WO2006122447A1

WO2006122447A1 - Medicament pour le traitement d'abus de drogues comprenant la peroxydase et son utilisation

Info

Publication number: WO2006122447A1
Application number: PCT/CN2005/000695
Authority: WO
Inventors: Chongyu Wang; Rongliang Zheng; Qiang Wang
Original assignee: Chongyu Wang
Priority date: 2005-05-20
Filing date: 2005-05-20
Publication date: 2006-11-23
Also published as: CN1960749A

Description

含过氧化物酶的戒毒药品及其用途

所属领域

本发明涉及戒毒药品及其用途，特别是一种含过氧化物酶的戒毒药品及其 ' 用途，是以植物玉米（谷物）或大豆（豆类）为原料制备过氧化物酶 GPS、超氧化物歧化酶 S0D、过氧化物氢酶 CAT应用于戒毒领域的技术。

背景技术

世界卫生组织统计，全世界每年约有 10万人死于吸毒， 1000万人丧失劳动能力。我国每 2000人中就有一个吸毒者。吸毒人数中，吸食海洛因的占 71. 5%，年龄在 35岁以下的占 79. 2%。截至 1999年底，全国累计报告的 17316例艾滋病病毒感染者中，因静脉注射毒品感染的占 72. 4%。严格地讲，海洛因的治疗应该包括早期脱毒和后期康复两个阶段。但目前国内对治疗药物的研究还仅停留在早期脱毒药物上。由于脱毒时的戒断症状有其局限性，例如脱毒后一个月内复吸率高达 80%，六个月内高达 95%以上。因而脱毒药物事实上仅是暂时减轻戒断症状的药物，远非长期根治性药物。可以说至今没有严格意义上的戒毒药。 .更为严重的是戒毒药物往往也会成瘾，或有极大毒副作用。阿片受体部分激动剂丁丙诺啡是兼具激动和拮抗活性的阿片类化合物。它的激动活性可用来作为替代治疗，缓解戒断症状。非阿片受体激动剂的品种更多，主要是缓解各种症状的对症处理，如疼痛用镇痛药，焦虑不安用抗焦虑、抗抑郁等镇静安定药，流泪流涕用抗胆碱能药，腹泻用止泻药等。在这类药物中，可乐定是作用较全面的一个。洛非西丁的作用与可乐定相似，不良反应较轻。东莨菪碱用于戒毒近年来也有发展，最近以东莨菪碱为主的综合戒毒法已在临床上应用，据报道，兼有抑制戒断症状和促进毒品排泄的双重作用。此外，有些基层戒毒单位，当毒瘾发作严重时不得已只好采用大量中枢抑制药将病人的意识剥夺，进入麻醉或冬眠状态。中医药戒毒在我国也取得了一定的进展。但是，目前国际上尚无真正有效的戒毒药，即使有个别疗效不确切的戒毒药，往往毒性很大，甚至也能成瘾，因此需要一种安全、有效、简便、价廉和长久的戒毒方法或产品，满足人类健康之需求。

发明内容

本发明针对现有技术不足，利用现代生化技术，提供一种含过氧化物酶的戒毒药品及其用途，明显改善氧胁迫状态，全面缓解戒断症状，成为一种新的戒毒药，用于解毒和戒毒，治疗海洛因中毒。

含过氧化物酶的戒毒药品，重量份数：过氧化物酶 GPS ( 5-40 )、超氧化物歧化酶 SOD ( 20-50)、过氧化物氢酶 CAT ( 5-20), 分子量 32000以下，纳米级分子量 200-50。

