ES2572637T3 - Nuevo proceso para la síntesis de tapentadol y productos intermedios del mismo - Google Patents

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Abstract

Proceso para la síntesis de tapentadol que comprende la alquilación de la cetona (VII) con un haluro de etil-metal en un disolvente orgánico**Fórmula** para dar el compuesto (VIII)**Fórmula** caracterizado porque el compuesto (VII) se obtiene por medio de resolución del compuesto racémico (V); dicha resolución comprende las etapas de: a') reacción del compuesto racémico (V)**Fórmula** con un ácido quiral en un disolvente polar o mezcla de disolventes polares y posterior precipitación de la sal quiral (VI)**Fórmula** b') tratamiento de la sal quiral (VI) con una disolución básica acuosa para dar el compuesto (VII) c') extracción del compuesto (VII) con un disolvente orgánico.

Description

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DESCRIPCION
Nuevo proceso para la smtesis de tapentadol y productos intermedios del mismo
El objetivo de la presente invencion es un nuevo proceso para la smtesis de tapentadol, tanto como base libre como en forma de clorhidrato, que comprende la etapa de alquilacion de la cetona (VII) para dar el compuesto (VIII), como se informa en el Esquema 1, con alta estereoselectividad debido a la presencia del grupo bencilo como sustituyente del grupo amino. De hecho, se encontro sorprendentemente que esta sustitucion desplaza el equilibrio ceto-enol hacia el enantiomero deseado y amplifica la capacidad del estereocentro presente en el compuesto (VII) para orientar la adicion nucleofila del compuesto organometalico en el carbonilo hacia el estereoisomero deseado. Esta solucion, por tanto, permite obtener un aumento considerable del rendimiento en esta etapa y, por consiguiente, permite aumentar significativamente el rendimiento global del proceso de smtesis de tapentadol entero.
imagen1
Estado de la tecnica
El tapentadol, es decir, 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenol, cuya formula se presenta a continuacion:
imagen2
es un analgesico con accion central agonista para los receptores ^ de los opioides e inhibidor de la recaptacion de noradrenalina, usado para el tratamiento de dolor agudo de moderado a grave.
Derivados con estructura similar al tapentadol se describen en la bibliografia. El documento US7417170 se refiere a un proceso de smtesis, con buen rendimiento, de compuestos de 3-aril-butil-amino por medio de la elimination de la funcion alcoholica terciaria de compuestos de 4-amino-2-aril-butan-2-ol.
El documento EP693475 describe la smtesis de compuestos de 1-fenil-3-dimetilamino-propano equipados con actividad farmacologica.
El documento US3888901 considera la smtesis de compuestos de la clase de 3-alquil-3-benzoil sustituido)propionitrilo a partir de fenilalquilcetonas mediante reaction de Mannich.
El documento EP0013749 A1 desvela la preparation de 1-(N-bencil-N-metil)amino-2-metil-3-hidroxi-3-(3- metoxifenil)pentano racemico haciendo reaccionar 3-(bencil-metilamino)-2-metil-1-(3-metoxifenil)-propan-1-ona con bromuro de etilmagnesio.
El documento WO2008012047 informa de la smtesis de tapentadol a partir de 3-bromoanisol que, mediante litio organico, se transforma en 3-metoxipropiofenona. Se lleva a cabo una reaccion de Mannich sobre este producto intermedio que conduce al producto intermedio racemico presentado a continuacion:
imagen3
Este producto racemico intermedio se somete a una separation enantiomerica por medio de reaccion con el acido (2R,3R)-O,O'-dibenzoiltartarico quiral con el fin de obtener el enantiomero preferido que se presenta a continuacion:
imagen4
El enantiomero resuelto se alquila entonces en el carbonilo por medio de reaccion con bromuro de etilmagnesio y finalmente el producto de esta reaccion se hidrogena y posteriormente se desmetila.
Durante la reaccion de alquilacion se verifica la formacion de dos diaestereoisomeros; la eliminacion del isomero (1S,2R) 5 no deseado implica la necesidad de cristalizacion en condiciones que conducen a la perdida de un alto porcentaje de producto.
Por tanto, el desarrollo de un nuevo proceso capaz de minimizar la formacion del estereoisomero no deseado durante la reaccion de alquilacion del grupo carbonilo permitiria obtener un aumento considerable del rendimiento de proceso global.
Descripcion de la invencion
10 El objeto de la presente invencion es un nuevo proceso para la smtesis de tapentadol, tanto como base libre como en forma de clorhidrato, indicado a continuacion como “tapentadol”, que comprende la etapa de alquilacion de la cetona (VII) para dar el compuesto (VIII), como se informa en el Esquema 1, con alta estereoselectividad debido a la presencia del grupo bencilo como sustituyente del grupo amino. Esta sustitucion desplaza el equilibrio ceto-enol hacia el enantiomero deseado y amplifica la capacidad del estereocentro presente para orientar la adicion nucleofila del reactivo en el carbonilo, 15 permitiendo la obtencion de un aumento considerable en el rendimiento de proceso global.
imagen5
El esquema sintetico para obtener tapentadol segun la presente invencion empieza preferentemente a partir del compuesto 1-(3-metoxifenil)propan-1-ona de formula (II):
imagen6
20 Dicho compuesto (II) se condensa con bencilmetilamina para formar el compuesto (V), como se informa en el Esquema 2 a continuacion.
