ES2267399A1 - Procedimiento para la obtencion de carbamatos de fenilo. - Google Patents
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Abstract
El procedimiento para la obtención de carbamatos de fenilo (I), donde R1 es alquilo inferior C1-C5 o bencilo, y R2 es metilo, etilo o propilo, comprende hacer reaccionar L-(S)-3-[(1-metilamino)etil]fenol, en presencia de una base, con un halogenuro de carbamoílo para obtener un intermedio y, posteriormente, someter dicho intermedio a una reacción de aminación reductora, o, a una reacción de metilación por reacción con un halogenuro de metilo. Entre los compuestos (I) se encuentra la Rivastigmina, un compuesto con actividad inhibidora de la colinesterasa en el sistema nervioso central, útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (e.g., demencia senil y Enfermedad de Alzheimer).
Description
Procedimiento para la obtención de carbamatos de
fenilo
La invención se refiere a un procedimiento para
la obtención de carbamatos de fenilo, sus enantiómeros o mezclas de
los mismos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, así como a un
intermedio útil para la preparación de dichos carbamatos de
fenilo.
Algunos derivados de carbamatos de fenilo, y,
muy particularmente, el compuesto Rivastigmina, denominación común
internacional del compuesto
(S)-N-etil-3-[1-(dimetilamino)etil]-N-metil-fenilcarbamato,
son compuestos con una excepcional actividad inhibidora de la
colinesterasa en el sistema nervioso central, con lo que se
prolonga la vida de la cetilcolina y mejora la transmisión
colinérgica. Estos compuestos han demostrado ser particularmente
útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, y, en
particular, en el tratamiento de la demencia senil y de la
enfermedad de Alzheimer. En la solicitud de patente checa PV
1991-4110 se demuestra además mediante experimentos
in vitro e in vivo que el isómero activo (S) es un
inhibidor mucho más eficaz y selectivo de la colinesterasa que la
mezcla racémica de los dos isómeros.
La Rivastigmina y otros carbamatos de fenilo
fueron descritos por primera vez en la solicitud de patente israelí
IL 74497 (EP 193926). En dicha solicitud, se describe la obtención
de Rivastigmina mediante la reacción de amidación de
3-[1-(dimetilamino)etil] hidroxifenilo con un isocianato o
con un halogenuro de carbamoílo. No obstante, no se hace mención
alguna a la posibilidad de convertir la mezcla racémica obtenida en
sus enantiómeros ópticamente activos.
La solicitud de patente checa PV
1991-4110 previamente mencionada describe un método
para la preparación del enantiómero (S) de Rivastigmina a partir de
la mezcla racémica que consiste en la preparación de las sales
diastereoisómeras con ácido
(+)-O,O-di-(p-toluil)-D-tartárico
y su separación mediante cristalización. El enantiómero (S) de la
Rivastigmina se separa de la sal obtenida con una solución de
hidróxido sódico.
La solicitud de patente internacional
W003/101917 describe la obtención de Rivastigmina y otros
carbamatos de fenilo mediante la reacción de
3-(1-dimetilamino etil) hidroxifenilo con
N-etil-N-metil-4-nitrofenil
carbamato y la posterior resolución de la mezcla racémica con ácido
(+)-p-toluil tartárico monohidrato
para obtener el enantiómero (S) de interés terapéutico.
La principal desventaja tecnológica que conlleva
la resolución de la mezcla racémica en la etapa final de la
síntesis, tal como se describe en PV 1991-4110 y en
W003/101917, radica en que se pierde en ella el 50% del producto
racémico preparado, o lo que es lo mismo, el correspondiente al
enantiómero (R). De hecho, esta pérdida es mayor dado que la
resolución óptica nunca separa los enantiómeros cuantitativamente
siendo necesaria una etapa de recristalización adicio-
nal. Esto provoca que el rendimiento total de la síntesis sea bajo al igual que la rentabilidad económica del proceso.
nal. Esto provoca que el rendimiento total de la síntesis sea bajo al igual que la rentabilidad económica del proceso.
Un procedimiento alternativo para la obtención
de Rivastigmina que pretende superar el inconveniente mencionado se
describe en la solicitud de patente internacional W02004/037771.
Dicho procedimiento comprende, al igual que el descrito en IL74497,
la reacción de amidación de 3-[1-(dimetilamino)etil]
hidroxifenilo con un halogenuro de carbamoílo, si bien, en este
caso, la reacción de amidación se lleva a cabo sobre el enantiómero
(S) de dicho compuesto 3-[1-(dimetilamino)etil]
hidroxifenilo, el cual ha sido separado previamente por resolución.
De esta manera no es necesario resolver la mezcla racémica en el
último paso de la secuencia sintética. No obstante, el principal
inconveniente que presenta esta síntesis sigue siendo la etapa de
resolución de la mezcla enantiómerica dado que, a pesar de
realizarse en un paso previo, el rendimiento obtenido es tan solo
del 25%.
Existe, por tanto, la necesidad de solucionar
los problemas asociados con los procedimientos pertenecientes al
estado de la técnica y proporcionar un procedimiento alternativo
para la obtención de Rivastigmina y otros carbamatos de fenilo que
mejore la economía del proceso aumentando el rendimiento de su
síntesis y permitiendo obtener el enantiómero (S) de forma
cuantitativa.
La invención se enfrenta con el problema de
proporcionar un procedimiento alternativo para la obtención de
carbamatos de fenilo, y de forma particular, Rivastigmina, que
supere los problemas existentes en las diferentes síntesis del
estado de la técnica mencionadas anteriormente.
La solución proporcionada por la invención se
basa en que los inventores han observado que es posible obtener
carbamatos de fenilo, sus solvatos, hidratos o sales
farmacéuticamente aceptables, a partir de un compuesto de fórmula
general (IV) (definido más adelante) con un halogenuro de
carbamoílo de fórmula (III) (definido más adelante) en presencia de
una base, mediante una reacción de sustitución nucleófila y
posterior aminación reductora del grupo etilamino. Dicho compuesto
de fórmula general (IV) puede obtenerse a partir de compuestos de
partida comerciales y económicos.
Un procedimiento como el proporcionado por la
presente invención presenta la ventaja de poder resolver la mezcla
enantiomérica en una etapa previa de la ruta sintética obteniendo
el enantiómero deseado con buen rendimiento y elevada calidad. Todo
ello contribuye a reducir el coste global del procedimiento, lo que
hace que el mismo resulte interesante comercialmente y permita su
puesta en práctica a nivel industrial.
Por tanto, en un aspecto, la invención se
relaciona con un procedimiento para la obtención de carbamatos de
fenilo de fórmula general (I) (definido más adelante) que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de
fórmula (III) para dar un compuesto de fórmula (II) y, a
continuación, someter dicho compuesto de fórmula (II) a una
reacción de aminación reductora, o, alternativamente, a una
reacción de metilación por reacción con un halogenuro de metilo,
para obtener el compuesto de fórmula (I).