含过氧化物酶的戒毒产品的制备：目前可用的方法是对玉米蛋白进行酶水解，而获得玉米过氧化物酶、超氧化物歧化酶、过氧化物氢酶。

本药品缓解海洛因中毒的理论依据：海洛因促使人体产生活性氧

海洛因一方面使小鼠体内活性氧生成增多，三种组织的脂类和蛋白质发生氧化性损伤，另一方面无论总抗氧化力或各抗氧化成分（例 GSH， GPx, T-S0D, 和 Cu- SOD) 都下降，表明海洛因使机体处于严重氧胁迫状态。我们研究发现，吗啡对 Jurkat细胞和新分离的人 T淋巴细胞有凋亡作用。发现吗啡促进这两种细胞凋亡，并呈剂量相关效应，过氧化氢酶能抑制吗啡诱导的凋亡作用。吗啡还引起 bcl-2基因表达下调，可通过活性氧的参与直接诱导 T淋巴细胞凋亡来降低海洛因依赖者的免疫能力。阿片肽能快速刺激人多核白细胞与巨噬细胞产生超氧阴离子自由基，阿片受体拮抗剂纳洛酮能抑制它的产生，因此阿片类物质介导的免疫抑制作用可能与阿片受体的参与有关。把新生鼠的小胶质细胞与吗啡单独培养时，并不产生肿瘤坏死因子，但是当将小胶质细胞先用吗啡共育

'处理 24小时，再用脂多糖（l ipopolysaccharide ) 处理，能刺激产生肿瘤坏死因子。当将小胶质细胞预先用纳洛酮处理后，吗啡就不能诱导肿瘤坏死因子的产生。阿片还能刺激 NF-kB的转录活性。吗啡能增强佛波肉豆蔻乙酸酯 (phorbol myristate acetate )诱导小胶质细胞产生超氧阴离子自由基的作用，这种作用可被抗肿瘤因子抗体所抵消。把肾小球系膜细胞与吗啡共育，能显著刺激超氧阴离子自由基的产生，纳洛酮能拮抗吗啡的刺激超氧阴离子自由基的产生。在非酶体系中，脑细胞线粒体与吗啡作用，吗啡能降低脂类过氧化水平， '有明显的抗氧化特性。在氧化酶存在情况下，能提高脂类过氧化水平。海洛因减弱机体抗氧化力大剂量维生素 C可阻止小鼠对吗啡的耐受和减轻躯体依赖以来，阿片药物对机体抗氧化物质的影响引起很大关注。 Desole等对吗啡依赖和戒断过程中，小鼠纹状体和前脑中多巴胺（dopamine, DA)，二羟基苯乙酸（dihydroxyphenyl- acetic acid, D0PAC) , 高香草酸 ( homovanill ic acid, HVA)， 3 -甲氧酪胺

( 3-methoxy- tyramine , 3- MT) , 5-轻色胺 ( 5-hydroxy tryptamine , 5- HT)， 5- '羟基吲哚基乙酸 ( 5-hydroxyindole acetic acid ， 5-HIAA) , 抗坏血酸

( ascorbic acid, AA) ，去氢抗坏血酸 ( dehydroascorbic acid ， DHAA) , 尿酸 ( uric acid) ，黄嘌呤 (xanthine ) ，次黄嘌呤 (hypoxanthine ) ，谷氨酸盐 ( glutamate ) 禾口 Y -氨基丁酸 ( Y -amino- butyric acid, GABA) 的含量进行了详细的研究。结果发现，吗啡一次给药（20mg/kg)就能提高 D0PAC+HVA/DA, 5 - HIAA/5-HT ， DHAA/AA的值及尿酸水平。降低黄嘌呤、次黄嘌呤、谷氨酸盐和 Y -氨基丁酸的水平， 3-MT含量在纹状体降低，但在前脑升高。连续处理 7天后，纹状体中 D0PAC+HVA/DA, 5- HIAA/5-HT ， DHAA/AA的值及尿酸水平依然保持在 -高水平，但是只有黄嘌吟的水平低于对照组，纹状体的谷氨酸盐 /GABA升高，其 -余指标与对照组无显著差别。吗啡给药组的每一只小鼠，其纹状体的

D0PAC+HVA/DA和 DHAA/AA的值显著相关。在戒断后的 48小时内，纹状体的抗坏血酸氧化速率和谷氨酸盐 /GABA值进一步升高；前脑 3- MT水平进一步降低，而其它指标与对照无显著差异。吗啡耐受引起的次黄嘌呤、黄嘌呤和抗坏血酸的氧化在前脑比纹状体更为快速；由于活性氧的生成导致多巴胺、次黄嘌呤和黄嘌呤氧化代谢增强，使抗坏血酸在纹状体和前脑的氧化加速；采用在纹状体埋植套管的方法，直接测定吗啡皮下给药对紋状体上述物质浓度的影响，发现吗啡给药 3小时后，胞外 DA、 D0PAC、 HVA、 AA和尿酸水平升高; 给药 4天后， •D0PAC, HVA、 AA和尿酸水平依然升高，但多巴胺含量不再升高。

