WO2007001015A1

WO2007001015A1 - 光学活性アミノペンタン誘導体の製造方法、および中間体とその製造方法

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Publication number: WO2007001015A1
Application number: PCT/JP2006/312869
Authority: WO
Inventors: Fumio Yoneda; Mayumi Watanabe; Takuya Yasusa
Original assignee: Fujimoto Brothers Co Ltd
Current assignee: Fujimoto Brothers Co Ltd
Priority date: 2005-06-28
Filing date: 2006-06-28
Publication date: 2007-01-04
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Description

光学活性アミノペンタン誘導体の製造方法、および中間体とその製造方法

技術分野

[0001] 本発明は、向精神薬、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬またはアポトーシス抑制薬などとして期待されている光学活性アミノペンタン誘導体の製造方法、およびその製造方法における新規な製造中間体と該中間体の製造方法に関する。

背景技術

[0002] 従来、モノアミンォキシターゼ阻害薬、カテコールアミン取込み阻害薬、カテコールァミン置換型放出促進作用薬とは異なる膜電位依存性ェクソサイト一シスの増強によるカテコールアミン作動系の活性増強効果 (Catecholaminergic Activity Enhance効果： CAE効果)を有し、特にカテコールアミン置換型放出促進作用薬に見られる過剰なカテコールアミンの放出やカテコールアミン神経終末でのアミン枯渴を誘導しないと

Vヽぅ特徴を有するァミノペンタン誘導体が知られて!/ヽる（例えば、特許文献 1参照)。

[0003] それらァミノペンタン誘導体は、行動量異常増加 (興奮作用)、中枢神経に対する神経毒性等の副作用及び患者に対する応答性低下等の問題が少なぐ安全で且つ有用な抗うつ薬、向精神薬、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬等として、優れた作用効果を示すことが期待されている。また、これら分子構造中に不斉炭素を有するアミノペンタン誘導体は、その光学活性体により優れた作用が認められることが報告されている (例えば、特許文献 2、非特許文献 1参照)。

[0004] 例えば、 1- (ベンゾフラン- 2-ィル) -2-プロピルアミノペンタンは、 R配置の (―)体が S 配置の (+)体若しくはラセミ体に比して優れた薬理活性を有している (特許文献 2、非特許文献 1参照）。カロえて、この (R)-l- (ベンゾフラン- 2-ィル) -2-プロピルアミノペンタンは抗アポトーシス作用を有し、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、緑内障、脊髄小脳変性症等の神経疾患、脳卒中等の脳虚血性疾患、糖尿病で観察される末梢性神経障害等の神経変性疾患、エイズ、中毒性疾患に対するアポトーシス抑制剤としても有用であることが開示されている（例えば、特許文献 3参照)。

[0005] これまで、（R)-l- (ベンゾフラン- 2-ィル) -2-プロピルアミノペンタンのような光学活性ァミノペンタン誘導体の製造方法としては、各種芳香族アルデヒドから-トロアルケン中間体を経てラセミ体を一旦合成し、これを光学分割する方法が知られているが、光学活性酸等をァミンに対して等量以上必要とするだけでなぐ晶析、分離、精製などの繁雑な操作が要求される。例えば、ラセミ体として合成されたものから光学活性な、 (R)-l- (ベンゾフラン- 2-ィル) -2-プロピルアミノペンタンを光学分割した場合、この光学分割は、ラセミ体をジァステレオマー塩や誘導体とする分割法では達成することができず、キラルカラムを用いる高速液体クロマトグラフィー分取により分割を行ったにすぎないものであった。その分割には大量の溶媒と長時間を要し、目的の光学活性体の回収は最大でも 50%程度である生産性の低、方法であった (特許文献 1、特許文献 2参照)。その他、酵素を用いる方法、および不斉合成法等も知られてはいるが、酵素を用いる方法や不斉合成法においては反応基質に限定があり、選択性、操作の繁雑さなどから、その実用性は乏しい。

[0006] そこで、我々は光学活性 1- (ベンゾフラン- 2-ィル) -2-プロピルアミノペンタンの 2つの独立した実用性を有する製造方法を開発した。第 1の製造方法は、光学活性ノルノ《リンより製造した光学活性アジリジン誘導体を 2-ベンゾフランリチウムと反応させて光学活性 1- (ベンゾフラン- 2-ィル) -2-プロピルアミノペンタンの基本骨格を構築する方法である。第 2の製造方法は、光学活性ノルパリンより合成した光学活性 N-メトキシ -N-メチルアミド誘導体を 2-ベンゾフランリチウムと反応させてケトンを得、これを還元して光学活性 1- (ベンゾフラン- 2-ィル) -2-プロピルアミノペンタンの基本骨格を構築する方法である。これら 2つの製造方法の開発により、光学活性 1- (ベンゾフラン- 2-ィル)- 2-プロピルアミノペンタンの両異性体は効率的に製造出来るようになった (特許文献 4)。しかし、この方法よりも更に工業的に有利な製造方法を求めて研究、開発が行われてきた。