Dicho compuesto de fórmula (II), útil para la
obtención del compuesto de fórmula (I), constituye un aspecto
adicional de la presente invención.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
un procedimiento para la obtención de carbamatos de fenilo de
fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula (VII) (definido más
adelante) que, mediante aminación reductora, con metilamina en
presencia de un agente reductor se convierte en un compuesto de
fórmula (VI), el cual es sometido a una reacción de desmetilación
para obtener un compuesto de fórmula (V) que, por resolución rinde
el enantiómero de fórmula (IV), a partir del cual se obtiene el
compuesto de fórmula (I) por el procedimiento previamente
definido.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
un procedimiento alternativo para la obtención de carbamatos de
fenilo de fórmula (I) que comprende someter un compuesto de fórmula
(VI) a un proceso de resolución para obtener un enantiómero de
fórmula (VIa) (definido más adelante), a partir del cual, por
desmetilación, se obtiene directamente al enantiómero de fórmula
(IV), y, a partir de este compuesto, se obtiene el compuesto de
fórmula (I) por el procedimiento previamente definido.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
un procedimiento para la resolución de la mezcla enantiomérica del
compuesto de fórmula (VI) mediante cristalización fraccionada de
sales diastereoisoméricas obtenidas por reacción de los
correspondientes enantiómeros de la mezcla enantiomérica con un
ácido quiral, posterior recristalización para obtener la sal
diastereoisomérica del enantiómero deseado y obtención de dicho
enantiómero por resuspensión de dicha sal en un medio
acuo-orgánico, neutralización del medio y
aislamiento en forma de base o en forma de una sal de adición de
ácido. En una realización particular, el enantiómero aislado es el
compuesto de fórmula (VIa), el cual puede ser utilizado en la
síntesis de carbamatos de fenilo de fórmula (I). Dicho compuesto de
fórmula (VIa), así como su obtención por resolución de una mezcla
enantiomérica del compuesto de fórmula (VI), constituyen aspectos
adicionales de esta invención.
En un aspecto, la invención se relaciona con un
procedimiento, en adelante procedimiento de la invención
[1], para la obtención de un carbamato de fenilo de fórmula
general (I):
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donde
R_{1} es alquilo inferior
C_{1}-C_{5} o bencilo; y
R_{2} es metilo, etilo o propilo;
sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente
aceptables,
que comprende:
\newpage
- a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
- en presencia de una base, con un compuesto de fórmula (III):
- donde R_{1} y R_{2} tienen los significados previamente mencionados y X es un halógeno,
- para dar un compuesto de fórmula (II):
- donde R_{1} y R_{2} tienen los significados previamente mencionados; y
- b)
- someter dicho compuesto de fórmula (II) a una reacción de aminación reductora, o, alternativamente, a una reacción de metilación por reacción de dicho compuesto de fórmula (II) con un halogenuro de metilo, para obtener el compuesto de fórmula (I).
La reacción entre el enantiómero de fórmula (IV)
y el halogenuro de carbamoilo [compuesto de fórmula (III)] definida
en la etapa a) de la síntesis constituye una reacción de
sustitución nucleófila que permite formar el grupo carbamato del
compuesto de fórmula (I). Esta reacción se lleva a cabo en
presencia de una base que abstrae el protón fenólico, dotando a la
sal formada de un mayor carácter nucleófilo. A diferencia de lo que
sería esperable, los inventores han conseguido, sorprendentemente,
hacer reaccionar dicha sal con el halogenuro de carbamoilo de forma
chemoselectiva (quimioselectiva) sin que haya competencia por parte
de la amina monometilada presente en la molécula, manteniéndose por
tanto la isomeria óptica del producto de partida en el producto
obtenido.
Prácticamente cualquier base puede ser utilizada
en esta reacción de sustitución nucleófila; no obstante, en una
realización particular, dicha base es una base orgánica o
inorgánica capaz de abstraer totalmente el protón del fenol para dar
la correspondiente sal o fenóxido, como por ejemplo NaOH, KOH,
t-BuOK, NaH o NaOMe, preferentemente NaH o
t-BuOK.
La reacción de sustitución nucleófila se lleva a
cabo en cualquier disolvente que se considere apropiado. En una
realización particular se emplean disolventes no próticos tales
como éteres, diclorometano, tolueno o disolventes dipolares
apróticos, por ejemplo, dimetilformamida (DMF) o dimetilsulfóxido
(DMSO), preferentemente tetrahidrofurano (THF). Esta reacción se
lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -20ºC y 20ºC,
preferentemente, entre -5ºC y 5ºC. Dicha reacción de sustitución
nucleófila transcurre con un alto rendimiento, comprendido
generalmente entre el 70% y el 100%, típicamente, entre el 85% y el
95%, contribuyendo de este modo al elevado rendimiento global del
procedimiento de obtención del compuesto de fórmula (I)
proporcionado por esta invención.
La segunda etapa del procedimiento de la
invención [1] [etapa b)] consiste en una metilación de la amina
primaria (compuesto de fórmula (II)), que puede realizarse por
cualquiera de los métodos conocidos por un experto en el estado de
la técnica. A modo ilustrativo, dicha etapa puede llevarse a cabo
sometiendo el compuesto de fórmula (II) a una reacción de aminación
reductora, o, alternativamente, haciendo reaccionar dicho compuesto
de fórmula (II) con un halogenuro de metilo.
En una realización particular, la etapa b) se
lleva a cabo mediante una reacción de aminación reductora haciendo
reaccionar el compuesto de fórmula (II) con formaldehído en
presencia de un agente reductor y un ácido. Prácticamente cualquier
agente reductor apropiado puede ser utilizado; no obstante, en una
realización particular, como agente reductor puede emplearse, entre
otros, un hidruro, tal como cianoborohidruro sódico, borohidruro
sódico junto con
Ti(OiPr)_{4}, etc. Como ácido puede emplearse un ácido orgánico tal como ácido fórmico, acético, etc. En una realización preferida de la presente invención, se emplea formaldehído, cianoborohidruro sódico y ácido acético. Alternativamente, la aminación reductora puede realizarse, si se desea, utilizando únicamente ácido fórmico, que puede actuar también como agente reductor. Como disolvente se pueden emplear alcoholes, por ejemplo, alcoholes de cinco o menos átomos de carbono, tales como metanol, etanol e isopropanol, preferentemente metanol, aunque también pueden utilizarse otros alcoholes. La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 20ºC y 40ºC, preferentemente entre 15ºC y 30ºC.
Ti(OiPr)_{4}, etc. Como ácido puede emplearse un ácido orgánico tal como ácido fórmico, acético, etc. En una realización preferida de la presente invención, se emplea formaldehído, cianoborohidruro sódico y ácido acético. Alternativamente, la aminación reductora puede realizarse, si se desea, utilizando únicamente ácido fórmico, que puede actuar también como agente reductor. Como disolvente se pueden emplear alcoholes, por ejemplo, alcoholes de cinco o menos átomos de carbono, tales como metanol, etanol e isopropanol, preferentemente metanol, aunque también pueden utilizarse otros alcoholes. La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 20ºC y 40ºC, preferentemente entre 15ºC y 30ºC.
