WO2006080484A1 - セフカペン ピボキシルのメタンスルホン酸塩 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a methanesulfonate salt of cefcapene pivoxil. Specifically, the present invention relates to a method for producing cefcapene pivoxil hydrochloride via the methanesulfonate.
  • Compound (I) (generic name: cefcapene pivoxil; chemical name: 7 ⁇ -[( ⁇ )-2- (2 aminothiazole 4 yl) 2 butenoyl] amino-3 rubamoyloxymethyl — 3— Cef-4-carboxylic acid bivalyloxymethyl ester) is a cefme antibacterial agent (see Patent Document 1).
  • An antibacterial agent containing the monohydrochloride monohydrate (generic name: cefcabene pivoxil hydrochloride, see: Patent Document 2) as an active ingredient is commercially available as Fromotas Tablets (trade name, Shionogi).
  • Patent Document 1 trifluoroacetate is synthesized via the protective strength free form (cefcapene pivoxil) of the 7-position amino of cefcapene pivoxil (Example 6).
  • Patent Document 2 hydrochloride crystals are also isolated via the free integration of the 7th amino amino protector (Production Example 3).
  • cefcapene pivoxil methanesulfonate is described!
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 62-89
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 4-295485
  • each separation liquid is referred to as “mother liquid” and “washing liquid”, and the combined liquid is referred to as “ It was found that about several percent of cefcapene pivoxil hydrochloride remained in the mother washing solution (i), and it was found that improvement was necessary as a purification method for mass production. Therefore, establishment of a more preferable production method of cefcapene pivoxil monohydrochloride hydrate is desired.
  • cefcapene pivoxil hydrochloride hydrate comprising the step of converting the methanesulfonate according to 1 or 2 above to cefcapene pivoxil and then reacting with hydrochloric acid Method.
  • a methanesulfonate salt of cefcapene pivoxil preferably a crystal thereof.
  • the methanesulfonate is crystallized from the mother washing solution, etc., and then converted to hydrochloride, whereby cefcapene pivoxil hydrochloride can be efficiently recovered.
  • the present invention also provides a method for recovering cefcabene pivoxil hydrochloride mixed in a solvent and a novel production method including the same.
  • crystallization is shown.
  • the vertical axis represents peak intensity, and the horizontal axis represents diffraction angle.
  • the methanesulfonate of the present invention is preferably a crystal.
  • the crystal may be a solvate, but is preferably a non-solvate.
  • examples of the solvent include water, alcohol (eg, methanol, ethanol), ketones (eg, methyl isobutyl ketone) and the like.
  • the crystals preferably show the following main peaks by powder X-ray diffraction.
  • this methanesulfonate is not specifically limited, Preferably it manufactures from corresponding hydrochloride.
  • methanesulfonic acid or a solvate thereof, preferably a crystal thereof may be precipitated by adding methanesulfonic acid to a solvent containing cefcapene pivoxil hydrochloride, preferably an organic solvent solution. .
  • Methanesulfonic acid may be a pure product, or 70% methanesulfonic acid etc. sold for industrial use may be used.
  • the organic solvent may be any solvent that can dissolve hydrochloride of cefcapene pivoxil, for example, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, 2-methoxyethanol, ethylene glycol, methoxyethanol, glycerin, and propylene glycol.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, 2-methoxyethanol, ethylene glycol, methoxyethanol, glycerin, and propylene glycol.
  • Ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, diethylene alcohol dimethyl ether, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, methyl formate, ethyl formate, propyl formate , Esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, methyl propionate, ethyl propionate, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, Kuroroetan, black hole benzene, organic halogenation hydrocarbons such as dichlorobenzene, Asetonitoriru, propionic - tolyl etc.
  • ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, methyl formate, ethyl format
  • hydrochloride is an organic solvent having higher solubility than methanesulfonate of cefcapene pivoxil, such as ethanol, methyl isobutyl ketone, or a mixed solvent thereof.