特許文献 1：国際公開 WO99Z07667号パンフレット

特許文献 2 :特開 2000— 136187号公報特許文献 3：特開 2003— 89643号公報

特許文献 4:国際公開 WO01Z77074号パンフレット

非特許文献 1 :米田ら著、「バイオオルガニックアンドメデイシナルケミストリー」 9 (20 01) P1197-1212 (「Bioorganic & Medicinal Chemistry」9 (2001) pll97- 1212) 発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0007] 本発明の目的は、向精神薬、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬、抗アルッノヽイマ一病薬またはアポトーシス抑制薬などとして有用な光学活性アミノペンタン誘導体の新規な製造方法、およびその光学活性アミノペンタン誘導体の製造に有用な新規な製造中間体並びに該中間体の製造方法を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0008] 本発明者らは、鋭意研究を行った結果、市販の光学活性ノルパリンカゝら合成可能であり、光学活性アミノペンタン誘導体の製造に極めて有用な新規な中間体である式 (5)

[0009] [化 1]

(式中、 *は不斉炭素原子の位置であり R配置または S配置を示す。 nは 0または 1を示す。）で表される光学活性ォキサチアゾリジン誘導体およびその新規中間体を経由する光学活性アミノペンタン誘導体の新規な製造法を見出した。

すなわち、

式（5— 1)

[0010] [化 2]

(式中、 *は上記と同意義を示す。）で表される光学活性ォキサチアゾリジン誘導体に、ルテニウム触媒の存在下、酸化剤を作用させて式 (5— 2)

[化 3]

(式中、 *は上記と同意義を示す。）で表される光学活性ォキサチアゾリジン誘導体とし、この式（5— 2)で表される光学活性ォキサチアゾリジン誘導体に、式 (6)

[化 4]

(式中、 Arはァリール基を示す。）で表されるァリールリチウムを反応させて式 (7)

[化 5]

(式中、 Arおよび *はそれぞれ上記と同意義を示す。）で表される光学活性 N-スルホン酸リチウム誘導体を製造し、次いで

ii)式（7)で示される光学活性 N-スルホン酸リチウム誘導体に酸を作用させて加水分解を行うことにより、式 (8)

[0014] [化 6]

(式中、 Arおよび *は上記と同意義を示す。）で表される光学活性プロピルアミノペンタン誘導体を高選択的かつ高収率で容易に製造できることを知見し、本発明を完成した。

[0015] 式（5)で示される新規中間体である光学活性ォキサチアゾリジン誘導体は式（5— 1 )及び式（5— 2)で表される化合物を含む概念の化合物であり、以下の工程によって製造される。

[0016] 0式（1)

[0017] [化 7]

(式中、 *は上記と同意義を示す。）で表される光学活性ノルパリンに、アルコール中で塩化チォニルを反応させてエステル化を行!、、式（2)

[0018] [化 8]

(式中、 Rは低級アルキル基を示し、 *は上記と同意義を示す。）で表される光学活性ノルパリンエステル誘導体を得る。この工程におけるアルコールは、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等の Cl〜6の低級アルコール、好ましくは Cl〜3の低級アルコールが挙げられる。この反応は、塩化チォ -ルとアルコールを用いたエステルイ匕の通常の反応条件に従って行うことができる。

[0019] ii)式（2)の光学活性ノルパリンエステル誘導体に溶媒中で塩基の存在下、プロピオン酸無水物を反応させてアミド化を行い、式（3)

[0020] [化 9]

(式中、 R及び *は上記と同意義を示す。）で表される光学活性 N-プロピオニルノルノリンエステル誘導体を得る。この工程における溶媒としては、例えば、水、又は水とジクロロメタン、酢酸ェチル等の有機溶媒との混合溶媒が挙げられる。また、塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基や、トリェチルァミン、ピリジン、 N-メチルモルホリン等の有機塩基を用いることができる。通常、反応温度は 0〜40°C、好ましくは 15〜20°C、反応時間は 30分〜 1日、好ましくは 1〜3時間である。

[0021] iii)式（3)の光学活性 N-プロピオニルノルパリンエステル誘導体に溶媒中で還元剤を作用させてカルボキシル基及びアミド基の還元を行！ヽ、式 (4)

[0022] [化 10]

(式中、 *は上記と同意義を示す。）で表される光学活性 N-プロピルノルバリノールを得る。この工程における反応溶媒としては、たとえばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等の有機溶媒が挙げられる。また、還元剤は水素化リチウムアルミニウム等公知の還元剤を用いることができる。通常、反応温度は 20〜12 0°C、好ましくは 35〜70°C、反応時間は 2時間〜 1日、好ましくは 2〜4時間である。

[0023] iv)式 (4)の光学活性 N-プロピルノルバリノールに溶媒中で塩基の存在下、塩ィ匕チォニルを反応させて 1,2,3-ォキサチアゾリジン環を構築し、式（5— 1)

[0024] [化 11]

(式中、 *は上記と同意義を示す。）で表される光学活性ォキサチアゾリジン誘導体を得る。この工程における溶媒としては、たとえばジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタン、酢酸ェチル、トルエン、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、アセトン、へキサン等の有機溶媒が挙げられる。また、塩基としては、たとえばトリェチルァミン、イミダゾール、 Ν-メチルモルホリン、ピリジン、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルアミン等の有機塩基を用いることができる。通常、反応温度は— 20〜60°C、好ましくは — 15〜30°C、反応時間は 30分〜 1日、好ましくは 3〜4時間である。

[0025] V)式（5— 1)の光学活性ォキサチアゾリジン誘導体に、溶媒中でルテニウム触媒の存在下、酸化剤を作用させて酸化を行い、式（5— 2)

[0026] [化 12]