imagen7
Tal reaccion, conocida como una condensacion de Mannich, se realiza en un disolvente organico adecuado (J. March,
Advanced Organic Chemistry, 3 y Wiley-Interscience: 1985, New York, pp. 800-802). El ion bencilmetilimonio puede sintetizarse previamente o sintetizarse directamente en la mezcla de reaccion. Con el fin de formar el ion bencilmetilimonio puede usarse formaldehido, o un precursor del mismo tal como 1,3,5-trioxano o paraformalde^do, y bencilmetilamina o bisbencilmetilaminometano y un acido adecuado. Lo siguiente puede usarse como disolvente: disolventes aproticos 5 polares, tales como acetonitrilo, disolventes aproticos no polares, tales como tolueno, alcoholes alifaticos o anhidridos de acido organico. Cuando el anhidrido de un acido organico se usa como disolvente, no es necesario anadir otros acidos para hacer que la reaccion avance. La temperatura de reaccion puede estar comprendida entre 0 °C y la temperatura de ebullicion del disolvente.
En una realizacion preferida, las condiciones de reaccion proporcionan el uso de anhidrido acetico como disolvente y/o 10 una temperatura comprendida entre 50 y 80 °C.
En el documento US429833, dicha reaccion entre el ion bencilmetilimonio previamente sintetizado y el sustrato de 3- metoxiacetofenona se lleva a cabo en acetonitrilo. El compuesto (V), obtenido como una mezcla de estereoisomeros, en disolucion se interconvierte por medio de la forma tautomera del carbonilo que se genera mediante el equilibrio ceto-enol, como se informa en el Esquema 3.
imagen8
El equilibrio puede desplazarse hacia el enantiomero de interes haciendo al ultimo precipitar como una sal de acido quiral (HX*), como se informa en el Esquema 4, en un disolvente polar adecuado o en una mezcla de disolventes polares.
imagen9
Los disolventes usados preferentemente para esta separacion estan seleccionados de los siguientes: agua, cetonas 20 alifaticas, alcoholes alifaticos u otro disolvente polar usado por separado o en una mezcla con otros disolventes polares. Los alcoholes preferidos son metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol y la cetona preferida es acetona. Preferentemente, se usa una mezcla de metanol e isopropanol. Como acidos quirales pueden usarse los siguientes: acido D(-)mandelico, acido D(-)2-cloromandelico, acido D(-)tartarico, acido (2R,3R)-O,O'-dibenzoiltartarico, preferentemente acido D(- )mandelico. La sal de enantiomero resuelta se suspende entonces en una mezcla de agua y un disolvente organico 25 adecuado. Con la adicion de una disolucion basica acuosa, el estereoisomero (VII) se libera de la sal (VI), en forma de base libre. El compuesto (VII) se extrae entonces en el disolvente organico, en el que puede recuperarse mediante evaporacion del disolvente, mientras que la sal de acido quiral permanece con la base en agua y tambien puede recuperarse. Segun la presente invencion, las bases estan seleccionadas preferentemente de entre un hidroxido de amonio, un hidroxido de metal alcalino o hidroxido de metal alcalinoterreo, mas preferentemente hidroxido sodico o 30 hidroxido potasico. El disolvente organico esta seleccionado preferentemente de entre tolueno, metil ferc-butil eter (MTBE), metilisobutilcetona (MiBK) y 2-metiltetrahidrofurano (MTHF).
Entonces, un objetivo de la presente invencion esta constituido por un nuevo proceso para la smtesis de tapentadol que usa el estereoisomero (VII) obtenido por medio de la etapa de resolucion de la mezcla racemica (V). Dicha etapa de resolution de la mezcla racemica (V) comprende las etapas de:
35 a') reaccion de la mezcla racemica del compuesto (V) con un acido quiral (HX*) en un disolvente polar o mezcla de
disolventes polares y posterior precipitation de la sal quiral (VI);
b') tratamiento de la sal quiral (VI) con una disolucion basica acuosa para dar el compuesto (VII);
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c') posterior extraccion del compuesto (VII) as^ obtenido con un disolvente organico.
Otro objeto de la presente invencion esta entonces constituido por la reaccion de alquilacion del compuesto (VII), obtenido por medio de la etapa de resolucion anteriormente descrita de la mezcla racemica (V), para dar el compuesto (VIII) por medio de reaccion con un compuesto organometalico, es decir, un haluro de etil-metal, como se representa en el Esquema 1.
imagen10
Esta etapa avanza con alta estereoselectividad debido a la presencia del grupo bencilo como sustituyente del grupo amino. De hecho, se encontro sorprendentemente que esta sustitucion desplaza el equilibrio ceto-enol hacia el enantiomero deseado y amplifica la capacidad del estereocentro presente en el compuesto (VII) para orientar la adicion nucleofila del compuesto organometalico en el carbonilo hacia el estereoisomero deseado. La reaccion avanza de hecho con un exceso enantiomerico (ee) superior al 99 %. Por tanto, esta sustitucion permite obtener, con respecto a la smtesis conocida informada en la bibliografia, un aumento considerable de los rendimientos en esta etapa, y por consiguiente permite aumentar significativamente el rendimiento global de todo el proceso de smtesis de tapentadol.