  • the mixing ratio of ethanol and methylisobutylketone is usually 1: 0 to 1: 100 (v / v), preferably 1: 0.5-1 to 10, more preferably 1: 1 to 1: 5, particularly preferably. Is 1: 1 to 1: 3.
  • Concentration of Sefukapen pivoxil hydrochloride in an organic solvent is usually from 0.01 to 20%, preferably rather ⁇ or 0. 05 ⁇ : L0 0 / o, more preferably ⁇ or 0.1 to 5 0/0.
  • the amount of methanesulfonic acid added is usually 1 to 100 molar equivalents, preferably 5 to 50 molar equivalents, and more preferably 20 to 30 molar equivalents relative to cefcapene pivoxil hydrochloride.
  • the temperature of the reaction solution is adjusted as desired. It is preferably cooled to 0 ° C. to room temperature, more preferably 0 ° C. to 10 ° C., and the mixture is allowed to stand for several tens of minutes to several hours. If desired, seed crystals of methanesulfonate may be added. The crystals obtained in this manner can then be isolated by separating the solvent power by ordinary separation means (eg, filtration, centrifugation, etc.) and, if desired, drying.
  • ordinary separation means eg, filtration, centrifugation, etc.
  • the organic solvent solution is a reaction solution containing cefcapene pivoxil hydrochloride, an extract thereof, or a mother washing solution
  • impurities such as raw materials and reaction by-products may be mixed.
  • the impurities can be removed by isolation as a sulfonate salt, preferably its crystals.
  • the recovery rate is poor because of its high solubility.
  • cefcapene pivoxil is isolated directly in the form of hydrochloride, it is not desirable as an industrial production method because the effect of removing impurities is low and there is a risk of gelling.
  • the recovery method using the methanesulfonate of the present invention has a high effect of removing impurities and a good recovery rate (eg, about 70% or more). Therefore, it is useful as an industrial recovery method, purification method, or production method of cefcapene pivoxil or its hydrochloride.
  • the present invention further provides a method for converting cefcapene pivoxil methanesulfonate to hydrochloride.
  • methanesulfonate of cefcapene pivoxil, its solvate or crystal thereof is dissolved or suspended in organic solvent A, then neutralized and dissolved by adding an aqueous solution containing a base, and then the aqueous layer is dissolved.
  • hydrochloride hydrate By treating the extract according to the method described in JP-A-4-295485, hydrochloride hydrate, preferably its crystals, can be obtained. Specifically, after concentrating the extract and distilling off methylene chloride and the like, it is diluted with an organic solvent C as desired, and added dropwise to a mixture of the organic solvent D and hydrochloric acid, whereby cefcapene pivoxil. After the hydrochloride salt or hydrate crystal thereof is precipitated, it can be dried by a conventional method! (Yield example: 90% or more). The obtained hydrochloride hydrate may be used as a pharmaceutically active ingredient as it is, but may be reused as a seed crystal in the purification process if desired.
  • the organic solvents A, B, and C can be appropriately selected from the above organic solvents.
  • the organic solvents A and B are dichloromethane, alcohol (eg, ethanol) or a mixed solvent thereof
  • the organic solvents C and D is alcohol (eg, ethanol), methyl isobutyl ketone or a mixed solvent thereof.
  • alkali metal hydroxide eg, NaOH, KOH
  • alkali metal hydrogen carbonate eg, NaHCO, KHCO
  • sodium hydroxide aqueous solution sodium hydroxide aqueous solution
  • it is preferably about 15 to 25%, and in the case of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, it is preferably 5 to 10%.
  • the concentration of hydrochloric acid is usually 10 to 50%, preferably 30 to 40%, and usually 1 to 50 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents to methanesulfonate.
  • cefcapene pivoxil hydrochloride can be efficiently recovered. That is, the present invention also provides a process for producing a hydrochloride hydrate of cefcabene pivoxil characterized by including the following steps.
  • Methanesulfonic acid in an organic solvent solution containing cefcapene pivoxil hydrochloride A process of crystallizing methanesulphonate of cefcapene pivoxinole by calorie.
  • each of the above steps is performed according to the methods (1) and (2).
