WO2006106986A1 - 血管不全改善剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 近年、食事の高カロリー化や生活習慣の変化、運動不足、ストレスなどの原因によって生活習慣病、特に、循環器系の疾患が増加し、大きな社会問題となっておるい、これらの疾病の主な原因は血管の損傷である。血管の損傷を防止するため、血管内皮細胞の保護剤、および血管内皮細胞の保護作用を有する食品が求められている。 【解決手段】 有効成分としてアスタキサンチン及びトコトリエノール類などの活性酸素消去物質を１種以上含有することを特徴とする血管不全の改善・治療・予防剤、および血管内皮細胞保護剤、ならびに有効成分としてアスタキサンチンおよびトコトリエノール類などの活性酸素消去物質を１種または２種以上含有することを特徴とする血管不全の改善・治療・予防作用および血管内皮細胞保護作用を有する飲食物、ならびに動物用の飼料を提供することができた。

Description

明 細 書

血管不全改善剤

技術分野

[0001] 本発明は、有効成分としてァスタキサンチンおよびトコトリエノール類を 1種または 2 種以上含有することを特徴とする血管不全の改善 ·治療 ·予防剤および血管内皮細 胞保護剤、有効成分としてァスタキサンチンおよびトコトリエノール類を 1種または 2種 以上含有することを特徴とする血管不全の改善 ·治療 ·予防作用および血管内皮細 胞保護作用を有する飲食物、ならびに有効成分としてァスタキサンチンおよびトコトリ エノール類を 1種または 2種以上含有することを特徴とする血管不全の改善 '治療' 予防作用および血管内皮細胞保護作用を有する動物用飼料に関する。

背景技術

[0002] 近年、食事の高カロリー化や生活習慣の変化、ストレス、運動不足などの原因によ つて生活習慣病が増カロしており、大きな社会問題となっている。特に、生活習慣病が 高じた結果発病する心疾患、脳血管障害、腎不全、糖尿病などが死亡原因の 30% 以上を占め、今後も高まっていく傾向にある。死亡原因とならならないまでも、メタボリ ックシンドローム、高血圧症、心血管障害、高脂血症、動脈硬化、糖尿病等の種々の 疾病は、腎障害、視力障害、神経障害、抵抗力低下等の合併症を併発し、生活の質 を大きく低下させる。これらの疾患は、血管不全による障害によって生じ、具体的には 、体内の過酸化脂質や活性酸素などの攻撃物質が血管内皮細胞を損傷させ、さら に血管組織内部を損傷させることが原因である。これらの初期の引金になるのが細 胞の酸化ストレスであることが分力つてきた。また、血管内皮細胞は単に血管内腔の 内面を覆い血管組織を保護するだけでなぐ血管内腔カゝら内皮下への物質移送機 能、血圧調整、血流調整、血液凝固等の生命維持に直結する機能や因子に関わる 全身にわたる内分泌器官であり、その保護は重要である。

[0003] 近年、 β—カロテンと同じカロテノイドの一種で、ェビ、力-等の甲殻類、サケ、タイ 等の魚類、緑藻へマトコッカス等の藻類、赤色酵母ファフィァ等の酵母類等、天然、 特に海洋に広く分布する食経験豊かな赤色色素であるァスタキサンチンが、ビタミン Eの約 500倍、 β一力口テンの約 40倍もの強力な抗酸ィ匕作用を有することが見いだ され、従来単なる色素として扱われていた時代から、現在ァスタキサンチンは健康食 品として業界力も期待されるまでに至っている。

[0004] ァスタキサンチンの有するその他の機能特性として、抗炎症作用、抗動脈硬化作用 、記憶能力向上作用、 日周リズム調節作用、免疫賦活作用、抗ストレス作用、筋肉持 続力向上作用、光障害に対する網膜保護作用、 目の調節機能改善作用、精子の質 向上作用など数多くの報告がなされている。

[0005] トコトリエノールは麦類、米糠、パーム油等に含まれるトコフエロール近縁ィ匕合物で、 トコフエロールの側鎖部分に二重結合が 3個入った構造を有する。これも上述のァス タキサンチン同様食経験豊富な天然物である。トコトリェノールの生理活性について は、ァスタキサンチン同様抗酸ィ匕作用があげられる。その作用はトコフエロールの約 5 0倍ともいわれている。

[0006] トコトリェノールは、その他の機能として、コレステロール低下作用、動脈硬化改善 作用、乳がん細胞増殖抑制作用等が報告されており、ごく最近では、血管新生抑制 作用、全血流動性改善作用、赤血球膜変形能改善作用等トコフエロールにはない新 たな機能性が発見されてきている。また、欧米では次世代のビタミン Εとして化粧品等 外用においても広く使用されている。このトコトリェノールは、天然物の圧搾、天然物 力もの抽出、合成などの方法で得られる。一般的にはヤシ科植物の果皮および Ζま たは種子力 抽出される。天然物の抽出物力 得られるトコトリェノールは複数のトコ トリェノール異性体の混合物である。これらは抗酸化作用を利用して、食品添加物、 化粧品等への応用がなされて 、る。

[0007] ァスタキサンチンを添カ卩してなる飲食物力 血清中の低比重リポタンパク（LDL)の 酸化を抑制することによって動脈硬化、虚血性心疾患又は虚血性脳障害を抑制の 効果を有することが知られている（特許文献 1)。ァスタキサンチンが赤血球の酸ィ匕的 損傷抑制、赤血球の硬化防止、赤血球の安定化に効果があることが知られている（ 特許文献 2)。

[0008] し力しながら、ァスタキサンチンおよびトコトリエノール類を 1種または 2種以上を投 与することにより、血管内皮細胞を保護し、血管不全を改善 ·治療 ·予防するということ は知られていない。

特許文献 1 :日本国特開平第 10— 155459号公報

特許文献 2 :日本国特開第 2002— 226368号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0009] 本発明者らは、上記課題を解決するべぐ血管不全の改善や血管内皮細胞を保護 する物質を探索した結果、ァスタキサンチンおよびトコトリェノール類が血管不全の改 善や血管内皮細胞を保護する作用があることを見い出した。本発明は、かかる知見 に基づき完成されたものであり、ァスタキサンチンおよびトコトリエノール類を有効成 分とする血管内皮細胞保護剤及び血管不全改善剤、有効成分としてァスタキサンチ ンおよびトコトリエノール類を含有する血管内皮細胞保護作用及び血管不全改善作 用を有する飲食物ならびに動物用飼料を提供するものである。