En otra realización particular, la etapa b) se
lleva a cabo mediante una reacción de metilación que comprende
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un halogenuro de
metilo. Aunque prácticamente cualquier halogenuro de metilo puede
ser utilizado, en una realización preferida, se emplea bromuro de
metilo o yoduro de metilo. Los disolventes utilizados en esta
reacción pueden ser, entre otros, acetona, tolueno, DMF, DMSO,
acetonitrilo, diclorometano, acetato de etilo o alcoholes en
general, ventajosamente se utiliza acetona, acetonitrilo o
diclorometano, preferentemente acetona. La reacción se lleva a cabo
a una temperatura comprendida entre 0ºC y 30ºC, preferentemente
entre 15ºC y 25ºC.
El compuesto de fórmula (IV) puede obtenerse
mediante la secuencia sintética de reacciones que se muestra en el
Esquema de Reacción I.
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Esquema de Reacción
I
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Estas etapas se describirán detalladamente más
adelante. No obstante, como puede apreciarse, el compuesto de
partida del procedimiento de la invención [1] [compuesto de fórmula
(IV)] se puede obtener por resolución de la mezcla enantiomérica
que lo contiene con un elevado rendimiento, lo que constituye una
ventaja significativa. Aunque no se desea estar vinculado por
ninguna teoría, se cree que la resolución del compuesto de fórmula
(IV), en el que la amina está monoalquilada, es más fácil y
eficiente que la resolución de compuestos similares como los
utilizados en el estado de la técnica en los que la amina está
dialquilada.
De forma alternativa, el compuesto de fórmula
(IV) puede obtenerse mediante la secuencia sintética de reacciones
que se muestra en el Esquema de Reacción II.
\newpage
Esquema de Reacción
II
Estas etapas también se describirán
detalladamente más adelante. A diferencia de la secuencia sintética
mostrada en el Esquema de Reacción I, la resolución de la mezcla
enantiomérica se realiza sobre el sustrato metoxilado [compuesto de
fórmula (VI)] para dar lugar al correspondiente enantiómero deseado
[compuesto de fórmula (VIa)] con muy buenos rendimientos.
El procedimiento de la invención [1] proporciona
compuestos de fórmula (I). En una realización particular, dicho
procedimiento proporciona un compuesto de fórmula (I) en el que
R_{1} es metilo y R_{2} es etilo, es decir, la Rivastigmina, así
como sus sales farmacéuticamente aceptables.
El compuesto de fórmula (I) es una amina y puede
formar sales de adición con ácidos orgánicos o inorgánicos cuando
reacciona con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado en
agua, en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos.
Habitualmente los medios no acuosos preferidos son éter, acetato de
etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Entre las sales de
adición de ácido se incluyen las sales de adición de ácidos
minerales tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro,
sulfato, nitrato y fosfato, y sales de adición de ácido orgánico
tales como acetato, maleato, fumarato, láctato, citrato, oxalato,
succinato, tartrato, malato, mandelato, metansulfonato y
p-toluensulfonato. Dichas sales pueden obtenerse por
métodos convencionales haciendo reaccionar la amina libre con el
ácido en cuestión. En una realización particular, dicha sal es una
sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, el tartrato. Dicha
sal puede obtenerse por reacción de la amina libre con ácido
tartárico. Opcionalmente, si se desea, dicha sal de adición puede
ser transformada en la correspondiente amina libre por métodos
convencionales, por ejemplo, variando el pH de una disolución que
comprende dicha sal hasta obtener la amina libre.
El compuesto de fórmula (I) se puede obtener en
forma de base libre o de sal. En ambos casos se obtiene
preferentemente en forma cristalina, tanto como compuestos libres
como solvatos (por ejemplo, hidratos) quedando ambas formas
incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Los métodos
de solvatación son generalmente conocidos en el estado de la
técnica.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R_{1} es alquilo inferior
C_{1}-C_{5} o bencilo;
R_{2} es metilo, etilo o propilo;
o sus sales.
El compuesto de fórmula (II) puede obtenerse
siguiendo el procedimiento previamente descrito en el procedimiento
de la invención [1] a partir del compuesto de fórmula (IV) por
reacción con el compuesto de fórmula (III). Dicho compuesto de
fórmula (II) puede ser utilizado para la obtención del compuesto de
fórmula (I). En una realización particular, en el compuesto de
fórmula (II), R_{1} es metilo y R_{2} es etilo, es decir, el
compuesto de fórmula (II) es
L-(S)-N-etil-3-[1-(metilamino)etil]-N-metil-fenilcarbamato.
El compuesto de fórmula (II) es una amina y
puede formar sales, por ejemplo, sales de adición con ácidos
orgánicos o inorgánicos cuando reacciona con los ácidos apropiados,
por métodos convencionales. Ejemplos de dichas sales incluyen el
hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, metanosulfonato, fosfato,
nitrato, benzoato, citrato, tartrato, fumarato, maleato, etc.
Dichas sales pueden obtenerse por métodos convencionales haciendo
reaccionar la amina libre con el ácido en cuestión. En una
realización particular, dicha sal es el hidrocloruro o el
tartrato.
En otro aspecto, la presente invención se
relaciona con un procedimiento, en adelante procedimiento de la
invención [2], para la obtención de un carbamato de fenilo de
fórmula (I):
R_{1} es alquilo inferior
C_{1}-C_{5} o bencilo;
R_{2} es metilo, etilo o propilo; o
sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente
aceptables,
que comprende:
- a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con metilamina en presencia de un agente reductor para obtener el compuesto de fórmula (VI) mediante aminación reductora tal como se muestra a continuación:
- b)
- someter dicho compuesto de fórmula (VI) a una reacción de desmetilación para obtener un compuesto de fórmula (V)
- c)
- resolver la mezcla enantiomérica obtenida en la etapa b) para obtener el enantiómero de fórmula (IV)
- d)
- hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (III)
- donde R_{1} y R_{2} tienen los significados previamente mencionados y X es un halógeno,
- en presencia de una base, para dar un compuesto de fórmula (II)
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- donde R_{1} y R_{2} tienen los significados previamente mencionados; y
- e)
- someter dicho compuesto de fórmula (II) a una reacción de aminación reductora, o, alternativamente, a una reacción de metilación por reacción de dicho compuesto de fórmula (II) con un halogenuro de metilo, para obtener el compuesto de fórmula (I).