  • cefcapene hydrochloride pivoxil hydrochloride remaining in the mother liquor after reaction extraction can be recovered, for example, in a yield of 60% or more. Therefore, it is very advantageous for mass production.
  • cefcapene pivoxil methanesulfonate of the present invention preferably the crystal thereof, is useful as an intermediate of an antibacterial agent (eg, cefcapene pivoxil hydrochloride).
  • an antibacterial agent eg, cefcapene pivoxil hydrochloride.
  • the methanesulfonate may itself be used as a pharmaceutically active ingredient.

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Abstract

セフカペン　ピボキシルのメタンスルホン酸塩およびそれを経由する対応塩酸塩の製造方法を提供する。　 　式： で示される化合物のメタンスルホン酸塩。

Description

セフカペン ピボキシルのメタンスルホン酸塩
技術分野
[0001] 本発明は、セフカペン ピボキシルのメタンスルホン酸塩に関する。詳しくは、該メタ ンスルホン酸塩を経由するセフカペン ピボキシル塩酸塩の製造方法に関する。 背景技術
[0002] 式：
[化 1]
Figure imgf000003_0001
で示される化合物 (I) (一般名：セフカペン ピボキシル； 化学名 : 7 β -[ (Ζ) - 2- ( 2 ァミノチアゾール 4 ィル） 2 ブテノィル]アミノー 3 力ルバモイルォキシメ チル— 3—セフエム— 4—カルボン酸ビバロイルォキシメチルエステル）は、セフエム 系抗菌剤である (参照:特許文献 1)。その 1塩酸塩 1水和物（一般名：塩酸セフカべ ン ピボキシル，参照:特許文献 2)を有効成分とする抗菌剤はフロモッタス錠 (商品 名，シオノギ)等として市販されている。特許文献 1では、セフカペン ピボキシルの 7 位ァミノの保護体力 フリー体（セフカペン ピボキシル）を経由してトリフルォロ酢酸 塩が合成されている（実施例 6)。特許文献 2では、同じく 7位ァミノの保護体力ゝらフリ 一体を経由して塩酸塩結晶を単離している (製造例 3)。しかしいずれの文献にも、セ フカペン ピボキシルのメタンスルホン酸塩は記載されて!、な!/、。
特許文献 1：特開昭 62— 89号公報
特許文献 2：特開平 4— 295485号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題 [0003] 特許文献 2の製造例 3では、セフカペン ピボキシルの 7位ァミノ保護体の脱保護反 応後の抽出液を濃縮した後、エタノール、メチルイソプチルケトンおよび塩酸の混液 中に滴下して粗塩酸塩を晶析させ、メチルイソプチルケトン等の有機溶媒で洗浄して 塩酸塩を得ている。しかし、本発明者らが当該方法を追試した結果、結晶の単離ェ 程における濾過および洗浄後の分離液 (以下、各分離液を「母液」および「洗液」、合 わせた液を「母洗液」とも ヽぅ）中にもセフカペン ピボキシル塩酸塩が数％程度残存 していることが分かり、大量生産の精製法としては改善が必要であることが判明した。 よって、セフカペン ピボキシル 1塩酸塩水和物のさらに好ましい製法の確立が望ま れている。
課題を解決するための手段