[0010] 本発明は、有効成分としてァスタキサンチンおよびトコトリエノール類を 1種または 2 種以上含有することを特徴とする血管不全改善剤及び血管内皮細胞保護剤、並び に血管不全改善作用及び血管内皮細胞保護作用を有するァスタキサンチンおよび トコトリエノール類を 1種または 2種以上含有する飲食物ならびに動物用飼料を提供 することを目的とする。本発明の薬剤、飲食物ならびに動物用飼料は、血管不全改 善や血管内皮細胞保護することにより、血管不全や血管内皮細胞の損傷や破壊に よって生じる疾病の改善、治療、抑制および予防に有用である。

課題を解決するための手段

[0011] 本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究した結果、ァスタキサンチンお よびトコトリエノール類を 1種または 2種以上投与すると血管不全改善作用及び血管 内皮細胞保護作用を示すことを見出した。本発明は力かる知見に基づくものである。

[0012] 即ち、本発明は、（1)有効成分としてァスタキサンチンおよびトコトリエノール類を 1 種または 2種以上含有することを特徴とする血管不全改善剤であり、

(2)有効成分としてァスタキサンチンおよびトコトリエノール類を 1種または 2種以上含 有することを特徴とする血管内皮細胞保護剤であり、

(3)有効成分としてァスタキサンチンおよびトコトリエノール類を 1種または 2種以上含 有することを特徴とする血管不全改善作用を有する飲食であり、

(4)有効成分としてァスタキサンチンおよびトコトリエノール類を 1種または 2種以上含 有することを特徴とする血管内皮細胞保護作用を有する飲食物であり、

(5)有効成分としてァスタキサンチンおよびトコトリエノール類を 1種または 2種以上含 有することを特徴とする血管不全改善作用を有する動物用飼料であり、

(6)有効成分としてァスタキサンチンおよびトコトリエノール類を 1種または 2種以上含 有することを特徴とする血管内皮細胞保護作用を有する動物用飼料である。

発明の効果

[0013] 本発明において「ァスタキサンチン」とは、天然物由来のものまたは合成により得ら れるものを意味する。天然物由来のものとしては、例えば、ェビ、ォキアミ、力二などの 甲殻類の甲殻、卵および臓器、種々の魚介類の皮および卵、緑藻へマトコッカスなど の藻類、赤色酵母ファフィァなどの酵母類、海洋性細菌、福寿草および金鳳花など の種子植物力 得られるものをあげることができる。天然からの抽出物および化学合 成品は市販されており、入手は容易である。

[0014] ァスタキサンチンは、例えば、赤色酵母ファフィァ、緑藻へマトコッカス、海洋性細菌 などを、公知の方法に準拠して、適宜な培地で培養することにより得られる。培養や 抽出のしゃすさ、ァスタキサンチンを最も高濃度で含有することや生産性の高さから 緑藻へマトコッカスが最も好適である。へマトコッカス緑藻類のァスタキサンチン含量 の高いものを得る培養方法としては、異種微生物の混入'繁殖がなぐその他の夾雑 物の混入が少ない密閉型の培養方法が好ましぐ例えば、一部解放型のドーム形状 、円錐形状又は円筒形状の培養装置と装置内で移動自在のガス吐出装置を有する 培養基を用いて培養する方法 (国際公開第 99Z50384号公報)や、密閉型の培養 装置に光源を入れ内部から光を照射して培養する方法、平板状の培養槽で培養す る方法が適している。

[0015] 前記培養物または前記甲殻類から抽出および精製する方法については種々の方 法が知られている。例えば、ァスタキサンチン及びそのエステルは油溶性物質である こと力 、ァスタキサンチンを含有する天然物力 アセトン、アルコール、酢酸ェチル 、ベンゼン、クロ口ホルムなどの油溶性有機溶媒でァスタキサンチン含有成分を抽出 することができる。また、二酸ィ匕炭素や水などを用い超臨界抽出を行うこともできる。 抽出後、常法に従って溶媒を除去してモノエステル型のァスタキサンチンとジエステ ル型のァスタキサンチンの混合濃縮物を得ることができる。得られた濃縮物は、所望 により分離カラムやリパーゼ分解によりさらに精製することができる。

[0016] 前記のドーム型培養装置ゃ密閉型の培養装置で培養したへマトコッカス藻を乾燥 させ、粉砕後にアセトンで抽出または、アセトン中で粉砕と抽出を同時に行ったのち、 アセトンを除去してァスタキサンチン抽出する製法力 夾雑物が少なぐァスタキサン チンとトリグリセリドを純度良く多く含むことができ好適である。

[0017] ァスタキサンチンの使用形態としては、前記方法で得たァスタキサンチンの抽出物 およびそれらを含有した粉末や水溶液、または赤色酵母ファフィァ、緑藻へマトコッカ ス、海洋性細菌などの乾燥品およびそれらの破砕品を用いることができる。

[0018] ァスタキサンチンは、 3, 3' ジヒドロキシー 13 , β一力口テン 4, 4'ージオンであり 、立体異性体を有する。具体的には、（3R, 3'R)—ァスタキサンチン、 (3R, 3'S) - ァスタキサンチンおよび（3S, 3'S)ーァスタキサンチンの 3種の立体異性体が知られ て!、るが、本発明にはその 、ずれも用いることができる。

[0019] 本発明の記載で、特に記載がない限り、ァスタキサンチンはァスタキサンチン及び Z又はそのエステルを含む。さらに、ァスタキサンチンのエステルにはモノエステル体 及び Z又はジエステル体を含む。

[0020] ァスタキサンチンは突然変異原性が観察されず、安全性が高い化合物であることが 知られて、食品添加物として広く用いられて 、る（高橋ニ郎ほか：へマトコッカス藻ァ スタキサンチンの毒性試験一 Ames試験、ラット単回投与毒性試験、ラット 90日反復 経口投与性毒性試験一，臨床医薬， 20 : 867-881, 2004. ) ₀

