WO2006073172A1 - 12-オキシ-13-アミノ含有16員環マクロライド誘導体及びその製造法 - Google Patents
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- WO2006073172A1 WO2006073172A1 PCT/JP2006/300067 JP2006300067W WO2006073172A1 WO 2006073172 A1 WO2006073172 A1 WO 2006073172A1 JP 2006300067 W JP2006300067 W JP 2006300067W WO 2006073172 A1 WO2006073172 A1 WO 2006073172A1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Definitions
- the present invention relates to a novel 16-membered macrolide derivative effective against gram-positive and gram-negative bacteria.
- Terithromycin removes the neutral sugars of clarithromycin and converts the hydroxyl group that appears to acid to carbol group, and cyclic force rubamate at positions 11 and 12 of the aglycone part.
- Terithromycin is thought to inhibit protein synthase by acting on domain II and domain V of the 50S subunit of the ribosome, and its antibacterial activity against resistant bacteria as well as sensitive bacteria has been greatly improved. Due to its mechanism of action, telithromycin is not classified as a macrolide but as a ketolide antibiotic.
- Leucomycin 16-membered macrolides such as myomycin and rokitamycin are clinically useful macrolides that are used mainly in children due to their high safety and good taking ability.
- ketolide derivatives have been derived from 14-membered macrolides by chemical transformations, but due to chemical transformations that utilize leucomycin-based 16-membered macrolide nuclei, there is currently a macro problem. If a ketolide-type antibacterial-like property effective against ride-resistant bacteria can be extracted, it can be an extremely useful antibacterial agent.
- the first reason is that the structure is completely different (14-membered macrolide), which is hardly affected by the mechanism of resistance to erythromycin, and is expected to be a completely new type of ketolide-like antibacterial agent.
- the 14-membered macrolide has no affinity for the gastrointestinal irritation due to the affinity of the 14-membered macrolide for the motilin receptor. This is because, based on the clinical results in children so far, it can be expected as a highly safe drug with few side effects.
- the present invention relates to a useful new 16-membered ring macromolecule derived from a leucomycin-based macrolide and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the present inventors have created new 16-membered macrolide derivatives with various chemical modifications after introduction of new functional groups at positions 12 and 13 of the Lataton ring, starting from leucomycin-based macrolides. (WO2002 / 064607). As a result, we reported that the existing 16-membered macrolide antibacterial agents were effective against resistant bacteria that were ineffective.
- the present inventor has long been known to solve the above-mentioned problems! / In addition to 23S rRNA domain V, it also has affinity for a peripheral site of 23S rRNA domain II as a new binding site.
- R 2 and IT each independently represent a hydrogen atom or an alkyl carbonyl group
- R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group
- Has a substituent may be an aralkyl group, has a substituent! /, May have a heterocyclic alkyl group, or has a substituent! /, May be a heterocyclic alkenyl Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- R 3 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group
- R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group or substituent.
- An optionally substituted aminoalkyl group, a phenylalkyl group which may have a substituent, a naphthylalkyl group which may have a substituent, a quinolylalkyl group which may have a substituent; Have a substituent!
- naphthyridone Gini represents Le alkyl group (1) Symbol placement of the compound or pharmacologically;
- R 3 each independently represents a hydrogen atom, a acetyl group, or a propionyl group
- R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, 2- (N-methyl N— (quinoline-4- L) amino) ethyl group, benzyl group, 2 phenyl group, 3-phenylpropyl group, 4 phenol butyl group, 5 phenol pentyl group, 6 vinyl hexyl group, 2, 3 diphenyl group Rupropyl group, 3- (4-biphenyl) propyl group, 3- (1-imidazolyl-4 propyl) propyl group, 3- (1-naphthyl) propyl group, 3- (2-naphthyl) propyl 3-, (quinoline-3-yl) propyl, 3- (quinoline-4-yl) propyl, 3- (quinoline-6-yl) propyl, 3- (quinoline-7-
- R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl carbo group
- R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent.
- a good aralkyl group, a heterocyclic alkyl group which may have a substituent, or a heterocyclic alkenyl group which may have a substituent or a pharmaceutically acceptable compound thereof salt
- R 3 each independently represents a hydrogen atom or an alkylcarbonyl group
- R 4 and R 5 may each independently have a hydrogen atom or a substituent.
- An alkyl group or a substituent may be present.
- An aminoalkyl group, a phenylalkyl group that may have a substituent, a naphthylalkyl group that may have a substituent, and a substituent! It may have a quinolylalkyl group and a substituent! /, Or may have a quinolylalkyl group and a substituent, and may have an isoquinolylalkyl group and a substituent.
- a pyridylalkyl group an indolylalkyl group which may have a substituent
- a pyrrolylalkyl group which may have a substituent and a chain which may have a substituent.
- R 3 each independently represents a hydrogen atom, a acetyl group or a propionyl group
- R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl Group, 2— (N-methyl N- (quinoline-4-yl) amino) ethyl group, benzyl group, 2 phenyl group, 3-phenol propyl group, 4 phenol butyl group, 5 phenol pentyl group, 6 Phenylhexyl group, 2, 3 Diphenylpropyl group, 3— (4 Biphenyl) propyl group, 3— (1—Imidazolyl—4 Phenyl) propyl group, 3— (1—Naphthyl) propylene group 3- (2-naphthyl) propyl group, 3- (quinoline-3-yl) propyl group, 3- (quinoline-4-yl) propyl group, 3- (quinoline-6-yl) Propyl group, 3- (quinoline)
- a pharmaceutical comprising the compound according to any one of (1) to (6) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
- Me represents a methyl group
- Et represents an ethyl group
- Ms represents a methanesulfol group
- Ns represents a -trobenzenesulfur group.
- a halogen atom means an atom selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine nuclear unless otherwise specified.
- a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom are mentioned.
- the alkyl part of a substituent containing an alkyl group and an alkyl group part (for example, an alkoxy group, an alkyl carbo group, an aralkyl group, a heterocyclic alkyl group, etc.)
- Cl-6 is preferred, e.g., methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, isopentinole, neopentinole, tert-pentinole, cyclopropinole, cyclobutinole, cyclo It may be any of linear, branched, cyclic, or combinations thereof such as pentinoles, and is preferably linear or branched. More preferably, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyclopropylmethyl and the like can be mentioned.
- the alkyl part of the alkyl group and a substituent containing an alkyl part may be optionally substituted with a hydroxyl group, an optionally substituted amino group, a halogen atom, or the like. More preferred are a hydroxyl group, an amino group, an N-methyl-N- (quinolin-4-yl) amino group, and the like.
- the alkenyl group or alkynyl group (for example, a heterocyclic alkenyl group) of a alkenyl group, an alkynyl group and a substituent containing these group parts is preferably C2-6 unless otherwise specified.
- bur 1-probe, 2-probe, iso-probe, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-propynyl, 2-propynyl, propargyl, 1-butynyl, 1-pentynyl, It may be any of linear, branched, cyclic, or combinations thereof such as 2-butul, and is preferably linear or branched.
- Alkenil, Alky The number and position of the double bond or triple bond contained in the alkyl moiety is not particularly limited, and the double bond contained in the alkali moiety may be shifted in a cis configuration or a trans configuration.
- the straight double bond such as 1-probe, 2-probe, 2-buture, 2-propylene, etc., may be shifted in cis configuration or trans configuration. .
- the aralkyl group represents an arylalkyl group.
- an aryl group is a 6 to 14 member (monocyclic to tricyclic) containing no hetero atom such as a full group, a naphthyl group, a biphenyl group, or a phenanthryl group. ) Aromatic ring.
- a 6 to 14 membered aryl group has 6 to 14 carbon atoms in its ring system.
- the 6 to 14-membered aryl group may optionally be a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a trifluoromethyl group, an alkyl group of Cl to 6, an acyl group of Cl to 6, an alkyloxycarbo group of Cl to 6.
- the bonding position is not particularly limited), a 5- to 10-membered heterocyclic group (for example, 1-imidazolyl group, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, 3-quinolinyl group, 4 -quinolinyl group, 6 - quinolinyl group, 8 _ quinolinyl group, 4-isoquinolinyl group, Benzuimi Dazoriru group, (R) - 5- (hydroxymethyl) Okisazorijin - 2-one group, 1-pyrazolyl group, 1-tetrazolyl group, 5-Isookisazoriru group , 2-methyl Force bonding position is not particularly limited), 6-methylpyr
- the aryl group is a phenyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, etc., and a fluorine atom, a nitro group, a methoxy group, a dimethylamino group, a hydroxyl group, a phenyl group, a 1-imidazolyl group, a 1-imidazole group, Pyrazolyl group, 1-tetrazolyl group, 5-isoxazolyl group, 2-methyl-4-thiazolyl group, 5-pyrimidyl group, 1,2,4-triazolyl group, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4 -Middle strength of the pyridyl group may be substituted with the selected substituent.
- a heterocyclic group means a quinolyl group, an isoquinolyl group, a pyridinyl group, an indolyl group, a pyrrolyl group, a chenyl group, an imidazolyl group, a prynyl group, Phytidyl group, quinoxalyl group, benzothiazolyl group, benzoxazolyl group, benzofuryl group, benzocenyl group, oxazolidinone group, pyrazolyl group, tetrazolyl group, isooxazolyl group, thiazolyl group, pyrimidyl group, triazolyl group (Wherein the bond positions are not particularly limited), such as aromatic or aliphatic 5 to 10 members each containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms. It means a heterocyclic ring (monocyclic to bicyclic).
- 1-imidazolyl group 4-imidazolyl group, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, 3-quinolinyl group, 4-quinolinyl group, 6-quinolinyl group, 8-quinolinyl group Group, 4-isoquinolinyl group, 1,8-naphthyridine-3-yl group, 2-benzimidazolyl group, indole-3-yl group, pyrrol-2-yl group, thiophen-2-yl group, Purine-7-yl group, theophylline-7-yl group, 2-benzothiazolyl group, 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-yl group, 3-quinoxalinyl group, 6- Quinoxalinyl group, 6-benzothiazolyl group, 2-benzoxazolyl group, 5-benzoxazolyl group, 5-benzofuryl group, 5-benzochel group,
- the 5- to 10-membered heterocyclic group may optionally be a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a trifluoromethyl group, a Cl-6 alkyl group, a Cl-6 alkylcarbonyl group, a Cl- 67 alkyloxy group, Cl-6 acyloxy group, dimethylamino group, jetylamino group, Cl-6 alkoxy group, arylcarbonyl group, aryloxy group, arylthio group, arylamino group, optionally substituted aminoamino group -It may be substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of a heterocyclic group and a heterocyclic group (as described above).
- the heterocyclic alkyl group and the heterocyclic alkyl group are a 3- (1 imidazolyl 4-phenol) propyl group, 3- (1 naphthyl) propyl group, 3— (2-naphthyl) propyl group, 3— (quinoline-3-yl) propyl group, 3— (quinoline 4-yl) propyl group, 3— (quinoline 1 6 —Yl) propyl group, 3— (quinoline 7-yl) propyl group, 4 (quinoline-4-yl) butyl group, 3- (6-quinoquinoline-4-yl) propyl group, 3- (6-methoxyquinoline 4-yl) propyl group, 3- (quinoline 4-yl) propene—2-yl group, 3 -— (isoquinoline—4-yl) propyl group, 3 -— (pyridin—3-yl) propyl group, 3 -— (pyridine
- the acyl group of the substituent containing the acyl group and the acyl group moiety is a formyl group, a acetyl group, a propiol group.
- C 1-5 linear or branched alkyl carbonyl groups such as butylyl, isoptyryl, valeryl, and isovaleryl.
- a acetyl group, a propionyl group, an n-butylyl group, an isoptylyl group, an isovaleryl group and the like can be mentioned.
- the acetal-based protecting group is a cyclic acetal such as dimethyl acetal, jetyl acetal or diisopropyl acetal, or a cyclic acetal such as ethylene acetal or propylene acetal. It means easily removable groups known in the art that formyl groups such as acetals can be protected and selectively removed. Preferably, a dimethyl acetal group etc. are mentioned.
- the method for producing the compound of the present invention is not particularly limited.
- the compound of the present invention is not limited to this particular compound).
- Step 1 A method for producing a compound represented by the formula (IV) from the compound represented by the formula (III) in the process diagram. After the 12-position amino group of the compound represented by the formula (III) produced via the method of WO2002 / 064607 is converted to -trobenzenesulfol (Ns), the subsequent 13-position hydroxyl group methanesulfol ( By converting into Ms), a compound represented by the formula (IV) can be obtained.
- the -trobenzenesulfuration of the 12-position amino group of the compound represented by the formula (III) proceeds by reaction with 2-trobenzenesulfuryl chloride in the presence of triethylamine in a solvent of methylene chloride.
- the solvent used in this reaction is not only methylene chloride but also an aprotic solvent such as chloroform, benzene, toluene, xylene, etc.
- Nitrobenzenesulfonylation reagent can be 2-nitrobenzenesulfur chloride or 4-nitrobenzenesulfur chloride. If 1 to 5 equivalents are used in the range of 20 ° C to 60 ° C, the nitrobenzenesulfurylation reagent proceeds in good yield. The reaction time is 1 to 24 hours. The subsequent methane sulfonation reaction at the 13-position hydroxyl group proceeds by confirming the completion of the -trobenzene sulfonation reaction and then adding methanesulfuryl chloride. The methanesulfonylation reaction uses 1 to 5 equivalents of a methanesulfonating reagent such as methanesulfuryl chloride. The reaction temperature ranges from 20 ° C to 60 ° C, and the reaction time ranges from 1 hour to 24 hours. Proceed well.
- Step 2 A method for producing a compound represented by the formula (V) from a compound represented by the formula (IV) in the process diagram.
- a compound represented by the formula (V) having an aziridine ring can be obtained by reacting a compound represented by the formula (IV) with potassium carbonate in acetone.
- the solvent used in this reaction may be acetone, DMF (dimethylformamide), tetrahydrofuran (THF), etc.
- the base used for the construction of the aziridine ring is not limited to potassium carbonate, but also inorganic salts such as lithium carbonate, sodium carbonate, and cesium carbonate. Is preferred.
- the reaction temperature ranges from 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time proceeds from 1 hour to 24 hours with good yield.
- Step 3 A method for producing a compound represented by the formula (VI) from a compound represented by the formula (V) in the process diagram.
- DMF is preferred as an additive such as potassium trifluoroacetate.
- potassium trifluoroacetate In addition to um salt, sodium trifluoroacetate or the like may be used.
- the reaction temperature ranges from 20 ° C to 80 ° C, and the reaction time proceeds from 1 hour to 48 hours with good yield.
- Step 4 A method for producing a compound in which the compound force represented by the formula (VI) is also represented by the formula (Vll-a) in the process diagram.
- the compound represented by the formula (VI) is subjected to selective alkylation of an amino group by reaction with methyl iodide in the presence of potassium carbonate in acetonitrile, and represented by the formula (VII-a). Can be obtained.
- reaction temperature ranges from 20 ° C to 80 ° C, and the reaction time proceeds from 1 hour to 48 hours with good yield.
- Step 5 A method for producing a compound represented by the formula (VIII-a) in the process diagram represented by the formula (VI-a).
- a compound represented by the formula (VIII) can be obtained by reacting the compound represented by the formula (VII) with thiophenol in the presence of dimethyl sulfoxide (DMSO) and potassium carbonate in acetonitrile.
- DMSO dimethyl sulfoxide
- the solvent used in this reaction may be 1-10% ( ⁇ / ⁇ ) DMSO, which is preferably acetonitrile.
- 1 to 10 equivalents of an inorganic base such as sodium carbonate or cesium carbonate may be used in addition to potassium carbonate.
- the reaction temperature ranges from 0 ° C to 60 ° C, and the reaction time proceeds from 1 hour to 24 hours with good yield.
- Step 6 A method for producing a compound in which the compound force represented by the formula (Vn-a) is also represented by the formula (IX) in the process diagram.
- tetrapropyl ammonium perruthenate is used in an amount of 0.1 to 1 equivalent. It is recommended to use 1 to 10 equivalents of 4-methylmorpholine N-oxide.
- the progress of the reaction may be promoted by adding 4A molecular sieves.
- the reaction temperature ranges from 25 ° C to 60 ° C, and the reaction time proceeds from 1 hour to 24 hours with good yield.
- Step 7 A method for producing a compound represented by the formula (X-a) from a compound represented by the formula (Vlll-a) in the process diagram.
- a compound represented by the formula (Xa) can be obtained by carrying out a reductive alkylation reaction of an amino group with sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride.
- R 5 'CHO used in this reductive alkylation reaction may be 1 to 20 equivalents, and a solvent such as methanol, ethanol, etc., as well as acetonitrile, methylene chloride, dichloroethane, etc. may be used.
- Acetic acid is used in an amount of 1 to 15 equivalents, and the reducing agent may be sodium borohydride or the like, but preferably 1 to 10 equivalents of sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride.
- the reaction temperature ranges from 20 ° C to 100 ° C, and the reaction time proceeds in good yield in 30 minutes to 24 hours.
- Step 8 A method for producing a compound in which the compound force represented by the formula (X-a) is also represented by the formula (XI) in the process diagram. This step may be carried out by any of the following methods A and B. The compounds described in the examples may be produced by any method.
- reaction time 1 hour to 2 days with good yield.
- a compound represented by the formula (XI) can be obtained by reacting a compound represented by the formula (X) with a Dess-Martin oxidizing agent in methylene chloride.
- reaction temperature ranges from 10 ° C to 50 ° C, and the reaction time proceeds in good yield in 1 hour to 2 days.
- Compound obtained in this step Since is unstable, it is preferable to immediately subject it to the next step reaction without purification.
- Step 9 Compound power represented by the formula (XI) in the process diagram: a method for producing the compound represented by the formula (Xb, c), and the compound represented by the formula (Vll) from the compound represented by the formula (IX) A method for producing the compound represented by -d).
- the compound represented by the formula (XI) is a compound represented by the formula (IX) or (VII) by reacting the compound represented by the formula (IX) with sodium borohydride in methanol in the presence of cerium chloride. You can get it.
- cerium chloride and sodium borohydride which are preferably alcohol solvents such as ethanol, are preferably used in an amount of 1 to 5 equivalents.
- the reaction temperature is in the range of -10 ° C to 0 ° C, and the reaction time is 30 minutes to 12 hours with good yield.
- Step 10 From the compound represented by the formula (Xa, b, c, d) in the process diagram, the formula (Ia, b, c, d) and the formula (II-a, b, c, d) A method for producing the represented compound.
- the compound represented by the formula (X) is subjected to a deacetylation reaction at the 2 'position with water-containing methanol, and then protected at the 18th position by reaction with difluoroacetic acid in a mixed solvent of acetonitrile and water. By removing the group, a compound represented by the formula (Ia, b, c, d) and a compound represented by the formula (II- a , b, c, d) can be obtained.
- the deacetylation reaction at position 2 use 10 times the amount of lower alcohol such as methanol (v / w;) to 200 times the amount (v / w).
- the progress of the reaction may be promoted by raising.
- the reaction temperature ranges from 20 ° C to 60 ° C, and the reaction time proceeds in good yield in 1 hour to 4 days.
- Acetic acid, monofluoroacetic acid, trifluoroacetic acid and the like may be used as the acid catalyst for subsequent deprotection at the 18th position, but difluoroacetic acid is preferred, and 1 to 30 equivalents may be used.
- a reaction solvent an equivalent mixed solution of acetonitrile and water is preferably used in an amount of 10 times (g / ml) to 500 times (g / ml).
- the reaction temperature ranges from 20 ° C to 50 ° C, and the reaction time proceeds from 12 hours to 5 days with good yield.
- the compound of the present invention when produced, for example, by making it acidic, it can be solubilized in a polar solvent such as water and extracted and purified, or a salt having a preferable physical property. It can be isolated as a form.
- a polar solvent such as water and extracted and purified, or a salt having a preferable physical property. It can be isolated as a form.
- Examples of the salt form include lithium salt, sodium salt, potassium salt, magnesium salt, strong lucium salt, and a salt with ammonia and a suitable non-toxic amine such as C1-6 alkylamine (eg triethylamine) salt, C1-6 alkanolamine (eg diethanolamine or triethanolamine) salt, pro-yne salt, cyclohexylamine (eg dicyclohexylamine) salt, benzylamine (eg N-methylbenzylamine, N-ethylbenzylamine), N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, ⁇ , ⁇ -dibenzylethylenediamine or dibenzylamine) and heterocyclic amines (eg morpholine, ⁇ -ethylpyridine) salts, or hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, Halogenous hydrohalates such as hydroiodic acid, sulfates, nitrates, phosphates
- a hydrate or solvate of a free form compound represented by the above general formula (I) or general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof Can also be used as an active ingredient of the medicament of the present invention.
- the compound of the present invention has one or more asymmetric carbons depending on the type of substituent.
- stereoisomers such as optical isomers or diastereoisomers based on one or more asymmetric carbons.
- any mixture of stereoisomers in addition to the above-mentioned stereoisomers in a pure form for example, a racemate or a mixture of diastereoisomers may be used.
- novel 16-membered macrolide derivative of the present invention has an excellent antibacterial activity and is useful as an active ingredient of a pharmaceutical such as an antibacterial agent.
- a compound comprising the compound of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof, and a substance selected from the group consisting of hydrates or solvates thereof, is used as a medicament for the prevention and Z or treatment of infectious diseases.
- a route of administration such as oral or parenteral (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraperitoneal, rectal, or transdermal) Can be administered.
- the medicament of the present invention can be prepared as a pharmaceutical composition in an appropriate form using appropriate pharmaceutical additives depending on the route of administration.
- injection such as intravenous injection or intramuscular injection, capsule, tablet, granule, powder, pill, fine granule, or oral tablet such as troche tablet, or rectal administration agent, oily
- a suppository or a parenteral administration agent such as an aqueous suppository.
- excipients such as excipients, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, surfactants, lubricants, dispersing agents, buffering agents. It can be produced by conventional methods using preservatives, solubilizers, preservatives, flavoring agents, soothing agents, stabilizers and the like.
- excipients include lactose, fructose, glucose, corn starch, sorbite, and crystalline cellulose.
- disintegrants include starch, sodium alginate, gelatin, calcium carbonate, calcium citrate, dextrin, magnesium carbonate, and synthetic compounds. Magnesium silicate, etc.
- binders for example, methyl cellulose or its salts, ethyl cellulose, gum arabic, gelatin, hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyridone, etc.
- Powerful lubricants such as talc, magnesium stearate, polyethylene darling Power, such as coal, hydrogenated vegetable oil, and other additives include syrup, petrolatum, glycerin, ethanol, propylene glycol, citrate, sodium chloride, sodium sulfite, and sodium phosphate.
- Formulation of the present invention as an active ingredient contained in a pharmaceutical composition is not particularly limited and varies depending on the dosage form, but is usually 10 to 95% by weight, preferably about 30 to 80% by weight, based on the total weight of the composition.
- the dosage of the medicament of the present invention is appropriately determined in consideration of the administration route and administration method, the patient's age, sex, disease difference, symptom level, etc.
- the compound of the present invention which is an active ingredient is used.
- the weight is about 1 to 3000 mg, preferably 100 to 2000 mg per day per adult, and the above dose can be administered once or divided into several times a day.
- Acetonitrile 45 ml was added to 2.1 g of the compound of Example 3 of WO2002 / 064607 to dissolve it, and 1.0 ml of anhydrous acetic acid was added thereto, followed by stirring at 50 ° C. overnight. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was extracted with 100 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with 50 ml of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
- Example 1 9, 2, -Di-0-acetyl-12,13-dihydro-13-methanesulfo-loxy-12- (N- (2-ditrobenzenesulfoyl) amino) midicamycin 18- Dimethylacetal
- Example 7 9, 2, -Di-0-acetyl-12,13-dihydro-12-hydroxy-13- (N-methyl-N- (2-nitrobenzenesulfo) amino)) midecamycin
- Example 8 9, 2, -Di-0-acetyl-12,13-dihydro-12-hydroxy-13- (N-methylamino) midecamycin 18-dimetinoreacetanol
- Example 11 9-0-Acetyl-4, -demycarosyl-12,13-dihydro-12-hydroxy-13- (N-methyl-N- (3- (quinolin-4-yl) propyl) amino) midecamycin
- Example 12 9, 2, -Di-0-acetyl-12,13-dihydro-12-hydroxy-13- (N-methyl-N- (3-phenylpropyl) amino) midakamycin 18-dimethyl Acetal
- Example 14 9-0-Acetyl-4, -demycarosyl-12,13-dihydro-12-hydroxy-13- (N-methyl-N- (3-phenylpropyl) amino) midicamycin
- Example 15 9, 2, -di-0-acetyl-12,13-dihydro-12-hydroxy-13- (N-methyl-N- (3- (indole-3-yl) propyl) Amino) Midecamycin 18-Dimethylacetal
- 7.0 ml of ethanol was added and dissolved to give 3- (indole-3-yl).
- Propanal (244 mg) and acetic acid (41 ⁇ 1) were added and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Thereafter, 44 mg of sodium borohydride was stirred in the reaction solution at room temperature for 1 hour.
- Example 16 9, 2, -di-0-acetyl-12,13-dihydro-12-hydroxy-13- (N-methyl-N- (3- (indole-3-yl) propyl) amino) midecamycin 18-Dimethylacetal Dissolve the compound of Example 15 in 270 mg by adding 5 ml of methylene chloride, and add 95 mg of 4-methylmorpholine N-oxide and 41 mg of tetrapropylammonium phenolate to 50 ° C. For 2 hours. The reaction solution was filtered through silica gel column chromatography (ethyl acetate) and the eluate was concentrated.
- the obtained residue was dissolved in 7.5 ml of black mouth form, 38 ⁇ 1 of acetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
- the residue 150 mg obtained by concentrating the reaction solution was dissolved in 3.0 ml of methanol, and 97 mg of cerium chloride heptahydrate and 9.9 mg of sodium borohydride were added and stirred for 1 hour under ice cooling.
- Ethyl acetate (30 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with saturated sodium bicarbonate water (20 ml) and saturated Japanese brine (20 ml).
- the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered.The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was collected with preparative TLC (black mouth form methanol (30: 1)). Purification gave 60 mg of the title compound.
- Example 17 9-0-acetyl-12,13-dihydro-12-hydroxy-13- (N-methyl-N- (3- (indole-3-yl) propyl) amino) midecamycin
- Example 18 12-Acetoxy-9-0-acetyl-12, 13-dihydro-13- (N-methyl-N- (3- (indole-3-yl) propyl) amino) midecamycin
- Example 20 9-0-acetyl-12,13-dihydro-13- (N- (3,3-diphenylpropyl) -N-methylamino) -12-hydroxymidicamycin 18-dimethylacetal
- Example 22 9-0-Acetyl-4, -demicacinyl-12,13-dihydro-13- (N- (3,3-diphenyl-propyl) -N-methylamino) -12-hydroxymi Decamycin
- Example 24 9, 2, -di-0-acetyl-12,13-dihydro-12-hydroxy-13- (N-methyl-N- (3 (-quinolin-3-yl) propyl) amino) midecamycin 18-dimethylacetal
- Example 26 9-0-Acetyl-4, -demicacinyl-12,13-dihydro-12-hydroxy-13- (N-methyl-N- (3- (quinoline-3-yl) Propyl) amino) midicamycin
- Example 28 9, 2, -di-0-acetyl-12,13-dihydro-12-hydroxy-13- (N-methyl-N- (3- (pyridin-3-yl) propyl) amino) midecamycin 18-dimethylacetal
- Example 30 9-0-Acetyl-4, -demycarosyl-12, 13-dihydro-12-hydroxy-13- (N-methyl-N- (3- (pyridin-3-yl) propyl) Amino) Midecamycin
- Example 32 9,2, -di-0-acetyl-12,13-dihydro-12-hydroxy-13- (N-methyl-N- (3- (pyridin-4-yl) propyl) amino) midecamycin 18-dimethylacetal
- Example 34 9-0-Acetyl-4, -demycarosyl-12,13-dihydro-12-hydroxy-13- (N-methyl-N- (3- (pyridin-4-yl) propyl) Amino) Midecamycin
- Example 35 9, 2, -di-0-acetyl-12,13-dihydro-12-hydroxy-13- (N-methyl-N- (3- (quinoline-6-yl) propyl) Amino) Midecamycin 18-Dimethylacetal
- Example 36 9, 2, -Di-0-acetyl-12,13-dihydro-12-hydroxy-13- (N-methyl-N- (3- (quinolin-6-yl) propyl) amino) midecamycin 18-dimethylacetal
- Example 42 9-0-acetyl-4, -demycarosyl-12,13-dihydro-12-hydroxy-13- (N-methyl-N- (3- (quinolin-4-yl) propen-2-y Le) Amino) Midecamycin
- Example 46 9-0-acetyl-4, -demicacinyl-12,13-dihydro-12-hydroxy-13- (N-methyl-N- (3- (quinolin-4-yl) propyl) amino ) Midecamycin
- Example 48 9-0-Acetyl-12,13-dihydro-12-hydroxy-13- (N-methyl-N- (3 (-quinolin-4-yl) propyl) amino) midecamycin
- Example 49 9-0-Acetyl-4, -demicacinyl-12, 13-dihydro-12-hydroxy-13- (N-methyl-N- (3- (quinoline-4-yl) Propyl) amino) midicamycin
- Example 50 9,2, -di-0-acetyl-12,13-dihydro-12-hydroxy-1 3- (N-methyl-N- (3-phenylpropyl) amino) midakamycin 18-dimethylacetal
- Ethanol (8 ml) was dissolved in 400 mg of the compound of Example 5, and 72 g of phenolpropionaldehyde and acetic acid 2301 were added, followed by stirring at room temperature for 15 minutes. Thereafter, 13 mg of sodium cyanoborohydride was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 40 minutes with ice cooling. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution to entrench, 50 ml of ethyl acetate was added, and the organic layer was washed successively with 50 ml of saturated brine three times. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (black mouth form-methanol (50: 1 ⁇ 20: 1)). 212 mg of the title compound was obtained.
- Example 52 9-0-Acetyl-4, -demycarosyl-12,13-dihydro-12-hydroxy-13- (N-methyl-N- (3-phenylpropyl) amino) midecamycin
- the residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (black mouth form ethyl acetate (7: 1 ⁇ 3: 1)) to obtain 278 mg of a keto compound. 275 mg of this keto compound was dissolved in 11 ml of a 9: 1 mixture of methanol and water and stirred at 55 ° C. for 23 hours.
- the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (black mouth form-methanol (80: 1)) to obtain 136 mg of 2, -deacetyl compound.