[0004] そこで本発明者らは、上記母洗液中力 のセフカペン ピボキシル塩酸塩の回収に ついて種々検討した結果、母洗液中の該塩酸塩をー且、メタンスルホン酸塩に変換 して単離した後、再度、塩酸塩に変換すれば、効率よく回収できることを見出し以下 の発明を完成した。
(1)式:
[化 2]
Figure imgf000004_0001
で示されるセフカペン ピボキシルのメタンスルホン酸塩。
(2)結晶である、上記 1記載のメタンスルホン酸塩。
(3)セフカペン ピボキシルの塩酸塩を含有する有機溶媒溶液中にメタンスルホン酸 をカロえることを特徴とする、上記 1または 2記載のセフカペン ピボキシルのメタンスル ホン酸塩の製造方法。
(4)上記 1または 2記載のメタンスルホン酸塩をセフカペン ピボキシルに変換した後 、塩酸と反応させる工程を包含する、セフカペン ピボキシルの塩酸塩水和物の製造 方法。
(5)以下の工程：
(第 1工程）
セフカペン ピボキシルの塩酸塩を含有する有機溶媒溶液中にメタンスルホン酸を カロえることによりセフカペン ピボキシルのメタンスルホン酸塩を晶析させる工程;およ び
(第 2工程）
該メタンスルホン酸塩をセフカペン ピボキシルに変換した後、塩酸と反応させるェ 程、
を包含する、上記 4記載のセフカペン ピボキシルの塩酸塩水和物の製造方法。
(6)有機溶媒がエタノールとメチルイソプチルケトンとの混合溶媒である、上記 5記載 の製造方法。
(7)有機溶媒中のエタノールとメチルイソブチルケトンの比率が 1 : 0〜1： 100 (v/v) である、上記 5記載の製造方法。
(8)有機溶媒溶液中のセフカペン ピボキシルの塩酸塩の濃度力 0. 05〜10%で ある、上記 5記載の製造方法。
(9)セフカペン ピボキシルの塩酸塩に対してメタンスルホン酸を 1〜 100モル当量 加える、上記 5記載の製造方法。
発明の効果
[0005] 本発明により、セフカペン ピボキシルのメタンスルホン酸塩、好ましくはその結晶が 提供される。セフカペン ピボキシル塩酸塩の精製工程において、母洗浄液等から 該メタンスルホン酸塩を晶析させた後、塩酸塩に変換することにより、セフカペン ピ ボキシル塩酸塩を効率よく回収できる。よって本発明は、溶媒中に混在するセフカべ ン ピボキシル塩酸塩の回収方法およびそれを包含する新規製法も提供する。 図面の簡単な説明
[0006] [図 1]実施例 1で得られたセフカペン ピボキシルのメタンスルホン酸塩
結晶の粉末 X線回折パターンを示す。縦軸はピーク強度、横軸は回折角度を示す [図 2]実施例 1で得られたセフカペン ピボキシルのメタンスルホン酸塩
結晶の粉末 X線回折パターンをデータ処理した図を示す。縦軸はピーク強度、横 軸は回折角度を示す。
発明を実施するための最良の形態
(1)メタンスルホン酸塩の調製
本発明のメタンスルホン酸塩は、好ましくは結晶である。該結晶は、溶媒和物であつ てもよいが、好ましくは非溶媒和物である。溶媒和物の場合、溶媒としては、水、アル コール (例:メタノール、エタノール）、ケトン類 (例;メチルイソブチルケトン）等が例示 される。
該結晶は粉末 X線回折で好ましくは以下に示す主ピークを示す。
2 Θ = 17. 93、 18. 61、 19. 63、 20. 17、 20. 93、 22. 39、 24. 79、 25. 71 (単位 ：度）
該メタンスルホン酸塩の製法は特に限定されないが、好ましくは対応の塩酸塩から 製造される。例えば、セフカペン ピボキシルの塩酸塩を含有する溶媒、好ましくは有 機溶媒の溶液中にメタンスルホン酸を添加して、メタンスルホン酸塩またはその溶媒 和物、好ましくはそれらの結晶を析出させればよい。
メタンスルホン酸は純品でもよ 、し、工業用に販売されて ヽる 70%メタンスルホン酸 等を使用しても良い。