[0021] 本発明のァスタキサンチンを有効成分とする薬剤には、ァスタキサンチンの遊離体 、モノエステル体、ジエステル体の少なくとも一種を用いることができる。ジエステル体 は 2つの水酸基がエステル結合により保護されているため物理的に遊離体ゃモノエ ステル体よりも安定性が高く飼料中で酸ィ匕分解されにくい。しかし、生体中に取り込ま れると生体内酵素により速やかに遊離体のァスタキサンチンに加水分解され、効果を 示すものと考えられて!/、る。 [0022] ァスタキサンチンのモノエステルとしては、低級または高級飽和脂肪酸、あるいは低 級または高級不飽和脂肪酸によりエステルイ匕されたエステル類をあげることができる 。前記低級または高級飽和脂肪酸、あるいは低級または高級不飽和脂肪酸の具体 例としては、酢酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、ノ レミト ォレイン酸、へブタデカン酸、エライジン酸、リシノール酸、ベトロセリン酸、バタセン酸 、エレォステアリン酸、プ-シン酸、リカン酸、パリナリン酸、ガドール酸、 5—エイコセ ン酸、 5—ドコセン酸、セトール酸、エルシン酸、 5, 13—ドコサジェン酸、セラコール 酸、デセン酸、ステリング酸、ドデセン酸、ォレイン酸、ステアリン酸、エイコサオペンタ ェン酸、ドコサへキサェン酸、リノール酸、リノレン酸、ァラキドン酸などをあげることが できる。また、ァスタキサンチンのジエステルとしては前記脂肪酸力もなる群力も選択 される同一または異種の脂肪酸によりエステルイ匕されたジエステル類をあげることが できる。

[0023] さらに、ァスタキサンチンのモノエステルとしては、グリシン、ァラニンなどのアミノ酸； 酢酸、クェン酸などの一価または多価カルボン酸；リン酸、硫酸などの無機酸；ダルコ シドなどの糖；グリセ口糖脂肪酸、スフインゴ糖脂肪酸などの糖脂肪酸；グリセ口脂肪 酸などの脂肪酸;グリセ口リン酸などによりエステルイ匕されたモノエステル類をあげるこ とができる。なお、考えられ得る場合は前記モノエステル類の塩も含む。

[0024] ァスタキサンチンのジエステルとしては、前記低級飽和脂肪酸、高級飽和脂肪酸、 低級不飽和脂肪酸、高級不飽和脂肪酸、アミノ酸、一価または多価カルボン酸、無 機酸、糖、糖脂肪酸、脂肪酸およびグリセ口リン酸力 なる群力 選択される同一また は異種の酸によりエステルイ匕されたジエステル類をあげることができる。なお、考えら れ得る場合は前記ジエステル類の塩も含む。グリセ口リン酸のジエステルとしては、グ リセ口リン酸の飽和脂肪酸エステル類、または高級不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸ま たは飽和脂肪酸力 選択される脂肪酸類を含有するグリセ口リン酸エステル類などを あげることができる。

[0025] 本発明において「トコトリェノール類」とは、トコトリェノールの異性体や誘導体、トコ フエロールの異性体や誘導体を含み、天然物由来のものまたは合成により得られるも のを意味する。 [0026] トコトリェノールとしては、 at—トコトリェノール、 13—トコトリエノール、 _γ—トコトリエノ ール、 δ トコトリエノール、これらの各異性体のニコチン酸、酢酸、コハク酸などのェ ステルなどを意味する。これらのトコトリェノールには、 d 1 dl—型の異性体があ る。また、これらの 1種以上または 2種以上の混合物としても使用することができる。

[0027] これらのトコトリェノールは、常法により、例えば、天然物の圧搾、天然物からの抽出 または合成などの方法により得ることができる。これらのトコトリェノール類は、所望に より、例えば、カラムクロマトグラフィーなどにより、さらに分離精製し、純度を良くした ものであってもよい。

[0028] トコフエロールとしては、トコフエロールおよびそれらの誘導体であり、それらを 1種以 上が含まれているオイルであり、 α—トコフエロール、 j8—トコフエロール、 γ—トコフ エロール、 δ トコフエロール、これらの各異性体のニコチン酸、酢酸、コハク酸など のエステルなどを意味する。これらのトコフエロールには、 d 1 dl—型の異性体 がある。また、これらの 1種以上または 2種以上の混合物としても使用することができる

[0029] 本発明において血管不全とは、血管内皮機能不全のほか、血管平滑筋機能不全 、血管代謝不全などの総称である。具体的な障害としては、内皮依存性平滑筋弛緩 障害による血管攣攣縮、接着分子発現増加による単球接着、線溶系低下による血栓 形成があげられる。

[0030] 以下に本発明を具体的に述べる。本発明において「血管不全改善」とは、各種の 要因によって様々に引き起こされている血管機能の障害を改善'治療 ·予防する効 果であり、たとえば血管内皮細胞が有している機能である各種臓器力 の信号やスト レスを感知して血流を調整すること、血管損傷時の修復機能、各種の内分泌、血管 内腔と内皮下との間での各種物質移送機能、血液中の攻撃物質力 血管内皮下組 織への防御などの障害を改善 ·治療 ·予防する効果である。より具体的には、内皮依 存性平滑筋弛緩障害による血管攣縮、接着因子発現増加による単球接着、線溶系 低下などの血管内皮機能の改善 ·治療 ·予防である。血管内皮細胞保護とは、血液 中の過酸化脂質、活性酸素などの攻撃物質、高血圧などによる物理的な攻撃から血 管内皮細胞を保護する効果である。 [0031] 本発明の血管不全改善剤および血管内皮細胞保護剤は、経口または非経口で投 与することがでる。経口用の剤形としては、例えば、錠剤、口腔内速崩壊錠、カプセ ル、顆粒、細粒などの固形投薬形態、シロップおよび懸濁液のような液体投薬形態 で投与される。非経口の剤形としては、注射剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤、軟膏剤、 坐剤の形態で投与される。リピッド分散型の製剤は血中濃度の増加に有効である。

[0032] 本発明の血管不全改善剤および血管内皮細胞保護剤は、一般製剤の製造に用い られる種々の添加剤を適当量含んでいてもよい。このような添加剤として、例えば賦 形剤、結合剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、 p

H調整剤、界面活性剤などが挙げられる。賦形剤としては、例えばトウモロコシデンプ ン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファ一化デンプン、 アルファ 化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類、乳糖、ショ糖、ブドウ糖などの 糖、マン-トール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトールなどの糖 アルコール、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ハイド口タルサイト、無水リン酸カルシ ゥム、沈降炭酸カルシウム、ケィ酸カルシウム、軽質無水ケィ酸などの無機化合物な どがあげられる。結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロース、ポリビュルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルランな どが挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、寒天、カルメロースカルシウム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結 晶セルロースなどがあげられる。酸味剤としては、例えばクェン酸、酒石酸、リンゴ酸 、ァスコルビン酸などがあげられる。発泡剤としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭 酸ナトリウムなどが挙げられる。甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、ダリチル リチン二カリウム、ァスパノレテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。香料とし ては、例えばレモン油、オレンジ油、メントールなどが挙げられる。滑沢剤としては、例 えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タル ク、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。着色剤としては、例 えば食用黄色 5号、食用赤色 2号、食用青色 2号などの食用色素、食用レーキ色素、 三二酸ィ匕鉄などが挙げられる。安定化剤としては、ェデト酸ナトリウム、トコフエロール 、シクロデキストリン等が挙げられる。 pH調整剤としては、クェン酸塩、リン酸塩、炭酸 塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。界面活性剤として

