WO2007010138A2 - Derives de ν-(arylalkyl)-1h-pyrrolopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de ν-(arylalkyl)-1h-pyrrolopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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Definitions

  • the invention relates to compounds derived from ⁇ / - (arylalkyl) -1H-pyrrolopyridine-2-carboxamides, which have an antagonistic activity in vitro and in vivo for TRPV1 (or VR1) type receptors.
  • a first subject of the invention relates to the compounds corresponding to the general formula (I) below.
  • Another subject of the invention relates to processes for the preparation of the compounds of general formula (I).
  • Another subject of the invention relates to the use of the compounds of general formula (I) in particular in drugs or in pharmaceutical compositions.
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • the pyrrolopyridine ring is a pyrrolo [3,2- ⁇ ] pyridine group, a pyrrolo [3,2- ⁇ pyridine group, a pyrrolo [2,3-c] pyridine group or a pyrrolo [2,3- ⁇ ] pyridine group;
  • the pyrrolopyridine ring being optionally substituted in carbon position 4, 5, 6 and / or 7 by one or more substituents X, which are identical to or different from one another, chosen from a halogen atom or a Ci-C 6 group -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl-Ci-C 3 alkylene, Ci-C 6 fluoroalkyl, C r C 6 -alkoxyl, C r C 6 -fluoroalcoxyle, cyano, C (O ) NR 1 R 2 , nitro, NR 1 R
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl group, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r C 3 - alkylene, C r -C 6 fluoroalkyl, C r C 6 -alkoxyl, C r C 6 -fluoroalcoxyle, cyano, C (O) NR 1 R 2, nitro, NR 1 R 2, C r C 6 thioalkyl, -S (O) -C r C 6 -alkyl, -S (O) r C 2 -C 6 -alkyl, SO 2 NR 1 R 2, NR 3 COR 4, NR 3 SO 2 R 5, aryl-C r C 6 -alkylene or aryl group, wherein aryl and aryl-C r
  • R 1 and R 2 independently of one another, a hydrogen atom or a Ci-C 6 alkyl group, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r C 3 -alkylene, aryl-C r C 6 - alkylene or aryl; or R 1 and R 2 form, together with the nitrogen atom which carries, an azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepine, morpholine, thiomorpholine, piperazine or homopiperazine group, this group being optionally substituted by C r C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene, aryl-C 1 -C 6 -alkylene or aryl; R 3 and R 4 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a CrC ⁇ -alkyl,
  • A represents a 5- to 7-membered heterocycle comprising from one to three heteroatoms selected from O, S or N; or the carbon atoms of A optionally being substituted by one or more groups chosen from a hydrogen atom or a C r C 6 alkyl group, C 3 -C 7 - cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene, -C 6 -fluoroalkyl, aryl, aryl-CrC f r alkylene, oxo or thio; the nitrogen atom (s) of A being optionally substituted with R 6 when the nitrogen is adjacent to a carbon atom substituted by an oxo group, or by R 7 in the other cases;
  • R 6 represents a hydrogen atom or a C r C 6 alkyl group, C 3 -C 7 -cycloalkyl,
  • R 7 represents a hydrogen atom or a C r C 6 alkyl group, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r C 3 -alkylene, C r -C 6 fluoroalkyl group, aryl- C r -C 6 -alkylene, C r C 6 -alkyl- C (O) -, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r C 3 -alkylene- (CO) -, CrC 6 -fluoroalkyl-C (O) -, C 3 -C 7 - cycloalkyl-C (O) - , aryl-C (O) -, aryl-C 1 -C 6 -alkylene-C (O) -) C r C 6 alkyl-S (O) 2 -, C r -C 6 -fluoroalkyl-S (O)
  • the sulfur atom or atoms of the heterocycle A may be in oxidized form (S (O) or S (O) 2 );
  • the nitrogen atom (s) of the heterocycle A may be in oxidized form (N-oxide);
  • the nitrogen atom at the 4, 5, 6 or 7 position of the pyrrolopyridine may be in oxidized form (N-oxide).
  • indolinyl isoindolinyl, indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, benzothiophenyl, dihydrobenzothiophenyl, benzoxazolyl, dihydrobenzoxazolinyl, isobenzofuranyl, dihydroisobenzofuranyl, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl and indazolyl groups.
  • a first subgroup of compounds consists of the compounds for which n is equal to 1 or 2.
  • a second subgroup of compounds is constituted by the compounds for which the pyrrolopyridine ring is a pyrrolo [3,2- ⁇ ] pyridine group, a pyrrolo group [3 2-c] pyridine, pyrrolo [2,3-pyridine or pyrrolo [2,3-b] pyridine; the pyrrolopyridine ring being optionally substituted in the carbon position 4, 5, 6 and / or 7 by one or more substituents X, identical to or different from each other, chosen from a hydrogen or halogen atom, e.g. a fluorine, bromine or chlorine, or a C r C 6 alkyl, e.g.
  • C r C 6 -alkoxyl e.g., a methoxyl or ethoxyl, CrC 6 -fluoroalcoxyle, e.g.
  • a trifluoromethoxyl group nitro, NR 1 R 2, C r C 6 thioalkyl, for example a thiomethyl, -S (O) -C r C 6 -alkyl, -SOD -CVCe ⁇ -alkyl, for example -S ( O) 2 -CH 3 , or aryl, for example phenyl;
  • R 1 and R 2 represent, independently of one another, a hydrogen atom.
  • a third subgroup of compounds is constituted by the compounds for which the pyrrolopyridine ring is a pyrrolo [3,2-b] pyridine group, a pyrrolo [3 2-c] pyridine, a pyrrolo [2,3-c] pyridine group or a pyrrolo [2,3-b] pyridine group; the pyrrolopyridine ring being optionally substituted in the carbon position 4, 5, 6 and / or 7, for example in carbon position 5, with one or more substituents X, which are identical to or different from one another, for example by a substituent X selected from a halogen atom, e.g. a chlorine or fluorine atom, or a C r -C 6 fluoroalkyl group, for example trifluoromethyl, or aryl, for example phenyl.
  • a substituent X selected from a halogen atom, e.g. a chlorine or fluorine atom, or a C r
  • a fourth subgroup of compounds consists of compounds for which the pyrrolopyridine ring is a pyrrolo [3,2-b] pyridine group, a pyrrolo [3 2-c] pyridine or a pyrrolo [2,3-p] pyridine group; the pyrrolopyridine nucleus being optionally substituted in carbon position 4, 5, 6 and / or 7 with one or more substituents X, the same or different from each other, selected from a halogen atom or a C r C 6 group -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl-CRCs -alkylene, C r -C 6 fluoroalkyl, C r C 6 -alkoxyl, -C 6 -fluoroalcoxyle, cyano, C (O) NR 1 R 2, nitro, NRiR
  • a fifth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which Z 2 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 independently represent one on the other, a hydrogen or halogen atom, for example a fluorine atom.
  • a sixth subgroup of compounds consists of the compounds for which W is chosen from the indolinyl, indolyl, isoindolyl, isoindolinyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, benzothiophenyl and dihydrobenzothiophenyl groups.
  • a seventh subgroup of compounds is constituted by the compounds for which W represents a fused bicyclic group of formula:
  • A represents a 5- to 7-membered heterocycle comprising from one to three heteroatoms selected from O, S or N; and W is selected from indolyl, benzimidazolyl, tetrahydroquinolinyl, quinolinyl, benzothiazolyl; and / or the carbon atom (s) of A being optionally substituted by one or more groups selected from a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, for example methyl, or an oxo group; and / or the nitrogen atom (s) of A being optionally substituted with R 6 when the nitrogen is adjacent to a carbon atom substituted by an oxo group, or by R 7 in the other cases;
  • R 6 represents a hydrogen atom
  • R 7 represents a hydrogen atom or a CrC 6 -alloyl group, for example methyl.
  • a ninth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which: n is equal to 0, 1, 2 or 3; the pyrrolopyridine ring is a pyrrolo [3,2- ⁇ ] pyridine group, a pyrrolo [3,2-pyridine group, a pyrrolo [2,3-c] pyridine group or a pyrrolo [2,3-p] pyridine group; the pyrrolopyridine nucleus being optionally substituted in carbon position 4, 5, 6 and / or 7 with one or more substituents X, the same or different from each other, selected from a halogen atom or a C r C 6 group -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl, -C 3 -alkylene, -C 6 fluoroalkyl, C r C 6 -alkoxyl, C
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom or a CiC 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl group, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 - alkylene, Ci-C 6 fluoroalkyl, Ci-C 6 -alkoxyl, Ci-C 6 -fluoroalcoxyle, cyano, C (O) NR 1 R 2, nitro, NR 1 R 2 , C 1 -C 6 -thioalkyl, -S (O) -C r C 6 -alkyl, -S (O) 2 -Cr -C 6 -alkyl, SO 2 NR 1 R 2 , NR 3 COR 4 , NR 3 SO 2 R 5, aryl-C r C 6 -alkylene or aryl group, wherein aryl and aryl-C
  • Rs is C r C 6 -alkyl, aryl-Ci-C 6 -alkylene or aryl;
  • W represents a fused bicyclic group of formula:
  • A represents a 5- to 7-membered heterocycle comprising from one to three heteroatoms selected from O, S or N; or the carbon atoms of A optionally being substituted by one or more groups chosen from a hydrogen atom or a CVdralkyle group, C 3 -C 7 - cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r C 3 -alky !
  • R 6 represents a hydrogen atom or a C r C 6 alkyl group, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r C 3 -alkylene, C-rQrfluoroalkyle, aryl-C r C 6 -alkylene or aryl;
  • R 7 represents a hydrogen atom or a C r C 6 alkyl group, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl--C 3 -alkylene, C r -C 6 -fluoroalkyl, aryl-C r C 6 -alkylene, C r C 6 -alkyl- C (O) -, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r C 3 -alkylene- (CO) -, -C 6 -fluoroalkyl-C (0) -, C C 3 -C 7 - - cycloalkyl-C (O) -, aryl-C (O) -, aryl-C r C 6 -alkylene-C (O) -, C -C 6 -alkyl-S (O) 2 -, C r C 6 -fluoroalkyl-S (O) 2
  • n 1, 2 or 3;
  • the pyrrolopyridine ring is a pyrrolo [3,2- ⁇ ] pyridine group, a pyrrolo [3,2- ⁇ pyridine group, a pyrrolo [2,3-c] pyridine group or a pyrrolo [2,3- ⁇ ] pyridine group;
  • the pyrrolopyridine nucleus being optionally substituted in carbon position 4, 5, 6 and / or 7 with one or more substituents X, the same or different from each other, selected from a halogen atom or a C r C 6 group -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl-Ci-C 3 -alkylene, C 1 -C 6 fluoroalkyl, C r C 6 -alkoxyl, C r C 6 -fluoroalcoxyle, cyano, C (O) NR 1 R 2, nitro, NR 1 R
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl group, C 3 -C 7 -cycloalkyl--C 3 - alkylene, C r C 6 fluoroalkyl, -C 6 -alkoxyl, C r C 6 -fluoroalcoxyle, cyano, C (O) NR 1 R 2, nitro, NR 1 R 2, C 1 -C 6 -thioalkyl, -S (O) -C r C 6 -alkyl, -S (O) 2 -C r C 6 -alkyl, SO 2 NR 1 R 2 , NR 3 COR 4 , NR 3 SO 2 R 5, aryl-C r C 6 -alkylene or aryl group, the aryl and r aryl-C
  • R 1 and R 2 independently of one another, a hydrogen atom or a C r C 6 alkyl group, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-Cl- C 3 -alkylene, aryl-C 1 -C 6 -alkylene or aryl; or R 1 and R 2 forming together, with the nitrogen atom which carries them, an azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, homopiperazine group, this group being optionally substituted with a CrCe-alkyl group, C 3 -C 7 -cycIoalkyle, C 3 -C 7 -cycloalkyl--C 3 -alkylene, aryl-
  • R 3 and R 4 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl, aryl-C 1 -C 6 -alkylene or aryl group;
  • R 5 represents a C r C 6 alkyl or aryl;
  • W represents a fused bicyclic group of formula:
  • A represents a 5- to 7-membered heterocycle comprising from one to three heteroatoms selected from O, S or N; or the carbon atoms of A optionally being substituted by one or more groups chosen from a hydrogen atom or a C r C 6 alkyl group, C 3 -C 7 - cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-Cl -C 3 -alkylene, C 1 -C 6 -fluoroalkyl, aryl, aryl-C -C 6 -alkylene, oxo or thio; the nitrogen atom (s) of A being optionally substituted with R 6 when the nitrogen is adjacent to a carbon atom substituted by an oxo group, or by R 7 in the other cases; R 6 represents a hydrogen atom or a group -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl--C 3 -
  • a first subgroup of compounds is constituted by the compounds for which n is equal to 1 or 2.
  • a second subgroup of compounds consists of compounds for which the pyrrolopyridine ring is a pyrrolo [2,3-c] pyridine group or a pyrrolo [ 2,3-b] pyridine optionally substituted in carbon position 4, 5, 6 and / or 7 by one or more substituents X, which are identical to or different from each other, chosen from a hydrogen atom or a halogen, for example fluorine, bromine or chlorine, or a CrC ⁇ -alkyl group, for example methyl, propyl, isopropyl, secbutyl, tert-butyl, pentyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, for example a cyclopentyl or a cyclohexyl, C 1 -C 6 -fluoroalkyl, for example a trifluoromethyl, C 1 -C 6 -alkoxyl group, for
  • a third subgroup of compounds consists of compounds for which the pyrrolopyridine ring is a pyrrolo [2,3-c] pyridine group or a pyrrolo [ 2,3-b] pyridine optionally substituted in carbon position 4, 5, 6 and / or 7, for example in carbon position 5, with one or more substituents X, which are identical to or different from one another, for example by a substituent X chosen from a halogen atom, e.g. a chlorine or fluorine atom, or a C 6 fluoroalkyl group, for example trifluoromethyl.
  • a substituent X chosen from a halogen atom, e.g. a chlorine or fluorine atom, or a C 6 fluoroalkyl group, for example trifluoromethyl.
  • a fourth subgroup of compounds consists of the compounds for which Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 independently represent one of the other, a hydrogen or halogen atom, for example a fluorine atom.
  • a fifth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which W is chosen from indolinyl, indolyl, isoindolyl, isoindolinyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl and benzothiophenyl groups.
  • dihydrobenzothiophenyl benzoxazolyl, dihydrobenzoxazolinyle, isobenzofuranyl, dihydroisobenzofuranyle, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl, indazolyl, benzothiazolyl, isobenzothiazolyle, dihydroisobenzothiazolyle, benzotriazolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolyl, tetrahydroisoquinolinyl, benzoxazinyl, dihydrobenzoxazinyle, benzothiazinyl, dihydrobenzothiazinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, dihydroquinazolinyl, tetrahydroquinazolinyl, quinoxalinyl, dihydro
  • a sixth subgroup of compounds consists of the compounds for which W represents a fused bicyclic group of formula:
  • A represents a 5- to 7-membered heterocycle comprising from one to three heteroatoms selected from O, S or N; and W is selected from indolyl, benzimidazolyl, dihydroquinolinyl, quinolinyl, benzothiazolyl; and / or the carbon atom (s) of A being optionally substituted by one or more groups selected from a hydrogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl group, for example methyl; and or 67
  • R 7 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl group, for example methyl.
  • t and z can take the values from 1 to 7, a carbon chain which may have from t to z carbon atoms, for example C 1 -C 3 a carbon chain which may have from 1 to 3 carbon atoms; an alkyl: a saturated linear or branched aliphatic group.
  • alkylene a saturated divalent linear or branched alkyl group, for example a C 1-3 -alkylene group, represents a divalent carbon chain of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, for example a methylene, ethylene, 1-methylethylene propylene; cycloalkyl: a cyclic carbon group.
  • fluoroalkyl an alkyl group of which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom
  • an alkoxyl an -O-alkyl radical where the alkyl group is as previously defined
  • a fluoroalkoxyl an alkoxyl group in which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom
  • a thioalkyl a -S-alkyl radical where the alkyl group is as previously defined
  • an aryl a cyclic aromatic group comprising between 6 and 10 carbon atoms.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can be in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • leaving group a group that can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic bond, with departure of an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction, for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens or an activated hydroxyl group such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, triflate, acetate, etc. Examples of leaving and references for their preparation groups are given in "Advances in Organic Chemistry", J. March, 5 th Edition, Wiley Interscience, 2001.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared according to the process illustrated by the following scheme 1.
  • the compounds of general formula (IV) can be obtained by reaction of a compound of general formula (II) in which X is as defined in general formula (I) above and B represents a group CrCe-alkoxyl or hydroxyl, with a compound of the general formula (III), wherein Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 and n are as defined in the general formula (I) above and R represents a leaving group or a hydroxyl group when n is 1, 2 or 3 or R 'is a leaving group when n is 0.
  • WHB C 1 -C 6 -alkoxy: AIMe 3
  • the compounds of general formula (IV) can be obtained by reaction of the compound of general formula ( II) with a compound of general formula (III) in the presence of a phosphine such as triphenylphosphine and a reagent such as diethyl azodicarboxylate dissolved in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran (O. Mitsonobu, Synthesis, 1981, 1-28).
  • a phosphine such as triphenylphosphine
  • a reagent such as diethyl azodicarboxylate
  • R ' represents a leaving group such as a chlorine, bromine or iodine atom and the reaction can be carried out at a temperature between 80 0 C and 25O 0 C, in the presence of a copper-based catalyst such as copper bromide or copper oxide and a base such as potassium carbonate (Murakami Y., Chem.Pharm .Bull., 1995, 43 (8), 1281).
  • a copper-based catalyst such as copper bromide or copper oxide
  • a base such as potassium carbonate
  • the compounds of general formula (IV) in which B represents a C 1 -C 6 -alkoxyl group may be converted into compounds of general formula (IV) in which B represents a hydroxyl group according to known methods of the invention.
  • a base such as sodium hydroxide in a solvent such as methanol or ethanol.
  • the compounds of general formula (IV) in which B represents a hydroxyl group can be converted into compounds of general formula (IV) in which B represents a CrC 6 -alkoxyl group according to known methods of the invention.
  • skilled in the art for example in the presence of an acid such as sulfuric acid in a solvent such as methanol or ethanol.
  • the compound of general formula (I) in which B represents a Ci-C 6 -alkoxyl group, can be obtained by reaction of a compound of general formula (IV), such as as obtained above, with an amide of the compound of general formula (V), wherein W is as defined in the general formula (I) above, at reflux of a solvent such as toluene.
  • the aluminum amide of the compound of general formula (V) is prepared by prior action of trimethylaluminium on the amines of general formula (V).