La primera etapa [etapa a)] del procedimiento de
la invención [2] consiste en someter un compuesto de fórmula (VII)
a una aminación reductora empleando para ello metilamina en
presencia de un agente reductor, para obtener el compuesto de
fórmula (VI). Cualquier agente reductor apropiado puede ser
utilizado; no obstante, en una realización particular puede
utilizarse como agente reductor un hidruro, tal como
cianoborohidruro sódico, borohidruro sódico junto con
tetraisopropóxido de titanio (Ti(OiPr)_{4}),
borohidruro sódico junto con ácido acético, etc., u otros agentes
reductores, por ejemplo, hidrógeno junto con un catalizador
metálico, tal como Pd, Ni, etc. En una realización preferida de la
presente invención, se emplea metilamina, borohidruro sódico y
Ti(OiPr)_{4}. Los disolventes empleados son, en
general, alcoholes, por ejemplo, alcoholes de cinco o menos átomos
de carbono, preferentemente, etanol. La reacción puede llevarse a
cabo a una temperatura comprendida entre -20ºC y 40ºC,
preferentemente entre 15ºC y 25ºC.
Una vez obtenido el compuesto de fórmula (VI)
con la amina monometilada tiene lugar una reacción de desmetilación
en presencia de un ácido inorgánico. Aunque prácticamente cualquier
ácido inorgánico puede ser utilizado, en una realización particular
se emplea ácido bromhídrico o yodhídrico; preferentemente la
reacción de desmetilación se lleva a cabo utilizando ácido
bromhídrico acuoso. Merece la pena señalar que la reacción de
desmetilación del compuesto (VI) que presenta una amina
monometilada transcurre con mayor rendimiento que cuando se parte de
un compuesto equivalente pero con la amina dimetilada.
El compuesto de fórmula (V) tiene un carbono
quiral y se encuentra en forma de mezclas de sus enantiómeros o
mezclas enantioméricas. Tal como se utiliza en esta descripción el
término "mezclas de enantiómeros" o "mezclas
enantioméricas" incluye tanto las mezclas racémicas como las
mezclas enriquecidas en uno cualquiera de los enantiómeros. Con el
fin de obtener el enantiómero deseado [compuesto de fórmula (IV)],
el compuesto de fórmula (V) se somete a un proceso de resolución que
puede llevarse a cabo por cualquier método convencional, por
ejemplo, utilizando columnas cromatográficas quirales o bien
mediante cristalización fraccionada de sales de los enantiómeros
correspondiente con los ácidos quirales apropiados. En una
realización particular, la separación del enantiómero (S) del
compuesto de fórmula (V) se realiza mediante resolución óptica
tratando la mezcla de enantiómeros con el ácido
bromocamforsulfónico tal y como se describe en J. Chem. Soc.
1932, 2513. La sal obtenida se puede recristalizar las veces
necesarias hasta obtener el enantiómero (S) del compuesto de
fórmula (V) con la pureza deseada.
Las etapas d) y e) del procedimiento de la
invención [2] corresponden a las etapas a) y b) del procedimiento
de la invención [1] y han sido descritas previamente.
De forma alternativa al procedimiento de la
invención [2] previamente descrito, para la obtención del compuesto
de fórmula (I), se podría invertir el orden de las reacciones
correspondientes a las etapas b) (desmetilación) y c) (resolución),
es decir, se podría realizar primero la etapa de resolución del
compuesto de fórmula (VI) para obtener el enantiómero deseado, y a
continuación, llevar a cabo la reacción de desmetilación de dicho
enantiómero obtenido para proporcionar el intermedio ópticamente
activo de fórmula (IV).
Por lo tanto, en otro aspecto, la presente
invención se relaciona con un procedimiento alternativo, en
adelante procedimiento de la invención [3], para la
obtención de un carbamato de fenilo de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R_{1} es alquilo inferior
C_{1}-C_{5} o bencilo; y
R_{2} es metilo, etilo o propilo;
sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente
aceptables,
que comprende:
- a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con metilamina en presencia de un agente reductor para obtener el compuesto de fórmula (VI) mediante aminación reductora tal como se muestra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- b)
- resolver la mezcla enantiomérica obtenida en la etapa a) para obtener el enantiómero de fórmula (VIa)
- c)
- someter dicho enantiómero de fórmula (VIa) a una reacción de desmetilación para obtener el compuesto de fórmula (IV)
- d)
- hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (III)
- donde R_{1} y R_{2} tienen los significados previamente mencionados y X es un halógeno,
- en presencia de una base, para dar un compuesto de fórmula (II)
- donde R_{1} y R_{2} tienen los significados previamente mencionados; y
- e)
- someter dicho compuesto de fórmula (II) a una reacción de aminación reductora, o, alternativamente, a una reacción de metilación por reacción de dicho compuesto de fórmula (II) con un halogenuro de metilo, para obtener el compuesto de fórmula (I).
La primera etapa [etapa a)] del procedimiento de
la invención [3] es común a la etapa a) descrita en el
procedimiento de la invención [2], es decir, consiste en una
aminación reductora en la que los reactivos empleados así como las
condiciones de reacción son los mismos que los ya especificados sin
que exista ninguna variación frente al procedimiento anterior.
El compuesto de fórmula (VI) obtenido tras la
realización de la etapa a) presenta un carbono quiral y, por lo
tanto, se encuentra en forma de sus mezclas enantioméricas.
Con el fin de obtener el enantiómero deseado
[compuesto de fórmula (VIa)], el compuesto de fórmula (VI) se
somete a un proceso de resolución. La resolución de una mezcla
enantiomérica del compuesto de fórmula (VI) puede llevarse a cabo
mediante procedimientos convencionales; no obstante, en una
realización particular, la resolución de una mezcla enantiomérica
del compuesto de fórmula (VI) se lleva a cabo mediante
cristalización fraccionada de sales diastereoisoméricas formadas a
partir de la reacción de los correspondientes enantiómeros con un
ácido quiral apropiado.
En una realización particular, la separación del
enantiómero quiral (S), es decir, del compuesto de fórmula (VIa),
se realiza por recristalización de las correspondientes sales con
el ácido D-(-)- tartárico en un disolvente alcohólico,
preferentemente metanol.
Bajo estas condiciones, se obtiene una sal
diastereoisomérica enriquecida en el enantiómero deseado, por
ejemplo, en el enantiómero de fórmula (VIa), que, en caso de ser
necesario, se puede someter a una segunda recristalización en un
disolvente alcohólico, preferentemente metanol, o a
recristalizaciones sucesivas hasta obtener la pureza óptica
deseada.
El enantiómero deseado se puede obtener mediante
la resuspensión de la sal diastereoisomérica obtenida en un medio
acuo-orgánico que comprende agua y, al menos, un
disolvente orgánico, tal como, por ejemplo, diclorometano o acetato
de etilo, preferentemente diclorometano, y liberando el producto
mediante neutralización, utilizando una base, tal como una base
inorgánica, por ejemplo, carbonato sódico, hidróxido sódico o
hidróxido potásico, entre otras, preferentemente hidróxido sódico,
hasta llegar a un pH comprendido entre 7 y 12, preferentemente entre
8 y 9.