直接脑室内给药（IntracerebrOventricular, icv)是治疗难控癌痛的有效办法。啮齿类动物 icv吗啡后，脑组织的 GSH枯竭。肿瘤病人 icv吗啡后，脑脊液中 GSH急剧下降，同时观测到脑脊液中的 4-羟基安息香酸、高香章酸明显降低。 GSH等抗氧化物质的耗竭，使得中枢神经系统容易受到氧化损伤。

阿片药物不但降低中枢神经系统抗氧化物质水平，而且可以导致整个机体的氧化还原状态失衡。研究发现，海洛因依赖者尿中硒水平降低。发现海洛因滥用者血浆 NO含量、血浆和红细胞 MDA含量明显升高；红细胞超氧化物歧化酶、 -过氧化氢酶及谷胱甘肽过氧化物酶活性下降。血浆抗坏血酸、维生素 E和 β -胡萝卜素显著降低；直线回归和相关分析表明，随着海洛因吸食史延长和日吸食量增加，血浆 NO和 MDA含量及红细胞 MDA值逐渐升高，而血浆抗坏血酸、维生素 E和 β -胡萝卜素逐渐降低；逐步回归和相关分析表明，吸食史和日吸食量与血浆抗坏血酸、维生素 Ε及 NO值相关密切。海洛因造成机体氧化性损伤慢性阿片依赖可造成肝、心和脑细胞的脂类过氧化水平升高，并且发现 20 '名 14- 16岁少年海洛因依赖者（平均吸食史为 1. 7年）的血浆 ALT活性和心脏 LDH酶活性明显升高，呈很好相关性。

当阿片物质（吗啡、可卡因、美沙与氧化酶类（前列腺素一 H—合成酶、鼠肝匀浆）一起温育，发现在氧化酶存在下刺激大鼠浆膜肥大细胞组胺和 MDA 含量上升，但可以被自由基清除剂如 GSH、维生素 E和 DMP0

(5. 5-dimethyl-l-pyrroline-N -oxide) 等所抑制。推测阿片类物质在体内代谢生成自由基导致过氧化损伤。

阿片药物引起的神经退行性病变与活性氧的产生有很大关系。海洛因和吗啡能引起未分化的 PC12细胞（多巴胺能神经元 dopaminergic neuron) 内多巴胺水平降低，二羟基苯乙酸（D0PAC) 和活性氧水平升高。观察到 PC12细胞出 '现凋亡特征，认为海洛因和吗啡引起的细胞凋亡与多巴胺降低和氧化损伤有关。抗氧化剂对海洛因中毒的影响从上面叙述知道，阿片物质与活性氧关系尽管研究少，但关系密切，依赖和戒断过程都有活性氧参与。因此，从理论上讲凡是清除活性氧的物质，即抗氧化剂，应该可以干预阿片物质的作用。不过国际上仅研究了抗坏血酸和褪黑激素等少数几种抗氧化剂，兹介绍如下：维生素 C的还原型称抗坏血酸，它是温和的还原剂，能有效地清除 0₂—、； 0H 和有机自由基 R'; 自身成为半脱氢抗坏血酸自由基（AH。）。维生素 C能抑制阿片物质的耐受与依赖。.大剂量口服维生素 C能减轻癌症病人痛苦，减少阿片类止痛剂用量。吗啡依赖小鼠一次性给予抗坏血酸（lg/kg)，就能降低吗啡导致的痛觉丧失，并呈剂量效应，抗坏血酸作用迅速（2小时），持续时间长（48小时）。大剂量抗坏血酸盐（lg/kg) 与吗啡一起处理小鼠减轻小鼠对吗啡的耐受和身体依赖。给海洛因依赖者服用大剂量的维生素 C ( 300mg/kg) 和维生素 E (5mg/kg) 能大大降低戒断症状。