  • the carboxylic acid function may be previously converted into acid halide such as an acid chloride by the action of thionyl chloride, under reflux. a solvent such as dichloromethane or dichloroethane.
  • the compound of formula general (I) is then obtained by reaction of the compound of general formula (IV), wherein B represents a chlorine atom, with the compound of general formula (V), in the presence of a base such as triethylamine or carbonate sodium.
  • the compounds of general formula (IV), in which B represents a hydroxyl group can be coupled with the compounds of general formula (V) in the presence of a coupling agent such as a dialkylcarbodiimide, hexafluorophosphate of [ (benzotriazol-1-yl) oxy] [tris (pyrrolidino)] phosphonium, diethylcyanophosphonate or any other coupling agent known to those skilled in the art, in the presence of a base such as triethylamine, in a solvent such as dimethylformamide.
  • a coupling agent such as a dialkylcarbodiimide, hexafluorophosphate of [ (benzotriazol-1-yl) oxy] [tris (pyrrolidino)] phosphonium, diethylcyanophosphonate or any other coupling agent known to those skilled in the art, in the presence of a base such as triethylamine, in a solvent such as dimethylformamide.
  • the compounds of general formulas (II), (IV) or (I) in which X represents an alkyl group can be obtained by a metal-catalyzed coupling reaction such as palladium or iron carried out on the compounds of corresponding general formulas (II), (IV) or (I), in which X represents a halogen atom, for example a chlorine, in the presence, for example, of an alkylmagnesium halide or of an alkylzinc halide according to the methods described in the literature (A. Furstner et al JA Chem Soc 2002, 124 (46), 13856, G. Quéguiner et al J Org Chem 1998, 63 (9), 2892 for example) or known to man business.
  • a metal-catalyzed coupling reaction such as palladium or iron carried out on the compounds of corresponding general formulas (II), (IV) or (I)
  • X represents a halogen atom, for example a chlorine
  • the compounds of the general formulas (II), (IV) and (I), in which X, Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and / or Z 5 represent a cyano group or an aryl group, may be obtained by a a metal-catalyzed coupling reaction, such as palladium, carried out on the corresponding compounds of general formulas (II), (IV) or (I), in which X, Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and / or or Z 5 represents for example a bromine atom, in the presence of trimethylsilyl cyanide or arylboronic acid, or by any other methods which are described in the literature or which are known to those skilled in the art.
  • a metal-catalyzed coupling reaction such as palladium
  • the compounds of general formulas (II), (IV) and (I), wherein X 1 Z 1 Z 2, Z 3, Z 4 and / or Z 5 represent a group C (O) NRiR 2, may be obtained from the corresponding compounds of general formulas (II), (IV) or (I), in which X, Zi 1 Z 2 , Z 3 , Z 4 and / or Z 5 represents a cyano group, according to methods which are described in literature or which are known to those skilled in the art.
  • R 7 represents a hydrogen atom
  • R 7 represents a phenylmethyl group
  • Method A To a solution of 3.9 g (16.37 mmol) of product obtained in stage 1.1 in 140 ml of ethanol and 60 ml of tetrahydrofuran, 60 ml of a saturated aqueous solution are added all at once. ammonium chloride and 5.48 g (98.2 mmol) of iron powder. The reaction mixture is then stirred at reflux for 2 hours. The cooled solution is filtered through Celite, which is rinsed several times with ethyl acetate. After concentration under reduced pressure of the filtrate, the residue is taken up with water and ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over sodium sulfate.
  • reaction mixture is hydrogenated at a pressure of 30 psi for 2.5 hours. at room temperature. After filtration on fiberglass, the filtrate is evaporated under reduced pressure and the crude reaction product obtained is recrystallized from ethanol to give 0.08 g (0.42 mmol) of product.
  • reaction mixture is then refluxed for 2 hours.
  • To the solution cooled to 0 ° C. are then added 10 ml of 1N hydrochloric acid and 20 ml of ice water. After stirring for 1 hour at room temperature, the precipitate formed is collected by filtration, washed with water, dried under reduced pressure and recrystallized from isopropanol. The expected product is isolated in the form of a yellow solid.
  • the cooled solution is filtered on celite, the filtrate is extracted with ethyl acetate, the combined organic phases are washed with 100 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. reduced pressure.
  • the product is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of n-heptane and ethyl acetate. 0.98 g (4.36 mmol) of the expected product are obtained in the form of a white powder.
  • reaction mixture is then stirred for 20 h at room temperature and then concentrated under reduced pressure.
  • the resulting oil is purified by column chromatography on silica gel eluting with a mixture of n-heptane and ethyl acetate (50/50). 0.32 g (0.96 mmol) of the expected product are isolated in the form of a white powder.
  • the corresponding hydrochloride salt is obtained by reacting 0.5 g (1.21 mmol) of product in base form obtained above in solution in 30 ml of a dichloromethane / methanol (9/1) mixture with 0 7 mL of 4N hydrochloric acid in dioxane.
  • the salt obtained is recrystallized from an ethanol / water mixture (95/5). 0.27 g (0.55 mmol) of the expected product is obtained. Melting point: 309 - 310 0 C
  • reaction medium is then allowed to return to room temperature.
  • the medium is then poured into a solution of 25 ml of 6N hydrochloric acid cooled to 0 ° C. while keeping the temperature below 100 ° C.
  • the mixture obtained is then stirred at 50 ° C. for 2 hours and then at ambient temperature for 30 minutes. night.
  • the reaction medium is adjusted to pH 3 with sodium hydroxide and is extracted with diethyl ether.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. 1.8 g (9.46 mmol) of product used as is in the following steps are obtained.
  • Method A In a three-necked 500 ml equipped with a magnetic stirrer and kept under an argon atmosphere, 1.64 g (41.01 mmol) of sodium hydride previously washed with n-pentane and then 180 mL of dry dimethylformamide. 6 g (31.55 mmol) of product obtained in step 5.2 are added in portions. The reaction medium is then heated for 1 hour at 50 ° C. A solution of 7.15 g (37.85 mmol) of 3-fluorobenzyl bromide in 10 ml of dry dimethylformamide is then added dropwise. The reaction mixture is then stirred at reflux for 16 hours.
  • the cooled solution is diluted in a mixture of 200 mL of ice water and 200 mL of ethyl acetate. After decantation, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate and the combined organic phases are washed successively with 100 ml of water and 100 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulphate and then concentrated. under reduced pressure. The resulting oil is purified by chromatography on a silica column eluting with a mixture of dichloromethane and n-heptane. 5.73 g of product are obtained which are used as such in the following steps.
  • Method B To a solution of 5.2 g (27.34 mmol) of the product obtained in step 5.2, in 250 mL of dry tetrahydrofuran, maintained under an inert atmosphere, are added successively with stirring, 5.28 g (41 g). mmol) of 3-fluorobenzyl alcohol followed by 10.87 g (41 mmol) of triphenylphosphine. 7.36 g (41 mmol) of diethyl azodicarboxylate are then added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture is then stirred for 20 h at ambient temperature and then concentrated under reduced pressure. A mixture of pentane and diethyl ether is added and the precipitate is filtered off. After concentration under reduced pressure, the resulting oil is purified by successive chromatography on a column of silica gel. 6.2 g of product are isolated.
  • step 5.4 of Example 5 The procedure described in step 5.4 of Example 5 is carried out starting from 0.5 g (1.68 mmol) of 1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1H-pyrrolo [2,3-b]. ] ethyl pyridine-2-carboxylate, prepared according to the method described in step 5.3 of Example 5, 1.68 ml (3.35 mmol) of 2M trimethylaluminium in toluene and 0.30 g ( 2.01 mmol) of 5-amino-1-methylbenzimidazole. After reflux for 3 hours and overnight at room temperature, ice-cold water and 1N hydrochloric acid are added. The precipitate is collected by filtration, washed with water and dried under reduced pressure.
  • the precipitate is collected by filtration, washed with water and dried under reduced pressure. It is taken up in dichloromethane, the organic phase is washed with water and with a saturated solution of sodium chloride, dried and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. 0.48 g (1.16 mmol) of the expected product are isolated.
  • Example 8 (Compound No. 11) ⁇ - (Quinolin-7-yl) -1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1H-pyrrolo [2,3-b] hydrochloride (1: 1) pyridine-2-carboxamide
  • Ethyl 1- (phenylmethyl) -1H-pyrrolo [2,3-bb] pyridine-2-carboxylate is previously prepared according to the method described in Example 5.3B from the product obtained in Example 5.2 and from benzyl alcohol.
  • the method described in step 5.4 of Example 5 is then carried out starting from ethyl 1- (phenylmethyl) -1H-pyrrolo [2,3- ⁇ ] pyridine-2-carboxylate (1 eq), from 2M trimethylaluminium in toluene (1.5 eq) and 5-amino-1-methylindole (1, 2 eq).
  • the crude reaction product is purified by chromatography on a column of silica gel. Melting point: 181 - 182 0 C
  • Ethyl 1- (phenylethyl) -1H-pyrrolo [2,3- ⁇ ] pyridine-2-carboxylate is previously prepared according to the method described in Example 5.3B from the product obtained in Example 5.2 and from 2-phenyl ethanol.
  • the method described in step 5.4 of Example 5 is then carried out starting from 1- (phenylethyl) -1 / - / - pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-ethyl carboxylate (1 eq. ), 2M trimethylaluminium in toluene (1.5 eq) and 5-amino-1-methylindole (1, 2 eq).
  • the crude reaction product is purified by chromatography on a column of silica gel.
  • reaction mixture is then stirred for 20 h at room temperature and then concentrated under reduced pressure.
  • the resulting oil is purified by column chromatography on silica gel eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. 0.26 g (0.82 mmol) of the expected product are isolated.
  • reaction mixture is then refluxed for 5 hours and then stirred at room temperature overnight.
  • To the cooled solution at 0 ° C. are then added 20 ml of cold water followed by the addition of 10 ml of 1N hydrochloric acid. After stirring for 1 hour, the precipitate is collected by filtration, rinsed with water and dried under reduced pressure. 0.22 g (0.53 mmol) of the expected product is obtained in the form of a white solid.
  • the reaction mixture is stirred and bubbled with argon for 20 minutes and then quickly sealed and heated at 110 0 C for 6 hours.
  • the cooled solution is concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue is taken up in ethyl acetate and water.
  • the organic phase is extracted with twice 50 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution.
  • the basic aqueous phases are combined, cooled to 0 ° C. and then acidified by addition of hydrochloric acid (pH 3).
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (4x50 ml), the combined organic phases are dried over sodium sulphate and then concentrated under reduced pressure.
  • 0.67 g (2.91 mmol) of the expected product is obtained in the form of a yellow powder which is used as it is in the following stages.
  • reaction mixture obtained is maintained under a nitrogen atmosphere and stirred, allowing the temperature to gradually reach 70 ° C. At this temperature, a solution of 0.3 g (0.77 mmol) is added dropwise over a period of 5 minutes. ) of product obtained in step 13.4 in 10 mL of dry toluene. The reaction mixture is then refluxed for 4 hours. To the solution cooled to 0 ° C. are then added 20 ml of cold water.
  • step 13.5 of Example 13 The procedure described in step 13.5 of Example 13 is carried out starting from 0.35 g (0.96 mmol) of 5-trifluoromethyl-1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1H-pyrrolo [ Ethyl 2,3-ib! Pyridine-2-carboxylate (Example 13.4) and 0.17 g (1.06 mmol) of 5-amino-2-methyl-benzothiazole. 0.34 g of expected compound is isolated.
  • Example 11 The procedure described in Example 11 is carried out starting from 0.4 g (1.34 mmol) of 1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1H-pyrrolo [2,3 - /)] pyridine. Ethyl 2-carboxylate (Example 5.3) and 0.25 g (1.61 mmol) of 5-amino-1,2-dimethylbenzimidazole. 0.477 g of expected compound is isolated.
  • Example 16 (Compound No. 6) / V- (1,2-dimethyl-1H-benzimidazol-5-yl) -5-fluoro-1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1H-pyrrolo [2, 3- c] pyridine-2-carboxamide
  • step 2.4 of Example 2 The procedure described in step 2.4 of Example 2 is carried out starting from 0.3 g (0.95 mmol) of 5-fluoro-1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1H-pyrrolo [ Ethyl 2,3-c] pyridine-2-carboxylate (Example 2.3) and 0.183 g (1.14 mmol) of 5-amino-1,2-dimethylbenzimidazole. 0.21 g of expected compound is isolated. Melting point: 245 - 247 0 C
  • step 2.4 of Example 2 The procedure described in step 2.4 of Example 2 is carried out starting from 0.3 g (0.95 mmol) of 5-fluoro-1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1 / - / ethylpyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carboxylate (Example 2.3) and 0.189 mg (1.14 mmol) of 5-amino-2-methyl-benzothiazole.
  • the cooled solution is then concentrated under reduced pressure and the resulting residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed successively with twice 50 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution.
  • the basic aqueous phases are combined, cooled to 0 ° C., acidified by addition of hydrochloric acid and then extracted with 4 times 50 ml of ethyl acetate.
  • These organic phases are combined, washed with 20 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. 0.22 g of product is obtained which is used as it is in the next step.
  • Tables 1 and 2 which follow illustrate the chemical structures and the physical properties of some compounds of general formula (I) according to the invention.
  • Table 1 illustrates compounds of general formula (I) wherein the pyrrolopyridine ring is an optionally substituted pyrrolo [2,3-c] pyridine.
  • Table 2 illustrates compounds of general formula (I) in which the pyrrolopyridine ring is an optionally substituted pyrrolo [2,3-b] pyridine.
  • Table 3 illustrates compounds of general formula (I) in which the pyrrolopyridine ring is an optionally substituted pyrrolo [3,2-c] pyridine.
  • Table 4 illustrates compounds of general formula (I) in which the pyrrolopyridine ring is an optionally substituted pyrrolo [3,2-b] pyridine.
  • the compounds of the invention have been subjected to in vitro and in vivo pharmacological tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activities.
  • DRGs Primary culture of rat dorsal root ganglia (DRG) cells: DRG neurons naturally express the TRPV1 receptor. Primary DRG cultures of newborn rats are prepared from 1 day old pups. Briefly, after dissection, the ganglia are trypsinized and the cells dissociated mechanically by gentle trituration.
  • DRG dorsal root ganglia
  • the cells are resuspended in an Eagle culture medium containing 10% fetal calf serum, 25 mM KCl, 2 mM glutamine, 100 ⁇ g / mL gentamicin and 50 ng / mL NGF, then deposited on glass coverslips coated with laminin (0.25 x 106 cells per coverslip) which are then placed in Corning 12-well dishes.
  • the cells are incubated at 37 ° C. in a humidified atmosphere containing 5% of CO 2 and 95% of air. Cytosine ⁇ -D-arabinoside (1 ⁇ M) is added 48 hours after culturing, to prevent the development of non-neuronal cells.
  • the slides are transferred to the experimental chambers for patch-clamp studies after 7-10 days of culture.
  • the measuring chambers (volume 800 ⁇ l) containing the cell preparation are placed on the stage of an inverted microscope (Olympus IMT2) equipped with Hoffman optics (Modulation Contrast, New York) and observed at 400X magnification.
  • the chambers are continuously perfused by gravity (2.5 mL / min) using an 8-way solution distributor whose single outlet, consisting of a polyethylene tube (500 ⁇ m opening) is placed within 3 mm of the studied cell.
  • the "whole cell" configuration of the patch-clamp technique has been used.
  • Borosilicate glass pipettes (5-10 MOhms resistance) are approached from the cell using a 3D piezoelectric micromanipulator (Burleigh, PC1000).
  • the global currents (membrane potential set at -60 mV) are recorded with an Axopatch 1 D amplifier (Axon Instruments, Foster city, California), connected to a PC controlled by Pclamp ⁇ (Axon Instrument) software.
  • the current traces are recorded on paper and simultaneously digitalised (sampling frequency 15 to 25 Hz) and acquired on the hard disk of the PC.
  • capsaicin 300 nM causes on DRG cells (voltage set at -70 mV) an incoming cationic current.
  • the interval of one minute minimum between two capsaicin applications is respected.
  • the compounds to be tested are applied alone to a given concentration (concentration of 10 nM or 1 nM) for a period of 4 to 5 minutes, during which several capsaicin + compound tests are performed (obtaining the maximum inhibition). The results are expressed in% inhibition of the control capsaicin response.
  • the percentages of inhibition of the capsaicin response are between 20% and 100% for the most active compounds of the invention tested at concentrations of 0.1 to 10 nM.
  • the compounds of the invention are therefore effective antagonists in vitro TRPV1 type receptors.
  • capsaicin The irritating nature of capsaicin is easily appreciated in the cornea since this organ is one of the most innervated by the C-fibers.
  • the application of a very small amount of capsaicin ( 2 ⁇ l at a concentration of 160 ⁇ M) on the surface of the cornea of an animal leads to a number of stereotyped behaviors related to irritation and easy to list.
  • these behaviors we note: blinking of the eye, rubbing of the eye instilled by the ipsilateral front paw, friction of the face with the two front legs, scratching of the ipsilateral face by the hind leg.
  • the duration of these behaviors does not exceed 2 minutes of observation, and the animal then resumes its normal activity. Its appearance is also normal.
  • the mouse is not recluse in a corner with bristly hairs and develops no observable signs of suffering. It can be concluded that the duration of action of capsaicin at these doses is less than 2 minutes. Summary of the methodology: The principle of the series of experiments is to determine if the compounds of the invention can influence the behavioral response induced by a given amount of capsaicin. Capsaicin is initially diluted to 25mM in DMSO and diluted for final use in 10% Tween 80 in saline. It appears from controlled studies that under these conditions, the solvent has no effect.
  • the product to be tested is administered orally, and, with a delay (pretreatment time: t) which depends on the pharmacokinetic data, the animal receives the ocular instillation of 2 .mu.l of a capsaicin solution with 160 ⁇ M prepared as indicated above.
  • t a delay which depends on the pharmacokinetic data
  • the animal receives the ocular instillation of 2 .mu.l of a capsaicin solution with 160 ⁇ M prepared as indicated above.
  • the number of rubs of the eye instilled by the ipsilateral anterior paw is listed.
  • the percentages of protection evaluated, in this model, for the most active compounds of the invention, used at doses of 1 to 10 mg / kg (po), are between 20% and 100% (see example in the table). 5).
  • the compounds of the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular for the preparation of a medicament intended to prevent or treat pathologies in which the TRPV1 type receptors are involved.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, or a hydrate or a solvate of said compound.
  • These drugs find their therapeutic use, in particular in the prevention and / or treatment of pain and inflammation, chronic pain, neuropathic (traumatic, diabetic, metabolic, infectious, toxic, induced by an anticancer or hiatrogenic treatment).