、ポリソノレべート 80、メチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ナトリウムカノレボ キシルメチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、アラビアガム、 粉末トラガントなどがあげられる。ァスタキサンチンやトコトリェノールの吸収や製剤化 を良くするためには粉末状態にして配合することが好まし 、。

[0033] シロップ、ドリンク剤、懸濁液、点眼剤、注射剤などの液剤は、有効成分を必要に応 じて pH調製剤、緩衝剤、溶解剤、懸濁剤等、張化剤、安定化剤、防腐剤などの存在 下、常法により製剤化することができる。懸濁剤としては、例えば、ポリソルベート 80、 メチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ナトリウム力ノレボキシノレメチノレセノレ口 ース、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、アラビアガム、粉末トラガントなど を挙げることができる。溶解剤としては、例えば、ポリソルベート 80、水添ポリオキシェ チレンヒマシ油、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マク 口ゴール、ヒマシ油脂肪酸ェチルエステルなどを挙げることができる。安定化剤として は、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムなどを挙げることができる。防腐剤 としては、例えば、 p—ヒドロキシ安息香酸メチル、 p—ヒドロキシ安息香酸ェチル、ソ ルビン酸、フエノール、クレゾール、クロ口タレゾールなどを挙げることができる。

[0034] 本発明の血管不全改善および血管内皮細胞保護効果を高めるため、抗酸ィ匕能を 有する物質を添加することができる。抗酸化剤は、本発明の医薬剤中のァスタキサン チンやトコトリェノール類の酸化を抑制すること、生体中でのァスタキサンチンやトコト リエノール類の酸ィ匕を抑制することなどによりァスタキサンチンやトコトリェノール類の 効果を高めるものと考えられる。抗酸化剤は特に限定されるものでなぐ抗酸化作用 を有するものであれば適用可能である。例えば、ダルタチオン、レチノール、 3, 4— ジデヒドロレチノールなどのビタミン A類；ビタミン B； D -ァスコルビン酸、 L -ァスコル ビン酸などのビタミン C類；トコフエロール、トコトリエノール、酢酸ビタミン E、コハク酸ビ タミンE、リン酸ビタミン E類などのビタミン E類； β一力ロチン、ルティンなどのカロテノ イド類及びこれらの薬学的に許容できる塩;コェンザィム Q、フラボノイド、タンニン、 エラグ酸、ポリフエノール類、核酸類、漢方薬類、海草類、無機物など、並びにそれら の混合物力 なる群から 1種または 2種以上選択することができる。好ましくはグルタ チオンである。また、これらを含んだ果実や藻類、菌類などを配合することによつても 、同様の効果を得ることができる。抗酸化能を有する物の配合量は、ァスタキサンチ ンおよび Zまたはトコトリェノールの合計量に対して、 0. 01〜： LOOO倍、好ましくは 0. 1〜： LOO倍である。

[0035] また、皮膚外用剤の形態には、上記成分以外に、通常化粧品や医薬品等の皮膚 外用剤に用いられる成分、例えば、美白剤、保湿剤、酸化防止剤、油性成分、紫外 線吸収剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色剤、水性成分、水、各 種皮膚栄養剤等を必要に応じて適宜配合することができる。

[0036] 本発明の血管不全改善剤および内皮細胞保護剤に用いられるァスタキサンチンの 量は、ァスタキサンチン遊離体換算量で、成人では 1日あたり、 0. 5〜： LOOmg、好ま しくは l〜20mgの服用量で経口投与または非経口投与で行う。投与量は、投与され る患者の年齢、体重、症状の程度、投与形態によって異なる。本発明の医薬品にお けるァスタキサンチン量は 0. 01〜99. 9重量％、好ましくは 0. 1〜90重量％の量で 含有させることができる。

[0037] 本発明の血管不全改善剤 ·内皮細胞保護剤に用いられるトコトリェノール類の量は 、トコトリェノールやトコフエロールおよびその誘導体によって異なる力 成人では 1日 あたり、 0. 5〜300mg、好ましくは l〜20mgの服用量で経口投与または非経口投 与で行う。投与量は、投与される患者の年齢、体重、症状の程度、投与形態によって 異なる。本発明の医薬品におけるトコトリェノールの量は 0. 01-99. 9重量％、好ま しくは 0. 1〜90重量％の量で含有させることができる。

[0038] 本発明の血管不全改善剤'内皮細胞保護剤にァスタキサンチンとトコトリェノール 類を両方配合する場合は、ァスタキサンチン 1重量部に対してトコトリェノール類が 0 . 1〜20重量部、好ましくは 0. 5〜： LO重量部の割合で配合することができる。本発明 の医薬品におけるァスタキサンチンとトコトリェノール類の合計の配合量は 0. 01〜9 9. 9重量％、好ましくは 0. 1〜90重量％の量で含有させることができる。