(式中、 *は上記と同意義を示す。）で表される光学活性ォキサチアゾリジン誘導体を得ことができる。この反応における溶媒は、たとえば酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロェタン等の有機溶媒と水との混合溶媒、又はたとえば酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロェタン等の有機溶媒とリン酸緩衝溶液等の緩衝溶液との混合溶媒が挙げられる。また、ルテニウム触媒としては、たとえば三塩化ルテニウム、二酸化ルテ-ゥム等を用いることができる。酸化剤としては、たとえば過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム水溶液等を用いることができる。通常、反応温度は 0〜40°C、反応時間は 1〜3時間程度である。

[0027] なお、式（5— 1)の光学活性ォキサチアゾリジン誘導体である 3,4-ジプロピル- 1,2,3 -ォキサチアゾリジン 2-ォキシドは、硫黄原子も不斉中心となるためジァステレオ異性体の混合物となり、その構成比は前記 iv)工程の反応条件により異なってくる。しかしそのジァステレオ異性体の構成比に関わらず、 V)の工程により式（5— 2)の光学活性ォキサチアゾリジン誘導体である 3,4-ジプロピル- 1,2,3-ォキサチアゾリジン 2,2-ジォキシドを得ることができる。このようにして得られた式（5)の新規光学活性ォキサチァゾリジン誘導体を用いて、以下の工程により目的物である光学活性アミノペンタン誘導体を製造することができる。

[0028] vi)式（5— 2)の光学活性ォキサチアゾリジン誘導体に、溶媒中式 (6)で示されるァリールリチウムを反応させてォキサチアゾリジン環の開環反応を行い、式（7)

[0029] [化 13] N' ^{{ 7 )}

S0₃Li

(式中、 Arおよび *は上記と同意義を示す。）で表される光学活性 N-スルホン酸リチゥム誘導体を得る。 Arで示されるァリール基としては、例えば、フエニル、チェニル、ナフチル、ベンゾフリル、ベンゾチェニル、メチレンジォキシフエニルまたはインドリル等が挙げられる。ァリール基はその芳香核に反応に支障をきたさない置換基、例えば Cl〜3アルキルなどの置換基を有していてもよい。ァリールリチウムは対応する芳香族化合物に n-ブチルリチウムを作用させて調製することができる。この工程 vi)は適当な溶媒中でおこなわれる。その溶媒としては、たとえばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等の有機溶媒が挙げられ、本工程では所望により Ν,Ν,Ν',Ν'-テトラメチルェチレンジァミン、 1,2-ジメトキシェタン等の添加剤を適宜カ卩えることができる。また、式（ 7)の光学活性 Ν-スルホン酸リチウム誘導体は反応溶液中に混合物として、又は反応溶液に水を加えた後の分液操作により水溶液として得ることができる。反応は不活性雰囲気 (窒素またはアルゴン、好ましくは窒素）下で行うのが好ましぐ通常、反応温度は— 10〜10°C、反応時間は 1〜4時間である。

[0030] vii)式（7)の光学活性 N-スルホン酸リチウム誘導体を含む反応混合物又はその水溶液に、酸を作用させて加水分解を行うと、式 (8)

[0031] [化 14]

(式中、 Ar及び *は上記と同意義を示す。）で表される光学活性アミノペンタン誘導体が得られる。この工程において、酸としては、たとえば塩酸、硫酸、臭化水素酸等を用いることができる。通常、反応温度は 0〜40°C、反応時間は 1時間〜 1日程度である。

[0032] 得られた式 (8)の光学活性アミノペンタン誘導体は、薬理学的に許容しうる酸付カロ塩例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸、メタンスルホン酸等の如き無機酸の塩、もしくは、たとえばダルコン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、クェン酸、マンデル酸等の有機酸の塩とすることができる。

[0033] 以上の各工程において、反応温度及び反応時間に関する制限は特にないが、反応試薬の特性上各々一般的な反応条件に従うのが望ましい。発明の効果

[0034] 製造中間体である式 (5)で示される新規な光学活性ォキサチアゾリジン誘導体を用いることによって、高純度の光学活性アミノペンタン誘導体の両異性体を効率的に製造することを容易にし、光学活性アミノペンタン誘導体の工業的に有利な製造方法を確立した。

発明を実施するための最良の形態

[0035] 以下の実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例

[0036] 実施例 1 メタノール (300mL)に、 5°Cで撹拌下、塩化チォニル (47.7mL)を 2時間 15分かけて滴加した。この淡黄色溶液に— 4°Cで撹拌下、 D-ノルパリン (35.00g)を加えた。この溶液を室温で 18時間撹拌したのち、減圧濃縮し、メタノールを留去した。析出した結晶にジイソプロピルエーテル (90mL)をカ卩え、ろ過した。得られた白色結晶をジイソプロピルエーテル (30mL)で 2回洗浄して白色粉末の (R)-ノルパリンメチルエステル (47.74g, 収率 95%)を得た。

融点 109— 110 °C

MS(m/z) 132, 88, 72

IR(KBr) 3440, 2970, 1753, 1585, 1502, 1443, 1382, 1283, 1243, 1165, 1123, 1032, 。 (%00ΐ ¾ί '§Ζ·ΟζΗ/ エ ^ べ ίί mm^、ェ、 ¾r ^s6'w)邈べ ΰ 氺雜、( ·8Ϊ / エ / べ ίί , - (s)