  • the compounds of the invention can be used for the preparation of a medicament for preventing and / or treating urological disorders such as overactive bladder, bladder hyperflexia, bladder instability, incontinence, urinary incontinence, urinary incontinence, cystitis, renal colic, pelvic hypersensitivity and pelvic pain.
  • urological disorders such as overactive bladder, bladder hyperflexia, bladder instability, incontinence, urinary incontinence, urinary incontinence, cystitis, renal colic, pelvic hypersensitivity and pelvic pain.
  • the compounds of the invention can be used for the preparation of a medicament for preventing and / or treating gynecological disorders such as vulvodynia, pain related to salpingitis, dysmenorrhoea.
  • These products may also be used for the preparation of a medicament for preventing and / or treating gastrointestinal disorders such as gastroesophageal reflex disorder, stomach ulcer, duodenum ulcer, functional dyspepsia, colitis, I 1 IBS, Crohn's disease, pancreatitis, oesophagitis and biliary colic.
  • the compounds of the invention may also be used for the preparation of a medicament for treating diabetes.
  • the products of the present invention may be useful in the prevention and / or treatment of respiratory disorders such as asthma, cough, COPD, bronchoconstriction and inflammatory disorders. These products can also be used to prevent and / or treat psoriasis, pruritis, dermal irritations, eyes or mucous membranes, herpes, shingles.
  • the compounds of the invention may also be used for the preparation of a medicament for treating depression.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the disorders or diseases mentioned above.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. , by inhalation, the forms of administration topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention 50.0 mg
  • Said unit forms are dosed "to allow a daily administration of 0.001 to 30 mg of active ingredient per kg body weight, depending on the dosage form.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.

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Abstract

L'invention concerne des composés de formule générale (I) : dans laquelle n est égal à 0, 1 , 2 ou 3 ; le noyau pyrrolopyridine est un groupe pyrrolo[3,2-b]pyridine, un groupe pyrrolo[3,2-c]pyridine, un groupe pyrrolo[2,3-c]pyridine ou un groupe pyrrolo[2,3-b]pyridine. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

Dérivés de Λ/-(arylalkyl)-1H-pyrrolopyridine-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique.
L'invention a pour objet des composés dérivés de Λ/-(arylalkyl)-1 H-pyrrolopyridine-2- carboxamides, qui présentent une activité antagoniste in vitro et in vivo pour les récepteurs de type TRPV1 (ou VR1).
Un premier objet de l'invention concerne les composés répondant à la formule générale (I) ci-après. Un autre objet de l'invention concerne des procédés de préparation des composés de formule générale (I).
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) notamment dans des médicaments ou dans des compositions pharmaceutiques.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle n est égal à 0, 1 , 2 ou 3 ; le noyau pyrrolopyridine est un groupe pyrrolo[3,2-ϋ]pyridine, un groupe pyrrolo[3,2- φyridine, un groupe pyrrolo[2,3-c]pyridine ou un groupe pyrrolo[2,3-ό]pyridine ; le noyau pyrrolopyridine étant éventuellement substitué en position carbonée 4, 5, 6 et / ou 7 par un ou plusieurs substituents X, identiques ou différents l'un de l'autre, choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyle-CrC3-alkylène, Ci-C6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, cyano, C(O)NR1R2, nitro, NR1R2, CrCe-thioalkyle, -S(O)-CrC6-alkyle, -S(O)2-C1-C6- alkyle, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 OU aryle, l'aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substitutants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, CrCe-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3- alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, cyano, C(O)NR1R2, nitro, NR1R2, CrC6-thioalkyle, -S(O)-CrC6-alkyle, -S(O)2-CrC6-alkyle, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 , aryle-CrC6-alkylène ou aryle, l'aryle et l'aryle-CrC6-alkylène étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substitutants choisis parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, C-i-Ce-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, Ci-C3-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
R1 et R2, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, aryle-CrC6- alkylène ou aryle ; ou R1 et R2 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidine, pyrrolidine, pipéridine, azépine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, homopipérazine, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, aryle-Ci-C6-alkylène ou aryle ; R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrCβ-alkyle, aryle-CrCβ-alkylène ou arylé ; R5 représente un groupe d-Cβ-aikyle ou aryle ; W représente un groupe bicyclique fusionné de formule :
Figure imgf000004_0001
4 lié à l'atome d'azote par les positions 1 , 2, 3 ou 4 ;
A représente un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comprenant de un à trois hétéroatomes choisi parmi O, S ou N ; le ou les atomes de carbones de A étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, aryle, aryle-CrCfr alkylène, oxo ou thio; le ou les atomes d'azote de A étant éventuellement substitués par R6 lorsque l'azote est adjacent à un atome de carbone substitué par un groupe oxo, ou par R7 dans les autres cas ;
R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle,
Cs-Crcycloalkyle-CrCs-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, aryle-CrCδ-alkylène ou aryle ;
R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, aryle-CrC6-alkylène, CrC6-alkyle- C(O)-, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène-(CO)-, CrC6-fluoroalkyle-C(O)-, C3-C7- cycloalkyle-C(O)-, aryle-C(O)-, aryle-C1-C6-alkylène-C(O)-) CrC6-alkyle-S(O)2-, CrC6-fluoroalkyle-S(O)2-, C3-C7-cycloalkyle-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène- S(O)2-, aryle-S(O)2- ou aryle-CrC6-alkylène-S(O)2- ou aryle.
Dans les composés de formule générale (I) :
- le ou les atomes de soufre de l'hétérocycle A peuvent être sous forme oxydée (S(O) ou S(O)2) ;
- le ou les atomes d'azote de l'hétérocycle A peuvent être sous forme oxydée (N- oxyde) ;
- l'atome d'azote en position 4, 5, 6 ou 7 de la pyrrolopyridine peut être sous forme oxydée (N-oxyde).
Dans le cadre de l'invention, on peut citer à titre d'exemple de groupe W les groupes indolinyle, isoindolinyle, indolyle, isoindolyle, benzofuranyle, dihydrobenzofuranyle, benzothiophényle, dihydrobenzothiophényle, benzoxazolyle, dihydrobenzoxazolinyle, isobenzofuranyle, dihydroisobenzofuranyle, benzimidazolyle, dihydrobenzimidazolyle, indazolyle, benzothiazolyle, isobenzothiazolyle, dihydroisobenzothiazolyle, benzotriazolyle, quinoléinyle, dihydroquinoléinyle, tétrahydroquinoléinyle, isoquinoléinyle, dihydroisoquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle, benzoxazinyle, dihydrobenzoxazinyle, benzothiazinyle, dihydrobenzothiazinyle, cinnolinyle, quinazolinyle, dihydroquinazolinyle, tétrahydroquinazolinyle, quinoxalinyle, dihydroquinoxalinyle, tétrahydroquinoxalinyle, phtalazinyle, dihydrophtalazinyle, tétrahydrophtalazinyle, tétrahydrobenz[6]azépinyle, tétrahydrobenz[c]azépinyle, tétrahydrobenz[d]azépinyle, tétrahydrobenzo[έ>][1 ,4]diazépin- yle, tétrahydrobenzo[e][1 ,4]diazépinyle, tétrahydrobenzo[ιb][1 ,4]oxazépinyle ou tétrahydrobenzo[ό][1 ,4]thiazépinyle ; ces groupes pouvant être éventuellement substitués comme défini dans la formule générale (I).
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un premier sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels n est égal à 1 ou 2.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un second sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels le noyau pyrrolopyridine est un groupe pyrrolo[3,2-ό]pyridine, un groupe pyrrolo[3,2-c]pyridine, un groupe pyrrolo[2,3- φyridine ou un groupe pyrrolo[2,3-Jb]pyridine ; le noyau pyrrolopyridine étant éventuellement substitué en position carbonée 4, 5, 6 et / ou 7 par un ou plusieurs substituents X, identiques ou différents l'un de l'autre, choisis parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène, par exemple un fluor, un brome ou un chlore, ou un groupe CrC6-alkyle, par exemple un méthyle, un propyle, un isopropyle, un secbutyle, un tertiobutyie, un pentyle, C3-C7-cycloalkyle, par exemple un cyclopentyle ou un cyclohexyle, CrCe-fluoroalkyle, par exemple un groupe trifluorométhyle, CrC6-alcoxyle, par exemple un méthoxyle ou un éthoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, par exemple un groupe trifluorométhoxyle, nitro, NR1R2, CrC6-thioalkyle, par exemple un thiométhyle, -S(O)-CrC6-alkyle, -SOD^-CVCe-alkyle, par exemple un -S(O)2-CH3, ou aryle, par exemple phényle ; Ri et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un troisième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels le noyau pyrrolopyridine est un groupe pyrrolo[3,2-Jb]pyridine, un groupe pyrrolo[3,2-c]pyridine, un groupe pyrrolo[2,3-c]pyridine ou un groupe pyrrolo[2,3-Jb]pyridine ; le noyau pyrrolopyridine étant éventuellement substitué en position carbonée 4, 5, 6 et / ou 7, par exemple en position carbonée 5, par un ou plusieurs substituents X, identiques ou différents l'un de l'autre, par exemple par un substituant X, choisis parmi un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore ou de fluor, ou un groupe CrC6-fluoroalkyle, par exemple un groupe trifluorométhyle, ou aryle, par exemple phényle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quatrième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels le noyau pyrrolopyridine est un groupe pyrrolo[3,2-b]pyridine, un groupe pyrrolo[3,2-c]pyridine ou un groupe pyrrolo[2,3-ù]pyridine ; le noyau pyrrolopyridine étant éventuellement substitué en position carbonée 4, 5, 6 et / ou 7 par un ou plusieurs substituents X, identiques ou différents l'un de l'autre, choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyle-CrCs-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, cyano, C(O)NR1R2, nitro, NRiR2, CrC6-thioalkyle, -S(O)-CrC6-alkyle, -S(O)2-C1-C6- alkyle, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 ou aryle, l'aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substitutants choisi parmi un halogène, un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; R-i et R2, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CτC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C3-alkylène, aryle-CrC6- alkylène ou aryle ; ou R1 et R2 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidine, pyrrolidine, pipéridine, azépine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, homopipérazine, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C3-alkylène, aryle-CrC6-alkylène ou aryle ; R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, aryle-CrC6-alkylène ou aryle ; R5 représente un groupe CrC6-alkyle ou aryle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un cinquième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Z-,, Z2, Z3, Z4 et Z5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, par exemple un atome de fluor.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un sixième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels W est choisi parmi les groupes indolinyîe, indolyle, isoindolyle, isoindolinyle, benzofuranyle, dihydrobenzofuranyle, benzothiophényle, dihydrobenzothiophényle, benzoxazolyle, dihydrobenzoxazolinyle, isobenzofuranyle, dihydroisobenzofuranyle, benzimidazolyle, dihydrobenzimidazolyle, indazolyle, benzothiazolyle, isobenzothiazolyle, dihydroisobenzothiazolyle, benzotriazolyle, quinoléinyle, dihydroquinoléinyle, tétrahydroquinoléinyle, isoquinoléinyle, dihydroisoquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle, benzoxazinyle, dihydrobenzoxazinyle, benzothiazinyle, dihydrobenzothiazinyle, cinnolinyle, quinazolinyle, dihydroquinazolinyle, tétrahydroquinazolinyle, quinoxalinyle, dihydroquinoxalinyle, tétrahydroquinoxalinyle, phtalazinyle, dihydrophtalazinyle, tétrahydrophtalazinyle, tétrahydrobenz[ύ]azépinyle, tétrahydrobenz[c]azépinyle, tétrahydrobenz[c/]azépinyle, tétrahydrobenzo[ύ][1 ,4]diazépinyle, tétrahydrobenzo[e][1,4]diazépinyle, tétrahydrobenzo[b][1 ,4]oxazépinyle ou tétrahydrobenzo[ό][1 ,4]thiazépinyle ; le ou les atomes de carbone et/ou d'azote dudit groupe W étant éventuellement substitués comme défini dans la formule générale (I).
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un septième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels W représente un groupe bicyclique fusionné de formule :
Figure imgf000007_0001
4 lié à l'atome d'azote par les positions 1 , 2, 3 ou 4 ; A représente un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comprenant de un à trois hétéroatomes choisi parmi O, S ou N ; et W est choisi parmi les groupes indolyle, benzimidazolyle, tétrahydroquinoléinyle, quinoléinyle, benzothiazolyle ; et/ou le ou les atomes de carbones de A étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-C6-alkyle, par exemple méthyle, ou un groupe oxo ; et/ou le ou les atomes d'azote de A étant éventuellement substitués par R6 lorsque l'azote est adjacent à un atome de carbone substitué par un groupe oxo, ou par R7 dans les autres cas ;
R6 représente un atome d'hydrogène ;
R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-all<yle, par exemple méthyle.
Les composés pour lesquels à la fois n, X, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 et W sont tels que définis dans les sous-groupes de composés de formule générale (I) ci-dessus, forment un huitième sous-groupe.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un neuvième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : n est égal à 0, 1, 2 ou 3 ; le noyau pyrrolopyridine est un groupe pyrrolo[3,2-ό]pyridine, un groupe pyrrolo[3,2- φyridine, un groupe pyrrolo[2,3-c]pyridine ou un groupe pyrrolo[2,3-ù]pyridine ; le noyau pyrrolopyridine étant éventuellement substitué en position carbonée 4, 5, 6 et / ou 7 par un ou plusieurs substituents X, identiques ou différents l'un de l'autre, choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyle-CrC3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, C-|-C6-fluoroalcoxyle, cyano, C(O)NR1R2, nitro, NR1R2, CrC6-thioalkyle, -S(O)-CrC6-alkyle, -S(O)2-C1-C6- alkyle, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 ou aryle, l'aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substitutants choisi parmi un halogène, un groupe C-|-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, Ci-C6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C-i-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C3- alkylène, Ci-C6-fluoroalkyle, Ci-C6-alcoxyle, Ci-C6-fluoroalcoxyle, cyano, C(O)NR1R2, nitro, NR1R2, CrC6-thioalkyle, -S(O)-CrC6-alkyle, -S(O)2-CrC6-alkyle, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 , aryle-CrC6-alkylène ou aryle, l'aryle et l'aryle-CrC6-alkylène étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substitutants choisis parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, Ci-C6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; Ri et R2, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, aryle-CrC6- alkylène ou aryle ; ou Ri et R2 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidine, pyrrolidine, pipéridine, azépine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, homopipérazine, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe C-ι-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C3-alkylène, aryle-Ci-C6-alkylène ou aryle ; R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C-pCe-alkyle ou aryle ;
Rs représente un groupe CrC6-alkyle, aryle-CrC6-alkylène ou aryle ;
W représente un groupe bicyclique fusionné de formule :
Figure imgf000009_0001
4 lié à l'atome d'azote par les positions 1 , 2, 3 ou 4 ; A représente un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comprenant de un à trois hétéroatomes choisi parmi O, S ou N ; le ou les atomes de carbones de A étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe CVdralkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alky!ène, CrC6-fluoroalkyle, aryle, aryle-CrC6- alkylène, oxo ou thio; le ou les atomes d'azote de A étant éventuellement substitués par R6 lorsque l'azote est adjacent à un atome de carbone substitué par un groupe oxo, ou par R7 dans les autres cas ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, C-rQrfluoroalkyle, aryle-CrC6-alkylène ou aryle ;
R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, aryle-CrC6-alkylène, CrC6-alkyle- C(O)-, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène-(CO)-, CrC6-fluoroalkyle-C(0)-, C3-C7- cycloalkyle-C(O)-, aryle-C(O)-, aryle-CrC6-alkylène-C(O)-, CrC6-alkyle-S(O)2-, CrC6-fluoroalkyle-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyle-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyle-C-i-C3-alkylène- S(O)2-, aryle-S(O)2- ou aryle-CrC6-alkylène-S(O)2- ou aryle. avec la condition que quand Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5 représentent simultanément des atomes d'hydrogène et quand le noyau pyrrolopyridine est une pyrrolo[3,2-b]pyridine éventuellement substituée, alors n est égal à 2 ou 3. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, on peut citer les composés suivants :
- /V-(1 -méthyl-1 H-indol-5-yl)-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2- carboxamide ;
- /V-(1 -méthyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-pyrrolo[2,3- c]pyridine-2-carboxamide ;
- W-(1 ,2-diméthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-5-chloro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1/-/- pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide ; - Λ/-(1 ,2-diméthyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-pyrrolo[2,3- c]pyridine-2-carboxamide ;
- Λ/-(2-méthyl-1H-benzothiazol-5-yl)-5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3- c]pyridine-2-carboxamide ;
- Λ/-(1 ,2-diméthyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H- pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide ;
- Λ/-(1 ,2-diméthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-5-phényl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide ;
- Λ/-(1 -méthyl-1 /-/-indol-5-yl)-1 -[(3-fluorophény!)méthyl]-1 /-/-pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2- carboxamide ; - Λ/-(1 -méthyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1/-/-pyrrolo[2,3-ib]pyridine- 2-carboxamide ;
- Λ/-(2-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroquinoléin-7-yl)-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxamide ; - Λ/-(quinoIéin-7-yl)-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1f/-pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide ; - Λ/-(1-méthyl-1H-indol-5-yl)-1-(phénylméthyl)-1/-/-pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide ;
- Λ/-(1 -méthyl-1 H-indol-5-yl)-1 -(phényléthyl)-i H-pyrrolo[2,3-έ»]pyridine-2-carboxamide ; - Λ/-(2-méthyl-benzothiazol-5-yl)-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2- carboxamide ;
- Λ/-(1 -méthyl-1 /-/-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2, 3- b]pyridine-2-carboxamide ;
- Λ/-(1 ,2-diméthyl-1 /-/-benzimidazol-5-yl)-5-trifluorométhyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H- pyrrolo[2,3-/?]pyridine-2-carboxamide ;
- Λ/-(1 -méthyl-1 H-indol-5-yl)-5-trifluorométhyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-pyrrolo[2,3- ό]pyridine-2-carboxamide ; - Λ/-(2-méthyl-benzothiazol-5-yl)-5-trifluorométhyl-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H- pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide ; - Λ/-(1,2-diméthyl-1/-/-benzimidazol-5-yl)-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1/-/-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxamide ;
- Λ/-(1 ,2-diméthyl-1fy-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H- pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide ; - Λ/-(1 ,2-diméthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-pyrrolo[3,2- c]pyridine-2-carboxamide ;
- W-(1 -méthyl-1 /-/-benzimidazol-5-yl)-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-pyrrolo[3,2-ιb]pyridine- 2-carboxamide ;
- Λ/-(1 ,2-diméthyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-5-trifluorométhyl-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H- pyrrolo[3,2-ό]pyridine-2-carboxamide ;
- Λ/-(2-méthyl~benzothiazol-5-yl)-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyridine-2- carboxamide ;
- Λ/-(1 ,2-diméthyl-1 /-/-benzimidazol-5-yl)-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2-carboxamide ; - Λ/-(1 ,2-diméthyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-1 -(phényl)-1 H-pyrrolo[2,3-6]pyridine-2- carboxamide.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un sous-groupe de composés est constitué par les composés de formule générale (I1)
Figure imgf000011_0001
dans laquelle n est égal à 1 , 2 ou 3 ; le noyau pyrrolopyridine est un groupe pyrrolo[3,2-ύ]pyridine, un groupe pyrrolo[3,2- φyridine, un groupe pyrrolo[2,3-c]pyridine ou un groupe pyrrolo[2,3-ύ]pyridine ; le noyau pyrrolopyridine étant éventuellement substitué en position carbonée 4, 5, 6 et / ou 7 par un ou plusieurs substituents X, identiques ou différents l'un de l'autre, choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyle-CrC3-alkylène, C1-C6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, cyano, C(O)NR1R2, nitro, NR1R2, CrC6-thioalkyle, -S(O)-CrC6-alkyle, -S(O)2-C1-C6- alkyle, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 Ou aryle, Paryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substitutants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-Ct-C3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3- alkyiène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, cyano, C(O)NR1R2, nitro, NR1R2, CrC6-thioalkyle, -S(O)-CrC6-alkyle, -S(O)2-CrC6-alkyle, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 , aryle-CrC6-alkylène ou aryle, l'aryle et raryle-CrC6-alkylène étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substitutants choisis parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène,
CrCe-fluoroalkyle, CrCe-alcoxyle, Ci-Cθ-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; R1 et R2, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C3-alkylène, aryle-CrC6- alkylène ou aryle ; ou R1 et R2 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidine, pyrrolidine, pipéridine, azépine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, homopipérazine, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe CrCe-alkyle, C3-C7-cycIoalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, aryle-CrC6-alkylène ou aryle ;
R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, aryle-CrC6-alkylène ou aryle ; R5 représente un groupe CrC6-alkyle ou aryle ;
W représente un groupe bicyclique fusionné de formule :
Figure imgf000012_0001
4 lié à l'atome d'azote par les positions 1 , 2, 3 ou 4 ;
A représente un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comprenant de un à trois hétéroatomes choisi parmi O, S ou N ; le ou les atomes de carbones de A étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C3-alkylène, Ci-C6-fluoroalkyle, aryle, aryle-CrC6- alkylène, oxo ou thio; le ou les atomes d'azote de A étant éventuellement substitués par R6 lorsque l'azote est adjacent à un atome de carbone substitué par un groupe oxo, ou par R7 dans les autres cas ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, aryle-CrC6-alkylène ou aryle ; R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Cs-Crcycloalkyle-CrCa-alkylène, CrCs-fluoroalkyle, aryle-CrC6-alkylène, CrC6-alkyle- C(O)-, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène-(CO)-, CrC6-fluoroalkyle-C(0)-, C3-C7- cycloalkyle-C(O)-, aryle-C(O)-, aryle-CrC6-alkylène-C(O)-, CrC6-alkyle-S(O)2-, CrC6-fluoroalkyle-S(O)2-, C3-C7-cycloalkyle-S(O)2-, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène- S(O)2-, aryle-S(O)2- ou aryle-C1-C6-alkylène-S(O)2- ou aryle.