- Example 55 9-0-Acetyl-4, -demycarosyl-12,13-dihydro-12-hydroxy-13- (N-methyl-N- (3-phenylpropyl) amino) midecamycin
- Example 56 12, 13-Dihydro-12-hydroxy-13- (N-methyl-N- (3-phenylpropyl) amino) -9,2 ', 3 "-tri-0-a Cetylmidecamycin 18-dimethylacetal
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Description
明 細 書
12-ォキシ -13-ァミノ含有 16員環マクロライド誘導体及びその製造法 技術分野
[0001] 本発明はグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して有効な新規 16員環マクロライド誘 導体に関するものである。 背景技術
[0002] クラリスロマイシン等の-ユーマクロライドの登場により、臨床現場でのマクロライド系 抗生物質の使用が拡大し、それに伴ってエリスロマイシン耐性菌が増大してきている 。これら耐性菌に有効なケトライド系抗菌剤の研究力 員環マクロライドを出発原料と して活発に行われている。ケトライド系抗菌剤であるテリスロマイシンは、 2002年にョ 一口ッパ（ドイツ、イタリア、スペイン、フランス）ではじめて上巿され、 日本〖こおいても 2 003年に上巿された。最近本発明者らは、ロイコマイシン系マクロライドを出発原料と して、それらラタトン環 12、 13位に新たに官能基を導入した後、種々化学修飾した新 規 16員環マクロライド誘導体を創製した (WO2002/064607)。さらに、ロイコマイシン系 マクロライドを出発原料として、それらラタトン環に窒素原子を挿入した新規ァザライド 系マクロライド誘導体を創製した (WO2003/072589)。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] テリスロマイシンは、クラリスロマイシンの中性糖を除去して出現する水酸基を酸ィ匕 してカルボ-ル基へと変換し、かつァグリコン部の 11、 12位にサイクリック力ルバメート を構築し、その窒素原子に側鎖を導入した構造的特徴を有する化合物でありケトライ ド系抗菌剤と呼ばれている。また、テリスロマイシンは、リボソームの 50Sサブユニットの ドメイン II及びドメイン Vに作用して蛋白合成酵素を阻害するものと考えられ、感受性 菌のみならず耐性菌に対する抗菌活性が大きく改善されており、その作用機序から テリスロマイシンはマクロライド系ではなくケトライド系抗菌薬と薬効区分されている。
[0004] しかしながら、薬剤排出型耐性菌に対する抗菌活性とその感受性菌に対する抗菌 活性との比較において大きな隔たりがあることから、すでに排出機構の遺伝子の影響
を受けて 、る可能性は否定しきれな 、。特に最近は薬剤排出型機構の耐性菌が増 えていることも報告されている。た、薬剤排出型機構及びリボソームメチルイ匕酵素産 生機構の両方を有する複合型耐性菌の出現も確認されており、今後その割合が増 加することも危惧されている。さらに将来的には、複数の耐性遺伝子を獲得した複雑 ，高度な耐性菌の出現を招くことも予想される。
[0005] ミオ力マイシン、ロキタマイシン等のロイコマイシン系 16員環マクロライドは、その高 い安全性及び良好な服用性力 小児を中心として使用される臨床上有用なマクロラ イド系薬剤である。これまでのケトライド系誘導体は ヽずれも 14員環マクロライドから 化学変換により誘導されているが、ロイコマイシン系 16員環マクロライド母核を活用し た化学変換により、現在問題となっているマクロライド耐性菌に有効なケトライド系抗 菌薬様の性質を引き出すことができれば極めて有用な抗菌剤となり得る。その理由 の一点目として、構造が全く異なることから（14員環マクロライド)エリスロマイシン耐性 機構の影響を受け難 、全く新し 、タイプのケトライド様抗菌剤としての期待が持たれ る。二点目としては、 14員環マクロライドがモチリン受容体に対して有する親和性のた め胃腸に刺激を与えるのに対して、 16員環マクロライドはそれを有していないこと、さ らにこれまでの小児における臨床実績から、副作用が少なく安全性が高い薬剤とし て期待できるからである。
本発明は主としてロイコマイシン系マクロライドから誘導される有用な新規 16員環マ クロライド及びその薬学的に許容し得る塩に関するものである。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、ロイコマイシン系マクロライドを出発原料として、それらラタトン環 12、 13位に新たに官能基を導入した後、種々化学修飾した新規 16員環マクロライド誘導 体を創製した (WO2002/064607)。その結果、既存 16員環マクロライド抗菌薬が無効 であった耐性菌に対して有効であることを報告した。
また、テリスロマイシンの出現により、ケトライドとリボゾームとのドッキングスタディが 活発になされている（Molecular Microbiology, 1999, 31, 623, Nature, 2001, 413, 814 , Molecular Cell, 2002, 10, 117, Journal of Bateriology, 2003, 185, 4276) 0これら論 文のマクロライドと大腸菌を用いたドッキングスタディにおいて、サイクリックカーバメ
ートから伸長する側鎖が 23S rRNAのドメイン IIヘアーピン 35周辺部位にて親和性を 示すことが報告されている。
[0007] そこで、本発明者は上述した課題を解決すベぐ従来から知られて!/ヽる 23S rRNAド メイン Vに加え、新たなバインディングサイトとして 23S rRNAドメイン IIの周辺部位にも 親和性を有する dualな蛋白合成酵素阻害を指向した 16員環マクロライド誘導体創製 を鋭意検討してきた。
その結果、 23S rRNAのドメイン IIの特定部位への親和性を考慮して、適当な側鎖を 適切な部位に配置することにより、特に、ラタトン環 12位に水酸基、 13位にアミノ基を 導入することにより、その抗菌活性は大きく改善された。ロイコマイシン系 16員環マク 口ライドにおいて、それらラタトン環 12位に水酸基、 13位にアミノ基を導入して種々修 飾した報告例は全く知られていない。本発明者は、本ィ匕合物がエリスロマイシン耐性 肺炎球菌にぉ 、て、薬剤排出型の耐性菌のみならずメチラーゼ産生型の耐性菌に 対しても抗菌活性が改善されることを見いだした。さらにグラム陰性菌に対しても強い 抗菌力を有することを見いだし、本発明を完成させた。
[0008] すなわち、本発明により、
(1)次の一般式 (I) :
[化 1]
[式中、 、 R2、及び ITはそれぞれ独立に水素原子又はアルキルカルボ二ル基を表し 、 R4、及び R5はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置 換基を有して 、てもよ 、ァラルキル基、置換基を有して!/、てもよ 、複素環アルキル基 、又は置換基を有して!/、てもよ ヽ複素環アルケニル基を表す]で表される化合物又は 薬学的に許容されるその塩
が提供される。
[0009] 上記発明の好ましい態様により、下記の発明：
(2)—般式 (I)において、
及び R3がそれぞれ独立に水素原子又はアルキル力 ルポ二ル基を表し、 R4及び R5がそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよ いアルキル基、置換基を有していてもよいアミノアルキル基、置換基を有していてもよ いフエ-ルアルキル基、置換基を有していてもよいナフチルアルキル基、置換基を有 して 、てもよ 、キノリルアルキル基、置換基を有して!/、てもよ 、キノリルァルケ-ル基 、置換基を有していてもよいイソキノリルアルキル基、置換基を有していてもよいピリジ -ルアルキル基、置換基を有していてもよいインドリルアルキル基、置換基を有して いてもよいピロリルアルキル基、置換基を有していてもよいチェ-ルアルキル基、置 換基を有して 、てもよ 、イミダゾリルアルキル基、置換基を有して!/、てもよ 、プリ-ル アルキル基、又は置換基を有して ヽてもよ 、ナフチリジニルアルキル基を表す（1)記 載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩；
[0010] (3)一般式 (I)において、
及び R3がそれぞれ独立に水素原子、ァセチル基、 又はプロピオ二ル基を表し、 R4及び R5がそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、 2— (N—メチル N— (キノリン— 4—ィル）ァミノ）ェチル基、ベンジル基、 2 フエ-ル ェチル基、 3—フエ-ルプロピル基、 4 フエ-ルブチル基、 5—フエ-ルペンチル基 、 6 フエ-ルへキシル基、 2, 3 ジフエ-ルプロピル基、 3— (4—ビフエ-リル）プロ ピル基、 3— (1—イミダゾリル— 4 フエ-ル）プロピル基、 3— (1—ナフチル）プロピ ル基、 3— (2—ナフチル)プロピル基、 3— (キノリン— 3—ィル)プロピル基、 3— (キノ リン— 4—ィル）プロピル基、 3— (キノリン— 6—ィル）プロピル基、 3— (キノリン— 7— ィル）プロピル基、 4 （キノリンー4 ィル）ブチル基、 3—（6—クロ口キノリンー4ーィ ル）プロピル基、 3— (6—メトキシキノリン一 4—ィル）プロピル基、 3— (キノリン一 4— ィル）プロペン— 2—ィル基、 3— (イソキノリン— 4—ィル）プロピル基、 3— (ピリジン —3—ィル）プロピル基、 3— (ピリジン— 4—ィル）プロピル基、 3— (インドール— 3— ィル）プロピル基、 3—（1ーメチルー111 インドールー 3 ィル）プロピル基、 3—（1 ーメチルー 1H ピロ一ルー 2 ィル）プロピル基、 3—（5—（ピリジンー2—ィル）チ ォフェン— 2—ィル）プロピル基、 3— (4— (ピリジン— 3—ィル）—1H—イミダゾリル） プロピル基、 3— (テオフィリン— 7—ィル）プロピル基、 3— (6—クロ口— 9H—プリン
—9—ィル）プロピル基、又は 2— (7 クロ口 1, 8 ナフチリジン— 2 (1H)—オン 3 ィル)ェチル基を表す（1)又は（2)に記載の化合物又は薬理学的に許容され るその塩；
(4)次の一般式 (II) :
[化 2]
[式中、 R3は水素原子又はアルキルカルボ-ル基を表し、 R4及び R5はそれぞれ独立 に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァラ ルキル基、置換基を有していてもよい複素環アルキル基、又は置換基を有していても よい複素環アルケニル基を表す]で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩
[0012] (5)一般式 (II)において、
及び R3がそれぞれ独立に水素原子、アルキルカル ボニル基を表し、 R4及び R5がそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよい アルキル基、置換基を有していてもよいアミノアルキル基、置換基を有していてもよい フエ-ルアルキル基、置換基を有していてもよいナフチルアルキル基、置換基を有し て！、てもよ 、キノリルアルキル基、置換基を有して!/、てもよ 、キノリルァルケ-ル基、 置換基を有して 、てもよ 、イソキノリルアルキル基、置換基を有して 、てもよ 、ピリジ -ルアルキル基、置換基を有していてもよいインドリルアルキル基、置換基を有して いてもよいピロリルアルキル基、置換基を有していてもよいチェ-ルアルキル基、置 換基を有して 、てもよ 、イミダゾリルアルキル基、置換基を有して!/、てもよ 、プリ-ル アルキル基、又は置換基を有して ヽてもよ 、ナフチリジニルアルキル基を表す (4)記 載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩；
[0013] (6)一般式 (II)にお 、て、 及び R3がそれぞれ独立に水素原子、ァセチル基、 又はプロピオ二ル基を表し、 R4及び R5がそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、 2—
(N—メチル N— (キノリン— 4—ィル）ァミノ）ェチル基、ベンジル基、 2 フエ-ル ェチル基、 3—フエ-ルプロピル基、 4 フエ-ルブチル基、 5—フエ-ルペンチル基 、 6 フエ-ルへキシル基、 2, 3 ジフエ-ルプロピル基、 3— (4 ビフエ-リル）プロ ピル基、 3— (1—イミダゾリル— 4 フエ-ル）プロピル基、 3— (1—ナフチル）プロピ ル基、 3— (2—ナフチル)プロピル基、 3— (キノリン— 3—ィル)プロピル基、 3— (キノ リン— 4—ィル）プロピル基、 3— (キノリン— 6—ィル）プロピル基、 3— (キノリン— 7— ィル）プロピル基、 4 （キノリンー4 ィル）ブチル基、 3—（6—クロ口キノリンー4ーィ ル）プロピル基、 3— (6—メトキシキノリン一 4—ィル）プロピル基、 3— (キノリン一 4— ィル）プロペン— 2—ィル基、 3— (イソキノリン— 4—ィル）プロピル基、 3— (ピリジン —3—ィル）プロピル基、 3— (ピリジン— 4—ィル）プロピル基、 3— (インドール— 3— ィル）プロピル基、 3—（1ーメチルー111 インドールー 3 ィル）プロピル基、 3—（1 ーメチルー 1H ピロ一ルー 2 ィル）プロピル基、 3—（5—（ピリジンー2—ィル）チ ォフェン— 2—ィル）プロピル基、 3— (4— (ピリジン— 3—ィル）—1H—イミダゾリル） プロピル基、 3— (テオフィリン— 7—ィル）プロピル基、 3— (6—クロ口— 9H—プリン —9—ィル）プロピル基、又は 2— (7 クロ口 1, 8 ナフチリジン— 2 (1H)—オン 3—ィル)ェチル基を表す (4)又は（5)の 、ずれかに記載の化合物又は薬理学的 に許容されるその塩
が提供される。
[0014] また、別の観点から、本発明により、
(7) (1)から（6)のいずれか 1項に記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を 有効成分として含む医薬；
(8)製剤用添加物を含む組成物の形態である（7)記載の医薬；
(9)抗菌剤である（7)又は (8)記載の医薬；
(10)感染症の予防及び Z又は治療に用いる（7)又は（8)記載の医薬
が提供される。
[0015] さらに別の観点からは、本発明により、
(10)上記の医薬の製造のための（1)から（6)の 、ずれか 1項に記載の化合物又は 薬学的に許容し得るその塩の使用；及び
(11)感染症の予防及び Z又は治療方法であって、（1)から（6)のいずれか 1項に記 載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩の予防及び Z又は治療有効量をヒトを 含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法
が提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 本明細書にぉ 、て、 Meはメチル基を、 Etはェチル基を、 Msはメタンスルホ -ル基を 、 Nsは-トロベンゼンスルホ -ル基を意味する。
本明細書において、ハロゲン原子とは、特に断らない限り、フッ素、塩素、臭素又は ヨウ素原子力 選択した原子を意味する。好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素 原子が挙げられる。
[0017] 本明細書にぉ 、て、アルキル基及びアルキル基部分を含む置換基 (例えばアルコ キシ基、アルキルカルボ-ル基、ァラルキル基、複素環アルキル基などを示す。）の アルキル部分は、特に断らない限り、 Cl〜6が好ましぐ例えば、メチル、ェチル、プロ ピル、ブチル、ペンチル、へキシル、イソプロピル、イソブチル、 tert-ブチル、イソペン チノレ、ネオペンチノレ、 tert-ペンチノレ、シクロプロピノレ、シクロブチノレ、シクロペンチノレ 等の直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれであってもよぐ好 ましくは直鎖状又は分岐鎖状である。さらに好ましくは、メチル、ェチル、プロピル、ブ チル、ペンチル、へキシル、シクロプルピルメチルなどが挙げられる。
前記アルキル基及びアルキル部分を含む置換基 (例えばアルコキシ基、アルキル カルボニル基など）のアルキル部分は、場合により水酸基、置換されていてもよいアミ ノ基、ハロゲン原子などで置換されていてもよぐさらに好ましくは、水酸基、アミノ基、 N-メチル -N- (キノリン- 4-ィル)アミノ基などである。
[0018] ァルケ-ル基、アルキニル基及びこれらの基部分を含む置換基のアルケニル又は アルキ-ル部分 (例えば、複素環アルケニル基をあらわす。）は、特に断らない限り、 C2〜6が好ましぐ例えば、ビュル、 1 -プロべ-ル、 2-プロべ-ル、イソプロべ-ル、 1- ブテニル、 2-ブテニル、 1-プロピニル、 2-プロピニル、プロパルギル、 1-ブチニル、 1- ペンチニル、 2-ブチュル等の直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせの いずれであってもよぐ好ましくは直鎖状又は分岐鎖状である。ァルケニル、アルキ-
ル部分に含まれる二重結合又は三重結合の数と位置は特に限定されず、ァルケ- ル部分に含まれる二重結合はシス配置又はトランス配置の 、ずれでもよ 、。
さらに好ましくは、 1-プロべ-ル、 2-プロべ-ル、 2-ブテュル、 2-プロピ-ルなどの 直鎖状がよぐ二重結合はシス配置又はトランス配置の 、ずれでもよ 、。
[0019] 本明細書において、ァラルキル基とはァリールアルキル基を表す。
本明細書において、ァリール基とは、特に断らない限り、フ -ル基、ナフチル基、 ビフエ-リル基、フエナンスリル基等のへテロ原子を含有しない 6〜14員（単環式〜 3 環式)の芳香環を意味する。ここで 6〜14員のァリール基は、その環系中に 6〜1 4個 の炭素原子を有する。
前記 6〜14員のァリール基は、場合によりハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基 、トリフルォロメチル基、 Cl〜6のアルキル基、 Cl〜6のァシル基、 Cl〜6のアルキル ォキシカルボ-ル基、 Cl〜6のァシルォキシ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、 Cl〜6のアルコキシ基、 6〜10員のァリール基（例えばフエ-ル基、 1-ナフチル基、 2- ナフチル基等が挙げられるが、結合位置は特に限定されない)、 5〜10員の複素環 基 (例えば 1-イミダゾリル基、 2-ピリジル基、 3-ピリジル基、 4-ピリジル基、 3-キノリニル 基、 4-キノリニル基、 6-キノリニル基、 8_キノリニル基、 4-イソキノリニル基、ベンズイミ ダゾリル基、 （R)- 5- (ヒドロキシメチル)ォキサゾリジン- 2-オン基、 1-ピラゾリル基、 1- テトラゾリル基、 5-イソォキサゾリル基、 2-メチル -4-チアゾリル基、 5-ピリミジ -ル基、 1 ,2,4-トリァゾリル基等が挙げられる力 結合位置は特に限定されない）、 6-メチルピリ ダジン- 3-ィルォキシ基、 4-モルホリンスルホ-ル基の中力 選択した置換基 1〜5個 で置換されていてもよい。
[0020] 好ましくは、前記ァリール基は、フエニル基、ビフエ-リル基、ナフチル基等であり、 フッ素原子、ニトロ基、メトキシ基、ジメチルァミノ基、水酸基、フエニル基、 1-イミダゾリ ル基、 1-ピラゾリル基、 1-テトラゾリル基、 5-イソォキサゾリル基、 2-メチル -4-チアゾリ ル基、 5-ピリミジ -ル基、 1,2,4-トリァゾリル基、 2-ピリジル基、 3-ピリジル基、 4-ピリジ ル基の中力 選択した置換基で置換されて 、てもよ 、。
[0021] 本明細書において、複素環基とは、特に断らない限り、キノリル基、イソキノリル基、 ピリジニル基、インドリル基、ピロリル基、チェニル基、イミダゾリル基、プリニル基、ナ
フチリジ-ル基、キノキサ-リル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズォキサゾリル基、ベン ゾフリル基、ベンゾチェニル基、ォキサゾリジノン基、ピラゾリル基、テトラゾリル基、ィ ソォキサゾリル基、チアゾリル基、ピリミジ -ル基、トリァゾリル基などの（ここで、結合位 置は特にこれらに限定されない)酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からそれぞれ 選択したヘテロ原子 1〜4個を含有する芳香族系又は脂肪族系の 5〜10員（単環式〜 2環式)の複素環を意味する。ここで 5〜10員の複素環基は、その環系中に 5〜10個 の原子を有する。
[0022] 好ましくは、 1-イミダゾリル基、 4-イミダゾリル基、 2-ピリジル基、 3-ピリジル基、 4-ピリ ジル基、 3-キノリニル基、 4-キノリニル基、 6-キノリニル基、 8-キノリニル基、 4-イソキノ リニル基、 1,8-ナフチリジン- 3-ィル基、 2-ベンズイミダゾリル基、インドール- 3-ィル基 、ピロール- 2-ィル基、チォフェン- 2-ィル基、プリン- 7-ィル基、テオフィリン- 7-ィル基 、 2-ベンゾチアゾリル基、 1-メチル -1,2,3,4-テトラヒドロキノリン- 4-ィル基、 3-キノキサ リニル基、 6-キノキサリニル基、 6-ベンゾチアゾリル基、 2-ベンズォキサゾリル基、 5- ベンズォキサゾリル基、 5-ベンゾフリル基、 5-ベンゾチェ-ル基、 5-ベンズイミダゾー ル基、 3-ベンゾチェ-ル基、 3,4-ジヒドロ- 1H-[1, 8]ナフチリジン- 2-オン- 6-ィル基、 5-ベンゾ [c][l, 2,5]ォキサジァゾリル基、（R)- 5- (ヒドロキシメチル）ォキサゾリジン- 2- オン基、 1-ピラゾリル基、 1-テトラゾリル基、 5-イソォキサゾリル基、 4-チアゾリル基、 5- ピリミジニル基、 1,2,4-トリァゾリル基などを表す。
[0023] 前記 5〜10員の複素環基は、場合によりハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基 、トリフルォロメチル基、 Cl〜6アルキル基、 Cl〜6アルキルカルボ-ル基、 Cl〜67 ルキルォキシカルボ-ル基、 Cl〜6のァシルォキシ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァ ミノ基、 Cl〜6アルコキシ基、ァリールカルボ-ル基、ァリールォキシ基、ァリールチオ 基、ァリールアミノ基、置換されていてもよいァミノカルボ-ル基、複素環基 (前述記 載の通り）の中から独立して選択した置換基 1〜5個で置換されていてもよい。
[0024] 好ましくは、置換基を有して!/、てもよ 、複素環アルキル基、及び、複素環ァルケ- ル基とは、 3—（1 イミダゾリルー 4 フエ-ル）プロピル基、 3—（1 ナフチル）プロ ピル基、 3— (2—ナフチル)プロピル基、 3— (キノリン— 3—ィル)プロピル基、 3— ( キノリン一 4—ィル)プロピル基、 3— (キノリン一 6—ィル)プロピル基、 3— (キノリン一
7—ィル）プロピル基、 4 （キノリンー4 ィル）ブチル基、 3—（6—クロ口キノリンー4 —ィル)プロピル基、 3— (6—メトキシキノリン一 4—ィル)プロピル基、 3— (キノリン一 4—ィル）プロペン— 2—ィル基、 3— (イソキノリン— 4—ィル）プロピル基、 3— (ピリジ ン— 3—ィル）プロピル基、 3— (ピリジン— 4—ィル）プロピル基、 3— (インドール— 3 ィル）プロピル基、 3—（1ーメチルー111 インドールー 3 ィル）プロピル基、 3— (1ーメチルー 1H ピロ一ルー 2 ィル）プロピル基、 3—（5—（ピリジンー2—ィル） チォフェン 2 ィル）プロピル基、 3—（4 （ピリジンー3 ィル） 1H—イミダゾリ ル）プロピル基、 3—（テオフィリン 7—ィル）プロピル基、 3—（6—クロロー 9H—プリ ン— 9—ィル）プロピル基、 2— (7 クロ口 1, 8 ナフチリジン— 2 (1H)—オン— 3 ィル)ェチル基などが挙げられる。
[0025] 本明細書にぉ 、て、ァシル基及びァシル基部分を含む置換基 (例えばァセトキシ 基等のァシルォキシ基）のァシル部分は、特に断らない限り、ホルミル基、ァセチル 基、プロピオ-ル基、プチリル基、イソプチリル基、バレリル基、イソバレリル基等の、 C 1〜5の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルカルボ二ル基を意味する。好ましくは、ァセ チル基、プロピオニル基、 n-プチリル基、イソプチリル基、イソバレリル基などが挙げら れる。
[0026] 本明細書において、ァセタール系保護基とは、特に断らない限り、ジメチルァセタ ール、ジェチルァセタール、ジイソプロピルァセタール等の非環状ァセタール、又は 、エチレンァセタール、プロピレンァセタール等の環状ァセタールの如ぐホルミル基 を保護し、かつ選択的に除去し得ることが当該技術分野において公知である容易に 除去可能な基を意味する。好ましくは、ジメチルァセタール基などが挙げられる。
[0027] 本発明の化合物の製造方法は特に限定されないが、例えば、工程図 1〜3中に示 す工程 1〜工程 10を経て以下の様に製造することができる。それぞれの工程にっ ヽ て詳細を説明して、これらの製造法を記載する (本工程図では一般式 (I)及び一般式 (II)において、式中、 R4=Meである化合物について説明する力 本発明の化合物は この特定の化合物に限定されることはな 、)。
[0028] [化 3]
W 200
1 1 工程図 - 1
(VT) (V) 工程 4
(VTI-a) (VIH-a) 工程 6 工程:
(IX) (X-a) 029] [化 4]
工程図- 2
(X-a) (XI) 工程 9
(X-b) (X-c) 工程 1 0 工程 1 0
(II-b) (II-c)
工程図 - 3
工程 5
工程 1 0
(I-d) (II-め
(Π-a) 工程 1 :工程図中、式 (III)で表される化合物を出発原料として、式 (IV)で表される化 合物を製造する方法。
WO2002/064607の方法を経由して製造される式（III)で表される化合物の 12位アミ ノ基を-トロベンゼンスルホ-ル（Ns)化した後、続く 13位水酸基のメタンスルホ-ル（ Ms)化により、式 (IV)で表される化合物を得ることができる。
式（III)で表される化合物の 12位ァミノ基の-トロベンゼンスルホ -ル化は、塩化メチ レン溶媒中、トリェチルァミン存在下、 2--トロベンゼンスルホユルクロリドとの反応に より進行する。本反応における溶媒は、塩化メチレンの他、クロ口ホルム、ベンゼン、ト ルェン、キシレン等の非プロトン性溶媒でもよぐ塩基はトリエチルァミンの他、ピリジ ン、ルチジン、コリジン、ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基でもよく 1〜10当量 用いるとよい。ニトロベンゼンスルホ -ル化試薬は 2-ニトロベンゼンスルホユルクロリド の他、 4-ニトロベンゼンスルホユルクロリドでもよぐ 20°C〜60°Cの範囲で 1〜5当量用 いると収率良く進行する。反応時間は 1時間〜 24時間である。続く 13位水酸基のメタ ンスルホ-ル化反応は、上記-トロベンゼンスルホ -ル化反応が終結したことを確認 した後、メタンスルホユルクロリドをカ卩えることにより進行する。メタンスルホニル化反応 はメタンスルホユルクロリド等のメタンスルホ -ル化試薬を 1〜5当量用いるとよぐ反応 温度は 20°C〜60°Cの範囲で、反応時間は 1時間〜 24時間で収率良く進行する。
[0032] 工程 2 :工程図中、式 (IV)で表される化合物から式 (V)で表される化合物を製造する 方法。
式 (IV)で表される化合物をアセトン中、炭酸カリウムとの反応によりアジリジン環を 有する式 (V)で表される化合物を得ることができる。
本反応に用いる溶媒はアセトンの他、 DMF (ジメチルホルムアミド）、テトラヒドロフラ ン (THF)等でもよぐアジリジン環構築に用いる塩基としては炭酸カリウムの他、炭酸 リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩が好ましい。反応温度は、 0°C〜1 00°Cの範囲で、反応時間は 1時間〜 24時間で収率良く進行する。
[0033] 工程 3 :工程図中、式 (V)で表される化合物から式 (VI)で表される化合物を製造する 方法。
式 (V)で表される化合物に対して、トリフルォロ酢酸カリウムとの反応により、立体選 択的に開環反応が進行した式 (VI)で表される化合物を得ることができる。
本反応に用いる溶媒としては DMFが好ましぐ添加物としてはトリフルォロ酢酸カリ
ゥム塩の他、トリフルォロ酢酸ナトリウム等でもよぐ 1〜20当量用いるとよい。反応温 度は、 20°C〜80°Cの範囲で、反応時間は 1時間〜 48時間で収率良く進行する。
[0034] 工程 4:工程図中、式 (VI)で表される化合物力も式 (Vll-a)で表される化合物を製造 する方法。
式 (VI)で表される化合物に対して、ァセトニトリル中、炭酸カリウム存在下、ヨウ化メ チルとの反応によりアミノ基の選択的なアルキルィ匕を行 、、式 (VII-a)で表される化合 物を得ることができる。
本反応に用いる溶媒としてはァセトニトリルの他、 DMF、 THF、アセトン等でもよい。 加えるアルキル化剤は、一般式 (I)及び一般式 (II)における R4の構造によって適宜選 択されたアルキルノヽライド (例えば本工程図中ではヨウ化メチル）を 1〜10当量用いれ ばよい。塩基としては、炭酸カリウムの他、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシゥ ム等の無機塩基を 1〜10当量用いるとよい。反応温度は、 20°C〜80°Cの範囲で、反 応時間は 1時間〜 48時間で収率良く進行する。
[0035] 工程 5：工程図中、式 (VI-a)で表される化合物力 式 (VIII-a)で表される化合物を製 造する方法。
式 (VII)で表される化合物に対して、ァセトニトリル中、ジメチルスルホキシド（DMSO )及び炭酸カリウム存在下、チオフヱノールとの反応により、式 (VIII)で表される化合 物を得ることができる。
本反応に用いる溶媒はァセトニトリルが好ましぐ 1-10%(ν/ν)の DMSOをカ卩えてもよ い。用いるチォフエノールは、 1〜10当量用いるとよぐ加える塩基としては、炭酸カリ ゥムの他、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基を 1〜10当量用いるとよい。反 応温度は、 0°C〜60°Cの範囲で、反応時間は 1時間〜 24時間で収率良く進行する。
[0036] 工程 6 :工程図中、式 (Vn-a)で表される化合物力も式 (IX)で表される化合物を製造 する方法。
式 (VII-a)で表される化合物に対して、塩化メチレン中、 4-メチルモルホリン N-ォキ シド存在下、テトラプロピルアンモ-ゥムペルルテネートとの反応により、式（IX)で表 されるィ匕合物を得ることができる。
本酸化反応においてテトラプロピルアンモニゥムペルルテネートは 0.1〜1当量の触
媒量用いるとよぐ 4-メチルモルホリン N-ォキシドは 1〜10当量用いるとよい。 4Aモレ キュラーシーブス加えることにより反応の進行が促進される場合がある。反応温度は 2 5°C〜60°Cの範囲で、反応時間は 1時間〜 24時間で収率良く進行する。
[0037] 工程 7 :工程図中、式 (Vlll-a)で表される化合物から式 (X- a)で表される化合物を製 造する方法。
式 (Vlll-a)で表される化合物に対して、酢酸存在下、 R5の構造によって適宜選択さ れたホルミル基を有する試薬 (R5 = R5'Cとして R5'CHO)を順次カ卩え、ナトリウムシァノボ ロヒドリドあるいはナトリウムトリァセトキシボロヒドリドによるァミノ基の還元的アルキル 化反応を実施することにより式 (X-a)で表される化合物を得ることができる。
本還元的アルキルィ匕反応に用いる R5'CHOは、 1〜20当量でよぐ溶媒はメタノール 、エタノール等の低級アルコールの他、ァセトニトリル、塩化メチレン、ジクロロェタン 等を使用することも可能である。酢酸は 1〜15当量用い、また還元剤は、ナトリウムボ ロヒドリド等でもよいが、好ましくはナトリウムシァノボロヒドリドあるいはナトリウムトリァセ トキシボロヒドリドを 1〜10当量用いるとよい。反応温度は 20°C〜100°Cの範囲で、反 応時間は 30分間〜 24時間で収率良く進行する。
[0038] 工程 8 :工程図中、式 (X-a)で表される化合物力も式 (XI)で表される化合物を製造す る方法。本工程は以下に記す A法、 B法のいずれの方法で行ってもよぐ実施例に記 載した化合物は 、ずれかの方法により製造して 、る。
[A法] 工程 6と全く同様にして、式 (X- a)で表される化合物を塩化メチレン中、 4-メチ ルモルホリン N-ォキシド存在下、テトラプロピルアンモ-ゥムペルルテネートとの反応 を行う。後処理後、得られた反応物をクロ口ホルムに溶解して、酢酸との反応により式 (XI)で表される化合物を得ることができる。
本反応において、酢酸は 1当量〜 10当量用いるとよぐ反応温度は 10°C〜50°Cの 範囲で、反応時間は 1時間〜 2日間で収率良く進行する。
[B法] 式 (X)で表される化合物を塩化メチレン中、 D ess-Martin酸化剤との反応によ り、式 (XI)で表される化合物を得ることができる。
溶媒として塩化メチレンを 1当量〜 10当量用いるとよぐ反応温度は 10°C〜50°Cの 範囲で、反応時間は 1時間〜 2日間で収率良く進行する。本工程で得られる化合物
は不安定であるために精製することなぐ速やかに次工程の反応に付すことが好まし い。
[0039] 工程 9 :工程図中、式 (XI)で表される化合物力 式 (X-b,c)で表される化合物を製造 する方法、及び式 (IX)で表される化合物から式 (Vll-d)で表される化合物を製造する 方法。
式 (XI)ある!/、は式 (IX)で表される化合物をメタノール中、セリウムクロリド存在下、 水素化ホウ素ナトリウムとの反応により式 (IX)又は式 (VII)で表される化合物を得るこ とがでさる。
溶媒としてはメタノールの他、エタノール等のアルコール系溶媒が好ましぐセリウム クロリド及び水素化ホウ素ナトリウムは、 1〜5当量の範囲で等量用いるとよい。反応温 度は- 10°C〜0°Cの範囲で、反応時間は 30分間〜 12時間間で収率良く進行する。
[0040] 工程 10：工程図中、式（X-a,b,c,d)で表される化合物から式（I-a,b,c,d)及び式（II-a,b ,c,d)で表される化合物を製造する方法。
式 (X)で表される化合物に対して、含水メタノールをカ卩ぇ 2 '位の脱ァセチルイ匕反応 を行った後、ァセトニトリルと水の混合溶媒中、ジフルォロ酢酸との反応により 18位の 保護基を除去して、式 (I-a,b,c,d)で表される化合物及び式 (II-a,b,c,d)で表されるィ匕 合物を得ることができる。
2，位の脱ァセチル化反応にお!、てはメタノール等の低級アルコールを 10倍量 (v/w ；)〜 200倍量 (v/w)用いるとよぐさらに 1〜20%の水をカ卩えることにより反応の進行が 促進される場合がある。反応温度は 20°C〜60°Cの範囲で、反応時間は 1時間〜 4日 間で収率良く進行する。
続く 18位の脱保護に用いる酸触媒としては酢酸、モノフルォロ酢酸、トリフルォロ酢 酸等でもよいが、好ましくはジフルォロ酢酸であり、 1当量〜 30当量用いるとよい。反 応溶媒としてはァセトニトリル及び水の等量混合溶液を 10倍量 (g/ml)〜500倍量 (g/ ml)用いるとよい。反応温度は 20°C〜50°Cの範囲で、反応時間は 12時間〜 5日間で 収率良く進行する。
[0041] 本発明により提供される上記の製造方法により、一般式 (I)及び一般式 (II)で表さ れる新規 16員環マクロライド誘導体を容易に製造することができ、上記の製造法によ
りロイコマイシン系マクロライドの 12、 13部位をィ匕学修飾した全く新しい 16員環マクロラ イド誘導体を提供することが可能になる。もっとも、本発明の化合物の製造方法は上 記に説明した特定の製造方法に限定されることはない。
[0042] 上記一般式 (I)及び一般式 (II)の化合物は多くの塩基又は酸と塩を形成し、この性 質は純物質製造及び医薬品としての提供形態に利用される。
すなわち、本発明の化合物の製造時にあっては、例えば酸性とすることで水などの 極性溶媒に可溶化し、抽出及び精製を行うことができ、あるいは好ましい物理ィ匕学的 性状を有する塩の形態として単離することができる。
医薬の用途においては、薬学的に許容される塩の形態をとることができる。本発明 の医薬の有効成分としては、遊離形態又は塩の形態の!/、ずれの物質を用いてもょ 、
[0043] 塩の形態としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、力 ルシゥム塩、並びにアンモニア及び適当な無毒性ァミンとの塩、例えば C1-6アルキ ルァミン（例えばトリェチルァミン)塩、 C1- 6アルカノールァミン（例えばジエタノールァ ミン又はトリエタノールァミン)塩、プロ力イン塩、シクロへキシルァミン（例えばジシクロ へキシルァミン）塩、ベンジルァミン（例えば N-メチルベンジルァミン、 N-ェチルベン ジルァミン、 N-ベンジル- β -フエネチルァミン、 Ν, Ν-ジベンジルエチレンジァミン又 はジベンジルァミン)塩及び複素環ァミン（例えばモルホリン、 Ν-ェチルピリジン)塩、 又はフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲンィ匕水素酸塩、硫 酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、炭酸塩等の無機酸塩、酢酸、トリクロ口酢酸、 トリフルォロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、クェン酸、酒石酸、シユウ酸、安息香酸、マ ンデル酸、酪酸、マレイン酸、プロピオン酸、蟻酸、リンゴ酸等のカルボン酸塩、アル ギニン酸、ァスパラギン酸、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩、メタンスルホン酸、パラト ルエンスルホン酸等の有機酸塩等があげられる。
[0044] 本発明の医薬の有効成分としては、上記一般式 (I)又は一般式 (II)で表される遊離 形態の化合物又は薬学的に許容されるその塩の水和物又は溶媒和物を本発明の 医薬の有効成分として用いることもできる。
また、本発明の化合物は置換基の種類により 1又は 2以上の不斉炭素を有する場
合があるが、 1又は 2以上の不斉炭素に基づく光学異性体又はジァステレオ異性体 などの立体異性体が存在する場合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋 な形態の上記立体異性体のほか立体異性体の任意の混合物 (例えばラセミ体ゃジ ァステレオ異性体混合物など）を用いてもよ 、。
[0045] 本発明の新規 16員環マクロライド誘導体は優れた抗菌力を有しており、抗菌剤など の医薬の有効成分として有用である。
本発明の化合物及び薬理学上許容されるその塩、並びにそれらの水和物又は溶 媒和物からなる群力 選ばれる物質を含む医薬は、感染症の予防及び Z又は治療 のための医薬として、例えば抗菌剤などの用途で経口又は非経口（例えば、静注、 筋注、皮下投与、腹腔内投与、直腸投与、又は経皮投与)のいずれかの投与経路で ヒト及びヒト以外の動物に投与することができる。本発明の医薬は投与経路に応じて 適宜の製剤用添加物を用いて適当な形態の医薬組成物として調製することができる 。具体的には、主として静脈内注射若しくは筋肉内注射などの注射剤、カプセル剤、 錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、若しくはトローチ錠等の経口剤、又は直腸投与 剤、油脂性坐剤、若しくは水性坐剤等の非経口投与剤のいずれかの製剤形態として 調製することができる。
[0046] これらの各種製剤は、通常用いられる製剤用添加物、例えば、賦形剤、増量剤、結 合剤、浸潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補 助剤、防腐剤、矯味墙臭剤、無痛化剤、安定化剤等を用いて常法により製造するこ とができる。賦形剤としては、例えば乳糖、果糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビッ ト、結晶セルロースなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、アルギン酸ナトリウム、ゼラ チン、炭酸カルシウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、炭酸マグネシウム、合成ケ ィ酸マグネシウム、などが、結合剤としては、例えばメチルセルロース又はその塩、ェ チルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピ 口リドンなど力 潤沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレンダリ コール、硬化植物油など力 その他添加剤としてシロップ、ワセリン、グリセリン、ェタノ ール、プロピレングリコール、クェン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウ ムなどがそれぞれ挙げられる。医薬組成物に含まれる有効成分としての本発明の化
合物の含有量は特に限定されず、剤形などに応じて異なるが、通常は組成物全重量 に対して 10〜95重量％、好ましくは 30〜80重量％程度である。
本発明の医薬の投与量は、投与経路及び投与方法、患者の年齢、性別、疾患の 相違、症状の程度等を考慮して適宜決定されるが、通常は有効成分である本発明の 化合物の重量として成人 1日 1人当たり約 1〜3000 mg、好ましくは 100〜2000 mgであ り、上記の投与量を 1日 1回又は数回に分けて投与することができる。
実施例
[0047] 以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の 実施例に限定されることはない。以下の実施例では、本発明の化合物を得るための 製造方法、本発明の化合物の物理化学的性状、及び本発明の化合物の抗菌作用 を示した。実施例における化学的修飾手段は例示のために記載したものであり、本 発明の化合物の製造方法が下記の具体的方法に限定されないことは言うまでもない
[0048] 参考例： 12-ァミノ- 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 13-ヒドロキシミデカマイシ ン 18-ジメチルァセタール
WO2002/064607の実施例 3の化合物 2.1 gにァセトニトリル 45 mlを加え溶解し、無 水酢酸 1.0 mlを加え、 50°Cで終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え減圧濃縮し 、得られた残さを酢酸ェチル 100 mlで抽出した。有機層を飽和食塩水 50 mlで洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル 5:1)で精製して、ァセチル 体 2.0 gを得た。得られた化合物全量にァセトニトリル 60 mlをカ卩ぇ溶解し、トリフエ- ルホスフィン 716 mgをカ卩え、室温で 20時間攪拌した。反応液に水 6.0 mlをカ卩え、さら に 9時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム一メタノール -アンモニア水 (30: 1 :0.1))で精製して、化合物 1. 70 gを得た。
[0049] 実施例 1 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 13-メタンスルホ-ルォキシ -12- (N - (2-二トロベンゼンスルホ -ル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
参考例の化合物 10.0 gに塩化メチレン 200 mlを加え溶解し、トリェチルァミン 14.3 ml
存在下、 2--トロベンゼンスルホユルク口ライド（2- NsCl) 3.63 gを加え、室温にて 4時 間攪拌した。 TLCにて反応が完結したことを確認後、メタンスルホニルクロライド (MsC 1) 1.32 mlをカ卩ぇ室温にてさらに 1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水 200 mlを加え てタエンチし、塩化メチレン 100 mlを加え、有機層を飽和食塩水 300 mlで 3回順次洗 浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、減圧濃縮して得られ た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（100:1〜60:1) )で精製して標記化合物 12.5 gを得た。
(1) マススペクトル （FAB) :m/z 1239 (M)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 21 -69° (cl.O, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 1.08(s, 3，，— CH ), 1.09(d,6，，—
3 3
H), 1.13(t, 4，，- OCOCH CH ), 1.26(d, 6，- H), 1.31(d, 16- H), 1.82(dd, 2，，— Hax), 1.8
2 3
9(s, 2， - OCOCH ), 1.98(s, 9— OCOCH ), 2.38(s, 3，- N(CH ) ), 3.07(s, 18— OCH ), 3.
3 3 3 2 3
10(s, 13-OSO CH ), 3.22(s, 18— OCH ), 3.48(s, 4一 OCH ), 3.90(br d, 5— H), 4.36(dq,
2 3 3 3
5"-H), 4.54(m, 12- H), 4.60(d, 4"-H), 4.72(d, l'-H), 4.96(dd, 2'- H), 5.24(d, Γ— H) , 5.25(ddq, 15— H), 5.50(dd, 11— H), 5.76(dd, 10— H), 7.72(m, 13— NHNs), 7.87(dd, 13 -NHNs), 8.25(br-d, 13— NHNs).
実施例 2 : 9, 2，-ジ- O-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 13-ヒドロキシ- 12, 13- (N- (2-二トロ ベンゼンスルホ -ル）アジリジン）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 1の化合物 12.5 gにアセトン 250 mlを加え溶解し、炭酸カリウム 28.3 gを加え 、 50°Cにて 7時間攪拌した。不溶物を濾去した後、酢酸ェチル 500 mlを加え、飽和食 塩水 300mlで 3回順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥してこれを濾過 後、減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メ タノール（80:1〜60:1) )で精製して標記化合物 10.0 gを得た。
(1) マススペクトル （FAB) :m/z 1144 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 21 -4.3° (cl.O, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz， CDC1 ) δ (ppm) ： 0.89(s， 19— H)， l.ll(s， 3，，— C
3
H )， 1.15(d, 6，，— H)， 1.16(t, 4，，— OCOCH CH )， 1.26(d, 6，— H)， 1.33(d, 16— H)， 1.83(d
3 2 3
d， 2"— Hax), 2.01(s, 2 -OCOCH )， 2.01(s, 9-OCOCH )， 2.39(s, 3，— N(CH ) )，3.09(d，
4-H), 3.20(s, 18— OCH ), 3.25(s, 18— OCH ), 3.51(s, 4— OCH ), 3.90(br d, 5— H), 4.3
3 3 3
6(dq, 5"-H), 4.55(m, 18— H), 4.60(d, 4"— H), 4.70(d, l'-H), 4.99(dd, 2'— H), 5.05(d, 1 "-H), 5.13(m, 3-H), 5.13(ddq, 15— H), 5.37(br— s, 9— H), 6.02(m, 10— H), 6.02(m, 11— H), 7.73(m, 13-NHNs), 8.17(br— d, 13— NHNs).
[0051] 実施例 3 : 9, 2，-ジ- O-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N- (2-二トロべ ンゼンスルホ -ル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 2の化合物 10.0 gにジメチルホルムアミド 40 mlを加え溶解し、トリフルォロ酢 酸カリウム 19.9 gを加え、 50°Cにて 32時間攪拌した。酢酸ェチル 500 mlをカ卩え、飽和 重曹水 200 mlをカ卩えて 3回順次洗浄し、続いて飽和食塩水 300 mlで 3回順次洗浄し た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、減圧濃縮して得られた残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール （100:1〜50:1) )で 精製して標記化合物 8.4 gを得た。
(1) マススペクトル （FAB) :m/z 1162 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 22 - 20.1° (cl.0, CHC1 )
D 3
(3) JH NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.89(m, 7— H), 0.95(d, 19— H)
3
, 1.07(t, 4，，- OCOCH CH ), 1.12(s, 3，，- CH ), 1.13(d, 6"- H), 1.16(t, 3— OCOCH CH
2 3 3 2
), 1.25(d, 16-H), 1.26(d, 6'- H), 1.66(m, 17- H), 1.82(dd, 2"-Hax), 1.98(d, 2"- Heq)
3
, 2.01(s, 2し OCOCH ), 2.07(s, 9— OCOCH ), 2.38(s, 3'- N(CH ) ), 2.40(q, 4"- OCO
3 3 3 2
CH CH ), 2.42(q, 4"- OCOCH CH ), 2.64(d, 2— H), 2.69(t, 3'- H), 3.06(s, 18— OCH )
2 3 2 3 3
, 3.22(s, 18— OCH ), 3.23(dd, 4-H), 3.49(s, 4一 OCH ), 3.87(br d, 5— H), 3.91(m, 13—
3 3
H), 4.36(dq, 5"-H), 4.55(dd, 18- H), 4.60(d, 4"-H), 4.73(d, l'-H), 4.74(m, 12- H), 4 •98(dd, 2'-H), 5.06(d, Γ— H), 5.07(ddq, 15- H), 5.18(dd, 9— H), 5.26(br d, 3-H), 5.7 Kddd, 10-H), 6.46(br-d, 11- H), 7.74(m, 13-NHNs), 8.13(m, 13-NHNs).
[0052] 実施例 4 : 9, 2， -ジ- O-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (2 -ニトロベンゼンスルホ -ル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 3の化合物 19.9 gにァセトニトリル 400 mlを加え溶解し、炭酸カリウム 23.7 g存 在下、ヨウ化メチル 5.33 mlを加え、 50°Cにて 5時間攪拌した。反応液を室温に戻した 後、不溶物を濾去し、酢酸ェチル 1 Lを加え、飽和食塩水 5 00 mlで 3回順次洗浄した
。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、減圧濃縮して得られた残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル (4:1-1:1) )で精製し て標記化合物 16.7 gを得た。
(1) マススペクトル （API) ： m/z 1176 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 19 -24.2° (cl.O, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.87(m, 7— H), 0.95(d, 19— H)
3
, 1.09(t, 4，，- OCOCH CH ), 1.10(s, 3，，- CH ), 1.12(d, 6，，- H), 1.14(t, 3— OCOCH CH
2 3 3 2
), 1.24(d, 16-H), 1.25(d, 6，- H), 1.82(dd, 2，，— Hax), 1.97(s, 2， - OCOCH ), 1.98(d, 2
3 3
"-Heq), 2.00(s, 9— OCOCH ), 2.37(s, 3，- N(CH ) ), 2.40(q, 4，，- OCOCH CH ), 2.42(
3 3 2 2 3 q, 4"- OCOCH CH ), 2.63(d, 2— H), 2.69(t, 3'- H), 2.82(s, 13- N(CH )Ns), 3.06(s, 18
2 3 3
-OCH ), 3.20(dd, 4— H), 3.21(s, 18— OCH ), 3.48(s, 4— OCH ), 3.87(br d, 5— H), 4.35(
3 3 3
dq, 5"-H), 4.58(dd, 18- H), 4.58(d, 4"-H), 4.65(m, 12- H), 4.74(d, l'-H), 4.96(dd, 2 '— H), 5.04(d, Γ— H), 5.09(ddq, 15— H), 5.24(br d, 3— H), 5.28(dd, 9— H),5.82(ddd, 10— H), 6.56(br d, 11— H), 7.66(m, 13— N(CH )Ns), 8.05(m, 13— N(CH )Ns).