体外研究表明，维生素 C等一些抗氧化剂能抑制内源阿片降解，提高内啡肽的水平，还发现维生素 C通过刺激乙酰胆碱释放而产生神经性效应。有研究认为维生素 C在体外能破坏阿片受体，但研究发现，给小鼠腹腔注射抗坏血酸钠 ( lg/kg)， lO min后注射吗啡 (500mg/kg), 能有效减低由于呼吸抑制而导致的死亡率，但对戊巴比妥的致死率无影响。发现抗坏血酸盐既不能改变吗啡在脑组织中的分布，也不影响阿片受体的结合活性。维生素 C影响依赖和戒断症状的机理并不清楚。褪黑激素 (melatonin)是一种主要由松果腺分泌的神经内分泌激素，化学结构为 N-乙酰 -5-甲氧色氨酸。有镇痛、镇静、助眠、逆转时差和增强机体免疫功能和清除活性氧等多种生理作用。是报道最多的对吗啡依赖和戒断有治疗效果的自由基清除剂。

研究表明吗啡依赖小鼠免疫功能明显下降，表现在免疫器官重量的减轻和对淋巴细胞增殖反应的抑制，以及 Μ Φ吞噬功能的降低。褪黑素能明显反转吗啡引发的免疫功能低下，明显提高吗啡依赖小鼠巨噬细胞的吞噬指数；抑制吗啡引起的腹腔巨噬细胞过量释放 NO。褪黑素反转吗啡依赖引起的淋巴细胞增殖低下，与其抑制 Μ Φ产生过量 NO有关，褪黑素使 NO水平恢复接近正常，消除过量 NO 对免疫功能的抑制作用和提高 M Φ的吞噬指数。

吗啡增加 Μ Φ中 NO的合成与释放。 NO作用于淋巴细胞，通过 eGMP系统而抑制淋巴细胞的增殖反应。而 MT可能是通过 Th,细胞释放内啡肽而发挥免疫增强作用的。因此可以推测 MT通过 Th,细胞因子及内源性阿片类物质，间接调节 Μ Φ中 NO的合成和释放水平，缓解和改善因吗啡引起的过量 NO对免疫系统的抑制作用。 MT调节免疫功能的作用与调节 NO的水平有关。

近来的研究证明褪黑素还可抑制吗啡戒断反应。褪黑激素可明显延长小鼠吗啡戒断跳跃反应的潜伏期、减少跳跃次数，对体重丢失也有所改善。 MT可抑制由戒断反应引起的血浆和脑组织中 NO含量的升高。褪黑素能降低多种阿片药物的毒性并提高其镇痛效果。研究表明，褪黑素诱导的依赖和戒断症的减轻及耐受的逆转可能与褪黑素能抑制 N0S的活性有关。还有研究认为，吗啡能升高血浆褪黑素水平，这种升高效应可以被纳洛酮所抑制。

Bis (2, 2_dimethyl-4- methane sulphonic acid sodium salt-1, 2- dihydro-quinol ine) - 6, 6， -methane (MTDQ- DA)是一种无毒性的水溶性抗氧化剂，能对吗啡诱导的肝毒性起保护作用。 β -胡萝卜素能增强吗啡对小鼠的止痛作用。

过氧化物酶是一类多功能因子，它们涉及了一系列身体代谢和生理调节功能，是蛋白质分解的中间产物，提供机体生长，发育所需的物质。研究发现，小分子肽可以直接被人体吸收，并具有独特的生理活性，起到镇痛，调节体温、血压、脉搏，促进 Ca离子吸收，增强免疫力等作用；小分子肽的混合物还有许多重要的功能性质； ①酸性条件下，溶解性大为改善； ②溶液的热稳定性高，无蛋白变性的问题； ③高浓度仍是低粘度的溶液等。在多种多样的肽类分子中，那些具有特殊生理功能的肽被称为生物活性肽。生物活性肽在医疗保健领域有很广泛的应用价值。具体体现在能促进氨基酸、矿物质的吸收和蛋白质的代谢，并能显著性的促进动物的釆集、内源性激素的分泌（尤其是胰岛素的释放）和改善机体的免疫功能等。事实上，词料或食物中的某些蛋白质隐含着一些特殊肽质，这些特殊肽质在消化酶作用下被释放出来。它是一类分子量小于 6000，在构象上较松散，具有多种生物功能的小肽。

