JPWO2010004782A1 - プロリンアミド誘導体、それと酸との塩、それらで構成された有機触媒およびその有機触媒を用いたβ−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】従来の触媒よりも反応生成物の立体選択性が高いアルドール反応用の新規有機触媒を提供する。また、この新規有機触媒を用いたβ−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法を提供する。【解決手段】【化１】（式中のＲは、置換基を有しても良いヘテロアリール基を表す）式（Ｉ）で示される構造、もしくは、式（Ｉ）で示される構造の鏡像異性体であるプロリンアミド誘導体、または、それと酸との塩をアルドール反応の触媒として用いて、アルドール反応によりβ−ヒドロキシカルボニル化合物を製造する。【選択図】なし
Description
本発明は、プロリンアミド誘導体、そのプロリンアミド誘導体と酸との塩、それらで構成された有機触媒およびその有機触媒を用いたβ−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法に関するものである。
従来、金属触媒を用いる不斉合成技術は盛んに研究されてきた。２０００年にList、Barbasらによって“有機触媒”と名づけられた新規触媒系が盛んに研究されるようになってきた（非特許文献１参照）。特に彼らが報告したＬ−プロリンをアルドール反応の触媒として用いる合成法は、Ｌ−プロリンが安価に入手可能であることから爆発的に研究が行われている。
また、プロリン触媒の修飾化も検討されており、その一例としてＮ−アリールスルホニル−Ｌ−プロリンアミド（N-arylsulfonyl-L-prolinamide）が挙げられる（例えば、非特許文献２、３、４参照）。ちなみに、このＮ−アリールスルホニル−Ｌ−プロリンアミドは、Ｓ、Ｏ、Ｎ等のヘテロ官能基を有さないアリール基を持つものである。
B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas III, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395-2396. A. Berkessel, B. Koch, J. Lex, Adv. Synth. Catal. 2004, 346,1141-1146 A. J. A. Cobb, D. M. Shaw, D. A. Longbottom, J. B. Gold, S. V. Ley, Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 84-96 H. Sunden, N. Dahlin, I. Ibrahen, H. Adolfsson, A. Cordova, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3385-3389
B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas III, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395-2396. A. Berkessel, B. Koch, J. Lex, Adv. Synth. Catal. 2004, 346,1141-1146 A. J. A. Cobb, D. M. Shaw, D. A. Longbottom, J. B. Gold, S. V. Ley, Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 84-96 H. Sunden, N. Dahlin, I. Ibrahen, H. Adolfsson, A. Cordova, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3385-3389
しかし、上記した従来の有機触媒のいずれにおいても、アルドール反応の触媒として用いた場合、反応生成物の立体選択性が低い場合が多いという問題がある。
特に、アルドール反応によるコンボルタマイジン誘導体の合成において、上記した従来の有機触媒を用いた場合では、合成されるコンボルタマイジン誘導体の立体選択性が低いという問題がある。
本発明は上記点に鑑みて、アルドール反応等の触媒として用いた場合に、従来の触媒よりも反応生成物の立体選択性が高い新規化合物を提供することを第１の目的とするとともに、この化合物から構成されるアルドール反応用の新規有機触媒を提供することを第２の目的とする。また、この新規有機触媒を用いたβ−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法を提供することを第３の目的とする。
本発明者は、分子内相互作用によって新しい不斉空間を分子内に創成することで、上記目的を達成しようとする戦略のもと、プロリンアミドの窒素原子上にヘテロアリールスルホニル基を導入することにより、プロリンアミドのアミド水素とヘテロ原子との分子内水素結合が可能な下記の新規化合物の合成に成功し、本発明を完成するに至った。
請求項１に記載の新規化合物は、
（式中のＲは、置換基を有しても良いヘテロアリール基を表す）
式（Ｉ）で示される構造、もしくは、式（Ｉ）で示される構造の鏡像異性体であるプロリンアミド誘導体、または、それと酸との塩である。
式（Ｉ）で示される構造、もしくは、式（Ｉ）で示される構造の鏡像異性体であるプロリンアミド誘導体、または、それと酸との塩である。
請求項１に記載の新規化合物としては、請求項２、３に記載の構成を採用することが好ましい。
請求項２に記載の新規化合物は、式（Ｉ）中のヘテロアリール基がチオフェンであり、
式（ＩＩ）で示される構造、もしくは、式（ＩＩ）で示される構造の鏡像異性体であるプロリンアミド誘導体、または、それと酸との塩である。
さらに、請求項３に記載の新規化合物は、式（ＩＩ）中の酸がトリフルオロ酢酸であり、
（式中のＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表す）
式（ＩＩＩ）で示される構造、もしくは、式（ＩＩＩ）で示される構造の鏡像異性体であるプロリンアミド誘導体と酸との塩である。
式（ＩＩＩ）で示される構造、もしくは、式（ＩＩＩ）で示される構造の鏡像異性体であるプロリンアミド誘導体と酸との塩である。
また、請求項４に記載の発明では、アルドール反応の有機触媒が請求項１、２、３のいずれか１つに記載の化合物で構成されることを特徴としている。
また、請求項５に記載の発明では、請求項１、２、３のいずれか１つに記載の化合物をアルドール反応の触媒として用いて、カルボニル化合物とケトンまたはアルデヒドとの前記アルドール反応により、β−ヒドロキシカルボニル化合物を製造することを特徴としている。
請求項４、５に記載の発明のように、請求項１〜３に記載の新規化合物をアルドール反応の有機触媒として用いることで、従来の触媒よりも反応生成物の立体選択性を高めることができる。
特に、請求項６に記載の発明のように、前記ケトンとしてイサチン誘導体を用い、前記カルボニル化合物としてアセトンまたはアセトアルデヒドを用いた前記アルドール反応により、前記β−ヒドロキシカルボニル化合物としてのコンボルタマイジン誘導体を製造する場合に、請求項１〜３に記載の新規化合物をアルドール反応の有機触媒として用いることで、従来の有機触媒を用いた場合よりも、コンボルタマイジン誘導体を高立体選択的に製造することができる。
＜プロリンアミド誘導体、そのプロリンアミド誘導体と酸との塩＞
本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＶ）の化学構造式で示されるプロリンアミド誘導体、または、そのプロリンアミド誘導体と酸との塩である。
本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＶ）の化学構造式で示されるプロリンアミド誘導体、または、そのプロリンアミド誘導体と酸との塩である。
ここで、式（Ｉ）もしくは式（ＩＶ）の化学構造式で示されるプロリンアミド誘導体は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＶ）の化学構造式で示されるプロリンアミドだけでなく、これから誘導される化合物を包含するものである。
式（Ｉ）と式（ＩＶ）の化学構造式で示されるプロリンアミド誘導体同士は、鏡像異性体の関係である。式（Ｉ）はＬ−プロリン構造のプロリンアミド誘導体を示しており、式（ＩＶ）はＤ−プロリン構造のプロリンアミド誘導体を示している。
また、式（Ｉ）、式（ＩＶ）中のＲはヘテロアリール基を表している。ヘテロアリール基は、Ｓ、Ｏ、Ｎ等のヘテロ官能基を有するアリール基である。このヘテロアリール基としては、例えば、チエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ピリジル基、キノリル基、イミダゾリル基、Ｎ−アルキルイミダゾリル基などが挙げられる。このヘテロアリール基は、置換基、例えば、アルキル基やハロゲン等を有していても良い。
式（Ｉ）もしくは式（ＩＶ）の化学構造式で示されるプロリンアミド誘導体において、例えば、ヘテロアリール基としてチエニル基を用いた場合は、式（ＩＩ）もしくは式（Ｖ）で示される化学構造式となる。
また、式（Ｉ）もしくは式（ＩＶ）の化学構造式で示されるプロリンアミド誘導体との塩を形成する酸としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、カルボン酸誘導体、硫酸誘導体、塩酸、リン酸等が挙げられる。
例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＶ）の化学構造式で示されるプロリンアミド誘導体とトリフルオロ酢酸との塩は、式（ＶＩ）もしくは式（ＶＩＩ）で示される化学構造式となる。
さらに、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）中のヘテロアリール基としてチエニル基を用いた場合は、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＶＩＩＩ）で示される化学構造式となる。
式（Ｉ）、式（ＩＶ）で示されるプロリンアミド誘導体は、プロリンと、ヘテロアリールスルホンアミドと、縮合剤とを用いた縮合反応により合成される。ここで、プロリンとしては、Ｌ−プロリンもしくはＤ−プロリンが用いられ、ヘテロアリールスルホンアミドとしては、所望のヘテロアリール基を有するもの、例えば、２−チオフェンスルホンアミド、２−ベンゾチオフェンスルホンアミド等が用いられる。