El compuesto organometalico, es decir, el haluro de etil-metal, puede comprarse o sintetizarse in situ por medio de reaccion de las virutas del metal con un haluro de etilo en un disolvente organico adecuado. El compuesto (VIII) disuelto en un disolvente organico se anade gota a gota a la disolucion organometalica obtenida, que no tiene que ser la misma que la usada para la smtesis del compuesto organometalico. La temperatura de reaccion se mantiene entre 0 °C y la temperatura de ebullicion del disolvente, preferentemente entre 10 y 30 °C. Los metales usados estan seleccionados preferentemente entre cinc y magnesio, aunque el haluro de etilo preferido es bromuro; segun un aspecto particularmente preferido, el compuesto organometalico es bromuro de etilmagnesio. Preferentemente se usan 1 a 5 equivalentes de compuestos organometalicos con respecto al compuesto (VIII).
Tras completarse la reaccion, la mezcla se vierte en una disolucion acuosa acida, de la que se extrae el compuesto (VIII) con disolvente organico. Con el fin de acidificar la fase acuosa puede usarse un acido organico, un acido inorganico o una sal que, disuelta en agua, da un pH acido. Preferentemente se usa hidrogenosulfato de amonio. El compuesto (VIII) puede usarse tal cual en la etapa posterior o purificarse por medio de los metodos conocidos en la tecnica, preferentemente mediante cristalizacion.
El compuesto (VIII) se transforma en el compuesto (X) por medio de la activacion del hidroxilo y posterior reduccion e hidrolisis, como se presenta en el Esquema 5.
imagen11
Se anaden 1 a 5 equivalentes de un haluro o anhidrido del acido organico con respecto al compuesto (VIII) a una disolucion del compuesto (VIII), obtenida directamente de la etapa precedente, o disolviendo el producto cristalizado en un disolvente adecuado. El haluro o anhidrido del acido organico es preferentemente un haluro o anhidrido de un acido organico aromatico o alifatico sustituido o no sustituido, preferentemente un acido alquflico C1-C5, opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de halogeno; un acido benzoico o un acido fenilacetico, opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno, grupos alquilo y/o grupos carboxilo; acidos dicarboxflicos Ci-C6 y sus esteres alifaticos Ci-C4. Preferentemente, dichos haluros o anhidridos del acido organico son haluros o anhidridos de acido acetico, acido fenilacetico, acido cloroacetico, acido trifluoroacetico, acido benzoico, acido clorobenzoico, acido ftalico, acido succmico, acido oxalico o monoesteres alifaticos C1-C4 de acido oxalico o anhidridos del acido formico mixtos, todavia mas preferentemente acido trifluoroacetico.
La reaccion se deja avanzar hasta que haya esterificacion completa del hidroxilo bencflico.
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Alternativamente, esta reaccion de esterificacion puede llevarse a cabo anadiendo al compuesto (VIII) un acido organico adecuado y un agente deshidratante, preferentemente DCC (diciclohexilcarbodiimida), HOBT (hidroxibenzotriazol), EDC (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) o T3P (acido 2-propanofosfonico), en un disolvente adecuado.
En el Esquema 5, R pueden tener los siguientes significados:
- alquilo C1-C5, opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de halogeno, o con un grupo carboxilo, posiblemente esterificado con alcoholes alifaticos C1-C4, o,
- fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de halogeno, con grupos alquilo y/o carboxilo.
Preferentemente, R es: H, CH3, CH2Cl, CF3, CH2CH2COOH, COOR1 en la que R1 es H o alquilo C1-C4, radical fenilo, radical clorofenilo, radical o-carboxifenilo.
Entonces se anade un catalizador a la mezcla de reaccion, siendo dicho catalizador preferentemente paladio sobre carbono, y este se hidrogena a una presion comprendida entre 1 y 100 bar y/o una temperatura comprendida entre 0 y 100 °C.
Una vez se ha terminado la hidrogenacion, el catalizador se retira mediante filtration, la disolucion se concentra y se anade una disolucion acuosa de una base para hidrolizar la anilida. Una vez se ha terminado la hidrolisis, el compuesto (X) se extrae con un disolvente inmiscible con agua y se obtiene como un aceite por concentration.
El compuesto (X) puede usarse tal cual en la reaccion posterior o puede cristalizarse con la adicion de un disolvente insolubilizante apropiado. Dicho disolvente insolubilizante es preferentemente un hidrocarburo aromatico o alifatico, mas preferentemente n-hexano, ciclohexano, heptano, eter de petroleo, tolueno, que puede anadirse antes o despues de la concentracion, preferentemente despues de la concentracion.
Alternativamente, el compuesto (X) puede precipitarse como una sal mediante la adicion de un acido a la disolucion de extraction. En este caso, se precipita preferentemente como clorhidrato burbujeando gas de HCl en la disolucion de extraction.
El compuesto (X) se transforma finalmente en tapentadol por medio de metilacion de la amina para dar el compuesto (XI) y liberar el eter metflico, como se presenta en el Esquema 6.
imagen12
La metilacion de la amina puede llevarse a cabo usando un agente metilante, preferentemente en presencia de una base, o por medio de una metilacion reductora, preferentemente por medio de metilacion reductora usando formaldehido, o un precursor del mismo, y un agente reductor adecuado.