3 3
実施例 5 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチルァミノ） ミデカマイシン 18-ジメチノレアセターノレ
実施例 4の化合物 53 mgをァセトニトリル 1.0 ml及びジメチルスルホキシド 20 μ 1に 溶解し、炭酸カリウム 25 mgをカ卩えた後にチォフエノール 23 1を加え、室温で 2時間 攪拌した。不溶物を濾去し、酢酸ェチル 10 mlを加え、飽和食塩水 10 mlで 3回順次 洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、減圧濃縮して得ら れた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム メタノール （10:1) )で精製して標記化合物 20 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) :m/z 991 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 15 -50.6° (cl.O, CHC1 )
D 3
(3) l NMR ^ベクトル （300MHz， CDC1 ) δ (ppm) ： 0.89(m, 7— H)， 0.94(d, 19— H)
3
， 1.07(t, 4"一〇C〇CH CH )， 1.09(s， 3，，- CH )， 1.10(d， 6，，- H)， 1.14(t, 3 -〇C〇CH CH
2 3 3 2
)， 1.25(d, 16-H), 1.27(d, 6，— H)， 1.81(dd, 2"- Hax), 1.96(s, 2 -OCOCH ), 2.01(s, 9—
3 3
OCOCH )， 2.38(s, 3，- N(CH ) )， 2.39(s, 13— NCH )， 2.63(d, 2— H)， 2.68(t, 3，— H)， 2.9
7(m, 13-H), 3.05(s, 18— OCH ), 3.20(s, 18— OCH ), 3.23(dd, 4— H), 3.49(s, 4一 OCH ),
3 3 3
3.87(br d, 5— H), 4.35(dq, 5"— H), 4.58(dd, 18— H), 4.58(d, 4"-H), 4.64(m,12-H), 4.7 4(d, l'-H), 4.96(dd, 2'- H), 5.05(d, 1"- H), 5.14(ddq, 15- H), 5.17(dd, 9— H), 5.31(br d, 3-H), 5.78(ddd, 10— H), 6.42(br d, 11— H).
[0054] 実施例 6 : 9, 2，-ジ- O-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 13- (N-メチル -N- (2-二トロべンゼ ンスルホ -ル）ァミノ） -12-ォキソミデカマイシン
実施例 4の化合物 50 mgに塩化メチレン 1.0 mlを加え溶解し、 4-メチルモルホリン N- ォキシド 28 μ 1とテトラプロピルアンモ-ゥムペルルテネート 3.0 mgをカ卩え、室温にて 6 時間攪拌した。不溶物を濾去し、塩化メチレン 10 mlを加え、飽和食塩水 10 mlで 3回 順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、減圧濃縮して 得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム メタノール (20:1))で精製して標記化合物 34 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1174 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 17 - 37.3。 (cl.0, CHC1 )
D 3
(3) H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.89(d, 19— H), 1.08(s, 3，，— C
3
H ), 1.10(d, 6"-H), 1.12(t, 4，，- OCOCH CH ), 1.15(t, 3— OCOCH CH ), 1.26(d, 16—
3 2 3 2 3
H), 1.32(d, 6'-H), 1.82(dd, 2"-Hax), 2.01(s, 2'— OCOCH ), 2.05(s, 9- OCOCH ),2.3
3 3
8(s, 3'-N(CH ) ), 2.42(q, 4"— OCOCH CH ), 2.43(q, 4"— OCOCH CH ), 2.72(t, 3'— H
3 2 2 3 2 3
), 2.80(s, 13- N(CH )Ns), 3.16(s, 18— OCH ), 3.24(s, 18— OCH ), 3.57(s, 4一 OCH ), 3.
3 3 3 3
93(d, 4-H), 4.37(dq, 5"— H), 4.58(dd, 18— H), 4.60(d, 4"-H), 4.75(d, 1'— H),4.93(ddq, 15-H), 5.00(dd, 2'- H), 5.05(d, Γ— H), 5.14(m, 3-H), 5.38(br dd, 13-H), 5.52(m, 9- H), 6.31(dd, 11-H), 6.88(dd, 10- H), 7.65(m, 13— N(CH )Ns), 7.80(m, 13- N(CH )Ns).
3 3
[0055] 実施例 7 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- (2 -ニトロベンゼンスルホ -ル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 6の化合物 178 mgをメタノール 4 mlに溶解し、セリウムクロライド 7水和物 226 mgと水素化ホウ素ナトリウム 23 mgを加え、氷冷下 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェ チル 50 mlを加え飽和重曹水 50 mlと飽和食塩水 50 mlで洗浄した。有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル (2:1-1:1) )で精製して標記化合物 90 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) :m/z 1176 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 18 -51.5° (cl.O, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.91(d, 19— H), 1.08(s, 3，，— C
3
H ), 1.09(d, 6"-H), 1.14(t, 3— OCOCH CH ), 1.24(d, 16- H), 1.25(d, 6'- H), 1.82(dd,
3 2 3
2"-Hax), 2.00(s, 2'- OCOCH ), 2.04(s, 9— OCOCH ), 2.38(s, 3'- N(CH ) ), 2.69(t, 3
3 3 3 2
'— H), 2.92(s, 13- N(CH )Ns), 3.13(s, 18-OCH ), 3.22(s, 18-OCH ), 3.52(s,4— OCH )
3 3 3 3
, 3.87(br d, 5— H), 4.14(br dt, 13— H), 4.35(dq, 5"— H), 4.35(m, 12— H), 4.57(dd, 18— H ), 4.58(d, 4"-H), 4.73(d, l'-H), 4.98(dd, 2'— H), 5.04(d, Γ— H), 5.09(ddq, 15— H), 5. 19(m, 3-H), 5.24(br d, 3-H), 5.32(dd, 9— H), 5.86(br d, 11- H), 5.98(dd, 10- H), 7.60 (m, 13— N(CH )Ns), 8.05(m, 13— N(CH )Ns).
3 3
実施例 8 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチルァミノ） ミデカマイシン 18-ジメチノレアセターノレ
実施例 7の化合物 800 mgをァセトニトリル 16 ml及びジメチルスルホキシド 320 μ 1に 溶解し、炭酸カリウム 376 mgをカ卩えた後にチォフエノール 347 1をカ卩え、 50°Cで 1時 間攪拌した。不溶物を濾去し、酢酸ェチル 200 mlを加え、飽和食塩水 100 mlで 3回 順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、減圧濃縮して 得られた残さをカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール（30:1〜10:1) )で 精製して標記化合物 430 mgを得た。
(1) マススペクトル （API) :m/z 991 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 15 -50.6° (cl.O, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), l.ll(s, 3，，— C
3
H ), 1.16(t, 4，，- OCOCH CH ), 1.26(d, 16- H), 1.27(d, 6'- H), 1.84(dd, 2"-Hax), 1.9
3 2 3
8(s, 2'— OCOCH ), 2.04(s, 9— OCOCH ), 2.39(s, 3'— N(CH ) ), 2.42(s, 13— NCH ), 3.1
3 3 3 2 3
6(s, 18-OCH ), 3.23(s, 18-OCH ), 3.49(s, 4一 OCH ), 3.90(br d, 5— H), 4.12(brdd, 12
3 3 3
-H), 4.36(dq, 5"-H), 4.58(dd, 18- H), 4.60(d, 4"-H), 4.72(d, l'-H), 4.95(dd, 2'- H), 5.05(d, Γ— H), 5.19(ddq, 15— H), 5.19(m, 3-H), 5.36(dd, 9— H), 5.82(br dd, 11— H), 5.
98(dd, 11-H).
[0057] 実施例 9 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- (3 - (キノリン- 4-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 8の化合物 100 mgにエタノール 2.0 mlを加え溶解し、 3-（キノリン- 4-ィル）プ 口パナール 28 mgと酢酸 11.5 μ 1を加え、室温にて 10分間攪拌した。その後、反応液 にソジゥムシァノボロヒドリド 12.5 mgをカ卩ぇ室温にて 1.5時間攪拌した。反応液に飽和 重曹水をカ卩えてタエンチし、酢酸ェチル 20 mlをカ卩え、有機層を飽和食塩水 20 mlで 3 回順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、濾液を減圧 濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム メタノール （10:1) )で精製して標 記化合物 84 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) :m/z 1160 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 18 -47.9° (cl.O, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.97(d, 19-H), 1.1 l(s, 3"-C
3
H ), 1.16(t, 3— OCOCH CH ), 1.18(t, 4"— OCOCH CH ), 1.25(d, 16— H), 1.27(d, 6し
3 2 3 2 3
H), 1.85(dd, 2"-Hax), 2.01(s, 2'— OCOCH ), 2.03(s, 9— OCOCH ), 2.28(s, 13— NCH )
3 3 3
, 2.40(s, 3'-N(CH ) ), 2.97(br d, 4H), 3.08(br t, 13— N(CH )CH CH CH (quinoline)),
3 2 3 2 2 2
3.22(s, 18-OCH ), 3.25(s, 18— OCH ), 3.53(s, 4一 OCH ), 3.88(br d, 5— H), 4.05(br dd
3 3 3
, 12-H), 4.38(dq, 5"— H), 4.47(dd, 18— H), 4.61(d, 4"-H), 4.70(d, l'-H), 5.02(dd, 2'— H), 5.07(d, Γ— H), 5.15(ddq, 15- H), 5.19(br dd, 3— H), 5.30(dd, 9— H), 5.95(dd, 11— H), 6.05(br dd, 10— H), 7.25(ddd, quinoline), 7.55(ddd, quinoline),7.70(ddd, quinoline ), 7.99(d, quinoline), 8.11(d, quinoline), 8.81、d, quinoline).
[0058] 実施例 10： 9-0-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13 (- N-メチル - N- (3- (キノ リン- 4-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 9の化合物 103 mgに 10%含水メタノール 10 mlを加え溶解し、 45°Cにて終夜 攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮して得られた残さにァセトニトリル-水の等量混合溶 媒 9.0 ml、ジフルォロ酢酸 50 μ 1を加え、 40°Cで 24時間攪拌した。反応液をクロ口ホル ム 25 mlで希釈し、飽和重曹水 15 mlで洗浄した。さらに有機層を飽和重曹水 15 ml、 飽和食塩水 15 mlで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾
液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム一メタノール (20:1))で精 製して、標記化合物 50 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) :m/z 1072 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 16 -45.2° (cl.O, MeOH)
D
(3) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.96(d, 19— H), 1.12(s, 3，，— C
3
H ), 1.19(d, 16-H), 1.24(d, 6，- H), 1.82(dd, 2，，— Hax), 2.01(s, 9— OCOCH ), 2.27(s,
3 3
13-NCH ), 2.50(s, 3，- N(CH ) ), 3.07(br d, 4H), 3.48(s, 4一 OCH ), 3.58(dd, 2'- H), 3
3 3 2 3
.87(br d, 5— H), 4.06(br dd, 12— H), 4.29(d, l'-H), 4.45(dq, 5"— H), 4.60(d, 4"-H), 5. 05(d, Γ— H), 5.10(ddq, 15— H), 5.25(dd, 9— H), 5.35(br dd, 3— H), 5.94(dd, 11— H), 6.0 8(br dd, 10- H), 7.24(ddd, quinoline), 7.56(ddd, quinoline), 7.70(ddd, quinoline), 7.9 8(br d, quinoline), 8.11(br d, quinoline), 8.80(d, quinoline), 9.62(s, 18- H).
実施例 11 : 9-0-ァセチル -4，-デマイカロシル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- ( N-メチル - N- (3- (キノリン- 4-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 9の化合物 103 mgに 10%含水メタノール 10 mlを加え溶解し、 45°Cにて終夜 攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮して得られた残さにァセトニトリル-水の等量混合溶 媒 9.0 ml、ジフルォロ酢酸 50 μ 1を加え、 40°Cで 24時間攪拌した。反応液をクロ口ホル ム 25 mlで希釈し、飽和重曹水 15 mlで洗浄した。さらに有機層を飽和重曹水 15 ml、 飽和食塩水 15 mlで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾 液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム一メタノール (20:1))で精 製して、標記化合物 9 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) :m/z 872 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 16 -21.6° (c0.5, MeOH)
D
(3) ^ NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.98(d， 19— H)， 1.18(t， 3—〇C
3
OCH CH )， 1.26(d, 16-H), 1.26(d, 6，— H)， 2.03(s, 9— OCOCH )， 2.29(s, 13-NCH )，
2 3 3 3
2.52(s, 3，- N(CH ) )， 3.10(br d， 4H), 3.27(dq, 5，— H)， 3.52(s, 4一 OCH )， 3.58(dd，2，— H
3 2 3
)， 3.91(br d， 5— H)， 4.08(br dd, 12— H)， 4.33(d, l'-H), 5.13(ddq, 15— H)， 5.28(dd, 9— H )， 5.38(br dd, 3— H)， 5.96(dd, 11— H)， 6.11(br dd, 10— H)， 7.26(d, quinoline), 7.58(ddd ， quinoline), 7.72(ddd, quinoline), 8.01(br d， quinoline), 8.13(brd, quinoline), 8.82(d,
quinoline), 9.63(s, 18— H).
[0060] 実施例 12 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- ( 3-フエ-ルプロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 8の化合物 100 mgにエタノール 2.0 mlを加え溶解し、フエ-ルプロピオンァ ルデヒド 20.3 mgと酢酸 11.7 1を加え、室温にて 10分間攪拌した。その後、反応液に ソジゥムシァノボロヒドリド 12.7 mgを加え室温にて 1.5時間攪拌した。反応液に飽和重 曹水をカ卩えてタエンチし、酢酸ェチル 20 mlをカ卩え、有機層を飽和食塩水 20 mlで 3回 順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、濾液を減圧濃 縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム一メタノール (10:1) )で精製して標記 化合物 86 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) :m/z 1109 (M+H)+
(2) ^ NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.96(d, 19— H), l.ll(s, 3，，— C
3
H ), 1.13(t, 3— OCOCH CH ), 1.16(t, 4，，— OCOCH CH ), 1.21(d, 16— H), 1.25(d, 6'—
3 2 3 2 3
H), 1.82(dd, 2"-Hax), 2.01(s, 2'- OCOCH ), 2.03(s, 9— OCOCH ), 2.22(s, 13— NCH )
3 3 3
, 2.40(s, 3'-N(CH ) ), 2.94(br d, 4H), 3.22(s, 18— OCH ), 3.33(m, 13- N(CH )CH CH
3 2 3 3 2
CH Ph), 3.24(s, 18— OCH ), 3.51(s, 4— OCH ), 3.85(br d, 5— H), 3.96(br dd, 12— H),
2 2 3 3
4.37(dq, 5"-H), 4.45(dd, 18— H), 4.60(d, 4"-H), 4.68(d, l'-H), 5.01(dd, 2 '— H), 5.05 (d, Γ— H), 5.08(ddq, 15— H), 5.17(br dd, 3— H), 5.26(dd, 9— H), 5.86(dd, 11— H), 6.03( br dd, 10-H), 7.21(m, Ph).
[0061] 実施例 13 : 9-0-ァセチル- 12,13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル -N- (3-フエ -ルプロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 12の化合物 86 mgに 10%含水メタノール 10 mlを加え溶解し、 45°Cにて終夜 攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮して得られた残さにァセトニトリル-水の等量混合溶 媒 7.0 ml、ジフルォロ酢酸 44 μ 1を加え、 40°Cで 24時間攪拌した。反応液をクロ口ホル ム 25 mlで希釈し、飽和重曹水 15 mlで洗浄した。さらに有機層を飽和重曹水 15 ml、 飽和食塩水 15 mlで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾 液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム メタノール一アンモニア 水（150:10:1))で精製して、標記化合物 45 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) :m/z 1021 (M+H)
(2) 比旋光度 ： [ α ] 18 -42.0° (cl.O, MeOH)
D
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.97(d, 19-H), 1.1 l(s, 3"-C
3
H ), 1.20(d, 16-H), 1.22(d, 6'- H), 1.82(dd, 2"-Hax), 2.01(s, 9— OCOCH ), 2.21(s, 1
3 3
3-NCH ), 2.50(s, 3'-N(CH ) ), 3.07(br d, 4H), 3.50(s, 4一 OCH ), 3.56(dd, 2'- H), 3.8
3 3 2 3
6(br d, 5-H), 3.97(br dd, 12- H), 4.27(d, l'-H), 4.46(dq, 5"- H), 4.61(d, 4"-H), 5.05 (d, Γ— H), 5.08(ddq, 15- H), 5.26(dd, 9— H), 5.36(br dd, 3— H), 5.90(dd, 11- H), 6.07( br dd, 10-H), 7.20(m, Ph), 9.65(s, 18— H).
[0062] 実施例 14 : 9-0-ァセチル -4，-デマイカロシル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- ( N-メチル - N- (3 -フエ-ルプロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 12の化合物 86 mgに 10%含水メタノール 10 mlを加え溶解し、 45°Cにて終夜 攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮して得られた残さにァセトニトリル-水の等量混合溶 媒 7.0 ml、ジフルォロ酢酸 44 μ 1を加え、 40°Cで 24時間攪拌した。反応液をクロ口ホル ム 25 mlで希釈し、飽和重曹水 15 mlで洗浄した。さらに有機層を飽和重曹水 15 ml、 飽和食塩水 15 mlで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾 液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム メタノール一アンモニア 水（150:10:1))で精製して、標記化合物 12 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) :m/z 821 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 18 -14.3° (cl.O, MeOH)
D
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.97(d, 19— H), 1.17(t, 3— OC
3
OCH CH ), 1.22(d, 16-H), 1.24(d, 6'- H), 2.01(s, 9— OCOCH ), 2.22(s, 13-NCH ),
2 3 3 3
2.50(s, 3'-N(CH ) ), 3.08(br d, 4— H), 3.26(dq, 5'- H), 3.51(s, 4一 OCH ), 3.55(dd, 2'-
3 2 3
H), 3.88(br d, 5-H), 3.98(br dd, 12— H), 4.29(d, l'-H), 5.08(ddq, 15— H), 5.26(dd, 9— H), 5.37(br dd, 3— H), 5.90(dd, 11— H), 6.08(br dd, 10-H), 7.22(m, Ph), 9.66(s, 18— H ).
[0063] 実施例 15 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- ( 3- (インドール- 3-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール 実施例 5の化合物 350 mgにエタノール 7.0 mlを加え溶解し、 3- (インドール- 3-ィル）
プロパナール 244 mgと酢酸 41 μ 1を加え、室温にて 10分間攪拌した。その後、反応 液にソジゥムシァノボロヒドリド 44 mgをカ卩ぇ室温にて 1時間攪拌した。反応液に飽和 重曹水をカ卩えてタエンチし、酢酸ェチル 150 mlをカ卩え、有機層を飽和食塩水 100 ml で 3回順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、濾液を 減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム一メタノール (50:1))で精製し て、標記化合物 85 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1148 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 22 = - 39.7 ° (cl.O, CHC1 )
D 3
(3) 'Η NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.91(m, 7— H), 0.98(d, 19— H)
3
, 1.1 l(t, 3— OCOCH CH ), 1.1 l(s, 3"— H), 1.22(d, 6"— H), 1.16(t, 4"— OCOCH CH ),
2 3 2 3
1.26(d, 16-H), 1.26(d, 6'- H), 1.85(s, 2'— OCOCH ), 2.00(d, 2"- Heq), 2.03(s, 9— OC
3
OCH ), 2.16(s, 13-NCH ), 2.39(s, 3'- N(CH ) ), 3.09(s, 18— OCH ), 3.24(d, 4— H), 3.
3 3 3 2 3
22(s, 18— OCH ), 3.34(dq, 5'— H), 3.49(s, 4— OCH ), 3.90(d, 5— H), 4.37(m, 5"— H), 4.
3 3
50(br d, 12-H), 4.60(d, 4"-H), 4.62(dd, 18- H), 4.75(d, l'-H), 4.98(dd, 2'- H), 5.06( d, Γ— H), 5.11(m, 15-H), 5.32(br d, 9— H), 5.32(br d, 3— H), 5.93(ddd, 10- H), 6.66(b r d, 11-H), 6.95(dd, indole), 7.08(ddd, indole), 7.16(ddd, indole), 7.33(d, indole), 7. 58(d, indole), 8.06(br s, indole).
実施例 16 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- ( 3- (インドール- 3-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール 実施例 15の化合物 270 mgに塩化メチレン 5 mlを加え溶解し、 4-メチルモルホリン N- ォキシド 95 mgとテトラプロピルアンモ-ゥムぺノレルテネート 41 mgをカ卩え、 50°Cにて 2 時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で原点濾 過し、溶出液を濃縮した。得られた残さをクロ口ホルム 7.5 mlに溶解し、酢酸 38 μ 1を 加えて室温にて 15時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残さ 150 mgをメタノール 3. 0 mlに溶解し、セリウムクロライド 7水和物 97 mgと水素化ホウ素ナトリウム 9.9 mgをカロ え、氷冷下 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル 30 mlを加え飽和重曹水 20 mlと飽 和食塩水 20 mlで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、 濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム メタノール (30:1))で
精製して、標記化合物 60 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1148(M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ひ ] 26 = - 36.7。 (cl.O, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), l.ll(s, 3，，— H)
3
, 1.16(t, 3-OCOCH CH ),1.16(t, 4"- OCOCH CH ), 1.27(d, 16- H), 1.27(d, 6'- H),
2 3 2 3
1.84(d, 2"-Hax), 1.95(s, 2'— OCOCH ), 1.98(s, 9— OCOCH ), 2.27(s, 13— NCH ), 2.4
3 3 3
0(s, 3'-N(CH ) ), 3.14(s, 18— OCH ), 3.25(s, 18— OCH ), 3.44(s, 4一 OCH ), 3.62(dd,
3 2 3 3 3
12-H), 3.90(d, 5-H), 4.37(m, 5"— H), 4.60(d, 4"-H), 4.70(dd, 18— H), 4.76(d, l'-H), 4.95(dd, 2'-H), 5.05(d, Γ— H), 5.15(br dd, 3— H), 5.23(br d, 9— H), 5.60(dd, 10— H), 5 .74(dd, 11-H), 7.06(m, indole), 7.08(ddd, indole), 7.14(ddd, indole), 7.29(d, indole), 7.56(d, indole), 8.25(br s, indole).
実施例 17 : 9-0-ァセチル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (3- (イン ドール- 3-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 16の化合物 60 mgに 10%含水メタノール 6 mlを加え溶解し、 45°Cにて終夜攪 拌した。反応溶媒を減圧濃縮して得られた残さにァセトニトリル-水の等量混合溶媒 1 0 ml、ジフルォロ酢酸 15 μ 1を加え、 40°Cで 24時間攪拌した。反応液をクロ口ホルム 2 5 mlで希釈し、飽和重曹水 15 mlで洗浄した。さらに有機層を飽和重曹水 15 ml、飽和 食塩水 15 mlで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減 圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム メタノール—アンモニア水（15 0:10:1))で精製して、標記化合物 20 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1060 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 22 - 43.4° (cl.O, MeOH)
D
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz， CDC1 ) δ (ppm) ： 0.93(d， 19— H)， l.ll(s， 3"— H
3
)， 1.13(d, 6r,-H), 1.17(t, 3-OCOCH CH )， 1.18(d, 6，— H)， 1.20(t, 4"一〇C〇CH CH )，
2 3 2 3
1.45(m, 14-H), 1.84(dd, 2r,-Hax), 2.01(s, 9— OCOCH )， 2.01(d, 2r,-Heq), 2.28(s, 1
3
3 - NCH )， 2.50(s, 3，- N(CH ) )， 3.27(dd, 4，— H)， 3.27(dq, 5，— H)， 3.41(br d， 4— H)， 3.4
3 3 2
8(s， 4— OCH )， 3.49(dd, 2，— H)， 3.63(dd, 12-H), 4.01(d, 5-H), 4.42(d, l'-H), 4.46(m,
3
5r,-H), 4.61(d, 4r,-H), 5.03(m, 15— H)， 5.06(d, — H)， 5.09(br d， 9— H)， 5.26(br d， 3
-H), 5.64(dd, 10-H), 5.79(dd, 11-H), 7.05(d, indole), 7.08(ddd, indole), 7.15(ddd, in dole), 7.30(d, indole), 7.57(d, indole), 8.18(br s, indole), 9.66(s, 18— H).
[0066] 実施例 18： 12-ァセトキシ -9-0-ァセチル -12, 13-ジヒドロ- 13- (N-メチル - N- (3- (ィ ンドール- 3-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 17の化合物 10 mgにァセトニトリル 2 mlを加え溶解し、無水酢酸 4.8 1をカロ え、 50°Cで終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え減圧濃縮し、得られた残さを 酢酸ェチル 20 mlで抽出した。有機層を飽和食塩水 20 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残さを分取用 TLC (クロ口 ホルム メタノール—アンモニア水（150:10:1))で精製して、標記化合物 7 mgを得た
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1102 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 24 -35.6。 (c0.33, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.90(d, 19— H), 1.12(s, 3，，— H
3
), 1.13(d, 6"-H), 1.18(t, 3— OCOCH CH ), 1.19(d, 6'- H), 1.22(t, 4"- OCOCH CH ),
2 3 2 3
1.84(dd, 2"-Hax), 1.99(s, 9— OCOCH ), 1.99(s, 12— OCOCH ), 2.01(d, 2"- Heq), 2.
3 3
30(s, 13-NCH ), 2.50(s, 3'- N(CH ) ), 3.27(dd, 4'- H), 3.27(dq, 5'- H), 3.48(br d, 4—
3 3 2
H), 3.48(dd, 2'-H), 3.49(s, 4— OCH ), 4.00(d, 5— H), 4.42(d, l'-H), 4.44(m, 5"— H), 4
3
.62(d, 4"-H), 5.04(br d, 9— H), 5.05(d, Γ— H), 5.22(m, 15- H), 5.26(m, 12- H), 5.29(b r d, 3-H), 5.69(m, 10-H), 5.69(m, 11-H), 7.00(d, indole), 7.09(ddd, indole), 7.16(dd d, indole), 7.33(d, indole), 7.59(d, indole), 7.95(br s, indole), 9.66(s, 18- H).
[0067] 実施例 19 : 9, 2，-ジ- O-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 13- (N- (3, 3-ジフエ-ルプロピル ) - N-メチル）ァミノ） -12-ヒドロキシミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 5の化合物 2.50 gにエタノール 50 mlを加え溶解し、 3,3-ジフエ-ルプロピオ ンアルデヒド 1.02 gと酢酸 586 1をカ卩え、室温にて 10分間攪拌した。その後、反応液 にソジゥムシァノボロヒドリド 322 mgをカ卩ぇ室温にて 1時間攪拌した。反応液に飽和重 曹水をカ卩えてタエンチし、酢酸ェチル 150 mlをカ卩え、有機層を飽和食塩水 100 mlで 3 回順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、濾液を減圧 濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール
(120:1) )で精製して、標記化合物 1.52 gを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1185 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ a ] 26 = - 45 。 (cl.l, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.87(m, 7— H), 0.98(d, 19— H)
3
, 1.10(t, 3-OCOCH CH ), l.ll(s, 3，，— H), 1.12(d, 6，，— H), 1.16(t, 4，，— OCOCH CH ),
2 3 2 3
1.16(d, 16-H), 1.27(d, 6，- H), 1.35(m, 7- H), 1.67(m, 17- H), 1.83(dd, 2"-Hax),1.80 (m, 8-H), 1.88(s, 2， - OCOCH ), 2.00(d, 2"- Heq), 2.03(s, 9— OCOCH ), 2.06(s,13-
3 3
NCH ), 2.19(m, 14— H), 2.30(d, 2— H), 2.39(s, 3'- N(CH ) ), 2.64(br t, 2— H), 2.70(t, 3
3 3 2
'— H), 3.04(m, 13-H), 3.19(s, 18— OCH ), 3.21(d, 4— H), 3.23(s, 18— OCH ), 3.33(t, 4'
3 3
-H), 3.35(m, 5'-H), 3.49(s, 4— OCH ), 3.89(d, 5— H), 3.91(dd, CH(Ph) ), 4.28(br s, 1
3 2
2— OH), 4.37(dq, 5"— H), 4.45(m, 12— H), 4.60(d, 4"— H), 4.62(dd, 18— H), 4.75(d, 1し H), 4.98(dd, 2'-H), 5.06(d, Γ— H), 5.06(m, 15- H), 5.29(br d, 3— H), 5.29(br d, 9— H), 5.88(dd, 10-H), 6.63(dd, 11— H), 7.11— 7.30(m, (Ph) ).
2
実施例 20 : 9-0-ァセチル -12, 13-ジヒドロ- 13- (N- (3, 3-ジフエ-ルプロピル） -N-メ チルァミノ） -12-ヒドロキシミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 19の化合物 422 mgに塩化メチレン 12 mlを加え溶解し、 4-メチルモルホリン N -ォキシド 125 mgとテトラプロピルアンモ-ゥムペルルテネート 63 mgをカ卩え、室温にて 2時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で原点濾 過し、溶出液を濃縮した。得られた残さをクロ口ホルム 4 mlに溶解し、酢酸 107 1を加え て室温にて 13時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残さをメタノール 4 mlに溶解し 、セリウムクロライド 7水和物 265 mgと水素化ホウ素ナトリウム 27 mgをカ卩え、氷冷下 1時 間攪拌した。反応液に酢酸ェチル 30 mlを加え飽和重曹水 20 mlと飽和食塩水 20 ml で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、濾液を減圧濃縮 して得られた残さをメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 9 mlに溶解した。反応液を 50 °Cにて 20時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム メタノール （130:1〜80:1) )で精製して標記化合物 78 m gを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1143 (M+H)+
d) 'ra)62" -T2- '( (¾) 'ω)9ΐ·Ζ— ΐΐ·Ζ '(Η-Π 'ΡΡ)6Ζ·3 '(Η- Οΐ 'PP)6S'S '(Η— ε ' Ρ Ζ' '(Η- 6 'ΡΡ 0'S'(H- ΐ 'P)SO"S '(Η- SI '¾ΡΡ)Ζ6· '(Η- 'Ρ)ΐ9· '(Η- '^P)ff -f '(Η- 'ΐ 'P)OVf '(H-S 'Ρ)86·ε '(( )Ηつ ' )Ζβτ '{Η-Ζ\ ' )9 τ '(Η— 'ρρ)6 ·ε '(¾
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'(Η―' ' ε '{η-ζ 'PP)SZ '( ( HD)N
— 'ε 'S)OS '(Η— 'ε ' )LVZ '(HDN-ST ^)9Z'Z '(B3H— 'P)WZ '(HDODO-6 's)00 '(Η-8 'ω)88·ΐ 'O^H— 'ΡΡ)ε8·ΐ '(Η— ΐ '^)ZV\ '(Η— '9 'Ρ ·ΐ '(HD HDODO- '¾8Γΐ '(Η-9ΐ 'Ρ)ΖΓΐ '(HD HDODO-Z '¾ΖΓΐ '(Η- 9 'Ρ)2Γΐ '( Ηつ—, 'δ)ΐΐ·ΐ '( Η-Ζ 'ω)86·0 '(Η-6ΐ 'Ρ)06 ： ( d) g ( DQD 'ZH兩 OS) Η^^ί HT (S)
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)N— 'ε 'S)IS '{H-Z 'P)WZ '(HDN-ST '^LZ'Z 3 H— 'P)20"2 '( HDODO-6 <S)T0 •Z '(H-8 )88·ΐ 'O^H— 'ΡΡ) 8·ΐ '(H― ΐ '^)9Vl '(Η— '9 'P)82"T '(Η3 Η3030-Μ f ' )SVl '(Η-9ΐ 'Ρ)ΖΓΐ '(HD HDODO-Z ' 9ΐ·ΐ '(Η- "9 'Ρ) ΐ·ΐ '( つ-" ε 's)ZVl ' (Η-Ζ 'ω)50"ΐ '(Η-6ΐ 'P)S6 ： (^dd) Q ( \DQD 'ZH OOS) Η^^ί HT (S)
(OHD \^) 。W = ["コ ： (Z) .9000C/900Zdf/X3d ZLUL0/900Z OAV
h) ), 9.65(s, 18-H).
2
[0070] 実施例 22 : 9-0-ァセチル- 4，-デマイカ口シル- 12, 13-ジヒドロ- 13- (N- (3, 3-ジフエ -ルプロピル） -N-メチルァミノ） -12-ヒドロキシミデカマイシン
実施例 20の化合物 78 mgにァセトニトリル-水の等量混合溶媒 2.4 ml、ジフルォロ酢 酸 64 1を加え、室温で 24時間攪拌した。反応液をクロ口ホルム 25 mlで希釈し、飽和 重曹水 15 mlで洗浄した。さらに有機層を飽和重曹水 15 ml、飽和食塩水 15 mlで順 次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得ら れた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム メタノール（20:1))で精製して、標記化合物 14 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 897 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 24 -4.9° (c0.7, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.90(d, 19— H), 1.01(m, 7— H
3
), 1.17(d, 16-H), 1.21(t, 3— OCOCH CH ), 1.24(d, 6'- H), 1.43(m, 7— H), 1.43(m, 14
2 3
-H), 1.75(m, 14-H), 1.89(m, 8— H), 2.00(s, 9— OCOCH ), 2.27(s, 13— NCH ), 2.34(t,3
3 3
'— H), 2.35(dd, 2-H), 2.50(s, 3'- N(CH ) ), 2.58(m, 13- H), 2.75(dd, 2— H), 3.06(t, 4'—
3 2
H), 3.26(dq, 5'-H), 3.39(d, 4— H), 3.44(dd, 2'- H), 3.47(s, 4一 OCH ), 3.56(t, 12- H),
3
3.92(t, CH(Ph) ), 3.99(d, 5— H), 4.42(d, l'-H), 4.97(ddq, 15- H), 5.07(br dd, 9— H), 5
2
.23(br dt, 3— H), 5.59(dd, 10— H), 5.79(dd, 11— H), 7.11-7.17(m, (Ph) ), 7.22-7.28(m,
2
(Ph) ), 9.68(s, 18-H).
2
[0071] 実施例 23 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- ( 3-キノリン- 3-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 5の化合物 2.18 g〖こエタノール 50 mlを加え溶解し、 3-（キノリン- 3-ィル）プロ パナール 775 mgと酢酸 503 1を加え、室温にて 10分間攪拌した。その後、反応液に ソジゥムシァノボロヒドリド 277 mgをカ卩ぇ室温にて 1時間攪拌した。反応液に飽和重曹 水をカ卩えてタエンチし、酢酸ェチル 150 mlをカ卩え、有機層を飽和食塩水 100 mlで 3回 順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、濾液を減圧濃 縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール (1 00:1) )で精製して、標記化合物 1.28 gを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1160 (M+H)
(2) 比旋光度 ： [ α ] 23 = - 44 ° (c0.9, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.90(m, 7— H), 0.98(d, 19— H)
3
, 1.10(s, 3"-CH ), 1.10(d, 6，，— H), 1.12(t, 3— OCOCH CH ), 1.16(t, 4，，— OCOCH CH
3 2 3 2
), 1.23(d, 16-H), 1.26(d, 6，- H), 1.37(m, 7— H), 1.83(dd, 2，，— Hax), 1.90(s, 2，- OCO
3
CH ), 1.94(m, 8-H), 2.00(d, 2，，- Heq), 2.03(s, 9— OCOCH ), 2.17(s, 13— NCH ), 2.39
3 3 3
(s, 3'-N(CH ) ), 2.70(t, 3'-H), 3.09(s, 18— OCH ), 3.12(m, 13- H), 3.21(d, 4— H), 3.2
3 2 3
3(s, 18— OCH ), 3.32(t, 4'- H), 3.35(m, 5'- H), 3.49(s, 4一 OCH ), 3.90(d, 5— H), 4.28(
3 3
br s, 12- OH), 4.37(dq, 5"- H), 4.51(br dd, 12- H), 4.60(d, 4"-H), 4.62(m, 18- H), 4. 75(d, l'-H), 4.98(dd, 2'- H), 5.06(d, Γ— H), 5.11(m, 15- H), 5.30(br dd, 9— H), 5.30( br dt, 3-H), 5.92(dd, 10— H), 6.67(dd, 11— H), 7.51(t, quinoline), 7.65(t, quinoline), 7 .75(d, quinoline), 7.90(d, quinoline), 8.06(d, quinoline), 8.76(d, quinoline).
実施例 24 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- ( 3 (-キノリン- 3-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 23の化合物 1.1 gに塩化メチレン 30 mlを加え溶解し、 4-メチルモルホリン N- ォキシド 333 mgとテトラプロピルアンモ-ゥムペルルテネート 167 mgをカ卩え、室温にて 2時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で原点濾 過し、溶出液を濃縮した。得られた残さをクロ口ホルム 10 mlに溶解し、酢酸 220 μ 1を 加えて室温にて 13時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残さをメタノール 25 mlに 溶解し、セリウムクロライド 7水和物 373 mgと水素化ホウ素ナトリウム 43 mgをカ卩え、氷 冷下 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル 100 mlを加え飽和重曹水 80 mlと飽和食 塩水 80 mlで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、濾液を 減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノ ール （60:1) )で精製して標記化合物 336 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1160 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 24 = - 36 ° (cl.0, CHC1 )
D 3
(3) 'Η NMR ^ベクトル （300MHz， CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H)， 0.97(m, 7— H)
3
， 1.08(t， 3-OCOCH CH )， 1.10(s, 3，，- CH )， l.ll(d, 6，，- H)， 1.16(t, 4"一〇C〇CH CH
), 1.22(d, 16-H), 1.27(d, 6'- H), 1.40(m, 7— H), 1.52(m, 14— H), 1.83(dd, 2"- Hax), 1.
3
88(m, 8-H), 1.92(d, 2"- Heq), 1.96(s, 2"— OCOCH ), 1.98(s, 9— OCOCH ), 2.30(s, 1
3 3
3-NCH ), 2.39(s, 3'- N(CH ) ), 2.63(m, 13- H), 2.70(t, 3'- H), 3.13(s, 18— OCH ), 3.2
3 3 2 3
4(s, 18— OCH ), 3.34(dd, 4'- H), 3.36(m, 5'- H), 3.45(s, 4一 OCH ), 3.62(t, 12- H), 3.9
3 3
7(d, 5-H), 4.26(br s, 12- OH), 4.37(dq, 5"- H), 4.60(d, 4"-H), 4.69(m,18- H), 4.76(d , l'-H), 4.99(dd, 2'— H), 5.06(d, Γ— H), 5.10(m, 15— H), 5.14(br dt, 3— H), 5.21(br dd , 9-H), 5.59(dd, 10-H), 5.74(dd, 11- H), 7.50(t, quinoline), 7.64(t, quinoline), 7.77(d , quinoline), 7.92(d, quinoline), 8.05(d, quinoline), 8.76(d, quinoline).
実施例 25： 9-0-ァセチル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (3- (キノ リン- 3-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 24の化合物 336 mgにメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 14 mlをカ卩ぇ溶解し た。反応液を 50 °Cにて 18時間攪拌した後、これを濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 8 mlに溶解し、ジフルォロ酢酸 226 μ 1を加え、室温で 24時 間攪拌した。反応液をクロ口ホルム 30 mlで希釈し、飽和重曹水 30 mlで洗浄した。さら に有機層を飽和重曹水 30 ml、飽和食塩水 30 mlで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（50:1〜10:1))で精製して、標記化合物 125 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1072 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 24 -30° (cl.0, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 1.04(m, 7— H
3
), l.ll(s, 3，，- CH ), l.ll(d, 6"-H), 1.14(t, 3— OCOCH CH ), 1.16(d, 6，- H), 1.17(t,
3 2 3
4，，- OCOCH CH ), 1.24(d, 16-H), 1.41(m, 7- H), 1.50(m, 14- H), 1.83(dd, 2"- Hax),
2 3
1.92(m, 8-H), 2.00(s, 9— OCOCH ), 2.01(d, 2"- Heq), 2.31(s, 13-NCH ), 2.50(s,3し
3 3
N(CH ) ), 2.51(t, 3'-H), 2.69(dt, 13- H), 3.27(t, 4'- H), 3.27(m, 5'- H), 3.44(d, 4— H),
3 2
3.48(dd, 2'-H), 3.49(s, 4一 OCH ), 3.63(t, 12- H), 4.02(d, 5-H), 4.42(d, l'-H), 4.44(
3
m, 5"-H), 4.62(d, 4"-H), 5.06(d, Γ— H), 5.08(br dd, 9-H), 5.27(br dt, 3— H), 5.63(d d, 10-H), 5.80(dd, 11- H), 7.50(t, quinoline), 7.64(t, quinoline), 7.78(d, quinoline), 7
• 93(d, quinoline), 8.06(d, quinoline), 8.76(d, quinoline), 9.66(s, 18— H).