また、式（Ｉ）、式（ＩＶ）で示されるプロリンアミド誘導体と酸との塩は、式（Ｉ）、式（ＩＶ）で示されるプロリンアミド誘導体と酸との反応により合成される。
＜β−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法＞
次に、上記した化合物を触媒として用いたアルドール反応によるβ−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法について説明する。
＜β−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法＞
次に、上記した化合物を触媒として用いたアルドール反応によるβ−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法について説明する。
β−ヒドロキシカルボニル化合物は、医薬品、農薬などの基本骨格として重要な化合物であり、この化合物としては、例えば、コンボルタマイジンＡ、コンボルタマイジンＥ、４−ヒドロキシ−４−（４−ニトロフェニル）ブタン−２−オン等が挙げられる。
そして、β−ヒドロキシカルボニル化合物は、一般式（ＩＸ）で示されるα位に水素を持つカルボニル化合物と、一般式（Ｘ）で示されるケトンもしくはアルデヒドとのアルドール反応によって、一般式（ＸＩ）で示される化合物として製造される。
ここで、一般式（ＩＸ）で示されるα位に水素を持つカルボニル化合物や、一般式（Ｘ）で示されるケトンもしくはアルデヒドとしては、特に限定されず、一般的なものを用いることが可能である。
このとき用いる触媒は、上記した式（Ｉ）もしくは式（ＩＶ）で示されるプロリンアミド誘導体、または、それと酸との塩である。これにより、後述の実施例からわかるように、従来の触媒よりも反応生成物の立体選択性を高めることができる。例えば、従来の触媒による反応生成物の立体選択性が６０％ｅｅ程度であったものを７０％ｅｅ以上とすることができる。
これは、上記したプロリンアミド誘導体およびそれと酸との塩では、プロリンアミドのアミド水素と、ヘテロアリール基のヘテロ原子との分子内水素結合が形成されることで、分子内に不斉空間が存在することが要因であると考えられる。
上記アルドール反応においては、例えば、下記の反応式に示すように、ケトンとして、式（ＸＩＩ）で示されるイサチン誘導体を用い、カルボニル化合物としてアセトンまたはアセトアルデヒドを用いることで、β−ヒドロキシカルボニル化合物として、式（ＸＩＩＩ）で示されるコンボルタマイジン誘導体が製造される。
ここで、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）中のＸおよびＹとしては、水素、アルキル基、エステル基、ハロゲン等が挙げられる。
また、コンボルタマイジン誘導体は、コンボルタマイジンＡ、コンボルタマイジンＥおよびこれらから誘導される化合物を包含するものである。
コンボルタマイジンＡは、式（ＸＩＩＩ）中のＲがＣＨ３のものであり、特に、（Ｒ）−コンボルタマイジンＡは、ヒト急性骨髄性白血病細胞ＨＬ−６０に分化誘導作用することが知られている。コンボルタマイジンＡは、イサチン誘導体とアセトンとの直接的アルドール反応により製造される。
一方、コンボルタマイジンＥは、式（ＸＩＩＩ）中のＲがＨのものを還元することによって得られるものである。コンボルタマイジンＥは、イサチン誘導体とアセトアルデヒドとの直接的アルドール反応後、反応生成物を還元することで製造される。
このようなアルドール反応によりコンボルタマイジン誘導体を製造する場合に、上記した式（Ｉ）もしくは式（ＩＶ）で示されるプロリンアミド誘導体、または、それと酸との塩を触媒として用いることで、後述の実施例からわかるように、従来の有機触媒を用いた場合よりも、コンボルタマイジン誘導体を高立体選択的に製造することができる。
なお、以上の説明では、本発明の化合物の用途として、アルドール反応の触媒を挙げたが、アルドール反応以外の化学反応の触媒としても使用可能であり、触媒以外の用途での使用も可能である。
以下、本発明を具体化した実施例を示し、さらに詳しくこの発明について説明する。
（ヘテロアリール基がキノリル基であるプロリンアミドおよびそのトリフルオロ酢酸塩の製造）
N-Boc-L-プロリン(1.0 g, 4.65 mmol)と8-キノリンスルホンアミド(959 mg, 4.65 mmol)の塩化メチレン溶液に、N,N’-ジシクロへキシルカルボジイミド(959 mg, 4.65 mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(568 mg, 4.65 mmol)を加えて、室温で24 時間撹拌した。その後、その溶液をセライトでろ過し、塩化メチレンで洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。
N-Boc-L-プロリン(1.0 g, 4.65 mmol)と8-キノリンスルホンアミド(959 mg, 4.65 mmol)の塩化メチレン溶液に、N,N’-ジシクロへキシルカルボジイミド(959 mg, 4.65 mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(568 mg, 4.65 mmol)を加えて、室温で24 時間撹拌した。その後、その溶液をセライトでろ過し、塩化メチレンで洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。
そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO230 g,塩化メチレン/メタノール = 98:2)により精製を行い、N-8-キノリルスルホニル-L-Boc-プロリンアミド(2.1 g,98%)を得た。このとき、Rf = 0.55 (dichloromethane/methanol = 98:2)である。なお、（）中の％は得られた化合物の収率を示しており、以下の実施例、比較例においても同様である。
以下、この得られた化合物のNMRによる同定結果を示す。
1H NMR δ 1.44-1.55 (m, 9H), 1.93-2.25 (m, 4H), 3.48-3.54 (m, 2H), 4.25-4.35 (m,1H), 7.60-7.74 (m, 2H), 8.19-8.24 (m, 1H), 8.29-8.34 (m, 1H), 8.52-8.57 (m, 1H), 9.22-9.25 (m, 1H).
また、このN-8-キノリルスルホニル-L-Boc-プロリンアミド(500 mg, 1.23 mmol)の塩化メチレン溶液を0 ℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(0.914 mL, 12.3mmol)を加え、24 時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去した。そこへ、ベンゼン(15 ml)を加えて、3回減圧下で共沸を行い、過剰量のトリフルオロ酢酸を除いた。
1H NMR δ 1.44-1.55 (m, 9H), 1.93-2.25 (m, 4H), 3.48-3.54 (m, 2H), 4.25-4.35 (m,1H), 7.60-7.74 (m, 2H), 8.19-8.24 (m, 1H), 8.29-8.34 (m, 1H), 8.52-8.57 (m, 1H), 9.22-9.25 (m, 1H).
また、このN-8-キノリルスルホニル-L-Boc-プロリンアミド(500 mg, 1.23 mmol)の塩化メチレン溶液を0 ℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(0.914 mL, 12.3mmol)を加え、24 時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去した。そこへ、ベンゼン(15 ml)を加えて、3回減圧下で共沸を行い、過剰量のトリフルオロ酢酸を除いた。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO215gdichloromethane/methanol = 90:10)により精製を行い、N-8-キノリルスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(388 mg, 79%)を得た。このとき、Rf = 0.50 (dichloromethane/methanol = 80:20) である。
以下、この得られた化合物のNMR、IR、MS(APCI)による同定結果を示す。
1H NMR (DMSO) δ 1.44-2.11 (m, 6H), 2.95-3.16 (m, 2H), 3.83-3.90 (m, 1H), 7.47-7.64 (m, 2H), 8.03(d, J =8.2Hz, 2H), 8.26-8.45 (m, 2H), 8.87 (brs, 1H);
13C NMR (CDCl3) δ 24.3, 30.2, 46.4, 62.6, 122.0, 126.0, 128.8, 131.1, 131.9, 136.8, 142.6, 144.2, 150.6, 171.1;
IR(KBr) 2963, 1616, 1559, 1495, 1457, 1397, 1262, 1127, 1029, 847, 804, 672 cm−1;
MS(APCI) m/z 304.05 [M−CF3COOH].
1H NMR (DMSO) δ 1.44-2.11 (m, 6H), 2.95-3.16 (m, 2H), 3.83-3.90 (m, 1H), 7.47-7.64 (m, 2H), 8.03(d, J =8.2Hz, 2H), 8.26-8.45 (m, 2H), 8.87 (brs, 1H);
13C NMR (CDCl3) δ 24.3, 30.2, 46.4, 62.6, 122.0, 126.0, 128.8, 131.1, 131.9, 136.8, 142.6, 144.2, 150.6, 171.1;
IR(KBr) 2963, 1616, 1559, 1495, 1457, 1397, 1262, 1127, 1029, 847, 804, 672 cm−1;
MS(APCI) m/z 304.05 [M−CF3COOH].