Parmi les composés de formule générale (!') objets de l'invention, un premier sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels n est égal à 1 ou 2. ,
Parmi les composés de formule générale (I1) objets de l'invention, un second sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels le noyau pyrrolopyridine est un groupe pyrrolo[2,3-c]pyridine ou un groupe pyrrolo[2,3-b]pyridine éventuellement substitué en position carbonée 4, 5, 6 et / ou 7, par un ou plusieurs substituents X, identiques ou différents l'un de l'autre, choisis parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène, par exemple un fluor, un brome ou un chlore, ou un groupe CrCβ-alkyle, par exemple un méthyle, un propyle, un isopropyle, un secbutyle, un tertiobutyle, un pentyle, C3-C7-cycloalkyle, par exemple un cyclopentyle ou un cyclohexyle, CrC6-fluoroalkyle, par exemple un groupe trifluorométhyle, CrC6-alcoxyle, par exemple un méthoxyle ou un éthoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, par exemple un groupe trifluorométhoxyle, nitro, NR1R2, CrC6-thioalkyle, par exemple un thiométhyle, -S(O)- d-Ce-alkyle, -SζO^-CrCe-alkyle, par exemple un -S(O)2-CH3, ou aryle, par exemple phényle ; Ri et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène.
Parmi les composés de formule générale (I1) objets de l'invention, un troisième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels le noyau pyrrolopyridine est un groupe pyrrolo[2,3-c]pyridine ou un groupe pyrrolo[2,3-b]pyridine éventuellement substitué en position carbonée 4, 5, 6 et / ou 7, par exemple en position carbonée 5, par un ou plusieurs substituents X, identiques ou différents l'un de l'autre, par exemple par un substituant X, choisis parmi un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore ou de fluor, ou un groupe Ci-C6-fluoroalkyle, par exemple un groupe trifluorométhyle. T/FR2006/001767
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Parmi les composés de formule générale (I1) objets de l'invention, un quatrième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Zi, Z2, Z3, Z4 et Z5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, par exemple un atome de fluor.
Parmi les composés de formule générale (I') objets de l'invention, un cinquième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels W est choisi parmi les groupes indolinyle, indolyle, isoindolyle, isoindolinyle, benzofuranyle, dihydrobenzofuranyle, benzothiophényle, dihydrobenzothiophényle, benzoxazolyle, dihydrobenzoxazolinyle, isobenzofuranyle, dihydroisobenzofuranyle, benzimidazolyle, dihydrobenzimidazolyle, indazolyle, benzothiazolyle, isobenzothiazolyle, dihydroisobenzothiazolyle, benzotriazolyle, quinoléinyle, dihydroquinoléinyle, tétrahydroquinoléinyle, isoquinoléinyle, dihydroisoquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle, benzoxazinyle, dihydrobenzoxazinyle, benzothiazinyle, dihydrobenzothiazinyle, cinnolinyle, quinazolinyle, dihydroquinazolinyle, tétrahydroquinazolinyle, quinoxalinyle, dihydroquinoxalinyle, tétrahydroquinoxalinyle, phtalazinyle, dihydrophtalazinyle, tétrahydrophtalazinyle, tétrahydrobenz[5]azépinyle, tétrahydrobenz[c]azépinyle, tétrahydrobenz[d]azépinyle, tétrahydrobenzo[ό][1 ,4]diazépinyle, tétrahydrobenzo[e][1 ,4]diazépinyle, tétrahydrobenzo[ύ][1 ,4]oxazépinyle ou tétrahydrobenzo[ιb][1,4]thiazépinyle ; le ou les atomes de carbone et/ou d'azote dudit groupe W étant éventuellement substitués comme défini dans la formule générale (I).
Parmi les composés de formule générale (I1) objets de l'invention, un sixième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels W représente un groupe bicyclique fusionné de formule :
Figure imgf000014_0001
4 lié à l'atome d'azote par les positions 1, 2, 3 ou 4 ;
A représente un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comprenant de un à trois hétéroatomes choisi parmi O, S ou N ; et W est choisi parmi les groupes indolyle, benzimidazolyle, dihydroquinoléinyle, quinoléinyle, benzothiazolyle ; et/ou le ou les atomes de carbones de A étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-C6-alkyle, par exemple méthyle ; et/ou 67
13
le ou les atomes d'azote de A étant éventuellement substitués par R7 ;
R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, par exemple méthyle.
Les composés pour lesquels à la fois n, X, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 et W sont tels que définis dans les sous-groupes de composés de formule générale (I1) ci-dessus, forment un septième sous-groupe.
Dans le cadre de la présente invention on entend par :
Ct-Cz où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1-C3 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone ; un alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyié, etc ; - un alkylène : un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe Ci-3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthylène, éthylène, 1-méthyléthylène, propylène ; un cycloalkyle : un groupe carboné cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ; un fluoroalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; un alcoxyle : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; - un fluoroalcoxyle : un groupe alcoxyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; un thioalkyle : un radical -S-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; un aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbones. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer les groupes phényle ou naphtyle ; un hétérocycle : un groupe cyclique saturé, partiellement insaturé ou aromatique de 5 à 7 chaînons, comprenant de un à trois hétéroatomes choisi parmi O, S ou N ; un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - « oxo » signifie « =O » ;
« thio » signifie « =S ». Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Dans ce qui suit, on entend par groupe partant, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxyle activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, 2001.
Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma 1 qui suit.
Selon le schéma 1, les composés de formule générale (IV) peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule générale (II) dans laquelle X est tel que défini dans la formule générale (I) ci-dessus et B représente un groupe CrCe-alcoxyle ou hydroxyle, avec un composé de formule générale (III), dans laquelle Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 et n sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus et R' représente un groupe partant ou un groupe hydroxyle lorsque n est égal à 1 , 2 ou 3 ou R' représente un groupe partant lorsque n est égal à 0. Lorsque le composé de formule générale (III), est défini tel que n est égal à 1 , 2 ou 3 et R' représente un groupe partant tel qu'un atome de brome ou d'iode, la réaction peut être réalisée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium, dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétone (n = 1 : Kolasa T., Bioorg.Med.Chem. 1997, 5 (3) 507, n = 2 : Abramovitch R., Synth. Commun., 1995, 25 (1), 1).
Schéma 1
(II) B = CrC6-alcoxy ou OH
Figure imgf000017_0001
OH
Figure imgf000017_0002
W H B = C1-C6 -alcoxy : AIMe3
B = atome d'halogène
\'
H B = OH : agent de couplage (V)
(I)
Figure imgf000017_0003
Lorsque le composé de formule générale (III) est défini tel que n est égal à 1 , 2 ou 3 et R' représente un groupe hydroxyle, les composés de formule générale (IV), peuvent être obtenus par réaction du composé de formule générale (II) avec un composé de formule générale (III) en présence d'une phosphine telle que la triphénylphosphine et d'un réactif tel que l'azodicarboxylate de diéthyle en solution dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane (O. Mitsonobu, Synthesis, 1981, 1-28).
Lorsque le composé de formule générale (III) est défini tel que n est égal à O, R' représente un groupe partant tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode et la réaction peut être réalisée à une température comprise entre 800C et 25O0C, en présence d'un catalyseur à base de cuivre tel que le bromure de cuivre ou l'oxyde de cuivre ainsi que d'une base telle que le carbonate de potassium (Murakami Y., Chem.Pharm.Bull., 1995, 43 (8), 1281). On peut également utiliser les conditions plus douces, décrites dans S. L. Buchwald, J.Am.Chem.Soc. 2002, 124, 11684.
Dans le cadre de l'invention, les composés de formule générale (IV) dans laquelle B représente un groupe CrC6-alcoxyle peuvent être transformés en composés de formule générale (IV) dans laquelle B représente un groupe hydroxyle selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol.
Dans le cadre de l'invention, les composés de formule générale (IV) dans laquelle B représente un groupe hydroxyle peuvent être transformés en composés de formule générale (IV) dans laquelle B représente un groupe CrC6-alcoxyle selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple en présence d'un acide tel que l'acide sulfurique dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol.
Dans le cas des composés de formule générale (IV), dans laquelle B représente un groupe Ci-C6-alcoxyle, le composé de formule générale (I) peut être obtenu par réaction d'un composé de formule générale (IV), tel qu'obtenu ci-dessus, avec un amidure du composé de formule générale (V), dans laquelle W est tel que défini dans la formule générale (I) ci-dessus, au reflux d'un solvant tel que le toluène. L'amidure d'aluminium du composé de formule générale (V) est préparé par action préalable du triméthylaluminium sur les aminés de formule générale (V).
Dans le cas des composés de formule générale (IV), dans laquelle B représente un groupe hydroxyle, la fonction acide carboxylique peut préalablement être transformée en halogénure d'acide tel qu'un chlorure d'acide par action du chlorure de thionyle, au reflux d'un solvant tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane. Le composé de formule générale (I) est alors obtenu par réaction du composé de formule générale (IV), dans laquelle B représente un atome de chlore, avec le composé de formule générale (V), en présence d'une base telle que la triéthylamine ou le carbonate de sodium. Alternativement, les composés de formule générale (IV), dans laquelle B représente un groupe hydroxyle, peuvent être couplés avec les composés de formule générale (V) en présence d'un agent de couplage tel qu'un dialkylcarbodiimide, l'hexafluorophosphate de [(benzotriazol-1-yl)oxy][tris(pyrrolidino)]phosphonium, le diéthylcyanophosphonate ou tout autre agent de couplage connu de l'homme de l'art, en présence d'une base comme la triéthylamine, dans un solvant tel que le diméthylformamide.
Dans le schéma 1 , les composés de formule (II), (III) et (V) et les autres réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce, décrits dans la littérature ou préparés par analogie à de nombreux procédés décrits dans la littérature (M. Nazare et al Angew Chem lnt Ed 2004, 43(34), 4526-4528 ; P.M. Fresneda et al Tetrahedron Lett 2000, 41 (24), 4777-4780 ; M. H. Fisher et al J Heterocyclic Chem 1969, 6, 775 ; B. Frydman et al J Am Chem Soc 1965, 87, 3530 ; LN. Yakhontov Tetrahedron Lett 1969, 1909 ; GP. Fagan et al J Med Chem 1988 31(5), 944 ; OSI Pharmaceuticals WO2004104001 ; WO03049702 ; US0149367 ; WO03068749,
US20050131012, par exemple).
Les composés de formules générales (II), (IV) ou (I), dans lesquelles X représente un groupe alkyle peuvent être obtenus par une réaction de couplage, catalysée par un métal tel que le palladium ou le fer, réalisée sur les composés de formules générales (II), (IV) ou (I) correspondants, dans lesquelles X représente un atome d'halogène, par exemple un chlore, en présence par exemple d'un halogénure d'alkylmagnésium ou d'un halogénure d'alkylzinc selon les méthodes décrites dans la littérature (A. Furstner et al J Am Chem Soc 2002, 124(46), 13856 ; G. Quéguiner et al J Org Chem 1998, 63(9), 2892 par exemple) ou connues de l'homme de métier.
Les composés de formules générales (II), (IV) et (I), dans lesquelles X, Z1, Z2, Z3, Z4 et/ou Z5 représentent un groupe cyano ou un aryle, peuvent être obtenus par une réaction de couplage, catalysée par un métal tel que le palladium, réalisée sur les composés de formules générales (II), (IV) ou (I) correspondants, dans lesquelles X, Z1, Z2, Z3, Z4 et/ou Z5 représente par exemple un atome de brome, en présence de cyanure de triméthylsilyle ou d'acide arylboronique, ou par toutes autres méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier.
Les composés de formules générales (I), (II) et (IV), dans lesquelles X, Z1, Z2, Z3, Z4 et/ou Z5, représentent un groupe NR1R2, NR3COR4 ou NR3SO2R5, peuvent être obtenus à 01767
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partir des composés de formules générales (I)1 (II) et (IV) correspondants, dans lesquelles X, Z1, Z2, Z3, Z4 et/ou Z5, représente, par exemple, un atome de brome, par réaction de couplage respectivement avec une aminé, un amide ou une sulfonamide en présence d'une base, d'une phosphine et d'un catalyseur à base de palladium, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de formules générales (II), (IV) et (I), dans lesquelles X1 Zi1 Z2, Z3, Z4 et/ou Z5 représentent un groupe C(O)NRiR2, peuvent être obtenus à partir des composés de formules générales (II), (IV) ou (I) correspondants, dans lesquelles X, Zi1 Z2, Z3, Z4 et/ou Z5 représente un groupe cyano, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier.
Les composés de formules générales (II), (IV) et (I), dans lesquelles X, Z1, Z2, Z3, Z4 et/ou Z5 représentent un groupe -S(O)-alkyle ou -S(O)2-alkyle, peuvent être obtenus par oxydation des composés de formules générales (II), (IV) ou (I) correspondants, dans lesquelles X, Z1, Z2, Z3, Z4 et/ou Z5 représente un groupe CrC6-thioalkyle, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de formules générales (II), (IV) et (I), dans lesquelles X, Z1, Z2, Z3, Z4 et/ou Z5 représentent un groupe NR1R2, NR3COR4 ou NR3SO2R5, peuvent être obtenus à partir des composés de formules générales (II), (IV) ou (I) correspondants, dans lesquelles X, Z1, Z2, Z3, Z4 et/ou Z5 représente un groupe nitro, par exemple par réduction, puis acylation ou sulfonylation, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier.
Les composés de formules générales (II), (IV) et (I), dans lesquelles X, Z1, Z2, Z3, Z4 et/ou Z5 représentent un groupe SO2NR1R2 peuvent être obtenus par une méthode analogue à celle décrite dans Pharmazie 1990, 45, 346, ou selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier.
Les composés de formule générale (I), dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (I) dans laquelle, par exemple, R7 représente un groupe phénylméthyle, par hydrogénation en présence d'un catalyseur à base de palladium ou par toutes méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau 1. Les microanalyses élémentaires, les analyses LC-MS (chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse) les spectres I. R. ou les spectres R. M. N. confirment les structures des composés obtenus. Exemple 1 (Composé N°1 )
Λ/-(1-méthyl-1H-indol-5-yl)-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2I3-c]pyridine-2- carboxamide
1.1 3-(3-nitropyridin-4-yl)-2-oxopropionate d'éthyle
Dans un tricol de 100 mL, muni d'un agitateur magnétique et maintenu sous balayage d'azote, sont introduits 3,1 g (22,44 mmoles) de 4-méthyl-3-nitropyridine et 16,39 g (112,22 mmoles) d'oxalate d'éthyle. On ajoute ensuite au milieu réactionnel agité à température ambiante, 3,69 mL (24,69 mmoles) de 1 ,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène. Le mélange réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 1 heure puis dilué avec un mélange d'acétate d'éthyle (150 mL), d'eau (100 mL) et d'acide acétique (4 mL), Le mélange est extrait deux fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec 100 mL d'eau, avec 100 mL d'une solution aqueuse saturée au chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le brut réactionnel est ensuite trituré dans le pentane, filtré puis chauffé dans l'éther de pétrole, filtré et séché sous pression réduite. On isole ainsi 3,9 g (16,37 mmoles de produit qui est engagé tel quel dans l'étape suivante.
R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm): 9,4 (s, 1 H) ; 8,9 (d, 1 H) ; 7,4 (d, 1 H) 4,65 (s, 2H) ; 4,5 (q, 2H) ; 1 ,4 (t, 3H).