[0074] 実施例 26： 9-0-ァセチル- 4， -デマイカ口シル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- ( N-メチル - N- (3- (キノリン- 3-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 24の化合物 336 mgにメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 14 mlをカ卩ぇ溶解し た。反応液を 50 °Cにて 18時間攪拌した後、これを濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 8 mlに溶解し、ジフルォロ酢酸 226 μ 1を加え、室温で 24時 間攪拌した。反応液をクロ口ホルム 30 mlで希釈し、飽和重曹水 30 mlで洗浄した。さら に有機層を飽和重曹水 30 ml、飽和食塩水 30 mlで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム メタノール（50:1〜10:1))で精製して、標記化合物 45 m gを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 872 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 24 - 1.1° (cl.l, CHC1 )
D 3
(3) H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 1.02(m, 7— H
3
), 1.13(t, 3-OCOCH CH ), 1.21(d, 6，- H), 1.24(d, 16- H), 1.28(m, 7— H), 1.47(m, 14
2 3
-H), 1.88(m, 8-H), 2.00(s, 9— OCOCH ), 2.30(s, 13— NCH ), 2.32(t, 3— H), 2.48(s, 3，
3 3
— N(CH ) ), 2.58(dd, 2— H), 2.71(m, 13- H), 2.88(dd, 2— H), 3.05(t, 4'- H), 3.26(dq, 5'
3 2
-H), 3.45(d, 4-H), 3.70(dd, 2'- H), 3.72(s, 4一 OCH ), 4.02(d, 5— H), 4.43(d, l'-H), 5
3
.08(br dd, 9— H), 5.09(m, 15— H), 5.27(br dt, 3— H), 5.63(dd, 10— H), 5.79(dd, 11— H), 7.51(t, quinoline), 7.64(t, quinoline), 7.78(d, quinoline), 7.93(d, quinoline), 8.05(d, qu inoline), 8.76(d, quinoline), 9.68(s, 18- H).
[0075] 実施例 27 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- ( 3- (ピリジン- 3-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 5の化合物 570 mgにエタノール 10 mlを加え溶解し、 3- (ピリジン- 3-ィル）プ 口パナール 156 mgと酢酸 132 1を加え、室温にて 10分間攪拌した。その後、反応液 にソジゥムシァノボロヒドリド 72 mgをカ卩ぇ室温にて 1時間攪拌した。反応液に飽和重 曹水をカ卩えてタエンチし、酢酸ェチル 50 mlをカ卩え、有機層を飽和食塩水 50 mlで 3回 順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、濾液を減圧濃
縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール (7 0:1) )で精製して、標記化合物 350 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1110 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 24 = - 43 ° (cl.O, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.89(m, 7— H), 0.97(d, 19— H)
3
, 1.10(s, 3"-H), 1.10(d, 6"-H), 1.13(t, 3— OCOCH CH ), 1.16(t, 4"— OCOCH CH ),
2 3 2 3
1.24(d, 16-H), 1.26(d, 6'- H), 1.35(m, 7— H), 1.83(dd, 2"-Hax), 1.90(s, 2し OCOCH
3
), 2.00(d, 2"-Heq), 2.00(m, 8— H), 2.03(s, 9— OCOCH ), 2.15(s, 13— NCH ), 2.39(s, 3
3 3
'- N(CH ) ), 2.65(dd, 2— H), 2.69(t, 3'- H), 3.09(s, 18— OCH ), 3.11(m, 13- H), 3.22(d,
3 2 3
4-H), 3.22(s, 18— OCH ), 3.34(t, 4'- H), 3.35(m, 5'- H), 3.49(s, 4一 OCH ), 3.89(d, 5
3 3
-H), 4.27(br s, 12— OH), 4.37(dq, 5"— H), 4.50(br d, 12— H), 4.60(d, 4"-H), 4.60(m, 1 8-H), 4.75(d, l ' -H), 4.98(dd, 2，— H), 5.06(d, Γ— H), 5.11(m, 15— H), 5.30(br dt, 3— H), 5.30(br dd, 9— H), 5.89(dd, 10- H), 6.60(dd, 11- H), 7.19(dd, pyridine), 7.48(d, p yridine), 8.42 a, pyridine), 8.43(d, pyridine).
実施例 28 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- ( 3- (ピリジン- 3-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 27の化合物 350 mgに塩化メチレン 10 mlを加え溶解し、 4-メチルモルホリン N -ォキシド 111 mgとテトラプロピルアンモ-ゥムペルルテネート 55 mgをカ卩え、室温にて 2時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で原点濾 過し、溶出液を濃縮した。得られた残さをクロ口ホルム 4 mlに溶解し、酢酸 90 μ 1をカロ えて室温にて 13時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残さをメタノール 8 mlに溶解 し、セリウムクロライド 7水和物 115 mgと水素化ホウ素ナトリウム 13 mgをカ卩え、氷冷下 1 時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル 50 mlを加え飽和重曹水 30 mlと飽和食塩水 30 mlで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、濾液を減圧濃 縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール (6 0 :1) )で精製して標記化合物 83 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1110 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ a ] 24 = - 34 ° (cl.9, CHC1 )
(3) H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 0.97(m, 7— H)
3
, l.ll(s, 3"-CH ), 1.12(t, 3-OCOCH CH ), 1.12(d, 6，，— H), 1.16(t, 4，，— OCOCH CH
3 2 3 2
), 1.22(d, 16-H), 1.28(d, 6，- H), 1.52(m, 14— H), 1.83(dd, 2，，— Hax), 1.97(s, 2，，- OC
3
OCH ), 1.98(s, 9-OCOCH ), 1.98(m, 8— H), 2.01(d, 2"- Heq), 2.28(s, 13— NCH ), 2.3
3 3 3
9(s, 3'-N(CH ) ), 2.61(m, 13- H), 2.64(t, 3'- H), 2.80(dd, 2— H), 3.14(s, 18— OCH ), 3
3 2 3
.23(t, 4'-H), 3.25(s, 18— OCH ), 3.35(m, 5'- H), 3.35(d, 4— H), 3.46(s, 4一 OCH ), 3.6
3 3 l(t, 12-H), 3.98(d, 5— H), 4.27(br s, 12— OH), 4.37(dq, 5"— H), 4.61(d, 4"-H), 4.69(b r dd, 18-H), 4.77(d, l'-H), 4.99(dd, 2'- H), 5.06(d, Γ— H), 5.07(m, 15- H), 5.18(br d t, 3-H), 5.22(br dd, 9— H), 5.59(dd, 10— H), 5.73(dd, 11— H), 7.20(dd, pyridine), 7.25( d, pyridine), 7.50(d, pyridine), 8.43(s, pyridine).
実施例 29： 9-0-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (3- (ピリ ジン- 3-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 28の化合物 83 mgにメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 4 mlをカ卩ぇ溶解した 。反応液を 50 °Cにて 16時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニ トリル-水の等量混合溶媒 2 mlに溶解し、ジフルォロ酢酸 65 μ 1を加え、室温で 24時 間攪拌した。反応液をクロ口ホルム 15 mlで希釈し、飽和重曹水 15 mlで洗浄した。さら に有機層を飽和重曹水 15 ml、飽和食塩水 15 mlで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロロホ ルムーメタノール 28%アンモニア水（20: 1:0.1))で精製して、標記化合物 30 mgを得 た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1022 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 24 -35° (cl.3, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 1.04(m, 7— H
3
), 1.10(s, 3"-H), 1.15(d, 6，，— H), 1.16(t, 3-OCOCH CH ), 1.18(t, 4，，— OCOCH CH )
2 3 2 3
, 1.20(d, 6，- H), 1.23(d, 16-H), 1.45(m, 14- H), 1.83(dd, 2，，- Hax), 1.91(m, 8- H), 2. 00(s, 9-OCOCH ), 2.00(d, 2，，- Heq), 2.28(s, 13— NCH ), 2.42(t, 3'- H), 2.50(s,3，— N(
3 3
CH ) ), 2.62(m, 13- H), 2.89(dd, 2— H), 3.27(t, 4'- H), 3.28(m, 5'- H), 3.46(d, 4— H), 3
3 2
.48(dd, 2'-H), 3.49(s, 4- OCH ), 3.61(t, 12-H), 4.01(d, 5— H), 4.18(dq, 5"- H), 4.42(
d, l'-H), 4.61(d, 4"-H), 5.05(d, Γ— H), 5.08(br dd, 9— H), 5.27(br dt, 3— H), 5.63(dd , 10-H), 5.78(dd, 11— H), 7.20(dd, pyridine), 7.23(d, pyridine), 7.50(d, pyridine), 8.4 2(s, pyridine), 9.66(s, 18— H).
[0078] 実施例 30 : 9-0-ァセチル -4，-デマイカロシル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- ( N-メチル - N- (3- (ピリジン- 3-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 28の化合物 83 mgにメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 4 mlをカ卩ぇ溶解した 。反応液を 50 °Cにて 16時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニ トリル-水の等量混合溶媒 2 mlに溶解し、ジフルォロ酢酸 65 μ 1を加え、室温で 24時 間攪拌した。反応液をクロ口ホルム 15 mlで希釈し、飽和重曹水 15 mlで洗浄した。さら に有機層を飽和重曹水 15 ml、飽和食塩水 15 mlで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロロホ ルムーメタノール 28%アンモニア水（20: 1:0.1))で精製して、標記化合物 18 mgを得 た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 822 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 24 -2.3° (c0.9, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 1.05(m, 7— H
3
), 1.17(t, 3-OCOCH CH ), 1.22(d, 6，- H), 1.24(d, 16- H), 1.48(m, 14— H), 1.88(m,8—
2 3
H), 2.00(s, 9-OCOCH ), 2.29(s, 13— NCH ), 2.49(s, 3，- N(CH ) ), 2.63(m, 2— H), 2.7
3 3 3 2
8(t, 3，- H), 2.90(m, 2- H), 3.06(t, 4，- H), 3.27(m, 5，- H), 3.46(d, 4- H), 3.49(dd, 2し H), 3.50(s, 4-OCH ), 3.62(t, 12- H), 4.03(d, 5— H), 4.43(d, l'-H), 5.08(m, 15- H), 5.
3
09(br dd, 9— H), 5.28(br dt, 3— H), 5.63(dd, 10-H), 5.79(dd, 11— H), 7.21(dd, pyridine ), 7.24(d, pyridine), 7.51(d, pyridine), 8.43(s, pyridine), 9.68(s, 18— H).
[0079] 実施例 31 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- ( 3- (ピリジン- 4-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 5の化合物 1.08 gにエタノール 30 mlを加え溶解し、 3-（ピリジン- 4-ィル）プロ パナール 295 mgと酢酸 223 1を加え、室温にて 10分間攪拌した。その後、反応液に ソジゥムシァノボロヒドリド 72 mgをカ卩ぇ室温にて 1時間攪拌した。反応液に飽和重曹 水をカ卩えてタエンチし、酢酸ェチル 100 mlをカ卩え、有機層を飽和食塩水 100 mlで 3回
順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、濾液を減圧濃 縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール (7 0:1) )で精製して、標記化合物 607 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1110 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ a ] 24 = - 46 ° (cO.8, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.88(m, 7— H), 0.98(d, 19— H)
3
, l.ll(s, 3"-CH ), 1.1 l(t, 3-OCOCH CH ), 1.12(d, 6"— H), 1.16(t, 4"— OCOCH CH
3 2 3 2 3
), 1.24(d, 16-H), 1.26(d, 6'- H), 1.36(m, 7— H), 1.83(dd, 2"-Hax), 1.89(s, 2'- OCOC H ), 1.97(m, 8-H), 2.00(d, 2"- Heq), 2.03(s, 9— OCOCH ), 2.16(s, 13— NCH ), 2.39(s
3 3 3
, 3'-N(CH ) ), 2.68(dd, 2— H), 2.70(t, 3'- H), 3.09(s, 18— OCH ), 3.12(m, 13- H), 3.23
3 2 3
(d, 4-H), 3.23(s, 18— OCH ), 3.32(t, 4'- H), 3.34(m, 5'- H), 3.49(s, 4一 OCH ), 3.90(d,
3 3
5-H), 4.28(br s, 12— OH), 4.37(dq, 5"— H), 4.50(br d, 12— H), 4.60(d,4"-H), 4.61(m, 18-H), 4.75(d, l ' -H), 4.98(dd, 2，— H), 5.06(d, Γ— H), 5.12(m,15— H), 5.30(br dd, 9— H), 5.30(br dt, 3— H), 5.90(dd, 10— H), 6.60(dd, 11— H), 7.09(dd, pyridine), 8.48(d, py ridine).
実施例 32 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- ( 3- (ピリジン- 4-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 31の化合物 607 mgに塩化メチレン 18 mlを加え溶解し、 4-メチルモルホリン N -ォキシド 184 mgとテトラプロピルアンモ-ゥムペルルテネート 92 mgをカ卩え、室温にて 2時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で原点濾 過し、溶出液を濃縮した。得られた残さをクロ口ホルム 3 mlに溶解し、酢酸 28 1をカロ えて室温にて 13時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残さをメタノール 12 mlに溶 解し、セリウムクロライド 7水和物 195 mgと水素化ホウ素ナトリウム 22 mgをカ卩え、氷冷 下 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル 30 mlを加え飽和重曹水 20 mlと飽和食塩水 20 mlで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、濾液を減圧 濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール (70:1-50:1) )で精製して標記化合物 120 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1110 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] ' = - 36 ° (cl .O, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 1.10(s, 3，，— C
3
H ), 1.12(t, 3-OCOCH CH ), 1.12(d, 6，，— H), 1.16(t, 4，，— OCOCH CH ), 1.21(d, 16—
3 2 3 2 3
H), 1.28(d, 6，- H), 1.82(dd, 2，，— Hax), 1.96(s, 2，，— OCOCH ), 1.98(s, 9— OCOCH ), 1.
3 3
98(m, 8-H), 2.00(d, 2，，- Heq), 2.27(s, 13— NCH ), 2.39(s, 3'- N(CH ) ), 2.60(m,2- H),
3 3 2
2.61(m, 13-H), 2.70(t, 3'- H), 2.79(dd, 2— H), 3.13(s, 18— OCH ), 3.25(s, 18— OCH ),
3 3
3.32(t, 4'-H), 3.35(m, 5'- H), 3.35(d, 4— H), 3.45(s, 4一 OCH ), 3.61(t, 12- H), 3.98(d,
3
5-H), 4.26(br s, 12- OH), 4.37(dq, 5"- H), 4.60(d, 4"-H), 4.69(brdd, 18- H), 4.76(d, l '-H), 4.99(dd, 2'- H), 5.05(m, 15- H), 5.06(d, 1"- H), 5.16(br dt, 3— H), 5.20(br dd, 9-H), 5.59(dd, 10— H), 5.73(dd, 11— H), 7.10(d, pyridine), 8.47(d, pyridine).
実施例 33： 9-0-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (3- (ピリ ジン- 4-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 32の化合物 120 mgにメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 8 mlを加え溶解した 。反応液を 50 °Cにて 24時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセト 二トリル-水の等量混合溶媒 3 mlに溶解し、ジフルォロ酢酸 79 μ 1を加え、室温で 24 時間攪拌した。反応液をクロ口ホルム 20 mlで希釈し、飽和重曹水 20 mlで洗浄した。 さらに有機層を飽和重曹水 20 ml、飽和食塩水 20 mlで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口 ホルム メタノール—28%アンモニア水（10: 1 :0.1))で精製して、標記化合物 58 mgを 得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1022 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 23 -40。 (cl .3, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.93(d, 19— H), 1.12(d, 6"— H
3
), 1.14(t, 3-OCOCH CH ), 1.17(t, 4"- OCOCH CH ), 1.18(d, 6'- H), 1.24(d, 16- H),
2 3 2 3
1.46(m, 14-H), 1.83(dd, 2"— Hax), 1.90(m, 8-H), 2.00(s, 9— OCOCH ), 2.01(d, 2"-
3
Heq), 2.28(s, 13— NCH ), 2.46(t, 3'- H), 2.51(s, 3'- N(CH ) ), 2.61(m, 13-H), 2.58(dd
3 3 2
, 2-H), 2.89(dd, 2— H), 3.27(t, 4'- H), 3.28(m, 5'- H), 3.43(d, 4— H), 3.49(dd, 2'- H), 3 .49(s, 4-OCH ), 3.62(t, 12- H), 4.02(d, 5-H), 4.43(d, l '-H), 4.44(m, 5"- H), 4.61(d,
4"-H), 5.06(d, 1"-H), 5.07(m, 15— H), 5.08(br dd, 9— H), 5.27(br dt, 3— H), 5.63(dd, 10-H), 5.79(dd, 11— H), 7.12(d, pyridine), 8.49(d, pyridine), 9.68(s, 18— H).
[0082] 実施例 34 : 9-0-ァセチル -4，-デマイカロシル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- ( N-メチル - N- (3- (ピリジン- 4-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 32の化合物 120 mgにメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 8 mlを加え溶解した 。反応液を 50 °Cにて 24時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニ トリル-水の等量混合溶媒 3 mlに溶解し、ジフルォロ酢酸 79 μ 1を加え、室温で 24時 間攪拌した。反応液をクロ口ホルム 20 mlで希釈し、飽和重曹水 20 mlで洗浄した。さら に有機層を飽和重曹水 20 ml、飽和食塩水 20 mlで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロロホ ルムーメタノール 28%アンモニア水（10:1:0.1))で精製して、標記化合物 14 mgを得 た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 822 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 23 -1.9° (c0.7, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 1.02(m, 7— H
3
), 1.19(t, 3-OCOCH CH ), 1.22(d, 6，- H), 1.23(d, 16- H), 1.40(m, 7— H), 1.90(m, 8—
2 3
H), 2.00(s, 9-OCOCH ), 2.28(s, 13— NCH ), 2.34(t, 3，- H), 2.50(s, 3，- N(CH ) ),), 2
3 3 3 2
•58(dd, 2-H), 2.61(m, 13- H), 2.89(dd, 2— H), 3.06(t, 4'- H), 3.27(dq, 5'- H), 3.45(d, 4-H), 3.48(dd, 2'- H), 3.50(s, 4— OCH ), 3.61(t, 12- H), 4.02(d, 5— H), 4.43(d, l'-H),
3
5.06(m, 15-H), 5.08(br dd, 9— H), 5.26(br dt, 3— H), 5.63(dd, 10-H), 5.79(dd, 11— H) , 7.11(d, pyridine), 8.47(d, pyridine), 9.68(s, 18— H).
[0083] 実施例 35 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- ( 3- (キノリン- 6-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 5の化合物 229 gにエタノール 5 mlを加え溶解し、 3-（キノリン- 6-ィル）プロパ ナール 83 mgと酢酸 53 1を加え、室温にて 10分間攪拌した。その後、反応液にソジ ゥムシァノボロヒドリド 72 mgを加え室温にて 1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を 加えてタエンチし、酢酸ェチル 20 mlをカ卩え、有機層を飽和食塩水 20 mlで 3回順次洗 浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、濾液を減圧濃縮して
得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール (100:1) )で精製して、標記化合物を混合物として 314 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1160 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 24 = - 37 ° (cO.7, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.88(m, 7— H), 0.98(d, 19— H)
3
, l.ll(s, 3"-CH ), 1.12(d, 6"— H), 1.14(t, 3— OCOCH CH ), 1.16(t, 4"— OCOCH CH
3 2 3 2 3
), 1.23(d, 16-H), 1.27(d, 6'- H), 1.35(m, 7— H), 1.83(dd, 2"-Hax), 1.89(s, 2'- OCOC H ), 1.97(m, 8-H), 2.00(d, 2"- Heq), 2.04(s, 9— OCOCH ), 2.17(s, 13— NCH ), 2.40(s
3 3 3
, 3'-N(CH ) ), 2.66(dd, 2— H), 2.70(t, 3'- H), 3.10(s, 18— OCH ), 3.23(s, 18— OCH ),
3 2 3 3
3.25(d, 4-H), 3.35(t, 4'- H), 3.35(m, 5'- H), 3.49(s, 4一 OCH ), 3.90(d, 5— H), 4.29(br
3
s, 12— OH), 4.38(dq, 5"— H), 4.51(br dd, 12— H), 4.60(d, 4"-H), 4.61(m, 18— H), 4.76( d, l'-H), 4.99(dd, 2，— H), 5.06(d, Γ— H), 5.11(m, 15— H), 5.30(br d, 3— H), 5.30(br d, 9-H), 5.92(dd, 10- H), 6.68(dd, 11- H), 7.37(dd, quinoline),7.55(d, quinoline), 7.57( s, quinoline), 8.01(d, quinoline), 8.08(d, quinoline), 8.84(d, quinoline).
実施例 36 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- ( 3- (キノリン- 6-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 35の化合物 314 mgに塩化メチレン 9 mlを加え溶解し、 4-メチルモルホリン N- ォキシド 95 mgとテトラプロピルアンモ-ゥムペルルテネート 47 mgをカ卩え、室温にて 2 時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で原点濾 過し、溶出液を濃縮した。得られた残さをクロ口ホルム 3 mlに溶解し、酢酸 28 1をカロ えて室温にて 13時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残さをメタノール 3 mlに溶 解し、セリウムクロライド 7水和物 73 mgと水素化ホウ素ナトリウム 8 mgをカ卩え、氷冷下 1 時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル 30 mlを加え飽和重曹水 20 mlと飽和食塩水 20 mlで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、濾液を減圧濃 縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム一メタノール (15:1) )で精製して標記 化合物 67 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1160 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ a ] 23 = - 35。 (cl.0, CHC1 )
(3) H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.91(d, 19— H), l.ll(d, 6，，— H
3
), l.ll(s, 3"-CH ), 1.16(t, 3— OCOCH CH ), 1.20(t, 4"— OCOCH CH ), 1.23(d, 16—
3 2 3 2 3
H), 1.27(d, 6，- H), 1.50(m, 14- H), 1.83(m, 14- H), 1.83(dd, 2，，- Hax), 1.92(m, 8- H), 1.96(s, 2"— OCOCH ), 1.98(s, 9— OCOCH ), 2.00(d, 2"- Heq), 2.29(s, 13- NCH ),2.3
3 3 3
9(s, 3'-N(CH ) ), 2.51(dd, 2— H), 2.63(m, 13- H), 2.70(t, 3'- H), 2.73(dd, 2— H), 3.13(
3 2
s, 18— OCH ), 3.24(s, 18— OCH ), 3.33(t, 4'- H), 3.34(m, 5'- H), 3.35(d, 4-H), 3.45(s
3 3
, 4一 OCH ), 3.61(t, 12-H), 3.96(d, 5— H), 4.26(br s, 12- OH), 4.38(dq, 5"- H), 4.60(d
3
, 4"-H), 4.69(br dd, 18— H), 4.76(d, l'-H), 4.99(dd, 2'— H), 5.06(m, 15— H), 5.06(d, 1 H), 5.14(br dt, 3— H), 5.21(br dd, 9— H), 5.58(dd, 10- H), 5.73(dd, 11- H), 7.35(dd, quinoline), 7.55、d, quinoline), 7.57(s, quinoline), 8.01(d, quinoline), 8.10(d, quinoline ), 8.84(d, quinoline).
実施例 37： 9-0-ァセチル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (3- (キノ リン- 6-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 36の化合物 67 mgにメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 3 mlを加え溶解した 。反応液を 50 °Cにて 24時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニ トリル-水の等量混合溶媒 2 mlに溶解し、ジフルォロ酢酸 48 μ 1を加え、室温で 26時 間攪拌した。反応液をクロ口ホルム 20 mlで希釈し、飽和重曹水 20 mlで洗浄した。さら に有機層を飽和重曹水 20 ml、飽和食塩水 20 mlで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロロホ ルム—メタノール（10:1))で精製して、標記化合物 35 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1072 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 24 -34° (cl.8, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz， CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d， 19— H)， 1.02(m， 7— H
3
)， l.ll(s, 3，，— CH )， 1.12(d, 6，，— H)， 1.17(t, 3— OCOCH CH )， 1.17(d, 6，— H)， 1.23(t,
3 2 3
4，，— OCOCH CH )， 1.23(d, 16— H)， 1.45(m, 14— H)， 1.83(dd, 2，，- Hax), 1.92(m, 8— H)，
2 3
2.00(s, 9-OCOCH )， 2.01(d, 2r-Heq), 2.30(s, 13— NCH )， 2.42(t, 3，— H)， 2.50(s, 3し
3 3
N(CH ) )， 2.52(dd, 2— H)， 2.66(m, 13— H)， 2.81(dd, 2— H)， 3.27(t, 4，— H)， 3.27(m, 5し H
3 2
)， 3.42(d, 4-H), 3.46(s, 4— OCH )， 3.48(dd, 2，— H)， 3.62(t, 12-H), 4.01(d, 5— H)， 4.42
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水をカ卩えてタエンチし、酢酸ェチル 50 mlをカ卩え、有機層を飽和食塩水 50 mlで 3回順 次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、濾液を減圧濃縮 して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール (100 :1) )で精製して、標記化合物を 120 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1158 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 22 = - 32 ° (cl.5, CHC1 )
D 3
(3) JH NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.90(m, 7— H), 0.99(d, 19— H)
3
, l.ll(s, 3"-CH ), 1.1 l(d, 6"-H), 1.12(t, 3— OCOCH CH ), 1.16(t, 4"— OCOCH CH
3 2 3 2 3
), 1.26(d, 6'-H), 1.29(d, 16- H), 1.34(m, 7— H), 1.68(s, 2'— OCOCH ), 1.83(dd, 2"-H
3
ax), 1.98(m, 8— H), 2.00(d, 2"- Heq), 2.03(s, 9— OCOCH ), 2.31(s, 13— NCH ), 2.39(s,
3 3
3'-N(CH ) ), 2.46(dd, 2— H), 2.67(t, 3'- H), 2.71(dd, 2— H), 3.03(dd, 13— NCH ), 3.06
3 2 2
(s, 18-OCH ), 3.22(s, 18— OCH ), 3.25(t, 4— H), 3.26(m, 5'- H), 3.33(t, 4'- H), 3.50(s
3 3
, 4— OCH ), 3.57(dd, 13— NCH ), 3.90(d, 5— H), 4.27(br s, 12— OH), 4.37(m, 5"— H), 4.
3 2
58(m, 18-H), 4.60(d, 4"-H), 4.75(d, l'-H), 4.98(dd, 2'— H), 5.06(d, Γ— H), 5.19(m, 15-H), 5.30(br dd, 9— H), 5.31(br dt, 3— H), 5.94(dd, 10- H), 6.32(br dt, 13— NCH CH
2
), 6.72(dd, ll-H),7.18(d, 13— NCH CH=CH), 7.43(d, quinoline),7.56(t, quinoline), 7.
2
71(t, quinoline), 8.07(d, quinoline), 8.08、d, quinoline), 8.84(d, quinoline).
実施例 40 : 9, 2' -ジ- O-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (
3- (キノリン- 4-ィル）プロペン- 2-ィル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール 実施例 39の化合物 150 mgに塩化メチレン 4 mlを加え溶解し、 4-メチルモルホリン N- ォキシド 76 mgとテトラプロピルアンモ-ゥムペルルテネート 10 mgをカ卩え、室温にて 2 時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で原点濾 過し、溶出液を濃縮した。得られた残さをクロ口ホルム 4 mlに溶解し、酢酸 21 μ 1をカロ えて室温にて 20時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残さをメタノール 3 mlに溶解 し、セリウムクロライド 7水和物 25 mgと水素化ホウ素ナトリウム 5 mgをカ卩え、氷冷下 1時 間攪拌した。反応液に酢酸ェチル 30 mlを加え飽和重曹水 20 mlと飽和食塩水 20 ml で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、濾液を減圧濃縮 して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム一メタノール (20:1) )で精製して標記化
合物 28 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1158 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ひ ] 23 = - 36。 (cl.4, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.95(m, 7— H), 0.95(d, 19— H)
3
, 1.05(t, 3-OCOCH CH ), 1.12(s, 3，，- CH ), 1.13(d, 6，，- H), 1.18(t, 4，，- OCOCH CH
2 3 3 2
), 1.27(d, 6，— H), 1.29(d, 16— H), 1.45(m, 7— H), 1.63(dd, 14— H), 1.84(dd, 14— H), 1.8
3
3(dd, 2"-Hax), 1.94(m, 8— H), 1.98(s, 2"— OCOCH ), 2.01(s, 9— OCOCH ), 2.02(d, 2
3 3
"-Heq), 2.40(s, 13— NCH ), 2.40(s, 3'- N(CH ) ), 2.47(dd, 2— H), 2.66(dd, 2— H), 2.71(
3 3 2
t, 3'-H), 2.81(m, 13— H), 3.13(s, 18— OCH ), 3.25(s, 18— OCH ), 3.35(t, 4'— H), 3.34(
3 3
m, 5'-H), 3.36(d, 4— H), 3.45(s, 4一 OCH ), 3.51(dd, 13— NCH ), 3.61(dd, 13— NCH ),
3 2 2
3.74(t, 12-H), 3.95(d, 5— H), 4.27(br s, 12- OH), 4.39(m, 5"- H), 4.62(d, 4"-H), 4.69 (br dd, 18-H), 4.76(d, l'-H), 5.00(dd, 2'— H), 5.07(d, Γ— H), 5.14(br dt, 3— H), 5.18( m, 15-H), 5.23(br dd, 9— H), 5.64(dd, 10— H), 5.79(dd, 11— H),6.46(dt, 13— NCH CH),
2
7.25(d, 13— NCH CH=CH), 7.51(d, quinoline), 7.58(t, quinoline), 7.72(t, quinoline),
2
8.09(d, quinoline), 8.10(d, quinoline), 8.87(d, quinoline).
実施例 41： 9-0-ァセチル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (3- (キノ リン- 4-ィル）プロペン- 2-ィル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 40の化合物 27 mgにメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 2 mlを加え溶解した 。反応液を 50 °Cにて 19時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセト 二トリル-水の等量混合溶媒 1 mlに溶解し、ジフルォロ酢酸 20 μ 1を加え、室温で 25 時間攪拌した。反応液をクロ口ホルム 20 mlで希釈し、飽和重曹水 20 mlで洗浄した。 さらに有機層を飽和重曹水 20 ml、飽和食塩水 20 mlで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口 ホルム—メタノール（10:1))で精製して、標記化合物 11 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1070 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 23 -27° (c0.6, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz， CDC1 ) δ (ppm) ： 0.95(d， 19— H)， 1.10(t， 3—〇
3
COCH CH )， 1.12(s, 3r,-CH )， 1.15(d, 6"— H)， 1.18(t, 4"一〇C〇CH CH )， 1.19(d, 6，—
H), 1.30(d, 16-H), 1.59(q, 14- H), 1.85(dd, 2"- Hax), 1.92(m, 8— H), 2.01(d, 2"- Heq) , 2.02(s, 9-OCOCH ), 2.40(s, 13-NCH ), 2.46(t, 3'- H), 2.49(dd, 2— H), 2.51(s, 3し
3 3
N(CH ) ), 2.69(dd, 2— H), 2.85(m, 13- H), 3.27(t, 4'- H), 3.28(m, 5'— H),3.41(d, 4— H),
3 2
3.47(s, 4-OCH ), 3.47(dd, 2'- H), 3.52(dd, 13-NCH ), 3.61(dd, 13-NCH ), 3.74(t,
3 2 2
12-H), 3.99(d, 5-H), 4.41(d, l'-H), 4.45(dq, 5"— H), 4.62(d, 4"-H), 5.06(d, Γ— H), 5.10(br dd, 9— H), 5.19(ddq, 15— H), 5.25(br dt, 3— H), 5.68(dd, 10— H), 5.85(dd, 11- H), 6.46(dt, 13-NCH CH), 7.25(d, 13-NCH CH=CH), 7.51(d, quinoline), 7.58(t, qui
2 2
noline), 7.72(t, quinoline), 8.10(d, quinoline), 8.11(d, quinoline), 8.87(dd, quinoline), 9.66(s, 18-H).
実施例 42 : 9-0-ァセチル -4，-デマイカロシル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- ( N-メチル - N- (3- (キノリン- 4-ィル）プロペン- 2-ィル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 40の化合物 27 mgにメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 2 mlを加え溶解した 。反応液を 50 °Cにて 19時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセト 二トリル-水の等量混合溶媒 1 mlに溶解し、ジフルォロ酢酸 20 μ 1を加え、室温で 25 時間攪拌した。反応液をクロ口ホルム 20 mlで希釈し、飽和重曹水 20 mlで洗浄した。 さらに有機層を飽和重曹水 20 ml、飽和食塩水 20 mlで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口 ホルム—メタノール（10:1))で精製して、標記化合物 3 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 870 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 24 +71° (cO.l, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz， CDC1 ) δ (ppm) ： 0.94(d， 19— H)， 1.09(t， 3—〇
3
COCH CH )， 1.22(d, 6，— H)， 1.30(d, 16-H), 1.91(m, 8— H)， 2.01(s, 9-OCOCH )， 2.3
2 3 3
3(t， 3，— H)， 2.39(s, 13-NCH )， 2.39(dd, 2— H)， 2.50(s, 3，- N(CH ) )， 2.70(dd, 2— H)， 2.
3 3 2
84(m, 13— H)， 3.06(t, 4，— H)， 3.25(m, 5，— H)， 3.41(d, 4— H)， 3.48(dd, 2，— H)，3.48(s， 4- OCH )， 3.52(dd, 13-NCH )， 3.60(dd， 13-NCH )， 3.73(t, 12-H), 4.00(d, 5-H), 4.41(
3 2 2
d， l'-H), 5.09(br dd, 9— H)， 5.17(m, 15— H)， 5.24(br dt, 3— H)， 5.67(dd，10— H)， 5.84(d d， 11— H)， 6.45(dt, 13-NCH CH), 7.24(d, 13-NCH CH=CH)， 7.50(d, quinoline), 7.5
2 2
7(t, quinoline), 7.71(t, quinoline), 8.10(d， quinoline), 8.10(d， quinoline), 8.85(d, quin
oline), 9.67(s, 18— H).
[0091] 実施例 43 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- ( 3- (キノリン- 4-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 5の化合物 500 mgにエタノール 10 mlを加え溶解し、 3-（キノリン- 4-ィル）プロ パナール 109 mgと酢酸 293 μ 1を加え、氷冷下 45分間攪拌した。その後、反応液にソ ジゥムシァノボロヒドリド 96.5 mgを力卩ぇ氷冷下 2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水 2 0 ml、水 30 mlを加え、クロ口ホルム 25 mlで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水 30 ml で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮 して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール (30: 1) )で精製して、標記化合物 280 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1160 (M+H)+
(2) 'Η NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.91(br t, 7— H), 0.99(d, 19—
3
H), l.ll(s, 3"-CH ), 1.12(d, 6，，— H), 1.12(t, 3— OCOCH CH ), 1.16(t, 4，，— OCOCH
3 2 3 2
CH ), 1.24(d, 16-H), 1.27(d, 6，- H), 1.34(br t, 7— H), 1.55(br dd, 14— H), 1.77(s, 2，—
3
OCOCH ), 1.83(dd, 2，，— Hax), 1.88(m, quinoline(CH ) N), 2.01(d, 2"- Heq), 2.03(s, 9
3 2 3
-OCOCH ), 2.20(s, 13-NCH ), 2.40(s, 3'- N(CH ) ), 2.66(dd, 2— H), 2.69(t,3，— H), 3.
3 3 3 2
09(s, 18-OCH ), 3.12(br dd, 13— H), 3.23(s, 18— OCH ), 3.24(br d, 4— H),3.32(dd, 4'
3 3
-H), 3.35(dq, 5'— H), 3.50(s, 4— OCH ), 3.90(d, 5— H), 4.27(br s, 12— OH), 4.37(dq, 5
3
H), 4.54(br d, 12— H), 4.60(d, 4"-H), 4.62(dd, 18— H), 4.76(d, l'-H), 4.98(dd, 2し H), 5.06(d, Γ— H), 5.13(ddq, 15- H), 5.32(br d, 9— H), 5.32(br d, 3— H), 5.96(dd, 10- H), 6.69(dd, 11-H), 7.22(d, quinoline), 7.56(ddd, quinoline), 7.70(ddd, quinoline), 8. 02(dd, quinoline), 8.10(dd, quinoline), 8.80(d, quinoline).
[0092] 実施例 44 : 9, 2， -ジ- O-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- ( 3- (キノリン- 4-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 43の化合物 1.51 gにジクロロメタン 45 mlを加え溶解し、ピリジン 1.58 mlと Des s-Martin酸化剤 1.10 gを加え、室温にて 1時間攪拌した。反応液を濾過後、有機層を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 250 ml、飽和重曹水 250 ml、飽和食塩水 250 mlで洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリ
力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一酢酸ェチル（1:5) )で精製して、ケトイ匕 合物 162 mgを得た。得られたケト化合物 162 mgをメタノール 4.9 mlに溶解し、セリウム クロリド 7水和物 104.4 mgと水素化ホウ素ナトリウム 10.6 mgをカ卩え、室温にて 30分間 攪拌した。反応液に飽和重曹水 30 mlをカ卩え、クロ口ホルム 60 mlで 3回抽出した。有 機層を飽和食塩水 30 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾 過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム メタノール （80:1)で精製して、標記化合物 123 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1160 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 19 = - 39.9° (cO.50, CHC1 )
D 3
(3) JH NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.93(d, 19— H), 0.98(br t,7— H
3
), l.ll(s, 3"-CH ), 1.1 l(t, 3-OCOCH CH ), 1.12(d, 6，，— H), 1.16(t, 4，，— OCOCH C
3 2 3 2
H ), 1.23(d, 16-H), 1.28(d, 6，- H), 1.40(br t, 7— H), 1.51(br dd, 14— H), 1.83(dd, 2，，-
3
Hax), 1.97(s, 2， - OCOCH ), 1.99(s, 9— OCOCH ), 2.01(d, 2"- Heq), 2.30(s, 13— NC
3 3
H ), 2.39(s, 3'-N(CH ) ), 2.63(br dd, 13- H), 2.67(t, 3'- H), 2.79(dd, 2— H), 3.08(t, q
3 3 2
uinoline(CH ) N), 3.14(s, 18— OCH ), 3.25(s, 18— OCH ), 3.32(dd, 4'- H), 3.35(dq, 5'
2 3 3 3
-H), 3.36(br d, 4— H), 3.46(s, 4一 OCH ), 3.66(dd, 12- H), 3.98(d, 5— H), 4.26(br s, 12
3
-OH), 4.37(dq, 5"— H), 4.61(d, 4"— H), 4.70(dd, 18— H), 4.77(d, l'-H), 4.99(dd, 2'— H ), 5.07(d, Γ— H), 5.10(ddq, 15- H), 5.17(br dt, 3— H), 5.22(br dd, 9— H), 5.61(dd, 10- H), 5.76(dd, 11-H), 7.24(d, quinoline), 7.56(ddd, quinoline), 7.69(ddd, quinoline), 8. 02(dd, quinoline), 8.10(dd, quinoline), 8.80(d, quinoline).