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698ZTC/900Zdf/X3d ST0100/.00Z OAV NMR(CDC1 ) δ 0.93(t, 3H, J=7.4Hz), 1.17(t, 3H, J=7.4Hz), 1.23— 1.50(m, 2H), 1.50

3

-1.72(m, 1H), 1.72-1.90(m, 1H), 2.26(q, 2H, J=7.4Hz), 3.74(s, 3H), 4.51- 4.75(m, 1 H), 5.87-6.20(br, 1H) ppm

[0040] 実施例 5

(R)-N-プロピルノルバリノールの合成

テトラヒドロフラン (144mL)を 4°Cで撹拌しながら、これに水素化リチウムアルミニウム（ 5.47g)を加え、氷冷下 15分間撹拌した。この懸濁溶液に 4°Cで撹拌下、（R)-N-プロピォ-ルノルパリンメチルエステル (15.87g)のテトラヒドロフラン (85mL)溶液を 70分間で滴加し、氷冷下 15分間撹拌した。この懸濁溶液を 2時間還流撹拌した後氷冷下 20分間撹拌し、さらに氷冷撹拌下、 lmol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (25mL)を 12分間で滴加し、氷冷下 5分間撹拌した。この懸濁溶液を 1時間還流撹拌した。この懸濁溶液をろ過し、酢酸ェチル (23mL)で洗浄した。続いて、この不溶物を熱酢酸ェチル (115mL) で 2回洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて無水硫酸ナトリウムで 12時間乾燥後、減圧濃縮し、黄色液体の (R)- N-プロピルノルバリノール (11.97g,収率 97%)を得た。

MS(m/z) 144, 114, 86, 72

IR(KBr) 3300, 2960, 2940, 2875, 1650, 1464, 1386, 1247, 1150, 1057, 902 cm—¹ NMR(CDC1 ) δ 0.93(t, 6H, J=7.4Hz), 1.20- 1.64(m, 6H), 2.44-2.73(m, 3H), 3.25(dd,

3

1H, J=6.7, 10.4Hz), 3.60(dd, 1H, J=4.0, 10.4Hz) ppm

比旋光度 [ a ] ²⁰ -36.47° (CHC1 , c=1.074)

D 3

[0041] 実施例 6

(S)-N-プロピルノルバリノールの合成

(S)-N-プロピオ-ルノルバリンメチルエステル (20.7g)、水素化リチウムアルミニウム (8 .37g)を用いて、実施例 5と同様にして、無色油状物の (S)-N-プロピルノルバリノール（ 15.5g,収率 96%)を得た。

NMR(CDC1 ) δ 0.93(t, 6H, J=7.0Hz), 1.23- 1.68(m, 6H), 2.46- 2.76(m, 3H), 3.28(dd,

3

1H, J=6.3, 10.4Hz), 3.60(dd, 1H, J=4.0, 10.7Hz) ppm

[0042] 実施例 7

(R)- 3,4-ジプロピル- 1,2, 3-ォキサチアゾリジン 2-ォキシドの合成 (R)- N-プロピルノルバリノール (11.53g)をジクロロメタン (160mL)に溶解し、室温撹拌下、 N-メチルモルホリン (21.8mL)をカ卩えた。この溶液に、 2°Cで撹拌下、塩化チォニル (6.9mL)をジクロロメタン (48mL)に溶解した液を 120分間で滴カ卩した。この懸濁溶液を室温で 4時間撹拌した。この懸濁溶液を 3°Cで撹拌下、水 (104mL)を加え、分液した。有機層を lmol/L塩酸水溶液 (104mL)、続、て飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (104mL )で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣の液体を室温で 19 時間減圧乾燥し、赤色液体の (R)- 3,4-ジプロピル- 1,2,3-ォキサチアゾリジン 2-ォキシド (12.36g,収率 81%, ¹H-NMRの積分比ょりcis :trans =約 45 : 55)を得た。

MS(m/z) 190, 148, 126, 114, 98, 84

IR(KBr) 2970, 2940, 2880, 1467, 1383, 1160, 1010, 954, 915, 840, 695 cm—¹ NMR(CDC1 ) δ 0.97(t, 3H, J=7.4Hz), 1.25- 1.92(m, 6H), 2.80- 3.20(m, 2H), 3.34—3.

3

46(m, 0.45H, cis), 3.56— 3.68(m, 0.55H, trans), 4.02(dd, 0.55H, J=7.7, 8.1Hz, trans) , 4.52(d, 0.90H, J=7.1Hz, cis), 4.78(dd, 0.55H, J=7.1, 8.1Hz, trans) ppm ( cis, trans 個別のシグナルのプロトン数は cis, transの合計が 1となるよう表記した。）

比旋光度 [ α ] ²° -89.00° (CHC1 , c=1.208)

D 3

実施例 8

(S)-3 ,4-ジプロピル- 1 ,2 , 3-ォキサチアゾリジン 2-ォキシドの合成

(S)-N-プロピルノルバリノール (11.5g)のジクロロメタン (200mL)溶液に室温撹拌下、 N-メチルモルホリン (27.3mL)を加えた。この淡黄色溶液に氷冷撹拌下、塩化チォ- ル (9.32mL)のジクロロメタン (64mL)溶液を滴カ卩した。この懸濁溶液を室温で撹拌した。この懸濁溶液に氷冷撹拌下、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を lmol ZL塩酸水溶液、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を室温で終夜減圧下乾燥し、無色油状物の (S)-3,4-ジプロピル- 1,2,3-ォキサチアゾリジン 2-ォキシド (16. lg,収率 79%, ^JH -NMRの積分比より cis : trans =約 38 : 62)を得た。