[0039] 血管不全改善剤および血管内皮細胞保護剤により、血管の保護や血管が生産し ている因子を調節できるため、これらの異常が原因であると言われている疾患、例え ば、動脈硬化、高血圧、糖尿病、ガン、高脂血症、リュウマチ、痛風、脳卒中、虚血性 心疾患、肺気腫、胃潰瘍、胃炎、肝炎、膝炎、腎炎、その他の炎症性疾患、白内障、 アルツハイマー病、老化、糖尿病の合併症である神経障害、網膜障害、腎症、大血 管障害および血液疾患に関する疾病の治療 ·改善 ·予防効果も有して 、る。神経障 害においては、突発性の難聴、眼や顔面の異常 (麻痺や痛み）、起立性低血圧、発 汗の異常、下痢や便秘 (消化器症状)、排尿障害、四肢の痛み、知覚の異常、 ED、 眼精疲労、筋肉疲労、筋肉の委縮、うつ病の治療，改善，予防に効果がある。網膜障 害においては、黄斑変性、緑内障、白内障、単純網膜症、前増殖網膜症および増殖 網膜症の治療 '改善'予防に効果がある。免疫系の疾患としては、自己免疫疾患 (ァ レルギ一性疾患、寄生虫感染症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、ベー チェット病など)、ウィルスまたはバクテリア感染症、悪性腫瘍 (形質細胞腫、多発性骨 髄腫、癌悪液質、心房粘液腫、骨髄腫、レンネルトリンパ腫など)、 HVG病あるいは 後天性免疫不全症候群、カポシ肉腫、閉経後骨粗鬆症、炎症性皮膚疾患 (炎症性 角化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎など)、炎症性腸疾患 (潰瘍性大腸炎など) 、炎症性肝疾患 (B型肝炎、 C型肝炎、アルコール性肝炎、薬物アレルギー性肝炎な ど)、炎症性腎疾患 (糸球体腎炎など)、炎症性呼吸器疾患 (喘息、慢性閉塞性肺疾患 、気管支炎など)の治療，改善 '予防に効果がある。

[0040] 本発明のその他の用途としては、血管細胞保護効果を有することから、臓器保存剤 及び保護剤として用いることができる。保存剤及び保護剤の使用対象とされる臓器は 、ヒト及び動物のあらゆる臓器であり、例えばヒト及び動物の心臓、腎臓、脾臓、肺及 び肝臓等を挙げることができる。臓器移植手術時に臓器提供者 (ドナー)より摘出さ れた臓器の保存において、その臓器の障害を最小限に食い止めるために、保存液 中または灌流液中に添加して使用することができる。また臓器移植後の拒絶反応を 抑制または予防するための臓器保護剤として移植患者に投与することもできる。さら に本発明の保存剤を使用すれば、摘出臓器を劣化させずに保存することができ、移 植後まで臓器の機能を維持することが可能である。尚、移植の目的として臓器を摘出 して保存する場合は、前もってドナーにあらかじめ投与し、血管細胞を健常に保って おくことが有効である。

[0041] 本発明は、ァスタキサンチンおよびトコトリエノール類を 1種または 2種以上含有する ことを特徴とする血管不全改善作用および血管内皮細胞保護作用を有する飲食物 も含まれる。

[0042] 飲食物の形態例としては、マーガリン、バター、バターソース、チーズ、生クリーム、 ショートニング、ラード、アイスクリーム、ヨーグルト、乳製品、ソース肉製品、魚製品、 漬け物、フライドポテト、ポテトチップス、スナック菓子、かきもち、ポップコーン、ふりか け、チューインガム、チョコレート、プリン、ゼリー、グミキャンディー、キャンディー、ドロ ップ、キャラメル、パン、カステラ、ケーキ、ドーナッツ、ビスケット、クッキー、クラッカー 、マカロニ、パスタ、ラーメン、養麦、うどん、サラダ油、インスタントスープ、ドレツシン グ、卵、マヨネーズ、みそなど、または果汁飲料、清涼飲料、スポーツ飲料などの炭 酸系飲料または非炭酸系飲料など、茶、コーヒー、ココアなどの非アルコールまたは リキュール、薬用酒などのアルコール飲料などの一般食品への添加例を挙げることが できる。

[0043] 本発明の飲食物は、ァスタキサンチンおよびトコトリエノール類を 1種または 2種以 上を一般食品の原料と共に配合し、常法に従って加工製造することにより製造される 。ァスタキサンチンおよびトコトリェノール類の配合量は食品の形態などにより異なり 特に限定されるものではないが、一般にはァスタキサンチンおよびトコトリェノール類 の合計量を 0. 00001〜10重量％、好ましくは 0. 0001〜5重量％であり、予防また は改善作用を発揮するのに必要な量だけ含まれるように調製する。ァスタキサンチン およびトコトリエノール類を 1種または 2種以上の合計の使用量は当業者が飲食物の 種類に応じて適宜選択でき、成人 1日摂取量あたり 0. 5〜400mg、好ましくは 1〜4 Omgである。

[0044] 本発明の飲食物を栄養補助食品ある!/、は機能性食品として用いる場合、その形態 は、上記医薬用製剤と同様の形態であってもよい。乳蛋白質、大豆蛋白質、卵アル ブミン蛋白質など、または、これらの分解物である卵白オリゴペプチド、大豆加水分解 物、アミノ酸単体の混合物を併用することもできる。また、糖類、脂肪、微量元素、ビタ ミン類、乳化剤、香料などを配合した自然流動食、半消化態栄養食および栄養食、ド リンク剤、カプセル剤、経腸栄養剤などの加工物を挙げることができる。ドリンク形態 で提供する場合は、栄養バランス、摂取時の風味を良くするためにアミノ酸、ビタミン 類、ミネラル類などの栄養的添加物、甘味料、香辛料、香料および色素などを配合し てもよい。本発明の飲食物の形態は、これらに限定されるものではない。

[0045] 本発明は、ァスタキサンチンおよびトコトリエノール類を 1種または 2種以上含有する ことを特徴とする血管不全改善作用および血管内皮細胞保護作用を有する動物用 飼料も含まれる。

[0046] 本発明の飼料は、固形製剤、固形、ペレット状、粒状、ビスケット状、練り状などの形 態およびドライフード、セミドライフード (例えば、水分含有量 10〜50重量％程度の 飼料）、または缶詰などのウエットフード (例えば、水分含有量が 50〜80重量％程度 の飼料)等に特に制限されな 、。従来の飼料製造の過程にぉ 、て適当な工程でァス タキサンチンおよびトコトリエノール類を 1種または 2種以上を飼料の材料に添加混合 、またはァスタキサンチンおよびトコトリエノール類を 1種または 2種以上の水溶液を 飼料にふりかけて製造することができる。本発明の飼料は、市販の飼料にァスタキサ ンチンおよびトコトリエノール類を 1種または 2種以上を添加混合したり、振りかけても 作ることができる。また、人用の栄養補助食品と同様に、摂取が容易である錠剤、舌 下錠、丸剤、散剤、粉剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤および軟カプセルなどの固形 製剤で製造することができる。