外源生物活性肽的生理活性作用，表现在：免疫活性作用；阿片活性作用；对内分泌的作用；对消化活动的作用。动物对蛋白质的利用中，小肽吸收机制起着很重要的作用。这种机制使得氨基酸的吸收比降解为游离氨基酸再吸收更快，从而提高了动物对蛋白质的利用率。生物活性肽，是指由两个到五十个氨基酸所组成的肽分子。肽键中的氨基酸由于形成肽键己经不是完整的分子，因此，称为氨基酸残基。过氧化物酶有一定的脂溶性，因此能保护生物膜脂质免受自由基损伤，具有更强的抗脂质过氧化作用；由于粒度小，克服了蛋白质的抗原性问题，解决了生物膜透过性和提高了避免蛋白酶破坏的稳定性。

玉米肽主要来自玉米蛋白的水解产物，是由分子量很小但活性很高的短肽分子组成。纳米化方法、微乳化方法、脂质体化方法及超音速射流方法，是当代物理化学技术在生物学、医药学领域中可以采纳的高新技术，用此技术制备的玉米肽，生物学活性比较测定：纳米化处理前抗氧化活性相当于 9260 SOD (超氧化物歧化酶）单位 /克，用超音速纳米射流技术处理后其提取物的活性提高 10 倍；用纳米匀质技术处理后玉米胚芽提取物的活性提高 8倍；纳米化处理后的玉米胚芽提取物对化学发光强度提高了 3倍。

本发明创造构思新颖，设计合理，提供了一种安全、有效、简便、价廉和长久的戒毒方法或产品，满足人类健康之需求。适当剂量过氧化物酶既可明显改善氧胁迫状态，全面缓解戒断症状，有希望发展成为一种新的戒毒药。其特征是在海洛因戒断中口服、舌下、肌肉注射、皮下注射、腹腔注射和静脉注射的应用。目前国际上尚无真正有效的戒毒药，即使有个别疗效不确切的戒毒药，往往毒性很大，甚至也能成瘾，而过氧化物酶是植物发酵产品，无论急毒及慢毒试验都证明基本无毒，宜于开发普及推广应用。

附图说明

本发明附图 1为肽结构图；图 2为腹腔注射海洛因建模给药过程；图 3为本药品对海洛因依赖小鼠血浆中总抗氧化力的保护作用。 X 士与海洛因组相比： *；?<0. 05, " o. oi和" o. ooi ; 与对照组相比：〈o. 05, Vo. 01, β/?<0. 001和 " p〉0. 05 (student氏 ί检验，本文各图标注相同，以下各图中不再重复）；图 4为本药品对海洛因依赖小鼠白细胞活性氧水平的影响；图 5为本药品对海洛因依赖小鼠组织中脂质过氧化物（TBARS) 含量的保护作用对肝脏；图 6为本药品对海洛因依赖小鼠组织中脂质过氧化物含量的保护作用对血浆； -图 7为本药品对海洛因依赖小鼠组织中脂质过氧化物含量的保护作用对脑；图 8 为本药品对海洛因依赖小鼠组织中蛋白质氧化性损伤产物（羰基）的保护作用对肝脏；图 9为本药品对海洛因依赖小鼠组织中蛋白质氧化性损伤产物的保护作用对血浆；图 10为本药品对海洛因依赖小鼠组织中蛋白质氧化性损伤产物的保护作用对脑；图 11为玉米活性物质对海洛因依赖小鼠体内 GSH含量的保护作用对肝脏。图 12为本药品对海洛因依赖小鼠体内 GSH含量的保护作用对血浆；图 13为本药品对海洛因依赖小鼠体内 GSH含量的保护作用对脑；图 14为本药 -品对海洛因依赖小鼠组织中谷胱甘肽过氧化酶活性的双向保护作用对肝脏；图 15为本药品对海洛因依赖小鼠组织中谷胱甘肽过氧化酶活性的双向保护作用对血浆；图 16为本药品对海洛因依赖小鼠组织中谷胱甘肽过氧化酶活性的双向保护作用对脑；图 17为本药品对海洛因依赖小鼠组织中小鼠体内 T-S0D活性的保护作用对肝脏；图 18为本药品对海洛因依赖小鼠组织中小鼠体内 Cu-SOD活性的保护作用对肝脏；图 19为本药品对海洛因依赖小鼠组织中小鼠体内 T- SOD活性的保护作用对血浆；图 20为本药品对海洛因依赖小鼠组织中小鼠体内 Cu-SOD •活性的保护作用对血浆；图 21为本药品对海洛因依赖小鼠组织中小鼠体内 T-S0D 活性的保护作用对脑；图 22为本药品对海洛因依赖小鼠组织中小鼠体内 Cu-SOD 活性的保护作用对脑；图 23为本药品对海洛因小鼠戒断症状的缓解作用体重丢失；图 24为本药品对海洛因小鼠戒断症状的缓解作用跳跃；图 25为本药品对海洛因小鼠戒断症状的缓解作用身体扭曲；图 26为本药品对海洛因小鼠戒断症状的缓解作用上睑下垂；图 27为本药品对海洛因小鼠戒断症状的缓解作用。具体实施方式：