NMR(CDC1 ) δ 0.85-1.10(m, 6H), 1.25— 1.85(m, 6H), 2.80-3.19(m, 2H), 3.36— 3.44(

3

m, 0.38H, cis), 3.55— 3.66(m, 0.62H, trans), 4.03(dd, 0.62H, J=7.4, 8.1Hz, trans), 4. 52(d, 0.76H, J=7.4Hz, cis), 4.76(dd, 0.62H, J=7.1, 8.1Hz, trans) ppm ( cis, trans個別のシグナルのプロトン数は cis, transの合計力 1となるよう表記した。）

[0044] 実施例 9

(R)- 3,4-ジプロピル- 1,2, 3-ォキサチアゾリジン 2,2-ジォキシドの合成

(R)- 3,4-ジプロピル- 1,2,3-ォキサチアゾリジン 2-ォキシド (11.09g)の酢酸ェチル (58 mL)溶液に 3°Cで撹拌下、三塩化ルテニウム水和物 (10mg)を加えた。この溶液に冷飽和過ヨウ素酸ナトリウム水溶液 (200mL)をカ卩えた。この懸濁溶液を氷冷下 10分間撹拌した後、更に室温で 1時間撹拌した。この懸濁溶液をろ過し、不溶物を酢酸ェチル (1 5mL)で 2回洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣の液体にテトラヒドロフラン (13.5mL)を加えて減圧濃縮した。この濃縮操作を 3回繰り返し、褐色液体の (R)- 3,4-ジプロピル- 1,2,3-ォキサチアゾリジン 2, 2-ジォキシド（11.22g 、収率 93%)を得た。

MS(m/z) 206, 178, 164, 136, 122, 112, 94, 85, 70, 69

IR(KBr) 2980, 2950, 2890, 1472, 1347, 1271, 1186, 1115, 1056, 974, 920, 895, 813 , 720, 662 cm—¹

NMR(CDC1 ) δ 0.98(t, 3H, J=7.4Hz), 0.98(t, 3H, J=7.4Hz), 1.24- 1.44(m, 2H), 1.50

3

-1.85(m, 4H), 2.88-3.10(m, IH), 3.12— 3.24(m, IH), 3.53— 3.65(m, IH), 4.17(dd, IH, J=7.1, 8.4Hz), 4.54(dd, IH, J=6.4, 8.4Hz) ppm

比旋光度 [ a ] ²⁰ -57.65° (CHC1 , c=1.284)

D 3

[0045] 実施例 10

(S)-3 ,4-ジプロピル- 1 ,2 , 3-ォキサチアゾリジン 2 ,2-ジォキシドの合成

(S)-3,4-ジプロピル- 1,2,3-ォキサチアゾリジン 2-ォキシド (16.1g)、三塩化ルテニウム水和物 (20mg)、過ヨウ素酸ナトリウム (21.5g)を用いて、実施例 9と同様の操作により、無色油状物の (S)-3,4-ジプロピル- 1,2,3-ォキサチアゾリジン 2, 2-ジォキシド (17.0g, 収率 98%)を得た。

MS(m/z) 207, 178, 164, 136, 122, 85, 69

IR(KBr) 2966, 2937, 2877, 1468, 1342, 1267, 1186, 1113, 1011, 972, 810, 719, 629

-1

cm NMR(CDC1 ) δ 0.98(t, 3H, J=7.4Hz), 0.98(t, 3H, J=7.1Hz), 1.23— 1.43(m, 2H), 1.50

3

-1.88(m, 4H), 2.88- 3.00(m, 1H), 3.12- 3.23(m, 1H), 3.54- 3.65(m, 1H), 4.17(dd, 1H, J=7.1, 8.4Hz), 4.54(dd, 1H, J=6.7, 8.4Hz) ppm

比旋光度 [ a ] ²° +58.28° (CHC1 , c=1.098)

D 3

[0046] 実施例 11

(S)-3 ,4-ジプロピル- 1 , 2 ,3-ォキサチアゾリジン 2-ォキシド (5.74g)の酢酸ェチル (46m L)溶液に氷冷撹拌下、二酸化ルテニウム水和物 (3mg)、リン酸緩衝溶液 (pH7.4, 28.7 mL)を順次加えた。この溶液に氷冷撹拌下、過ヨウ素酸ナトリウム (7.06g)を加え、室温で 30分間激しく撹拌した。この懸濁溶液をろ過し、不溶物を酢酸ェチル (17mL)で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ 11.5mL)、 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 (11.5mL)、飽和食塩水 (11.5mL)で順次洗浄した。この有機層に無水硫酸ナトリウム及び活性炭 (0.57g)を加え、室温で 1時間撹拌した。この懸濁溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣の液体にテトラヒドロフラン (8 .6mL)をカ卩え、 40°C以下で減圧濃縮して橙褐色液体の (S)- 3,4-ジプロピル- 1,2,3-ォキサチアゾリジン 2,2-ジォキシド (5.83g,収率 94%)を得た。