Finalmente, el enantiómero de fórmula (VIa) se
obtiene a partir de la separación de la fase orgánica y se puede
aislar en forma de base como un aceite o por formación de una sal
de adición de ácido apropiada, por ejemplo, clorhidrato,
bromohidrato, etc., preferentemente clorhidrato.
En este caso, el enantiómero de fórmula (VIa), a
diferencia del fenol derivado de fórmula (IV), puede ser extraído
fácilmente con un disolvente orgánico una vez liberado de la sal
formada con el ácido ópticamente activo, mientras que el ácido
remanente permanece en la disolución acuosa.
La resolución de la mezcla enantiomérica del
compuesto de fórmula (VI) presenta muy buenos rendimientos y
constituye un aspecto adicional de la presente invención.
El enantiómero obtenido [compuesto de fórmula
(VIa)], se somete posteriormente a una reacción de desmetilación
(etapa c) para obtener el intermedio ópticamente activo [compuesto
de fórmula (IV)]. Esta reacción se Lleva a cabo siguiendo el mismo
procedimiento descrito en la etapa b) del procedimiento de la
invención [2] siendo comunes los reactivos empleados así como las
condiciones de reacción definidas. Se comprueba mediante medida del
poder rotatorio, que la pureza óptica conseguida es similar a la
obtenida con el procedimiento de la invención [2].
Las etapas d) y e) del procedimiento de la
invención [3] corresponden asimismo a las etapas a) y b) del
procedimiento de la invención [1] y han sido descritas
previamente.
La resolución de la mezcla enantiomérica del
compuesto de fórmula (VI) se lleva a cabo mediante un procedimiento
original y constituye un aspecto adicional de esta invención. Por
tanto, en otro aspecto, la invención se relaciona con un
procedimiento para la resolución de una mezcla enantiomérica de un
compuesto de fórmula (VI):
que
comprende:
- a)
- formación de sales diastereoisoméricas mediante reacción de los correspondientes enantiómeros de la mezcla enantiomérica con un ácido ópticamente activo;
- b)
- recristalización de las sales diastereoisoméricas obtenidas en la etapa a) en un disolvente alcohólico para obtener una sal diastereoisomérica enriquecida en el enantiómero deseado; y
- c)
- obtención del enantiómero deseado mediante:
- c.1)
- resuspensión de la sal diastereoisomérica obtenida en la etapa b) en un medio acuo-orgánico;
- c.2)
- neutralización del medio utilizando una base hasta alcanzar un pH comprendido entre 7 y 12; y
- c.3)
- separación de la fase orgánica y aislamiento del enantiómero deseado en forma de base o en forma de una sal de adición de un ácido.
El ácido ópticamente activo utilizado puede ser
cualquier ácido ópticamente activo que forme sales
diastereoisoméricas con los enantiómeros de la mezcla enantiomérica
del compuesto de fórmula (VI) y permita la separación del
enantiómero deseado. En una realización particular, dicho ácido
ópticamente activo es el ácido D-(-)-tartárico. La
recristalización de las sales diastereoisoméricas así obtenidas se
recristalizan en un alcohol, generalmente, un alcohol de cinco o
menos átomos de carbono, preferentemente metanol, para obtener una
sal diastereoisomérica enriquecida en el enantiómero deseado. El
enantiómero deseado se obtiene entonces mediante resuspensión de la
sal diastereoisomérica enriquecida en el enantiómero deseado
previamente obtenida en un medio acuo-orgánico que
comprende agua y, al menos, un disolvente orgánico, por ejemplo,
diclorometano y acetato de etilo, entre otros, preferentemente
dicloromometano. A continuación, se libera el enantiómero deseado
por neutralización, adicionando una base hasta alcanzar un pH
comprendido entre 7 y 12, preferentemente, entre 8 y 9. Ejemplos
ilustrativos, no limitativos, de dichas bases incluyen bases
inorgánicas, por ejemplo, carbonato sódico, hidróxido sódico o
hidróxido potásico, entre otras, preferentemente hidróxido sódico.
Finalmente, el enantiómero deseado se obtiene a partir de la
separación de la fase orgánica; dicho compuesto puede ser aislado
en forma de base como un aceite o mediante la formación de una sal
de adición de ácido apropiada, por ejemplo, clorhidrato,
bromohidrato, etc., preferentemente clorhidrato. En una realización
particular y preferida, el enantiómero deseado es el enantiómero
quiral (S), es decir, el compuesto de la fórmula (VIa) [L-(S)-
[1-(3-metoxifenil)etilmetilamina]].
El compuesto de fórmula (VIa) puede ser
utilizado para obtener el compuesto de fórmula (I) y constituye un
aspecto adicional de esta invención.
Por tanto, en otro aspecto, la invención se
relaciona con un compuesto de fórmula (VIa)
o una sal del
mismo.
El compuesto de fórmula (VIa) es una amina y
puede formar sales, por ejemplo, sales de adición con ácidos
orgánicos o inorgánicos cuando reacciona con los ácidos apropiados,
por métodos convencionales. Ejemplos ilustrativos de dichas sales
incluyen el hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, metanosulfonato,
fosfato, nitrato, benzoato, citrato, tartrato, fumarato, maleato,
etc., preferentemente, el hidrocloruro. Dichas sales pueden
obtenerse por métodos convencionales haciendo reaccionar la amina
libre con el ácido en cuestión.
Dicho compuesto de fórmula (VIa) puede ser
obtenido mediante un procedimiento como el descrito previamente en
relación con el procedimiento de la invención [3] y presenta la
ventaja de que puede ser extraído fácilmente de un medio acuoso
mediante extracción con un disolvente orgánico apropiado, por
ejemplo, diclorometano. Adicionalmente, dicho compuesto de fórmula
(VIa) puede ser obtenido mediante la resolución de una mezcla
enantiomérica de un compuesto de fórmula (VI) tal como se describe
más adelante y que constituye un aspecto adicional de esta
invención.
Adicionalmente, en otro aspecto, la invención se
relaciona con un procedimiento para la obtención de dicho compuesto
de fórmula (VIa) por resolución de una mezcla enantiomérica de un
compuesto de fórmula (VI):
que
comprende:
- a)
- formación de las sales diastereoisoméricas mediante reacción de los correspondientes enantiómeros de la mezcla enantiomérica con un ácido ópticamente activo;
- b)
- recristalización de las sales diastereoisoméricas obtenidas en la etapa a) en un disolvente alcohólico para obtener una sal diastereoisomérica enriquecida en el enantiómero de fórmula (VIa); y
- c)
- obtención del enantiómero de fórmula (VIa) mediante:
- c.1)
- resuspensión de la sal diastereoisomérica obtenida en la etapa b) en un medio acuo-orgánico;
- c.2)
- neutralización del medio utilizando una base hasta alcanzar un pH comprendido entre 7 y 12; y
- c.3)
- separación de la fase orgánica y aislamiento del enantiómero de fórmula (VIa) en forma de base o en forma de una sal de adición de un ácido.