実施例 45： 9-0-ァセチル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (3- (キノ リン- 4-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 44の化合物 120 mgをメタノール—水（9 : 1)の混合溶媒 4.8 mlに溶解した。反 応液を 50 °Cにて 14時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニトリ ル-水の等量混合溶媒 3.8 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 142.9 μ 1を加え、室温で 28 時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 15 mlにあけ、クロ口ホルム 15 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 15 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (ジクロロメタン一メタノール一ァ
ンモユア水（100 : 10 : 1))で精製して、標記化合物 45 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1072 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 27 - 44.2° (cO.25, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.95(d, 19— H), 1.06(br t, 7—
3
H), 1.13(s, 3，，— CH ), 1.14(d, 6，，— H), 1.17(t, 3-OCOCH CH ), 1.18(t, 4，，— OCOCH
3 2 3 2
CH ), 1.20(d, 6，- H), 1.26(d, 16- H), 1.41(br t, 7— H), 1.51(br dd, 14— H), 1.86(dd, 2"
3
-Hax), 2.02(s, 9— OCOCH ), 2.03(d, 2"- Heq), 2.33(s, 13— NCH ), 2.48(t, 3'- H), 2.5
3 3
4(s, 3'-N(CH ) ), 2.68(br dd 13- H), 2.90(dd, 2— H), 3.11(t, quinoline(CH ) N), 3.29(d
3 2 2 3 d, 4'-H), 3.30(dq, 5'— H), 3.45(br d, 4— H), 3.51(s, 4— OCH ), 3.52(dd, 2'— H), 3.68(d
3
d, 12-H), 4.04(d, 5— H), 4.44(dq, 5"— H), 4.45(d, l'-H), 4.63(d, 4"-H), 5.08(d, Γ— H ), 5.10(br dd, 9— H), 5.12(ddq, 15- H), 5.29(br dt, 3— H), 5.67(dd, 10- H), 5.83(dd, 11 - H), 7.26、d, quinoline), 7.58(ddd, quinoline), 7.71(ddd, quinoline), 8.03(dd, quinolin e), 8.12(dd, quinoline), 8.81(d, quinoline), 9.68(s, 18— H).
実施例 46： 9-0-ァセチル- 4， -デマイカ口シル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- ( N-メチル - N- (3- (キノリン- 4-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 44の化合物 120 mgをメタノール—水（9 : 1)の混合溶媒 4.8 mlに溶解した。反 応液を 50 °Cにて 14時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニトリ ル-水の等量混合溶媒 3.8 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 142.9 μ 1を加え、室温で 28 時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 15 mlにあけ、クロ口ホルム 15 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 15 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (ジクロロメタン一メタノール一ァ ンモユア水（100 : 10 : 1))で精製して、標記化合物 45 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 872 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 28 -2.9° (cO.25, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz， CDC1 ) δ (ppm) ： 0.93(d， 19— H)， 1.05(br t， 7—
3
H)， 1.16(t, 3-OCOCH CH )， 1.23(d, 6，— H)， 1.25(d, 16— H)， 1.42(br t, 7— H)， 1.51(br
2 3
dd, 14-H), 2.00(s, 9-OCOCH ), 2.30(s, 13— NCH )， 2.37(t, 3，— H)， 2.52(s, 3，- N(C
3 3
H ) )， 2.67(br dd, 13— H)， 2.92(dd, 2— H)， 3.08(t， quinoline(CH ) N)， 3.08(t， 4，— H)， 3.
28(dq, 5'-H), 3.45(br d, 4— H), 3.47(dd, 2'— H), 3.50(s, 4— OCH ), 3.66(dd, 12— H), 4.
3
03(d, 5-H), 4.44(d, l'-H), 5.10(br dd, 9— H), 5.11(ddq, 15— H), 5.28(br dt, 3— H), 5.6 5(dd, 10-H), 5.81(dd, 11- H), 7.24(d, quinoline), 7.57(ddd, quinoline), 7.69(ddd, qui noline), 8.02(dd, quinoline), 8.10(dd, quinoline), 8.80(d, quinoline), 9.69(s, 18- H). 実施例 47 : 9, 2' -ジ- O-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- ( 3- (キノリン- 4-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 43の化合物 444 mgに塩化メチレン 12 mlを加え溶解し、 4-メチルモルホリン N -ォキシド 135 mgとテトラプロピルアンモ-ゥムペルルテネート 67 mgをカ卩え、室温にて 2時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で原点濾 過し、溶出液を濃縮した。得られた残さをクロ口ホルム 9 mlに溶解し、酢酸 62 μ 1をカロ えて室温にて 13.5時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残さをメタノール 5 mlに溶 解し、セリウムクロライド 7水和物 162 mgと水素化ホウ素ナトリウム 17 mgをカ卩え、氷冷 下 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル 30 mlを加え飽和重曹水 20 mlと飽和食塩水 20 mlで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、濾液を減圧 濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール (100:1〜60:1) )で精製して標記化合物 50 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1160 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ a ] 23 = - 35。 (cl.6, CHC1 )
D 3
(3) JH NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.96(m, 7— H), 0.97(d, 19— H)
3
, l.ll(s, 3"-CH ), 1.12(d, 6，，— H), 1.16(t, 3— OCOCH CH ), 1.22(t, 4，，— OCOCH CH
3 2 3 2
), 1.23(d, 16-H), 1.27(d, 6'- H), 1.44(m, 7— H), 1.66(m, 14— H), 1.83(dd, 2"-Hax), 1.
3
93(m, 8-H), 1.98(s, 2"— OCOCH ), 1.99(s, 9— OCOCH ), 2.01(d, 2"- Heq), 2.36(s, 1
3 3
3-NCH ), 2.40(s, 3'-N(CH ) ), 2.53(dd, 2— H), 2.67(m, 13- H), 2.70(t, 3'-H),2.74(dd,
3 3 2
2-H), 3.06(t, CH - quinoline), 3.11(s, 18— OCH ), 3.24(s, 18— OCH ), 3.35(t, 4'- H),
2 3 3
3.35(m, 5'-H), 3.39(d, 4— H), 3.46(s, 4一 OCH ), 3.95(d, 5-H), 4.26(br s, 12- OH), 4.
3
37(dq, 5"-H), 4.60(d, 4"— H), 4.64(br dd, 18— H), 4.70(m, 12— H), 4.76(d, l'-H), 5.00 (dd, 2'-H), 5.06(d, Γ— H), 5.12(m, 15- H), 5.14(br dt, 3— H), 5.23(br dd, 9— H), 5.69( dd, 10-H), 5.83(dd, 11— H), 7.23(d, quinoline), 7.56(t, quinoline), 7.68(t, quinoline),
8.04(d, quinoline), 8.08(d, quinoline), 8.77(d, quinoline).
[0096] 実施例 48： 9-0-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (3 (-キノ リン- 4-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 47の化合物 50 mgにメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 3 mlを加え溶解した 。反応液を 50 °Cにて 28時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセト 二トリル-水の等量混合溶媒 1 mlに溶解し、ジフルォロ酢酸 27 μ 1を加え、室温で 24 時間攪拌した。反応液をクロ口ホルム 20 mlで希釈し、飽和重曹水 20 mlで洗浄した。 さらに有機層を飽和重曹水 20 ml、飽和食塩水 20 mlで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口 ホルム—メタノール（10:1))で精製して、標記化合物 17 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1072 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 26 -35。 (c0.9, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.97(d, 19-H), 1.1 l(s, 3"-C
3
H ), 1.12(d, 6"-H), 1.15(t, 3— OCOCH CH ), 1.18(d, 6，- H), 1.18(t, 4"- OCOCH C
3 2 3 2
H ), 1.25(d, 16-H), 1.45(br t, 7— H), 1.62(t, 14— H), 1.83(dd, 2"-Hax), 1.91(m,8— H),
3
2.01(s, 9— OCOCH ), 2.01(d, 2"- Heq), 2.38(s, 13— NCH ), 2.45(t, 3'- H), 2.51(s, 3'-
3 3
N(CH ) ), 2.78 (m, 13- H), 2.81(dd, 2— H), 3.07(t, 13— NCH ), 3.27(t, 4'- H), 3.27(m,
3 2 2
5'-H), 3.46(d, 4-H), 3.49(s, 4— OCH ), 3.50(dd, 2'— H), 3.99(d, 5— H), 4.43(d, l'-H),
3
4.44(m, 5"-H), 4.62(d, 4"-H), 4.72(m, 12- H), 5.06(d, Γ— H), 5.09(br dd, 9— H), 5.1 8(m, 15-H), 5.21(br dt, 3— H), 5.74(dd, 10— H), 5.87(dd, 11— H), 7.24(d, quinoline), 7. 57(t, quinoline), 7.69(t, quinoline), 8.05(d, quinoline), 8.09(d, quinoline), 8.78(dd, qu inoline), 9.66(s, 18- H).
[0097] 実施例 49： 9-0-ァセチル- 4， -デマイカ口シル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- ( N-メチル - N- (3- (キノリン- 4-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 47の化合物 50 mgにメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 3 mlを加え溶解した 。反応液を 50 °Cにて 28時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニ トリル-水の等量混合溶媒 1 mlに溶解し、ジフルォロ酢酸 27 μ 1を加え、室温で 24時 間攪拌した。反応液をクロ口ホルム 20 mlで希釈し、飽和重曹水 20 mlで洗浄した。さら
に有機層を飽和重曹水 20 ml、飽和食塩水 20 mlで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロロホ ルム—メタノール（10:1))で精製して、標記化合物 4 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 872 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 26 -5.7。 (c0.2, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.97(d, 19— H), 1.15(t, 3— O
3
COCH CH ), 1.23(d, 6，- H), 1.25(d, 16- H), 1.47(br , 7— H), 1.93(m, 8— H), 2.01(s, 9
2 3
-OCOCH ), 2.38(s, 13— NCH ), 2.40(t, 3，- H), 2.52(s, 3'- N(CH ) ), 2.78(m, 13- H),
3 3 3 2
2.91(dd, 2-H), 3.08(t, 4'- H), 3.08(t, 13— NCH ), 3.27(dq, 5'- H), 3.47(d, 4— H), 3.50(
2
dd, 2'-H), 3.50(s, 4— OCH ), 4.01(d, 5— H), 4.44(d, l'-H), 4.72(m, 12— H), 5.10(br dd
3
, 9-H), 5.16(m, 15- H), 5.23(br dt, 3— H), 5.74(dd, 10- H), 5.88(dd, 11- H), 7.24(d, q uinoline), 7.57(t, quinoline), 7.69(t, quinoline), 8.05(d, quinoline), 8.09(d, quinoline), 8.78(d, quinoline), 9.69(s, 18— H).
実施例 50 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -1 3- (N-メチル-N- (3-フエ-ルプロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 5の化合物 400mgにエタノール 8 mlを加え溶解し、フエ-ルプロピオンアルデ ヒド 72 gと酢酸 230 1を加え、室温にて 15分間攪拌した。その後、反応液にソジゥ ムシァノボロヒドリド 13 mgを加え氷冷にて 40分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を 加えてタエンチし、酢酸ェチル 50 mlをカ卩え、有機層を飽和食塩水 50 mlで 3回順次洗 浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、濾液を減圧濃縮して 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（50: 1→ 20:1) )で精製して、標記化合物を 212 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1109 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 2° -50° (cO.50, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz， CDC1 ) δ (ppm) ： 0.90(br dd， 7— H)， 0.98(d，19—
3
H)， 1.10(s, 3"- CH )， l.ll(t, 3-OCOCH CH )， 1.12(d, 6"— H)， 1.16(t, 4"一〇C〇CH C
3 2 3 2
H )， 1.23(d, 16— H)， 1.27(d, 6，— H)， 1.33(br dd, 7— H)， 1.51(br dd, 6— H)， 1.83(dd, "-
3
Hax), 1.90(s, 9-OCOCH ), 2.00(d, 2r,-Heq),2.03(s, 2，—〇C〇CH )， 2.15(s, 13— NCH
), 2.29(t, 2-H), 2.39(s, 3'- N(CH ) ), 2.65(t, 2-H), 2.70(t, 3 '— H), 3.09(s, 18— OCH )
3 2 3
, 3.22(s, 18— OCH ), 3.35(m, 4'- H), 3.35(m, 5'- H), 3.49(s, 4一 OCH ),3.89(br d, 5— H
3 3
), 4.36(dq, 5"-H), 4.50(m, 12- H), 4.60(d, 4"- H), 4.62(dd, 18- H), 4.75(d, l'-H), 4.9 8(dd, 2'-H), 5.06(d, Γ— H), 5.11(m, 15- H), 5.30(br d, 3— H), 5.30(br d, 9— H), 5.91(d dd, 10-H), 6.64(br d, 11— H), 7.12-7.20(m, Ph), 7.22-7.30(m, Ph).
[0099] 実施例 51： 9-0-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (3-フエ -ル）プロピル）アミノミデ力マイシン
実施例 50の化合物 55 mgにメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 3 mlを加え溶解した 。反応液を 50 °Cにて 24時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニ トリル-水の等量混合溶媒 1 mlに溶解し、ジフルォロ酢酸 49 1を加え、室温で 24.5時 間攪拌した。反応液をクロ口ホルム 30 mlで希釈し、飽和重曹水 15 mlで洗浄した。さら に有機層を飽和食塩水 15 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (酢酸ェチル—メタノール—アン モ-ァ水（20: 1:0.1))で精製して、標記化合物 24 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1021 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 23 -42° (cl.l, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.97(d, 19-H), 1.01(br dd, 7
3
-H), 1.12(s, 3，，— CH ), 1.13(d, 6，，— H), 1.18(t, 3— OCOCH CH ), 1.18(t, 4，，— OCOCH
3 2 3 2
CH ), 1.19(d, 6，- H), 1.27(d, 16- H), 1.37(br dd, 7— H), 1.61(br d, 14— H), 1.75(m, Ph
3
CH CH ), 1.84(dd, 2"-Hax), 1.94(s, 9— OCOCH ), 2.02(d, 2"- Heq), 2.20(s, 13— NC
2 2 3
H ), 2.38(br d, 2-H), 2.52(s, 3'- N(CH ) ), 2.81(br dd, 17- H), 3.12(br dd, 13- H), 3.2
3 3 2
8(m, 4'-H), 3.28(m, 5'- H), 3.30(br d, 4— H), 3.51(dd, 2'- H), 3.54(s, 4一 OCH ), 3.97(
3 br d, 5-H), 4.42(d, l'-H), 4.47(dq, 5"- H), 4.51(dd, 12- H), 4.63(d, 4"-H), 5.07(d, 1 H), 5.13(m, 15-H), 5.18(dd, 9— H), 5.40(br d, 3— H), 5.99(ddd, 10-H), 6.70(br d, 1 1-H), 7.14-7.22(m, Ph), 7.24-7.32 (m, Ph), 9.66(s, 18- H).
[0100] 実施例 52 : 9-0-ァセチル -4，-デマイカロシル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- ( N-メチル - N- (3 -フエ-ルプロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 50の化合物 55 mgにメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 3 mlを加え溶解した
。反応液を 50 °Cにて 24時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニ トリル-水の等量混合溶媒 1 mlに溶解し、 49 μ 1を加え、室温で 24.5時間攪拌した。反 応液をクロ口ホルム 30 mlで希釈し、飽和重曹水 15 mlで洗浄した。さらに有機層を飽 和食塩水 15 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧 濃縮して得られた残さを分取用 TLC (酢酸ェチルーメタノール—アンモニア水（20:1: 0.1))で精製して、標記化合物 14 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 821 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 23 -8.9。 (c0.66, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.97(d, 19-H), 1.01(br dd, 7
3
-H), 1.18(t, 3— OCOCH CH ), 1.23(d, 6'- H), 1.27(d, 16- H), 1.38(br dd, 7— H), 1.61(
2 3
br d, 14-H), 1.75(m, Ph CH CH ), 1.93(s, 9— OCOCH ), 1.98(m, 8— H), 2.19(s, 13— N
2 2 3
CH ), 2.35(t, 3'-H), 2.38(dd, 2— H), 2.51(s, 3'- N(CH ) ), 2.74(dd, 2— H), 2.86(dd, 17
3 3 2
-H), 3.04(t, 4'-H), 3.12(br dd, 13- H), 3.28(dq, 5'- H), 3.31(br d, 4— H), 3.49(dd, 2'- H), 3.54(s, 4-OCH ), 3.98(br d, 5— H), 4.42(d, l'-H), 4.50(m, 12— H), 5.13(m, 15— H)
3
, 5.18(dd, 9-H), 5.40(br d, 3— H), 5.99(ddd, 10- H), 6.70(br dd, 11- H), 7.14-7.22(m, Ph), 7.24-7.32 (m, Ph), 9.68(s, 18— H).
実施例 53： 9-0-ァセチル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (3-フエ -ルプロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 50の化合物 1.26 gにジクロロメタン 38 mlを加え溶解し、ピリジン 1.3 mlと Dess -Martin酸化剤 965 mgを加え、室温にて 2時間攪拌した。反応液を濾過後、有機層を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 200 ml、飽和重曹水 200 ml、飽和食塩水 200 mlで洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム 酢酸ェチル（7:1→3:1) )で精製して、 ケト化合物 278 mgを得た。このケト化合物 275 mgをメタノールと水の 9： 1の混合溶媒 11 mlに溶解し 55 °Cにて 23時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（80:1) )で精製して、 2，-デ ァセチル化合物 136 mgを得た。この化合物 105mgをメタノール 3.2 mlに溶解し、セリ ゥムクロリド 7水和物 73 mgと水素化ホウ素ナトリウム 7.5 mgをカ卩え、室温にて 2時間攪
拌した。反応液に飽和重曹水 20 mlをカ卩え、クロ口ホルム 40 mlで 3回抽出した。有機 層を飽和食塩水 20 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過 した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム—メタノール （80:1)で精製して、標記化合物 70 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1067 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 20 -25° (cl.O, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.95(d, 19— H), 1.06(br dd, 7
3
-H), 1.13(d, 6"-H),1.15(s, 3，，- CH ), 1.15(t, 3— OCOCH CH ), 1.19(t, 4，，- OCOCH
3 2 3 2
CH ), 1.25(d, 16-H), 1.29(d, 6，- H), 1.48(br dd, 7— H), 1.55(br d, 14— H), 1.85(dd, 2
3
"-Hax), 2.01(s, 9-OCOCH ), 2.03(d, 2"- Heq), 2.31(s, 13— NCH ), 2.52(s, 3し N(CH
3 3 3
) ), 2.82(dd, 2-H), 3.20(s, 18— OCH ), 3.30(s, 18— OCH ), 3.47(br d, 4— H), 3.52(s, 4
2 3 3
-OCH ), 3.59(dd, 2'- H), 4.05(br d, 5— H), 4.47(m, 5"- H), 4.54(d, 1'— H),4.63(d, 4"-
3
H), 5.06(m, 15-H), 5.09(d, Γ— H), 5.20(br dd, 3— H), 5.25(br d, 9— H), 5.63(dd, 10- H), 5.77(dd, 11-H), 7.14-7.21(m, Ph), 7.23-7.32(m, Ph).
実施例 54： 9-0-ァセチル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (3-フエ -ルプロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 53の化合物 85 mgにァセトニトリル-水の等量混合溶媒 2.6 ml、ジフルォロ酢 酸 75 1を加え、室温で 27時間攪拌した。反応液をクロ口ホルム 20 mlで希釈し、飽和 重曹水 15 mlで洗浄した。さらに有機層を飽和食塩水 15 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（80:1〜20:1))で精製して、標記化合物 3 6 mgを 7こ。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1021 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 26 -36° (c0.86, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz， CDC1 ) δ (ppm) ： 0.94(d, 19-H), 1.06(br dd, 7
3
— H)， 1.12(s, 3，，- CH )， 1.13(d, 6，，- H)， 1.18(t, 3 -〇C〇CH CH )， 1.18(t, 4"一〇C〇CH
3 2 3 2
CH )， 1.20(d, 6，— H)， 1.25(d, 16-H), 1.44(br dd, 7— H)， 1.53(br d， 14— H)， 1.85(dd, "
3
-Hax), 2.01(s, 9-OCOCH )， 2.02(d, 2"- Heq), 2.30(s, 13— NCH )， 2.53(s, 3 し N(CH
) ), 2.87(br dd, 17— H), 3.29(m, 4'— H), 3.29(m, 5'— H), 3.43(dd, 4— H), 3.51(s, 4— OCH
2
), 3.64(dd, 12-H), 4.03(br d, 5— H), 4.44(d, l'-H), 4.44(m, 5"-H),4.63(d, 4"-H), 5.
3
07(d, Γ— H), 5.07(m, 15— H), 5.10(br d, 9— H), 5.30(br d, 3— H), 5.65(dd, 10— H), 5.82 (dd, 11-H), 7.13-7.22(m, Ph), 7.24-7.32 (m, Ph), 9.68(s, 18- H).
[0103] 実施例 55： 9-0-ァセチル -4， -デマイカロシル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- ( N-メチル - N- (3 -フエ-ルプロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 53の化合物 85 mgにァセトニトリル-水の等量混合溶媒 2.6 ml、ジフルォロ酢 酸 75 μ 1を加え、室温で 27時間攪拌した。反応液をクロ口ホルム 20 mlで希釈し、飽和 重曹水 15 mlで洗浄した。さらに有機層を飽和食塩水 15 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（80:1〜20:1))で精製して、標記化合物 2
5 mgを 7こ。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 821 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 26 -2.3° (cO.50, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.94(d, 19-H), 1.06(br dd, 7
3
-H), 1.18(t, 3— OCOCH CH ), 1.24(d, 6，- H), 1.26(d, 16- H), 1.46(br dd, 7— H), 1.52
2 3
(br d, 14-H), 1.82(m, Ph— CH CH ), 2.02(s, 9— OCOCH ), 2.30(s, 13— NCH ), 2.39(t,
2 2 3 3
3'-H), 2.53(s, 3'-N(CH ) ), 2.90(dd, 2— H), 3.09(t, 4'- H), 3.29(dq, 5'- H),3.45(dd, 4
3 2
-H), 3.47(dd, 2'-H), 3.51(s, 4— OCH ), 3.63(dd, 12-H), 4.05(dd, 5— H),4.45(d, l'-H)
3
, 5.07(m, 15-H), 5.11(dd, 9— H), 5.31(ddd, 3— H), 5.65(dd, 10— H), 5.82(dd, 11-H), 7. 14-7.22(m, Ph), 7.24-7.32 (m, Ph), 9.70(s, 18— H).
[0104] 実施例 56： 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (3-フエ-ルプロピル）ァ ミノ） -9, 2' , 3"-トリ- 0-ァセチルミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
参考例の化合物 1.5 gを実施例 1〜実施例 5と全く同様の方法を経て得られた化合 物 840 mgにエタノール 25 mlを加え溶解し、 3-フエ-ルプロパナール 289 mgと酢酸 46 2 1を加え、氷冷下 30分間攪拌した。その後、反応液にソジゥムシァノボロヒドリド 15
6 mgを力卩ぇ氷冷下 1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水 30 ml、水 40 mlをカ卩え、クロ 口ホルム 25 mlで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水 40 mlで洗浄し、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（150:1) )で精製して、標記化合 物 857 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1151 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 24 = - 65 ° (cO.85, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.90(br dt, 7— H), 0.97(d,19—
3
H), 1.05(d, 6"-H), 1.1 l(t, 3— OCOCH CH ), 1.17(t, 4，，- OCOCH CH ), 1.19(d, 6，—
2 3 2 3
H), 1.23(d, 16-H), 1.28(br d, 7— H), 1.39(s, 3，，- CH ), 1.55(br t, 14— H), 1.66(dd, 2，，-
3
Hax), 1.89(s, 2 ' -OCOCH ), 1.99(m, 8— H), 1.99(s, 3"— OCOCH ), 2.02(s, 9— OCOC
3 3
H ), 2.14(s, 13-NCH ), 2.26(dd, 2— H), 2.41(s, 3'- N(CH ) ), 2.57(t, 3'- H), 2.62(dd,
3 3 3 2
2-H), 3.08(m, 13- H), 3.08(s, 18— OCH ), 3.11(t, 4'- H), 3.17(d, 2"- Heq), 3.21(br d,
3
4-H), 3.22(s, 18— OCH ), 3.24(m, 5'- H), 3.49(s, 4一 OCH ), 3.87(d, 5— H), 4.46(dq, 5
3 3
H), 4.48(m, 12-H), 4.54(d, 4"-H), 4.61(dd, 18- H), 4.71(d, l'-H), 4.78(d, Γ— H), 4.93(dd, 2'-H), 5.11(m, 15— H), 5.30(br d, 3— H), 5.30(br d, 9— H), 5.90(ddd, 10— H), 6.63(dd, 11-H), 7.13— 7.18(m, Ph), 7.23-7.28(m, Ph).
実施例 57： 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (3-フエ-ルプロピル）ァ ミノ）- 9, 2' , 3"-トリ- 0-ァセチルミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 56の化合物 848 mgにジクロロメタン 25 mlを加え溶解し、ピリジン 890 μ 1と De ss- Martin酸化剤 634 mgを加え、室温にて 17時間攪拌した。反応液を濾過後、有機 層を 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液 20 ml、飽和重曹水 20 ml、飽和食塩水 20 mlで洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（200:1→50 : 1) )で精製して 、ケト化合物 313 mgを得た。
ケト化合物 275 mgをメタノール 10 mlに溶解し、セリウムクロリド 7水和物 182 mgと水 素化ホウ素ナトリウム 18.3 mgを加え、 -5°Cにて 75分間攪拌した。反応液に飽和重曹 水 20 mlを加え、クロ口ホルム 20 mlで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水 30 mlで洗浄 し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得 られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール（200 : 1→1
50:1→50 : 1) )で精製して、標記化合物 154 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1151 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 26 = - 56 ° (c0.56, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.91(d, 19— H), 0.94(br t,7— H
3
), 1.05(d, 6"-H), 1.12(t, 3— OCOCH CH ), 1.17(t, 4"— OCOCH CH ), 1.21(d, 6'— H),
2 3 2 3
1.23(d, 16-H), 1.39(s, 3"- CH ), 1.42(br t, 7- H), 1.50(br t, 14— H), 1.65(m,17- H), 1
3
•65(dd, 2"-Hax), 1.82(m, 14— H), 1.83(m, 17- H), 1.94(m, 8— H), 1.96(s, 2し OCOCH
3
), 1.97(s, 3"- OCOCH ), 1.99(s, 9— OCOCH ), 2.27(s, 13— NCH ), 2.41(s, 3'- N(CH )
3 3 3 3
), 2.57(dd, 2-H), 2.58(t, 3'- H), 2.77(dd, 2— H), 3.12(t, 4'- H), 3.13(s, 18— OCH ), 3.
2 3
17(d, 2"-Heq), 3.24(s, 18— OCH ), 3.24(m, 5'- H), 3.35(br dd, 4— H), 3.46(s, 4一 OCH
3
), 3.60(dd, 12-H), 3.94(d, 5— H), 4.46(dq, 5"- H), 4.54(d, 4，，- H), 4.68(dd, 18- H), 4.
3
73(d, l ' -H), 4.79(d, Γ— H), 4.94(dd, 2，- H), 5.04(ddq, 15- H), 5.16(br dd, 3— H), 5.2 2(dd, 9-H), 5.59(dd, 10— H), 5.79(dd, 11— H), 7.12— 7.18(m, Ph), 7.22-7.28(m, Ph). 実施例 58 : 9, 3"-ジ- O-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル -N- ( 3-フエ-ルプロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 57の化合物 145 mgをメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 6.6 mlに溶解した。 反応液を 55 °Cにて 14時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 4.2 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 120 μ 1を加え、室温で 20 時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 15 mlにあけ、酢酸ェチル 20 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 15 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム—メタノール—アン モ-ァ水（200 : 10 : 1) )で精製して、標記化合物 83.5 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1063 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ a ] 24 = - 46 ° (cO.52, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz， CDC1 ) δ (ppm) ： 0.91(d， 19— H)， 1.04(br t， 7—
3
H)， 1.08(d, 6，，— H)， 1.13(d, 6，— H)， 1.17(t, 3 -〇C〇CH CH )， 1.17(t, 4"一〇C〇CH CH
2 3 2
)， 1.23(d, 16-H), 1.40(s, 3"— CH )， 1.48(br t, 7— H)， 1.48(br t, 14— H)， 1.69(dd, 2"- H
3 3
ax), 1.82(m, 14— H)， 1.89(m, 8— H)， 1.98(s, 3"— OCOCH )， 1.99(s, 9— OCOCH )， 2.21
(m, 6-H), 2.28(s, 13— NCH ), 2.34(t, 3'- H), 2.41(m, 17- H), 2.54(s, 3'- N(CH ) ), 2.5
3 3 2
5(dd, 2-H), 2.64(m, 13— H), 2.77(m, 17— H), 2.88(dd, 2-H), 3.22(d, 2"— Heq), 3.23(m, 5'-H), 3.24(t, 4'-H), 3.27(dd, 2'- H), 3.43(dd, 4— H), 3.52(s, 4一 OCH ), 3.60(dd, 12
3
-H), 3.99(br dd, 5— H), 4.45(d, l'-H), 4.47(dq, 5"- H), 4.57(d,4"-H), 4.85(d, Γ— H), 5.06(m, 15-H), 5.08(dd, 9— H), 5.28(br d, 3— H), 5.63(dd,10— H), 5.78(dd, 11— H), 7.1 3-7.20(m, Ph), 7.23-7.29(m, Ph), 9.66(s, 18- H).
実施例 59： 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (3- (キノリン- 4-ィル）プ 口ピル）ァミノ）- 9, 2' , 3"-トリ- 0-ァセチルミデカマイシン 18-ジメチルァセタール 参考例の化合物 1.5 gを実施例 1〜実施例 5と全く同様の方法を経て得られた化合 物 821 mgにエタノール 25 mlを加え溶解し、 3- (キノリン- 4-ィル）プロパナール 383 mg と酢酸 480 1を加え、氷冷下 30分間攪拌した。その後、反応液にソジゥムシァノボロヒ ドリド 151 mgを加え氷冷下 1.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水 30 ml、水 40 mlを 加え、クロ口ホルム 25 mlで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水 30 mlで洗浄し、有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（150:1) )で精製し て、標記化合物 857 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1202 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 26 = - 59 ° (c0.52, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.90(br dt, 7— H), 0.98(d,19—
3
H), 1.05(d, 6"-H), 1.1 l(t, 3— OCOCH CH ), 1.17(t, 4，，- OCOCH CH ), 1.18(d, 6し
2 3 2 3
H), 1.24(d, 16-H), 1.33(br d, 7— H), 1.39(s, 3"- CH ), 1.62(br t, 14— H), 1.63(m, 17—
3
H), 1.65(dd, 2"-Hax), 1.76(s, 2'— OCOCH ), 1.99(m, 8— H), 1.99(s, 3"— OCOCH ), 2.
3 3
02(s, 9— OCOCH ), 2.19(s, 13— NCH ), 2.32(dd, 2-H), 2.42(s, 3'- N(CH ) ), 2.57(t, 3'
3 3 3 2
-H), 2.65(dd, 2-H), 3.08(s, 18— OCH ), 3.11(t, 4'- H), 3.14(m, 13- H), 3.17(d, 2"— He
3
q), 3.22(s, 18— OCH ), 3.23(br d, 4— H), 3.24(m, 5'- H), 3.50(s, 4一 OCH ), 3.87(d, 5—
3 3
H), 4.47(dq, 5"-H), 4.52(m, 12- H), 4.53(d, 4"- H), 4.61(dd, 18- H), 4.72(d, l'-H), 4 .78(d, Γ— H), 4.94(dd, 2，- H), 5.13(m, 15-H), 5.30(br d, 9— H), 5.31(br d, 3— H), 5.9 5(ddd, 10-H), 6.67(dd, 11- H), 7.22(d, quinoline), 7.55(ddd, quinoline), 7.69(ddd, qu
•(sunoum 'ρ)6Ζ'8 ' (s \om b 'ρρ)60'8 '(^ ip b 'ρρ)χο'8 ' (s \o b 'ρρρ)89'Ζ '(sunoum 'ppp)9S'Z
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Hつ) N- 'ε 'S)WZ '( HDN-εΐ 's)62"2 '( HDODO-6 'S)66'I '( Hつ Oつ O— 'S)86'I '( Hつ COO— 'S)96'I '(H-8 ' 6·ΐ '(Η— Ζΐ ' 8·ΐ '(Η- ΐ ' 8·ΐ '(Η— Ζΐ 'ω)99·ΐ '( ™Η-ΜΖ 'PP)S9'I '(Η— ΐ Uq)SS'I '(Η-Ζ „·ΐ Η3-Μζ 's)6S"T '(Η- 9ΐ 'V)ZZ'\ '(Η- '9 'Ρ ·ΐ '(HD HDODO- '¾ΖΓΐ '( HD HDODO-S ') ΐΐ·ΐ '(Η- "9 'P)S0'I '( Η— Ζ'; Jq)S6 '(Η-6ΐ 'Ρ)26 ： (^dd) Q (\DQD 'ZH OOS) Η^^ί HT (S)
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[0109] 実施例 61： 9, 3"-ジ- O-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- ( 3- (キノリン- 4-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 60の化合物 88.0 mgをメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 5.5 mlに溶解した。 反応液を 55 °Cにて 14時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 2.8 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 95.0 μ 1を加え、室温で 2 3時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 15 mlにあけ、クロ口ホルム 20 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 15 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム—メタノール—アンモニア水 （500 : 10:1) )で精製して、標記化合物 76.1 mgを得 た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1114 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ a ] 25 = - 42 ° (cO.57, CHC1 )
D 3
(3) H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.91(d, 19— H), 1.04(br t, 7—
3
H), 1.08(d, 6"-H), 1.13(d, 6，- H), 1.15(t, 3— OCOCH CH ), 1.17(t, 4
2 3 ，，- OCOCH CH
2
), 1.23(d, 16-H), 1.40(s, 3，，- CH ), 1.50(br t, 7— H), 1.50(br t, 14— H), 1.69(dd, 2，，-
3 3
Hax), 1.84(m, 14— H), 1.89(m, 8— H), 1.98(s, 3，，— OCOCH ), 1.99(s, 9— OCOCH ), 2.2
3 3
Km, 6-H), 2.30(s, 13— NCH ), 2.34(t, 3'- H), 2.40(m, 17- H), 2.54(s, 3'- N(CH ) ), 2.
3 3 2
59(dd, 2-H), 2.71(m, 13- H), 2.76(m, 17- H), 2.90(dd, 2— H), 3.21(d, 2"- Heq), 3.23( m, 5'-H), 3.24(t, 4'- H), 3.27(dd, 2'- H), 3.44(dd, 4— H), 3.52(s, 4一 OCH ), 3.64(dd,
3
12-H), 3.99(br dd, 5— H), 4.45(d, l'-H), 4.47(dq, 5"- H), 4.57(d,4"-H), 4.85(d, 1"- H), 5.08(dd, 9-H), 5.08(m, 15- H), 5.27(br d, 3— H), 5.64(dd,10— H), 5.78(dd, 11- H), 7.24(d, quinoline), 7.56(dad, quinoline), 7.68(ddd, quinoline), 8.01(dd, quinoline), 8. 09(dd, quinoline), 8.79(d, quinoline), 9.66(s, 18— H).
[0110] 実施例 62 : 9, 2，-ジ- O-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N- (3- (イソキ ノリン- 4-ィル）プロピル） -N-メチルァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール 実施例 5の化合物 837 mgにエタノール 25 mlを加え溶解し、 3- (イソキノリン- 4-ィル） プロパナール 391 mgと酢酸 506 1をカ卩え、氷冷下 20分間攪拌した。その後、反応液 にソジゥムシァノボロヒドリド 160 mgを力卩ぇ氷冷下 1時間攪拌した。反応液に飽和重曹
水 30 ml、水 40 mlを加え、クロ口ホルム 30 mlで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水 30 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃 縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール (1 00： 1→50:1) )で精製して、標記化合物 932 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1160 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ a ] 25 = - 49 ° (cO.85, CHC1 )
D 3
(3) JH NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.90(br t, 7— H), 0.98(d, 19—
3
H), 1.10(s, 3"-CH ), 1.1 l(t, 3— OCOCH CH ), l.ll(d, 6，，— H), 1.16(t, 4，，— OCOCH
3 2 3 2
CH ), 1.22(d, 16-H), 1.26(d, 6，- H), 1.33(br t, 7— H), 1.57(m, 14— H), 1.66(m, 17— H)
3
, 1.82(s, 2し OCOCH ), 1.83(dd, 2"-Hax), 1.96(m, 8— H), 2.00(d, 2"- Heq), 2.03(s, 9
3
-OCOCH ), 2.18(s, 13-NCH ), 2.31(m, 2— H), 2.31(m, 14— H), 2.39(s, 3'- N(CH ) ),
3 3 3 2
2.67(dd, 2-H), 2.69(t, 3'- H), 3.09(s, 18— OCH ), 3.13(m, 13- H), 3.22(s, 18— OCH ),
3 3
3.23(br d, 4— H), 3.31(t, 4 '— H), 3.36(m, 5'- H), 3.49(s, 4一 OCH ), 3.89(d, 5— H), 4.27
3
(br s, 12- OH), 4.36(dq, 5"- H), 4.52(m, 12- H), 4.59(d, 4"-H), 4.62(dd, 18- H), 4.76 (d, l'-H), 4.98(dd, 2'- H), 5.06(d, 1"- H), 5.12(m, 15- H), 5.31(br d, 3— H), 5.31(br d , 9-H), 5.95(ddd, 10- H), 6.68(br d, 11-H), 7.59(ddd, isoquinoline), 7.72(ddd, isoqui noline), 7.96(d, isoquinoline), 7.96、d, isoquinoline), 8.J5(S, isoquinoline), 9.10(d, iso quinoline).
実施例 63 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N- (3- (イソキ ノリン- 4-ィル）プロピル） -N-メチルァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール 実施例 62の化合物 930 mgにジクロロメタン 30 mlを加え溶解し、ピリジン 970 μ 1と De ss- Martin酸化剤 697 mgを加え、室温にて 12時間攪拌した。反応液を濾過後、有機 層を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 20 ml、飽和重曹水 20 ml、飽和食塩水 20 mlで洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（70:1) )で精製して、ケト 化合物 349 mgを得た。
ケト化合物 329 mgをメタノール 10 mlに溶解し、セリウムクロリド 7水和物 211 mgと水 素化ホウ素ナトリウム 20.0 mgを加え、 _5°Cにて 1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水
20 mlをカ卩え、クロ口ホルム 15 mlで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水 20 mlで洗浄し 、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得ら れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール（100:1→50： 1) )で精製して、標記化合物 134 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1160 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ a ] 25 = - 41 ° (cO.52, CHC1 )
D 3
(3) JH NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 0.96(br t,7— H
3
), 1.10(s, 3"- CH ), 1.1 l(t, 3-OCOCH CH ), l.ll(d, 6，，— H), 1.16(t, 4，，— OCOCH C
3 2 3 2
H ), 1.22(d, 16-H), 1.28(d, 6，- H), 1.42(br t, 7— H), 1.52(br t, 14— H), 1.60(m, 17— H)
3
, 1.82(m, 14-H), 1.82(m, 17- H), 1.83(dd, 2"- Hax), 1.93(m, 8— H), 1.97(s, 2'- OCOC H ), 1.98(s, 9— OCOCH ), 2.00(d, 2"- Heq), 2.29(s, 13— NCH ), 2.39(s, 3'- N(CH ) ),
3 3 3 3 2
2.64(dd, 2-H), 2.65(m, 13- H), 2.70(t, 3'- H), 2.79(dd, 2— H), 3.13(s, 18— OCH ), 3.2
3
4(s, 18-OCH ), 3.32(t, 4'- H), 3.35(m, 5'- H), 3.36(br d, 4— H), 3.46(s, 4一 OCH ), 3.6
3 3
4(dd, 12-H), 3.97(d, 5— H), 4.26(br s, 12— OH), 4.36(dq, 5"— H), 4.60(d, 4"-H), 4.68( dd, 18-H), 4.77(d, 1 '— H), 4.99(dd, 2'— H), 5.06(d, Γ— H),5.11(m, 15— H), 5.18(br d, 3-H), 5.22(br d, 9— H), 5.61(dd, 10— H), 5.74(dd, 11— H), 7.58(br t, isoquinoline), 7.7 3(ddd, isoquinoline), 7.76(br da, isoquinoline), 7.76(br dd, isoquinoline), 8.J4(S, isoq uinoline), 9.10(s, isoquinoline).