[0047] 実施例 12

(R)-l- (ベンゾフラン- 2-ィル) -2-プロピルアミノペンタン塩酸塩の合成

アルゴン雰囲気下、ベンゾフラン (2.47mL)のテトラヒドロフラン (14.3mL)溶液に 2°Cで撹拌下、 n-ブチルリチウム (1.57mol/Lへキサン溶液， 14.3mL)を 10分間で滴カ卩した。この溶液に 2°Cで撹拌下、 1,2-ジメトキシェタン (2.33mL)をカ卩え、 2°Cで 30分間撹拌した。この溶液に 2°Cで撹拌下、（R)- 3,4-ジプロピル- 1,2,3-ォキサチアゾリジン 2,2-ジォキシド (4.22g)のテトラヒドロフラン (10.2mL)溶液を 5分間で滴加し、 2°Cで 1時間撹拌した。この溶液に 3°Cで撹拌下、水 (10.2mL)を加えた。この溶液を氷冷下 15分間撹拌後、分液して水層を分取した。有機層を水 (10.2mL)で再度抽出した。水層を合わせ、トルェン (10.2mL)で洗浄した。この水層に 2°Cで撹拌下、 10mol/L塩酸水溶液 (8.2mL) を加えた。この懸濁溶液を氷冷下 5分間撹拌後、室温で 2時間撹拌した。この懸濁溶液を 2°Cで 1時間撹拌後、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をジイソプロピルェ If

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91

698ZTC/900Zdf/X3d ST0100/.00Z OAV に水冷撹拌下、（S)-3,4-ジプロピル- 1,2,3-ォキサチアゾリジン 2,2-ジォキシド (17.0g) のテトラヒドロフラン (40mL)溶液を滴加し、氷冷下、 1時間撹拌した。この溶液に氷冷撹拌下、水を加えた後、分液して水層を分取した。有機層を水で再度抽出した。水層を合わせ、トルエンで洗浄した。この水層に氷冷撹拌下、 10mol/L塩酸水溶液を加えた。この懸濁溶液を氷冷下撹拌後、室温で 2時間撹拌した。この懸濁溶液を氷冷下 1時間撹拌後、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をアセトンより再結晶した。無色針状晶の (S)-l- (ベンゾフラン- 2-ィル) -2-プロピルアミノペンタン塩酸塩 (10.8g, 収率 47%)を得た。

融点 170- 171 °C

MS(m/z) 246, 202, 131, 115, 72

IR(KBr) 2980, 2890, 2800, 2750, 2710, 2525, 2440, 1602, 1588, 1478, 1460, 1383, 1353, 1320, 1256, 1256, 1178, 1140, 1120, 1108, 1080, 1048, 1023, 1007, 953, 925 , 880, 835, 805, 777, 765, 720 cm—¹

NMR(CDC1 ) δ 0.91(t, 3H, J=7.4Hz), 0.94(t, 3H, J=7.4Hz), 1.35-2.10(m, 6H), 2.80

3

-3.00(m, 2H), 3.26(dd, 1H, J=9.4, 16.4Hz), 3.50— 3.60(m, 2H), 6.65(s, 1H), 7.15-7. 30(m, 2H), 7.40-7.45(m,lH), 7.49- 7.53(m, 1H), 9.35- 9.70(br, 2H) ppm

元素分析理論値 C： 68.19 H： 8.58 N： 4.97

測定値 C： 68.31 H： 8.44 N： 4.84

比旋光度 [ α ] ²° -4.37° (MeOH, c=4.000)

D

実施例 14

(R)-l-(2-ベンゾチェ-ル)- 2-プロピルアミノペンタン塩酸塩の合成

アルゴン雰囲気下、ベンゾチォフェン (8.45g)のテトラヒドロフラン (120mL)溶液に氷冷撹拌下、 n-ブチルリチウム (1.56 mol/Lへキサン溶液、 44.4mL)、 1,2-ジメトキシエタン (7.2 mL)をカ卩え、氷冷下 30分間撹拌した。この溶液に (R)- 3,4-ジプロピル- 1,2,3-ォキサチアゾリジン 2,2-ジォキシド (14.36g)のテトラヒドロフラン (43.0mL)溶液を滴加し、氷冷下 2.5時間撹拌した。氷冷撹拌下、この溶液に lmol/L塩酸 (200ml)をカ卩え、室温で 1.5時間撹拌した。この溶液にジェチルエーテル (200mL)をカ卩え、分液した。水層に lmol/L水酸ィ匕ナトリウムをカ卩えて中和し、ジェチルエーテルで抽出した。この有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣のジェチルエーテル溶液 (50mL)に、氷冷撹拌下、塩化水素（飽和ジェチルエーテル溶液 lOmL)を加え、氷冷下数分間撹拌後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣をエタノール (lOOmL)で再結晶し、白色結晶の (R)-l-(2-ベンゾチェ-ル) -2-プロピルアミノペンタン塩酸塩 (13.17g,収率 70%)を得た。

融点 192— 194°C

MS(m/z) 262, 218, 147, 114, 72

IR(KBr) 2971, 2960, 2871, 2805, 2736, 2694, 2518, 2431, 1606, 1594, 1459, 1432, 1118, 836, 761 cm—¹

NMR(CDC1 ) δ 0.91(t, 3H, J=7.4Hz), 0.97(t, 3H, J=7.4Hz), 1.40— 2.15(m, 6H), 2.80

3

-3.05(br, 2H), 3.30- 3.50(m, 2H), 3.65— 3.85(m, 1H), 7.22(s, 1H), 7.25-7.40(m, 2H), 7.65-7.85(m,2H), 9.45— 9.85(br, 2H) ppm