Dicho agente metilante pueden seleccionarse preferentemente de entre yoduro de metilo, bromuro de metilo, cloruro de metilo, sulfato de dimetilo, un ester metflico del acido sulfonico o bencenosulfonico, tanto sustituido como no sustituido.
Dicha base puede ser una base organica, preferentemente trietilamina o diisopropilamina, o una base inorganica, seleccionada preferentemente de entre un hidroxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalinoterreo o metal alcalino.
Dicho agente reductor puede seleccionarse preferentemente de entre un hidruro, hidrogeno o donante de hidrogeno, preferentemente en presencia de un catalizador.
Preferentemente, la reaccion de metilacion reductora se lleva a cabo usando formaldehido y acido formico, es decir, por medio de la reaccion de Eschweiler-Clarke [Organic Reactions 5, 301 (1949)].
El proceso segun la presente invention comprende ademas la reaccion de O-desmetilacion del compuesto (XI) para dar la base libre de tapentadol, que puede estar en forma de aceite o en forma solida.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que a partir del producto intermedio (XI), obtenido con el proceso de la invencion, es posible obtener la base libre de tapentadol que tiene un mayor nivel de pureza que la obtenida por medio de
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metodos conocidos en la tecnica.
Debido a este alto nivel de pureza, la base libre de tapentadol puede cristalizarse, a diferencia de lo que ocurre en la tecnica precedente.
Dicha cristalizacion puede obtenerse disolviendo la base libre de tapentadol en un disolvente polar aprotico, preferentemente acetato de etilo, preferentemente calentando a una temperature comprendida entre 30 °C y la temperatura de ebullicion del disolvente, mas preferentemente aproximadamente 50 °C, y luego enfriando la disolucion as^ obtenida.
Alternativamente, dicha cristalizacion puede obtenerse disolviendo la base libre de tapentadol en un disolvente polar aprotico, preferentemente acetato de etilo, preferentemente calentando a una temperatura comprendida entre 30 °C y la temperatura de ebullicion del disolvente, mas preferentemente a aproximadamente 50 °C, y anadiendo la disolucion asf obtenida gota a gota en un disolvente insolubilizante.
Dicho disolvente insolubilizante es preferentemente un hidrocarburo aromatico o alifatico, mas preferentemente n-hexano, ciclohexano, heptano, eter de petroleo, tolueno, mas preferentemente heptano.
Dicho disolvente insolubilizante, preferentemente heptano, puede usarse caliente o fno.
Segun la invencion, con el termino “caliente” se pretende que el disolvente insolubilizante, preferentemente heptano, tenga una temperatura comprendida preferentemente entre 30 y 90 °C, mas preferentemente sobre 50 °C.
Segun la invencion, con el termino “fno” se pretende que el disolvente insolubilizante, preferentemente heptano, tenga una temperatura comprendida preferentemente entre -10 y 10 °C, mas preferentemente sobre 0 °C.
Alternativamente, dicha cristalizacion puede obtenerse mediante solidificacion del aceite, preferentemente a temperatura ambiente.
La forma cristalina I de la base libre de tapentadol se obtiene preferentemente disolviendo la base libre de tapentadol en un disolvente polar aprotico, preferentemente acetato de etilo, preferentemente calentando a una temperatura comprendida entre 30 °C y la temperatura de ebullicion del disolvente, mas preferentemente a aproximadamente 50 °C, y anadiendo la disolucion asf obtenida gota a gota en una disolucion insolubilizante, preferentemente heptano, mas preferentemente heptano fno.
Dicha forma cristalina I se caracteriza preferentemente por un difractograma de PXRD como se muestra en la Figura 1 y/o por un perfil de FT-IR como se muestra en la Figura 2 y/o por un perfil de DSC como se informa en la Figura 3.
Mas preferentemente, dicha forma cristalina I se caracteriza por un difractograma de PXRD que comprende los siguientes picos principales: 13,76, 15,62, 16,94, 18,46, 21,02, 30,7 2theta, y/o por un perfil de FT-IR que comprende los siguientes picos principales: 2979, 2952, 2867, 1457, 1333, 1266, 1094, 816 cm-1, y/o por un perfil de DSC que muestra un pico a 79,63 °C con una aparicion a 78,03 °C.
La forma cristalina II de la base libre de tapentadol se obtiene preferentemente disolviendo la base libre de tapentadol en un disolvente polar aprotico, preferentemente acetato de etilo, preferentemente calentando a una temperatura comprendida entre 30 °C y la temperatura de ebullicion del disolvente, mas preferentemente a aproximadamente 50 °C, y anadiendo la disolucion asf obtenida gota a gota en una disolucion insolubilizante, mas preferentemente heptano caliente.
Dicha forma cristalina II se caracteriza preferentemente por un difractograma de PXRD como se informa en la Figura 4 y/o por un perfil de FT-IR como se informa en la Figura 5 y/o por un perfil de DSC como se informa en la Figura 6.