有機溶媒としては、セフカペン ピボキシルの塩酸塩を溶解し得る溶媒であればよ く、例えば、メタノール、エタノール、 2—プロパノール、 2—メトキシエタノール、ェチレ ングリコール、メトキシエタノール、グリセリン、プロピレングリコールなどのアルコール 類、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジエチレンダルコールジメチル エーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトンな どのケトン類、メチルフオルメート、ェチルフオルメート、プロピルフオルメート、酢酸メ チル、酢酸ェチル、プロピルアセテート、ブチルアセテート、メチルプロピオネート、ェ チルプロピオネートなどのエステル類、塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン、トリクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンなどの有機ハロ ゲン化炭化水素類、ァセトニトリル、プロピオ-トリルなどの-トリル類、ジメチルホルム アミド、ジメチルスルホキサイド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、キノリン、 ピリジン類、およびトリェチルァミンなど、またはそれらの混合溶媒が例示され、少量 の水が含まれていてもよい。より好ましくは、セフカペン ピボキシルのメタンスルホン 酸塩よりも塩酸塩の方が溶解性の高くなる有機溶媒であり、例えば、エタノール、メチ ルイソブチルケトンまたはそれらの混合溶媒である。エタノールとメチルイソブチルケト ンの混合比率は、通常 1 :0〜1： 100 (v/v)、好ましくは 1 :0. 5〜1： 10、より好ましく は 1： 1〜 1： 5、特に好ましくは 1： 1〜 1： 3である。
有機溶媒中のセフカペン ピボキシル塩酸塩の濃度は、通常 0. 01〜20%、好まし く ίま 0. 05〜： L00/o、より好ましく ίま 0. 1〜50/0である。
メタンスルホン酸の添カ卩量は、セフカペン ピボキシル塩酸塩に対して、通常 1〜1 00モル当量、好ましくは 5〜50モル当量、より好ましくは 20〜30モル当量である。 メタンスルホン酸添加後、所望により反応液を温度調節する。好ましくは 0°C〜室温 、より好ましくは 0°C〜10°Cに冷却し、数十分〜数時間静置すればよい。また所望に よりメタンスルホン酸塩の種晶を添カ卩してもよい。このようにして得られる結晶は、次い で、通常の分離手段 (例:濾過、遠心分離等）により溶媒力も分離し、所望により乾燥 すること〖こより単離することができる。
上記有機溶媒の溶液が、セフカペン ピボキシル塩酸塩を含む反応液、その抽出 液、または母洗液等であるような場合、原料や反応副生物等の不純物が混入してくる ことも有り得るが、メタンスルホン酸塩、好ましくはその結晶として単離することにより該 不純物を除去できる。特にエタノールとメチルイソプチルケトンの混合溶媒中カゝらセフ 力ペン ピボキシルを回収する場合、セフカペン ピボキシルのフリー体として単離し ようとしても、溶解度が高すぎるため回収率が悪い。またセフカペン ピボキシルを塩 酸塩のままで直接単離しようとしても、不純物の除去効果が低ぐまたゲルィ匕の危険 性もあるので、工業的製法としては望ましくない。これらの方法に対して、本発明のメ タンスルホン酸塩による回収方法は、不純物の除去効果が高ぐ回収率も良い（例： 約 70%以上)。よって、セフカペン ピボキシルまたはその塩酸塩の工業的な回収法 、精製法、または製造法として有用である。
