WO2006117181A2 - Prophylaxe und behandlung von erkrankungen - Google Patents

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WO2006117181A2
WO2006117181A2 PCT/EP2006/004080 EP2006004080W WO2006117181A2 WO 2006117181 A2 WO2006117181 A2 WO 2006117181A2 EP 2006004080 W EP2006004080 W EP 2006004080W WO 2006117181 A2 WO2006117181 A2 WO 2006117181A2
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thiamine
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treatment
dna lesions
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August Heidland
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WÖRWAG PHARMA GmbH & Co. KG
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A61K31/51—Thiamines, e.g. vitamin B1
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants

Definitions

  • the invention relates to the prophylaxis and / or treatment of diseases associated with DNA lesions, as well as related pharmaceutical compositions.
  • Organisms are daily exposed to a variety of endogenous and exogenous genotoxic agents or conditions. These agents or conditions include mainly reactive chemical compounds, especially carcinogens, ultraviolet radiation and ionizing radiation. These can lead to severe structural changes and thus to lesions or damage to the DNA (deoxyribonucleic acid).
  • oxidative processes preferably in the form of the so-called oxidative stress, ie the increased formation of reactive oxygen species or radicals (reactive oxygen species, ROS) in a cell, are becoming increasingly important in the development of cellular DNA damage (DNA). mage).
  • ROS reactive oxygen species
  • the invention therefore has the object of providing at least one substance which can be used for the prophylaxis and / or treatment of diseases associated with DNA lesions.
  • Claim 18 relates to a suitable method for the prophylaxis and / or treatment of diseases associated with DNA lesions.
  • Claim 20 is concerned with a corresponding pharmaceutical composition.
  • At least one thiamine is used for the prophylaxis and / or treatment of diseases associated with DNA lesions.
  • DNA lesion in the sense of the present invention is intended to mean any form of DNA damage, in particular in the form of structural DNA changes or mutations.
  • DNA it may be any intracellular occurring, preferably present in cell compartments, DNA form.
  • it is the DNA of the nucleus and / or the mitochondria.
  • thiamine is to be understood as meaning both thiamine, which is composed of a pyrimidine and thiazole ring, and is termed vitamin B1 in the narrower sense, as well as derivatives derived therefrom
  • Thiamines are vital vitamins which are not themselves essential to the organism Therefore, in vivo, they are converted into the biologically active form of all thiamine derivatives, thiamine pyrophosphate (TPP), with TPP in particular being an important cofactor of enzymes and metabolic intermediates.
  • Micronuclei are chromatin-containing and membrane-encapsulated structures that form during mitosis from the daughter nuclei through complete loss of chromosomes or loss of chromosome moieties. Micronuclei can arise as a result of chromosome breaks (clastogenic effects) or due to disturbance of the spindle apparatus or the centromere or kinetochore complex with subsequent elimination of entire chromosomes (aneugenic effects). These are particularly sensitive indicators of endogenous and exogenous DNA lesions.
  • the invention further includes the use of at least one thiamine for the manufacture of a medicament or a pharmaceutical composition for the prophylaxis and / or treatment of diseases associated with DNA lesions.
  • the use of at least one thiamine to influence, in particular activation or inhibition, the expression and / or function of at least one substance in eukaryotic cells for the prophylaxis and / or treatment of diseases associated with DNA lesions stand, provided.
  • the invention further comprises the use of at least one thiamine for influencing, in particular activating or inhibiting, the expression and / or function of at least one substance in eukaryotic cells for the manufacture of a medicament or a pharmaceutical composition for the prophylaxis and / or treatment of diseases associated with DNA Lesions are related.
  • the thiamine is resistant to at least one activator, inhibitor, regulator and / or biological .
  • activators, inhibitors, regulators and / or biological precursors can be, for example, a nucleic acid sequence, preferably a gene and / or at least parts of an operon which influences, in particular activates or inhibits, the expression of the substance.
  • the activators, inhibitors, regulators and / or biological precursors are so-called transcription factors which influence the expression of the substance, in particular activate or inhibit it.
  • they may be intermediates of a signal transduction cascade, which affects the expression and / or function of the substance, in particular activated or inhibited.
  • the substance is a peptide and / or protein, which may in particular be at least one angiotensin, preferably angiotensin II.
  • the octapeptide angiotensin II can contribute significantly to DNA lesions.
  • the peptide and / or protein is modified.
  • modified peptides and / or proteins may, for example, be mutants resulting in particular as a result of at least one gene mutation, preferably functional and / or deficient mutants of the relevant wild-type.
  • antibodies as functional mutants can lead to autoimmune reactions and thus to apoptotic processes in the organism.
  • DNA repair enzymes present as deficient mutants can cause an overall increase in DNA lesions due to impaired repair function.
  • the modifications are glycosyl radicals which are at least partially, preferably completely, mono-, di-, oligo- or polysaccharides. - D -
  • AGEs advanced glycation end products
  • mono-, di-, oligo- and / or polysaccharides especially glucose, present in eukaryotic cells, may preferentially react with DNA, resulting in corresponding irreversible glycosylation products (DNA AGE's).
  • modified DNA can also contribute particularly to DNA lesions, so that the substance in the context of the present invention preferably also includes glycosylated DNA.
  • a water-soluble thiamine is used.
  • Such thiamines are readily soluble in aqueous media, especially in body fluids, and indeed in higher concentrations, so that excess thiamine can be easily excreted again via the urine.
  • a lipid-soluble thiamine in particular an allithiamine, is used.
  • the difference with the water-soluble thiamines is that the thiazolium ring of the lipid-soluble thiamine is in the open thiol form and the thiol group is modified with a nonpolar radical, which is preferably aromatic and / or aliphatic.