（ヘテロアリール基がチエニル基であるプロリンアミドとそのトリフルオロ酢酸塩の製造）
N-Boc-L-プロリン (316 mg, 1.47 mmol)と2-チオフェンスルホンアミド(240 mg, 1.47 mmol)の塩化メチレン溶液に、N,N’-ジシクロへキシルカルボジイミド(303 mg, 1.47 mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(180 mg, 1.47 mmol)を加えて、室温で24 時間撹拌した。その後、その溶液をセライトでろ過し、塩化メチレンで洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。
N-Boc-L-プロリン (316 mg, 1.47 mmol)と2-チオフェンスルホンアミド(240 mg, 1.47 mmol)の塩化メチレン溶液に、N,N’-ジシクロへキシルカルボジイミド(303 mg, 1.47 mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(180 mg, 1.47 mmol)を加えて、室温で24 時間撹拌した。その後、その溶液をセライトでろ過し、塩化メチレンで洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。
そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO230 g, 塩化メチレン/メタノール =98:2)により精製を行い、N-2-チオフェンスルホニル-L-Boc-プロリンアミド(551.2 mg, 97%)を得た。
以下、この得られた化合物のNMRによる同定結果を示す。
1H NMR δ 1.39-1.48 (m, 9H), 1.64-1.95 (m, 4H), 3.35-3.45 (m, 2H), 4.10-4.23 (m,1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.65 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H).
また、このN-2-チオフェンスルホニル-L-Boc-プロリンアミド(500 mg, 1.38 mmol)の塩化メチレン溶液を0 ℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(1.03 mL, 13.8 mmol)加え、24 時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去した。そこへ、ベンゼン(15 mL)を加えて3 回減圧下で共沸を行い過剰量のトリフルオロ酢酸を除いた。
1H NMR δ 1.39-1.48 (m, 9H), 1.64-1.95 (m, 4H), 3.35-3.45 (m, 2H), 4.10-4.23 (m,1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.65 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H).
また、このN-2-チオフェンスルホニル-L-Boc-プロリンアミド(500 mg, 1.38 mmol)の塩化メチレン溶液を0 ℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(1.03 mL, 13.8 mmol)加え、24 時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去した。そこへ、ベンゼン(15 mL)を加えて3 回減圧下で共沸を行い過剰量のトリフルオロ酢酸を除いた。
その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO215g塩化メチレン/メタノール = 90:10)により精製を行い、 N-2-チオフェンスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(315 mg, 64%)を得た。
以下、この得られた化合物のNMR、MS(APCI)による同定結果を示す。
1H NMR (DMSO) δ 1.70-2.13 (m, 5H), 2.57-3.18 (m, 2H), 3.79-3.87 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 8.53 (brs, 1H);
13C NMR (DMSO) δ 23.3, 29.0, 45.2, 61.8, 125.7, 128.8, 128.9, 146.7, 171.1;
MS(APCI) m/z 259.0 [M−CF3COOH].
1H NMR (DMSO) δ 1.70-2.13 (m, 5H), 2.57-3.18 (m, 2H), 3.79-3.87 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 8.53 (brs, 1H);
13C NMR (DMSO) δ 23.3, 29.0, 45.2, 61.8, 125.7, 128.8, 128.9, 146.7, 171.1;
MS(APCI) m/z 259.0 [M−CF3COOH].
（ヘテロアリール基がピリジル基であるプロリンアミドとそのトリフルオロ酢酸塩の製造）
N-Boc-L-プロリン (500 mg, 2.3 mmol)と2-ピリジンスルホンアミド(363 mg, 2.3mmol)の塩化メチレン溶液に、N,N’-ジシクロへキシルカルボジイミド(480 mg,2.3 mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(280 mg, 2.3 mmol)を加え、室温で24 時間撹拌した。その後、その溶液をセライトでろ過し、塩化メチレンで洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。
N-Boc-L-プロリン (500 mg, 2.3 mmol)と2-ピリジンスルホンアミド(363 mg, 2.3mmol)の塩化メチレン溶液に、N,N’-ジシクロへキシルカルボジイミド(480 mg,2.3 mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(280 mg, 2.3 mmol)を加え、室温で24 時間撹拌した。その後、その溶液をセライトでろ過し、塩化メチレンで洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。
そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO230 g, 塩化メチレン/メタノール = 97:3)により精製を行い、N-2-ピリジンスルホニル-L-Boc-プロリンアミド(776 mg, 94%)を得た。このとき、Rf = 0.45 (塩化メチレン/メタノール = 97:3) である。
以下、この得られた化合物のNMRによる同定結果を示す。
1H NMR δ 1.32-1.47 (m, 9H), 1.82-2.26 (m, 4H), 3.35-3.37 (m, 2H), 4.28-4.30 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.90-7.97 (m, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.68-8.69 (m, 1H).
また、このN-2-ピリジンスルホニル-L-Boc-プロリンアミド(500 mg, 1.41 mmol)の塩化メチレン溶液を0 ℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(1.05 mL, 14.1 mmol)を加えて、20 時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去した。これにより、黄色のオイル状になり、そこへ、ベンゼン(15 ml)を加えて、3回減圧下で共沸を行い、過剰量のトリフルオロ酢酸を除いた。
1H NMR δ 1.32-1.47 (m, 9H), 1.82-2.26 (m, 4H), 3.35-3.37 (m, 2H), 4.28-4.30 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.90-7.97 (m, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.68-8.69 (m, 1H).
また、このN-2-ピリジンスルホニル-L-Boc-プロリンアミド(500 mg, 1.41 mmol)の塩化メチレン溶液を0 ℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(1.05 mL, 14.1 mmol)を加えて、20 時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去した。これにより、黄色のオイル状になり、そこへ、ベンゼン(15 ml)を加えて、3回減圧下で共沸を行い、過剰量のトリフルオロ酢酸を除いた。
その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO215g塩化メチレン/メタノール = 90:10)により精製を行い、N-2-ピリジンスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩 (470.6 mg, 92%)を得た。このとき、Rf = 0.50 (塩化メチレン/メタノール = 70:30) である。
以下、この得られた化合物のNMR、IR、MS(APCI)による同定結果を示す。
1H NMR (DMSO) δ 1.65-1.92 (m, 4H), 2.96-3.24 (m, 2H), 3.81-3.88 (m, 1H), 7.85-7.86 (m, 2H), 8.48-8.51 (m, 1H), 8.67-8.69 (m, 1H);
IR(KBr) 3079, 1683, 1622, 1578, 1428, 1275, 1162, 1110, 837, 799, 778, 739, 721 cm−1;
MS(APCI) m/z 254.05 [M−CF3COOH].
1H NMR (DMSO) δ 1.65-1.92 (m, 4H), 2.96-3.24 (m, 2H), 3.81-3.88 (m, 1H), 7.85-7.86 (m, 2H), 8.48-8.51 (m, 1H), 8.67-8.69 (m, 1H);
IR(KBr) 3079, 1683, 1622, 1578, 1428, 1275, 1162, 1110, 837, 799, 778, 739, 721 cm−1;
MS(APCI) m/z 254.05 [M−CF3COOH].
（ヘテロアリール基がフリル基であるプロリンアミドとそのトリフルオロ酢酸塩の製造）
N-Boc-L-プロリン (1.00 g, 4.65 mmol)と2-フリルスルホンアミド(685 mg, 4.65mmol)の塩化メチレン溶液に、N,N’-ジシクロへキシルカルボジイミド(960 mg,4.65 mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(568 mg, 4.65 mmol)を加え、室温で24 時間撹拌した。その後、その溶液をセライトでろ過し、塩化メチレンで洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。
N-Boc-L-プロリン (1.00 g, 4.65 mmol)と2-フリルスルホンアミド(685 mg, 4.65mmol)の塩化メチレン溶液に、N,N’-ジシクロへキシルカルボジイミド(960 mg,4.65 mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(568 mg, 4.65 mmol)を加え、室温で24 時間撹拌した。その後、その溶液をセライトでろ過し、塩化メチレンで洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。
そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO230 g, dichloromethane/methanol =90:10)により精製を行い、N-2-フリルスルホニル-L-Boc-プロリンアミド(864.7mg, 54%)を得た。このとき、Rf = 0.55 (dichloromethane/methanol = 90:10) である。
以下、この得られた化合物のNMRによる同定結果を示す。
1H NMR δ 1.49 (s, 9H), 1.85-2.40 (m, 4H), 3.22-3.37 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 6.51(s, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.55 (s, 1H).
また、このN-2-フリルスルホニル-L-Boc-プロリンアミド (500 mg, 1.45 mmol)の塩化メチレン溶液を0 ℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(1.10 mL, 14.5 mmol)加えて、24 時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去した。そこへ、ベンゼン(15 mL)を加えて、3回減圧下で共沸を行い過剰量のトリフルオロ酢酸を除いた。
1H NMR δ 1.49 (s, 9H), 1.85-2.40 (m, 4H), 3.22-3.37 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 6.51(s, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.55 (s, 1H).