Mas preferentemente, dicha forma cristalina II se caracteriza por un difractograma de PXRD que comprende los siguientes picos principales: 14,44, 16,08, 17,18, 17,42, 18,82, 20,8 2theta, y/o por un perfil de FT-IR que comprende los siguientes picos principales: 2991, 2898, 1617, 1328, 1281, 1229, 1173, 893 cm-1, y/o por un perfil de DSC que muestra un pico a 88,42 °C con una aparicion a 86,81 °C.
Otro objeto de la presente invencion se representa por el compuesto de formula:
imagen13
en el que R es:
- alquilo C1-C5, opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de halogeno, o con un grupo carboxilo, posiblemente esterificado con alcoholes alifaticos C1-C4; o
5 - fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de halogeno, con grupos alquilo y/o carboxilo;
preferentemente R es: H, CH3, CH2Cl, CF3, CH2CH2COOH, COOR1 en la que R1 es H o alquilo C1-C4, radical fenilo, radical clorofenilo, radical o-carboxifenilo.
Este compuesto se obtiene como producto intermedio en el proceso de smtesis de tapentadol segun la presente invencion.
10 Ejemplo 1
Reaccion de Mannich: slntesis de 3-(bencil-metil-amino)-2-metil-1-(3-metoxifenil)-propan-1-ona (V)
imagen14
En un matraz de 1 l de cuatro bocas equipado con reflujo, termometro y agitador mecanico se carga lo siguiente: 95 % en peso/peso de paraformaldeddo (19,2 g, 0,638 moles) y acetonitrilo (300 ml/234 g, 5,70 moles). La mezcla se enfria a una 15 temperatura inferior a 10 °C, luego se carga lo siguiente: 97 % en peso/peso de N-bencilmetilamina (77,3 g, 0,638 moles), 36 % de HCl (70,9 g/60,0 ml, 0,70 moles). Finalmente se anade 99,7 % de 1-(3-metoxi-fenil)-propan-1-ona (100 g, 0,608 moles). La mezcla de reaccion se calienta a 65 ± 5 °C durante 20-24 horas y la conversion se verifica por medio de HPLC. Tras completarse la reaccion, la disolucion se concentra a vado a 35-50 °C y se recogen 200-300 ml de disolvente. Se anade a la mezcla: tolueno (100 ml) y agua purificada (200 ml), y la agitacion continua durante 30 minutos a temperatura 20 ambiente. Las fases se separan y se anade tolueno (200 ml) a la fase acuosa. El pH se lleva a 11-13 con 28 % de NaOH (aproximadamente 105 g). La mezcla se agita durante 30 minutos y las fases se separan. La fase de tolueno se destila a vado a 35-45 °C. Entonces se anade IPA (100 ml) y se destila el disolvente residual.
Se obtienen 201 g de aceite amarillo palido, rendimiento del 97 % con una pureza por HPLC del 87 %. El aceite asi obtenido se usa tal cual para la etapa posterior.
25 Ejemplo 2
Resolucion: slntesis de (S)-3-(bencil-metilamino)-2-metil-1-(3-metoxi-fenil)-propan-1-ona (VII)
imagen15
En un matraz de 1 l de cuatro bocas se carga lo siguiente: 3-(bencil-metil-amino)-2-metil-1-(3-metoxi-fenil)-propan-1-ona de la etapa precedente, acido R(-)mandelico (93 g, 0,608 moles) e IPA (650 ml). La suspension se agita a 15-25 °C hasta 30 que se obtiene la disolucion completa. La reaccion se agita a 15 ± 5 °C durante 48 horas y luego a 4 ± 4 °C durante 2
10
15
20
25
30
35
horas. El solido se filtra y la suspension se lava con 3 x 60 ml de IPA. El producto se seca a vado a 40-45 °C. Se obtienen 150 g de solido incoloro (98,2 % de ee del enantiomero S). El producto se suspende en 450 ml de agua, y con agitacion el pH se lleva a 10-12 con 28 % de NaOH (aproximadamente 36,0 g). Entonces se carga tolueno (450 ml). Las fases se agitan durante 30-60 minutos, luego se separan. La fase organica, despues de la anhidrificacion, se filtra y a continuacion concentracion a vado a 35-45 °C hasta que se obtiene un aceite incoloro. Se obtienen 98 g de (S)-3-bencil-metil-amino)- 2-metil-1-(3-metoxi-fenil)-propan-1-ona como un aceite incoloro.
Ejemplo 3
Smtesis de (2S,3R)-1-(bencilmetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol (VIM)
imagen16
En un matraz de 500 ml de cuatro bocas, equipado con reflujo, termometro y agitador mecanico, en atmosfera de nitrogeno, se carga una disolucion de bromuro de etilmagnesio (125 ml, 1 M en Me-THF, 0,125 moles). Se anade gota a gota una disolucion de (S)-3-(bencil-metil-amino)-1-(3-metoxifenil)-2-metilpropan-1-ona (18,5 g, 0,0623 moles) en 10 ml de Me-THF a esta disolucion a 10-35 °C en aproximadamente 60 minutos. La mezcla se agita a 25-30 °C durante 2-3 horas. La conversion se verifica por medio de HPLC (> 99 %). La reaccion se enfria a 4 °C, luego se lava anadiendo lentamente: una disolucion al 10 % de hidrogenosulfato de amonio (75 ml). La fase organica se concentra dando aceite a vado a 45-60 °C.