  • a nonpolar radical which is preferably aromatic and / or aliphatic.
  • lipid-soluble thiamines particularly allithiamines
  • substantially higher thiamine levels are achieved in the blood and tissue of organisms than when equal amounts of water-soluble thiamines are administered.
  • lipid-soluble thiamines, especially allithiamines are much better retained in the body, i. excreted in less large quantities than water-soluble thiamines. This may preferably lead to a higher efficiency of the lipid-soluble thiamines compared to water-soluble thiamines.
  • the lipid-soluble thiamine is at least one member selected from the group consisting of fursulthiamine, octotiamine, bentiamine, benfotiamine and their derivatives.
  • the lipid-soluble thiamine is benfotiamine, the absorbability of which in the body is proportional to the administered dose.
  • benfotiamine according to the invention is furthermore advantageous since, after its administration, a particularly high intracellular level of thiamine pyrophosphate, the actual active substance, is achieved.
  • the low toxicity, the good tolerability as well as the ability to cross the blood-brain barrier are further advantages of benfotiamine.
  • the DNA lesions may be at least one single and / or double strand break of the DNA.
  • Such strand breaks or breaks in the DNA polynucleotide chains can be triggered in particular by the action of radiation, in particular of ionizing radiation.
  • the DNA lesions concern chromosome and / or gene mutations.
  • the chromosome mutations are changes in the chromosome structure. Such mutations may in particular affect the Q
  • Chromosome mutations arise with the exception of the so-called deficiencies (loss of chromosome endings) by illegitimate, d. H. at non-homologous sites, crossing over. Illegitimate crossing within a chromosome can lead to deletions (loss of a central part), inversions (replacement of the two ends of the chromosome) or the formation of so-called ring chromosomes.
  • the exchange of differently long tails between two homologous chromosomes can cause a deletion on one chromosome and a duplication of a middle segment on the other.
  • Illegitimate crossing between two non-homologous chromosomes can cause translocations (replacement of tails).
  • Gene mutations include, for example, deletions and insertions, which usually involve only a few base pairs.
  • the insertions may in particular be so-called transposable elements, ie. H. Areas of DNA that can change their position within the genome at relatively high frequency (transposition) act.
  • the gene mutations include the base-exchange-based point mutations, preferably transversions (exchange of a purine base for a pyrimidine base or vice versa) and transitions (replacement of a purine base for another purine base or a pyrimidine base for another pyrimidine base).
  • Gene mutations in particular point mutations, can in turn be induced by preceding structural changes of the DNA, preferably of the DNA bases.
  • DNA preferably of the DNA bases.
  • 8-hydroxy-deoxyguanosine induced by oxidative stress from the DNA building block G
  • Guanosine arises, G ⁇ T transversions, which can be observed in particular in mutated oncogenes and tumor suppressor genes.
  • the deamination of nucleic acid bases can lead to DNA-foreign bases, in particular hypoxanthine, xanthine and uracil.
  • gene mutations in particular point mutations, can be triggered by alkylations, in particular methylations and / or ethylations, of the DNA bases.
  • alkylations in particular methylations and / or ethylations
  • an ethylation of guanine causes a transition in that the guanine modified in this way base-pairs with thymine instead of cytosine.
  • the preceding structural changes of the DNA are preferably the already described irreversible glycosylation of DNA to form DNA AGEs.
  • the DNA lesions described herein can be obtained by oxidative processes, preferably by oxidative stress, i. H. caused by increased intracellular formation of reactive oxygen species or radicals.
  • the diseases associated with DNA lesions are cancers.
  • DNA lesions can cause increased cell proliferation, which can be the starting point for tumorigenesis, in particular the formation of carcinomas.
  • it may also be degenerative diseases, preferably neurodegenerative diseases, in particular Alzheimer's or Parkinson's disease.
  • Inflammatory diseases in particular autoimmune diseases, preferably arthritis, cardiovascular diseases, for example atrial myopathy, or other vascular diseases, in particular arteriosclerosis, circulatory disorders, preferably in the central nervous system (CNS), or ischemic insult, as well as infections, include chronic renal insufficiency and diabetes mellitus, in particular diabetes.
  • CNS central nervous system
  • the thiamine is used in a medically acceptable form of administration.
  • an oral administration form for example in the form of capsules, dragees, tablets, film-coated tablets, lozenges, chewing tablets, effervescent tablets, drink solutions or drops, is particularly preferred.
  • parenteral administration forms are also conceivable, for example in the form of injection or infusion solutions or as suppositories.
  • the thiamine is used in an amount of 1 to 500 mg per dose, preferably per day.
  • benfotiamine is used at a daily dose of 300 mg or 450 mg.
  • the treatment preferably takes several months.
  • benfotiamine is administered in a daily dose of two times one tablet (300 mg per day) during the first 2 months and in a subsequent dose increase of three times a tablet (450 mg per day) over a 4.5 month period administered.
  • the invention also includes a method for the prophylaxis and / or treatment of disorders associated with DNA lesions wherein a therapeutically effective amount of at least one thiamine is administered.
  • a therapeutically effective amount of at least one thiamine is administered.
  • the thiamine is administered at a daily dose of 1 to 500 mg, more preferably in an amount of 300 mg or 450 mg per daily dose.
  • the invention comprises a pharmaceutical composition which comprises at least one thiamine, in particular for influencing, preferably activating or inhibiting, the expression and / or radioactivity.
  • tion of at least one substance in eukaryotic cells, and at least one pharmaceutically acceptable carrier comprises for the prophylaxis and / or treatment of diseases associated with DNA lesions.