海洛因依赖小鼠模型的建立： • α)模型建立：

30 ± 2 g左右的小鼠，雌雄兼用，随机分为海洛因和生理盐水组，动'物词养室温度控制在 21-22°C，自由饮水，摄食。海洛因组小鼠按剂量逐日递增的原则每日腹腔注射 2次， 0. 2ml/次。从第一天的 2. 5mg/kg体重起，直到第 15天的 45mg/kg体重。每日注射海洛因的详细剂量见图 2。对照组小鼠以同样的时间给予和海洛因组小鼠等体积的生理盐水。

(2)小鼠分组

第 16天，将上述已成瘾的小鼠随机分为 3组，第一组为海洛因组，在随后的 7天中腹腔注射生理盐水，每日一次；第二组为低剂量产品（玉米活性物质或称复合酶）组，在随后的 7天中腹腔注射低剂量（10mg/kg * w)，每日一次；第三组为高剂量产品玉米活性物质组，在随后的 7天中腹腔注射高剂量

( 50mg/kg - w) 玉米活性物质，每日一次。每组 20只小鼠。

实施例 1

海洛因依赖小鼠体内活性氧增加，总抗氧化力降低及玉米活性物质的保护 '作用。小鼠经过海洛因腹腔注射 15.天，海洛因依赖小鼠血浆总抗氧化力显著下降，从对照组的 282. 9单位 I ml血浆降低到 225. 3。高剂量玉米活性物质治疗 7 天后能提高总抗氧化力，达到 248. 5单位 I ml血浆，但低剂量玉米活性物质没有作用（图 3)。海洛因使小鼠白细胞活性氧显著增多，为对照组的 1. 12倍。玉米活性物质使活性氧水平稍有下降，但无统计意义（图 4 )。

实施例 2

海洛因依赖小鼠肝脏、血浆及脑中脂质过氧化物（TBARS ) 增加，低剂量玉 '米活性物质的保护作用。

经过海洛因处理 15天，小鼠肝脏、血浆及脑脂质过氧化物明显升高，分别从对照组的 6. 3, 9. 1和 15. 1 nmol/mg pr升高到海洛因组的 7. 9， 13. 0和 19. 7。但给予不同剂量的玉米活性物质治疗 7天后，低剂量玉米活性物质降低了脂质过氧化程度，达到 5. 2, 10. 8和 16. 8 nmol/mg pr, 而且肝脏和脑中脂质过氧化物恢复到了对照组水平。但高剂量组无效（图 5-图 7)。

实施例 3

海洛因依赖小鼠肝脏、血桨及脑中蛋白质氧化损伤产物含量增加，玉米活性 '物质的保护作用。

经过海洛因处理 15天，小鼠肝脏、血柴及脑中蛋白质氧化损伤产物（羰基) 明显升高，分别从对照组的 4. 1， 2. 9和 1. 9 nmol/mg pr升高到海洛因组的 4. 7， 4. 5和 2. 6。但给予不同剂量的玉米活性物质治疗 7天后，高剂量玉米活性物质只使肝脏中蛋白质的氧化性损伤极明显地降低，甚至低于对照组，降低到 3. 5 nmol/mg pr, 但不能降低血浆及脑中蛋白质损伤；而低剂量玉米活性物质则对三种组织的蛋白质氧化损伤都有明显保护作用，分别达到 4. 0， 3. 0和 2. 2 , 而且肝脏和血浆中恢复到了对照组水平（图 8-图 10)。