La forma práctica de realizar las etapas
a)-c) ha sido descrita previamente en relación con
el procedimiento para la resolución de una mezcla enantiomérica de
un compuesto de fórmula (VI). En una realización particular, el
ácido ópticamente activo utilizado es el ácido
D-(-)-tartárico, la recristalización de las sales
diastereoisoméricas se efectúa en un alcohol, preferentemente
metanol, para obtener la sal diastereoisomérica enriquecida en el
enantiómero de fórmula (VIa), que se resuspende en un medio
acuo-orgánico, que comprende agua y un disolvente
orgánico, tal como diclorometano y acetato de etilo,
preferentemente dicloromometano. A continuación, el enantiómero de
fórmula (VIa) se libera mediante neutralización, adicionando una
base, por ejemplo, una base inorgánica (e.g., carbonato sódico,
hidróxido sódico o hidróxido potásico, preferentemente hidróxido
sódico), hasta alcanzar un pH comprendido entre 7 y 12,
preferentemente, entre 8 y 9. Finalmente, el enantiómero de fórmula
(VIa) se obtiene a partir de la separación de la fase orgánica,
pudiendo ser aislado en forma de base como un aceite o mediante la
formación de una sal de adición de ácido apropiada, por ejemplo,
hidrocloruro, hidrobromuro, etc., preferentemente hidrocloruro.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y
no deben ser considerados limitativos del alcance de la misma.
Bajo condiciones inertes, se añaden lentamente
348 g de isopropóxido de titanio a una disolución de 38 g de
metilamina en 2,2 L de etanol enfriada previamente a 10ºC. A
continuación, se incorporan, manteniendo la temperatura entre 15ºC y
20ºC, 108 g de 3-metoxiacetofenona, y se deja
agitando la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10
horas. Transcurrido ese tiempo, se añaden, en 1 hora, 41 g de
borohidruro sódico manteniendo la temperatura entre 20ºC y 25ºC.
Después de 15 horas a temperatura ambiente, la reacción se da por
concluida y se procesa por adición en 30 minutos de 500 mL de una
disolución de amoníaco al 25%, dejando la mezcla de reacción
agitando durante 2 horas. La suspensión resultante se filtra, y se
lava el filtrado con 300 mL de etanol. La disolución alcohólica
obtenida se destila a presión reducida hasta residuo, se resuspende
con 500 mL de agua y se extrae 3 veces con 300 mL de cloruro de
metileno. Los extractos combinados de cloruro de metileno se secan
con sulfato sódico y se destilan a presión reducida hasta obtener
un aceite amarillo que rinde 103 g.
^{1}H RMN: \delta 1,15 (d, 3H,
CH-CH_{3}); \delta 2,15 (s, 3H, NH-CH_{3});
\delta 3,6 (q, 1H, CH-CH_{3}); \delta 3,8(s,
3H, O-CH_{3}); \delta 6,75(d,1H,Ar-H);
\delta 6,85(s, 1H,Ar-H); \delta 6,9(d, 1H,
Ar-H); \delta 7,2(t,1H,Ar-H).
El aceite obtenido en el Ejemplo 1, se disuelve
en 412 mL de ácido bromhídrico acuoso al 48% y se calienta a
continuación a reflujo. Una vez completada la reacción, se destila
a presión reducida hasta llegar a residuo, se añaden 200 mL de agua,
y se ajusta a pH 8,7 con disolución de hidróxido sódico al 50%. La
suspensión resultante se enfria a 0ºC y se filtra, obteniendo un
sólido rosa que rinde 72 g.
^{1}H RMN: \delta 1,15 (d, 3H,
CH-CH_{3}); \delta 2,1 (s, 3H, NH-CH_{3});
\delta 3,4 (q, 1H, CH-CH_{3}); \delta 6,55 (d, 1H,
Ar-H); \delta 6,7(t, 1H, Ar-H); \delta
6,75(s, 1H, Ar-H); \delta 7,2(t,
1H,Ar-H).
60 g del hidrocloruro del compuesto obtenido en
el Ejemplo 2, se mezclan con 55 g de
D-bromocamforsulfonato amónico, y la mezcla
resultante se disuelve en 300 mL de agua a reflujo. La disolución
se enfría progresivamente hasta que empieza a cristalizar un sólido
que se filtra y lava. Las aguas madres y de lavado se ajustan hasta
llegar a un pH de 8,7 donde cristaliza la base enriquecida en el
enantiómero buscado. El sólido obtenido en forma de hidrocloruro
(23 g) se mezcla con 40 g de L-bromocamforsulfonato
amónico, se adiciona 120 mL de agua y se calienta a reflujo. Al
enfriar la disolución, aparece un precipitado correspondiente a la
sal deseada que se aisla por filtración. Se obtienen finalmente 47
g de sal, que se recristaliza una vez más de agua. La base se
recupera por resuspensión en agua de la sal obtenida y ajustando el
pH a 8,7, precipitando el compuesto buscado.
[\alpha]_{D}: -68 (c: 5 en
piridina).
Se obtiene el hidrocloruro del compuesto por
cristalización en etanol.
[\alpha]_{D}: -20 (c:10 en agua).
Sobre una suspensión de 0,6 g de hidruro sódico
(60% en aceite mineral) en 20 mL de tetrahidrofurano, previamente
enfriada entre 0 y -5ºC se añaden 2 g del compuesto de fórmula (IV)
[Ejemplo 3]. La suspensión resultante se mantiene 45 minutos en
este intervalo de temperaturas, añadiéndose a continuación una
disolución 0,5 M de cloruro de etilmetilcarbamoílo en tolueno (2
equivalentes). La reacción se mantiene entre 20ºC y 25ºC hasta su
finalización, añadiéndose a continuación 20 mL de una disolución
acuosa de hidróxido sódico al 1%. La mezcla resultante se destila a
sequedad a presión reducida, el residuo resultante se reparte entre
20 mL de cloruro de metileno y 20 mL de disolución acuosa de ácido
clorhídrico al 10%. A la fase acuosa separada, se le añaden 20 mL
de cloruro de metileno y se ajusta la mezcla a un pH de 8,7
utilizando una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10%. La fase
orgánica separada y secada con sulfato sódico se destila a presión
reducida hasta obtener un aceite amarillo que se identifica como el
producto deseado (2,5 g).
^{1}H RMN: \delta 1,15-1,2
(2*t, 3H, N-CH_{2}-CH_{3}); \delta 1,3
(d, 3H, -CH-CH_{3}); \delta 2,3 (s, 3H,
N-CH_{3}); \delta 2,96-3,04 (2*s, 3H,
OCN-CH_{3}); \delta 3,36-3,44 (2*q, 2H,
N-CH_{2}-CH_{3}); \delta 3,6 (q, 1H,
-CH-CH_{3}); \delta 6,96 (d, 1H, Ar-H); \delta
7,05 (s, 1H, Ar-H); \delta 7,10 (s, 1H, Ar-H);
\delta 7,3 (t, 1H, Ar-H).