  • MN micronucleus
  • FIG. 2 shows a time-dependent reduction of the DNA lesions by a benfiriamine treatment
  • FIG. 3 Result of the MN frequency test before and after a benfotiamine treatment.
  • FIG. 1 is a diagrammatic representation of FIG. 1:
  • micronucleus frequency micronuclei frequency
  • binuclear cells cells with daughter nuclei
  • the numbers on the abscissa correspond to one patient of the study, with the number 29 corresponding to an untreated control person.
  • Patients suffer from one chronic nephropathy, with nephropathy being diabetic in half of the patients.
  • the bright bars of the graph reflect the micronuclei frequency before benfotiamine treatment.
  • the dark bars of the graph reflect the micronuclei frequency after the benfotiamine treatment. It can be clearly seen from the graph that the micronuclei frequency has decreased in all treated patients compared to the untreated condition.
  • the result of a benfotiamine treatment over several months is graphically reproduced.
  • the ordinate indicates the micronuclei frequency per 1000 binuclear cells.
  • the abscissa shows the time in months.
  • the left bar indicates the micronuclei frequency before starting benfotiamine treatment (time 0 on the abscissa).
  • the second bar from the left represents the micronucleus frequency after a treatment time of 1, 5 months.
  • the second bar from the right represents the micronuclei frequency after a treatment period of 3 months.
  • the right bar represents the micronucleus frequency after a treatment time of 4.5 months.
  • the graph shows that the micronuclei frequency, i. E. DNA lesions are progressively reduced as the duration of treatment progresses.
  • the result of a study of the frequency or frequency of micronuclei before and after a benfotiamine treatment is reproduced.
  • the ordinate represents the micronuclei frequency per 1000 binuclear cells.
  • the abscissa reflects the treatment status.
  • the left bar shows the frequency of the micronuclei before the benfotiamine treatment.
  • the right bar represents the frequency of the micronuclei after the benfotiamine treatment.
  • the graph clearly shows that the frequency of micronuclei, ie of DNA lesions, is lower after the benfotiamine treatment than before the treatment.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einem Thiamin zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit DNA-Läsionen in Zusammenhang stehen, wobei die Verabreichung des Thiamins zu einer Abnahme der DNA-Läsionen führt.

Description

Beschreibung
Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen
Die Erfindung betrifft die Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit DNA-Läsionen in Zusammenhang stehen, sowie diesbezügliche pharmazeutische Zusammensetzungen.
Organismen sind täglich einer Vielzahl von endogenen und exogenen genotoxisch wirkenden Agenzien bzw. Bedingungen ausgesetzt. Zu diesen Agenzien bzw. Bedingungen zählen hauptsächlich reaktive chemische Verbindungen, insbesondere Karzinogene, ultraviolette Strahlung und ionisierende Strahlung. Diese können zu schwerwiegenden Strukturänderungen und damit zu Läsionen bzw. Schädigungen der DNA (de- oxyribonucleic acid) führen. Insbesondere oxidative Prozesse, vorzugsweise in Form des sogenannten oxidativen Stresses, d. h. der vermehrten Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies bzw. -radikalen (reactive oxygen species, ROS) in einer Zelle, gewinnen zunehmend an Bedeutung bei der Entstehung von zellulären DNA-Schädigungen (DNA da- mage). So wird angenommen, daß täglich im Durchschnitt mindestens ein paar hundert oxidative Angriffe an der DNA in jeder der insgesamt 5 x 1013 menschlichen Zellen erfolgen. Zur Aufrechterhaltung der physiologischen DNA-Funktionen, insbesondere der Replikation und/oder Transkription, müssen die meisten Zellen daher über wirksame Abwehrmechanismen, insbesondere enzymatisch gesteuerte Prozesse, verfügen. Allerdings kann die Einwirkung großer Mengen an genotoxischen Agenzien, insbesondere an reaktiven Sauerstoffspezies bzw. -radikalen, und/oder unzureichende zelluläre Abwehr- bzw. Reparaturmechanismen zu persistenten DNA-Läsionen bzw. -Schädigungen führen. Diese können beispielsweise entzündliche und/oder nekrotische und/oder apopto- tische Reaktionen in den betroffenen Zellen bewirken. Die Persistenz mutagener DNA-Schäden in proliferationskompetenten Zellen ist insbesondere ein möglicher Ausgangspunkt für die Tumorentstehung, insbesondere für die Karzinogenese.
Es konnte beispielsweise gezeigt werden, daß bei der Alzheimer-Erkrankung vermehrt oxidative DNA-Schädigungen auftreten [Kadiogiu, E., Sardas, S., Aslan, S., Isik, E., Esat Karakaya A., Detection of oxidative DNA damage in lymphocytes of patients with Alzheimer's disease, FASEB J. 2004, 18 (1), 209-211]. Weiterhin konnte anhand von Zellkulturstudien gezeigt werden, dass Vitamin B1 präventive Eigenschaften gegenüber potentiellen DNA-Schädigungen entfaltet, welche durch Bestrahlung verursacht werden können [M. Konopacka, J. Rogolinski, Thi- amine prevents X-ray induction of genetic changes in human lymphocytes in vitro, Acta Biochimica Polonica, 2004, 51 (3), 839-843]. Allerdings können die Ergebnisse von in vitro Studien nicht ohne Weiteres auf Mensch und/oder Tier übertragen werden. So handelt es sich bei den Erkrankungen, bei denen gehäuft DNA-Schädigungen auftreten, in den meisten Fällen um schwerwiegende und damit schwierig zu therapierende Zivilisationskrankheiten. Insbesondere scheint eine generelle Vorbeugung gegen DNA-Schädigungen und damit eine medizinische Prophylaxe gegen Erkrankungen, die mit DNA-Läsionen im Zusammenhang stehen, unmöglich zu sein.