1.2 1 H- pyrrolo[2,3-c]pyridine -2-carboxylate d'éthyle
Méthode A : A une solution de 3,9 g (16,37 mmoles) de produit obtenu à l'étape 1.1 dans 140 mL d'éthanol et 60 mL de tétrahydrofurane, sont ajoutés en une fois 60 mL d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et 5,48 g (98,2 mmoles) de poudre de fer. Le mélange réactionnel est ensuite agité à reflux pendant 2 heures. La solution refroidie est filtrée sur célite, que l'on rince plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. Après concentration sous pression réduite du filtrat, on reprend le résidu par de l'eau et de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée au chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium. On isole un premier jet de 0,7 g (3,68 mmoles) de produit. On concentre la phase aqueuse sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle à chaud, on élimine le précipité par filtration et on concentre à nouveau le filtrat. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle. On obtient 0,7 g (3,68 mmoles) de produit supplémentaire. Méthode B : A une solution de 0,25 g (1,05 mmole) de produit obtenu à l'étape 1.1 dans 10 ml_ d'éthanol, est ajouté 0,11 g (0,1 mmole) de palladium sur charbon à 10%. Le mélange réactionnel est hydrogéné sous une pression de 30 Psi pendant 2h30. à température ambiante. Après filtration sur fibre de verre, le filtrat est évaporé sous pression réduite et le brut réactionnel obtenu est recristallisé dans l'éthanol pour donner 0,08 g (0,42 mmol) de produit.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 8,9 (s, 1H) ; 8,3 (d, 1H) ; 7,7 (dd, 1 H) ; 7,2 (d, 1H) ; 4,4 (q, 2H) ; 1,4 (t, 3H).
1.3 1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1/-/- pyrrolo[2,3-c]pyridine -2-carboxylate d'éthyle
A une solution de 2 g (10,52 mmoles) de produit obtenu dans l'étape 1.2 dans 105 mL de tétrahydrofurane sec, maintenue sous atmosphère inerte, sont ajoutés successivement sous agitation, 2,03 g (15,77 mmoles) d'alcool 3-fluorobenzylique puis 4,17 g (15,77 mmoles) de triphénylphosphine. On ajoute ensuite, goutte à goutte à 00C, 2,83 g (15,77 mmoles) d'azodicarboxylate de diéthyle. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 2Oh à température ambiante puis concentré sous pression réduite. On purifie l'huile résultante par chromatographies successives sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle. On isole 1 ,9 g (6,37 mmoles) de produit. R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm): 8,8 (s, 1 H) ; 8,3 (d, 1H) ; 7,6 (d, 1 H) ; 7,2 (s, 1 H) ; 7,1 (m, 1H) ; 6,85 (m, 2H) ; 6,65 (m, 1H) ; 5,8 (s, 2H) ; 4,3 (q, 2H) ; 1 ,3 (t, 3H).
1.4 Λ/-(1-méthyl-1H-indol-5-yl)-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2- carboxamide (composé n°1) On ajoute, à froid, sous argon et sous agitation magnétique, une solution de 0,29 g (2,01 mmoles) de 5-amino-1-méthylindole dans 10 mL de toluène sec à une solution de 1 ,68 mL (3,35 mmoles) de triméthylaluminium dans 5 mL de toluène sec. On porte le milieu réactionnel à 500C pendant 15 mn. Puis on additionne lentement 0,5 g (1,68 mmole) d'ester obtenu à l'étape 1.3 en solution dans 15 mL de toluène et on porte au reflux pendant 2Oh. A la solution refroidie, on ajoute de la glace, de l'acide chlorhydrique dilué puis de l'acétate d'éthyle. On recueille l'insoluble que l'on reprend par du dichlorométhane et une solution de soude. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On triture le solide obtenu par de l'éther de pétrole, on le recueille par filtration et on le sèche sous pression réduite. On isole 0,385 g de produit attendu. Point de fusion : 213 - 214,5 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,45 (s, 1H) ; 8,95 (s, 1 H) ; 8,2 (d, 1 H) ; 7,95 (s, 1 H) ;
7,7 (d, 1 H) ; 7,3 (m, 5H) ; 7,0 (m, 3H) ; 6,4 (d, 1 H) ; 5,95 (s, 2H) ; 3,75 (s, 3H).
Exemple 2 (composé n°2)
Λ/-(1 -méthyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-pyrrolo[2,3- c]pyridine-2-carboxamide
2.1 3-(2-fluoro-5-nitropyridin-4-yl)-2-oxopropionate d'éthyle Dans un tricol de 100 ml_, muni d'un agitateur magnétique et maintenu sous balayage d'azote, sont introduits, 2 g (12,81 mmoles) de 2-fluoro-4-méthyl-5-nitropyridine et 9,36 g (32,03 mmoles) d'oxalate d'éthyle. On ajoute ensuite au milieu réactionnel agité à température ambiante, 2,11 ml_ (14,09 mmoles) de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène. Le mélange réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 4 heures. On ajoute ensuite un mélange d'acétate d'éthyle (100 ml_), d'eau (40 mL) et d'acide acétique (2 mL). Le mélange est extrait deux fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec 100 mL d'eau, avec 100 mL d'une solution aqueuse saturée au chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle. On isole ainsi 1 ,53 g de produit qui est engagé tel quel dans l'étape suivante.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 8,9 (s, 1H) ; 7,9 (s, 1H) ; 6,7 (s, 1H) ; 4,7 (s, OH) ; 4,3 (q, 2H) ; 1 ,3 (t, 3H) ; forme céto-énolique majoritaire.
2.2 5-fluoro-1 H- pyrrolo[2,3-c]pyridine -2-carboxylate d'éthyle
A une solution de 0,6 g (2,34 mmoles) de produit obtenu à l'étape 2.1 dans 30 mL d'éthanol et 15 mL de tétrahydrofurane, sont ajoutés en une fois 15 mL d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et 0,39 g (7,03 mmoles) de poudre de fer. Le mélange réactionnel est ensuite agité à reflux pendant 3 heures. La solution refroidie est filtrée sur célite et le filtrat est rincé plusieurs fois au méthanol. Après concentration sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle, les phases organiques rassemblées sont lavées avec 100 mL d'une solution aqueuse saturée au chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. On obtient 0,43 g (2,06 mmoles) de produit utilisé tel quel dans l'étape suivante. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 12,5 (s, NH) ; 8,5 (s, 1 H) ; 7,3 (s, 1 H) ; 7,1 (s, 1 H) ; 4,4 (q, 2H) ; 1 ,35 (t, 3H).
2.3 5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1/-/-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 0,4 g (1 ,92 mmole) de produit obtenu à l'étape 2.2 dans 20 mL de tétrahydrofurane sec, maintenue sous atmosphère inerte, sont ajoutés successivement sous agitation, 0,37 g (2,88 mmoles) d'alcool 3-fluorobenzylique puis 0,76 g (2,88 mmoles) de triphénylphosphine. Puis on ajoute, goutte à goutte à 00C, 0,52 g (2,88 mmoles) d'azodicarboxylate de diéthyle. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 2Oh à température ambiante puis concentré sous pression réduite. On purifie l'huile résultante par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de n-pentane et d'éther. On isole 0,49 g (1 ,55 mmole) de produit utilisé tel quel dans l'étape suivante. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 8,7 (s, 1H) ; 8,5-7,1 (m, 6H) ; 5,9 (s, 2H) ; 4,3 (q, 2H) ; 1,25 (t, 3H).
2.4 /V-(1-méthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1/-/- pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide (composé 2)
Dans un tricol de 100 mL refroidi à 00C et muni d'une agitation magnétique, est introduit sous balayage d'azote, 0,3 g (2,05 mmoles) de 5-amino-1-méthylbenzimidazole et 10 mL de toluène sec. A cette solution, on ajoute ensuite lentement 1,58 mL (3,16 mmoles) d'une solution 2M de triméthylaluminium dans le toluène. Le mélange réactionnel obtenu est maintenu sous atmosphère d'azote et agité en laissant la température progressivement atteindre 700C. On ajoute alors, goutte à goutte en 5 mn, à l'aide d'une ampoule d'addition, une solution de 0,5 g (1 ,58 mmole) de produit obtenu à l'étape 2.3, dans 10 mL de toluène sec. Le mélange réactionnel est alors porté à reflux pendant 2 heures. A la solution refroidie à O0C sont ensuite ajoutés 10 mL d'acide chlorhydrique 1N et 20 mL d'eau glacée. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, on recueille le précipité formé par filtration, on le lave à l'eau, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans l'isopropanol. On isole le produit attendu sous la forme d'un solide jaune.
Point de fusion : 279 - 281 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,6 (s, 1H) ; 8,65 (s, 1H) ; 8,15 (s, 1 H) ; 8,05 (s, 1 H) ; 7,65 (m, 2H) ; 7,35 (m, 3H) ; 6,99 (m, 3H) ; 5,9 (s, 2H) ; 3,9 (s, 3H). Exemple 3 (composé n°3)
Λ/-(1,2-diméthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-5-chloro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3- c]pyridine-2-carboxamide
3.1 3-(2-chloro-5-nitropyridin-4-yl)-2-oxopropionate d'éthyle
Dans un tricol de 100 mL, muni d'un agitateur magnétique et maintenu sous balayage d'azote, sont introduits, 1 g (5,79 mmoles) de 2-chloro-4-méthyl-5-nitropyridine et 4,23 g (28,94 mmoles) d'oxalate d'éthyle. On ajoute ensuite au milieu réactionnel agité à température ambiante, 0,96 mL (6,4 mmoles) de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène. Le mélange réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 1 heure puis dilué avec un mélange d'acétate d'éthyle (40 mL), d'eau (30 mL) et d'acide acétique (1 mL). Le mélange est extrait deux fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec 100 mL d'eau, avec 100 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle. On isole ainsi 1 ,33 g (4,87 mmoles) du produit attendu sous forme d'une poudre rosé.
3.2 5-chloro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 1 ,5 g (5,5 mmoles) de produit obtenu à l'étape 3.1 dans 50 mL d'éthanol et 25 mL de tétrahydrofurane, sont ajoutés en une fois 25 mL d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et 0,92 g (16,5 mmoles) de poudre de fer. Le mélange réactionnel est ensuite agité à reflux pendant 3 heures. La solution refroidie est filtrée sur célite, le filtrat est extrait à l'acétate d'éthyle, les phases organiques rassemblées sont lavées avec 100 mL d'une solution aqueuse saturée au chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de n-heptane et d'acétate d'éthyle. On obtient 0,98 g (4,36 mmoles) du produit attendu sous la forme de poudre blanche. R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm): 9,25 (s, NH) ; 8,75 (s, 1H) ; 7,70 (s, 1 H) ; 7,2 (d, 1 H) ; 4,5 (q, 2H) ; 1,4 (t, 3H).
3.3 5-chloro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 0,25 g (1 ,11 mmole) de produit obtenu dans l'étape 3.2, dans 10 mL de tétrahydrofurane sec, maintenue sous atmosphère inerte, sont ajoutés successivement sous agitation, 0,21 g (1,67 mmole) d'alcool 3-fluorobenzylique puis 0,44 g (1 ,67 mmole) de triphénylphosphine. On ajoute, goutte à goutte à O0C, 0,3 g (1 ,67 mmole) d'azodicarboxylate de diéthyle. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 2Oh à température ambiante puis concentré sous pression réduite. On purifie l'huile résultante par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de n- heptane et d'acétate d'éthyle (50/50). On isole 0,32 g (0,96 mmole) du produit attendu sous forme d'une poudre blanche.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 8,9 (s, 1H) ; 7,9 (s, 1H) ; 7,3 (s, 1H) ; 7,25 (m, 1H) ; 7,1 (m, 1H) ; 6,9 (m, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 4,3 (q, 2H) ; 1 ,3 (t, 3H).
3.4 acide 5-chloro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1/-/-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylique A une solution de 0,3 g (0,9 mmole) de produit obtenu dans l'étape 3.3, dans 10 mL d'éthanol est ajouté 0,6 mL (1 ,17 mmole) d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 2 heures puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide résultant est dissout dans 15 mL d'eau. Le pH de la solution est acidifié à O0C jusqu'à pH 3 par ajouts d'acide acétique et le mélange est agité pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré, rincé plusieurs fois à l'eau puis séché sous pression réduite. On isole 0,25 g (0,82 mmole) du produit attendu sous forme d'une poudre blanche. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 8,9 (s, 1 H) ; 7,9 (s, 1 H) ; 7,3 (s, 1 H) ; 7,25 (m, 1 H) ; 7,1 (m, 1 H) ; 6,9 (m, 2H) ; 5,9 (s, 2H)
3.5 Λ/-(1,2-diméthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-5-chloro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide
A une solution de 0,25 g (0,82 mmole) de produit obtenu à l'étape 3.4 dans 20 mL de dichlorométhane sec, sont ajoutés successivement 0,43 g (0,82 mmole) d'hexafluorophosphate de [(benzotriazol-1-yl)oxy][tris(pyrrolidino)]phosphonium puis 0,17 g (0,98 mmole) de 5-amino-1 ,2-diméthylbenzimidazole. A cette solution, on ajoute ensuite, goutte à goutte, 0,45 mL (2,46 mmoles) de Λ/-Λ/-(diisopropyl)éthylamine. Le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante. Le précipité rosé qui se forme est filtré sur fritte, rincé plusieurs fois avec du dichlorométhane puis séché sous pression réduite. On isole ainsi 0,15 g du produit attendu sous la forme d'une poudre blanche.
Point de fusion : 240 - 242 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,75 (s, 1 H) ; 8,85 (s, 1 H) ; 7,95 (s, 1 H) ; 7,85 (s, 1 H) ; 7,5 (m, 2H) ; 7,3 (m, 2H) ; 6,95 (m, 3H) ; 5,9 (s, 2H) ; 3,75 (s, 3H) ; 2,5 (s, 3H). Exemple 4 (composé n°4)
Chlorhydrate (2 : 1) de Λ/-(1 ,2-diméthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-1-[(3-fluorophényl)méthyl]- 1H-pyrrolo[2,3~φyridine-2-carboxamide
5 On ajoute, sous azote et sous agitation, 1 ,26 ml_ (2,51 mmoles) de triméthylaluminium (2M dans le toluène) à une solution de 0,34 g (2 mmoles) de 1 ,2-diméthyl-1H- benzimidazole dans 20 ml_ de toluène sec. Après quelques minutes, on ajoute une solution de 0,5 g (1 ,68 mmole) de 1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2- carboxylate d'éthyle, préparé selon la méthode décrite à l'étape 1.3 de l'exemple 1 , dans
10 40 mL de toluène sec. On chauffe le milieu réactionnel 3h au reflux. Après retour à température ambiante, on le verse sur un mélange de dichlorométhane et d'eau. Après élimination d'un insoluble et extraction de la phase aqueuse par du dichlorométhane, on lave, sèche et concentre sous pression réduite les phases organiques réunies. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de
15 dichlorométhane et de méthanol . On isole 0,52 g (1 ,26 mmole) du produit attendu. Point de fusion : 255 - 257 0C
Le sel de chlorhydrate correspondant est obtenu en mettant en réaction 0,5 g (1,21 mmole) de produit sous forme de base obtenu ci-dessus en solution dans 30 mL d'un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1) avec 0,7 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le 0 dioxane. Le sel obtenu est recristallisé dans un mélange éthanol / eau (95 / 5). On obtient 0,27 g (0,55 mmole) du produit attendu. Point de fusion : 309 - 310 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 11 ,5 (s, NH) ; 9,6 (s, 1 H) ; 8,4-8,5 (s, 1 H) ; 8,3 (s, 2H) ; 7,9 (m, 3H) ; 7,4 (m, 2H) ; 7,4 (d, 1 H) ; 7,1 (m, 2H) ; 6,1 (s, 2H) ; 3,9 (s, 3H), 2,9 (s, 3H). 5
Exemple 5 (composé n°8)
Λ/-(1-méthyl-1H-indol-5-yl)-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2- carboxamide
0 5.1 2-(£-butyloxycarbonylamino)-3-méthylpyridine
Dans un tricol de 100 mL équipé d'un agitateur magnétique, on introduit 31 g (142,03 mmoles) de dicarbonate de ditertbutyle et 35 mL d'hexane que l'on porte au reflux. On ajoute alors, goutte à goutte sur une période de 2 heures, une solution de 10 g (88,77 mmoles) de 2-amino-3-méthylpyridine dans 10 mL d'acétate d'éthyle. Le reflux est 5 maintenu 1h après la fin de l'addition. Après retour à température ambiante, on ajoute 20 mL d'hexane et le précipité blanc formé après agitation du mélange réactionnel est recueilli par filtration, rincé à l'hexane et séché sous pression réduite. On obtient 15,5 g (74,43 mmoles) de cristaux blancs.
R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm) : 8,3 (dd, 1H) ; 7,5 (dd, 1H) ; 7,4 (s, NH) ; 7,1 (ddd, 1H) ; 2,3 (s, 3H) ; 1 ,5 (s, 9H).
5.2 1H-pyrrolo[2,3-jb]pyridine -2-carboxylate d'éthyle
Dans un tricol de 250 ml_ équipé d'un agitateur magnétique et maintenu sous atmosphère d'azote, on introduit 5 g (24,01 mmoles) de produit obtenu dans l'étape 5.1 et 50 ml_ de tetrahydrofurane sec. On ajoute, goutte à goutte en maintenant la température inférieure à 5°C, 30 ml_ (48,02 mmoles) d'une solution de butyllithium 1,6M dans le THF. Après 1h d'agitation à 00C, le dérivé lithié ainsi obtenu est ajouté à une solution de 7,08 g (48,02 mmoles) d'oxalate de diéthyle dans 50 ml_ de tetrahydrofurane sec maintenue à une température de -30C. On laisse ensuite revenir le milieu réactionnel à température ambiante. Puis le milieu est versé dans une solution de 25 ml_ d'acide chlorhydrique 6N refroidie à 00C en maintenant la température inférieure à 100C. Le mélange obtenu est ensuite agité à 5O0C pendant 2 heures puis à température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est ajusté à pH 3 par de la soude et est extrait à l'éther diéthylique. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on la filtre et on l'évaporé sous pression réduite. On obtient 1,8 g (9,46 mmoles) de produit utilisé tel quel dans les étapes suivantes.
R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm): 8,8 (dd, 1H) ; 8,15 (dd, 1H) ; 7,2 (m, 2H) ; 4,5 (q, 2H) ; 1 ,5 (t, 3H).