实施例 4

海洛因依赖小鼠肝脏、血桨及脑中谷胱甘肽 (GSH)含量明显降低，玉米活性物质的保护作用。

GSH是人和动物体内极重要的抗氧化物质。经过海洛因处理 15天，小鼠肝脏、脑及血浆中 GSH含量明显降低，分别从对照组的 55. 7， 20. 8 pmol/mg pr 和 18. 8 pmol/ml血浆降低到海洛因组的 25. 3, 18. 9和 17. 0；玉米活性物质治疗 7天后，无论高剂量玉米活性物质还是低剂量玉米活性物质都升高了三种组织的 GSH含量；其中低剂量的玉米活性物质对肝脏中 GSH含量有极明显的升高作用，达到 71. 9pmol/mg pr, 而且低剂量比高剂量的效果更好,. 甚至使 GSH高于对照组；高剂量对血浆 GSH含量的升高作用也非常明显，达到 50. 3priiol/_ml 血浆，远高于对照组（图 11-图 13)。

海洛因依赖小鼠肝脏、血浆及脑中谷胱甘肽过氧化酶（GPx ) 活性的变化，玉米活性物质的保护作用。

GPx与超氧化物歧化酶和过氧化氢酶构成人体及动物体内的三大主要抗氧化性酶，并且是三者中最为重要的抗氧化酶。经过海洛因处理 15天，小鼠肝脏及血浆中 GPx活性明显降低，分别从对照组的 38. 5和 71. 2 U/mg pr降低到海洛因组的 30. 9和 46. 0，高剂量玉米活性物质治疗 7天后，可明显升高 GPx活性，达到对照组水平。海洛因组小鼠脑中 GPx活性极显著升高，从对照组的 33. 7 U/mg pr升高到 63. 8。高剂量玉米活性物质可降低 GPx活性，但未达到对照组水平。从结果来看，尽管海洛因处理使 GPx活性在各组织中变化不同，但高剂量玉米活性物质处理均可使 GPx活性向对照组恢复，即高剂量玉米活性物质有双向纠偏作用。脑中 GPx活性的剧烈升高也许暗示脑相对于躯体（肝脏和血浆）承受着更严重的氧胁迫， GPx因此于代偿性地升高（图 14-图 16 )。

实施例 5

海洛因依赖小鼠肝脏、血浆及脑中总超氧化物歧化酶（T- SOD ) 和铜超氧化物歧化酶（Cu- SOD) 活性改变，玉米活性物质的保护作用。

在肝脏和血浆中，经过海洛因处理 15天，小鼠的 Cu-SOD活性变化较 T一 SOD 活性明显，说明海洛因主要影响了这两个组织中 Cu— S0D的活性，其中肝脏中 Cu— S0D从对照组的 135. 7 U/mg pr升高到 163. 8 。高或低剂量玉米活性物质均可降低 Cu— S0D活性，达到对照组水平；血浆中 Cu— S0D活性；从对照组的 45. 7 U/mg pr降低到海洛因组的 13. 0，高剂量玉米活性物质治疗 7天后，使血浆 Cu— S0D活性升高到对照组水平。这个结果与 GPx活性结果类似，说明玉米活性物质既能使肝中由海洛因引起的 Cu— SOD过高的偏离恢复到对照值，也能使血浆中由海洛因引起 Cu— SOD过低的偏离也恢复到对照值，即具体双向保护作用。海洛因在小鼠脑中 T-S0D和 Cu-SOD活性均明显下降，玉米活性物质无论高或低都进一步使 T- SOD明显下降，而对 Cu-SOD活性没有明显作用。所以玉米活性物质对脑中两种 SOD都没有保护作用（图 17-图 22)。

实施例 6

本药品对海洛因依赖小鼠四种典型戒断症状的缓解作用。

经过海洛因处理 15天，小鼠的四种典型戒断症状，包括体重丢失、跳跃次数、身体扭曲次数和上睑下垂小鼠只数百分比均比对照组增加，分别从对照组的 0. 74g、 0次、 5. 6次和37. 5 %升高到海洛因组的0. 89_§、 1. 4次、 1 1. 4次和 57. 1 %。玉米活性物质治疗后，四种戒断症状都明显减轻，分别为 0. 4-0. 52g、 5. 0-5. 6次、 0-0. 3次和 10%-25% (图 23-图 27 )。