Die Erfindung stellt sich vor diesem Hintergrund daher die Aufgabe, mindestens einen Stoff bereitzustellen, der zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit DNA-Läsionen assoziiert sind, verwendet werden kann.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung mindestens eines Thi- amins, wie sie in den Ansprüchen 1 bis 4 beschrieben ist. Der Anspruch 18 bezieht sich auf ein geeignetes Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit DNA-Läsionen assoziiert sind. Anspruch 20 befaßt sich mit einer entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzung. In den verschiedenen abhängigen Ansprüchen werden bevorzugte Ausführungsformen dieser Gegenstände beschrieben. Der Wortlaut sämtlicher Ansprüche wird hiermit durch Bezugnahme zum Inhalt der Beschreibung gemacht.
Erfindungsgemäß wird mindestens ein Thiamin zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit DNA-Läsionen in Zusammenhang stehen, verwendet.
Unter dem Begriff der DNA-Läsion im Sinne der vorliegenden Erfindung soll jede Form der DNA-Schädigung, insbesondere in Form von strukturellen DNA-Veränderungen bzw. -mutationen, verstanden werden. Im Fall der DNA kann es sich um jede intrazellulär vorkommende, vorzugsweise in Zellkompartimenten vorliegende, DNA-Form handeln. Vorzugsweise handelt es sich um die DNA des Zellkerns und/oder der Mito- chondrien.
Unter dem Begriff „Thiamin" im Sinne der vorliegenden Erfindung sollen sowohl das aus einem Pyrimidin- und Thiazolring aufgebaute, im engeren Sinne als Vitamin B1 bezeichnete Thiamin, als auch seine davon abgeleiteten Derivate verstanden werden. Thiamine sind lebensnotwendige Vitamine, die vom Organismus nicht selbst hergestellt werden können und daher über den Nahrungsweg aufgenommen werden müssen. Dabei werden sie in vivo in die biologisch wirksame Form aller Thiamin- derivate, das Thiaminpyrophosphat (TPP), konvertiert, wobei TPP insbesondere ein wichtiger Cofaktor von Enzymen und Stoffwechselinter- mediaten darstellt.
Überraschenderweise konnte jetzt von den Erfindern in klinischen Untersuchungen festgestellt werden, daß eine Thiamin-Therapie bei den betroffenen Patienten zu einer merklichen Abnahme der DNA-Läsionen Λ
führte. Die DNA-Bestimmungen stützen sich dabei auf den sogenannten Mikronuklei-Frequenz-Index. Mikronuklei stellen chromatinhaltige und von einer Membran umhüllte Strukturen dar, die sich während der Mitose aus den Tochterkernen durch vollständigen Verlust von Chromosomen oder durch Verlust von Chromosomenteilen bilden. Mikronuklei können infolge von Chromosomenbrüchen (klastogene Effekte) oder durch Störung des Spindelapparates oder des Zentromer- bzw. Kineto- chor-Komplexes mit anschließender Elimination ganzer Chromosomen entstehen (aneugene Effekte). Es handelt sich um besonders sensitive Indikatoren für endogen und exogen verursachte DNA-Läsionen.
Die Erfindung umfaßt weiterhin die Verwendung von mindestens einem Thiamin zur Herstellung eines Medikaments oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit DNA-Läsionen in Zusammenhang stehen.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von mindestens einem Thiamin zur Beeinflussung, insbesondere Aktivierung oder Inhibierung, der Expression und/oder Funktion mindestens einer Substanz in eukaryotischen Zellen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit DNA-Läsionen in Zusammenhang stehen, vorgesehen.
Die Erfindung umfaßt ferner die Verwendung von mindestens einem Thiamin zur Beeinflussung, insbesondere Aktivierung oder Inhibierung, der Expression und/oder Funktion mindestens einer Substanz in eukaryotischen Zellen zur Herstellung eines Medikaments oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit DNA-Läsionen in Zusammenhang stehen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Thiamin gegen mindestens einen Aktivator, Inhibitor, Regulator und/oder biologi- ,
- O -
sehen Vorläufer der Substanz gerichtet. Bei diesen Aktivatoren, Inhibitoren, Regulatoren und/oder biologischen Vorläufern kann es sich beispielsweise um eine Nukleinsäuresequenz handeln, vorzugsweise ein Gen und/oder mindestens Teile eines Operons, die die Expression der Substanz beeinflußt, insbesondere aktiviert oder inhibiert. Ebenso ist es denkbar, daß es sich bei den Aktivatoren, Inhibitoren, Regulatoren und/ oder biologischen Vorläufern um sogenannte Transkriptionsfaktoren handelt, die die Expression der Substanz beeinflussen, insbesondere aktivieren oder inhibieren. Weiterhin kann es sich um Zwischenprodukte einer Signaltransduktionskaskade handeln, die die Expression und/oder Funktion der Substanz beeinflußt, insbesondere aktiviert oder inhibiert.
Erfindungsgemäß ist es möglich, daß es sich bei der Substanz um ein Peptid und/oder Protein handelt, wobei es sich insbesondere um mindestens ein Angiotensin, vorzugsweise Angiotensin II, handeln kann. Das als Octapeptid vorliegende Angiotensin Il kann in erheblichem Maße zu DNA-Läsionen beitragen.