元素分析理論値 C： 64.51 H： 8.12 N： 4.70

測定値 C： 64.44 H： 7.98 N： 4.52

比旋光度 [ α ] ²⁰ -18.60° (CHC1 , c=1.012)

D 3

実施例 15

(R)-l-(3,4-メチレンジォキシフエ-ル)- 2-プロピルアミノペンタンの合成

アルゴン雰囲気下、 4-ブロモ -1,2-メチレンジォキシベンゼン (8.2mL)のテトラヒドロフラン (140mL)溶液に室温撹拌下、 1,2-ジメトキシェタン (7. lmL)をカ卩えた。この溶液に — 72°Cで撹拌下、 n-ブチルリチウム (1.57mol/Lへキサン溶液, 86.9mL)を 30分間で滴カロした。この懸濁溶液を— 50°C以下で 1時間撹拌した。この懸濁溶液に— 45°Cで撹拌下、（R)- 3,4-ジプロピル- 1,2,3-ォキサチアゾリジン 2, 2-ジォキシド (14.14g)のテトラヒドロフラン (34mL)溶液を 20分間で滴加した。この溶液を 10°C以下で 2時間撹拌した。この溶液に室温撹拌下、水 (200mL)を加え、分液した。この水層に室温撹拌下、濃塩酸 (22.8mL)を加えた。この溶液に室温撹拌下、ジェチルエーテル (70mL)をカロえ、室温で 2時間激しく撹拌した。この二層溶液を分液し、エーテル層を lmol/L塩酸水溶液 (200mL)で抽出した。水層に lmol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、有機層及びジェチルエーテル (lOOmL)をカ卩え、分液した。有機層を飽和食塩水 (30m L)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣の液体をカラムクロマトグラフィー (NH- DM1020, AcOEt/Hexane=l/9)で精製し、黄色液体の (R)- 1- (3,4 -メチレンジォキシフエ-ル)- 2-プロピルアミノペンタン (8.00g,収率 47%)を得た。

NMR(CDC1 ) δ 0.85 (t, 3H, J=7.7Hz), 0.76-1.02 (m, 3H), 1.25—1.55 (m, 6H), 2.43-

3

2.75 (m, 5H), 5.92 (s, 2H), 6.60—6.80 (m, 3H) ppm

[0051] 実施例 16

(R)-l-(3,4-メチレンジォキシフエ-ル)- 2-プロピルアミノペンタン塩酸塩の合成

(R)- 1-(3,4-メチレンジォキシフエ-ル)- 2-プロピルアミノペンタン（8.00g)のジェチルエーテル (80mL)溶液に氷冷撹拌下、塩ィ匕水素 (飽和ジェチルエーテル溶液, 15mL )を加えた。析出した結晶を濾取し、ジェチルエーテル (lmL)で 4回洗浄した。この粉末 (7.44g)をアセトン (150mL)に加熱溶解し、約 lOOmLに濃縮した。この溶液を 5°Cで 15 時間静置した。析出した結晶をろ取し、アセトン (5mL)で 3回洗浄して (R)- 1-(3,4-メチレンジォキシフエ-ル)- 2-プロピルアミノペンタン塩酸塩 (4.58g,収率 24%)を得た。融点 174- 176 °C

MS(m/z) 250, 206, 135, 114, 72

IR(KBr) 2996, 2875, 2800, 2746, 2526, 2438, 1608, 1595, 1506, 1491, 1450, 1367, 1248, 1192, 1126, 1105, 1036, 991, 930, 874, 810, 779, 758, 739, 715, 642, 611, 5 69, 503, 422 cm—¹

NMR(CDC1 ) δ 0.87(t, 3H, J=7.4Hz), 0.97(t, 3H, J=7.4Hz), 1.30— 1.87(m, 4H), 1.88

3

-2.09(m, 2H), 2.89(dd, 1H, J=9.1, 13.5Hz), 3.17- 3.33(m, 1H), 3.37(dd, 1H, J=5.0, 13.5Hz), 5.95(s, 2H), 6.74(s, 3H), 7.25-7.40(m, 2H), 9.30— 9.75(br, 2H) ppm 元素分析理論値 C： 63.04 H： 8.46 N： 4.90

測定値 C： 62.74 H： 8.23 N： 4.82

比旋光度 [ α ] ²⁰ -4.99。 (MeOH, c=1.014)

D

[0052] 実施例 17

(R)-l-(l-トリイソプロビルシリルインドール- 3-ィル) -2-プロピルアミノペンタンの合成アルゴン雰囲気下、 2-ブロモ -1-トリイソプロビルシリルインドール (11.99g)のテトラヒドロフラン (85mL)溶液に— 70°Cで撹拌下、 s-ブチルリチウム (0.99mol/Lシクロへキサン /n-へキサン溶液, 68.7mL)をカ卩え、 70°Cで 30分間撹拌した。この溶液に- 20°Cで撹拌下、（R)- 3,4-ジプロピル- 1,2,3-ォキサチアゾリジン 2.2-ジォキシド (7.05g)のテトラヒドロフラン (17mL)溶液をカ卩え、室温に戻しながら 13時間撹拌した。この溶液に水冷撹拌下、 4mol/L塩酸水溶液 (34mL)を加え、室温で 1時間激しく撹拌した。この二層溶液を分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣の液体をカラムクロマトグラフィー (NH-DM102 0, Hexane→AcOEt/Hexane=l/7)に付した後、再度カラムクロマトグラフィー (NH- DM 1020, AcOEt/Hexane=l/9→AcOEt/MeOH=9/l)で精製し、赤色液体の (R)- 1- (1-トリイソプロビルシリルインドール- 3-ィル) -2-プロピルアミノペンタン (9.94g,収率 73%)を得た。