また、このN-2-フリルスルホニル-L-Boc-プロリンアミド (500 mg, 1.45 mmol)の塩化メチレン溶液を0 ℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(1.10 mL, 14.5 mmol)加えて、24 時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去した。そこへ、ベンゼン(15 mL)を加えて、3回減圧下で共沸を行い過剰量のトリフルオロ酢酸を除いた。
そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO215g dichloromethane/methanol = 90:10)により精製を行い、N-2-フリルスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(330 mg, 67%)を得た。このとき、Rf = 0.50 (dichloromethane/methanol = 80:20) である。
以下、この得られた化合物のNMR、IR、MS(APCI)による同定結果を示す。
1H NMR (DMSO) δ 1.72-2.15 (m, 5H), 3.0-3.19 (m, 2H), 3.81-3.89 (m, 1H), 6.45 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.53 (brs, 1H);
13C NMR (DMSO) δ 23.5, 29.3, 45.5, 62.1, 110.5, 111.9, 143.7, 153.5, 171.5;
IR(KBr) 3136, 2984, 2900, 1684, 1635, 1579, 1388, 1339, 1281, 1182, 1138, 1108, 1014, 914, 835, 755, 631 cm−1;
MS(APCI) m/z 243.05 [M−CF3COOH].
1H NMR (DMSO) δ 1.72-2.15 (m, 5H), 3.0-3.19 (m, 2H), 3.81-3.89 (m, 1H), 6.45 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.53 (brs, 1H);
13C NMR (DMSO) δ 23.5, 29.3, 45.5, 62.1, 110.5, 111.9, 143.7, 153.5, 171.5;
IR(KBr) 3136, 2984, 2900, 1684, 1635, 1579, 1388, 1339, 1281, 1182, 1138, 1108, 1014, 914, 835, 755, 631 cm−1;
MS(APCI) m/z 243.05 [M−CF3COOH].
（ヘテロアリール基がベンゾチエニル基であるプロリンアミドとそのトリフルオロ酢酸塩の製造）
N-Boc-L-プロリン(221 mg, 1.03 mmol)と2-ベンゾチオフェンスルホンアミド(200 mg, 0.94 mmol)の塩化メチレン溶液に、N,N’-ジシクロへキシルカルボジイミド(194 mg, 0.94 mmol)と4-ジメチルアミノピリジン( 114.8 mg, 0.94 mmol)を加え、室温で24 時間撹拌した。その後、その溶液をセライトでろ過し、塩化メチレンで洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。
N-Boc-L-プロリン(221 mg, 1.03 mmol)と2-ベンゾチオフェンスルホンアミド(200 mg, 0.94 mmol)の塩化メチレン溶液に、N,N’-ジシクロへキシルカルボジイミド(194 mg, 0.94 mmol)と4-ジメチルアミノピリジン( 114.8 mg, 0.94 mmol)を加え、室温で24 時間撹拌した。その後、その溶液をセライトでろ過し、塩化メチレンで洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。
そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO230 g, 塩化メチレン/メタノール =98:2)により精製を行い、N-2-ベンゾチオフェンスルホニル-L-Boc-プロリンアミド (236.3 mg, 56%)を得た。このとき、Rf = 0.20 (dichloromethane/methanol = 90:10) である。
以下、この得られた化合物のNMRによる同定結果を示す。
1H NMR (CDCl3) δ 1.40-1.60 (m, 10H), 1.75-1.97 (m, 4H), 3.20-3.46 (m,2H)4.26 (brs, 1H), 7.40-7.53 (m, 2H), 7.83-7.91 (m, 2H), 8.13 (s, 1H).
また、このN-2-ベンゾチオフェンスルホニル-L-Boc-プロリンアミド (100 mg, 0.243 mmol)の塩化メチレン溶液を0 ℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(0.18 mL, 2.43 mmol)加え、24 時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去した。そこへ、ベンゼン(15 mL)を加えて3回減圧下で共沸を行い、過剰量のトリフルオロ酢酸を除いた。
1H NMR (CDCl3) δ 1.40-1.60 (m, 10H), 1.75-1.97 (m, 4H), 3.20-3.46 (m,2H)4.26 (brs, 1H), 7.40-7.53 (m, 2H), 7.83-7.91 (m, 2H), 8.13 (s, 1H).
また、このN-2-ベンゾチオフェンスルホニル-L-Boc-プロリンアミド (100 mg, 0.243 mmol)の塩化メチレン溶液を0 ℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(0.18 mL, 2.43 mmol)加え、24 時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去した。そこへ、ベンゼン(15 mL)を加えて3回減圧下で共沸を行い、過剰量のトリフルオロ酢酸を除いた。
そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO215g塩化メチレン/メタノール = 90:10)により精製を行い、N-2-ベンゾチオフェンスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(90 mg, 87%)を得た。
以下、この得られた化合物のNMR、IR、MS(APCI)による同定結果を示す。
1H NMR (DMSO) δ 1.70-2.16 (m, 5H), 2.96-3.17 (m, 2H), 3.83-3.91 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.83-7.94 (m, 2H), 8.50 (brs, 1H);
IR(KBr) 3070, 2876, 2782, 1683, 1636, 1588, 1541, 1456, 1360, 1273, 1128, 1070, 994, 856, 748, 624 cm−1;
MS(APCI) m/z 309.0 [M−CF3COOH].
1H NMR (DMSO) δ 1.70-2.16 (m, 5H), 2.96-3.17 (m, 2H), 3.83-3.91 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.83-7.94 (m, 2H), 8.50 (brs, 1H);
IR(KBr) 3070, 2876, 2782, 1683, 1636, 1588, 1541, 1456, 1360, 1273, 1128, 1070, 994, 856, 748, 624 cm−1;
MS(APCI) m/z 309.0 [M−CF3COOH].
（ヘテロアリール基がチエニル基であるプロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩を触媒として用いたコンボルタマイジンＡの製造）
スリ付き試験管に、触媒として、N-2-チオフェンスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(1.5 mg, 0.0041 mmol，5mol%)を加えて窒素置換をした後、アセトン(1.2 mL, 16.4 mmol)を加え0℃に冷却し, 15 分間撹拌した。その後、純水(14.8 μL 0.82 mmol)を25 μL マイクロシリンジで加え、1分間撹拌した後、4,6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン (25 mg, 0.082 mmol)を加え、0℃で４時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去した。
スリ付き試験管に、触媒として、N-2-チオフェンスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(1.5 mg, 0.0041 mmol，5mol%)を加えて窒素置換をした後、アセトン(1.2 mL, 16.4 mmol)を加え0℃に冷却し, 15 分間撹拌した。その後、純水(14.8 μL 0.82 mmol)を25 μL マイクロシリンジで加え、1分間撹拌した後、4,6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン (25 mg, 0.082 mmol)を加え、0℃で４時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去した。
そして、シリカゲルクロマトグラフィー(SiO210g, hexane/ethyl acetate=50/50)により精製を行い、コンボルタマイジンＡ(24.4 mg, 82.0%, 95.3% ee)を得たなお、（）中のee ％は得られた化合物の立体選択率を示しており、以下の実施例、比較例においても同様である。
以下、この得られた化合物のNMR、IR、MS(APCI)による同定結果を示す。
1H NMR (CDCl3) δ 2.16 (s, 3H), 3.32 (d, 1H, J=16.2Hz) 3.74 (d, 1H, J=16.2Hz) 6.97 (s, 1H) 7.30 (s, 1H) 8.15(br s, 1H) ;
IR(KBr) 3320, 1707, 1609, 1581, 1473, 1434, 1360, 1317, 1168, 1079, 848, 772, 681 cm−1;
MS(APCI) m/z 361.8 [M−H].
1H NMR (CDCl3) δ 2.16 (s, 3H), 3.32 (d, 1H, J=16.2Hz) 3.74 (d, 1H, J=16.2Hz) 6.97 (s, 1H) 7.30 (s, 1H) 8.15(br s, 1H) ;
IR(KBr) 3320, 1707, 1609, 1581, 1473, 1434, 1360, 1317, 1168, 1079, 848, 772, 681 cm−1;
MS(APCI) m/z 361.8 [M−H].