实施例 7 组方（重量单位克）：

①过氧化物酶 5、超氧化物歧化酶 50、过氧化物氢酶 5、葛根 5 ; · '

②过氧化物酶 40、超氧化物歧化酶 80、过氧化物氢酶 20、黄芪 10 ;

③过氧化物酶 30、超氧化物歧化酶 300、过氧化物氢酶 40、葛根 15。

增加保活性，葛根 5-10倍；黄芪多糖 5-8倍，保质 3年以上。 60 ° C加温 2 小时，活性自然下降 60%。研究表明植物黄酮具有良好的抗氧化功效，可以抑制多种化学物质的诱变作用，并对各种因素造成的膜损伤具有防护作用，现代研究表明黄酮类物质还可以诱导肿瘤细胞分化及凋亡； TPF对培养的 PC12细胞具有一定生长调控作用，低浓度时促进细胞生长，高浓度时抑制细胞生长，同时在培养液中加入 1- 100μ_β/ιιι1的 TPF对 ¾0₂所致 PC₁₂氧化损伤具有明显防护效能。

实施例 8 过氧化物酶可为动物牛黄、鹿茸、甲鱼提取物。普通患者 9粒、 3次 /日， 0. 24g X 9=2〜3g;复吸患者抑制大剂量使用 12粒、 4次 /日；纳米的可鼻腔给药，能提高货价寿命，养护细胞，降低吸烟氧损害，绣导肿瘤细胞分化凋亡，对 PCR细胞有调空作用。

实施例 10

在于过氧化物酶母液可达到 6000— 10000活性单位 /克；过氧化物酶干粉可达到 40000— 60000活性单位 /克。

实施例 11

在于过氧化物酶中间体，用于食品、保健品、药品、化妆品、日用化工制品、烟酒制品的载体。

实施例 12

在于过氧化物酶作为软胶囊、胶囊、乳剂、片剂、注射液、喷雾剂或其它剂型的载体。

实施例 13

在于过氧化物酶，可根据不同目的加入各种药物，作为多种配方的载体。

Claims

权利要求

1、含过氧化物酶戒毒药品，在于重量份数：过氧化物酶 GPS ( 5-40 )、超氧化物歧化酶 SOD ( 20-50)、过氧化物氢酶 CAT ( 5-20 ), 分子量 32000以下。

2、根据权利要求 1所述含过氧化物酶的戒毒药品，在于重量份数：过氧化物酶 GPS (5-40)、超氧化物歧化酶 SOD (20-50)、过氧化物氢酶 CAT ( 5-20)，分子量 200- 50。

3、根据权利要求 1或 2所述含过氧化物酶的戒毒药品，在于过氧化物酶是将玉米胚芽提取物放入纳米匀'质机内进行处理，温度 60° C, 得到流体的过氧化物酶。

4、根据权利要求 1或 2所述含过氧化物酶的戒毒药品，在于过氧化物酶是将玉米胚芽提取物放入超音速纳米射流喷雾干燥塔中进行处理，得到固体的过氧化物酶。

5、根据权利要求 1所述含过氧化物酶的戒毒药品，在于过氧化物酶 5、超氧化物歧化酶 50、过氧化物氢酶 5、葛根 5，重量单位克。

6、根据权利要求 1所述含过氧化物酶的戒毒药品，在于过氧化物酶 40、超氧化物歧化酶 80、过氧化物氢酶 20、黄芪 10; 重量单位克。

7、根据权利要求 1所述含过氧化物酶的戒毒药品，在于过氧化物酶母液可达到 6000— 10000活性单位 /克；过氧化物酶干粉可达到 40000— 60000活性单位 /克。

8、根据权利要求 1所述含过氧化物酶的戒毒药品，在于玉米胚芽提取物的玉米可为谷物或豆类。

9、含过氧化物酶的戒毒药品的用途，过氧化物酶作为中间体，在于作为软胶囊、胶囊、乳剂、片剂、注射液、喷雾剂或其它剂型的载体。

10、含过氧化物酶的戒毒药品的用途，过氧化物酶作为中间体，用于食保健品、药品、化妆品、日用化工制品、烟酒制品的载体。