Vorzugsweise ist das Peptid und/oder Protein modifiziert. Bei derartig modifizierten Peptiden und/oder Proteinen kann es sich beispielsweise um insbesondere infolge mindestens einer Genmutation entstandene Mutanten, vorzugsweise Funktions- und/oder Mangelmutanten, des betreffenden Wildtyps handeln. So ist es beispielsweise möglich, daß Antikörper als Funktionsmutanten zu autoimmunen Reaktionen und damit zu apoptotischen Vorgängen im Organismus führen können. Als Mangelmutanten vorliegende DNA-Reparaturenzyme können beispielsweise aufgrund einer beeinträchtigten Reparaturfunktion insgesamt einen Anstieg von DNA-Läsionen bewirken.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei den Modifikationen um Glykosylreste, die mindestens teilweise, vorzugsweise vollständig, aus Mono-, Di-, Oligo- oder Polysacchari- - D -
den bestehen. Derartig modifizierte Peptide und/oder Proteine sind vorzugsweise irreversibel glykosiliert (AGEs = advanced glycation end pro- ducts). Diese können insbesondere in Folge von oxidativem Streß in der Zelle entstehen. Dabei werden zunächst sogenannte AOPP's (advanced oxidation protein products) gebildet, die anschließend die nichtenzymati- sche Glykosilierung von Proteinen und damit die AGE-Bildung bewirken. Derartig modifizierte Peptide und/oder Proteine besitzen genotoxisches Potential, da sie in erhöhtem Umfang reaktive Sauerstoffspezies bzw. -radikale generieren, die zu einer weiteren Erhöhung des oxidativen Stresses führen.
In entsprechender Weise können in eukaryotischen Zellen vorkommende Mono-, Di-, Oligo- und/oder Polysaccharide, insbesondere Glucose, in bevorzugter Weise mit DNA reagieren, was zu entsprechenden irreversiblen Glykosilierungsprodukten (DNA-AGE's) führt. Derartig modifizierte DNA kann ebenfalls in besonderem Maße zu DNA-Läsionen beitragen, so daß die Substanz im Sinne der vorliegenden Erfindung bevorzugt auch glykosilierte DNA umfaßt.
Erfindungsgemäß kann es bevorzugt sein, daß ein wasserlösliches Thi- amin verwendet wird. Derartige Thiamine sind in wäßrigen Medien, insbesondere in Körperflüssigkeiten, gut lösbar und zwar auch in höheren Konzentrationen, so daß überschüssiges Thiamin problemlos über den Urin wieder ausgeschieden werden kann.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein lipidlösliches Thiamin, insbesondere ein Allithiamin, verwendet. Der Unterschied zu den wasserlöslichen Thiaminen besteht darin, daß der Thi- azoliumring des lipidlöslichen Thiamins in der offenen Thiolform vorliegt und die Thiolgruppe mit einem unpolaren Rest modifiziert ist, der vorzugsweise aromatisch und/oder aliphatisch ist. Die Verwendung lipidlös- licher Thiamine ist besonders vorteilhaft, da sie nach oraler Einnahme . .
hervorragend intestinal resorbiert werden. Auf diese Weise werden bei oraler Verabreichung von lipidlöslichen Thiaminen, insbesondere von Allithiaminen, wesentlich höhere Thiaminspiegel im Blut und Gewebe von Organismen erreicht als bei der Verabreichung gleicher Mengen wasserlöslicher Thiamine. Außerdem werden lipidlösliche Thiamine, insbesondere Allithiamine, wesentlich besser im Körper zurückgehalten, d.h. in weniger großen Mengen ausgeschieden als wasserlösliche Thiamine. Dies kann vorzugsweise zu einem höheren Wirkungserfolg der lipidlöslichen Thiamine im Vergleich zu wasserlöslichen Thiaminen führen.
Bevorzugt handelt es sich bei dem lipidlöslichen Thiamin um mindestens einen Vertreter aus der Gruppe Fursulthiamin, Octotiamin, Bentiamin, Benfotiamin und deren Derivate. Vorzugsweise handelt es sich bei dem lipidlöslichen Thiamin um Benfotiamin, dessen Resorbierbarkeit im Körper proportional zur verabreichten Dosis ist. Die erfindungsgemäße Verwendung von Benfotiamin ist weiterhin vorteilhaft, da nach seiner Verabreichung ein besonders hoher intrazellulärer Spiegel an Thiaminpyro- phosphat, dem eigentlichen Wirkstoff, erreicht wird. Die geringe Toxizi- tät, die gute Verträglichkeit sowie die Fähigkeit, die Bluthirnschranke zu passieren, stellen weitere Vorzüge von Benfotiamin dar.
Bevorzugt kann es sich bei den DNA-Läsionen um mindestens einen Einzel- und/oder Doppelstrangbruch der DNA handeln. Derartige Strangbrüche bzw. Brüche in den DNA-Polynukleotidketten können insbesondere durch Einwirkung von Strahlung, insbesondere von ionisierender Strahlung, ausgelöst werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung betreffen die DNA-Läsionen Chromosomen- und/oder Genmutationen. Bei den Chromosomenmutationen handelt es sich um Veränderungen der Chromosomenstruktur. Derartige Mutationen können insbesondere den Ver- Q
- o -
lust, Austausch oder die Verdoppelung von Chromosomensegmenten, wobei beide Chromatiden eines Chromosoms gleichermaßen betroffen sind, bewirken. Chromosomenmutationen entstehen mit Ausnahme der sogenannten Defizienzen (Verlust von Chromosomenendstücken) durch illegitimes, d. h. an nicht homologen Stellen erfolgendes Crossing Over. Illegitimes Crossing Over innerhalb eines Chromosoms kann zu Deletio- nen (Verlust eines Mittelstücks), Inversionen (Austausch der beiden Chromosomenenden) oder zur Bildung von sogenannten Ringchromosomen führen. Der Austausch verschieden langer Endstücke zwischen zwei homologen Chromosomen kann auf dem einen Chromosom eine Deletion, auf dem anderen eine Duplikation bzw. Verdopplung eines mittleren Abschnitts verursachen. Illegitimes Crossing Over zwischen zwei nicht homologen Chromosomen kann Translokationen (Austausch von Endstücken) bewirken.