1 g del aceite obtenido en el Ejemplo 4 se
disuelve en 10 mL de metanol y 1,4 mL de ácido acético, enfriando
la mezcla entre 0ºC y -5ºC. Sobre esta mezcla, se adicionan 0,32 g
de cianoborohidruro sódico, manteniendo la temperatura por debajo de
0ºC. Una vez completada la adición, se añaden 0,53 mL de una
disolución acuosa de formaldehído al 37% en 10 mL de metanol y se
mantiene agitando a temperatura ambiente hasta el final de
reacción. A continuación, se añaden 10 mL de una disolución acuosa
de ácido clorhídrico al 10%, se destilan los restos de metanol a
presión reducida y se extrae con 10 mL de cloruro de metileno.
Sobre la fase acuosa separada se añaden 20 mL de cloruro de
metileno y se ajusta la mezcla a pH 8,7 con disolución acuosa de
hidróxido sódico. La fase orgánica separada se destila a presión
reducida hasta obtener un aceite amarillo que pesa 0,8 g, y que se
identifica como el producto esperado.
^{1}H RMN: \delta 1,15-1.2
(2*t, 3H, N-CH_{2}-CH_{3}); \delta 1,3
(d, 3H, -CH-CH_{3}); \delta 2,2 (s, 6H,
N-CH_{3}); \delta 2,96-3,04 (2*s, 3H,
OCN-CH_{3}); 3,2 (q, 1H, -CH-CH_{3}); \delta
3,36-3,44 (2*q, 2H, N-CH_{2}-CH_{3} );
\delta 6,96 (d, 1H, Ar-H); \delta 7,05 (s, 1H,
Ar-H); \delta 7,10 (d, 1H, Ar-H); \delta 7,3 (t,
1H, Ar-H).
100 g del compuesto de fórmula (VI) [Ejemplo 1]
se disuelven en 394 mL de metanol y se añaden 93,8 g de ácido
D-(-)-tartárico. La mezcla resultante se calienta a
reflujo, y se mantiene durante 1 hora. La disolución obtenida se
enfría a temperatura ambiente, donde se observa la precipitación de
un sólido, se enfría a 0ºC y se filtra. Se realizan dos
cristalizaciones adicionales para obtener finalmente 76 g de un
sólido en forma de sal tartárica. La base deseada se libera por
disolución de la sal en 760 mL de agua y 1.400 mL de cloruro de
metileno y ajustando a pH 8,7 con una disolución acuosa de una base
inorgánica (NaOH). De la fase orgánica separada se obtiene un aceite
incoloro una vez eliminado el disolvente a presión reducida, que
corresponde al producto deseado (compuesto de fórmula VIa). Este
producto se puede aislar también como hidrocloruro a partir de HCl
en etanol donde cristaliza.
[\alpha]_{D}: -18 (c:10 en agua del
clorhidrato).
El aceite obtenido anteriormente se sometió a
las mismas condiciones de reacción con BrH acuoso que se describen
en el Ejemplo 2, para obtener el compuesto de fórmula (IV) como un
sólido, con un rendimiento similar. Después de aislarlo como
hidrocloruro, se comprobó que presentaba el mismo valor de poder
rotatorio que el descrito en la bibliografía.
0,5 g del compuesto de fórmula (IV)
[L-(S)-3-[(1-metilamino)etil]fenol]
se añaden sobre 3,3 mL de una disolución 1M de
tert-butóxido potásico en tetrahidrofurano,
previamente enfriada entre 0ºC y -5ºC. La suspensión resultante se
mantiene en esas condiciones durante 45 minutos y se añade a
continuación una disolución 0,5 M en tolueno (2 equivalentes) de
cloruro de etilmetil-carbamoílo. La reacción se
mantiene entre 20ºC y 25ºC hasta el agotamiento de la misma. La
mezcla resultante se destila a vacío y, sobre el residuo, se añaden
20 mL de cloruro de metileno y 20 mL de disolución acuosa de ácido
clorhídrico al 10%. A la fase acuosa se la vuelve a añadir 20 mL de
cloruro de metileno y se ajusta a pH 8,7 con disolución acuosa de
hidróxido sódico al 10%. La fase orgánica se seca con sulfato sódico
y se destila a presión reducida hasta obtener un aceite amarillo
(0,5 g) que se identifica después de purificarlo por cromatografla
en columna como el producto deseado.
^{1}H RMN: \delta 1,15-1,2
(2*t, 3H, N-CH_{2}-CH_{3}); \delta 1,3
(d, 3H, -CH-CH_{3}); \delta 2,3 (s, 3H,
N-CH_{3}); \delta 2,96-3,04 (2*s, 3H,
OCN-CH_{3}); \delta 3,36-3,44 (2*q, 2H,
N-CH_{2}-CH_{3}); \delta 3,6 (q, 1H,
-CH-CH_{3}); \delta 6,96 (d, 1H, Ar-H); \delta
7,05 (s, 1H, Ar-H); \delta 7,10 (s, 1H, Ar-H);
\delta 7,3 (t, 1H, Ar-H).
Sobre 0,5 g del compuesto de fórmula (II)
[Ejemplo 7], se añaden 2,5 mL de ácido fórmico al 98%, 0,4 g de
formato sódico y 1 mL de disolución acuosa de formaldehído al 37%.
La mezcla se calienta a reflujo y se mantiene a esta temperatura
hasta el final de la reacción. Se procesa por adición de 5 mL de
cloruro de metileno y se ajusta la mezcla hasta un pH de 8,7. La
fase orgánica separada se destila hasta obtener un residuo que se
purifica por cromatografía en columna y se identifica como el
producto deseado.
^{1}H RMN: \delta 1,15-1,2
(2*t, 3H, N-CH_{2}-CH_{3}); \delta 1,3
(d, 3H, -CH-CH_{3}); \delta 2,2 (s, 6H,
N-CH_{3}); \delta 2,96-3,04 (2*s, 3H,
OCN-CH_{3}); 3,2 (q, 1H, -CH-CH_{3}); \delta
3,36-3,44 (2*q, 2H, N-CH_{2}-CH_{3});
\delta 6,96 (d, 1H, Ar-H ); \delta 7,05 (s, 1H,
Ar-H); \delta 7,10 (d, 1H, Ar-H); \delta 7,3 (t,
1H, Ar-H).