Se obtiene un aceite amarillo palido que se usa tal cual para la etapa posterior.
Ejemplo 4
Smtesis de clorhidrato de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentan-1-amina 2 (VII)
imagen17
Se disuelve en 80 ml de Me-THF el aceite obtenido en la etapa previa: (2S,3R)-1-(metilbencilamino)-3-(3-metoxifenil)-2- metil-3-pentanol. Manteniendo la temperatura < 40 °C, se anade anddrido trifluoroacetico (13,08 g, 0,0623 moles). La mezcla se calienta a 35-45 °C durante 2-3 horas y la conversion se verifica por medio de control de HPLC. La mezcla se enfria a temperatura ambiente y se anade anddrido Pd/C (2,0 g) en atmosfera de nitrogeno. A continuacion, la mezcla se dispone en atmosfera de hidrogeno a 3-6 bar durante 16-24 horas a una temperatura de 20-35 °C y la reaccion se considera completa con un residuo de compuesto (IX) < 1,0 %. El catalizador se filtra y se lava con 10 ml de Me-THF. Se anade agua purificada (30 ml) a la disolucion. A continuacion, el pH se lleva a 10-12 por medio de la adicion de 28 % de NaOH. Las fases se separan y la fase organica se concentra dando aceite a vado a 45-50 °C y a continuacion se diluye con heptano (30 ml). La agitacion avanza durante 4 horas, se forma un precipitado que se filtra y posteriormente se lava con las aguas de cristalizacion y con heptano (10 ml). El solido se seca a vado a 45 °C hasta que se obtiene peso constante.
El producto obtenido es un solido blanco con un rendimiento del 60-80 % calculado a partir del compuesto de partida (VII) (pf = 140,6 °C, pureza por HPLC = 97 %).
Ejemplo 5
Smtesis de clorhidrato de (3R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]-dimetil-amina 2
imagen18
En un matraz de 1 l de cuatro bocas, equipado con reflujo, termometro y agitador mecanico, se carga lo siguiente: 98 % de acido formico (2,8 g, 0,06 moles), y este se enfria por debajo de 10 °C. Lo siguiente se carga a la disolucion enfriada: (3R,3R)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-pentil)-metil-amina (6,1 g, 0,028 moles). A esta disolucion se carga 37% de 5 formaldeddo (2,9 g, 0,036 moles). La reaccion se agita y se calienta a 90-95 °C durante 3-4 horas. Tras completarse la
reaccion, la mezcla se enfria a 20-25 °C y se carga agua purificada (30 ml). El pH se lleva a 9-10 con 28 % de NH4OH (aproximadamente 10 g). El producto se extrae con 3-pentanona (30 ml). La fase organica se concentra dando aceite a vado a 45-50 °C, a continuacion se diluye con 3-pentanona (50 ml) y se enfria a 20-25 °C. En esta disolucion se burbujea lo siguiente: gas de HCl (1,1 g, 0,03 moles), y la suspension resultante se agita durante 2-3 horas. El producto cristalizado 10 se filtra y finalmente se lava con acetona (2 x 15 ml). El producto se obtiene como un solido cristalino con una pureza por HPLC del 98 % (6,5 g, rendimiento de aproximadamente el 90 %).
Ejemplo 6
Smtesis de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metoxipropil)-fenol (tapentadol)
imagen19
15 En 28 ml de acido metanosulfonico se disuelve (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentan-1-amina (6,0 g, 0,022 moles) HCl, y se anade metionina (4,7 g, 0,031 moles) a la disolucion. La reaccion se agita a la temperatura de 75-80 °C durante 16-20 horas. A continuacion se enfria a 15- 25 °C y se anade lo siguiente: agua purificada (20 ml), lentamente a esta temperatura. El pH se lleva al valor de 10-11 por medio de la adicion de 28 % de NaOH (aproximadamente 35 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 50 °C. A continuacion se anade acetato de etilo (30 ml) a la mezcla. A 20 continuacion, la mezcla se agita durante 30 minutos y se separa la fase organica. La fase organica, con color oscuro, se filtra sobre un panel de sflice y se lava con 30 ml de acetato de etilo. Se obtiene una disolucion transparente amarillenta. El disolvente se elimina a vado, obteniendose aproximadamente 5,5 g de aceite que, dejado a temperatura ambiente, solidifica.
Ejemplo 7
25 Cnstalizacion de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metoxipropil)-fenol
A: en acetato de etilo
Se disuelve una parte del producto obtenido en el Ejemplo 6 en la minima cantidad de acetato de etilo a 50 °C y se enfria a temperatura ambiente, obteniendose un solido que se filtra y se seca. Se obtiene un solido que en DSC muestra un pico a 79,63 °C con una aparicion a 78,03 °C y un pico a 88,42 °C con una aparicion a 86,81 °C.
30 B: en heptano frio
Se disuelve una parte del producto obtenido en el Ejemplo 6 en la minima cantidad de acetato de etilo a 50 °C y se anade gota a gota en 30 ml de heptano a 0 °C. El solido obtenido se mantiene con agitacion en suspension, se filtra y se seca. Se obtiene un solido que en DSC muestra un pico a 79,63 °C con una aparicion a 78,03 °C.