（ヘテロアリール基がチエニル基であるプロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩を触媒として用いたコンボルタマイジンＡの製造）
10mLの丸底フラスコに触媒として、N-2-チオフェンスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(1.0 mg, 0.0027 mmol, 0.5 mol%)を加えて窒素置換をした後、アセトン(7.9 mL, 108 mmol)を加えて15分間撹拌した。その後、純水(97 μL 5.4 mmol)を100 μLマイクロシリンジで加え、1分間撹拌した。その後、その溶液に4,6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン (164 mg, 0.54 mmol)を加えて、室温下で132時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルクロマトグラフィー(SiO225g, hexane/ethyl acetate=50/50)により行い、コンボルタマイジンＡ (138.1 mg, 70.45%, 92.1% ee)を得た。
10mLの丸底フラスコに触媒として、N-2-チオフェンスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(1.0 mg, 0.0027 mmol, 0.5 mol%)を加えて窒素置換をした後、アセトン(7.9 mL, 108 mmol)を加えて15分間撹拌した。その後、純水(97 μL 5.4 mmol)を100 μLマイクロシリンジで加え、1分間撹拌した。その後、その溶液に4,6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン (164 mg, 0.54 mmol)を加えて、室温下で132時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルクロマトグラフィー(SiO225g, hexane/ethyl acetate=50/50)により行い、コンボルタマイジンＡ (138.1 mg, 70.45%, 92.1% ee)を得た。
（ヘテロアリール基がフリル基であるプロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩を触媒として用いたコンボルタマイジンＡの製造）
スリ付き試験管に触媒として、N-2-フリルスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(2.80 mg, 0.0082 mmol, 10 mol%)を加えて窒素置換をした後、アセトン(1.2 mL, 16.4 mmol)を加えて0℃に冷却し、15分間撹拌した。その後、純水(14.8 μL 0.82 mmol)を25 μL マイクロシリンジで加えて1分間撹拌した後、4,6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン (25 mg, 0.082 mmol)を加えて室温下で1.5時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルクロマトグラフィー(SiO2 10g, hexane/ethyl acetate=50/50)により精製を行い、コンボルタマイジンＡ (26.8 mg, 90.0%, 87.9% ee)を得た。
スリ付き試験管に触媒として、N-2-フリルスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(2.80 mg, 0.0082 mmol, 10 mol%)を加えて窒素置換をした後、アセトン(1.2 mL, 16.4 mmol)を加えて0℃に冷却し、15分間撹拌した。その後、純水(14.8 μL 0.82 mmol)を25 μL マイクロシリンジで加えて1分間撹拌した後、4,6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン (25 mg, 0.082 mmol)を加えて室温下で1.5時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルクロマトグラフィー(SiO2 10g, hexane/ethyl acetate=50/50)により精製を行い、コンボルタマイジンＡ (26.8 mg, 90.0%, 87.9% ee)を得た。
（ヘテロアリール基がベンゾチエニル基であるプロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩を触媒として用いたコンボルタマイジンＡの製造）
スリ付き試験管に触媒として、N-2-ベンゾチオフェンスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(3.48 mg, 0.0082 mmol, 10 mol%)を加えて窒素置換をした後、アセトン(1.2 mL, 16.4 mmol)を加えて0℃に冷却し、15分間撹拌した。その後、純水(14.8 μL 0.82 mmol)を加え、1分間撹拌した後、4,6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン (25 mg, 0.082 mmol)を加えて室温下で７時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルクロマトグラフィー(SiO210g, hexane/ethyl acetate=50/50)により精製を行い、コンボルタマイジンＡ (28.3 mg, 95.1%, 92.1% ee)を得た。
スリ付き試験管に触媒として、N-2-ベンゾチオフェンスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(3.48 mg, 0.0082 mmol, 10 mol%)を加えて窒素置換をした後、アセトン(1.2 mL, 16.4 mmol)を加えて0℃に冷却し、15分間撹拌した。その後、純水(14.8 μL 0.82 mmol)を加え、1分間撹拌した後、4,6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン (25 mg, 0.082 mmol)を加えて室温下で７時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルクロマトグラフィー(SiO210g, hexane/ethyl acetate=50/50)により精製を行い、コンボルタマイジンＡ (28.3 mg, 95.1%, 92.1% ee)を得た。
（ヘテロアリール基がチエニル基であるプロリンアミドを触媒として用いたコンボルタマイジンＡの製造）
スリ付き試験管に触媒として、N-2-チオフェンスルホニル-L-プロリンアミド (1.07
mg, 0.0041 mmol, 5 mol%)を加えて窒素置換をした後、アセトン(1.2 mL, 16.4 mmol)を加え0℃に冷却し、15分間撹拌した。その後、純水(14.8 μL 0.82 mmol)を25 μL マイクロシリンジで加え、1分間撹拌した後、4,6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン (25 mg, 0.082 mmol)を加えて室温下で3.5時間撹拌した。その後減圧下で溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィー(SiO210g, hexane/ethyl acetate=50/50)により精製を行い、コンボルタマイジンＡ (29.5 mg, 99.3%, 87.2% ee)を得た。
（比較例１）
プロリンを触媒として用いたコンボルタマイジンＡの製造
スリ付き試験管に触媒として、L-プロリン(0.95 mg, 0.0082 mmol, 10mol%)を加えて窒素置換をした後、アセトン(1.2 mL, 16.4 mmol)を加えて15分間撹拌した。その後、4,6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン (25 mg, 0.082 mmol)を加えて室温下で20時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルクロマトグラフィー(SiO210g, hexane/ethyl acetate=50/50)により精製を行い、コンボルタマイジンＡ (26.6 mg, 96.3%, 44.6% ee)を得た。
＜コンボルタマイジンＡの製造例の比較＞
上記した実施例６〜１０、比較例１を比較すると、実施例６〜１０で得られたコンボルタマイジンＡの立体選択率は、それぞれ、95.3% ee、92.1% ee、87.9% ee、92.1% ee、87.2% eeであり、比較例１の44.6% eeよりも高いことが確認できる。
スリ付き試験管に触媒として、N-2-チオフェンスルホニル-L-プロリンアミド (1.07
mg, 0.0041 mmol, 5 mol%)を加えて窒素置換をした後、アセトン(1.2 mL, 16.4 mmol)を加え0℃に冷却し、15分間撹拌した。その後、純水(14.8 μL 0.82 mmol)を25 μL マイクロシリンジで加え、1分間撹拌した後、4,6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン (25 mg, 0.082 mmol)を加えて室温下で3.5時間撹拌した。その後減圧下で溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィー(SiO210g, hexane/ethyl acetate=50/50)により精製を行い、コンボルタマイジンＡ (29.5 mg, 99.3%, 87.2% ee)を得た。
（比較例１）
プロリンを触媒として用いたコンボルタマイジンＡの製造
スリ付き試験管に触媒として、L-プロリン(0.95 mg, 0.0082 mmol, 10mol%)を加えて窒素置換をした後、アセトン(1.2 mL, 16.4 mmol)を加えて15分間撹拌した。その後、4,6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン (25 mg, 0.082 mmol)を加えて室温下で20時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルクロマトグラフィー(SiO210g, hexane/ethyl acetate=50/50)により精製を行い、コンボルタマイジンＡ (26.6 mg, 96.3%, 44.6% ee)を得た。
＜コンボルタマイジンＡの製造例の比較＞
上記した実施例６〜１０、比較例１を比較すると、実施例６〜１０で得られたコンボルタマイジンＡの立体選択率は、それぞれ、95.3% ee、92.1% ee、87.9% ee、92.1% ee、87.2% eeであり、比較例１の44.6% eeよりも高いことが確認できる。
さらに、実施例６〜９を比較すると、実施例６、７の立体選択率が最も高いことから、プロリンアミド誘導体のトリフルオロ酢酸塩の中では、ヘテロアリール基がチエニル基であるプロリンアミド誘導体のトリフルオロ酢酸塩を触媒として用いることが好ましいと言える。
また、実施例６、７、１０を比較すると、実施例６、７の方が立体選択率が高いことから、プロリンアミド誘導体とプロリンアミド誘導体のトリフルオロ酢酸塩とでは、プロリンアミド誘導体のトリフルオロ酢酸塩を触媒として用いることが好ましいと言える。なお、実施例６〜９では、プロリンアミド誘導体のトリフルオロ酢酸塩を用いていたが、他の酸の塩でも同様の結果が得られることが推測される。これは、酸のＨ＋がアセトンの活性に寄与していると考えられるからである。
（ヘテロアリール基がチエニル基であるプロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩を触媒として用いたコンボルタマイジンＥの製造）
スリ付き試験管に触媒として、N-2-チオフェンスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(3.74 mg, 0.01 mmol, 10 mol%)を加えた後、4,6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン(30.5 mg, 0.1 mmol)を加えて窒素置換し、テトラヒドロフラン(0.5 mL)を加えて0℃に冷却した。その後、アセトアルデヒド(28.0 μL, 0.5mmol)を加えて室温に戻して48時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去し, 酢酸(1.0 mL)を加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(31.0 mg, 0.50 mmol)を加えて3時間撹拌した。さらに、1規定塩酸(1.0 mL)を加えてジエチルエーテル(50 mL)により抽出し、有機層を飽和食塩水(2.0 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥を行った。その後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO210g, hexane/ethyl acetate=70/30)により精製を行い、コンボルタマイジンE (34.7 mg, 99.0%, 91.6% ee)を得た。
スリ付き試験管に触媒として、N-2-チオフェンスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(3.74 mg, 0.01 mmol, 10 mol%)を加えた後、4,6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン(30.5 mg, 0.1 mmol)を加えて窒素置換し、テトラヒドロフラン(0.5 mL)を加えて0℃に冷却した。その後、アセトアルデヒド(28.0 μL, 0.5mmol)を加えて室温に戻して48時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去し, 酢酸(1.0 mL)を加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(31.0 mg, 0.50 mmol)を加えて3時間撹拌した。さらに、1規定塩酸(1.0 mL)を加えてジエチルエーテル(50 mL)により抽出し、有機層を飽和食塩水(2.0 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥を行った。その後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO210g, hexane/ethyl acetate=70/30)により精製を行い、コンボルタマイジンE (34.7 mg, 99.0%, 91.6% ee)を得た。
以下、この得られた化合物のNMR、MS(APCI)による同定結果を示す。
1H NMR (acetone-d6) δ 2.45 (t, 2H J=6.6Hz), 3.46-3.55 (m, 2H) 3.63-3.68 (m, 1H) 5.20 (s, 1H) 7.05 (d, 1H J=1.4Hz) 7.31 (d, 1H J=1.4Hz) 9.51 (brs, 1H)；
MS(APCI) m/z 349.8 [M-H].