[0047] 配合可能な原料としては、飼料として使用し得るものなら特に制限はな 、が、飼料 の原料としては、飼料の種類に応じて、慣用の成分、例えば、魚粉、魚肉、魚介類、 フィッシュミール、畜肉、肉粉、肉骨粉、血粉、フェザーミール、蚕蛹油粕、脱脂粉乳 、動物性油脂 (牛油、豚油、骨油など)、鶏卵類、乳類などの動物性原料;ビール酵 母、トルラ酵母などの微生物；トウモロコシ、マイ口、小麦、大麦、ライ麦、ェン麦、小麦 粉、玄米、ァヮ、大豆、キナコ、キヤッサバなどの穀類；アルファ一化デンプン、デンプ ンなどのデンプン類;大豆油粕、脱皮大豆油粕、ナタネ油粕、ラッカセィ油粕、ヤシ 油粕、ヒマヮリ油粕、アマ二油粕、ゴマ油粕、サフラワー油粕、パーム核油粕、カポッ ク油粕などの油粕類；米ヌ力、大麦ヌカ、ふすまなどのヌカ類；グルンフィード、グルテ ンミール、澱粉粕、精蜜、醤油粕、ビール粕、ビートパルプ、バガス、豆腐粕、麦芽根 、ミカン皮、蜜柑ジュース粕などの製造粕類;アルファルファミール、チモシ一乾草、 藁などの繊維素;賦形剤、結合剤、崩壊剤、食塩、砂糖などの糖類、ビタミン類、アミ ノ酸類、ミネラル類などの成分を一種または二種以上配合して使用することができる。

[0048] 固形製剤に配合可能な原料としては、前述の原料の他に、例えば、人の食品分野 で一般的に用いられる担体と均一に混合して製造できる。具体的には、シユークロー ス、ソルビトール、フラクトース等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコー ルなどのグリコール類、ゴマ油、菜種油、ォリーブ油、大豆油などの油類、スト口ベリ 一'フレーバー、ペッパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。また、 散剤、丸剤、カプセル、軟カプセル、錠剤の形態で、ラタトース、ダリコース、シユーク ロース、乳糖、マ-トール、コーンスターチ、二酸化ケイ素などの賦形剤、デンプン、 アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポ リビュルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、カゼインなどの結合剤 、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、サ ポニン、レシチンなどの乳化剤、グァーガム、アルギン酸、カラギーナン、寒天、ぺク チン、アラビアガム、結晶セルロースなどの増粘剤、グリセリンなどの可塑剤を用いて 製造できる。錠剤型としては錠剤および軟カプセルは摂取が容易であるので好まし い。

[0049] 本発明の飼料は、必要に応じて、強化剤、品質改良剤、抗生物質、抗菌剤、酵素、 防黴剤、抗酸化剤、着色料、甘味料、香料などの添加剤を含んでいてもよい。

[0050] 本発明の飼料におけるァスタキサンチンおよびトコトリェノール類の含有量は、飼料 の形態により異なり特に制限されるものではないが、嗜好性を損わない範囲で選択 でき、一般にはァスタキサンチンおよびトコトリェノール類の合計量を 0. 00001〜10 重量％、好ましくは 0. 0001〜5重量％である。

[0051] 動物に対する飼料の給与量は、年齢、体重などに応じて選択でき、例えば、ァスタ キサンチンおよびトコトリエノール類を 1種または 2種以上の合計の使用量は、体重 1 kg当り、 1〜500 gZ日、好ましくは 2〜300 gZ日、さらに好ましくは 5〜200 μ g Z日程度である。なお、食餌の時間はいつでも与えることができ、 1日当り一度に与 えてもよいが、複数回に別けて与えてもよい。

[0052] 本発明は、種々の動物に適用され、具体例としては、マウス、ラット、モルモット、ノ、 ムスター、ゥサギ、サル、犬、猫、豚、牛、羊、馬などのほ乳類;ヮ-、へビ、トカゲなど のは虫類;鶏、インコ、ォゥム、九官鳥、鳩などの鳥類、力エルなどの両生類、サケ、 マス、マグロ、タイ、グッピーなどの魚類、などがあげられる。

発明を実施するための最良の形態

[0053] 本発明をさらに詳細に説明にするために以下に実施例をあげるが、本発明がこの 実施例のみに限定されな 、ことは 、うまでもな!/、。

実施例 1

[0054] [培地の調製]

Eagle (日水製薬製)粉末の最小培地 (EMEM) 9. 4gを水 1000mlに室温で撹拌 しながら溶解し、オートクレープ殺菌（121°C、 15分)したものに、重炭酸ナトリウム溶 液 (大塚製薬メイロン製)、グルタミン（日水製薬)、必須アミノ酸溶液 (ギブコ製)、非 必須アミノ酸溶液 (ギブコ製)、ビタミン混合液 (ギブコ社製)、抗生物質混合液 (ギブ コ製)を添加した。この培地に牛胎児血清 (ギブコ製)を 10%あるいは 0. 4%加えたも のを用意し、以降それぞれ「10%FBS加 EMEM」および「0. 4%FBS加 EMEMJと 称する。

[0055] [実験方法： 24穴プレート]

10%FBS加 EMEMで継代した血管内皮細胞（GM07373A)をトリプシン— EDT A溶液で剥離し、 10%FBS加 EMEMに浮遊させた細胞液の 1. 5mlに 9mlの 10% FBS加 EMEMをカ卩えて、 9cmシャーレに入れ 5%二酸化炭素雰囲気下 37°Cで 3〜 4日間前培養した。トリプシン— EDTA溶液で剥離し、 10%FBS加 EMEMに浮遊さ せた細胞浮遊液（細胞数 0. 7〜0. 9 X 105cellZml)の lmlを 24穴プレートの各 we 11に移し、 5%二酸ィ匕炭素雰囲気下 37°Cで 2日間本培養した。培地を取り除いた後、 0. 4%FBS加 EMEMの 500 /z lZwellカ卩えて細胞を飢餓状態にして、 5%二酸ィ匕 炭素雰囲気下 37°Cで 1晚培養した。試料の溶液とグルコース水溶液 (200mg/ml) 10 1を加えて、 5%二酸ィ匕炭素雰囲気下 37°Cで 2時間培養した。培地を取り除い た後、ハンクス氏液（日水製薬製)の lmlZwellを加えて 2回洗浄し、溶液を取り除い た後、過酸化水素入り（あるいは過酸ィ匕水素無添加)染色液 300 lZwellをカ卩え、 5 %二酸ィ匕炭素雰囲気下 37°Cで 30分間培養した。染色液を除去し、細胞の蛍光強 度を測定した。 [0056] GM07373Aは米国の Coriel Human Genetic Cell Repositoryから購入し た牛大動脈血管内皮細胞株 Repository No. GM07373Aである。過酸化入り染 色液は、ハンクス氏液 9mlに蛍光色素（C— 6827、 Molecular Probe社製） 50 g を DMSO90 /z lに溶解したものを混合し、 0. 3%過酸化水素 90 1をカ卩えたもので ある。対照試験には過酸ィ匕水素を加えない。