Im Falle der Genmutationen bleiben die strukturellen Veränderungen des Genoms vorzugsweise auf einem bestimmten Abschnitt eines Gens beschränkt. Zu den Genmutationen zählen beispielsweise Deletionen und Insertionen, die üblicherweise nur wenige Basenpaare betreffen. Bei den Insertionen kann es sich insbesondere um sogenannte transponierbare Elemente, d. h. Bereiche von DNA, die mit relativ hoher Frequenz ihre Position innerhalb des Genoms ändern können (Transposition), handeln. Weiterhin zählen zu den Genmutationen die auf Basen-Austausch basierenden Punktmutationen, vorzugsweise Transversionen (Austausch einer Purinbase gegen eine Pyrimidinbase oder umgekehrt) und Transitionen (Austausch einer Purinbase gegen eine andere Purinbase bzw. einer Pyrimidinbase gegen eine andere Pyrimidinbase).
Genmutationen, insbesondere Punktmutationen, können ihrerseits durch vorausgehende Strukturveränderungen der DNA, vorzugsweise der DNA-Basen, induziert werden. So induziert beispielsweise 8-Hydroxy- Deoxyguanosin, das durch oxidativen Streß aus dem DNA-Baustein g
Guanosin entsteht, G→T Transversionen, die insbesondere in mutierten Onkogenen und Tumorsupressorgenen beobachtet werden können. Die Desaminierung von Nukleinsäurebasen kann zu DNA-fremden Basen, insbesondere Hypoxanthin, Xanthin und Uracil, führen. Weiterhin können derartige Genmutationen, insbesondere Punktmutationen, durch Al- kylierungen, insbesondere Methylierungen und/oder Ethylierungen, der DNA-Basen ausgelöst werden. So bewirkt beispielsweise eine Ethylie- rung des Guanins eine Transition, indem das auf diese Weise modifizierte Guanin eine Basenpaarung mit Thymin anstatt mit Cytosin eingeht. Bevorzugt handelt es sich bei den vorausgehenden Strukturveränderungen der DNA um die bereits beschriebene irreversible Glykosolierung von DNA unter Ausbildung von DNA-AGEs.
Bevorzugt können die hier beschriebenen DNA-Läsionen durch oxidati- ve Prozesse, vorzugsweise durch oxidativen Streß, d. h. durch vermehrte intrazelluläre Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies bzw. -radikalen, verursacht werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei den Erkrankungen, die mit DNA-Läsionen in Zusammenhang stehen, um Krebserkrankungen. Wie bereits erwähnt, können DNA-Läsionen eine erhöhte Zeilproliferation bewirken, die Ausgangspunkt für die Tumorentstehung, insbesondere die Bildung von Karzinomen, sein kann. Erfindungsgemäß kann es sich aber auch um degenerative Erkrankungen, vorzugsweise neurodegenerative Erkrankungen, insbesondere AIz- heimersche oder Parkinsonsche Krankheit, handeln. Entzündliche Erkrankungen, insbesondere Autoimmunerkrankungen, vorzugsweise Arthritis, kardiovaskuläre Erkrankungen, beispielsweise atriale Myopathie, oder andere vaskuläre Erkrankungen, insbesondere Arteriosklerose, Durchblutungsstörungen, vorzugsweise im Zentralnervensystem (ZNS), oder ischämischer Insult, sowie Infektionen zählen neben chronischer Niereninsuffizienz und Diabetes mellitus, insbesondere diabeti- _ ^ Q
sehe Nephropathie, ebenso zu den bevorzugten Erkrankungen, die mit der erfindungsgemäßen Verwendung behandelt werden können.
Mit Vorteil wird das Thiamin in einer medizinisch verträglichen Verabreichungsform verwendet. Dabei ist eine orale Verabreichungsform, beispielsweise in Form von Kapseln, Dragees, Tabletten, Filmtabletten, Lutsch-, Kau-, Brausetabletten, Trinklösungen oder Tropfen, besonders bevorzugt. Es sind jedoch auch parenterale Verabreichungsformen denkbar, beispielsweise in Form von Injektions- oder Infusionslösungen oder als Zäpfchen.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird das Thiamin in einer Menge von 1 bis 500 mg je Dosis, vorzugsweise pro Tag, verwendet. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird Benfotiamin in einer täglichen Dosis von 300 mg oder 450 mg verwendet. Die Behandlung erfolgt vorzugsweise über mehrere Monate. Vorzugsweise wird bei einer Behandlung Benfotiamin in einer täglichen Dosis von zwei mal einer Tablette (300 mg pro Tag) während der ersten 2 Monate und in einer anschließenden Dosissteigerung von drei mal einer Tablette (450 mg pro Tag) über einen Zeitraum von 4,5 Monaten verabreicht.
Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit DNA-Läsionen in Zusammenhang stehen, wobei eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines Thiamins verabreicht wird. Bezüglich weiterer Merkmale des Verfahrens wird auf die obige Beschreibung verwiesen. Vorzugsweise wird das Thiamin in einer täglichen Dosis von 1 bis 500 mg verabreicht, besonders bevorzugt in einer Menge von 300 mg oder 450 mg je täglicher Dosis.