5.3 1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1/-/-pyrrolo[2,3-ib]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
Méthode A : Dans un tricol de 500 mL équipé d'un agitateur magnétique et maintenu sous atmosphère d'argon, on introduit 1 ,64 g (41 ,01 mmoles) d'hydrure de sodium préalablement lavé au n-pentane puis 180 mL de diméthylformamide sec. On ajoute, par portions, 6 g (31,55 mmoles) de produit obtenu dans l'étape 5.2. Puis on porte le milieu réactionnel 1h à 500C. On ajoute ensuite, goutte à goutte, une solution de 7,15 g (37,85 mmoles) de bromure de 3-fluorobenzyle dans 10 mL de diméthylformamide sec. Le mélange réactionnel est alors agité à reflux pendant 16h. La solution refroidie est diluée dans un mélange de 200 mL d'eau glacée et 200 mL d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont lavées successivement avec 100 mL d'eau et 100 mL de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. L'huile résultante est purifiée par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de n-heptane. On obtient 5,73 g de produit que l'on utilise tel quel dans les étapes suivantes.
Méthode B : A une solution de 5,2 g (27,34 mmoles) de produit obtenu à l'étape 5.2, dans 250 mL de tétrahydrofurane sec, maintenue sous atmosphère inerte, sont ajoutés successivement sous agitation, 5,28 g (41 mmoles) d'alcool 3-fluorobenzylique puis 10,87 g (41 mmoles) de triphénylphosphine. On ajoute ensuite, goutte à goutte à 00C, 7,36 g (41 mmoles) d'azodicarboxylate de diéthyle. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 20 h à température ambiante puis concentré sous pression réduite. On ajoute un mélange de pentane et d'éther diéthylique et on élimine par filtration le précipité. Après concentration sous pression réduite, on purifie l'huile résultante par chromatographies successives sur colonne de gel de silice. On isole 6,2 g de produit.
R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm) : 8,6 (dd, 1H) ; 8,1 (dd, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,2 (m, 2H) ; 6,95 (m, 3H) ; 6,0 (s, 2H) ; 4,4 (q, 2H) ; 1 ,4 (t, 3H).
5.4 Λ/-(1-méthyl-1H-indol-5-yl)-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- carboxamide On ajoute, à froid, sous argon et sous agitation magnétique, une solution de 0,31 g (1,75 mmole) de 5-amino-1-méthylindoIe dans 10 mL de toluène sec à une solution de 1,75 mL (3,50 mmoles) de triméthylaluminium dans 5 mL de toluène sec. On porte le milieu réactionnel à 50°C pendant 2h. Puis on additionne 0,52 g (1,75 mmole) d'ester obtenu à l'étape 5.3 en solution dans le toluène et on porte au reflux pendant 5h. A la solution refroidie, on ajoute de l'acétate d'éthyle, de l'eau glacée puis de l'acide chlorhydrique 1 N. Après décantation, on extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau et par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées et concentrées sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On reprend le solide par une solution de soude et d'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On triture le solide obtenu par de l'éther de pétrole, on le recueille par filtration et on le sèche sous pression réduite. On isole 0,56 g du produit attendu. Point de fusion : 191 - 191 ,5 0C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,3 (s, 1H) ; 8,45 (dd, 1H) ; 8,2 (dd, 1H) ; 7,95 (s, 1H) ; 7,35 (m, 3H) ; 7,25 (m, 3H) ; 6,95 (m, 3H) ; 6,4 (d, 1H) ; 5,95 (s, 2H) ; 3,75 (s, 3H). Exemple 6 (composé n°9)
Chlorhydrate (3 : 2) de Λ/-(1-méthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- pyrrolo[2,3~jb]pyridine-2-carboxamide
On procède selon la méthode décrite à l'étape 5.4 de l'exemple 5 à partir de 0,5 g (1 ,68 mmole) de 1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-jb]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, préparé selon la méthode décrite à l'étape 5.3 de l'exemple 5, de 1 ,68 ml_ (3,35 mmoles) de triméthylaluminium 2M dans le toluène et de 0,30 g (2,01 mmoles) de 5-amino-1- méthylbenzimidazole. Après 3h de reflux et une nuit à température ambiante, on ajoute de l'eau glacée et de l'acide chlorhydrique 1N. On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche sous pression réduite.
On isole 0,42 g (1 ,05 mmole) de produit que l'on reprend par 15 mL d'éther diéthylique auquel on rajoute 1 ,1 mL d'acide chlorhydrique 2N dans Péther diéthylique. On agite une nuit à température ambiante, on recueille le solide par filtration, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche sous pression réduite. On obtient 0,48 g du produit attendu sous forme de chlorhydrate. Point de fusion : 171 - 177 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,85 (s, NH) ; 9,5 (s, 1 H) ; 8,45 (m, 2H) ; 8,25 (dd, 1 H) ; 7,9 (m, 2H) ; 7,6 (s, 1 H) ; 7,3 (m, 2H) ; 6,9 (m, 3H) ; 5,9 (s, 2H) ; 4,0 (s, 3H).
Exemple 7 (composé n°10)
Λ/-(2-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroquinoléin-7-yl)-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 /-/-pyrrolo[2,3- jb]pyridine-2-carboxamide
On ajoute, par portion, sous argon et sous agitation magnétique, 0,33 g (2,01 mmoles) de 7-amino-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one à une solution de 2,51 mL (5,03 mmoles) de triméthylaluminium dans 20 mL de toluène sec. On porte le milieu réactionnel à 500C pendant 30mn. Puis on additionne lentement 0,5 g (1 ,68 mmole) d'ester obtenu à l'étape 5.3 de l'exemple 5 en solution dans 5 mL de toluène et on porte au reflux pendant 2h. A la solution refroidie, on ajoute de l'eau et de l'acide chlorhydrique dilué. On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche sous pression réduite. On le reprend par du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On isole 0,48 g (1 ,16 mmole) du produit attendu. Point de fusion : 280 - 282 0C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,45 (s, NH) ; 10,1 (s, NH) ; 8,45 (d, 1H) ; 8,2 (d, 1 H) ; 7,4 (m, 2H) ; 7,3-6,8 (m, 7H) ; 5,9 (s, 2H) ; 2,8 (t, 2H) ; 2,4 (t, 2H).
Exemple 8 (composé n°11) Chlorhydrate (1 : 1) de Λ/-(quinoléin-7-yl)-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1/-/-pyrrolo[2,3- jb]pyridine-2-carboxamide
8.1 acide 1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 /-/-pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxylique
On porte à reflux pendant 2h une solution de 0,6 g (2,01 mmoles) d'ester obtenu à l'étape 5.3. et de 0,23 g (4,02 mmoles) d'hydroxyde de potassium dans 60 ml_ de méthanol. On concentre sous pression réduite et on reprend le résidu par de l'eau que l'on acidifie par de l'acide chlorhydrique dilué. On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche sous pression réduite. On obtient 0,37 g de produit que l'on utilise tel quel dans les étapes suivantes.
8.2 Chlorhydrate (1 : 1) de Λ/-(quinoléin-7-yl)-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3- 6]pyridine-2-carboxamide
Dans un ballon de 100 mL muni d'un agitateur magnétique, sont introduits 0,37 g (1,37 mmole) d'acide obtenu à l'étape 8.1, 40 mL de dichlorométhane et 1 mL (13,69 mmoles) de chlorure de thionyle. La suspension ainsi obtenue est portée à reflux pendant 2h. Après évaporation du solvant à pression réduite, on ajoute 50 mL d'éther sec, 0,35 g (1 ,64 mmole) de dichlorhydrate de 7-aminoquinoléine (WO03068749) et une solution de 0,58 g (5,48 mmoles) de carbonate de sodium dans 5 mL d'eau. On agite le milieu réactionnel pendant une nuit et on évapore le solvant organique sous pression réduite. On ajoute de l'eau, on recueille le précipité par filtration. Le solide obtenu est repris par du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5). On reprend le produit par 20 mL d'éther diéthylique et 1 mL d'acide chlorhydrique 2N dans l'éther diéthylique, puis on agite la solution pendant une nuit. On recueille le solide par filtration, on le lave à l'éther diéthylique. On le lave à nouveau par de l'éthanol à chaud. Après retour à température ambiante, on le recueille par filtration et on le sèche à l'étuve sous pression réduite. On obtient 0,19 g du produit attendu. Point de fusion : 260 - 262 0C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 11,2 (s, 1H) ; 9,15 (d, 1H) ; 8,9 (m, 2H) ; 8,5 (m, 1 H) ; 8,3 (m, 2H) ; 8,15 (m, 1H) ; 7,85 (m, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,3 (m, 2H) ; 6,9 (m, 3H) ; 6,0 (s, 2H).
Exemple 9 (composé n°12)
Λ/-(1-méthyl-1H-indol-5-yl)-1-(phénylméthyl)-1H-pyrrolo[2,3-/3]pyridine-2-carboxamide
Le 1-(phénylméthyl)-1H-pyrrolo[2,3-ιb]pyridine-2-carboxylate d'éthyle est préalablement préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 5.3B à partir du produit obtenu dans l'exemple 5.2 et d'alcool benzylique. On procède ensuite selon la méthode décrite à l'étape 5.4 de l'exemple 5 à partir de 1-(phénylméthyl)-1H-pyrrolo[2,3-ô]pyridine-2- carboxylate d'éthyle (1 éq), de triméthylaluminium 2M dans le toluène (1,5 éq) et de 5- amino-1-méthylindole (1 ,2 éq). On purifie le brut réactionnel par chromatographie sur colonne de gel de silice. Point de fusion : 181 - 182 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) :10,3 (1H, NH) ; 8,45 (d, 1H) ; 8,2 (d, 1 H) ; 7,95 (s, 1H) ; 7,4-7,05 (m, 10H) ; 6,4 (d, 1H) ; 5,95 (s, 2H) , 3,8 (s, 3H).
Exemple 10 (composé n°13) Λ/-(1-méthyl-1H-indol-5-yl)-1-(phényléthyl)-1H-pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide
Le 1-(phényléthyl)-1H-pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxylate d'éthyle est préalablement préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 5.3B à partir du produit obtenu dans l'exemple 5.2 et de 2-phényléthanol. On procède ensuite selon la méthode décrite à l'étape 5.4 de l'exemple 5 à partir de 1-(phényléthyl)-1/-/-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- carboxylate d'éthyle (1 éq), de triméthylaluminium 2M dans le toluène (1,5 éq) et de 5- amino-1-méthylindole (1 ,2 éq). On purifie le brut réactionnel par chromatographie sur colonne de gel de silice. Point de fusion : 196 - 199 0C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,25 (s, NH) ; 8,45 (d, 1H) ; 8,15 (dd, 1H) ; 8,0 (s, 1H) ; 7,5-7,1 (m, 10H) ; 6,45 (d, 1H) ; 4,9 (t, 2H) ; 3,8 (s, 3H) ; 3,05 (t, 2H). Exemple 11 (composé n°14) chlorhydrate (3 : 2) de Λ/-(2-méthyl-benzothiazol-5-yl)-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- pyrrolo[2,3-έ)]pyridine-2-carboxamide
Dans un ballon de 100 mL refroidi à O0C et muni d'une agitation magnétique, est introduit sous balayage d'azote, 1,68 mL (3,35 mmoles) d'une solution 2M de triméthylaluminium dans le toluène et 20 mL de toluène sec. On ajoute ensuite, par petites portions, 0,33 g (2,01 mmoles) de 5-amino-2-méthylbenzothiazole. Le mélange réactionnel est porté à 500C pendant 30 mn puis on ajoute, goutte à goutte en 5 mn, une solution de 0,5 g (1 ,68 mmole) d'ester obtenu à l'étape 5.3 dans 20 mL de toluène sec. Le mélange réactionnel est alors porté à reflux pendant 4 heures. A la solution refroidie à O0C sont ensuite ajoutés 50 mL d'eau glacée et 20 mL d'acétate d'éthyle. Après 30 minutes d'agitation, le solide formé est éliminé par filtration, lavé à l'eau et à l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont lavées successivement par de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le solide résultant est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On prépare le chlorhydrate correspondant par traitement avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique. On isole 0,475 g du produit attendu. Point de fusion : 211 - 212 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,65 (s, 1H) ; 8,5 (dd, 1H) ; 8,4 (d, 1H) ; 8,2 (dd, 1H) ; 7,95 (d, 1H) ; 7,75 (dd, 1H) ; 7,5 (s, 1H) ; 7,3 (m, 2H) ; 6,9 (m, 3H) ; 5,9 (s, 2H) ; 2,8 (s, 3H).
Exemple 12 (composé n°15)
Λ/-(1-méthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1/-/-pyrrolo[2,3- jb]pyridine-2-carboxamide
12.1 2-amino-3-iodo-5-fluoropyridine
Dans un bicol de 500 mL, muni d'un agitateur magnétique sont introduits, 5 g (44,6 mmoles) de 2-amino-5-fluoropyridine, 13,9 g (44,6 mmoles) de sulfate d'argent et 400 mL d'éthanol. On ajoute ensuite par petite portion 11 ,31 g (44,6 mmoles) d'iode en poudre. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 24 heures. La suspension jaune résultante est filtrée, le précipité est rincé à l'éthanol et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est repris dans un mélange d'acétate d'éthyle (200 ml_) et d'une solution de carbonate de sodium (200 ml_). Après séparation, la phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 25%, avec une solution aqueuse saturée au chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le solide résultant est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de n-heptane et d'acétate d'éthyle. On obtient 2,67 g (11,22 mmoles) du produit attendu. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 7,95 (s, 1 H) ; 7,85 (s, 1 H) ; 5,9 (s, NH2).
12.2 acide 5-fluoro-1/-/-pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxylique Dans un tube scellé de 25 ml_, muni d'un agitateur magnétique et maintenu sous bullage d'argon, sont introduits, 0,5 g (2,10 mmoles) de 2-amino-3-iodo-5-fluoropyridine obtenu à l'étape 12.1 , 0,55 g (6,3 mmoles) d'acide pyruvique, 0,71g (6,3 mmoles) de 1,4- diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO) et 15 mL de diméthylformamide anhydre. Après quelques minutes, on ajoute 0,05 g (0,22 mmole) d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation et sous bullage d'argon pendant 20 minutes puis rapidement scellé et porté à 100 0C pendant 2h30. La solution refroidie est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est ensuite repris par de l'acétate d'éthyle (100 mL) et de l'eau (75 mL). La phase organique est lavée à l'eau puis extraite par deux fois 50 mL d'une solution aqueuse de soude 2N. Les phases aqueuses basiques sont rassemblées, refroidies à 00C puis acidifiées par ajout d'acide chlorhydrique (pH 3). On extrait le milieu par de l'acétate d'éthyle (4x50 mL), les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. On obtient 0,158 g (0,88 mmole) du produit attendu sous forme d'une poudre jaune. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 13,2 (s, 1H) ; 12,4 (s, 1H) ; 8,4 (d, 1H) ; 7,95 (dd, 1 H) ; 7,1 (d, 1 H).
12.3 5-fluoro-1/-/-pyrrolo[2,3-jb]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
Dans un ballon de 100 mL, muni d'un agitateur magnétique, sont introduits 0,2 g ( 1 ,11 mmole) d'acide obtenu à l'étape 12.2 et 10 mL d'éthanol. On ajoute 1 mL d'acide sulfurique concentré au mélange réactionnel que l'on porte ensuite à reflux pendant 18 heures. La solution refroidie est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle (50 mL) que l'on lave successivement avec une solution aqueuse de soude normale (2 x 10 mL), avec de l'eau (10 mL) puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium puis on la concentre sous pression réduite. On isole 0,21 g du produit attendu. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 12,6 (s, NH) ; 8,4 (d, 1 H) ; 8,0 (dd, 1 H) ; 7,1 (d, 1 H) ; 4,35 (q, 2H) ; 1,35 (t, 3H).
12.4 5-fluoro-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 0,2 g (0,96 mmole) de produit obtenu à l'étape 12.3, dans 15 mL de tétrahydrofurane sec, maintenue sous atmosphère inerte, sont ajoutés successivement sous agitation, 0,18 g (1 ,44 mmole) d'alcool 3-fluorobenzylique puis 0,39 g (1 ,44 mmole) de triphénylphosphine. On ajoute ensuite, goutte à goutte à O0C, 0,26 g (1,44 mmole) d'azodicarboxylate de diéthyle. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 2Oh à température ambiante puis concentré sous pression réduite. On purifie l'huile résultante par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On isole 0,26 g (0,82 mmole) du produit attendu.
12.5 Λ/-(1-méthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1/-/- pyrrolo[2,3-jb]pyridine-2-carboxamide
Dans un tricol de 100 mL refroidi à 00C et muni d'une agitation magnétique, sont introduits sous balayage d'azote, 0,18 g (1 ,23 mmole) de 5-amino-1- méthylbenzimidazole et 10 mL de toluène sec. A cette solution, on ajoute ensuite lentement 0,95 mL (1 ,90 mmole) d'une solution 2M de triméthylaluminium dans le toluène. Le mélange réactionnel obtenu est maintenu sous atmosphère d'azote et agité en laissant la température progressivement atteindre 70 °C. On ajoute alors, goutte à goutte en 5 minutes à l'aide d'une ampoule d'addition, une solution de 0,3 g (0,95 mmole) de produit obtenu à l'étape 12.4, dans 10 mL de toluène sec. Le mélange réactionnel est alors porté à reflux pendant 5 heures puis agité à température ambiante pendant la nuit. A la solution refroidie à 00C sont ensuite ajoutés 20 mL d'eau froide suivie de l'addition de 10 mL d'acide chlorhydrique 1 N. Après 1h d'agitation, on recueille le précipité par filtration, on le rince à l'eau et on le sèche sous pression réduite. On obtient 0,22 g (0,53 mmole) du produit attendu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 266 - 268 0C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 9,5 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) ; 7,9 (s, 2H) ; 7,5 (m, 3H) ; 7,3- 6,8 (m, 5H) ; 5,9 (s, 2H) ; 3,95 (s, 3H). Exemple 13 (composé n°16)
Λ/-(1 ,2-diméthyH H-benzimidazol-5-yl)-5-trifluorométhyl-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H- pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide
13.1 2-amino-3-iodo~5-(trifluorométhyl)pyridine
Dans un bicol de 500 mL, muni d'un agitateur magnétique sont introduits, 2 g (12,34 mmoles) de 2-amino-5~trifluorométhylpyridine, 3,85 g (12,34 mmoles) de sulfate d'argent et 80 mL d'éthanol. On ajoute ensuite, par petites portions, au milieu réactionnel agité à température ambiante, 3,13 g (12,34 mmoles) d'iode en poudre. Le mélange réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 48 heures. La suspension jaune résultante est filtrée, le précipité rincé à l'éthanol et le filtrat évaporé sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est repris avec du dichlorométhane (200 mL). On lave la phase organique successivement avec une solution aqueuse de soude à 5%, à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée au chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Le solide résultant est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de n-heptane et d'acétate d'éthyle. On obtient 1 ,71 g (5,94 mmoles) de produit sous la forme de poudre rosé. RM. N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 8,3 (s, 1H) ; 8,1 (s, 1H) ; 6,8 (s, NH2).