実施例 64： 9-0-ァセチル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N- (3- (イソキノリン- 4 -ィル）プロピル） -N-メチルァミノ）ミデカマイシン
実施例 63の化合物 130 mgをメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 14 mlに溶解した。 反応液を 55 °Cにて 20時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 4.4 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 150 μ 1を加え、室温で 24 時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 15 mlにあけ、クロ口ホルム 15 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 15 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム—メタノール—アン モ-ァ水（50 : 10 : 1) )で精製して、標記化合物 36.9 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1072 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ a ] 5 = - 37 ° (cO.52, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.93(d, 19— H), 1.07(br t,7— H
3
), 1.10(s, 3"-CH ), l.ll(d, 6"-H), 1.15(t, 3-OCOCH CH ), 1.16(t, 4"— OCOCH C
3 2 3 2
H ), 1.20(d, 6'-H), 1.24(d, 16- H), 1.42(br t, 7-H), 1.50(br t, 14-H), 1.83(dd, 2"-H
3
ax), 1.86(m, 14-H), 1.91(m, 8— H), 2.00(s, 9— OCOCH ), 2.00(d, 2"- Heq), 2.23(m, 6
3
-H), 2.23(m, 17-H), 2.30(s, 13-NCH ), 2.47(t, 3'- H), 2.50(s, 3'- N(CH ) ), 2.64(dd,
3 3 2
2-H), 2.69(m, 13- H), 2.81(m, 17-H), 2.88(dd, 2-H), 3.26(t, 4'- H), 3.28(m, 5'- H), 3 .44(dd, 4-H), 3.49(s, 4— OCH ), 3.50(dd, 2'— H), 3.64(br t, 12— H), 4.02(br dd, 5— H),
3
4.43(d, l'-H), 4.43(dq, 5"— H), 4.60(d, 4"-H), 5.05(d, Γ— H), 5.08(m, 15— H), 5.10(b r d, 9-H), 5.29(br d, 3— H), 5.65(dd, 10— H), 5.78(dd, 11— H), 7.59(br t, isoquinoline), 7.74(ddd, isoquinoline), 7.96(br d, isoquinoline), 7.97(br d, isoquinoline), 8.34(s, iso quinoline), 9.10(s, isoquinoline), 9.66(s, 18-H).
実施例 65 : 9-0-ァセチル -4，-デマイカロシル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- ( N- (3- (イソキノリン- 4-ィル）プロピル） -N-メチルァミノ）ミデカマイシン
実施例 63の化合物 130 mgをメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 14 mlに溶解した。 反応液を 55 °Cにて 20時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 4.4 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 150 μ 1を加え、室温で 24 時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 15 mlにあけ、クロ口ホルム 15 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 15 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム—メタノール—アン モ-ァ水（50 : 10 : 1) )で精製して、標記化合物 43.3 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 872 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 24 = - 2.6 ° (c0.59, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz， CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19-H), 1.07(br ddd,
3
7-H), 1.15(t, 3-OCOCH CH )， 1.22(d, 6，— H)， 1.24(d, 16— H)， 1.46(br t, 7-H), 1.50(
2 3
br t， 14-H), 1.84(m, 14-H), 1.90(m, 8- H)， 2.00(s, 9-〇C〇CH )， 2.24(m, 6- H)， 2.30
3
(s， 13-NCH )， 2.33(t, 3，— H)， 2.49(s, 3，- N(CH ) )， 2.64(dd, 2-H), 2.67(m, 13— H)， 2.8
3 3 2
9(dd， 2-H), 3.06(t， 4，— H)， 3.27(dq, 5，— H)， 3.45(br d， 4-H), 3.46(dd, 2，— H)， 3.50(s,
4-OCH ), 3.64(br dd, 12— H), 4.03(br dd, 5— H), 4.44(d, l'-H), 5.10(br dd, 9— H), 5.1
3
0(m, 15-H), 5.29(br d, 3— H), 5.65(dd, 10-H), 5.79(dd, 11— H), 7.59(br t, isoquinolin e), 7.74(ddd, isoquinoline), 7.96(br d, isoquinoline), 7.97(br d, isoquinoline), 8.34(s, isoquinoline), 9.10(s, isoquinoline), 9.68(s, 18-H).
[0114] 実施例 66 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- ( 3- (1-ナフチル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 5の化合物 1.84 g〖こエタノール 40 mlを加え溶解し、 3-（1-ナフチル）プロパナ ール 855 mgと酢酸 540 μ 1を加え、氷冷下 30分間攪拌した。その後、反応液にソジゥ ムシァノボロヒドリド 351 mgを加え氷冷下 1.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水 40 ml、水 50 mlを加え、クロ口ホルム 35 mlで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水 40 mlで 洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮し て得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール (100: 1) )で精製して、標記化合物 2.20 gを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1159 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 26 = - 46 ° (c0.67, CHC1 )
D 3
(3) 'Η NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.91(br t, 7— H), 0.99(d, 19—
3
H), 1.10(s, 3"-CH ), 1.10(d, 6，，— H), 1.12(t, 3— OCOCH CH ), 1.16(t, 4，，— OCOCH
3 2 3 2
CH ), 1.23(d, 16-H), 1.27(d, 6'- H), 1.33(br t, 7— H), 1.57(m, 14— H), 1.81(s, 2'- OC
3
OCH ), 1.83(dd, 2"-Hax), 1.98(m, 8— H), 2.00(d, 2"- Heq), 2.03(s, 9— OCOCH ), 2.1
3 3
8(s, 13-NCH ), 2.32(dd, 2— H), 2.32(m, 14— H), 2.39(s, 3'- N(CH ) ), 2.68(dd,2— H), 2
3 3 2
.70(t, 3'-H), 3.10(s, 18— OCH ), 3.12(m, 13- H), 3.23(br d, 4— H), 3.23(s,18— OCH ),
3 3
3.32(t, 4'-H), 3.36(m, 5'- H), 3.49(s, 4-OCH ), 3.90(d, 5— H), 4.27(br s, 12- OH), 4.
3
37(dq, 5"-H), 4.52(m, 12— H), 4.60(d, 4"— H), 4.62(dd, 18-H), 4.76(d, l'-H), 4.98(d d, 2'-H), 5.06(d, Γ— H), 5.12(ddq, 15-H), 5.32(br d, 3— H), 5.32(br d, 9— H), 5.95(dd d, 10-H), 6.68(d, 11— H), 7.30(br d, naphthalene), 7.37(t, naphthalene), 7.46(ddd, na phthalene), 7.50(ddd, naphthalene), 7.69(dr d, naphthalene), 7.83(dd, naphthalene), 8.07(br d, naphthalene).
[0115] 実施例 67 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- (
3- (1-ナフチル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 66の化合物 2.20 gにジクロロメタン 70 mlを加え溶解し、ピリジン 2.35 mlと Des s-Martin酸化剤 1.79 gを加え、室温にて 17時間攪拌した。反応液を濾過後、有機層 を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 30 ml、飽和重曹水 30 ml、飽和食塩水 30 mlで洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（150 : 1→100:1) )で精製して 、ケト化合物 668 mgを得た。
ケト化合物 620 mgをメタノール 20 mlに溶解し、セリウムクロリド 7水和物 422 mgと水 素化ホウ素ナトリウム 43.0 mgを加え、 _5°Cにて 40分間攪拌した。反応液に飽和重曹 水 20 mlを加え、クロ口ホルム 2 0 mlで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水 20 mlで洗 浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール (200:1) )で精製して、標記化合物 134 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1159 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 21 = - 42 ° (cO.45, CHC1 )
D 3
(3) JH NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.91(br t, 7— H), 0.92(d, 19—
3
H), l.ll(s, 3"-CH ), 1.12(t, 3— OCOCH CH ), 1.12(d, 6，，— H), 1.16(t, 4"— OCOCH
3 2 3 2
CH ), 1.22(d, 16-H), 1.28(d, 6'- H), 1.42(br t, 7— H), 1.47(br t, 14— H), 1.60(m,17— H
3
), 1.83(m, 14-H), 1.83(m, 17- H), 1.84(dd, 2"-Hax), 1.95(m, 8— H), 1.97(s, 2'- OCO CH ), 1.98(s, 9-OCOCH ), 2.00(d, 2"- Heq), 2.29(s, 13— NCH ), 2.39(s, 3'- N(CH ) )
3 3 3 3 2
, 2.63(dd, 2-H), 2.66(m, 13- H), 2.70(t, 3'- H), 2.76(dd, 2— H), 3.14(s, 18-OCH ), 3.
3
25(s, 18-OCH ), 3.32(t, 4'- H), 3.34(m, 5'- H), 3.35(br d, 4— H), 3.46(s, 4一 OCH ), 3.
3 3
64(dd, 12-H), 3.97(d, 5— H), 4.26(br, 12— OH), 4.37(dq, 5"— H), 4.60(d, 4"-H), 4.69( dd, 18-H), 4.77(d, l'-H), 5.00(dd, 2'— H), 5.06(d, Γ— H), 5.09(m, 15— H), 5.19(br d, 3-H), 5.23(dd, 9— H), 5.61(dd, 10— H), 5.76(dd, 11— H), 7.31(br d, naphthalene), 7.38 (t, naphthalene), 7.45(ddd, naphthalene), 7.50(ddd, naphthalene), 7.69(br d, naphtha lene), 7.83(br d, naphthalene), 8.00(br d, naphthalene).
実施例 68： 9-0-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (3- (1-
ナフチル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 67の化合物 156 mgをメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 13 mlに溶解した。 反応液を 50 °Cにて 22時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 5.2 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 135 μ 1を加え、室温で 23 時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 15 mlにあけ、クロ口ホルム 15 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 15 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム—メタノール—アン モ-ァ水（200 : 10 : 1) )で精製して、標記化合物 46.1 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1071 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 23 = - 37 ° (c2.0, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.93(d, 19— H), 1.06(br ddd,
3
7-H), l.ll(s, 3"— CH ), 1.12(d, 6"— H), 1.15(t, 3— OCOCH CH ), 1.16(t, 4"— OCOC
3 2 3
H CH ), 1.19(d, 6'-H), 1.24(d, 16— H), 1.43(br t, 7-H), 1.49(br t, 14— H), 1.83(dd, 2
2 3
"-Hax), 1.87(m, 14— H), 1.88(m, 8— H), 2.00(s, 9— OCOCH ), 2.00(d, 2"— Heq), 2.22(
3
m, 6-H), 2.22(m, 17- H), 2.29(s, 13— NCH ), 2.46(t, 3'- H), 2.50(s, 3'- N(CH ) ), 2.60
3 3 2
(dd, 2-H), 2.66(m, 13- H), 2.86(dd, 2- H), 3.26(t, 4し H), 3.27(m, 5し H), 3.43(dd, 4- H), 3.49(s, 4-OCH ), 3.49(dd, 2'- H), 3.64(dd, 12- H), 4.02(br dd, 5— H), 4.42(d, 1'-
3
H), 4.43(dq, 5"— H), 4.60(d, 4"— H), 5.05(d, Γ— H), 5.07(m, 15— H), 5.09(dd, 9— H), 5. 30(br d, 3-H), 5.66(dd, 10- H), 5.80(dd, 11- H), 7.31(dd, naphthalene), 7.38(t, napht halene), 7.46(ddd, naphthalene), 7.49(ddd, naphthalene), 7.68(br d, naphthalene), 7. 83(dd, naphthalene), 8.00(br d, naphthalene), 9.66(s, 18— H).
実施例 69 : 9-0-ァセチル -4，-デマイカロシル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- ( N-メチル - N- (3- (1-ナフチル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 67の化合物 156 mgをメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 13 mlに溶解した。 反応液を 50 °Cにて 22時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 5.2 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 135 μ 1を加え、室温で 23 時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 15 mlにあけ、クロ口ホルム 15 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 15 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し
た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム—メタノール—アン モ-ァ水（200 : 10 : 1) )で精製して、標記化合物 29.2 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 871 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ひ] 4.8 ° (cl .2, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.93(d, 19— H), 1.06(br ddd,
3
7-H), 1.16(t, 3-OCOCH CH ), 1.23(d, 6'- H), 1.25(d, 16-H), 1.45(br t, 7-H), 1.50(
2 3
br t, 14-H), 1.86(m, 14-H), 1.92(m, 8— H), 2.00(s, 9— OCOCH ), 2.23(m, 6— H), 2.30
3
(s, 13-NCH ), 2.34(t, 3'- H), 2.49(s, 3'- N(CH ) ), 2.61(dd, 2— H), 2.69(m, 13- H), 2.8
3 3 2
8(dd, 2-H), 3.06(t, 4'- H), 3.26(dq, 5'- H), 3.45(br d, 4— H), 3.46(dd, 2'- H), 3.50(s, 4-OCH ), 3.65(br t, 12— H), 4.04(br dd, 5— H), 4.43(d, l '-H), 5.08(m, 15— H), 5.10(b
3
r d, 9-H), 5.30(br d, 3— H), 5.66(dd, 10- H), 5.81(dd, 11- H), 7.31(br d, naphthalene) , 7.38(br t, naphthalene), 7.45(br t, naphthalene), 7.51(br t, naphthalene), 7.69(br d , naphthalene), 7.83、dd, naphthalene), 8.00(br d, naphthalene), 9.69(s, 18~H).
実施例 70： 13- (N- (3- (4-ビフエ-リル）プロピル） -N-メチルァミノ） -9, 2， -ジ- 0-ァ セチル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 5の化合物 1.27 gにエタノール 30 mlを加え溶解し、 3- (4-ビフヱ-リル）プロ パナール 672 mgと酢酸 400 μ 1を加え、氷冷下 20分間攪拌した。その後、反応液にソ ジゥムシァノボロヒドリド 242 mgを加え氷冷下 1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水 4 0 ml、水 50mlを加え、クロ口ホルム 35 mlで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水 40 mlで 洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮し て得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール (150: 1→60: 1) )で精製して、標記化合物 1.43 gを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1185 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ a ] 24 = - 46 ° (cO.77, CHC1 )
D 3
(3) l NMR ^ベクトル （300MHz， CDC1 ) δ (ppm) ： 0.90(br t， 7-H), 0.98(d, 19—
3
H)， 1.10(s, 3，，- CH )， l . l l(t, 3-OCOCH CH )， l . l l(d, 6，，- H)， 1.16(t, 4"一〇C〇CH
3 2 3 2
CH ), 1.24(d, 16-H), 1.27(d, 6，- H)， 1.33(br t, 7-H), 1.56(m, 14-H), 1.76(m, 17- H)，
3
1.83(dd, 2r,-Hax), 1.91(s, 2，— OCOCH )， 1.96(m, 8— H)， 2.00(d, 2r,-Heq), 2.03(s, 9—
OCOCH ), 2.16(s, 13— NCH ), 2.28(m, 14— H), 2.28(m, 17- H), 2.29(m, 2— H), 2.39(s,
3 3
3'-N(CH ) ), 2.66(dd, 2— H), 2.70(t, 3'- H), 3.10(s, 18— OCH ), 3.13(m, 13-H), 3.23(
3 2 3
s, 18— OCH ), 3.23(dd, 4— H), 3.32(t, 4'- H), 3.36(m, 5'- H), 3.49(s, 4一 OCH ), 3.90(d
3 3
, 5-H), 4.28(br s, 12— OH), 4.37(dq, 5"— H), 4.50(m, 12— H), 4.60(d, 4"-H), 4.62(dd, 18-H), 4.76(d, l ' -H), 4.98(dd, 2，- H), 5.06(d, Γ— H), 5.12(ddq, 15- H), 5.32(br d, 3 -H), 5.32(br d, 9— H), 5.92(ddd, 10- H), 6.66(br d, 11- H), 7.23(br d, biphenyl), 7.31( tt, biphenyl), 7.41(ddt, biphenyl), 7.50(dt, biphenyl), 7.56(dt, biphenyl).
実施例 71： 13- (N- (3- (4-ビフエ-リル）プロピル） -N-メチルァミノ） -9, 2， -ジ- 0-ァ セチル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 70の化合物 1.39 gにジクロロメタン 40 mlを加え溶解し、ピリジン 950 1と Des s-Martin酸化剤 751 mgを加え、室温にて 12時間攪拌した。反応液を濾過後、有機層 を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 30 ml、飽和重曹水 30 ml、飽和食塩水 30 mlで洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製して、ケト化合物 736 mgを得た。ケ ト化合物 735 mgをメタノール 22 mlに溶解し、セリウムクロリド 7水和物 466 mgと水素化 ホウ素ナトリウム 46.4 mgを加え、氷冷下 1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水 20 ml を加え、クロ口ホルム 20 mlで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水 20 mlで洗浄し、有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（200:1→50 : 1) ) で精製して、標記化合物 517 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1185 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ a ] 22 = - 43 ° (cO.54, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz， CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d， 19— H)， 0.94(br t，7— H
3
)， 1.09(t, 3-OCOCH CH )， l.ll(s, 3，，- CH )， 1.12(d, 6，，- H)， 1.16(t, 4"一〇C〇CH C
2 3 3 2
H )， 1.22(d, 16— H)， 1.28(d, 6，— H)， 1.42(br t, 7— H)， 1.51(br t, 14— H)， 1.83(m，14— H)，
3
1.83(m, 17-H), 1.83(dd, 2"— Hax)， 1.96(m, 8— H)， 1.96(s, 2，— OCOCH )， 1.98(s, 9—0
3
COCH )， 2.01(d, 2r,-Heq), 2.28(s, 13— NCH )， 2.39(s, 3，- N(CH ) )， 2.60(dd, 2— H)， 2
3 3 3 2
•65(m， 13-H), 2.70(t, 3，— H)， 2.74(dd, 2— H)， 3.13(s, 18— OCH )， 3.24(s，18— OCH )， 3.
•(Η-8Ϊ <S)S9'6 '(lAusqdiq ' aq)gg-
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.9000C/900Zdf/X3d ZLUL0/900Z OAV
[0121] 実施例 73： 9-0-ァセチル- 13- (N- (3- (4-ビフエ-リル）プロピル） -N-メチルァミノ） - 4，-デマイカロシノレ- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシミデカマイシン
実施例 71の化合物 217 mgをメタノールと水の 7： 1の混合溶媒 40 mlに溶解した。反 応液を 50 °Cにて 25時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニトリ ル-水の等量混合溶媒 7.0 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 175 1を加え、室温で 24 時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 15 mlにあけ、クロ口ホルム 15 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 15 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルムーメタノール アンモニア水 （1000:10:1→250 : 10:1) )で精製後、さらに分取用 T LC (クロ口ホルム メタノール—アンモニア水（50 : 10 : 1) )で精製して、標記化合物 4 1.5 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 897 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 24 = - 3.1 ° (cO.49, CHC1 )
D 3
(3) H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 1.05(br ddd,
3
7-H), 1.14(t, 3-OCOCH CH ), 1.22(d, 6，- H), 1.24(d, 16- H), 1.44(br t, 7-H), 1.49(
2 3
br t, 14-H), 1.84(m, 14— H), 1.89(m, 8— H), 2.00(s, 9— OCOCH ), 2.22(m, 6— H), 2.29
3
(s, 13-NCH ), 2.33(t, 3，- H), 2.49(s, 3'- N(CH ) ), 2.59(dd, 2-H), 2.66(m, 13- H), 2.
3 3 2
85(dd, 2-H), 3.05(t, 4'- H), 3.25(dq, 5'- H), 3.44(dd, 4— H), 3.46(dd, 2'- H), 3.49(s, 4 — OCH ), 3.63(dd, 12— H), 4.02(br dd, 5— H), 4.43(d, l'-H), 5.07(m, 15— H), 5.09(br d
3
d, 9-H), 5.28(br d, 3— H), 5.65(dd, 10— H), 5.80(dd, 11— H), 7.24(br d, biphenyl), 7.3 l(tt, biphenyl), 7.41(br t, biphenyl), 7.50(br t, biphenyl), 7.56(br dt, biphenyl), 9.68( s, 18-H).
[0122] 実施例 74 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- ( 3- (2-ナフチル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 5の化合物 1.05 gにエタノール 40 mlを加え溶解し、 3-（2-ナフチル）プロパナ ール 488 mgと酢酸 350 μ 1を加え、氷冷下 20分間攪拌した。その後、反応液にソジゥ ムシァノボロヒドリド 200 mgを加え氷冷下 1.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水 30 ml、水 40 mlを加え、クロ口ホルム 30 mlで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水 30 mlで
洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮し て得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール (150: 1→50:1) )で精製して、標記化合物 1.19 gを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1159 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 23 = - 47 ° (cO.60, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.90(br t, 7— H), 0.98(d, 19—
3
H), 1.10(s, 3"-CH ), 1.1 l(t, 3— OCOCH CH ), l.ll(d, 6，，— H), 1.16(t, 4，，— OCOCH
3 2 3 2
CH ), 1.22(d, 16-H), 1.27(d, 6，- H), 1.33(br t, 7— H), 1.56(m, 14— H), 1.83(dd, 2，，- H
3
ax), 1.89(s, 2，— OCOCH ), 1.97(m, 8— H), 2.00(d, 2，，— Heq), 2.03(s, 9— OCOCH ),2.1
3 3
6(s, 13-NCH ), 2.30(m, 2— H), 2.30(m, 14— H), 2.39(s, 3'- N(CH ) ), 2.66(dd, 2— H), 2
3 3 2
.70(t, 3'-H), 3.10(s, 18— OCH ), 3.12(m, 13- H), 3.23(s, 18— OCH ), 3.23(dd,4— H), 3.
3 3
32(t, 4'-H), 3.37(m, 5'- H), 3.49(s, 4一 OCH ), 3.90(d, 5— H), 4.28(br s, 12- OH), 4.37
3
(dq, 5"-H), 4.50(m, 12— H), 4.60(d, 4"— H), 4.63(dd, 18— H), 4.76(d, l'-H), 4.98(dd, 2'-H), 5.06(d, Γ— H), 5.11(m, 15- H), 5.32(br d, 3— H), 5.32(br d, 9— H), 5.92(ddd, 1 0-H), 6.66(br d, 11— H), 7.31(dd, naphthalene), 7.40(dt, naphthalene), 7.43(dt, naph thalene), 7.59(br s, naphthalene), 7.75(br d, naphthalene), 7.75(br d, naphthalene), 7.78(br d, naphthalene).
実施例 75 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- ( 3- (2-ナフチル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 74の化合物 1.21 gにジクロロメタン 36 mlを加え溶解し、ピリジン 1.27 mlと Des s-Martin酸化剤 668 mgをカ卩え、室温にて 3.5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで 希釈後、有機層を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 30 ml、飽和重曹水 30 ml、飽和食塩 水 30 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して得ら れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製して、ケト化合物 6 58 mgを得た。
ケト化合物 651 mgをメタノール 20 mlに溶解し、セリウムクロリド 7水和物 426 mgと水 素化ホウ素ナトリウム 42.3 mgを加え、氷冷下 1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水 2 0 mlをカ卩え、クロ口ホルム 20 mlで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水 20 mlで洗浄し、
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られ た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（200:1) )で精 製して、標記化合物 385 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1159 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 23 = - 45 ° (c0.54, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.91(d, 19— H), 0.92(br t,7— H
3
), 1.09(t, 3-OCOCH CH ), 1.10(s, 3，，- CH ), 1.1 l(d, 6，，- H), 1.16(t, 4，，- OCOCH C
2 3 3 2
H ), 1.21(d, 16-H), 1.27(d, 6，- H), 1.41(br t, 7— H), 1.50(br t, 14— H), 1.83(m,14— H),
3
1.83(m, 17-H), 1.83(dd, 2"-Hax), 1.95(m, 8— H), 1.96(s, 2'— OCOCH ), 1.98(s, 9—0
3
COCH ), 2.00(d, 2"-Heq), 2.28(s, 13— NCH ), 2.39(s, 3'- N(CH ) ), 2.49(dd, 2— H), 2
3 3 3 2
.62(m, 13-H), 2.69(t, 3 '— H), 2.75(dd, 2— H), 3.13(s, 18— OCH ), 3.24(s, 18— OCH ),
3 3
3.32(t, 4'-H), 3.33(m, 5'- H), 3.34(br d, 4— H), 3.45(s, 4一 OCH ), 3.61(dd, 12- H), 3.
3
95(d, 5-H), 4.26(br, 12— OH), 4.37(dq, 5"— H), 4.61(d, 4"-H), 4.69(dd, 18— H), 4.76( d, l'-H), 4.98(dd, 2'— H), 5.06(m, 15— H), 5.06(d, Γ— H), 5.14(br d, 3— H), 5.21(dd, 9 -H), 5.59(dd, 10-H), 5.74(dd, 11— H), 7.31(dd, naphthalene), 7.39(dt, naphthalene), 7.42(m, naphthalene), 7.59(br s, naphthalene), 7.75(br d, naphthalene), 7.76(br d, n aphthalene), 7.77(br d, naphthalene).
実施例 76： 9-0-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (3- (2- ナフチル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 75の化合物 311 mgをメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 17 mlに溶解した。 反応液を 50 °Cにて 25時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 10 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 260 μ 1を加え、室温で 25 時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 20 mlにあけ、クロ口ホルム 15 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 15 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルムーメタノール アンモニア水 （1000:10:1→250 : 10:1) )で精製後、さらに分取用 T LC (クロ口ホルム—メタノール—アンモニア水（100 : 10 : 1) )で精製して、標記化合物 76.8 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1071 (M+H)
(2) 比旋光度 ： [ a ] 22 = - 37 ° (cO.59, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 1.03(br t,7— H
3
), l.ll(s, 3"-CH ), 1.12(d, 6，，— H), 1.13(t, 3— OCOCH CH ), 1.16(t, 4"— OCOCH C
3 2 3 2
H ), 1.18(d, 6'-H), 1.23(d, 16- H), 1.42(br t, 7— H), 1.46(br t, 14— H), 1.82(m,14— H),
3
1.84(dd, 2"-Hax), 1.89(m, 8— H), 2.00(s, 9— OCOCH ), 2.00(d, 2"- Heq), 2.19(m, 6—
3
H), 2.28(m, 17-H), 2.29(s, 13— NCH ), 2.47(t, 3'- H), 2.50(dd, 2— H), 2.50(s, 3'- N(C
3
H ) ), 2.65(m, 13-H), 2.77(m, 17-H), 2.78(dd, 2— H), 3.25(t, 4'- H), 3.26(m, 5'- H), 3
3 2
.41(dd, 4-H), 3.48(s, 4— OCH ), 3.49(dd, 2'— H), 3.61(br t, 12— H), 4.00(br dd, 5— H),
3
4.41(d, l'-H), 4.44(dq, 5"— H), 4.60(d, 4"-H), 5.05(d, Γ— H), 5.07(m, 15— H), 5.08(b r dd, 9-H), 5.25(br d, 3— H), 5.63(dd, 10— H), 5.78(dd, 11— H), 7.31(dd, naphthalene), 7.39、dt, naphthalene), 7.42(dt, naphthalene), 7.59(br s, naphthalene), 7.75(br d, na phthalene), 7.76(br d, naphthalene), 7.77(br d, naphthalene), 9.65(s, 18- H).
実施例 77 : 9-0-ァセチル -4，-デマイカロシル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- ( N-メチル - N- (3- (2-ナフチル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 75の化合物 311 mgをメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 17 mlに溶解した。 反応液を 50 °Cにて 25時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 10 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 260 μ 1を加え、室温で 25 時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 20 mlにあけ、クロ口ホルム 15 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 15 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルムーメタノール アンモニア水 （1000:10:1→250 : 10:1) )で精製後、さらに分取用 T LC (クロ口ホルム メタノール—アンモニア水（50 : 10 : 1) )で精製して、標記化合物 6 1.5 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 871 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 24 = - 4.8 ° (c 0.52, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d， 19— H)， 1.04(br ddd，
3
7-H), 1.14(t, 3— OCOCH CH )， 1.21(d, 6，— H)， 1.23(d, 16— H)， 1.44(br ddd, 7- Η)，1·
48(br t, 14-H), 1.83(m, 14-H), 1.90(m, 8— H), 2.00(s, 9— OCOCH ), 2.21(m, 6— H),2.
3
2 l(m, 17-H), 2.29(s, 13— NCH ), 2.32(t, 3'- H), 2.48(s, 3'- N(CH ) ), 2.51(dd,2— H), 2
3 3 2
.66(m, 13-H), 2.81(dd, 2— H), 2.84(m, 17-H), 3.05(t, 4'- H), 3.25(dq, 5'- H), 3.42(dd , 4-H), 3.45(dd, 2'- H), 3.49(s, 4一 OCH ), 3.61(dd, 12- H), 4.01(br dd, 5— H), 4.42(d,
3
l'-H), 5.06(m, 15-H), 5.08(br d, 9— H), 5.26(br d, 3— H), 5.66(dd, 10- H), 5.78(dd, 1 1-H), 7.32(dd, naphthalene), 7.39(dt, naphthalene), 7.42(dt, naphthalene), 7.59(br s , naphthalene), 7.75(br d, naphthalene), 7.77(br d, naphthalene), 7.78(br d, naphthal ene), 9.67(s, 18— H).
実施例 78 : 9, 2，-ジ- O-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N- (3- (4- (1H -イミダゾール -1-ィル）フエ-ル）プロピル） -N-メチルァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチ ノレアセターノレ
実施例 5の化合物 815 mgにエタノール 25 mlを加え溶解し、 3- (4- (1H-イミダゾール -1-ィル）フエ-ル）プロパナール 4108 mgと酢酸 250 1を加え、氷冷下 30分間攪拌し た。その後、反応液にソジゥムシァノボロヒドリド 155 mgを加え氷冷下 1.5時間攪拌し た。反応液に飽和重曹水 30 ml、水 40 mlを加え、クロ口ホルム 30 mlで 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水 30 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを 濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム メタノール （50:1) )で精製して、標記化合物 749 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1175 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ a ] 22 = - 47 ° (cO.82, CHC1 )
D 3
(3) l NMR ^ベクトル （300MHz， CDC1 ) δ (ppm) ： 0.89(br t， 7— H)， 0.97(d, 19—
3
H)， 1.10(t, 3-OCOCH CH )， 1.10(s, 3，，- CH )， 1.10(d, 6，，- H)， 1.15(t, 4"一〇C〇CH
2 3 3 2
CH ), 1.24(d, 16-H), 1.26(d, 6，- H)， 1.32(br t, 7- H)， 1.56(m, 14-H), 1.82(dd, 2，，- H
3
ax), 1.90(s, 2，—〇C〇CH )， 1.96(m, 8— H)， 1.99(d, 2r -Heq), 2.02(s, 9—〇C〇CH )，2.1
3 3
6(s， 13— NCH )， 2.27(m, 2— H)， 2.27(m, 14-H), 2.38(s, 3，- N(CH ) )， 2.65(m, 2— H)， 2.
3 3 2
69(t， 3，— H)， 3.08(s, 18— OCH )， 3.11(m, 13-H), 3.22(s, 18— OCH )， 3.23(br d， 4-H),
3 3
3.31(t, 4，— H)， 3.36(m, 5，— H)， 3.48(s, 4一 OCH )， 3.89(d, 5— H)， 4.27(br s， 12—〇H)， 4.
3
36(dq, 5r,-H), 4.50(m, 12— H)， 4.59(d, 4"— H)， 4.61(dd, 18— H)， 4.75(d, l'-H), 4.97(d
d, 2'-H), 5.05(d, Γ— H), 5.11(ddq, 15— H), 5.30(br d, 3— H), 5.30(br d, 9— H), 5.90(dd d, 10-H), 6.65(br d, 11— H), 7.17(br s, imidazole), 7.23(t, imidazole), 7.25— 7.30(m, b enzene), 7.80(br s, imidazole).
実施例 79 : 9, 2， -ジ- O-ァセチル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N- (3- (4- (1H -イミダゾール -1-ィル）フエ-ル）プロピル） -N-メチルァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチ ノレァセターノレ
実施例 78の化合物 720 mgにジクロロメタン 20 mlを加え溶解し、ピリジン 500 μ 1と De ss-Martin酸化剤 395 mgを加え、室温にて 12時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで 希釈後、有機層を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 30 ml、飽和重曹水 30 ml、飽和食塩 水 30 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して得ら れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製して、ケト化合物 6 12 mgを得た。
ケト化合物 606 mgをメタノール 18 mlに溶解し、セリウムクロリド 7水和物 398 mgと水 素化ホウ素ナトリウム 39.7 mgを加え、氷冷下 1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水 2 0 mlをカ卩え、クロ口ホルム 20 mlで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水 20 mlで洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られ た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール (70: 1) )で精製 して、標記化合物 241 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1175 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 23 = - 43 ° (c0.55, CHC1 )
D 3
(3) l NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.90(br t， 7— H)， 0.91(d, 19—
3
H)， 1.10(t, 3-OCOCH CH )， 1.10(s, 3"- CH )， l . l l(d, 6"— H)， 1.15(t, 4"一〇C〇CH C
2 3 3 2
H )， 1.22(d, 16— H)， 1.27(d, 6，— H)， 1.43(br t, 7— H)， 1.51(br t, 14— H)， 1.82(m，14— H)，
3
1.82(m, 17-H), 1.83(dd, 2"— Hax)， 1.92(m, 8— H)， 1.96(s, 2，— OCOCH )， 1.98(s, 9—0
3
COCH )， 2.00(d, 2r,-Heq), 2.27(s, 13— NCH )， 2.38(s, 3，- N(CH ) )， 2.58(dd, 2— H)， 2
3 3 3 2
•60(m， 13-H), 2.69(t, 3，— H)， 2.75(dd, 2— H)， 3.12(s, 18— OCH )， 3.24(s，18— OCH )， 3.
3 3
31(t， 4，— H)， 3.34(m, 5，— H)， 3.35(br d， 4— H)， 3.45(s, 4— OCH )， 3.61(dd, 12— H)， 3.96
3
(d， 5-H), 4.25(br s， 12— OH)， 4.36(dq, 5"— H)， 4.59(d, 4"— H)， 4.68(dd, 18— H)， 4.76(d
, l'-H), 4.98(dd, 2'— H), 5.06(m, 15— H), 5.06(d, Γ— H) , 5.14(br d, 3— H), 5.21(dd, 9 -H), 5.61(dd, 10-H), 5.71(dd, 11— H), 7.17(br s, imidazole), 7.23(t, imidazole), 7.26- 7.30(m, benzene), 7.80(br s, imidazole).
[0128] 実施例 80 : 9-0-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12 -ヒドロキシ- 13- (N- (3- (4- (1H-イミダ ゾール -1-ィル）フエ-ル）プロピル） -N-メチルァミノ）ミデカマイシン
実施例 79の化合物 218 mgをメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 11 mlに溶解した。 反応液を 55 °Cにて 13時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 6.4 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 215 1をカ卩え、室温で 25 時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 15 mlにあけ、クロ口ホルム 15 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 15 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルムーメタノール アンモニア水 （1000:10:1→100 : 10:1) )で精製後、さらに分取用 T LC (クロ口ホルム—メタノール—アンモニア水 （100 : 10 : 1) )で精製して、標記化合物 60.5 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1087 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ a ] 22 = - 34 ° (cO.47, CHC1 )
D 3
(3) H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 1.04(br t,7— H
3
), 1.10(s, 3"-CH ), l.ll(d, 6"-H), 1.14(t, 3— OCOCH CH ), 1.16(t, 4，，— OCOCH C
3 2 3 2
H ), 1.18(d, 6，— H), 1.24(d, 16— H), 1.44(br t, 7— H), 1.48(br t, 14— H), 1.84(dd, 2，，— H
3
ax), 1.85(m, 14— H), 1.90(m, 8— H), 2.00(s, 9— OCOCH ), 2.00(d, 2"- Heq), 2.20(m, 6
3
-H), 2.20(m, 17-H), 2.28(s, 13— NCH ), 2.44(t, 3'- H), 2.50(s, 3'- N(CH ) ), 2.60(dd,
3 3 2
2-H), 2.64(m, 13- H), 2.82(m, 17-H), 2.86(dd, 2-H), 3.26(t, 4'- H), 3.27(m, 5'- H), 3 .43(dd, 4-H), 3.48(s, 4— OCH ), 3.49(dd, 2'— H), 3.62(dd, 12— H), 4.01(dd, 5— H), 4.1
3
5(br, 12- OH), 4.43(d, l'-H), 4.44(dq, 5"- H), 4.60(d, 4"-H),5.05(d, 1"- H), 5.08(dd, 9-H), 5.08(m, 15- H), 5.26(br d, 3— H), 5.64(dd, 10-H), 5.78(dd, 11- H), 7.17(t, imi dazole), 7.23(t, imidazole), 7.26- 7.30(m, benzene), 7.80(br s, imidazole), 9.66(s, 18 - H).
[0129] 実施例 81 : 9-0-ァセチル -4，-デマイカロシル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (
N- (3- (4- (1H-イミダゾール- 1-ィル）フエ-ル）プロピル） -N-メチルァミノ）ミデカマイ シン
実施例 79の化合物 218 mgをメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 11 mlに溶解した。 反応液を 5 5 °Cにて 13時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニ トリル-水の等量混合溶媒 6.4 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 215 1をカ卩え、室温で 2 5時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 15 mlにあけ、クロ口ホルム 15 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 15 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルムーメタノール アンモニア水 （1000:10:1→100 : 10:1) )で精製後、さらに分取用 T LC (クロ口ホルム メタノール—アンモニア水 300 : 10 : 1) )で精製して、標記化合物 4 6.6 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 887 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 22 = - 3.2 ° (cO.52, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 1.04(br ddd,
3
7-H), 1.14(t, 3-OCOCH CH ), 1.21(d, 6，- H), 1.24(d, 16- H), 1.46(br t, 7-H), 1.49(
2 3
br t, 14-H), 1.83(m, 14— H), 1.88(m, 8— H), 1.99(s, 9— OCOCH ), 2.21(m, 6— H), 2.21
3
(m, 17-H), 2.28(s, 13— NCH ), 2.32(t, 3'- H), 2.48(s, 3'- N(CH ) ), 2.54(dd, 2— H), 2.6
3 3 2
6(m, 13-H), 2.84(m, 17-H), 2.87(dd, 2— H), 3.06(t, 4'- H), 3.26(dq, 5'- H), 3.43(dd, 4-H), 3.44(dd, 2'— H), 3.49(s, 4— OCH ), 3.62(dd, 12— H), 4.02(br dd,5— H), 4.43(d, 1'
3
-H), 5.08(br d, 9— H), 5.08(m, 15- H), 5.26(br d, 3— H), 5.64(dd,10— H), 5.77(dd, 11— H), 7.16(br s, imidazole), 7.23(t, imidazole), 7.26- 7.30(m, benzene), 7.80(br s, imida zole), 9.68(s, 18— H).
実施例 82 : 9, 2' -ジ- O-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- ( 3- (1-メチル -1H-インドール- 3-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァ セタール
実施例 5の化合物 319 mgにエタノール 9 mlを加え溶解し、 3- (1-メチル -1H-インド ール -3-ィル)プロパナール 123 mgと酢酸 92 1をカ卩え、氷冷下 40分間攪拌した。そ の後、反応液にソジゥムシァノボロヒドリド 50.0 mgを力卩ぇ氷冷下 1.5時間攪拌した。反
応液に飽和重曹水 10 ml、水 30 mlを加え、クロ口ホルム 20 mlで 3回抽出した。有機層 を飽和食塩水 30 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル（2: 1)→クロ口ホルム メタノール（20:1) )で精製して、標記化合物 33
2 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1162 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 23 = - 48 ° (c0.92, CHC1 )
D 3
(3) JH NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.91(br t, 7— H), 0.99(d, 19—
3
H), 1.1 l(t, 3-OCOCH CH ), l.ll(s, 3，，— CH ), l.ll(d, 6，，— H), 1.16(t, 4，，— OCOCH
2 3 3 2
CH ), 1.23(d, 16-H), 1.27(d, 6，- H), 1.33(br t, 7— H), 1.56(m, 14— H), 1.83(dd, 2，，- H
3
ax), 1.85(s, 2， - OCOCH ), 1.96(m, 8— H), 2.01(d, 2"- Heq), 2.03(s, 9- OCOCH ),2.1
3 3
5(s, 13-NCH ), 2.28(m, 2- H), 2.28(m, 14— H), 2.40(s, 3'- N(CH ) ), 2.64(m, 2- H), 2.