1H NMR (acetone-d6) δ 2.45 (t, 2H J=6.6Hz), 3.46-3.55 (m, 2H) 3.63-3.68 (m, 1H) 5.20 (s, 1H) 7.05 (d, 1H J=1.4Hz) 7.31 (d, 1H J=1.4Hz) 9.51 (brs, 1H)；
MS(APCI) m/z 349.8 [M-H].
（ヘテロアリール基がベンゾチエニル基であるプロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩を触媒として用いたコンボルタマイジンＥの製造）
スリ付き試験管に触媒として、N-2-ベンゾチオフェンスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(2.54 mg, 0.0082 mmol, 10 mol%)を加えた後、4, 6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン(25.0 mg, 0.082 mmol)を加えて窒素置換し、テトラヒドロフラン(0.5 mL)を加えて0℃に冷却した。その後、アセトアルデヒド(46.0 μL, 0.82mmol)を加えて室温に戻して36時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去し、酢酸(1.0 mL)を加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(24.8 mg, 0.40 mmol)を加えて3時間撹拌した。さらに、1規定塩酸(1.0 mL)を加えてジエチルエーテル(50 mL)により抽出し、有機層を飽和食塩水(2.0 mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムにより乾燥を行った。その後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO210g, hexane/ethyl acetate=70/30)により精製を行い、コンボルタマイジンE (22.6 mg, 78.7%, 90.1% ee)を得た。
スリ付き試験管に触媒として、N-2-ベンゾチオフェンスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(2.54 mg, 0.0082 mmol, 10 mol%)を加えた後、4, 6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン(25.0 mg, 0.082 mmol)を加えて窒素置換し、テトラヒドロフラン(0.5 mL)を加えて0℃に冷却した。その後、アセトアルデヒド(46.0 μL, 0.82mmol)を加えて室温に戻して36時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去し、酢酸(1.0 mL)を加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(24.8 mg, 0.40 mmol)を加えて3時間撹拌した。さらに、1規定塩酸(1.0 mL)を加えてジエチルエーテル(50 mL)により抽出し、有機層を飽和食塩水(2.0 mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムにより乾燥を行った。その後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO210g, hexane/ethyl acetate=70/30)により精製を行い、コンボルタマイジンE (22.6 mg, 78.7%, 90.1% ee)を得た。
（ヘテロアリール基がチエニル基であるプロリンアミドを触媒として用いたコンボルタマイジンＥの製造）
スリ付き試験管に触媒として、N-2-チオフェンスルホニル-L-プロリンアミド (2.13 mg, 0.0082 mmol, 10mol%)を加えた後、4, 6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン(25.0 mg, 0.082 mmol)を加えて窒素置換し、テトラヒドロフラン(0.5 mL)を加えて0 ℃に冷却した。その後、アセトアルデヒド(46.0 μL, 0.82mmol)を加えて室温に戻して60時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去し、酢酸(1.0 mL)を加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(24.8 mg, 0.40 mmol)を加えて3時間撹拌した。さらに、1規定塩酸(1.0 mL)を加えてジエチルエーテル(50 mL)により抽出した後、有機層を飽和食塩水(2.0 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥を行った。その後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO210g, hexane/ethyl acetate=70/30)により精製を行い、コンボルタマイジンE (8.1 mg, 29.0%, 89.3% ee)を得た。
（比較例２）
プロリンを触媒として用いたコンボルタマイジンＥの製造
スリ付き試験管に触媒として、L-プロリン (0.95 mg, 0.0082 mmol, 10 mol%)を加えた後、4, 6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン(25.0 mg, 0.082 mmol)を加えて窒素置換し、テトラヒドロフラン(0.5 mL)を加えて0℃に冷却した。その後、アセトアルデヒド(46.0 μL, 0.82mmol)を加えて室温に戻して48時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去し、酢酸(1.0 mL)を加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(25.8 mg, 0.41 mmol)を加えて3時間撹拌した。さらに、1規定塩酸(1.0 mL)を加えてジエチルエーテル(50 mL)により抽出し、有機層を飽和食塩水(2.0 mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムにより乾燥を行った。その後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO210g, hexane/ethyl acetate=70/30)により精製を行い, コンボルタマイジンE (17.8 mg, 62.0%, 59.9% ee)を得た。
＜コンボルタマイジンＥの製造例の比較＞
実施例１１〜１３、比較例２を比較すると、実施例１１〜１３で得られたコンボルタマイジンＥの立体選択率は、それぞれ、91.6% ee、90.1% ee、89.3% eeであり、比較例２の59.9% eeよりも高いことが確認できる。また、実施例１１〜１３、比較例２での触媒使用量は10 mol%と同量であるが、実施例１１〜１３の方が比較例２よりもコンボルタマイジンＥの収率が高いことが確認できる。
スリ付き試験管に触媒として、N-2-チオフェンスルホニル-L-プロリンアミド (2.13 mg, 0.0082 mmol, 10mol%)を加えた後、4, 6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン(25.0 mg, 0.082 mmol)を加えて窒素置換し、テトラヒドロフラン(0.5 mL)を加えて0 ℃に冷却した。その後、アセトアルデヒド(46.0 μL, 0.82mmol)を加えて室温に戻して60時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去し、酢酸(1.0 mL)を加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(24.8 mg, 0.40 mmol)を加えて3時間撹拌した。さらに、1規定塩酸(1.0 mL)を加えてジエチルエーテル(50 mL)により抽出した後、有機層を飽和食塩水(2.0 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥を行った。その後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO210g, hexane/ethyl acetate=70/30)により精製を行い、コンボルタマイジンE (8.1 mg, 29.0%, 89.3% ee)を得た。
（比較例２）
プロリンを触媒として用いたコンボルタマイジンＥの製造
スリ付き試験管に触媒として、L-プロリン (0.95 mg, 0.0082 mmol, 10 mol%)を加えた後、4, 6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン(25.0 mg, 0.082 mmol)を加えて窒素置換し、テトラヒドロフラン(0.5 mL)を加えて0℃に冷却した。その後、アセトアルデヒド(46.0 μL, 0.82mmol)を加えて室温に戻して48時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去し、酢酸(1.0 mL)を加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(25.8 mg, 0.41 mmol)を加えて3時間撹拌した。さらに、1規定塩酸(1.0 mL)を加えてジエチルエーテル(50 mL)により抽出し、有機層を飽和食塩水(2.0 mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムにより乾燥を行った。その後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO210g, hexane/ethyl acetate=70/30)により精製を行い, コンボルタマイジンE (17.8 mg, 62.0%, 59.9% ee)を得た。