C: en heptano caliente
35 Se disuelve una parte del producto obtenido en el Ejemplo 6 en la minima cantidad de acetato de etilo a 50 °C y se anade gota a gota en 30 ml de heptano a 50 °C. El solido obtenido se mantiene con agitacion en suspension a 50 °C, se filtra y se seca. Se obtiene un solido que en DSC muestra un pico a 88,42 °C con una aparicion a 86,81 °C.
D: por solidificacion del aceite
Una parte del producto obtenido en el Ejemplo 6 se mantiene a temperatura ambiente durante varios d^as. Se obtiene un solido que en DSC muestra un pico a 79,63 °C con una aparicion a 78,03 °C y un pico 88,42 °C con una aparicion a 86,81 °C.
5 Ejemplo 8
Cristalizacion de clorhidrato de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metoxipropil)-fenol
Se disuelve parte del aceite obtenido en el Ejemplo 6 en 2-butanona (40 ml) a la temperatura de 20-25 °C. Se anade lo siguiente: agua purificada (0,3 ml, 0,0167 moles), trimetilclorosilano (1,2 g). El producto de clorhidrato precipita y la suspension se mantiene con agitacion durante 4 horas a la temperatura de 20-25 °C. Finalmente, el solido se filtra, y este 10 se seca a vado a 30-40 °C.
Se obtienen 4,2 g de producto con pureza > 99,8 % por HPLC. Rendimiento molar: 74,5 %.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Proceso para la smtesis de tapentadol que comprende la alquilacion de la cetona (VII) con un haluro de etil-metal en un disolvente organico
    5 para dar el compuesto (VIII)
    imagen1
    caracterizado porque el compuesto (VII) se obtiene por medio de resolucion del compuesto racemico (V); dicha resolucion comprende las etapas de:
    a') reaccion del compuesto racemico (V)
    10
    imagen2
    con un acido quiral en un disolvente polar o mezcla de disolventes polares y posterior precipitacion de la sal quiral (VI)
    imagen3
    b') tratamiento de la sal quiral (VI) con una disolucion basica acuosa para dar el compuesto (VII) c') extraccion del compuesto (VII) con un disolvente organico.
    15 2. Proceso segun la reivindicacion 1, caracterizado porque dicho haluro es bromuro y dicho metal es cinc o magnesio, y
    preferentemente dicho haluro de etil-metal es bromuro de etilmagnesio.
  2. 3. Proceso segun la reivindicacion 2, caracterizado porque dicho haluro de etil-metal se usa en una cantidad comprendida entre 1 y 5 equivalentes con respecto al compuesto (VIII).
  3. 4. Proceso segun la reivindicacion 1, caracterizado porque dicha alquilacion se lleva a cabo a una temperatura 20 comprendida entre 0 °C y la temperatura de ebullicion del disolvente, preferentemente entre 10 y 30 °C.
  4. 5. Proceso segun la reivindicacion 1, caracterizado porque dicho acido quiral esta seleccionado de entre acido D(- )mandelico, acido D(-)2-cloromandelico, acido D(-)tartarico, acido (2R,3R)-O,O'-dibenzoiltartarico, preferentemente acido D(-)mandelico.
  5. 6. Proceso segun la reivindicacion 1, caracterizado porque dicho disolvente polar conforme a la etapa a') esta 5 seleccionado de entre: agua, cetonas alifaticas y/o alcoholes alifaticos, usados por separado o en una mezcla con otros
    disolventes polares, siendo dicha cetona alifatica preferentemente acetona y siendo dichos alcoholes alifaticos metanol, etanol, 1-propanol o 2-propanol, mas preferentemente una mezcla de metanol e isopropanol.
  6. 7. Proceso segun la reivindicacion 1, caracterizado porque la disolucion basica acuosa conforme a la etapa b') es una disolucion acuosa de hidroxido de amonio, un hidroxido de metal alcalino o de metal alcalinoterreo, preferentemente
    10 hidroxido sodico o hidroxido potasico.
  7. 8. Proceso segun la reivindicacion 1, caracterizado porque el disolvente organico conforme a la etapa c') esta seleccionado de entre tolueno, metil ferc-butil eter, metilisobutilcetona y 2-metiltetrahidrofurano.
  8. 9. Proceso segun la reivindicacion 1, que comprende ademas la reaccion del compuesto (VIII) con un haluro o anhidrido de acido organico para dar el compuesto (IX)
    imagen4
    en el que R es:
    - alquilo C1-C5, opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de halogeno, o con un grupo carboxilo, opcionalmente esterificado con alcoholes alifaticos C1-C4, o,
    - fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de halogeno, con grupos alquilo y/o carboxilo:
    20 preferentemente R es: H, CH3, CH2Cl, CF3, CH2CH2COOH, COOR1 donde R1 es H o alquilo C1-C4, radical fenilo, radical clorofenilo, radical o-carboxifenilo;
    o anadiendo al compuesto (VIII) un acido organico y un agente deshidratante, preferentemente DCC (diciclohexilcarbodiimida), HOBT (hidroxibenzotriazol), EDC (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) o T3P (anhidrido propilfosfonico).