(2)メタンスルホン酸塩の塩酸塩への変換 本発明はさらに、セフカペン ピボキシルのメタンスルホン酸塩を塩酸塩に変換する 方法を提供する。好ましくは、セフカペン ピボキシルのメタンスルホン酸塩、その溶 媒和物またはそれらの結晶を有機溶媒 Aに溶解または懸濁させ、次に塩基を含む水 溶液を加えて中和溶解した後、水層を除去してセフカペン ピボキシルをフリー体と して有機溶媒中に抽出する。より好ましくは該水層を有機溶媒 Bで逆抽出して、先に 得られた有機溶媒の抽出液と合併してもよい。該抽出液を特開平 4— 295485号に 記載の方法に準じて処理することにより塩酸塩水和物、好ましくはその結晶が得られ る。具体的には、該抽出液を濃縮して塩化メチレン等を留去した後、所望により有機 溶媒 Cで希釈し、これを有機溶媒 Dおよび塩酸の混合液中に滴下することにより、セ フカペン ピボキシルの塩酸塩またはその水和物結晶を析出させた後、常法により乾 燥すればよ!ヽ（収率例： 90%以上)。得られた塩酸塩水和物はそのまま医薬活性成 分として使用してもよいが、所望により再度、精製工程における原料ゃ種晶として再 禾 IJ用してちょい。
有機溶媒 A、 B、 Cは、前記有機溶媒カゝら適宜選択され得るが、好ましくは有機溶 媒 Aおよび Bは、ジクロロメタン、アルコール (例：エタノール)またはその混合溶媒で あり、有機溶媒 Cおよび Dはアルコール (例：エタノール）、メチルイソブチルケトンまた はその混合溶媒である。
中和用の塩基としては、水酸化アルカリ金属（例： NaOH、 KOH)や炭酸水素アル カリ金属（例: NaHCO、KHCO )等が使用される。例えば水酸化ナトリウム水溶液
3 3
の場合、好ましくは約 15〜25%、炭酸水素ナトリウム水溶液の場合、好ましくは 5〜1 0%である。
塩酸の濃度は、通常 10〜50%、好ましくは 30〜40%であり、メタンスルホン酸塩 に対して通常 1〜50モル当量、好ましくは 1〜 10モル当量使用すればよい。
上記（1)および（2)の方法を行うことにより、セフカペン ピボキシルの塩酸塩を効 率よく回収できる。即ち本発明は以下の工程を包含することを特徴とする、セフカべ ン ピボキシルの塩酸塩水和物の製造方法も提供する。
(第 1工程）
セフカペン ピボキシルの塩酸塩を含有する有機溶媒溶液中にメタンスルホン酸を カロえることによりセフカペン ピボキシノレのメタンスノレホン酸塩を晶析させる工程。
(第 2工程）
該メタンスルホン酸塩をセフカペン ピボキシルに変換した後、塩酸と反応させるェ 程。
上記各工程は、前記（1)および（2)の方法に準じて行われる。上記 2工程を含む精 製法を採用することにより、反応抽出後の母洗液中に残存する塩酸セフカペン ピボ キシルを例えば 60%以上の収率で回収できる。よって大量生産を行う上で非常に有 利である。
上記の通り本発明のセフカペン ピボキシルメタンスルホン酸塩、好ましくはその結 晶は、抗菌剤（例：セフカペン ピボキシル塩酸塩)の中間体として有用である。また 該メタンスルホン酸塩は、それ自身を医薬活性成分として使用してもょ 、。
以下に実施例を示す。
実施例 1 (母洗液からメタンスルホン酸塩の回収）
特許第 2960790号公報 (対応公開番号:特開平 4— 295485号)の製造例 3に記 載の方法に準じて、セフカペン ピボキシルの 7位ァミノ保護体（7 β -[ (Ζ) - 2- (2 t ブトキシカルボ-ルァミノチアゾール 4 ィル） 2 ブテノィル]アミノー 3— 力ルバモイルォキシメチル 3—セフエム 4 カルボン酸ピバロィルォキシメチルェ ステル） 1039gを原料とし、溶媒、試薬類は原料の使用量に応じた比率で増加させ た条件で、同様の脱保護反応を行い、セフカペン ピボキシルの塩酸塩を晶析させ、 濾過して結晶を濾取した。得られた結晶をメチルイソブチルケトンとジクロルメタンで 順次洗浄した。
上記濾過の過程で分離された濾液 (母液） 6.9L及びメチルイソブチルケトンによる 洗浄後に分離された洗浄液 (洗液) 3.1Lを混合した母洗液 (内在量:セフカペン ピ ボキシル塩酸塩として 38.7g、含有溶媒比エタノール:メチルイソブチルケトン = 1 : 2 . 6)を 8°Cに温度調節後、メタンスルホン酸 155.6g(25当量)を添加し、 8時間撹拌熟 成を行った。得られた結晶を濾取し、結晶を 95%エタノール 200mLで洗浄後、風乾 することにより、 目的のセフカペン ピボキシルメタンスルホン酸塩結晶 32. lgを得た (母洗液中からの回収率： 73.1%)。 1H-NMR (d6-DMSO)