13.2 acide 5-trifluorométhyl-1 H-pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxylique Dans un tube scellé de 25 mL, muni d'un agitateur magnétique et maintenu sous bullage d'argon, sont introduits, 2 g (6,94 mmoles) de produit obtenu à l'étape 13.1 , 1,51 g (20,83 mmoles) d'acide pyruvique, 2,41 g (20,83 mmoles) de 1 ,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO) et 20 mL de diméthylformamide anhydre. Après quelques minutes, on ajoute 2 g (8,91 mmoles) d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation et sous bullage d'argon pendant 20 minutes puis rapidement scellé et porté à 110 0C pendant 6h. La solution refroidie est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et de l'eau. Après décantation, on extrait la phase organique par deux fois 50 mL d'une solution aqueuse de soude 2N. Les phases aqueuses basiques sont rassemblées, refroidies à 00C puis acidifiées par ajout d'acide chlorhydrique (pH 3). On extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle (4x50 mL), les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. On obtient 0,67 g (2,91 mmoles) du produit attendu sous forme de poudre jaune que l'on utilise tel quel dans les étapes suivantes.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 12,8 (s, 1 H) ; 8,7 (d, 1 H) ; 8,5 (d, 1 H) ; 7,2 (s, 1H). 13.3 5-trifluorométhyl-1 H-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Dans un ballon de 100 mL, muni d'un agitateur magnétique, est introduit 0,3 g (1 ,3 immole) de l'acide obtenu à l'étape 13.2 et 50 mL d'éthanol. A cette solution, on ajoute 5 0,5 mL d'acide sulfurique concentré. Le mélange réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 18 heures. La solution refroidie est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris au dichlorométhane (100 mL), on lave la phase organique successivement avec une solution aqueuse de soude normale (30 mL), avec de l'eau (20 mL) puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On la sèche sur 10 sulfate de sodium puis on la concentre sous pression réduite. On isole 0,29 g (1 ,12 mmole) du produit attendu sous forme d'une poudre jaune.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 12,95 (s, NH) ; 8,8 (d, 1H) ; 8,6 (d, 1 H) ; 7,3 (s, 1 H) ; 4,4 (q, 2H) ; 1.35 (t, 3H).
15 13.4 5-trifluorométhyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
A une solution de 0,3 g (1 ,16 mmole) de produit obtenu à l'étape 13.3, dans 20 mL de tétrahydrofurane sec, maintenue sous atmosphère inerte, sont ajoutés successivement sous agitation, 0,23 g (1,74 mmole) d'alcool 3-fluorobenzylique puis 0,46 g (1 ,74 mmole) 0 de triphénylphosphine. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 0,31 g (1,74 mmole) d'azodicarboxylate de diéthyle. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 20 h à température ambiante puis concentré sous pression réduite. On purifie l'huile résultante par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle. On isole 0,34 g (0,93 mmole) du produit attendu. 5 R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 8,9 (d, 1H) ; 8,7 (d, 1H) ; 7,5 (s, 1 H) ; 7,4-6,95 (m, 2H) ; 6,85 (m, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 4,3 (q, 2H) , 1,3 (t, 3H).
13.5 Λ/-(1 ,2-diméthyl-1/-/-benzimidazol-5-yl)-5-trifluorométhyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]- 1/-/-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide 0 Dans un tricol de 100 mL refroidi à 0°C et muni d'une agitation magnétique, sont introduits sous balayage d'azote, 0,17 g (1 mmole) de 5-amino-1 ,2- diméthylbenzimidazole et 10 mL de toluène sec. A cette solution, on ajoute ensuite lentement 0,77 mL (1 ,54 mmole) d'une solution 2M de triméthylaluminium dans le toluène. Le mélange réactionnel obtenu est maintenu sous atmosphère d'azote et agité 5 en laissant la température progressivement atteindre 700C. A cette température, on ajoute, goutte à goutte en 5 minutes, une solution de 0,3 g (0,77 mmole) de produit obtenu à l'étape 13.4 dans 10 mL de toluène sec. Le mélange réactionnel est alors porté à reflux pendant 4 heures. A la solution refroidie à O0C sont ensuite ajoutés 20 mL d'eau froide. Après 90 minutes d'agitation, le précipité qui se forme est extrait trois fois à l'acétate d'éthyle (3x50 mL) et les phases organiques rassemblées sont lavées successivement avec 20 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, 40 mL d'eau et 20 mL de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le solide résultant est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange isopropanol/éthanol (9/1) pour donner 0,23 g (0,48 mmole) du produit attendu sous la forme de cristaux blancs. Point de fusion : 263 - 265 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 11 (s, 1H) ; 8,85 (s, 1 H) ; 8,75 (s, 1 H) ; 8,3 (s, 1 H) ; 7,9 (m, 2H) ; 7,7 (s, 1 H) ; 7,3 (m, 1 H) ; 6,95 (m, 3H) ; 5,95 (s, 2H) ; 3,9 (s, 3H) ; 2,8 (s, 3H).
Exemple 14 (composé n°18)
Λ/-(2-méthyl-1 H-benzothiazol-5-yl)-5-trifluorométhyl-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide
On procède selon la méthode décrite à l'étape 13.5 de l'exemple 13, à partir de 0,35 g (0,96 mmole) de 5-trifluorométhyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-ib]pyridine-2- carboxylate d'éthyle (exemple 13.4) et de 0,17 g (1 ,06 mmole) de 5-amino-2-méthyl- benzothiazole. On isole 0,34 g de composé attendu.
Point de fusion : 204 - 206 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,78 (s, 1 H) ; 8,8 (s, 1 H) ; 8,7 (s, 1 H) ; 8,31 (s, 1 H) ; 7,97 (d, 1 H) ; 7,71 (d, 1 H) ; 7,6 (s, 1 H) ; 7,28 (m, 1 H) ; 6,95 (m, 3H) ; 5,95 (d, 2H) ; 2,8 (s,
3H).
Exemple 15 (composé n°19)
Λ/-(1 ,2-diméthyl-i H-benzimidazol-5-yl)-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-pyrrolo[2,3- ib]pyridine-2-carboxamide
On procède selon la méthode décrite à l'exemple 11 , à partir de 0,4 g (1 ,34 mmole) de 1- [(3-fluorophényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxylate d'éthyle (exemple 5.3) et de 0,25 g (1 ,61 mmole) de 5-amino-1 ,2-diméthyl-benzimidazole. On isole 0,477 g de composé attendu. Point de fusion : 242 - 244 0C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 2,49 (s, 3H) ; 3,69 (s, 3H) ; 5,91 (s, 2H) ; 6,94 (m, 3H) ; 7,22 (m, 2H) ; 7,39 (m, 3H) ; 7,79 (s, 1H) ; 8,19 (dxd, 1H) ; 8,41 (d, 1H) ; 10,31 (s, 1H).
Exemple 16 (composé n°6) /V-(1 ,2-diméthyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-pyrrolo[2,3- c]pyridine-2-carboxamide
On procède selon la méthode décrite à l'étape 2.4 de l'exemple 2, à partir de 0,3 g (0,95 mmole) de 5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate d'éthyle (exemple 2.3) et de 0,183 g (1 ,14 mmole) de 5-amino-1 ,2-diméthyl- benzimidazole. On isole 0,21 g de composé attendu. Point de fusion : 245 - 247 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,59 (s, 1H) ; 8,62 (s, 1 H) ; 7,91 (s, 1 H) ; 7,4 (m, 5H) ; 7,01 (m, 3H) ; 5,91 (s, 2H) ; 3,71 (s, 3H) ; 2,49 (s, 3H).
Exemple 17 (composé n°5)
Λ/-(2-méthyl-1 H-benzothiazol-5-yl)-5-fluoro-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-pyrrolo[2,3- c]pyridine-2-carboxamide
On procède selon la méthode décrite à l'étape 2.4 de l'exemple 2, à partir de 0,3 g (0,95 mmole) de 5-fluoro-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 /-/-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate d'éthyle (exemple 2.3) et de 0,189 mg (1,14 mmole) de 5-amino-2-méthyl-benzothiazole.
On isole 0,36 g de composé attendu.
Point de fusion : 193 - 195 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,87 (s, 1H) ; 8,68 (s, 1H) ; 8,32 (s, 1H) ; 7,98 (d, 1 H) ;
7,71 (d, 1H) ; 7,35 (m, 3H) ; 6,99 (m, 3H) ; 5,9 (s, 2H) ; 2,79 (s, 3H).
Exemple 18 (composé n°7)
Λ/-(1 ,2-diméthyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-5-phényl-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H- pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide
18.1 4-méthyl-5-nitro-2-phényl-pyridine
On chauffe à reflux pendant 12 heures un mélange de 2 g (11 ,59 mmoles) de 2-chloro-4- méthyl-5-nitro-pyridine, de 1 ,41 g (11 ,59 mmoles) d'acide phénylboronique, de 1 ,33 g (1 ,16 mmole) de tetrakis(triphénylphosphine)palladium et de 4 g (28,97 mmoles) de carbonate de potassium en suspension dans 50 mL de dioxane dégazé. Le mélange est ensuite refroidi, dilué avec 50 mL d'acétate d'éthyle, lavé successivement deux fois avec 20 mL d'eau puis avec 20 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluants : heptane - acétate d'éthyle) puis recristallisé dans un mélange isopropanol - éther isopropylique. On isole ainsi 2,19 g d'un solide jaune qui sera engagé tel quel dans la suite de la synthèse.
18.2 3-(5-nitro-2-phényl-pyridin-4-yl)-2-oxo-propionate d'éthyle
On agite à température ambiante, pendant 4 heures, un mélange de 1 ,3 g (6,07 mmoles) de 4-méthyl-3-nitro-2-phényl-pyridine, obtenue à l'étape 18.1, et de 1 ,01 g (6,68 mmoles) de 1 ,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène dans 4,14 ml_ d'oxalate de diéthyle. Après ce temps, le mélange est dilué avec 30 mL d'acétate d'éthyle, 20 ml_ d'eau et 2 ml_ d'acide acétique. La solution obtenue est extraite deux fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées successivement deux fois avec 20 mL d'eau puis avec 20 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluants : heptane - acétate d'éthyle). On isole ainsi 1 ,46 g du produit attendu, sous la forme d'un solide blanc.
18.3 5-phényl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate d'éthyle.
On porte à reflux pendant trois heures un mélange de 1,3 g (4,3 mmoles) de 3-(5-nitro-2- phényl-pyridin-4-yl)-2-oxo-propionate d'éthyle, obtenu à l'étape 18.2, et 0,71 g (12,89 mmoles) de poudre de fer dans un mélange de 20 mL d'une solution saturée en chlorure d'ammonium, 20 mL de tétrahydrofurane et 40 mL d'éthanol. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi puis filtré sur un tampon de célite. Le filtrat est concentré au tiers de son volume sous pression réduite, puis extrait trois fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées successivement deux fois avec 20 mL d'eau puis 20 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluants : heptane - acétate d'éthyle). On isole ainsi 0,93 g du produit attendu, sous la forme d'une poudre beige.
18.4 5-phényl-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
A une solution, agitée à O0C sous argon, de 1 g (3,76 mmoles) de 5-phényl-1H- pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 18.3, dans 30 mL de tétrahydrofurane sec, sont ajoutés successivement 0,72 g (5,63 mmoles) d'alcool 3- fluorobenzylique, 1,47 g (5,63 mmoles) de triphénylphosphine puis 1,01 g (5,63 mmoles) d'azodicarboxylate de diéthyle. Le mélange est ensuite agité durant 20 heures à 200C, concentré sous pression réduite puis purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluants : heptane - acétate d'éthyle). On isole ainsi 1,1 g du produit attendu, sous la forme d'une poudre blanche.
18.5 Λ/-(1 ,2-diméthyl-1 H-benzimidazol-5~yl)-5-phényl-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H- pyrrolo[2,3-c]pyridine-2~carboxamide (composé n° 7)
Dans un tricol de 100 mL refroidi à O0C et muni d'une agitation magnétique, sont introduits sous balayage d'azote, 0,217 g (1 ,35 mmole) de 5-amino-1 ,2- diméthylbenzimidazole et 5 mL de toluène sec. A cette solution, on ajoute ensuite lentement 0,84 mL (1 ,68 mmole) d'une solution 2M de triméthylaluminium dans le toluène. Le mélange réactionnel obtenu est maintenu sous atmosphère d'azote et agité en laissant la température progressivement atteindre 700C. A cette température, on ajoute, goutte à goutte en 5 minutes, une solution de 0,42 g (1 ,12 mmole) de 5-phényl-1- [(3-fluorophényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 18.4, dans 10 mL de toluène sec. Le mélange réactionnel est alors porté à reflux pendant 4 heures. A la solution refroidie à 00C sont ensuite ajoutés 20 mL d'eau froide. Après 90 minutes d'agitation, la solution est extraite trois fois à l'acétate d'éthyle (3x50 mL) et les phases organiques rassemblées sont lavées successivement avec 20 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, 40 mL d'eau et 20 mL de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite.
Le solide résultant est trituré dans l'éther isopropylique bouillant puis recristallisé dans un mélange isopropanol/méthanol (9/1) pour donner 0,187 g du produit attendu sous la forme d'une poudre beige. Point de fusion : 288 - 290 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,6 (s, 1H) ; 9,08 (s, 1H) ; 8,27 (s, 1H) ; 8,1 (d, 2H) ; 7,98 (s, 1 H) ; 7,41 (m, 7H) ; 7,01 (m, 3H) ; 5,98 (s, 2H) ; 3,71 (s, 3H) ; 2,48 (s, 3H).
Exemple 19 (composé n°24)
Λ/-(1 ,2-diméthyl-1 /-/-benzimidazol-5-yl)-5-trifluoromethyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H- pyrrolo[3,2-jb]pyridine-2-carboxamide
19.1 3-amino-2-iodo-6-trifluorométhyl-pyridine On ajoute, en plusieurs portions, 1 ,56 g (6,17 mmoles) d'iode à un mélange, agité sous argon à 200C, de 1 g (6,17 mmoles) de 3-amino-6-trifluorométhyl-pyridine et de 1 ,25 g (6,17 mmoles) de sulfate d'argent dans 40 ml_ d'éthanol. L'agitation est maintenue pendant 18 heures. La suspension jaune résultante est filtrée et rincée à l'éthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite, le résidu est repris dans 100 mL de dichlorométhane. La phase organique est lavée successivement avec 20 mL d'une solution aqueuse de soude à 5%, 40 mL d'eau et 20 mL de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, concentrée sous pression rréduite puis purifiée par chromatographie sur colonne de silice (éluants : heptane - acétate d'éthyle). On isole ainsi 1 ,17 g du produit attendu que l'on engage tel quel dans la suite de la synthèse.
19.2 acide 5-trifluorométhyl-pyrrolo[3,2-ό]pyridine-2-carboxylique
On introduit sous argon, dans un tube scellé, 0,5 g (1 ,74 mmole) de 3-amino-2-iodo-6- trifluorométhyl-pyridine, obtenu à l'étape 19.1 , 0,45 g (5,21 mmoles) d'acide pyruvique, 0,51 mL (5,21 mmoles) de 1 ,4-diazabicyclo[2.2.2]octane et 10 mL de diméthylformamide sec. La solution est dégazée quelques minutes puis on ajoute 0,19 g (0,87 mmole) d'acétate de palladium, on ferme le tube et on porte au reflux à 1300C durant 4 heures. La solution refroidie est ensuite concentrée sous pression réduite et le résidu résultant est repris par 100 rnL d'acétate d 'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec deux fois 50 mL d'une solution aqueuse de soude 2N. Les phases aqueuses basiques sont réunies, refroidies à O0C, acidifiées par ajouts d'acide chlorhydrique puis extraites par 4 fois 50 mL d'acétate d'éthyle. Ces phases organiques sont rassemblées, lavées avec 20 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. On obtient 0,22 g de produit que l'on utilise tel quel dans l 'étape suivante.
19.3 5-trifluorométhyl-pyrrolo[3,2-Jb]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
On ajoute 1 mL (18,71 mmoles) d'acide sulfurique concentré à une solution de 0,2 g (0,87 mmole) d'acide 5-trifluorométhyl-pyrrolo[3,2-jb]pyridine-2-carboxylique, obtenu à l'étape 19.2, dans 10 mL d'éthanol. On agite à reflux durant 20 heures puis on refroidit la solution quel l'on concentre sous pression réduite. Le résidu résultant est ensuite repris avec 50 mL de dichlorométhane puis lavé successivement avec 20 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, 40 mL d'eau et 20 mL de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. On obtient 0,19 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 19.4 1 -(3-fluorobenzyl)-5-trifluorométhyl-pyrrolo[3,2-ό]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
A une solution de 0,2 g (0,77 m L) de 5-trifluorométhyl-pyrrolo[3,2-/)]pyridine-2- carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 19.3, dans 120 mL de tétrahydrofurane sec, maintenue à O0C sous argon, sont ajoutés successivement 0,13 mL (1 ,16 mmole) d'alcool 3-fluorobenzylique, 0,3 g (1 ,16 mmole) de triphénylphosphine puis 0,2 g (1 ,16 mmole) d'azodicarboxylate de diéthyle. Le mélange réactionnel est agité durant 20 heures à 200C puis concentré sous pression réduite. Le résidu résultant est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluants : heptane - acétate d'éthyle). On isole ainsi 0,21 g du produit attendu sous la forme d'une huile jaune.
19.5 Λ/-(1 ,2-diméthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-5-trifluoromethyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]- 1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridine-2-carboxamide (composé n° 24)
Dans un tricol de 100 mL refroidi à 00C et muni d'une agitation magnétique, sont introduits sous balayage d'azote, 0,097 g (0.6 mmole) de 5-amino-1 ,2- diméthylbenzimidazole et 5 mL de toluène sec. A cette solution, on ajoute ensuite lentement 0,41 mL (0,59 mmole) d'une solution 2M de triméthylaluminium dans le toluène. Le mélange réactionnel obtenu est maintenu sous atmosphère d'azote et agité en laissant la température progressivement atteindre 700C. A cette température, on ajoute, goutte à goutte en 5 minutes, une solution de 0,2 g (0,55 mmole) de 1-(3- fluorobenzyl)-5-trifluorométhyl-pyrrolo[3,2-ύ]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 19.4, dans 10 mL de toluène sec. Le mélange réactionnel est alors porté à reflux pendant 18 heures. A la solution refroidie à O0C sont ensuite ajoutés 20 mL d'eau froide. Après 90 minutes d'agitation, la solution est extraite trois fois à l'acétate d'éthyle (3x50 mL) et les phases organiques rassemblées sont lavées successivement avec 20 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, 40 mL d'eau et 20 mL de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite.