[0057] 試料溶液は、ァスタキサンチン（シグマ製）は 0. 053mgZmlおよび 0. 0053mg/ ml、 α—トコフエロール（和光純薬製）およびトコトリェノール（シグマ製）を、 0. 25mg /mlおよび 0. 025mg/mlをメタノールに溶解したものを用いた。それぞれ 10 1を 500 1の培地に加えた。

[0058] [蛍光強度測定法:画像解析ソフト法]

ライカ実体蛍光顕微鏡 MZ FL III (ライカマクロ蛍光装置 GFP付）（ライカ製）に 、フィルターセット（名称）： GFP Plant 蛍光（GFP2) (励起フィルター： 48θΖ40η m、吸収フィルター： 510nm)を用いて、 100倍下で任意三箇所の蛍光強度を測定し 、画像を CCDカメラで取り込み画像解析ソフト（Qwin:ライカ製)を用いて、グレー強 度％に換算して、蛍光強度を測定した。 1 wellあたり 3ケ所蛍光強度を測定して、その 平均値を求めた。また、 1種類につき 3〜4well作成した。

[0059] [表 1] ァスタキサンチンを添加した時の蛍光強度 添加試料 （添加量) 蛍光強度（％)

なし 1 . 5 9

過酸化水素 2 . 2 2

グルコース 1 . 2 5

過酸化水素 +グルコース 4 . 5 1

ァスタキサンチン（0 . 1 0 4 ;i g/ml) 2 . 5 5

ァスタキサンチン（1 . 0 4 /i g/ml ) 1 . 9 3 ァスタキサンチンを添カ卩した系は、過酸ィ匕水素とグルコースを添カ卩したものにァスタ キサンチンをカ卩えたものである。前培養期間は 5日間、細胞数は 0. 84 X 10⁵Cell/ Wellであった。

[0060] 過酸ィヒ水素 +グルコースを添加することによって蛍光強度が増加しており、生じた 活性酸素が蛍光色素が酸化されて蛍光染色され、血管内皮細胞が損傷を受けてい ることを示す。対してその系にァスタキサンチンを添加した系はより小さな蛍光強度と なっており、生じた活性酸素による血管内皮細胞損傷をァスタキサンチンが抑制して いることを示す。

[表 2] トコトリェノール、 α—トコフエロールを添カ卩した時の蛍光強度 添加試料 （添加量) 蛍光強度 （％)

なし 0 . 2 1

過酸化水素 8 . 6 9

グノレコース 0 . 2 6

過酸化水素 +グルコース 9 . 0 0

トコ トリエノール （ 0 . 5 β g/ml) 4 . 3 5

トコ ト リエノール ( 5 . 0 β g/ml) 4 . 4 0

α― ト コフエ口一ノレ （ 0 . 5 β g/ml) 4 . 7 4

α― ト コフエ口一ノレ （ 5 . 0 g/ml) 4 . 3 2

トコトリェノールまたは _α—トコフエロールを添カ卩した系は、過酸化水素とグルコース を

添カロしたものにトコトリェノールまたは α トコフエロールをカ卩えたものである。前培養 期間は 3日間、細胞数は 0. 89 X 10⁵CellZWellであった。

[0062] 過酸ィヒ水素 +グルコースを添加することによって蛍光強度が増加しており、生じた 活性酸素が蛍光染色され、血管内皮細胞が損傷を受けていることを示す。対して、そ の系にトコトリェノールおよび α トコフエロールを添カ卩した系はより小さな蛍光強度 となっており、生じた活性酸素による血管内皮細胞損傷をトコトリェノールまたは α— トコフエロールが抑制して 、ることを示す。

実施例 2

[0063] [実験方法： 96穴プレート]

方法は実施例 1と基本的には同一である力 96wellプレートを使用し、マルチピぺ ットで段階希釈し、蛍光プレートリーダーを用いた。すなわち、 T25フラスコで植え継 V、だ血管内皮細胞をトリプシン— EDTA溶液を用いて剥離させ、 10%FBS加 EME M培地で希釈して T75フラスコで前培養を 4日間行った。コンフルェントになった細 胞を再びトリプシン EDTA溶液で細胞を剥離させ、 10%FBS加 EMEM培地で希 釈して 95 X 104cellZmlの細胞浮遊液とし、 96wellプレートに 100 μ lZwell撒き 2 日間培養した。培地を吸引除去して 0. 4%FBS加 EMEM培地 50 μ 1を加え、ー晚 飢餓培養を行った。培地を吸引除去し、グルコース (最終濃度 400mgZdl)を含ん だ 0. 4%FBS加 EMEM培地を用いて各試料の希釈列（50 μ 1/welU 2倍 X 8段） をマルチピペットで作り、各試料溶液をそれぞれの Wellに添加した。試料溶液は、実 施例 1と同様に各試薬をメタノールに適宜溶解して原液を調製し、 0. 4%FBS加 EM EMで希釈して用いた。試料添加後、 2時間 5%炭酸ガス培養槽で 37°Cで刺激培養 を行った。培地を吸引除去し、ハンクス氏液 100 lZwellで 2度洗浄後、実施例 1と 同様に、 DMSOに分散させた蛍光色素（C— 6827)と過酸ィ匕水素（最終 0. 003%) 溶液カロえたハンクス液 30 lZwell加え、 5%炭酸ガス培養槽で 25分培養し、蛍光 色素を細胞に取り込ませた。色素液を吸引除去後、遮光下で室温に一晩放置した。 Fluostarプレートリーダーで測定した。なお、 1列は過酸化水素の希釈列（最終濃度 100 μ Μ)を加えこれを標準とした。

[0064] [蛍光強度測定法：直接測定法]

蛍光強度の測定は、 FluoStar (BMG Labtech社製）を用いた。各 well毎の蛍光 強度を自動的に測定する装置である。光源はキセノンランプで、 Excitationは 485η m、 Emissionは 538nmの条件で測定した。 485nmの光を 10回フラッシュしたときの 蛍光強度を電圧として表示し、ゲインは最も蛍光強度が強い過酸化水素 100 Mの wellを 8000 (無単位）に調整した。