    25 10. Proceso segun la reivindicacion 9, caracterizado porque dicho haluro o anhidrido de acido organico esta seleccionado
    de entre un haluro o anhidrido de un acido organico aromatico o alifatico sustituido o no sustituido, preferentemente un acido alquflico C1-C5, opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de halogeno: un acido benzoico o un acido fenilacetico, opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno, grupos alquilo y/o grupos carboxilo: acidos dicarboxflicos C1-C6y sus esteres alifaticos C1-C4, preferentemente dicho haluro o anhidrido de acido organico siendo haluros o anhidridos de 30 acido acetico, acido fenilacetico, acido cloroacetico, acido trifluoroacetico, acido benzoico, acido clorobenzoico, acido ftalico, acido sucdnico, acido oxalico o monoesteres alifaticos C1-C4 de acido oxalico o anhidridos mixtos de acido formico, todav^a mas preferentemente acido trifluoroacetico.
  9. 11. Proceso segun la reivindicacion 9, que comprende ademas la reaccion de hidrogenacion del compuesto (IX) y posterior hidrolisis en disolucion acuosa para dar el compuesto (X).
    imagen5
  10. 12. Proceso segun la reivindicacion 11, caracterizado porque dicha hidrogenacion se lleva a cabo en presencia de un catalizador, preferentemente paladio sobre carbono, y/o a una presion comprendida entre 1 y 100 bar y/o a una
    5
    10
    15
    20
    25
    temperatura comprendida entre 0 y 100 °C.
  11. 13. Proceso segun la reivindicacion 11, que comprende ademas la reaccion de metilacion del compuesto (X) para dar el compuesto (XI)
    imagen6
    usando un agente metilante, preferentemente en presencia de una base, o por medio de metilacion reductora, preferentemente usando formaldehido o un precursor del mismo, y un agente reductor adecuado.
  12. 14. Proceso segun la reivindicacion 13, caracterizado porque dicho agente metilante esta seleccionado de entre yoduro de metilo, bromuro de metilo, cloruro de metilo, sulfato de dimetilo, un ester metflico del acido sulfonico o bencenosulfonico, sustituido o no sustituido, y/o dicha base es una base organica, preferentemente trietilamina o diisopropilamina, o una base inorganica, seleccionada preferentemente de entre un bicarbonato, carbonato o hidroxido de metal alcalinoterreo o de metal alcalino, y/o dicho agente reductor esta seleccionado de entre un hidruro, hidrogeno o un donante de hidrogeno, preferentemente en presencia de un catalizador.
  13. 15. Proceso segun la reivindicacion 13, caracterizado porque dicha reaccion de metilacion reductora se lleva a cabo usando formaldehido y acido formico.
  14. 16. Proceso segun la reivindicacion 13, que comprende ademas la reaccion de O-desmetilacion del compuesto (XI) para dar la base libre de tapentadol.
  15. 17. Proceso segun la reivindicacion 16, que comprende ademas la cristalizacion de la base libre de tapentadol.
  16. 18. Compuesto de formula (IX):
    imagen7
    en el que R es:
    - alquilo C1-C5, opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de halogeno, o con un grupo carboxilo, opcionalmente esterificado con alcoholes alifaticos Ci-C4; o
    - fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de halogeno, con grupos alquilo y/o carboxilo:
    preferentemente R es H, CH3, CH2Cl, CF3, CH2CH2COOH, COOR1 donde R1 es H o alquilo C1-C4, radical fenilo, radical clorofenilo, radical o-carboxifenilo,
    como producto intermedio en el proceso de smtesis de tapentadol.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013111161A2 (en) * 2012-01-10 2013-08-01 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryl-2-methyl-propanamine derivatives and polymorphs thereof
EP2674414A1 (en) 2012-06-15 2013-12-18 Siegfried AG Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds
US9090539B2 (en) 2013-05-24 2015-07-28 Ampac Fine Chemicals Llc Compounds and methods for preparing substituted 3-(1-amino-2-methylpentane-3-yl)phenyl compounds
CZ307492B6 (cs) 2014-02-04 2018-10-17 Zentiva, K.S. Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy
EP4116288A1 (en) 2021-07-08 2023-01-11 KRKA, d.d., Novo mesto Racemization of (s) and/or (r)-3-(dimethylamino)-1-(3-methoxyphenyl)-2-methylpropan-1- one and its mixtures
CN113861155A (zh) * 2021-10-21 2021-12-31 华南师范大学 一种二氢异香豆素类衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US429833A (en) 1890-06-10 Means for creating artificial currents
US3888901A (en) 1972-07-20 1975-06-10 American Cyanamid Co Process of preparing 3-alkyl-3-(benzoyl)propionitriles
DE2901180A1 (de) * 1979-01-13 1980-07-24 Basf Ag Hexahydro-1,4-oxazepine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE10326097A1 (de) 2003-06-06 2005-01-05 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen
TWI401237B (zh) * 2006-07-24 2013-07-11 ３-〔（１ｒ，２ｒ）-３-（二甲基氨基）-１-乙基-２-甲基丙基〕酚之製備
TWI496762B (zh) * 2006-07-24 2015-08-21 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法
EA015003B1 (ru) * 2006-07-24 2011-04-29 Янссен Фармацевтика Нв Получение (2r,3r)-3-(3-метоксифенил)-n,n,2-триметилпентанамина

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