Schließlich umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens ein Thiamin, insbesondere zur Beeinflussung, vorzugsweise Aktivierung oder Inhibierung, der Expression und/oder Funk- ^ _
tion mindestens einer Substanz in eukaryotischen Zellen, und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit DNA-Läsionen in Zusammenhang stehen. Bezüglich weiterer Merkmale der pharmazeutischen Zusammensetzung wird ebenfalls auf die obige Beschreibung verwiesen.
Einzelheiten zu den beschriebenen Merkmalen sowie weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung eines Beispiels in Verbindung mit den Figuren und Unteransprüchen. Hierbei können die einzelnen Merkmale jeweils für sich oder in Kombination miteinander verwirklicht sein.
In den Figuren zeigen:
Fig. 1 die Ergebnisse des Mikronuklei (MN)-Häufigkeitstest bei Patienten, die mit Benfotiamin behandelt wurden,
Fig. 2 zeitabhängiger Rückgang der DNA-Läsionen durch eine Ben- fotiaminbehandlung,
Fig. 3 Ergebnis des MN-Häufigkeitstest vor und nach einer Benfoti- aminbehandlung.
Figur 1 :
Es werden die Ergebnisse einer Benfotiamin-Behandlung anhand einer durchgeführten Patientenstudie (14 Patienten und eine Kontrollperson) graphisch gezeigt. Auf der Ordinate ist die sogenannte Mikronuklei- Frequenz (Mikronuklei-Häufigkeit) pro 1000 binukleärer Zellen (Zellen mit Tochterkernen) angegeben. Die auf der Abszisse angeführten Ziffern entsprechen jeweils einem Patienten der Studie, wobei die Ziffer 29 einer unbehandelten Kontrollperson entspricht. Die Patienten leiden an einer chronischen Nephropathie, wobei die Nephropathie bei der Hälfte der Patienten diabetisch bedingt ist. Die hellen Balken der Graphik geben die Mikronuklei-Frequenz vor der Benfotiamin-Behandlung wieder. Die dunklen Balken der Graphik geben die Mikronuklei-Frequenz nach der Benfotiamin-Behandlung wieder. Der Graphik lässt sich deutlich entnehmen, dass sich die Mikronuklei-Frequenz bei allen behandelten Patienten gegenüber dem jeweils unbehandelten Zustand verringert hat.
Fig. 2:
Es wird das Ergebnis einer Benfotiamin-Behandlung über mehrere Monate graphisch wiedergegeben. Auf der Ordinate ist die Mikronuklei- Frequenz pro 1000 binukleärer Zellen aufgetragen. Auf der Abszisse ist die Zeit in Monaten wiedergegeben. Der linke Balken gibt die Mikronuklei- Frequenz vor Beginn der Benfotiamin-Behandlung an (Zeitpunkt 0 auf der Abszisse). Der zweite Balken von links gibt die Mikronuklei-Frequenz nach einer Behandlungszeit von 1 ,5 Monaten wieder. Der zweite Balken von rechts gibt die Mikronuklei-Frequenz nach einer Behandlungszeit von 3 Monaten wieder. Der rechte Balken gibt die Mikronuklei-Frequenz nach einer Behandlungszeit von 4,5 Monaten wieder. Die Graphik macht deutlich, dass die Mikronuklei-Frequenz bzw. -Häufigkeit, d.h. DNA-Läsionen, mit fortschreitender Behandlungsdauer zunehmend reduziert werden.
Fig. 3:
Es wird das Ergebnis einer Untersuchung über die Frequenz bzw. Häufigkeit von Mikronuklei vor und nach einer Benfotiamin-Behandlung wiedergegeben. Die Ordinate gibt die Mikronuklei-Frequenz pro 1000 binukleärer Zellen wieder. Die Abszisse gibt den Behandlungsstatus wieder. Der linke Balken zeigt die Frequenz der Mikronuklei vor der Benfotiamin- Behandlung. Der rechte Balken gibt die Frequenz der Mikronuklei nach der Benfotiamin-Behandlung wieder. Die Graphik zeigt deutlich, dass die Häufigkeit von Mikronuklei, d.h. von DNA-Läsionen, nach der Benfotiamin- Behandlung geringer ist als vor der Behandlung. Beispiel:
In einer klinischen Untersuchung wurde der Einfluß von Benfotiamin auf DNA-Läsionen bei 14 Patienten, die an einer chronischen Nephrophatie leiden (50% der Fälle diabetisch bedingt), untersucht. Hierzu wurde Benfotiamin in einer täglichen Dosis von zwei mal einer Tablette (300 mg pro Tag) während der ersten 2 Monate und in einer anschließenden Dosissteigerung von drei mal einer Tablette (450 mg pro Tag) über einen Zeitraum von 4,5 Monaten verabreicht. Die DNA-Bestimmungen stützen sich auf den sogenannten Mikronuklei-Frequenz-Index, der im Biomonitoring von DNA-Schäden seit langer Zeit als besonders sensitiver Indikator etabliert ist. Dabei konnte bei allen Patienten eine deutliche bis teilweise hochsignifikante Abnahme der DNA-Läsionen festgestellt werden (Figur 1 ), wobei auch eine deutliche Zeitabhängigkeit des Effektes nachgewiesen werden konnte (Figur 2).
Dies rechtfertigt den Schluß, daß die Anzahl solcher schädlicher DNA- Läsionen nicht nur im vorliegenden Fall, sondern auch bei anderen Erkrankungen, die ursächlich auf das Vorhandensein von DNA-Läsionen zurückzuführen sind, reduziert werden können. Verabreicht man die entsprechende Substanz, hier das Benfotiamin, noch ohne daß Symptome einer Erkrankung vorliegen, ist die Wirkung prophylaktisch.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von mindestens einem Thiamin zur Prophylaxe und/ oder Behandlung von Erkrankungen, die mit DNA-Läsionen in Zu- sammenhang stehen.