[0065] [表 3] トコトリェノールとァスタキサンチンを添カ卩した時の蛍光強度（24穴プレート ) 卜： 1 トリエノール [ β g/ml]

ァスタキサン

チン [ ;/ g/ml]

10 100 1000

0. 053 5619 5231 5129

0. 159 5589 4896 4887 過酸化水素及びグルコース添カ卩の蛍光強度は 7655、過酸化水素及びグルコース 添加なし蛍光強度は 1338であった。 24穴プレートを用い、直接測定法で蛍光強度を 測定した。

[0066] 表 3の結果より、ァスタキサンチン及びトコトリェノールの投与量が多いほど蛍光強 度の値が小さくなつている。トコトリェノール添カ卩量に対して少量のァスタキサンチン 添加量により、蛍光強度はより値が小さくなつている。ァスタキサンチンとトコトリエノー ルを共に投与することによって、相乗的に血管細胞の保護効果があることを示す。

[表 4] トコフエロールとァスタキサンチンを添カ卩した時の蛍光強度（24穴プレート） 卜コフコ ロール [ μ g/ml]

ァスタキサン

チン [ μ g/ml]

10 100 1000

0. 053 6799 6555 6238

0. 159 5809 5778 5700 過酸化水素及びグルコース添カ卩の蛍光強度は 7605、過酸化水素及びグルコース 添加なし蛍光強度は 1210であった。 24穴プレートを用い、直接測定法で蛍光強度を 測定した。

[0068] 表 4の結果より、ァスタキサンチン及びトコフエロールの投与量が多いほど蛍光強度 の値が小さくなつて 、る。トコフエロール添カ卩量に対して少量のァスタキサンチン添カロ 量により、蛍光強度はより値が小さくなつている。ァスタキサンチンとトコフエロールを 共に投与することによって、相乗的に血管細胞の保護効果があることを示す。

[0069] [表 5] ダルタチオンとァスタキサンチンを添加した時の蛍光強度（96穴プレート） グルタチオン [ /i g/ml]

ァスタキサン

チン [ μ g/ml]

370. 3 1111. 0 3333. 0

19. 7 6394 6311 6292

177. 0 6248 5856 5668 過酸化水素及びグルコース添加の蛍光強度は 5250、過酸化水素及びグルコース 添加なし蛍光強度は 6689であった。 96穴プレートを用い、直接測定法で蛍光強度を 測定した

表 5の結果より、ァスタキサンチン及びダルタチオンの投与量が多いほど蛍光強度 の値が小さくなつて 、る。ダルタチオン添カ卩量に対して少量のァスタキサンチン添カロ 量により、蛍光強度はより値が小さくなつている。ァスタキサンチンとダルタチオンを共 に投与することによって、相乗的に血管細胞の保護効果があることを示す。 [0071] [製造例 1] 錠剤

下記成分を下記組成比（重量％)で均一に混合し、 1粒 200mgの錠剤とした ァスタリールパウダー 10重量部

ブルべリー末 量部

Vプレミックス ί部

乳糖 50重量部

32重量部

ポリビュルアルコール 2重量部

ステアリン酸マグネシウム 1重量部

ァスタリールパウダー（富士化学工業 (株)製）はフリー体換算で 1重量⁰ /₀のァスタキ サンチンを含むへマトコッカス藻抽出オイル力も製造した粉末である。

[0072] [製造例 2] カプセル剤

下記成分力 なるソフトカプセル剤皮の中にへマトコッカス藻抽出オイル (ァスタキサ ンチンを 5重量％含有）を常法により充填し、 1粒 200mgのソフトカプセルを得た。 ゼラチン 70重量部

グリセリン 23重量部

パラォキシ安息香酸プロピル 0. 5重量部

水 6. 5重量部

[0073] [製造例 3] ドリンク剤

下記の成分を配合し、常法に従ってドリンク剤を調製した。

へマトコッカス藻抽出オイル 5重量部

トコトリエノールオイル t部

DL—酒石酸ナトリウム 0. 1重

液糖 800重量部

クェン酸 12重量部

ビタミン C 10重量部

ビタミン Ε 30重量部

香料 1. 5重量部 塩化カリウム 0. 1重量部

硫酸マグネシウム 0. 5重量部

水 10000重量咅

へマトコッカス藻抽出オイルはァスタキサンチンフリー体換算で 5重量％含有し、トコト リエノールオイルはトコトリェノールを 40重量⁰ /₀含有したものである。

[0074] [製造例 4] クッキー

下記の成分を配合し、常法に従って、クッキーを焼いた。

ァスタリールパウダー 10重量部

牛乳 630重量部

砂糖 130重量部

コーンスターチ 130重量部

食塩 10重量部

[0075] [製造例 5] 飼料

下記の成分を配合し、常法に従って、ペレット状にしニヮトリ用飼料とした

ァスタリールパウダー 10重量部

トウモロコシ粉 300重量部

小麦粉 300重量部

魚粉 50重量部

アルフアルファミール 50重量部

キヤッサノ ミーノレ 50重量部

フスマ 50重量部

大豆粉 200重量部

図面の簡単な説明

[0076] [図 1]表 3のトコトリエノールとァスタキサンチンを添加した時の蛍光強度を示したダラ フである。トコトリェノール濃度は指数で表示されている。

[図 2]表 4のトコフエロールとァスタキサンチンを添加した時の蛍光強度を示したグラフ である。トコフエロール濃度は指数で表示されている。

[図 3]表 5のダルタチオンとァスタキサンチンを添加した時の蛍光強度を示したグラフ である。

Claims

請求の範囲

[1] 有効成分としてァスタキサンチンおよびトコトリエノール類を 1種または 2種以上含有 することを特徴とする血管不全改善剤。

[2] 有効成分としてァスタキサンチンおよびトコトリエノール類を 1種または 2種以上含有 することを特徴とする血管内皮細胞保護剤。

[3] 有効成分としてァスタキサンチンおよびトコトリエノール類を 1種または 2種以上含有 することを特徴とする血管不全改善作用を有する飲食物。

[4] 有効成分としてァスタキサンチンおよびトコトリエノール類を 1種または 2種以上含有 することを特徴とする血管内皮細胞保護作用を有する飲食物。

[5] 有効成分としてァスタキサンチンおよびトコトリエノール類を 1種または 2種以上含有 することを特徴とする血管不全改善作用を有する動物用飼料。

[6] 有効成分としてァスタキサンチンおよびトコトリエノール類を 1種または 2種以上含有 することを特徴とする血管内皮細胞保護作用を有する動物用飼料。