MS(m/z) 400, 287, 244, 114

IR(neat) 2954, 2870, 1608, 1558, 1464, 1450, 1381, 1313, 1213, 1163, 1140, 1074,

1016, 995, 962, 922, 883, 758, 739, 688, 658, 567, 519 cm—¹

NMR(CDC1 ) δ 0.77(t, 3H, J=7.4Hz), 0.93(t, 3H, J=6.7Hz), 1.17(d, 18H, J=7.4Hz),

3

1.18- 1.58(m, 6H), 1.69(qq, 3H, J=7.4, 7.4Hz), 2.35- 2.49(m, IH), 2.55- 2.68(m, IH) , 2.73(dd, IH, J=7.7, 13.1Hz), 2.70- 2.90(m, IH), 2.93(dd, IH, J=4.0, 13.1Hz), 7.07 (s, IH), 7.09-7.19(m, 2H), 7.44-7.53(m, IH), 7.55— 7.63(m, IH) ppm

実施例 18

(R)- 1-(3-インドリル)- 2-プロピルアミノペンタンの合成

(R)-l-(l-トリイソプロビルシリルインドール- 3-ィル) - 2-プロピルアミノペンタン (9.85g )のテトラヒドロフラン (45mL)溶液に室温撹拌下、フッ化テトラ n-プチルアンモ -ゥム (9. 64g)を加え、室温で 50分間撹拌した。この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL)、ジヱチルエーテル (40mL)を加え、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣の液体をカラムク口マトグラフィー (NH- DM1020, AcOEt/Hexane=l/6)に付した。得られた液体に lmol/ L塩酸水溶液 (100mL)、ジェチルエーテル (lOOmL)をカ卩え、分液した。有機層を lmol/ L塩酸水溶液で抽出した。水層を合わせ、ジェチルエーテル (30mL)で洗浄した。水層を lmol/L水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジェチルエーテル (60mLで 2回）で抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して淡橙色液体の (R)-ト (3-インドリル)- 2-プロピルアミノぺンタン (5.78g,収率 96%)を得た。

NMR(CDC1 ) δ 0.81(t, 3H, J=7.4Hz), 0.93(t, 3H, J=6.7Hz), 1.25— 1.65(m, 6H), 2.44

3

-2.57(m, 1H), 2.57-2.70(m, 1H), 2.71— 2.98(m, 3H), 7.02(d, 1H, J=2.4Hz), 7.11(ddd , 1H, J=1.0, 7.7, 8.1Hz), 7.19(ddd, 1H, J=1.0, 7.7, 8.1Hz), 7.36(dd, 1H, J=1.0, 8.1 Hz), 7.62(d, 1H, J=7.7Hz) ppm

実施例 19

(R)-l-(3-インドリル)- 2-プロピルアミノペンタン塩酸塩の合成

(R)- 1-(3-インドリル)- 2-プロピルアミノペンタン (7.13g)のジェチルエーテル溶液に氷冷撹拌下、塩ィ匕水素 (飽和ジェチルエーテル溶液, 20mL)をカ卩え、氷冷下 10分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジェチルエーテル (10mLで 3回)で洗浄した。この粉末 (7.70g)をアセトン (20mL)に懸濁し、 10分間還流撹拌した。この黄色懸濁溶液をろ過し、結晶をアセトン (5mLで 3回)で洗浄して (R)-l- (3-インドリル)- 2-プロピルアミノぺンタン塩酸塩 (4.43g,収率 53%)を得た。

融点 177- 178 °C

MS(m/z) 245, 244, 130, 114, 72

IR(KBr) 3238, 2956、 2800, 2744, 2571, 2511, 2420, 1620, 1593, 1552, 1493, 1458, 1431, 1381, 1356, 1338, 1234, 1097, 1066, 1011, 980, 931, 876, 802, 748, 683, 62 5, 588, 565, 459, 428 cm—¹

NMR(CDC1 ) δ 0.82(t, 3H, J=7.4Hz), 0.88(t, 3H, J=7.4Hz), 1.40- 1.70(m, 2H), 1.70

3

-2.02(m, 4H) , 2.65-2.97(m, 2H), 3.10— 3.32(m, 1H), 3.32-3.52(m, 2H), 7.10(ddd, 1 H, J=1.0, 7.1, 7.7Hz), 7.119(ddd, 1H, J=1.0, 7.1, 8.1Hz), 7.27(d,lH, J=2.4Hz), 7.39 (dd, 1H, J=1.0, 8.1Hz), 7.60(d, 1H, J=7.7Hz ), 8.64(s, 1H), 9.00(br, 1H), 9.44(br, 1 H) ppm

元素分析理論値 C： 68.43 H： 8.97 N： 9.98

測定値 C： 68.45 H： 8.80 N： 9.90

比旋光度 [ α ] ²° -14.91° (MeOH, c=1.004)