2. Verwendung von mindestens einem Thiamin zur Herstellung eines Medikaments oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit DNA-Läsionen in Zusammenhang stehen.
3. Verwendung von mindestens einem Thiamin zur Beeinflussung, insbesondere Aktivierung oder Inhibierung, der Expression und/ oder Funktion mindestens einer Substanz in eukaryotischen ZeI- len zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit DNA-Läsionen in Zusammenhang stehen.
4. Verwendung von mindestens einem Thiamin zur Beeinflussung, insbesondere Aktivierung oder Inhibierung, der Expression und/ oder Funktion mindestens einer Substanz in eukaryotischen Zellen zur Herstellung eines Medikaments oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit DNA-Läsionen in Zusammenhang stehen.
5. Verwendung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Thiamin gegen mindestens einen Aktivator, Inhibitor, Regulator und/oder biologischen Vorläufer der Substanz gerichtet ist.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Substanz um ein Peptid und/oder Protein, insbesondere Angiotensin, handelt.
7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Peptid und/oder Protein um ein modifiziertes, vorzugsweise glykosiliertes Peptid und/oder Protein handelt.
8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da- durch gekennzeichnet, daß ein wasserlösliches Thiamin verwendet wird.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass ein lipidlösliches Thiamin, insbesondere ein Allithi- amin, vorzugsweise Benfotiamin, verwendet wird.
10. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den DNA-Läsionen um mindestens einen Einzel- und/oder Doppelstrangbruch handelt.
11. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den DNA-Läsionen um Chromosomen- und/oder Genmutationen, handelt.
12. Verwendung nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Mutationen um Deletionen, Insertionen, Duplikationen, Translokationen, Transitionen und/oder Transversionen, handelt.
13. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die DNA-Läsionen durch oxidative Prozesse, vorzugsweise durch oxidativen Stress, verursacht werden. Λ R
- T o -
14. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Erkrankungen um Krebs, neurodegenerative Erkrankungen, entzündliche Erkrankun- gen, vaskuläre Erkrankungen und/oder Infektionen handelt.
15. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Erkrankungen um Alzheimer Erkrankung, Parkinson Erkrankung, Arteriosklerose, ZNS-Durchblutungsstörungen, ischämischer Insult, atriale Myopathie, chronische Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und/oder diabetische Nephropathie handelt.
16. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Thiamin in einer pharmazeutisch akzeptablen Verabreichungsform verwendet wird.
17. Verwendung nach ein einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Thiamin in einer Menge von 1 bis 500 mg, vorzugsweise in einer Menge von 300 mg bis 450 mg, je
Dosis verwendet wird.
18. Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit DNA-Läsionen in Zusammenhang stehen, dadurch gekennzeichnet, daß eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines Thiamins verabreicht wird.
19. Verfahren nach Anspruch 18, weiter gekennzeichnet durch mindestens eines der Merkmale des kennzeichnenden Teils der An- sprüche 8 bis 17. _ _
20. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend mindestens ein Thiamin, insbesondere zur Beeinflussung, vorzugsweise Aktivierung oder Inhibierung, der Expression und/oder Funktion mindestens einer Substanz in eukaryotischen Zellen, und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit DNA-Läsionen in Zusammenhang stehen.
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5985857A (en) * 1995-09-12 1999-11-16 Kansas University Medical Center Advanced glycation end-product intermediaries and post-amadori inhibition
WO2002026221A2 (en) * 2000-09-27 2002-04-04 Everett Laboratories, Inc. Method and composition for supplementation of nutritional deficiencies in renal patients
US6746678B1 (en) * 1991-02-22 2004-06-08 Howard K. Shapiro Method of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with medicaments

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19748417A1 (de) * 1997-11-03 1999-05-06 Woerwag Pharma Gmbh Verwendung von Thiaminen zur Prophylaxe und Therapie der diabetischen Retinopathie und Nephropathie
US20080161255A1 (en) * 2003-05-29 2008-07-03 Michael Brownlee Use of Parp Inhibitors for Prevention and Treatment of Diabetic and Insulin Resistance Complications
DE10353535A1 (de) * 2003-11-14 2005-06-16 Bayer Healthcare Ag Vitaminkombination, enthaltend Benfotiamin

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6746678B1 (en) * 1991-02-22 2004-06-08 Howard K. Shapiro Method of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with medicaments
US5985857A (en) * 1995-09-12 1999-11-16 Kansas University Medical Center Advanced glycation end-product intermediaries and post-amadori inhibition
WO2002026221A2 (en) * 2000-09-27 2002-04-04 Everett Laboratories, Inc. Method and composition for supplementation of nutritional deficiencies in renal patients

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MONNIER V M: "Intervention against the Maillard reaction in vivo" 1. November 2003 (2003-11-01), ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS, NEW YORK, US, US, PAGE(S) 1-15 , XP004464054 ISSN: 0003-9861 Seite 8, linke Spalte, Absatz 1 *
SATO Y ET AL: "MITOCHONDRIAL MYOPATHY AND FAMILIAL THIAMINE DEFICIENCY" MUSCLE & NERVE, NEW YORK, NY, US, Bd. 23, Nr. 7, 2000, Seiten 1069-1075, XP009074708 *
STEPURO I I: "Thiamine and vasculopathies" Februar 2005 (2005-02), PROSTAGLANDINS LEUKOTRIENES AND ESSENTIAL FATTY ACIDS, CHURCHILL LIVINGSTONE MEDICAL JOURNALS,, GB, PAGE(S) 115-127 , XP004695853 ISSN: 0952-3278 das ganze Dokument *

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