Claims (27)
1. Un procedimiento para la obtención de un
carbamato de fenilo de fórmula general (I):
donde
R_{1} es alquilo inferior
C_{1}-C_{5} o bencilo; y
R_{2} metilo, etilo o propilo;
sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente
aceptables,
que comprende:
- a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
- en presencia de una base, con un compuesto de fórmula (III):
- donde R_{1} y R_{2} tienen los significados previamente mencionados y X es un halógeno,
- para dar un compuesto de fórmula (II):
- donde R_{1} y R_{2} tienen los significados previamente mencionados; y
- b)
- someter dicho compuesto de fórmula (II) a una reacción de aminación reductora, o, alternativamente, a una reacción de metilación por reacción de dicho compuesto de fórmula (II) con un halogenuro de metilo, para obtener el compuesto de fórmula (I).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que en el compuesto de fórmula (I) obtenido R_{1} es metilo y
R_{2} es etilo.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó
2, en el que la base empleada en la etapa a) es NaOH, KOH, NaH,
t-BuOK o NaOMe.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó
2, en el que la aminación reductora se lleva a cabo en presencia de
formaldehído, cianoborohidruro sódico y ácido acético.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó
2, en el que dicho halogenuro de metilo se selecciona entre bromuro
de metilo y yoduro de metilo.
6. Un compuesto de fórmula (II):
donde
R_{1} es alquilo inferior
C_{1}-C_{5} o bencilo;
R_{2} es metilo, etilo o propilo;
y sus sales.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que en R_{1} es metilo y R_{2} es etilo.
8. Un procedimiento para la obtención de un
carbamato de fenilo de fórmula (I):
donde
R_{1} es alquilo inferior
C_{1}-C_{5} o bencilo;
R_{2} es metilo, etilo o propilo;
sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente
aceptables,
que comprende:
- a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con metilamina en presencia de un agente reductor para obtener el compuesto de fórmula (VI) mediante aminación reductora tal como se muestra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- someter dicho compuesto de fórmula (VI) a una reacción de desmetilación para obtener un compuesto de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- c)
- resolver la mezcla enantiomérica obtenida en la etapa b) para obtener el enantiómero de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- d)
- hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{1} y R_{2} tienen los significados previamente mencionados y X es un halógeno,
\newpage
- en presencia de una base, para dar un compuesto de fórmula (II)
- donde R_{1} y R_{2} tienen los significados previamente mencionados; y
- e)
- someter dicho compuesto de fórmula (II) a una reacción de aminación reductora, o, alternativamente, a una reacción de metilación por reacción de dicho compuesto de fórmula (II) con un halogenuro de metilo, para obtener el compuesto de fórmula (I).
9. Un procedimiento para la obtención de un
carbamato de fenilo de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R_{1} es alquilo inferior
C_{1}-C_{5} o bencilo;
R_{2} es metilo, etilo o propilo;
sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente
aceptables,
que comprende:
- a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con metilamina en presencia de un agente reductor para obtener el compuesto de fórmula (VI) mediante aminación reductora tal como se muestra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- b)
- resolver la mezcla enantiomérica obtenida en la etapa a) para obtener el enantiómero de fórmula (VIa)
- c)
- someter dicho enantiómero de fórmula (VIa) a una reacción de desmetilación para obtener el compuesto de fórmula (IV)
- d)
- hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (III)
- donde R_{1} y R_{2} tienen los significados previamente mencionados y X es un halógeno,
- en presencia de una base, para dar un compuesto de fórmula (II)
- donde R_{1} y R_{2} tienen los significados previamente mencionados; y
- e)
- someter dicho compuesto de fórmula (II) a una reacción de aminación reductora, o, alternativamente, a una reacción de metilación por reacción de dicho compuesto de fórmula (II) con un halogenuro de metilo, para obtener el compuesto de fórmula (I).
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que la etapa b) de resolución de la mezcla enantiomérica se
realiza mediante cristalización fraccionada de sales
diastereoisoméricas formadas a partir de la reacción de los
enantiómeros con un ácido ópticamente activo.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que dicho ácido ópticamente activo es el ácido
D-(-)-tartárico.
12. Un procedimiento para la resolución de la
mezcla enantiomérica de un compuesto de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende:
- a)
- formación de sales diastereoisoméricas mediante reacción de los correspondientes enantiómeros de la mezcla enantiomérica con un ácido ópticamente activo;
- b)
- recristalización de las sales diastereoisoméricas obtenidas en la etapa a) en un disolvente alcohólico para obtener una sal diastereoisomérica enriquecida en el enantiómero deseado; y
- c)
- obtención del enantiómero deseado mediante:
- c.1)
- resuspensión de la sal diastereoisomérica obtenida en la etapa b) en un medio acuo-orgánico;
- c.2)
- neutralización del medio utilizando una base hasta alcanzar un pH comprendido entre 7 y 12; y
- c.3)
- separación de la fase orgánica y aislamiento del enantiómero deseado en forma de base o en forma de una sal de adición de un ácido.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que dicho ácido ópticamente activo es el ácido
D-(-)-tartárico.
14. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que dicho disolvente alcohólico es metanol.
15. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que dicho medio acuo-orgánico, comprende agua y
un disolvente orgánico.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en
el que dicho disolvente orgánico es diclorometano o acetato de
etilo.
17. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que el enantiómero obtenido en la etapa c) está en forma de una
sal de adición de ácido, preferentemente, hidrocloruro o
hidrobromuro.
18. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 17, en el que el enantiómero deseado es el
enantiómero (S) de fórmula (VIa)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
19. Un compuesto de fórmula (VIa)
o una sal del
mismo.
20. Compuesto según la reivindicación 19 en
forma de una sal de adición de ácido.
21. Compuesto según la reivindicación 20, en
donde dicha sal de adición de ácido es el hidrocloruro o el
hidrobromuro.
22. Un procedimiento para la obtención de un
compuesto de formula (VIa) según la reivindicación 19, por
resolución de una mezcla enantiomérica de un compuesto de fórmula
(VI):
que
comprende:
- a)
- formación de las sales diastereoisoméricas mediante reacción de los correspondientes enantiómeros de la mezcla enantiomérica con un ácido ópticamente activo;
- b)
- recristalización de las sales diastereoisoméricas obtenidas en la etapa a) en un disolvente alcohólico para obtener una sal diastereoisomérica enriquecida en el enantiómero de fórmula (VIa); y
- c)
- obtención del enantiómero de fórmula (VIa) mediante:
- c.1)
- resuspensión de la sal diastereoisomérica obtenida en la etapa b) en un medio acuo-orgánico;
- c.2)
- neutralización del medio utilizando una base hasta alcanzar un pH comprendido entre 7 y 12; y
- c.3)
- separación de la fase orgánica y aislamiento del enantiómero de fórmula (VIa) en forma de base o en forma de una sal de adición de un ácido.
23. Procedimiento según la reivindicación 22, en
el que dicho ácido ópticamente activo es el ácido
D-(-)-tartárico.
24. Procedimiento según la reivindicación 22, en
el que dicho disolvente alcohólico es metanol.
25. Procedimiento según la reivindicación 22, en
el que dicho medio acuo-orgánico, comprende agua y
un disolvente orgánico.
26. Procedimiento según la reivindicación 25, en
el que dicho disolvente orgánico es diclorometano o acetato de
etilo.
27. Procedimiento según la reivindicación 22, en
el que el enantiómero de fórmula (VIa) obtenido en la etapa c) está
en forma de una sal de adición de ácido, preferentemente,
hidrocloruro o hidrobromuro.
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