＜コンボルタマイジンＥの製造例の比較＞
実施例１１〜１３、比較例２を比較すると、実施例１１〜１３で得られたコンボルタマイジンＥの立体選択率は、それぞれ、91.6% ee、90.1% ee、89.3% eeであり、比較例２の59.9% eeよりも高いことが確認できる。また、実施例１１〜１３、比較例２での触媒使用量は10 mol%と同量であるが、実施例１１〜１３の方が比較例２よりもコンボルタマイジンＥの収率が高いことが確認できる。
（ヘテロアリール基がチエニル基であるプロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩を触媒として用いた4-ヒドロキシ-4-(4-ニトロフェニル)ブタン-2-オンの製造）
スリ付き試験管に触媒として、N-2-チオフェンスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(1.87 mg, 0.005 mmol, 5 mol%)を加えて窒素置換した後、アセトン(0.73 mL, 10.0 mmol)を加えて15分間撹拌した。その後、4-ニトロベンズアルデヒド(15.1 mg, 0.10 mmol)を加えて室温下で48時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO210g, hexane/ethyl acetate=50/50)により精製を行い、4-ヒドロキシ-4-(4-ニトロフェニル)ブタン-2-オン(17.9 mg, 91.8%, 82.3% ee)を得た。
スリ付き試験管に触媒として、N-2-チオフェンスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(1.87 mg, 0.005 mmol, 5 mol%)を加えて窒素置換した後、アセトン(0.73 mL, 10.0 mmol)を加えて15分間撹拌した。その後、4-ニトロベンズアルデヒド(15.1 mg, 0.10 mmol)を加えて室温下で48時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO210g, hexane/ethyl acetate=50/50)により精製を行い、4-ヒドロキシ-4-(4-ニトロフェニル)ブタン-2-オン(17.9 mg, 91.8%, 82.3% ee)を得た。
この実施例１４で得られた4-ヒドロキシ-4-(4-ニトロフェニル)ブタン-2-オンの立体選択性は、82.3% eeであり、70% eeを超えていることから、従来の触媒よりも立体選択性が高いと言える。
なお、上記した各実施例は、プロリンとしてＬ−プロリンを用いた例であったが、一般的な不斉合成では、立体構造が逆のものを触媒として用いれば、逆の構造の化合物が選択的に合成できることから、Ｌ−プロリンの鏡像異性体であるＤ−プロリンを用いた場合でも、アルドール反応の反応生成物の立体選択性が高いことが推測される。
また、本発明は上記した実施形態および実施例に制限されるものではなく、その趣旨を逸脱しない範囲で適宜変更して適用できることはいうまでもない。
【０００１】
技術分野
［０００１］
本発明は、プロリンアミド誘導体、そのプロリンアミド誘導体と酸との塩で構成された有機触媒およびその有機触媒を用いたβ−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法に関するものである。
背景技術
［０００２］
従来、金属触媒を用いる不斉合成技術は盛んに研究されてきた。２０００年にＬｉｓｔ、Ｂａｒｂａｓらによって“有機触媒”と名づけられた新規触媒系が盛んに研究されるようになってきた（非特許文献１参照）。特に彼らが報告したＬ−プロリンをアルドール反応の触媒として用いる合成法は、Ｌ−プロリンが安価に入手可能であることから爆発的に研究が行われている。
［０００３］
また、プロリン触媒の修飾化も検討されており、その一例としてＮ−アリールスルホニル−Ｌ−プロリンアミド（Ｎ−ａｒｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ−Ｌ−ｐｒｏｌｉｎａｍｉｄｅ）が挙げられる（例えば、非特許文献２、３、４参照）。ちなみに、このＮ−アリールスルホニル−Ｌ−プロリンアミドは、Ｓ、Ｏ、Ｎ等のヘテロ官能基を有さないアリール基を持つものである。
非特許文献１：Ｂ．Ｌｉｓｔ，Ｒ．Ａ．Ｌｅｒｎｅｒ，Ｃ．Ｆ．Ｂａｒｂａｓ ＩＩＩ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，２３９５−２３９６．
非特許文献２：Ａ．Ｂｅｒｋｅｓｓｅｌ，Ｂ．Ｋｏｃｈ，Ｊ．Ｌｅｘ，Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００４，３４６，１１４１−１１４６
非特許文献３：Ａ．Ｊ．Ａ．Ｃｏｂｂ，Ｄ．Ｍ．Ｓｈａｗ，Ｄ．Ａ．Ｌｏｎｇｂｏｔｔｏｍ，Ｊ．Ｂ．Ｇｏｌｄ，Ｓ．Ｖ．Ｌｅｙ，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，３，８４−９６
非特許文献４：Ｈ．Ｓｕｎｄｅｎ，Ｎ．Ｄａｈｌｉｎ，Ｉ．Ｉｂｒａｈｅｎ，Ｈ．Ａｄｏｌｆｓｓｏｎ，Ａ．Ｃｏｒｄｏｖａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００５，４６，３３８５−３３８９
技術分野
［０００１］
本発明は、プロリンアミド誘導体、そのプロリンアミド誘導体と酸との塩で構成された有機触媒およびその有機触媒を用いたβ−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法に関するものである。
背景技術
［０００２］
従来、金属触媒を用いる不斉合成技術は盛んに研究されてきた。２０００年にＬｉｓｔ、Ｂａｒｂａｓらによって“有機触媒”と名づけられた新規触媒系が盛んに研究されるようになってきた（非特許文献１参照）。特に彼らが報告したＬ−プロリンをアルドール反応の触媒として用いる合成法は、Ｌ−プロリンが安価に入手可能であることから爆発的に研究が行われている。
［０００３］
また、プロリン触媒の修飾化も検討されており、その一例としてＮ−アリールスルホニル−Ｌ−プロリンアミド（Ｎ−ａｒｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ−Ｌ−ｐｒｏｌｉｎａｍｉｄｅ）が挙げられる（例えば、非特許文献２、３、４参照）。ちなみに、このＮ−アリールスルホニル−Ｌ−プロリンアミドは、Ｓ、Ｏ、Ｎ等のヘテロ官能基を有さないアリール基を持つものである。
非特許文献１：Ｂ．Ｌｉｓｔ，Ｒ．Ａ．Ｌｅｒｎｅｒ，Ｃ．Ｆ．Ｂａｒｂａｓ ＩＩＩ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，２３９５−２３９６．
非特許文献２：Ａ．Ｂｅｒｋｅｓｓｅｌ，Ｂ．Ｋｏｃｈ，Ｊ．Ｌｅｘ，Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００４，３４６，１１４１−１１４６
非特許文献３：Ａ．Ｊ．Ａ．Ｃｏｂｂ，Ｄ．Ｍ．Ｓｈａｗ，Ｄ．Ａ．Ｌｏｎｇｂｏｔｔｏｍ，Ｊ．Ｂ．Ｇｏｌｄ，Ｓ．Ｖ．Ｌｅｙ，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，３，８４−９６
非特許文献４：Ｈ．Ｓｕｎｄｅｎ，Ｎ．Ｄａｈｌｉｎ，Ｉ．Ｉｂｒａｈｅｎ，Ｈ．Ａｄｏｌｆｓｓｏｎ，Ａ．Ｃｏｒｄｏｖａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００５，４６，３３８５−３３８９
【０００２】
発明の開示
発明が解決しようとする課題
［０００４］
しかし、上記した従来の有機触媒のいずれにおいても、アルドール反応の触媒として用いた場合、反応生成物の立体選択性が低い場合が多いという問題がある。
［０００５］
特に、アルドール反応によるコンボルタマイジン誘導体の合成において、上記した従来の有機触媒を用いた場合では、合成されるコンボルタマイジン誘導体の立体選択性が低いという問題がある。
［０００６］
本発明は上記点に鑑みて、アルドール反応に用いられる有機触媒であって、従来の触媒よりも反応生成物の立体選択性を高めることができる新規有機触媒を提供することを第１の目的とする。また、この新規有機触媒を用いたβ−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法を提供することを第２の目的とする。
課題を解決するための手段
［０００７］
本発明者は、分子内相互作用によって新しい不斉空間を分子内に創成することで、上記目的を達成しようとする戦略のもと、プロリンアミドの窒素原子上にヘテロアリールスルホニル基を導入することにより、プロリンアミドのアミド水素とヘテロ原子との分子内水素結合が可能な下記の新規有機触媒の合成に成功し、本発明を完成するに至った。
［０００８］
請求項１に記載の新規有機触媒は、カルボニル化合物とケトンとのアルドール反応に用いられる有機触媒であって、
［０００９］
［化１］
［００１０］
（式中のＲは、置換基を有しても良いヘテロアリール基を表す）
式（Ｉ）で示される構造、もしくは、式（Ｉ）で示される構造の鏡像異性体
発明の開示
発明が解決しようとする課題
［０００４］
しかし、上記した従来の有機触媒のいずれにおいても、アルドール反応の触媒として用いた場合、反応生成物の立体選択性が低い場合が多いという問題がある。
［０００５］
特に、アルドール反応によるコンボルタマイジン誘導体の合成において、上記した従来の有機触媒を用いた場合では、合成されるコンボルタマイジン誘導体の立体選択性が低いという問題がある。
［０００６］