3 3 2
70(t, 3'-H), 3.10(s, 18— OCH ), 3.12(m, 13- H), 3.23(br d, 4— H), 3.23(s, 18— OCH ),
3 3
3.32(t, 4'-H), 3.36(m, 5'- H), 3.49(s, 4— OCH ), 3.74(s, 1— CH of indol), 3.90(d, 5— H
3 3
), 4.28(br s, 12— OH), 4.37(dq, 5"— H), 4.50(m, 12— H), 4.60(d, 4"-H), 4.63(dd, 18— H ), 4.76(d, l'-H), 4.98(dd, 2'- H), 5.06(d, Γ— H), 5.11(ddq, 15- H), 5.32(br d, 3— H), 5 .32(br d, 9— H), 5.93(ddd, 10- H), 6.66(br d, 11- H), 6.81(s, indole), 7.07(ddd, indole) , 7.19(ddd, indole), 7.26(br d, indole), 7.56(br d, indole).
実施例 83 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- ( 3- (1-メチル -1H-インドール- 3-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァ セタール
実施例 82の化合物 271 mgに塩化メチレン 9.0 mlを加え溶解し、 4-メチルモルホリン N-ォキシド 94.5 mgとテトラプロピルアンモ-ゥムペルルテネート 17.1 mgをカ卩え、室温 にて 1時間攪拌した。反応液を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 20 mlにあけ、クロ口ホル ム 15 mlで 3回抽出した。有機層を飽和重曹水 10 ml、飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（100 : 1) )で精製して、ケト化合物 1 84 mgを得た。ケト化合物 219 mgをクロ口ホルム 9.0 mlに溶解し、酢酸 54.0 μ 1を加え
て室温にて 20時間攪拌した。反応液を飽和重曹水 20 mlにあけ、クロ口ホルム 15 mlで 3回抽出した後、有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをメタノール 6.0 mlに溶解し、セリウムクロ リド 7水和物 143 mgと水素化ホウ素ナトリウム 14.9 mgを加え、氷冷下 1時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水 20 mlを加え、クロ口ホルム 20 mlで 3回抽出した後、有機層を飽 和食塩水 20 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾 液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一 メタノール （150:1) )で精製して、標記化合物 12 7 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1162 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 23 = - 42 ° (c0.53, CHC1 )
D 3
(3) JH NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 0.94(br t,7— H
3
), 1.1 l(t, 3-OCOCH CH ), 1.1 l(s, 3"— CH ), 1.12(d, 6"— H), 1.16(t, 4"— OCOCH CH
2 3 3 2
), 1.21(d, 16-H), 1.28(d, 6'- H), 1.42(br t, 7— H), 1.52(br t, 14— H), 1.60(m,17— H), 1
3
.83(m, 14-H), 1.83(m, 17- H), 1.83(dd, 2"-Hax), 1.93(m, 8— H), 1.96(s, 2し OCOCH
3
), 1.98(s, 9— OCOCH ), 2.01(d, 2"- Heq), 2.30(br s, 13— NCH ), 2.39(s, 3'- N(CH ) ),
3 3 3 2
2.59(dd, 2-H), 2.62(m, 13- H), 2.70(t, 3'- H), 2.75(dd, 2— H), 3.13(s, 18— OCH ), 3.2
3
4(s, 18-OCH ), 3.32(t, 4'- H), 3.34(m, 5'- H), 3.35(br d, 4— H), 3.46(s, 4一 OCH ), 3.6
3 3
3(dd, 12-H), 3.73(s, 1— CH of indol), 3.96(d, 5— H), 4.26(br s, 12— OH), 4.37(dq, 5"—
3
H), 4.60(d, 4"-H), 4.69(br dd, 18- H), 4.77(d, l'-H), 4.99(dd, 2'- H), 5.06(m, 15— H) , 5.06(d, Γ— H), 5.17(br dd, 3— H), 5.22(br d, 9— H),5.61(dd, 10- H), 5.74(br dd, 11- H), 6.85(br s, indole), 7.07(ddd, indole), 7.18(ddd, indole), 7.26(br d, indole), 7.55(b r d, indole).
実施例 84： 9-0-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (3- (1- メチル -1H-インドール- 3-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 83の化合物 109 mgをメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 5.5 mlに溶解した。 反応液を 50 °Cにて 23時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 3.6 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 120 μ 1を加え、室温で 23 時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 15 mlにあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出し
た。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム—メタノール—アン モ-ァ水 50： 10： 1) )で精製して、標記化合物 55.9 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1074 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 23 = - 36 ° (cO.50, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 1.05(br t,7— H
3
), l.ll(s, 3"— CH ), 1.12(d, 6"— H), 1.15(t, 3— OCOCH CH ), 1.16(t, 4"— OCOCH CH
3 2 3 2
), 1.18(d, 6'-H), 1.23(d, 16- H), 1.42(br t, 7— H), 1.48(br t, 14— H), 1.84(m,14— H), 1
3
.84(dd, 2"-Hax), 1.89(m, 8— H), 2.00(s, 9— OCOCH ), 2.00(d, 2"- Heq), 2.22(m, 6— H
3
), 2.22(m, 17-H), 2.30(s, 13— NCH ), 2.45(t, 3'- H), 2.51(s, 3'- N(CH ) ), 2.57(dd, 2—
3 3 2
H), 2.67(m, 13-H), 2.81(m, 17-H), 2.84(dd, 2— H), 3.26(t, 4'- H), 3.27(m, 5'- H), 3.4 2(dd, 4-H), 3.49(s, 4— OCH ), 3.49(dd, 2 '— H), 3.63(br t, 12— H), 3.73(s, 1— CH of in
3 3 dol), 4.01(br dd, 5— H), 4.18(br, 12— OH), 4.42(d, l'-H), 4.43(dq, 5"— H), 4.60(d, 4"- H), 5.05(d, Γ— H), 5.06(m, 15— H), 5.08(br d, 9— H), 5.28(br d, 3— H), 5.64(dd, 10— H) , 5.80(dd, 11-H), 6.84(br s, indole), 7.07(ddd, indole), 7.19(dt, indole), 7.26(br d, in dole), 7.55(br d, indole), 9.66(s, 18- H).
実施例 85 : 9-0-ァセチル -4，-デマイカロシル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- ( N-メチル - N- (3- (1-メチル -1H-インドール- 3-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 実施例 83の化合物 109 mgをメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 5.5 mlに溶解した。 反応液を 50 °Cにて 23時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 3.6 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 120 μ 1を加え、室温で 23 時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 15 mlにあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム—メタノール—アン モ-ァ水 50： 10： 1) )で精製して、標記化合物 26.6 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 874 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 23 = + 0.67 ° (cl.0, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz， CDC1 ) δ (ppm) ： 0.93(d， 19— H)， 1.06(br dt， 7
-H), 1.16(t, 3-OCOCH CH ), 1.23(d, 6，- H), 1.24(d, 16- H), 1.44(br dt, 7— H), 1.49(
2 3
br t, 14-H), 1.85(m, 14— H), 1.89(m, 8— H), 2.00(s, 9— OCOCH ), 2.22(m, 6— H), 2.22
3
(m, 17-H), 2.30(s, 13— NCH ), 2.37(t, 3，- H), 2.52(s, 3，- N(CH ) ), 2.59(dd, 2— H), 2.
3 3 2
67(m, 13-H), 2.85(dd, 2— H), 2.85(m, 17-H), 3.08(t, 4'- H), 3.27(dq, 5'- H), 3.44(dd, 4-H), 3.47(dd, 2'- H), 3.50(s, 4— OCH ), 3.62(dd, 12- H), 3.74(s, 1— CH of indol), 4.
3 3
03(br dd, 5— H), 4.43(d, l '-H), 5.08(m, 15— H), 5.10(br dd, 9— H), 5.29(br d, 3— H), 5. 64(dd, 10-H), 5.80(dd, 11— H), 6.85(br s, indole), 7.08(ddd, indole), 7.19(ddd, indole ), 7.27(br d, indole), 7.56(br d, indole), 9.68(s, 18— H).
実施例 86 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- ( 3- (1-メチル -1H-ピロール- 2-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセ ターノレ
実施例 5の化合物 313 mgにエタノール 9 mlを加え溶解し、 3- (1-メチル-1!"[-ピロー ル -2-ィル)プロパナール 86 mgと酢酸 90 1をカ卩え、氷冷下 35分間攪拌した。その後 、反応液にソジゥムシァノボロヒドリド 52.5 mgを力卩ぇ氷冷下 40分間攪拌した。反応液 に飽和重曹水 10 ml、水 20 mlをカ卩え、クロ口ホルム 20 mlで 3回抽出した。有機層を飽 和食塩水 30 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾 液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢 酸ェチル（2: 1)→クロ口ホルム メタノール（20: 1) )で精製して、標記化合物 318 mg を得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1112 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 23 = - 47 ° (c0.63, CHC1 )
D 3
(3) l NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.89(br t， 7— H)， 0.97(d, 19—
3
H)， 1.10(s, 3，，- CH )， l . l l(t, 3-OCOCH CH )， l . l l(d, 6，，- H)， 1.16(t, 4"一〇C〇CH
3 2 3 2
CH ), 1.25(d, 16— H)， 1.27(d, 6，— H)， 1.32(br t, 7— H)， 1.62(m, 14-H), 1.82(s, 2，-〇C
3
OCH ), 1.83(dd, 2，，— Hax)， 1.95(m, 8— H)， 1.99(d, 2r,-Heq), 2.03(s, 9— OCOCH )， 2.1
3 3
8(s， 13— NCH )， 2.29(m, 2— H)， 2.30(m, 14-H), 2.39(s, 3，- N(CH ) )， 2.64(m, 2— H)， 2.
3 3 2
69(t， 3，— H)， 3.08(s, 18— OCH )， 3.12(m, 13-H), 3.22(s, 18— OCH )， 3.23(br d， 4-H),
3 3
3.31(t, 4，— H)， 3.36(m, 5，— H)， 3.49(s, 4-〇CH )， 3.51(s, 1— CH of pyrrole), 3.89(d, 5
-H), 4.27(br s, 12— OH), 4.37(dq, 5"— H), 4.50(m, 12— H), 4.60(d, 4"-H), 4.62(dd, 18 -H), 4.76(d, l '-H), 4.98(dd, 2'- H), 5.06(d, Γ— H), 5.13(ddq, 15- H), 5.30(br d, 3— H ), 5.30(br d, 9— H), 5.84(m, pyrrole), 5.90(ddd, 10- H), 6.01(br t, pyrrole), 6.52(br d, pyrrole), 6.65(br d, 11— H).
実施例 87 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- ( 3- (1-メチル -1H-ピロール- 2-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセ ターノレ
実施例 86の化合物 308 mgに塩化メチレン 9.0 mlを加え溶解し、 4-メチルモルホリン N-ォキシド 111 mgとテトラプロピルアンモ-ゥムペルルテネート 32.5 mgをカ卩え、室温 にて 2時間攪拌した。反応液を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 20 mlにあけ、クロ口ホル ム 15 mlで 3回抽出した。有機層を飽和重曹水 10 ml、飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（100 : 1→30 : 1) )で精製して、ケト 化合物 172 mgを得た。
ケト化合物 93.0 mgをクロ口ホルム 5.0 mlに溶解し、酢酸 24.0 μ 1をカ卩えて室温にて 1 5時間攪拌した。反応液を飽和重曹水 20 mlにあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出した 後、有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾 液を減圧濃縮して得られた残さをメタノール 4.0 mlに溶解し、セリウムクロリド 7水和物 65.5 mgと水素化ホウ素ナトリウム 5.6 mgをカ卩え、氷冷下 2.5時間攪拌した。反応液に 飽和重曹水 20 mlをカ卩え、クロ口ホルム 15 mlで 3回抽出した後、有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧 濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム メタノール一アンモニア水（200: 10 : 1) )で精製して、標記化合物 21.1 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1112 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 25 = - 43 ° (cl . l , CHC1 )
D 3
(3) l NMR ^ベクトル （300MHz， CDC1 ) δ (ppm) ： 0.91(br t， 7— H)， 0.92(d, 19—
3
H)， 1.10(s, 3，，- CH )， l . l l(d, 6，，- H)， 1.12(t, 3 -〇C〇CH CH )， 1.16(t, 4"一〇C〇CH
3 2 3 2
CH ), 1.23(d, 16- H)， 1.28(d, 6，- H)， 1.42(br t, 7- H)， 1.54(m, 14- H)， 1.83(m, 14- H)，
1.83(dd, 2"-Hax), 1.95(m, 8— H), 1.97(s, 2'— OCOCH ), 1.98(s, 9— OCOCH ), 2.01(
3 3 d, 2"- Heq), 2.39(s, 3'- N(CH ) ), 2.70(m, 2— H), 2.70(t, 3'- H), 3.12(s, 18— OCH ), 3.
3 2 3
24(s, 18— OCH ), 3.32(t, 4'- H), 3.34(m, 5'- H), 3.35(br d, 4— H), 3.46(s,4- OCH ), 3.
3 3
52(s, 1-CH of pyrrole), 3.96(d, 5— H), 4.25(br s, 12— OH), 4.37(dq, 5"— H), 4.60(d, 4
3
H), 4.67(br d, 18— H), 4.76(d, l'-H), 4.99(dd, 2'— H), 5.06(d, Γ— H), 5.10(m, 15— H ), 5.16(br d, 3— H), 5.19(br d, 9— H), 5.63(dd, 10- H), 5.81(m, 11- H), 5.86(dd, pyrrol e), 6.00(br t, pyrrole), 6.51(br t, pyrrole).
実施例 88： 9-0-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (3- (1- メチル -1H-ピロール- 2-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 87の化合物 21.1 mgをメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 2.2 mlに溶解した。 反応液を 50 °Cにて 23時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 6.2 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 5.8 μ 1を加え、室温で 26 時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 10 mlにあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム—メタノール—アン モ-ァ水 200 : 10 : 1) )で精製して、標記化合物 9.6 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1024 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ a ] 25 = - 35 ° (cO.48, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.93(d, 19— H), 1.05(br t,7— H
3
), 1.12(s, 3"-CH ), 1.12(d, 6，，— H), 1.17(t, 3— OCOCH CH ), 1.17(t, 4，，— OCOCH C
3 2 3 2
H ), 1.19(d, 6，- H), 1.25(d, 16- H), 1.43(br t, 7— H), 1.47(br t, 14— H), 1.84(dd, 2，，- H
3
ax), 1.86(m, 14— H), 1.89(m, 8— H), 2.00(s, 9— OCOCH ), 2.01(d, 2，，- Heq), 2.21(m, 6
3
-H), 2.21(m, 17-H), 2.31(br s, 13— NCH ), 2.46(t, 3，- H), 2.52(br s, 3，- N(CH ) ), 2.
3 3 2
64(dd, 2-H), 2.68(m, 13- H), 2.82(m, 17-H), 2.86(br dd, 2— H), 3.28(t, 4，- H), 3.28( m, 5，- H), 3.42(br d, 4— H), 3.50(s, 4一 OCH ), 3.50(dd, 2，- H), 3.52(s, 1-CH of pyrr
3 3 ole), 3.64(m, 12- H), 4.01(br d, 5— H), 4.44(br d, l ' -H), 4.44(m,5"-H), 4.61(d, 4，，- H ), 5.07(d, 1"-H), 5.08(br d, 9— H), 5.08(m, 15- H), 5.29(br d, 3— H), 5.66(dd, 10- H), 5.82(br dd, 11— H), 5.87(m, pyrrole), 6.01(br t, pyrrole), 6.52(br t, pyrrole), 9.66(s,
18-H).
[0137] 実施例 89 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- ( 3- (5- (ピリジン- 2-ィル）チォフェン- 2-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメ チルァセタール
実施例 5の化合物 319 mgにエタノール 9 mlを加え溶解し、 3- (5- (ピリジン- 2-ィル） チォフェン- 2-ィル)プロパナール 151 mgと酢酸 92 1を加え、氷冷下 35分間攪拌し た。その後、反応液にソジゥムシァノボロヒドリド 53.4 mgを加え氷冷下 35分間攪拌し た。反応液に飽和重曹水 10 ml、水 20 mlを加え、クロ口ホルム 15 mlで 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水 20 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを 濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン一酢酸ェチル（2:1)→クロロホルム一メタノール（20:1) )で精製して、標記化 合物 382 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1192 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ a ] 24 = - 46 ° (cO.70, CHC1 )
D 3
(3) 'Η NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.89(br t, 7— H), 0.97(d, 19—
3
H), 1.10(t, 3-OCOCH CH ), 1.10(s, 3，，— CH ), l.ll(d, 6，，— H), 1.16(t, 4，，— OCOCH
2 3 3 2
CH ), 1.24(d, 16-H), 1.26(d, 6，- H), 1.33(br t, 7— H), 1.56(m, 14— H), 1.82(dd, 2，，- H
3
ax), 1.92(s, 2，— OCOCH ), 1.93(m, 8— H), 1.99(d, 2，，— Heq), 2.03(s, 9— OCOCH ),2.1
3 3
8(br s, 13-NCH ), 2.28(m, 2— H), 2.28(m, 14— H), 2.39(s, 3，- N(CH ) ), 2.66(dd, 2— H)
3 3 2
, 2.69(t, 3，- H), 3.08(s, 18— OCH ), 3.11(m, 13- H), 3.22(br d, 4— H), 3.22(s, 18— OC
3
H ), 3.31(t, 4' -H), 3.36(m, 5，- H), 3.49(s, 4一 OCH ), 3.89(d, 5— H), 4.27(br s, 12—0
3 3
H), 4.36(dq, 5"-H), 4.51(m, 12- H), 4.60(d, 4，，- H), 4.61(dd, 18-H), 4.75(d, 1，- H), 4.98(dd, 2' -H), 5.06(d, Γ— H), 5.11(m, 15- H), 5.29(br d, 3— H), 5.29(br d, 9— H), 5. 90(ddd, 10-H), 6.64(br d, 11— H), 6.77(d, thiophene), 7.08(ddd,pyridine), 7.37(d, thi ophene), 7.58(dt, pyridine), 7.63(dt, pyridine), 8.51、ddd, pyridine).
[0138] 実施例 90 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- ( 3- (5- (ピリジン- 2-ィル）チォフェン- 2-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメ チルァセタール
実施例 89の化合物 358 mgに塩化メチレン 11 mlを加え溶解し、 4-メチルモルホリン N-ォキシド 104 mgとテトラプロピルアンモ-ゥムペルルテネート 15.0 mgをカ卩え、室温 にて 1時間攪拌した。反応液を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 20 mlにあけ、クロ口ホル ム 20 mlで 3回抽出した。有機層を飽和重曹水 20 ml、飽和食塩水 20 mlで洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（100 : 1) )で精製して、ケト化合物 2 31 mgを得た。
ケト化合物 230 mgをクロ口ホルム 9.0 mlに溶解し、酢酸 55.0 μ 1をカ卩えて室温にて 23 時間攪拌した。反応液を飽和重曹水 20 mlにあけ、クロ口ホルム 20 mlで 3回抽出した 後、有機層を飽和食塩水 20 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾 液を減圧濃縮して得られた残さをメタノール 8.0 mlに溶解し、セリウムクロリド 7水和物 163 mgと水素化ホウ素ナトリウム 16.2 mgを加え、氷冷下 1時間攪拌した。反応液に飽 和重曹水 20 mlをカ卩え、クロ口ホルム 20 mlで 3回抽出した後、有機層を飽和食塩水 20 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃 縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール (1 50 : 1) )で精製して、標記化合物 152 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1192 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ひ ] 26 = - 43。 (cO.51, CHC1 )
D 3
(3) JH NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.91(d, 19— H), 0.92(br t,7— H
3
), 1.10(t, 3-OCOCH CH ), 1.10(s, 3，，— CH ), l.ll(d, 6，，— H), 1.16(t, 4，，— OCOCH C
2 3 3 2
H ), 1.22(d, 16-H), 1.29(d, 6，- H), 1.41(br t, 7— H), 1.53(m, 14— H), 1.57(m, 17- H),
3
1.82(m, 14-H), 1.82(m, 17- H), 1.83(dd, 2"-Hax), 1.93(m, 8— H), 1.96(s, 2， - OCOC H ), 1.98(s, 9-OCOCH ), 2.00(d, 2，，— Heq), 2.32(br s, 13— NCH ), 2.38(s, 3，— N(CH )
3 3 3 3
), 2.65(dd, 2-H), 2.65(m, 13- H), 2.74(dd, 2— H), 2.85(t, 3，- H), 3.12(s, 18— OCH ),
2 3
3.24(s, 18— OCH ), 3.31(t, 4，- H), 3.33(m, 5，- H), 3.34(br d, 4— H), 3.45(s, 4一 OCH )
3 3
, 3.64(dd, 12-H), 3.96(d, 5— H), 4.25(br, 12— OH), 4.36(dq, 5，，— H), 4.60(d, 4"-H), 4. 68(br dd, 18— H), 4.76(d, 1，— H), 4.98(dd, 2，— H), 5.06(d, Γ— H), 5.08(m, 15— H), 5.1 8(br dd, 3— H), 5.21(br d, 9— H), 5.60(dd, 10— H), 5.74(br dd, 11— H), 6.80(d, thiophen
e), 7.08(ddd, pyridine), 7.37(d, thiophene), 7.54(br t, pyridine), 7.63(dt, pyridine), 8 .50(br d, pyridine).
[0139] 実施例 91 : 9-0-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル -N- (3- (5- ( ピリジン- 2-ィル）チォフェン- 2-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 90の化合物 136 mgをメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 8.8 mlに溶解した。 反応液を 50 °Cにて 18時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 4.0 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 127 μ 1を加え、室温で 24 時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 15 mlにあけ、クロ口ホルム 15 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム—メタノール—アン モ-ァ水 100 : 10 : 1) )で精製して、標記化合物 55.6 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1104 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ a ] 25 = - 35 ° (cO.54, CHC1 )
D 3
(3) H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 1.04(br ddd,
3
7-H), 1.10(s, 3"-CH ), l.ll(d, 6，，— H), 1.14(t, 3— OCOCH CH ), 1.16(t, 4，，— OCOC
3 2 3
H CH ), 1.18(d, 6，- H), 1.24(d, 16- H), 1.42(br t, 7-H), 1.49(br t, 14— H), 1.84(m, 1
2 3
4-H), 1.84(dd, 2，，- Hax), 1.87(m, 8— H), 1.99(s, 9— OCOCH ), 2.00(d, 2，，- Heq), 2.21(
3
m, 6-H), 2.21(m, 17- H), 2.30(br s, 13— NCH ), 2.45(t, 3，- H), 2.51(br s, 3， - N(CH )
3 3 2
), 2.65(dd, 2-H), 2.66(m, 13- H), 2.81(m, 17- H), 2.86(dd, 2-H), 3.27(t, 4，- H), 3.28 (m, 5，- H), 3.42(d, 4-H), 3.48(s, 4— OCH ), 3.49(dd, 2，- H), 3.63(br t, 12- H), 4.01(b
3
r dd, 5-H), 4.15(br, 12— OH), 4.41(m, 5，，— H), 4.42(d, 1，— H), 4.61(d, 4，，— H), 5.05(d, 1"-H), 5.08(br d, 9— H), 5.08(m, 15— H), 5.28(br d, 3— H), 5.64(dd, 10— H), 5.79(dd, 1 1-H), 6.80(d, thiophene), 7.08(ddd, pyridine), 7.37(d, thiophene), 7.57(dt, pyridine), 7.62(dt, pyridine), 8.50(dt, pyridine), 9.65(s, 18— H).
[0140] 実施例 92 : 9-0-ァセチル -4，-デマイカロシル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- ( N-メチル - N- (3- (5- (ピリジン- 2-ィル）チォフェン- 2-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマ イシン
実施例 90の化合物 136 mgをメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 8.8 mlに溶解した。
反応液を 50 °Cにて 18時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 4.0 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 127 μ 1を加え、室温で 24 時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 15 mlにあけ、クロ口ホルム 15 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム—メタノール—アン モ-ァ水 100 : 10 : 1) )で精製して、標記化合物 26.0 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 904 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 25 = - 2.3 ° (cl.l, CHCl )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19-H), 1.05(br dt, 7
3
-H), 1.15(t, 3— OCOCH CH ), 1.22(d, 6，- H), 1.24(d, 16- H), 1.44(br t, 7- H), 1.49(b
2 3
r t, 14-H), 1.83(m, 14-H), 1.89(m, 8— H), 2.00(s, 9— OCOCH ), 2.21(m, 6— H), 2.21(
3
m, 17-H), 2.30(s, 13— NCH ), 2.38(t, 3
3 ，- H), 2.52(s, 3，- N(CH ) ), 2.65(dd, 2— H), 2.
3 2
65(m, 13-H), 2.85(m, 17-H), 2.87(dd, 2— H), 3.08(t, 4，- H), 3.26(dq, 5，- H), 3.43(dd , 4-H), 3.47(dd, 2，- H), 3.49(s, 4一 OCH ), 3.62(dd, 12- H), 4.02(br dd, 5— H), 4.42(d,
3
l ' -H), 5.07(m, 15-H), 5.09(br dd, 9— H), 5.29(br d, 3— H), 5.66(dd, 10— H), 5.78(dd, 11-H), 6.80(d, thiophene), 7.08(ddd, pyridine), 7.37(d, thiophene), 7.57(br d, pyridi ne), 7.63(ddt, pyridine), 8.51(br d, pyridine), 9.68(s, 18— H).
実施例 93 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- ( 2- (N-メチル - N- (キノリン- 4-ィル）ァミノ）ェチル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチル ァセターノレ
実施例 5の化合物 207 mgにエタノール 7 mlを加え溶解し、 2- (N-メチル - N- (キノリン -4-ィル)ァミノ）ァセトアルデヒド 592 mgと酢酸 96 1をカ卩え、氷冷下 25分間攪拌した 。その後、反応液にソジゥムシァノボロヒドリド 115 mgを力卩ぇ氷冷下 18時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水 10 ml、水 20 mlを加え、クロ口ホルム 20 mlで 3回抽出した。有機 層を飽和食塩水 30 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過 した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルムーメタノール （100:1→50 : 1) )で精製して、標記化合物 145 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1175 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] '5 = - 41 ° (cO.90, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.87(br t, 7— H), 0.96(d, 19—
3
H), 1.10(t, 3-OCOCH CH ), 1.10(s, 3，，— CH ), l.ll(d, 6，，— H), 1.15(t, 4，，— OCOCH
2 3 3 2
CH ), 1.22(d, 16-H), 1.26(d, 6，- H), 1.32(br t, 7— H), 1.57(m, 14— H), 1.82(dd, 2，，- H
3
ax), 1.84(s, 2， - OCOCH ), 1.95(m, 8— H), 1.99(d, 2，，- Heq), 2.02(s, 9- OCOCH ),2.1
3 3
4(s, 13-NCH ), 2.29(m, 2— H), 2.31(m, 14— H), 2.39(s, 3，- N(CH ) ), 2.67(dd, 2— H), 2
3 3 2
•69(t, 3，- H), 2.99(s, NCH ), 3.07(s, 18-OCH ), 3.10(m, 13- H), 3.21(br d, 4— H), 3.
3 3
21(s, 18-OCH ), 3.31(t, 4，- H), 3.36(m, 5，- H), 3.48(s, 4一 OCH ), 3.88(d,5- H), 4.26
3 3
(br s, 12— OH), 4.36(dq, 5，，— H ), 4.50(m, 12— H), 4.59(d, 4，，— H), 4.61(dd, 18— H), 4.7 5(d, l ' -H), 4.97(dd, 2，— H), 5.05(d, Γ— H), 5.12(m, 15— H), 5.27(br d, 3— H), 5.28(br d, 9-H), 5.90(ddd, 10— H), 6.64(br d, 11— H), 6.80(d, quinoline), 7.48(ddd, quinoline ), 7.65(ddd, quinoline), 8.06(br d, quinoline), 8.07(br d, quinoline), 8.64(d, quinoline) 実施例 94 : 9, 2' -ジ- O-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- ( 2- (N-メチル - N- (キノリン- 4-ィル）ァミノ）ェチル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチル ァセターノレ
実施例 93の化合物 164 mgに塩化メチレン 8.0 mlを加え溶解し、 4-メチルモルホリン N-ォキシド 82.0 mgとテトラプロピルアンモ-ゥムペルルテネート 16.0 mg及び 75.3 mg のモレキュラーシーブス 4Aをカ卩え、室温にて 4.5時間攪拌した。反応液に 2-プロパノ ールを加え、終夜攪拌後、濾過した濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（30 : 1) )で精製して、ケト化合物 127 mgを得た。
ケト化合物 127 mgをクロ口ホルム 5.0 mlに溶解し、酢酸 37.0 μ 1をカ卩えて室温にて 25 時間攪拌した。反応液を飽和重曹水 20 mlにあけ、クロ口ホルム 15 mlで 3回抽出した 後、有機層を飽和食塩水 20 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾 液を減圧濃縮して得られた残さをメタノール 4.2 mlに溶解し、セリウムクロリド 7水和物 86.1 mgと水素化ホウ素ナトリウム 8.0 mgをカ卩え、氷冷下 1.5時間攪拌した。反応液に 飽和重曹水 20 mlをカ卩え、クロ口ホルム 20 mlで 3回抽出した後、有機層を飽和食塩水
20 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧 濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール (100 : 1) )で精製して、標記化合物 49.9 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1175 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 26 = - 43 ° (c0.53, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.91(br t, 7— H), 0.91(d, 19—
3
H), 1.09(t, 3-OCOCH CH ), 1.09(s, 3，，- CH ), 1.10(d, 6，，- H), 1.15(t, 4，，- OCOCH
2 3 3 2
CH ), 1.22(d, 16-H), 1.27(d, 6，- H), 1.43(br t, 7— H), 1.54(br t, 14— H), 1.59(m,17— H
3
), 1.78(m, 14-H), 1.82(m, 17— H), 1.82(dd, 2，，— Hax), 1.94(m, 8— H), 1.96(s, 2，— OCO CH ), 1.97(s, 9— OCOCH ), 2.00(d, 2，，— Heq), 2.22(br s, 13— NCH ), 2.38(s, 3，— N(C
3 3 3
H ) ), 2.60(m, 13-H), 2.62(dd, 2— H), 2.70(t, 3，- H), 2.83(dd, 2— H), 3.06(s, NCH ), 3
3 2 3
.12(s, 18-OCH ), 3.24(s, 18— OCH ), 3.31(t, 4，- H), 3.34(m, 5，- H), 3.35(br d, 4— H)
3 3
, 3.45(s, 4— OCH ), 3.67(br t, 12— H), 3.97(d, 5— H), 4.24(br s, 12— OH), 4.36(dq, 5，，—
3
H), 4.59(d, 4"-H), 4.68(dd, 18— H), 4.76(d, 1，— H), 4.98(dd, 2，— H), 5.05(d, Γ— H), 5 .10(m, 15-H), 5.16(br dd, 3— H), 5.20(br d, 9— H), 5.58(dd, 10— H), 5.72(dd, 11— H), 6 .82(d, quinoline), 7.48(br t, quinoline), 7.65(br t, quinoline), 8.07(br d, quinoline), 8. 11 (br d, quinoline), 8.60(d, quinoline).
実施例 95： 9-0-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (2- (N- メチル - N- (キノリン- 4-ィル）ァミノ）ェチル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 94の化合物 46.9 mgをメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 3.3 mlに溶解した。 反応液を 50 °Cにて 19時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 13 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 14.9 μ 1を加え、室温で 2 日間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 15 mlにあけ、クロ口ホルム 15 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム—メタノール—アン モ-ァ水 100 : 10 : 1) )で精製して、標記化合物 14.3 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1087 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ a ] 27 = - 34 ° (cO.72, CHC1 )
(3) H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 1.04(br ddd,
3
7-H), 1.10(s, 3"-CH ), 1.12(d, 6，，— H), 1.15(t, 3— OCOCH CH ), 1.16(t, 4，，— OCOC
3 2 3
H CH ), 1.18(d, 6，- H), 1.25(d, 16- H), 1.45(br t, 7-H), 1.54(br t, 14— H), 1.80(m, 1
2 3
4-H), 1.84(dd, 2"-Hax), 1.89(m, 8— H), 1.99(s, 9— OCOCH ), 2.00(d, 2，，— Heq), 2.18(
3
m, 6-H), 2.18(m, 17- H), 2.22(s, 13— NCH ), 2.44(t, 3，- H), 2.51(s, 3，- N(CH ) ), 2.6
3 3 2
2(dd, 2-H), 2.68(m, 13- H), 2.83(m, 17- H), 2.92(dd, 2— H), 3.03(s, NCH ), 3.27(t, 4
3
，— H), 3.28(m, 5，— H), 3.45(br d, 4-H), 3.46(dd, 2，— H), 3.50(s, 4— OCH ), 3.64(br dd
3
, 12-H), 4.02(br dd, 5— H), 4.43(d, 1，— H), 4.43(dq, 5，，— H), 4.60(d,4"-H), 5.05(d, 1" -H), 5.08(br d, 9— H), 5.11(m, 15- H), 5.27(br d, 3— H), 5.63(dd, 10- H), 5.78(dd, 11— H), 6.83(d, quinoline), 7.48(ddd, quinoline), 7.64(ddd, quinoline), 8.06(br d, quinolin e), 8.08(br d, quinoline), 8.64(d, quinoline), 9.66(s, 18- H).
実施例 96 : 9-0-ァセチル -4，-デマイカロシル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- ( N-メチル - N- (2- (N-メチル - N- (キノリン- 4-ィル）ァミノ）ェチル）ァミノ）ミデカマイシン 実施例 94の化合物 46.9 mgをメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 3.3 mlに溶解した。 反応液を 50 °Cにて 19時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 13 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 14.9 μ 1を加え、室温で 2 日間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 15 mlにあけ、クロ口ホルム 15 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム—メタノール—アン モ-ァ水 100 : 10 : 1) )で精製して、標記化合物 7.0 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 887 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ a ] 26 = - 1.5。 (c0.45, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d， 19— H)， 1.05(br dt， 7
3
— H)， 1.16(t, 3— OCOCH CH )， 1.23(d, 6，— H)， 1.25(d, 16— H)， 1.47(br ddd, 7-H), 1.5
2 3
5(br t， 14-H), 1.79(m, 14— H)， 1.92(m, 8— H)， 2.00(s, 9— OCOCH )， 2.23(m, 6-H), 2.
3
23(s, 13— NCH )， 2.23(m, 17- H)， 2.40(t, 3，- H)， 2.54(s, 3，- N(CH ) )， 2.63(dd, 2-H),
3 3 2
2.69(m, 13— H)， 2.86(m, 17— H)， 2.93(dd, 2-H), 3.03(s, NCH ), 3.10(t, 4，— H)， 3.28(
3
dq, 5，— H)， 3.44(br d， 4-H), 3.48(dd, 2，— H)， 3.51(s, 4— OCH )， 3.64(br dd, 12-H), 4.
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96
.9000C/900Zdf/X3d
3- (4- (ピリジン- 3-ィル） -1H-イミダゾール -1-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 1 8-ジメチルァセタール
実施例 97の化合物 319 mgに塩化メチレン 10 mlを加え溶解し、 4-メチルモルホリン N-ォキシド 98.7 mgとテトラプロピルアンモ-ゥムペルルテネート 17.0 mg及び 122 mg のモレキュラーシーブス 4Aをカ卩え、室温にて 4時間攪拌した。反応液に 2-プロパノー ルを加え、終夜攪拌後、濾過した濾液を減圧濃縮して得られた残さをクロ口ホルム 5.0 mlに溶解し、酢酸 41.0 1を加えて室温にて 18時間攪拌した。反応液を飽和重曹水 20 mlにあけ、クロ口ホルム 15 mlで 3回抽出した後、有機層を飽和食塩水 20 mlで洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール (150： 1→100： 1→30： 1) )で 精製してケトイ匕合物 43.3 mgを得た。
ケト化合物 52.7 mgをメタノール 1.8 mlに溶解し、セリウムクロリド 7水和物 47.3 mgと 水素化ホウ素ナトリウム 4.3 mgを加え、氷冷下 1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水 10 mlをカ卩え、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出した後、有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄 し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得 られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム メタノール (5 : 1) )で精製して、標記化合物 3 1.9 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1176 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ a ] 26 = - 45。 (cl.6, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.89(br t, 7— H), 0.90(d, 19—
3
H), 1.09(t, 3-OCOCH CH ), 1.09(s, 3，，- CH ), 1.10(d, 6，，- H), 1.15(t, 4，，- OCOCH
2 3 3 2
CH ), 1.21(d, 16-H), 1.27(d, 6，- H), 1.42(br t, 7— H), 1.52(br t, 14— H), 1.58(m,17— H
3
), 1.77(m, 14-H), 1.77(m, 17— H), 1.82(dd, 2，，— Hax), 1.94(m, 8— H), 1.95(s, 2，— OCO CH ), 1.98(s, 9— OCOCH ), 2.00(d, 2，，— Heq), 2.30(br s, 13— NCH ), 2.38(s, 3，— N(C
3 3 3
H ) ), 2.56(dd, 2-H), 2.61(m, 13- H), 2.70(t, 3，- H), 2.78(dd, 2— H), 3.11(s, 18— OCH
3 2
), 3.23(s, 18— OCH ), 3.31(t, 4，- H), 3.34(m, 5，- H), 3.35(br d, 4— H), 3.44(s, 4— OC
3 3
H ), 3.69(dd, 12-H), 3.96(d, 5— H), 4.36(dq, 5，，- H), 4.59(d, 4，，- H), 4.67(dd, 18- H),
3
4.76(d, l ' -H), 4.98(dd, 2，— H), 5.05(d, Γ— H), 5.09(m, 15— H), 5.14(br d, 3— H), 5.19
(br d, 9-H), 5.58(dd, 10— H), 5.73(dd, 11— H), 7.28(dd, pyridine), 7.29(br s, imidazole ), 7.55(br s, imidazole), 8.06(br d, pyridine), 8.42(brd, pyridine), 8.94(br s, pyridine)
[0147] 実施例 99： 9-0-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (3- (4- ( ピリジン- 3-ィル） -1H-イミダゾール -1-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 98の化合物 31.9 mgをメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 2.2 mlに溶解した。 反応液を 50 °Cにて 26時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 8.0 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 10.0 μ 1を加え、室温で 4 日間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 10 mlにあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (酢酸ェチル—メタノール—アン モ-ァ水 70 : 10 : 1) )で精製して、標記化合物 11.2 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1088 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ a ] 25 = - 38 ° (cO.94, CHC1 )
D 3
(3) H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.91(d, 19— H), 1.04(br t,7— H
3
), l.ll(s, 3"-CH ), 1.12(d, 6，，— H), 1.14(t, 3— OCOCH CH ), 1.16(t, 4，，— OCOCH C
3 2 3 2
H ), 1.19(d, 6，— H), 1.23(d, 16— H), 1.43(br t, 7— H), 1.50(br t, 14— H), 1.79(m,14-H),
3
1.83(dd, 2"-Hax), 1.88(m, 8— H), 2.00(s, 9— OCOCH ), 2.00(d, 2，，— Heq), 2.21(m, 6—
3
H), 2.21(m, 17-H), 2.30(s, 13— NCH ), 2.47(t, 3，- H), 2.53(s, 3，- N(CH ) ), 2.62(dd,
3 3 2
2-H), 2.65(m, 13- H), 2.81(m, 17-H), 2.88(dd, 2— H), 3.27(t, 4，- H), 3.28(m, 5，- H), 3.43(br dd, 4— H), 3.48(s, 4一 OCH ), 3.48(dd, 2，- H), 3.66(br t, 12- H), 4.01(br d, 5—
3
H), 4.42(dq, 5"-H), 4.43(d, 1，- H), 4.60(d, 4，，- H), 5.05(d, Γ— H), 5.08(br d, 9-H), 5.09(m, 15-H), 5.25(br d, 3— H), 5.62(dd, 10- H), 5.77(dd,ll-H), 7.29(dd, pyridine), 7.29(d, imidazole), 7.55(br s, imidazole), 8.07(dt, pyridine), 8.43(dd, pyridine), 8.95( br s, pyridine), 9.65(s, 18— H).