Le solide résultant est trituré dans l'éther isopropylique bouillant pour donner, après séchage, 97 mg du produit attendu sous la forme d'une poudre jaune claire. Point de fusion : 249 - 251 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,6 (s, 1H) ; 8,3 (d, 1 H) ; 7,91 (s, 1 H) ; 7,75 (d, 1 H) ; 7,61 (s, 1 H) ; 7,49 (m, 2H) ; 7,31 (m, 1 H) ; 7,01 (m, 3H) ; 5,95 (s, 2H) ; 3,72 (s, 3H) ; 2,48 (s, 3H).
Les tableaux 1 et 2 qui suivent illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de formule générale (I) selon l'invention. Le tableau 1 illustre des composés de formule générale (I) dans laquelle le noyau pyrrolopyridine est une pyrrolo[2,3-c]pyridine éventuellement substituée. Le tableau 2 illustre des composés de formule générale (I) dans laquelle le noyau pyrrolopyridine est une pyrrolo[2,3- b]pyridine éventuellement substituée. Le tableau 3 illustre des composés de formule générale (I) dans laquelle le noyau pyrrolopyridine est une pyrrolo[3,2-c]pyridine éventuellement substituée. Le tableau 4 illustre des composés de formule générale (I) dans laquelle le noyau pyrrolopyridine est une pyrrolo[3,2-b]pyridine éventuellement substituée.
Dans ces tableaux :
- la colonne « PF » renseigne les points de fusion des produits en degrés Celsius (0C) ;
- dans la colonne « Sel/base », « - » représente un composé sous forme de base libre, alors que « HCI » représente un composé sous forme de chlorhydrate et le rapport entre parenthèses est le rapport (acide:base) ; - Ph représente un groupe phényle.
Tableau 1
Figure imgf000044_0001
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Tableau 2
Figure imgf000045_0001
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Tableau 3
Figure imgf000046_0001
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Tableau 4
Figure imgf000046_0002
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Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques in vitro et in vivo qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
Test d'inhibition du courant induit par ia capsaïcine sur les DRG de rat - Culture primaire de cellules de ganglions de racine dorsale (DRG) de rat : Les neurones du DRG expriment naturellement le récepteur TRPV1. Les cultures primaires de DRG de rats nouveaux nés sont préparées à partir de ratons de 1 jour. Brièvement, après dissection, les ganglions sont trypsinés et les cellules dissociées mécaniquement par trituration ménagée. Les cellules sont re-suspendues dans un milieu de culture basai Eagle contenant 10 % de sérum de veau fœtal, 25 mM KCI, 2 mM glutamine, 100 μg/mL gentamicine et 50 ng/mL de NGF, puis déposées sur des lamelles de verre recouvertes de laminine (0.25 x 106 cellules par lamelle) qui sont ensuite placées dans des boîtes 12 puits Corning. Les cellules sont incubées à 370C en atmosphère humidifiée contenant 5% de CO2 et 95% d'air. De la cytosine β-D- arabinoside (1 μM) est ajoutée 48 h après la mise en culture, pour prévenir le développement des cellules non neuronales. Les lamelles sont transférées dans les chambres expérimentales pour les études de patch-clamp après 7-10 jours de culture. - Electrophysiologie : Les chambres de mesure (volume 800 μl) contenant la préparation cellulaire sont placées sur la platine d'un microscope inversé (Olympus IMT2) équipé d'optiques Hoffman (Modulation Contrast, New York) et observées au grossissement de 400X. Les chambres sont continuellement perfusées par gravité (2,5 mL/min) à l'aide d'un distributeur de solutions acceptant 8 entrées et dont la sortie unique, constituée par un tube de polyéthylène (ouverture 500μm) est placée à moins de 3 mm de la cellule étudiée. La configuration "cellule entière" de la technique de patch-clamp à été utilisée. Les pipettes en verre borosilicaté (résistance 5-10 MOhms) sont approchées de la cellule grâce à un micromanipulateur piézoélectrique 3D ( Burleigh, PC1000) . Les courants globaux (potentiel de membrane fixé à -60 mV) sont enregistrés avec un amplificateur Axopatch 1 D (Axon Instruments, Foster city, Californie), connecté à un PC piloté par les logiciels de Pclampδ (Axon Instrument). Les traces de courant sont enregistrées sur papier et simultanément digitalisées (fréquence d'échantillonnage 15 à 25 Hz) et acquises sur le disque dur du PC.
L'application d'une solution de capsaïcine 300 nM, provoque sur les cellules de DRG (voltage fixé à -70 mV) un courant cationique entrant. Afin de minimiser la désensibilisation des récepteurs, l'intervalle d'une minute minimum entre deux applications de capsaïcine est respecté. Après une période contrôle (stabilisation de la réponse capsaïcine seule), les composés à tester sont appliqués seuls à une concentration donnée (concentration de 10 nM ou de 1 nM) pendant une durée de 4 à 5 minutes, au cours desquelles plusieurs tests capsaïcine + composé sont réalisés (obtention de l'inhibition maximale). Les résultats sont exprimés en % d'inhibition de la réponse capsaïcine contrôle. Les pourcentages d'inhibition de la réponse capsaïcine (300 nM) sont compris entre 20% et 100% pour les composés les plus actifs de l'invention testés à des concentrations de 0,1 à 10 nM.Les composés de l'invention sont donc des antagonistes efficaces in vitro des récepteurs de type TRPV1.
Test d'irritation cornéenne souris
Le caractère irritant de la capsaïcine est aisément apprécié au niveau de la cornée puisque cet organe est un des plus innervés par les fibres C. Dans ce contexte, d'après des expériences préliminaires, l'application d'une très faible quantité de capsaïcine (2 μl à une concentration de 160 μM) à la surface de la cornée d'un animal entraîne un certain nombre de comportements stéréotypés liés à l'irritation et qu'il est facile de répertorier. Parmi ceux-ci, on note : clignement de l'œil, frottement de l'œil instillé par la patte avant ipsilatérale, frottement de la face avec les deux pattes avant, grattement de la face ipsilatérale par la patte arrière. La durée de ces comportements ne dépasse pas les 2 minutes d'observation, et l'animal reprend alors son activité normale. Son aspect est par ailleurs également normal. La souris n'est pas recluse dans un coin avec les poils hérissés et ne développe aucun signe observable de souffrance. On peut en conclure que la durée d'action de la capsaïcine à ces doses est inférieure à 2 minutes. Résumé de la méthodologie : Le principe de la série d'expériences est de déterminer si les composés de l'invention peuvent influencer la réponse comportementale induite par une quantité donnée de capsaïcine. La capsaïcine est initialement diluée à 25 mM dans le DMSO et diluée, pour son utilisation finale, dans du Tween 80 à 10% dans le sérum physiologique. Il apparaît, à partir d'études contrôles que dans ces conditions, le solvant n'a aucun effet. En pratique, le produit à tester est administré par voie orale, et, avec un délai (temps de prétraitement : t) qui dépend des données de pharmacocinétique, l'animal reçoit l'instillation oculaire de 2 μl d'une solution de capsaïcine à 160 μM préparée comme indiqué ci-dessus. Au cours d'une observation de 2 minutes suivant l'instillation, le nombre de frottements de l'œil instillé par la patte antérieure ipsilatéral est répertorié. Pour un animal donné, le pourcentage de protection est calculé comme suit : P= 100 - ((nombre de grattages observés / nombre moyen de grattages du groupe traité par le solvant) x 100)
Ce pourcentage de protection est moyenne pour chaque groupe d'animaux (n = nombre d'animaux testés avec le composé de l'invention). Les pourcentages de protection évalués, dans ce modèle, pour les composés de l'invention les plus actifs, utilisés à des doses de 1 à 10 mg/kg (po), sont compris entre 20% et 100% (voir exemple dans le tableau 5).
Tableau 5
Figure imgf000049_0001
Les résultats de ces essais montrent que les composés les plus actifs de l'invention bloquent les effets induits par la stimulation des récepteurs TRPV1.
Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat dudit composé.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans la prévention et/ou le traitement de la douleur et de l'inflammation, de la douleur chronique, neuropathique (traumatique, diabétique, métabolique, infectieuse, toxique, induite par un traitement anticancéreux ou hiatrogène), (ostéo-) arthritique, rhumatismale, des fibromyalgies, de la douleur du dos, de la douleur liée au cancer, de la névralgie faciale, des céphalées, de la migraine, de la douleur dentaire, de la brûlure, du coup de soleil, de la morsure ou de la piqûre, de la névralgie post-herpétique, de la douleur musculaire, de la compression nerveuse (centrale et/ou périphérique), des traumatismes de la moelle et/ou du cerveau, de l'ischémie (de la moelle et/ou du cerveau), de la neurodégénération, des accidents vasculaires hémorragiques (de la moelle et/ou du cerveau), de la douleur post-stroke. Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les désordres urologiques tels que l'hyperactivité de la vessie, l'hyperéflexie vésicale, l'instabilité vésicale, l'incontinence, la miction d'urgence, l'incontinence urinaire, la cystite, la colique néphrétique, l'hypersensibilité pelvienne et la douleur pelvienne. Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les désordres gynécologiques comme la vulvodynie, les douleurs liées aux salpingites, aux dysménorrhées.
On peut également utiliser ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les désordres gastrointestinaux tels que le désordre du réflexe gastroesophagique, l'ulcère de l'estomac, l'ulcère du duodénum, la dyspepsie fonctionnelle, la colite, I1IBS, la maladie de Crohn, la pancréatite, l'oesophagite, la colique hépatique. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à traiter le diabète.
De même, les produits de la présente invention peuvent être utiles dans la prévention et/ou le traitement des désordres respiratoires tels que l'asthme, la toux, la COPD, la bronchoconstriction et les désordres inflammatoires. Ces produits peuvent également être utilisés pour prévenir et/ou traiter le psoriasis, le pruritis, les irritations dermiques, des yeux ou des muqueuses, l'herpès, le zona.
Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à traiter la dépression.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies citées ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
Lesdites formes unitaires sont dosées "pour permettre une administration journalière de 0,001 à 30 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et Ia réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I)
Figure imgf000052_0001
dans laquelle n est égal à 0, 1 , 2 ou 3 ; le noyau pyrrolopyridine est un groupe pyrrolo[3,2-6]pyridine, un groupe pyrrolo[3,2- cjpyridine, un groupe pyrrolo[2,3-c]pyridine ou un groupe pyrrolo[2,3-b]pyridine ; le noyau pyrrolopyridine étant éventuellement substitué en position carbonée 4, 5, 6 et / ou 7 par un ou plusieurs substituents X, identiques ou différents l'un de l'autre, choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyle-Ci-C3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, cyano, C(O)NR1R2, nitro, NR1R2, CrC6-thioalkyle, -S(O)-C-rC6-alkyle, -S(O)2-C1-C6- alkyle, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 ou aryle, l'aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substitutants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Cs-CT-cycloalkyle-CrCs-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3- alkylène, CrC6-fluoroalkyle, C-i-Cβ-alcoxyle, C-i-Cβ-fluoroalcoxyle, cyano, C(O)NR1R2, nitro, NRiR2, CrC6-thioalkyle, -S(O)-CrC6-alkyle, -S(O)2-CrC6-alkyle, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, aryle-CrC6-alkylène ou aryle, l'aryle et raryle-CrC6-alkylène étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substitutants choisis parmi un halogène, un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
R-i et R2, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, aryle-CrC6- alkylène ou aryle ; ou Ri et R2 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidine, pyrrolidine, pipéridine, azépine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, homopipérazine, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, aryle-C-i-Ce-alkylène ou aryle ; R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, aryle-CrC6-alkylène ou aryle ;
R5 représente un groupe CrC6-alkyle ou aryle ;
W représente un groupe bicyclique fusionné de formule :
Figure imgf000053_0001
4 lié à l'atome d'azote par les positions 1, 2, 3 ou 4 ;
A représente un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comprenant de un à trois hétéroatomes choisi parmi O, S ou N ; le ou les atomes de carbones de A étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-C6-alky!e, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, CrC6-fiuoroalkyle, aryle, aryle-CrC6- alkylène, oxo ou thio; le ou les atomes d'azote de A étant éventuellement substitués par R6 lorsque l'azote est adjacent à un atome de carbone substitué par un groupe oxo, ou par R7 dans les autres cas ;
R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CrCe-alkyle, C3-C7-cycloalkyle,
C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, C-i-C6-fluoroalkyle, aryle-CrCe-alkylène ou aryle ;
R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CrCβ-alkyle, C3-C7-cycloalkyle,
C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, C-i-Ce-fluoroalkyle, aryle-CrC6-alkylène, CrC6-alkyle- C(O)-, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C3-alkylène-(CO)-, CrC6-fluoroalkyle-C(O)-, C3-C7- cycloalkyle-C(O)-, aryle-C(O)-, aryle-C1-C6-alkylène-C(O)-, CrC6-alkyle-S(O)2-,
CrC6-fluoroalkyle-S(O)2-, C3-C7-cycloalkyle-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène-
S(O)2-, aryle-S(O)2- ou aryle-CrC6-alkylène-S(O)2- ou aryle ; le ou les atomes de soufre de Phétérocycle A pouvant être sous forme oxydée ; le ou les atomes d'azote de l'hétérocycle A pouvant être sous forme oxydée ; l'atome d'azote en position 4, 5, 6 ou 7 de la pyrrolopyridine peut être sous forme oxydée ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que n est égal à 1 ou 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le noyau pyrrolopyridine est un groupe pyrroloIS^-^pyridine, un groupe pyrrolo[3,2-c]pyridine, un groupe pyrrolo[2,3-c]pyridine ou un groupe pyrrolo[2,3-ô]pyridine ; le noyau pyrrolopyridine étant éventuellement substitué en position carbonée 4, 5, 6 et / ou 7 par un ou plusieurs substituents X, identiques ou différents l'un de l'autre, choisis parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro, NR1R2, C1-C6- thioalkyle, -S(O)-CrC6-alkyle, -S(O)2-CrC6-alkyle, ou aryle ; R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le noyau pyrrolopyridine est un groupe pyrrolo[3,2-6]pyridine, un groupe pyrrolo[3,2-c]pyridine, un groupe pyrrolo[2,3-c]pyridine ou un groupe pyrrolo[2,3- b]pyridine ; le noyau pyrrolopyridine étant éventuellement substitué en position carbonée 4, 5, 6 et / ou 7 par un ou plusieurs substituents X, identiques ou différents l'un de l'autre, choisis parmi un atome d'halogène, ou un groupe CrC6-fluoroalkyle ou aryle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
6. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que W est choisi parmi les groupes indolinyle, indolyle, isoindolyle, isoindolinyle, benzofuranyle, dihydrobenzofuranyle, benzothiophényle, dihydrobenzothiophényle, benzoxazolyle, dihydrobenzoxazolinyle, isobenzofuranyle, dihydroisobenzofuranyle, benzimidazolyle, dihydrobenzimidazolyle, indazolyle, benzothiazolyle, isobenzothiazolyle, dihydroisobenzothiazolyle, benzotriazolyle, quinoléinyle, dihydroquinoléinyle, tétrahydroquinoléinyle, isoquinoléinyle, dihydroisoquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle, benzoxazinyle, dihydrobenzoxazinyie, benzothiazinyle, dihydrobenzothiazinyle, cinnolinyle, quinazolinyle, dihydroquinazolinyle, tétrahydroquinazolinyle, quinoxalinyle, dihydroquinoxalinyle, tétrahydroquinoxalinyle, phtalazinyle, dihydrophtalazinyle, tétrahydrophtalazinyle, tétrahydrobenzβjazépinyle, tétrahydrobenz[c]azépinyle, tétrahydrobenz[d]azépinyle, tétrahydrobenzo[6][1 ,4]diazépinyle, tétrahydrobenzo[e][1 ,4]diazépinyle, tétrahydrobenzo[£>][1 ,4]oxazépinyle ou tétrahydrobenzo[ό][1 ,4]thiazépinyle ; le ou les atomes de carbone et/ou d'azote dudit groupe W étant éventuellement substitués comme défini dans la formule générale (I) selon la revendication 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
7. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que W représente un groupe bicyclique fusionné de formule :
Figure imgf000055_0001
4 lié à l'atome d'azote par les positions 1 , 2, 3 ou 4 ;
A représente un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comprenant de un à trois hétéroatomes choisi parmi O, S ou N ; et W est choisi parmi les groupes indolyle, benzimidazolyle, tétrahydroquinoléinyle, quinoléinyle, benzothiazolyle ; et/ou le ou les atomes de carbones de A étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-C6-alkyle ou un groupe oxo ; et/ou le ou les atomes d'azote de A étant éventuellement substitués par R6 lorsque l'azote est adjacent à un atome de carbone substitué par un groupe oxo, ou par R7 dans les autres cas ;
R6 représente un atome d'hydrogène ;
R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CrCε-alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (IV)
Figure imgf000056_0001
dans laquelle X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 et n sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et B représente un groupe CrC4-alcoxyle, avec un amidure du composé de formule générale (V)
N (V) H dans laquelle W est tel que "défini dans" là foVmule'géήérale (I) selon la revendication 1 , au reflux d'un solvant, l'amidure du composé de formule générale (V) étant préparé par action préalable du triméthylaluminium sur les composés de formule générale (V).
9. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on transforme un composé de formule générale (IV)
Figure imgf000056_0002
dans laquelle X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 et n sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et B représente un groupe hydroxyle, en chlorure d'acide par action du chlorure de thionyle au reflux d'un solvant, puis en ce que l'on fait réagir, en présence d'une base, le composé de formule générale (IV) obtenu, dans laquelle X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 et n sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et B représente un atome de chlore, avec le composé de formule générale (V),
"V H H (V) dans laquelle W est tel que défini dans la formule générale (I) selon la revendication 1, ou bien en ce que l'on effectue une réaction de couplage entre un composé de formule générale (IV) dans laquelle X1, X2, X3, X4, Zi, Z2, Z3, Z4, Z5 et n sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et B représente un groupe hydroxyle, et le composé de formule générale (V), dans laquelle W est tel que défini dans la formule 5 générale (I) selon la revendication 1 , en présence d'un agent de couplage et d'une base, dans un solvant.
10. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ou
10 encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
11. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au
15 moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
12. Utilisation d'un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués.
20
13. Utilisation d'un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter la douleur, l'inflammation, les désordres urologiques, les désordres gynécologiques, les désordres gastrointestinaux, des désordres respiratoires, le psoriasis, le- pruritis, les irritations
25 dermiques, des yeux ou des muqueuses, l'herpès, le zona, ou à traiter la dépression ou le diabète.
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