本発明は上記点に鑑みて、アルドール反応に用いられる有機触媒であって、従来の触媒よりも反応生成物の立体選択性を高めることができる新規有機触媒を提供することを第１の目的とする。また、この新規有機触媒を用いたβ−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法を提供することを第２の目的とする。
課題を解決するための手段
［０００７］
本発明者は、分子内相互作用によって新しい不斉空間を分子内に創成することで、上記目的を達成しようとする戦略のもと、プロリンアミドの窒素原子上にヘテロアリールスルホニル基を導入することにより、プロリンアミドのアミド水素とヘテロ原子との分子内水素結合が可能な下記の新規有機触媒の合成に成功し、本発明を完成するに至った。
［０００８］
請求項１に記載の新規有機触媒は、カルボニル化合物とケトンとのアルドール反応に用いられる有機触媒であって、
［０００９］
［化１］
（式中のＲは、置換基を有しても良いヘテロアリール基を表す）
式（Ｉ）で示される構造、もしくは、式（Ｉ）で示される構造の鏡像異性体
【０００３】
であり、式（Ｉ）中のプロリンアミドのアミド水素と前記ヘテロアリール基のヘテロ原子との間に分子内水素結合が形成されているプロリンアミド誘導体、または、それと酸との塩で構成されることを特徴とするものである。
［００１１］
請求項１に記載の新規有機触媒としては、請求項２、３、４に記載の構成を採用することが好ましい。
［００１２］
請求項２に記載の新規有機触媒は、式（Ｉ）中のヘテロアリール基がチオフェンであり、
［００１３］
［化２］
［００１４］
式（ＩＩ）で示される構造、もしくは、式（ＩＩ）で示される構造の鏡像異性体であるプロリンアミド誘導体、または、それと酸との塩で構成されるものである。
［００１５］
さらに、請求項３に記載の新規有機触媒は、式（ＩＩ）中の酸がトリフルオロ酢酸であり、
［００１６］
［化３］
［００１７］
（式中のＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表す）
式（ＩＩＩ）で示される構造、もしくは、式（ＩＩＩ）で示される構造の鏡像異性体であるプロリンアミド誘導体と酸との塩で構成されるものである。
［００１８］
また、請求項４に記載の新規有機触媒は、式（Ｉ）中のベンゾチエニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ピリジル基、キノリル基、イミダゾリル基、Ｎ−アルキルイミダゾリル基のいずれか１つであることを特徴とするものであ
であり、式（Ｉ）中のプロリンアミドのアミド水素と前記ヘテロアリール基のヘテロ原子との間に分子内水素結合が形成されているプロリンアミド誘導体、または、それと酸との塩で構成されることを特徴とするものである。
［００１１］
請求項１に記載の新規有機触媒としては、請求項２、３、４に記載の構成を採用することが好ましい。
［００１２］
請求項２に記載の新規有機触媒は、式（Ｉ）中のヘテロアリール基がチオフェンであり、
［００１３］
［化２］
式（ＩＩ）で示される構造、もしくは、式（ＩＩ）で示される構造の鏡像異性体であるプロリンアミド誘導体、または、それと酸との塩で構成されるものである。
［００１５］
さらに、請求項３に記載の新規有機触媒は、式（ＩＩ）中の酸がトリフルオロ酢酸であり、
［００１６］
［化３］
（式中のＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表す）
式（ＩＩＩ）で示される構造、もしくは、式（ＩＩＩ）で示される構造の鏡像異性体であるプロリンアミド誘導体と酸との塩で構成されるものである。
［００１８］
また、請求項４に記載の新規有機触媒は、式（Ｉ）中のベンゾチエニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ピリジル基、キノリル基、イミダゾリル基、Ｎ−アルキルイミダゾリル基のいずれか１つであることを特徴とするものであ
【０００４】
る。
また、請求項６に記載の発明では、請求項１、２、３、４に記載の有機触媒が、カルボニル化合物とケトンとのアルドール反応によるコンボルタマイジン誘導体の合成に用いられるものであることを特徴としている。
［００１９］
また、請求項８に記載の発明では、請求項１、２、３、４のいずれか１つに記載の有機触媒を用いて、カルボニル化合物とケトンとの前記アルドール反応により、β−ヒドロキシカルボニル化合物を製造することを特徴としている。
［００２０］
請求項８に記載の発明のように、請求項１〜４に記載の新規有機触媒を用いることで、従来の触媒よりも反応生成物の立体選択性を高めることができる。
［００２１］
特に、請求項９に記載の発明のように、前記ケトンとしてイサチン誘導体を用い、前記カルボニル化合物としてアセトンまたはアセトアルデヒドを用いた前記アルドール反応により、前記β−ヒドロキシカルボニル化合物としてのコンボルタマイジン誘導体を製造する場合に、請求項１〜４に記載の新規有機触媒を用いることで、従来の有機触媒を用いた場合よりも、コンボルタマイジン誘導体を高立体選択的に製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
［００２２］
＜プロリンアミド誘導体、そのプロリンアミド誘導体と酸との塩＞
本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＶ）の化学構造式で示されるプロリンアミド誘導体、または、そのプロリンアミド誘導体と酸との塩である。
［００２３］
［化４］
［００２４］
［化５］
［００２５］
ここで、式（Ｉ）もしくは式（ＩＶ）の化学構造式で示されるプロリンアミド誘導体は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＶ）の化学構造式で示されるプロリンアミドだけでなく、これから誘導される化合物を包含するものである。
［００２６］
式（Ｉ）と式（ＩＶ）の化学構造式で示されるプロリンアミド誘導体同士は、鏡像異性体の関係である。式（Ｉ）はＬ−プロリン構造のプロリンアミド誘導体を示しており、式（ＩＶ）はＤ−プロリン構造のプロリンアミド誘導体を示している。
［００２７］
また、式（Ｉ）、式（ＩＶ）中のＲはヘテロアリール基を表している。ヘテロアリール基は、
る。
また、請求項６に記載の発明では、請求項１、２、３、４に記載の有機触媒が、カルボニル化合物とケトンとのアルドール反応によるコンボルタマイジン誘導体の合成に用いられるものであることを特徴としている。
［００１９］
また、請求項８に記載の発明では、請求項１、２、３、４のいずれか１つに記載の有機触媒を用いて、カルボニル化合物とケトンとの前記アルドール反応により、β−ヒドロキシカルボニル化合物を製造することを特徴としている。
［００２０］
請求項８に記載の発明のように、請求項１〜４に記載の新規有機触媒を用いることで、従来の触媒よりも反応生成物の立体選択性を高めることができる。
［００２１］
特に、請求項９に記載の発明のように、前記ケトンとしてイサチン誘導体を用い、前記カルボニル化合物としてアセトンまたはアセトアルデヒドを用いた前記アルドール反応により、前記β−ヒドロキシカルボニル化合物としてのコンボルタマイジン誘導体を製造する場合に、請求項１〜４に記載の新規有機触媒を用いることで、従来の有機触媒を用いた場合よりも、コンボルタマイジン誘導体を高立体選択的に製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
［００２２］
＜プロリンアミド誘導体、そのプロリンアミド誘導体と酸との塩＞
本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＶ）の化学構造式で示されるプロリンアミド誘導体、または、そのプロリンアミド誘導体と酸との塩である。
［００２３］
［化４］
［化５］
ここで、式（Ｉ）もしくは式（ＩＶ）の化学構造式で示されるプロリンアミド誘導体は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＶ）の化学構造式で示されるプロリンアミドだけでなく、これから誘導される化合物を包含するものである。
［００２６］
式（Ｉ）と式（ＩＶ）の化学構造式で示されるプロリンアミド誘導体同士は、鏡像異性体の関係である。式（Ｉ）はＬ−プロリン構造のプロリンアミド誘導体を示しており、式（ＩＶ）はＤ−プロリン構造のプロリンアミド誘導体を示している。
［００２７］
また、式（Ｉ）、式（ＩＶ）中のＲはヘテロアリール基を表している。ヘテロアリール基は、
Claims (6)
- 式（Ｉ）
で示される構造、もしくは、式（Ｉ）で示される構造の鏡像異性体であるプロリンアミド誘導体、または、そのプロリンアミド誘導体と酸との塩。 - 前記ヘテロアリール基がチオフェンであり、
式（ＩＩ）
- 前記酸がトリフルオロ酢酸であり、
式（ＩＩＩ）
で示される構造、もしくは、式（ＩＩＩ）で示される構造の鏡像異性体である請求項２に記載のプロリンアミド誘導体と酸との塩。 - 請求項１、２、３のいずれか１つに記載の化合物で構成されることを特徴とするアルドール反応の有機触媒。
- 請求項１、２、３のいずれか１つに記載の化合物をアルドール反応の触媒として用いて、カルボニル化合物とケトンまたはアルデヒドとの前記アルドール反応により、β−ヒドロキシカルボニル化合物を製造することを特徴とするβ−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法。
- 前記ケトンとしてイサチン誘導体を用い、前記カルボニル化合物としてアセトンまたはアセトアルデヒドを用いた前記アルドール反応により、前記β−ヒドロキシカルボニル化合物としてコンボルタマイジン誘導体を製造することを特徴とする請求項５に記載のβ−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法。
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-
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