1.02(t,3H) 1.17(s,9H) 2.26(t— d,2H，) 2.50(s,3H) 3.61(br-s,2H) 4,73(q,2H)
5.24(d,lH) 5.75-5.97(m,3H,7-H) 6.55(m— t,2H) 9.47(d,lH)
元素分析 C23H29N508S2，CH3S03H
理論値 C 43.20, H 5.04, N 10.49, S 14.41
測定値 C 43.32, H 5.06, N 10.47, S 14.53
粉末 X線回折パターン：図 1、 2
(X線回折測定条件：管球 CuK o;線、管電圧 30Kv、管電流 15mA、 dsin θ =η λ ( ηは整数、 θは回折角））
実施例 2 (メタンスルホン酸塩の塩酸塩化）
実施例 1で得たセフカペン ピボキシルメタンスルホン酸塩 20.0 gを塩化メチレン 1 40 mLにスラリー化し、予め 60.5%濃度に調節したエタノール水 140 mLを加え、撹拌 混合する。このものに 20%の水酸化ナトリウム水溶液を 5.9 g加え、中和溶解せしめた 後、抽出にて水層を除去する。更に 2.5%塩ィ匕ナトリウム水溶液 60 mLで 2回抽出洗浄 を行い、抽出液を得る。また抽出中に得る水層は塩化メチレン 60 mLで逆抽出し、得 られた逆抽出塩化メチレン層は抽出液に合併する。合併した抽出液を減圧濃縮し、 塩化メチレンを留去せしめ、セフカペン ピボキシルのエタノール溶液約 48 gを得る。 得られた液をメチルイソブチルケトン 60mLで希釈し、 20士 2°Cに調節したエタノール 8 mL、メチルイソブチルケトン 32 mL及び 35%塩酸 3.4 gの混液中に 5分間で滴下して生 成物を晶析させる。同温で 30分撹拌し、 5±2°Cで 2時間撹拌後、析出する結晶を濾 取する。結晶を冷メチルイソブチルケトン 60 mLと冷塩化メチレン 78 mLで順次洗浄後 、風乾して目的のセフカペン ピボキシル 1塩酸塩水和物 16.2 gを得る（収率 91.9% ) o化合物の同定は液体クロマトグラフィー法により行った。

Claims

請求の範囲
[化 1]
Figure imgf000011_0001
で示されるセフカペン ピボキシルのメタンスルホン酸塩。
[2] 結晶である、請求項 1記載のメタンスルホン酸塩。
[3] セフカペン ピボキシルの塩酸塩を含有する有機溶媒溶液中にメタンスルホン酸を 加えることを特徴とする、請求項 1または 2記載のセフカペン ピボキシルのメタンスル ホン酸塩の製造方法。
[4] 請求項 1または 2記載のメタンスルホン酸塩をセフカペン ピボキシルに変換した後、 塩酸と反応させる工程を包含する、セフカペン ピボキシルの塩酸塩水和物の製造 方法。
[5] 以下の工程：
(第 1工程）
セフカペン ピボキシルの塩酸塩を含有する有機溶媒溶液中にメタンスルホン酸を カロえることによりセフカペン ピボキシルのメタンスルホン酸塩を晶析させる工程;およ び
(第 2工程）
該メタンスルホン酸塩をセフカペン ピボキシルに変換した後、塩酸と反応させるェ 程、
を包含する、請求項 4記載のセフカペン ピボキシルの塩酸塩水和物の製造方法。
[6] 有機溶媒がエタノールとメチルイソプチルケトンとの混合溶媒である、請求項 5記載の 製造方法。
[7] 有機溶媒中のエタノールとメチルイソブチルケトンの比率力 1： 0〜1： 100 (v/v)で ある、請求項 5記載の製造方法。
[8] 有機溶媒溶液中のセフカペン ピボキシルの塩酸塩の濃度力 0. 05〜10%である
、請求項 5記載の製造方法。
[9] セフカペン ピボキシルの塩酸塩に対してメタンスルホン酸を 1〜100モル当量カロえ る、請求項 5記載の製造方法。
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