[0148] 実施例 100 : 9-0-ァセチル -4，-デマイカロシル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル - N- (3- (4- (ピリジン- 3-ィル） -1H-イミダゾール -1-ィル）プロピル）ァミノ）ミ デカマイシン
実施例 98の化合物 31.9 mgをメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 2.2 mlに溶解した。 反応液を 50 °Cにて 26時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 8.0 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 10.0 μ 1を加え、室温で 4 日間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 10 mlにあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (酢酸ェチル—メタノール—アン モ-ァ水 70： 10： 1) )で精製して、標記化合物 4.2 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 888 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ a ] 25 = - 4.3 ° (cO.29, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.9 2(d, 19-H), 1.05(br dt, 7
3
-H), 1.15(t, 3-OCOCH CH ), 1.23(d, 6，- H), 1.24(d, 16- H), 1.46(br t, 7— H), 1.51(b
2 3
r t, 14-H), 1.80(m, 14— H), 1.89(m, 8— H), 2.01(s, 9— OCOCH ), 2.22(m, 6— H), 2.22(
3
m, 17-H), 2.30(s, 13— NCH ), 2.45(t, 3，- H), 2.57(s, 3，- N(CH ) ), 2.64(dd, 2— H), 2.
3 3 2
66(m, 13-H), 2.85(m, 17-H), 2.89(dd, 2— H), 3.11(t, 4，- H), 3.29(dq, 5，- H), 3.46(dd , 4-H), 3.47(dd, 2，- H), 3.49(s, 4— OCH ), 3.66(dd, 12- H), 4.04(d, 5— H), 4.45(d, 1，
3
-H), 5.09(br dd, 9— H), 5.10(m, 15— H), 5.27(br d, 3— H), 5.63(dd, 10— H), 5.78(dd, 11 -H), 7.28(dd, pyridine), 7.31(d, imidazole), 7.56(d, imidazole), 8.08(dt, pyridine), 8. 44(br d, pyridine), 8.96(br s, pyridine), 9.68(s, 18— H).
実施例 101 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N - (3- (キノリン- 7-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール 実施例 5の化合物 501 mgにエタノール 15 mlを加え溶解し、 3-（キノリン- 7-ィル）プロ パナール 188 mgと酢酸 145 μ 1を加え、氷冷下 25分間攪拌した。その後、反応液にソ ジゥムシァノボロヒドリド 76.2 mgを加え氷冷下 35分間攪拌した。反応液に飽和重曹水 20 ml、水 30 mlを加え、クロ口ホルム 25 mlで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水 30 ml で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮 して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル (1:1) →クロ口ホルム一メタノール（10:1) )で精製して、標記化合物 574 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1160 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ a ] 5 = - 44 ° (cO.82, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.90(br t, 7— H), 0.97(d, 19—
3
H), 1.10(t, 3-OCOCH CH ), 1.10(s, 3，，— CH ), 1.10(d, 6，，— H), 1.15(t, 4，，— OCOCH
2 3 3 2
CH ), 1.21(d, 16-H), 1.26(d, 6，- H), 1.32(br t, 7— H), 1.55(m, 14— H), 1.82(dd, 2，，- H
3
ax), 1.89(s, 2，— OCOCH ), 1.95(m, 8— H), 1.99(d, 2，，— Heq), 2.03(s, 9— OCOCH ),2.1
3 3
7(br s, 13-NCH ), 2.30(m, 2— H), 2.30(m, 14— H), 2.38(s, 3，- N(CH ) ), 2.66(m,2- H),
3 3 2
2.69(t, 3，- H), 3.08(s, 18— OCH ), 3.12(m, 13- H), 3.22(br d, 4— H), 3.22(s,18- OCH )
3 3
, 3.31(t, 4' -H), 3.36(m, 5，- H), 3.48(s, 4— OCH ), 3.88(d, 5— H), 4.27(br, 12- OH), 4
3
•36(dq, 5"-H), 4.50(m, 12- H), 4.59(d, 4，，- H), 4.61(dd, 18- H), 4.75(d, 1，- H), 4.97( dd, 2' -H), 5.05(d, Γ— H), 5.10(m, 15— H), 5.30(br d, 3— H), 5.30(br d, 9— H), 5.91(dd d, 10-H), 6.65(br d, 11— H), 7.33(dd, quinoline), 7.37(dd, quinoline), 7.72(d, quinolin e), 7.86(br s, quinoline), 8.10(br dd, quinoline), 8.85(dd, quinoline).
実施例 102 : 9, 2' -ジ- O-ァセチル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (3- (キノリン- 7-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール 実施例 101の化合物 329 mgに塩化メチレン 10 mlを加え溶解し、 4-メチルモルホリン
N-ォキシド 69.0 mgと 163 mgのモレキュラーシーブス 4Aをカ卩え、 20分間攪拌した後、 テトラプロピルアンモ-ゥムペルルテネート 14.5 mgを加え、室温にて 2時間攪拌した。 反応液を濾過後、濾過した濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム メタノール（100 : 1→50 : 1) )で精製して、ケト化合物 153 mg¾ ^守た。
ケト化合物 153 mgをクロ口ホルム 7.0 mlに溶解し、酢酸 38.0 1をカ卩えて室温にて 23 時間攪拌した。反応液を飽和重曹水 20 mlにあけ、クロ口ホルム 15 mlで 3回抽出した 後、有機層を飽和食塩水 20 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾 液を減圧濃縮して得られた残さをメタノール 6.0 mlに溶解し、セリウムクロリド 7水和物 141 mgと水素化ホウ素ナトリウム 12.0 mgを加え、氷冷下 1時間攪拌した。反応液に飽 和重曹水 15 mlを加え、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出した後、有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃 縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール (1
00 : 1) )で精製して、標記化合物 79.1 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1160 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ a ] 25 = - 40 ° (cO.78, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.90(br t, 7— H), 0.91(d, 19—
3
H), 1.09(t, 3-OCOCH CH ), 1.09(s, 3，，- CH ), 1.10(d, 6，，- H), 1.15(t, 4，，- OCOCH
2 3 3 2
CH ), 1.21(d, 16-H), 1.27(d, 6，- H), 1.41(br t, 7— H), 1.50(br t, 14— H), 1.59(m,17— H
3
), 1.79(m, 14-H), 1.79(m, 17— H), 1.82(dd, 2，，— Hax), 1.92(m, 8— H), 1.95(s, 2，— OCO CH ), 1.97(s, 9— OCOCH ), 1.99(d, 2，，- Heq), 2.29(br s, 13— NCH ), 2.38(s, 3，- N(C
3 3 3
H ) ), 2.61(dd, 2-H), 2.61(m, 13- H), 2.69(t, 3，- H), 2.75(dd, 2-H), 3.12(s, 18— OCH
3 2
), 3.23(s, 18— OCH ), 3.30(t, 4，- H), 3.33(m, 5，- H), 3.34(br d, 4— H), 3.45(s, 4— OC
3 3
H ), 3.61(br t, 12— H), 3.95(d, 5— H), 4.25(br, 12— OH), 4.36(dq, 5，，— H), 4.59(d, 4，，— H
3
), 4.67(dd, 18-H), 4.75(d, 1，- H), 4.98(dd, 2，- H), 5.05(d, Γ— H), 5.07(m, 15- H), 5. 16(br dd, 3— H), 5.20(br dd, 9— H), 5.58(dd, 10- H), 5.72(dd, 11- H), 7.29(dd, quinolin e), 7.38(dd, quinoline), 7.72(br d, quinoline), 7.85(br s, quinoline), 8.09(br d, quinoli ne), 8.84(br dd, quinoline).
実施例 103： 9-0-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (3- (キ ノリン- 7-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 102の化合物 79.1 mgをクロ口ホルム メタノール一水（10 : 10 : 1)の混合溶媒 8.4 mlに溶解した。反応液を 50 °Cにて 3日間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られ た残さをァセトニトリル-水の等量混合溶媒 2.6 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 85.0 μ 1を加え、室温で 18時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 10 mlにあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (酢酸ェチル メタノール—アンモニア水 70 : 10 : 1) )で精製して、標記化合物 29.4 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1072 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 23 = - 36 ° (c0.52, CHC1 )
D 3
(3) H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 1.05(br t,7— H
3
), 1.10(s, 3，，— CH ), l.ll(d, 6"-H), 1.16(t, 3-OCOCH CH ), 1.16(t, 4，，— OCOCH C
H ), 1.18(d, 6，- H), 1.22(d, 16- H), 1.41(br t, 7— H), 1.47(br t, 14-H), 1.83(m,14— H),
3
1.83(dd, 2"-Hax), 1.87(m, 8— H), 1.99(s, 9— OCOCH ), 1.99(d, 2，，— Heq), 2.20(m, 6—
3
H), 2.20(m, 17-H), 2.30(s, 13— NCH ), 2.44(t, 3，- H), 2.50(s, 3，- N(CH ) ), 2.61(dd,
3 3 2
2-H), 2.64(m, 13-H), 2.82(m, 17-H), 2.85(dd, 2— H), 3.25(t, 4，- H), 3.26(m, 5，- H), 3.42(br dd, 4— H), 3.48(s, 4— OCH ), 3.48(dd, 2，— H), 3.61(br t, 12— H), 4.00(br d, 5—
3
H), 4.42(d, l ' -H), 4.42(dq, 5，，- H), 4.60(d, 4，，- H), 5.05(d, Γ— H), 5.07(br d, 9— H), 5.08(m, 15-H), 5.27(br d, 3— H), 5.62(dd, 10— H), 5.77(dd,ll-H), 7.33(dd, quinoline) , 7.39(dd, quinoline), 7.73(d, quinoline), 7.86(br s, quinoline), 8.10(br d, quinoline), 8 • 85(dd, quinoline), 9.65(s, 18- H).
実施例 104 : 9-0-ァセチル -4，-デマイカロシル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル - N- (3- (キノリン- 7-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 102の化合物 79.1 mgをクロ口ホルム メタノール一水（10 : 10 : 1)の混合溶媒 8.4 mlに溶解した。反応液を 50 °Cにて 3日間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られ た残さをァセトニトリル-水の等量混合溶媒 2.6 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 85.0 μ 1を加え、室温で 18時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 10 mlにあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (酢酸ェチル メタノール—アンモニア水 70 : 10 : 1) )で精製して、標記化合物 27.2 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 872 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 23 = - 0.42。 (c0.53, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19-H), 1.05(br dt, 7
3
-H), 1.14(t, 3— OCOCH CH ), 1.22(d, 6，- H), 1.23(d, 16- H), 1.44(br t, 7- H), 1.49(b
2 3
r t, 14-H), 1.84(m, 14-H), 1.91(m, 8— H), 1.99(s, 9— OCOCH ), 2.22(m, 6— H), 2.22(
3
m, 17-H), 2.30(s, 13— NCH ), 2.34(t, 3，- H), 2.49(s, 3，- N(CH ) ), 2.62(dd, 2-H), 2.
3 3 2
66(m, 13-H), 2.85(dd, 2-H), 2.86(m, 17-H), 3.06(t, 4，- H), 3.26(dq, 5，- H), 3.44(dd , 4-H), 3.46(dd, 2，- H), 3.49(s, 4一 OCH ), 3.62(dd, 12- H), 4.02(br dd, 5— H), 4.43(d,
3
l ' -H), 5.07(m, 15-H), 5.08(br dd, 9— H), 5.28(br d, 3— H), 5.63(dd, 10— H), 5.78(dd, 11-H), 7.33(dd, quinoline), 7.40(dd, quinoline), 7.74(d, quinoline), 7.87(br s, quinoli
ne), 8.10(br dd, quinoline), 8.86(dd, quinoline), 9.68(s,18- H).
[0153] 実施例 105 : 9, 2，-ジ- O-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N- (3- (6-メト キシキノリン- 4-ィル）プロピル） -N-メチルァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセター ル
実施例 5の化合物 661 mgにエタノール 20 mlを加え溶解し、 3-（6-メトキシキノリン- 4 -ィル)プロパナール 233 mgと酢酸 190 1をカ卩え、氷冷下 35分間攪拌した。その後、 反応液にソジゥムシァノボロヒドリド 108 mgを力卩ぇ氷冷下 1時間攪拌した。反応液に飽 和重曹水 20 ml、水 40 mlを加え、クロ口ホルム 30 mlで 3回抽出した。有機層を飽和食 塩水 30 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を 減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェ チル （1:2)→クロ口ホルム一メタノール （20:1) )で精製して、標記化合物 388 mgを得 た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1190 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 24 = - 45 ° (cl.l, CHC1 )
D 3
(3) 'Η NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.89(br t, 7— H), 0.97(d, 19—
3
H), 1.10(s, 3"-CH ), 1.1 l(t, 3— OCOCH CH ), 1.1 l(d, 6，，— H) , 1.16(t, 4，，— OCOCH
3 2 3 2
CH ), 1.23(d, 16-H), 1.26(d, 6，- H), 1.34(br t, 7— H), 1.58(m, 14— H), 1.76(s, 2，- OC
3
OCH ), 1.82(dd, 2，，— Hax), 1.94(m, 8— H), 1.99(d, 2，，- Heq), 2.03(s, 9— OCOCH ), 2.2
3 3
3(br s, 13-NCH ), 2.31(m, 2— H), 2.32(m, 14— H), 2.39(s, 3，- N(CH ) ), 2.68(dd, 2— H)
3 3 2
, 2.70(t, 3，- H), 3.08(s, 18— OCH ), 3.14(m, 13- H), 3.22(br d, 4— H), 3.22(s, 18— OC
3
H ), 3.31(t, 4' -H), 3.36(m, 5，- H), 3.49(s, 4一 OCH ), 3.89(d, 5— H), 3.95(s, 6 - OCH
3 3 3 of quinoline), 4.26(br, 12- OH), 4.36(dq, 5，，- H), 4.55(m, 12- H), 4.60(dd, 18- H), 4. 60(d, 4"-H), 4.75(d, — H), 4.98(dd, 2，— H), 5.06(d, Γ— H), 5.13(m, 15— H), 5.30(br d, 3-H), 5.30(br d, 9— H), 5.94(ddd, 10- H), 6.67(br d, 11- H), 7.17(d, quinoline), 7.2 3(d, quinoline), 7.35(dd, quinoline), 7.99(d, quinoline), 8.65(d, quinoline).
[0154] 実施例 106 : 9, 2，-ジ- O-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N- (3- (6-メト キシキノリン- 4-ィル）プロピル） -N-メチルァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセター ノレ
実施例 105の化合物 374 mgに塩化メチレン 11 mlを加え溶解し、 4-メチルモルホリン N-ォキシド 123 mgと 159 mgのモレキュラーシーブス 4Aをカ卩え、 15分間攪拌した後、 テトラプロピルアンモ-ゥムペルルテネート 25.7 mgを加え、室温にて 2.5時間攪拌し た。反応液を濾過後、濾過した濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（50 : 1) )で精製して、ケト化合物 226 mg を得た。ケト化合物 225 mgをクロ口ホルム 7.0 mlに溶解し、酢酸 54.0 μ 1を加えて室温 にて 22時間攪拌した。反応液を飽和重曹水 20 mlにあけ、クロ口ホルム 15 mlで 3回抽 出した後、有機層を飽和食塩水 20 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過 した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをメタノール 7.0 mlに溶解し、セリウムクロリド 7 水和物 193 mgと水素化ホウ素ナトリウム 17.8 mgをカ卩え、氷冷下 1時間攪拌した。反応 液に飽和重曹水 15 mlを加え、クロ口ホルム 15 mlで 3回抽出した後、有機層を飽和食 塩水 20 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を 減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノ ール （100： 1) )で精製して、標記化合物 138 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1190 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 23 = - 40 ° (c0.62, CHC1 )
D 3
(3) JH NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(br t, 7— H), 0.92(d, 19—
3
H), 1.10(t, 3-OCOCH CH ), 1.10(s, 3，，— CH ), l.ll(d, 6，，— H), 1.16(t, 4，，— OCOCH
2 3 3 2
CH ), 1.23(d, 16-H), 1.28(d, 6，- H), 1.44(br t, 7— H), 1.55(br t, 14— H), 1.60(m,17— H
3
), 1.82(m, 14-H), 1.82(m, 17- H), 1.83(dd, 2，，— Hax), 1.94(m, 8— H), 1.96(s, 2，- OCO CH ), 1.98(s, 9— OCOCH ), 2.00(d, 2，，— Heq), 2.32(br s, 13— NCH ), 2.39(s, 3，— N(C
3 3 3
H ) ), 2.59(dd, 2-H), 2.69(m, 13- H), 2.70(t, 3，- H), 2.77(dd, 2-H), 3.13(s, 18— OCH
3 2
), 3.24(s, 18— OCH ), 3.32(t, 4，- H), 3.34(m, 5，- H), 3.35(br d, 4— H), 3.45(s, 4— OC
3 3
H ), 3.68(br t, 12— H), 3.95(s, 6— OCH of quinoline), 3.97(d, 5— H), 4.25(br s, 12—0
3 3
H), 4.37(dq, 5"-H), 4.60(d, 4，，- H), 4.68(dd, 18- H), 4.76(d, 1，- H), 4.99(dd, 2，- H), 5.06(d, 1"-H), 5.11(m, 15— H), 5.16(br d, 3— H), 5.21(br dd, 9— H), 5.62(dd, 10— H), 5 .74(dd, 11-H), 7.20(d, quinoline), 7.21(d, quinoline), 7.34(dd, quinoline), 7.99(d, qui noline), 8.65(d, quinoline).
[0155] 実施例 107： 9-0-ァセチル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N- (3- (6-メトキシキ ノリン- 4-ィル）プロピル） -N-メチルァミノ）ミデカマイシン
実施例 106の化合物 125 mgをメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 5.0 mlに溶解した。 反応液を 50 °Cにて 22時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 3.6 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 110 1をカ卩え、室温で 23 時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 10 mlにあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (酢酸ェチル—メタノール—アン モ-ァ水 50： 10： 1) )で精製して、標記化合物 55.4 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1102 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 21 = - 36 ° (cO.51, CHC1 )
D 3
(3) H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 1.04(br t,7— H
3
), 1.10(s, 3"-CH ), l.ll(d, 6"-H), 1.13(t, 3— OCOCH CH ), 1.16(t, 4，，— OCOCH C
3 2 3 2
H ), 1.17(d, 6，— H), 1.24(d, 16— H), 1.44(br t, 7— H), 1.51(br t, 14— H), 1.84(m,14— H),
3
1.84(dd, 2"-Hax), 1.90(m, 8— H), 1.99(s, 9— OCOCH ), 1.99(d, 2，，— Heq), 2.21(m, 6—
3
H), 2.21(m, 17-H), 2.31(s, 13— NCH ), 2.46(t, 3，- H), 2.52(s, 3，- N(CH ) ), 2.58(dd,
3 3 2
2-H), 2.71(m, 13- H), 2.82(m, 17-H), 2.86(dd, 2— H), 3.26(t, 4，- H), 3.27(m, 5，- H), 3.42(br dd, 4— H), 3.49(s, 4一 OCH ), 3.49(dd, 2，- H), 3.66(br t, 12- H), 3.96(s, 6— OC
3
H of quinoline), 4.01(br dd, 5— H), 4.16(br, 12— OH), 4.42(dq, 5，，— H), 4.43(d, 1，— H),
3
4.60(d, 4"-H), 5.05(d, Γ— H), 5.07(br dd, 9— H), 5.09(m,15— H), 5.27(br d, 3— H), 5. 67(dd, 10-H), 5.79(dd, 11— H), 7.19(d, quinoline), 7.20(d, quinoline), 7.34(dd, quinol ine), 7.99(d, quinoline), 8.64(d, quinoline), 9.65(s, 18- H).
[0156] 実施例 108 : 9-0-ァセチル -4，-デマイカロシル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N- (3- (6-メトキシキノリン- 4-ィル）プロピル） -N-メチルァミノ）ミデカマイシン 実施例 106の化合物 125 mgをメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 5.0 mlに溶解した。 反応液を 50 °Cにて 22時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 3.6 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 110 1をカ卩え、室温で 23 時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 10 mlにあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出し
た。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (酢酸ェチル—メタノール—アン モ-ァ水 50 : 10 : 1) )で精製して、標記化合物 17.0 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 902 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 21 = + 0.41。 (cO.70, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.93(d, 19— H), 1.05(br dt, 7
3
-H), 1.15(t, 3-OCOCH CH ), 1.23(d, 6，- H), 1.25(d, 16- H), 1.46(br t, 7— H), 1.51(b
2 3
r t, 14-H), 1.85(m, 14— H), 1.90(m, 8— H), 2.00(s, 9— OCOCH ), 2.22(m, 6— H), 2.22(
3
m, 17-H), 2.31(s, 13— NCH ), 2.39(t, 3，- H), 2.53(s, 3，- N(CH ) ), 2.54(dd, 2— H), 2.
3 3 2
6 l(m, 13-H), 2.84(m, 17-H), 2.88(dd, 2— H), 3.10(t, 4，- H), 3.27(dq, 5，- H), 3.44(dd , 4-H), 3.47(dd, 2，- H), 3.50(s, 4— OCH ), 3.66(dd, 12- H), 3.95(s, 6 - OCH of quinol
3 3 ine), 4.03(br d, 5— H), 4.44(d, 1，- H), 5.10(br dd, 9— H), 5.11(m, 15- H), 5.28(br d, 3- H), 5.65(dd, 10-H), 5.80(dd, 11— H), 7.20(d, quinoline), 7.21(d, quinoline), 7.35(dd, quinoline), 8.00(d, quinoline), 8.65(d, quinoline), 9.68(s,18-H).
実施例 109 : 9, 2， -ジ- O-ァセチル- 13- (N- (3- (6-クロ口キノリン- 4-ィル）プロピル） - N-メチルァミノ） -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシミデカマイシン 18-ジメチルァセタール 実施例 5の化合物 708 mgにエタノール 21 mlを加え溶解し、 3- (6-クロ口キノリン- 4- ィル)プロパナール 315 mgと酢酸 205 1をカ卩え、氷冷下 30分間攪拌した。その後、反 応液にソジゥムシァノボロヒドリド 125 mgを力卩ぇ氷冷下 1.5時間攪拌した。反応液に飽 和重曹水 20 ml、水 40 mlを加え、クロ口ホルム 30 mlで 3回抽出した。有機層を飽和食 塩水 30 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を 減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェ チル （1:1→1 : 3)→クロ口ホルム メタノール （10:1) )で精製して、標記化合物 765 m gを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1194 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 24 = - 44 ° (cl.3, CHC1 )
D 3
(3) 'Η NMR ^ベクトル （300MHz， CDC1 ) δ (ppm) ： 0.90(br t， 7— H)， 0.99(d, 19—
3
H)， 1.10(s, 3，，- CH )， l.ll(t, 3-OCOCH CH )， l.ll(d, 6，，- H)， 1.16(t, 4"一〇C〇CH
CH ), 1.24(d, 16-H), 1.26(d, 6，- H), 1.34(br t, 7— H), 1.58(m, 14— H), 1.63(m, 17— H)
3
, 1.80(s, 2，— OCOCH ), 1.83(dd, 2，，— Hax), 1.96(m, 8— H), 2.00(d, 2，，— Heq), 2.03(s, 9
3
-OCOCH ), 2.21(s, 13-NCH ), 2.31(m, 2-H), 2.32(m, 14— H), 2.39(s, 3，- N(CH ) ),
3 3 3 2
2.68(dd, 2-H), 2.70(t, 3，- H), 3.08(s, 18— OCH ), 3.14(m, 13- H), 3.22(s, 18— OCH ),
3 3
3.23(br d, 4— H), 3.32(t, 4，- H), 3.36(m, 5，- H), 3.49(s, 4一 OCH ), 3.89(d,5- H), 4.26
3
(br s, 12— OH), 4.36(dq, 5，，— H), 4.54(br, 12— H), 4.60(d, 4"-H), 4.62(dd, 18— H), 4.7 5(d, l ' -H), 4.98(dd, 2，— H), 5.06(d, Γ— H), 5.13(m, 15— H), 5.30(br d, 3— H), 5.30(br d, 9-H), 5.96(ddd, 10— H), 6.68(d, 11— H), 7.24(d, quinoline),7.62(dd, quinoline), 7.9 7(d, quinoline), 8.03(d, quinoline), 8.77(d, quinoline).
実施例 110 : 9, 2， -ジ- O-ァセチル- 13- (N- (3- (6-クロ口キノリン- 4-ィル）プロピル） - N-メチルァミノ） -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシミデカマイシン 18-ジメチルァセタール 実施例 109の化合物 693 mgに塩化メチレン 20 mlを加え溶解し、 4-メチルモルホリン N-ォキシド 255 mgと 326 mgのモレキュラーシーブス 4Aをカ卩え、 15分間攪拌した後、 テトラプロピルアンモ-ゥムペルルテネート 45.2 mgを加え、室温にて 4時間攪拌した。 反応液を濾過後、濾過した濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム メタノール（100 : 1) )で精製して、ケト化合物 405 mgを 得た。
ケト化合物 403 mgをクロ口ホルム 12 mlに溶解し、酢酸 97.0 μ 1を加えて室温にて 15 時間攪拌した。反応液を飽和重曹水 20 mlにあけ、クロ口ホルム 20 mlで 3回抽出した 後、有機層を飽和食塩水 20 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾 液を減圧濃縮して得られた残さをメタノール 12 mlに溶解し、セリウムクロリド 7水和物 3 06 mgと水素化ホウ素ナトリウム 30.8 mgを加え、氷冷下 45分間攪拌した。反応液に飽 和重曹水 20 mlをカ卩え、クロ口ホルム 20 mlで 3回抽出した後、有機層を飽和食塩水 20 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃 縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール (1 50 : 1→100 : 1) )で精製して、標記化合物 212 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1194 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 23 = - 43 ° (c0.62, CHC1 )
(3) H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 0.94(br t,7— H
3
), 1.10(t, 3-OCOCH CH ), 1.10(s, 3，，— CH ), l.ll(d, 6，，— H), 1.16(t, 4，，— OCOCH C
2 3 3 2
H ), 1.23(d, 16-H), 1.28(d, 6，- H), 1.44(br t, 7-H), 1.54(br t, 14— H), 1.64(m,17-H),
3
1.83(m, 14-H), 1.83(m, 17- H), 1.83(dd, 2"-Hax), 1.92(m, 8— H), 1.97(s, 2， - OCOC H ), 1.98(s, 9-OCOCH ), 2.01(d, 2，，— Heq), 2.33(s, 13— NCH ), 2.39(s, 3，— N(CH ) ),
3 3 3 3 2
2.62(dd, 2-H), 2.70(m, 13- H), 2.70(t, 3，- H), 2.80(dd, 2— H), 3.12(s, 18— OCH ), 3.
3
24(s, 18— OCH ), 3.32(t, 4，- H), 3.36(br d, 4— H), 3.37(m, 5，- H), 3.46(s, 4— OCH ),
3 3
3.69(br, 12-H), 3.97(d, 5— H), 4.25(br s, 12— OH), 4.36(dq, 5，，— H), 4.60(d, 4，，— H), 4. 68(dd, 18-H), 4.76(d, 1，— H), 4.99(dd, 2，— H), 5.06(d, Γ— H), 5.13(m, 15— H), 5.16(b r dd, 3-H), 5.21(br dd, 9— H), 5.62(dd, 10- H), 5.76(dd, 11- H), 7.27(d, quinoline), 7. 62(dd, quinoline), 7.96、d, quinoline), 8.03(d, quinoline), 8.78(d, quinoline).
実施例 111： 9-0-ァセチル- 13- (N- (3- (6-クロ口キノリン- 4-ィル）プロピル） - N-メチ ルァミノ） -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシミデカマイシン
実施例 110の化合物 191 mgをメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 10 mlに溶解した。 反応液を 50 °Cにて 22時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 3.6 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 110 1をカ卩え、室温で 23 時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 10 mlにあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (酢酸ェチル—メタノール—アン モ-ァ水 50： 10： 1) )で精製して、標記化合物 57.0 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1106 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ a ] 22 = - 34 ° (cO.75, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz， CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d， 19— H)， 1.05(br t，7— H
3
)， l.ll(s, 3，，- CH )， 1.12(d, 6，，- H)， 1.14(t, 3-OCOCH CH )， 1.16(t, 4"一〇C〇CH C
3 2 3 2
H )， 1.18(d, 6，— H)， 1.25(d, 16-H), 1.44(br t, 7-H), 1.52(br t, 14-H), 1.83(dd, 2，，- H
3
ax), 1.84(m, 14-H), 1.90(m, 8— H)， 1.99(s, 9-OCOCH ), 2.01(d, 2，，- Heq), 2.21(m, 1
3
7-H), 2.22(m, 6— H)， 2.32(s, 13— NCH )， 2.46(t, 3，— H)， 2.51(s, 3，- N(CH ) )， 2.61(dd
3 3 2
， 2-H), 2.72(m, 13- H)， 2.82(m, 17- H)， 2.89(dd, 2-H), 3.26(t, 4，- H)， 3.28(m, 5，- H)
, 3.43(dd, 4-H), 3.49(s, 4一 OCH ), 3.49(dd, 2，- H), 3.67(br t, 12- H), 4.02(br d, 5— H
3
), 4.14(br, 12— OH), 4.42(m, 5，，— H), 4.43(d, — H), 4.60(d, 4，，— H), 5.06(d, Γ— H), 5. 08(br dd, 9— H), 5.10(m, 15— H), 5.27(br d, 3— H), 5.65(dd, 10— H), 5.80(dd, 11-H), 7. 26(d, quinoline), 7.63(dd, quinoline), 7.96(d, quinoline), 8.03(d, quinoline), 8.77(d, q uinoline), 9.66(s, 18- H).
[0160] 実施例 112： 9-0-ァセチル- 13- (N- (3- (6-クロ口キノリン- 4-ィル）プロピル） - N-メチ ルァミノ） - 4， -デマイカ口シル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシミデカマイシン
実施例 110の化合物 191 mgをメタノールと水の 10： 1の混合溶媒 10 mlに溶解した。 反応液を 50 °Cにて 22時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 3.6 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 110 1をカ卩え、室温で 23 時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 10 mlにあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (酢酸ェチル—メタノール—アン モ-ァ水 50 : 10 : 1) )で精製して、標記化合物 17.7 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 906 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 21 = - 0.16 ° (cO.77, CHC1 )
D 3
(3) H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.93(d, 19— H), 1.05(br ddd,
3
7-H), 1.15(t, 3-OCOCH CH ), 1.23(d, 6
2 3 ，- H), 1.25(d, 16- H), 1.46(br t, 7-H), 1.49( br t, 14-H), 1.83(m, 14-H), 1.89(m, 8— H), 2.00(s, 9— OCOCH ), 2.22(m, 6— H), 2.22
3
(m, 17-H), 2.31(s, 13— NCH ), 2.41(t, 3，- H), 2.52(s, 3，- N(CH ) ), 2.56(dd, 2— H), 2.
3 3 2
60(m, 13-H), 2.84(m, 17-H), 2.90(dd, 2— H), 3.09(t, 4，- H), 3.27(dq, 5，- H), 3.45(br d, 4-H), 3.46(dd, 2，- H), 3.50(s, 4一 OCH ), 3.66(br t, 12- H), 4.04(br d, 5— H), 4.44(
3
d, l ' -H), 5.09(br dd, 9— H), 5.10(m, 15- H), 5.28(br d, 3— H), 5.65(dd, 10- H), 5.80(d d, 11-H), 7.27(d, quinoline), 7.62(dd, quinoline), 7.97(d, quinoline), 8.03(d, quinolin e), 8.78(d, quinoline), 9.68(s, 18— H).
[0161] 実施例 113： 9-0-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (3- (キ ノリン- 4-ィル）プロピル）ァミノ）ミデカマイシン M
SPF雄性マウスの肝臓を摘出後、氷冷した 1/15 mol/1リン酸緩衝液 (pH 7.0)をカロえ
、 10%濃度のマウス肝臓ホモジネートを調製した。実施例 45の化合物 10 mgをメタノー ル溶液 0.2 mlに溶解し、リン酸緩衝液 10 ml及び上記マウス肝臓ホモジネート 30 mlカロ え、 37°Cで 3時間反応インキュベートした。反応液をセライトろ過し、水層を酢酸ェチ ルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これ を濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム—メタノー ルーアンモニア水（100:10:1)→酢酸ェチルーメタノール一アンモニア水（100:10:1)) で精製して、化合物 8.6 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1016 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 20 -30.9。 (cO.20, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.93(d, 19— H), 1.06(br t, 7—
3
H), 1.15(t, 3-OCOCH CH ), 1.20(d, 6，，- H), 1.23(s, 3，，- CH ), 1.25(d, 6，- H), 1.29(d
2 3 3
, 16-H), 1.43(br t, 7— H), 1.49(br dd, 14— H), 1.75(dd, 2"-Hax), 2.01(s, 9— OCOCH )
3
, 2.03(d, 2"-Heq), 2.31(s, 13— NCH ), 2.44(t, 3，— H), 2.49(s, 3，— N(CH ) ), 2.66(br d
3 3 2
d 13-H), 2.86(dd, 2— H), 3.09(dd, quinoline(CH ) N), 3.25(dd, 4，- H),3.28(dq, 5，— H)
2 3
, 3.43(br dd, 4— H), 3.49(s, 4— OCH ), 3.52(dd, 2，— H), 3.66(dd, 12— H), 4.03(d, 5— H),
3
4.07(dq, 5"-H), 4.42(d, 1，- H), 5.06(d, Γ— H), 5.09(br dd,9- H), 5.10(ddq, 15- H), 5 .28(br dt, 3— H), 5.65(dd, 10— H), 5.81(dd, 11— H), 7.25(d, quinoline), 7.57(ddd, quino line), 7.70(ddd, quinoline), 8.02(ad, quinoline), 8.10(dd, quinoline), 8.80(d, quinoline ), 9.66(s, 18-H).
実施例 114 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- (4- (キノリン- 4-ィル）ブチル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 5の化合物 300 mgにエタノール 6 mlを加え溶解し、 4-（キノリン- 4-ィル）ブタ ナール 67.3 mgと酢酸 176 1をカ卩え、氷冷下 45分間攪拌した。その後、反応液にソジ ゥムシァノボロヒドリド 57.9 mgを力卩ぇ氷冷下 2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水 10 ml、水 5 mlを加え、酢酸ェチル 10 mlで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗 浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール（30:1) ) で精製して、標記化合物 94 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1174 (M+H)
(2) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.89(br t, 7— H), 0.97(d, 19—
3
H), 1.10(s, 3"-CH ), 1.1 l(t, 3— OCOCH CH ), l.ll(d, 6，，— H), 1.16(t, 4，，— OCOCH
3 2 3 2
CH ), 1.24(d, 16-H), 1.26(d, 6，- H), 1.32(br t, 7— H), 1.58(br dd, 14— H), 1.72(dd, 2"
3
-Hax), 1.83(s, 2， - OCOCH ), 2.00(d, 2，，- Heq), 2.03(s, 9— OCOCH ), 2.12(s, 13— NC
3 3
H ), 2.39(s, 3，- N(CH ) ), 2.66(dd, 2— H), 2.70(t, 3，- H), 3.06(br dd, 13- H),3.08(s, 1
3 3 2
8-OCH ), 3.22(s, 18-OCH ), 3.22(br d, 4— H), 3.32(dd, 4，- H), 3.35(dq, 5，- H), 3.49
3 3
(s, 4-OCH ), 3.89(d, 5— H), 4.27(br s, 12- OH), 4.37(dq, 5，，- H), 4.48(br d, 12- H), 4.
3
60(d, 4"-H), 4.60(dd, 18— H), 4.75(d, — H), 4.98(dd, 2，— H), 5.06(d, Γ— H), 5.12(d dq, 15-H), 5.29(br d, 9— H), 5.29(br d, 3— H), 5.88(dd, 10— H),6.64(dd, 11— H), 7.23(d , quinoline), 7.55(ddd, quinoline), 7.69(dad, quinoline),8.01(dd, quinoline), 8.10(dd, quinoline), 8.79(d, quinoline).
実施例 115 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- (4- (キノリン- 4-ィル）ブチル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 114の化合物 420 mg〖こジクロロメタン 13 mlを加え溶解し、ピリジン 433 μ 1と D ess- Martin酸化剤 303 mgを加え、室温にて 22時間攪拌した。反応液を濾過後、有機 層を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 70 ml、飽和重曹水 70 ml、飽和食塩水 70 mlで洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（120:1) )で精製して、ケト 化合物 167 mgを得た。得られたケト化合物 167 mgをメタノール 5.0 mlに溶解し、セリ ゥムクロリド 7水和物 106.3 mgと水素化ホウ素ナトリウム 10.8 mgを加え、氷冷下 50分間 攪拌した。反応液に飽和重曹水 30 mlをカ卩え、クロ口ホルム 60 mlで 3回抽出した。有 機層を飽和食塩水 30 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾 過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム メタノール（80:1)で精製して、標記化合物 122 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1174 (M+H)+
(2) 'Η NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 0.98(br t,7— H
3
), 1.10(t, 3— OCOCH CH ), l.ll(s, 3，，— CH ), 1.12(d, 6，，— H), 1.16(t, 4，，— OCOCH C
H ), 1.22(d, 16-H), 1.28(d, 6，- H), 1.47(br t, 7— H), 1.54(br dd, 14— H), 1.83(dd, 2，，-
3
Hax), 1.97(s, 2， - OCOCH ), 1.98(s, 9— OCOCH ), 2.00(d, 2，，- Heq), 2.25(s, 13— NC
3 3
H ), 2.39(s, 3，- N(CH ) ), 2.63(br dd, 13- H), 2.70(t, 3，- H), 2.75(dd, 2— H), 3.08(t, q
3 3 2
uinoline(CH ) N), 3.14(s, 18— OCH ), 3.25(s, 18— OCH ), 3.32(dd, 4，- H), 3.35(dq, 5
2 4 3 3
，— H), 3.37(br d, 4— H), 3.46(s, 4— OCH ), 3.60(dd, 12— H), 3.98(d, 5— H), 4.25(br s, 1
3
2— OH), 4.37(dq, 5，，— H), 4.60(d, 4，，— H), 4.69(dd, 18— H), 4.77(d, 1，— H), 4.99(dd, 2， -H), 5.06(d, 1"-H), 5.09(ddq, 15- H), 5.18(br d, 3— H), 5.22(br d, 9— H), 5.59(dd, 10 -H), 5.73(dd, 11-H), 7.23(d, quinoline), 7.55(ddd, quinoline), 7.69(ddd, quinoline), 8.02(dd, quinoline), 8.09(dd, quinoline), 8.79 d, quinoline).
実施例 116 : 9-0-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (4- (キ ノリン- 4-ィル）ブチル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 115の化合物 90 mgをメタノール—水（9 : 1)の混合溶媒 3.6 mlに溶解した。反 応液を 55 °Cにて 14時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニトリ ル-水の等量混合溶媒 2.5 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 93.2 μ 1を加え、室温で 28 時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 10 mlにあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム—メタノール—アン モ-ァ水（100 : 10 : 1))で精製して、標記化合物 23 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1086 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 28 -33.5。 (cO.50, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 1.05(br t, 7—
3
H), l.ll(s, 3，，— CH ), 1.12(d, 6，，— H), 1.14(t, 3— OCOCH CH ), 1.16(t, 4，，— OCOCH
3 2 3 2
CH ), 1.18(d, 6，- H), 1.24(d, 16-H), 1.44(br t, 7— H), 1.50(br dd, 14— H), 1.76(m, qui
3
noline(CH ) N), 1.83(dd, 2，，- Hax), 2.00(s, 9— OCOCH ), 2.01(d, 2，，- Heq), 2.26(s, 13
2 4 3
— NCH ), 2.47(t, 3，- H), 2.52(s, 3，- N(CH ) ), 2.68(br dd 13- H), 2.90(dd,2— H), 3.08(
3 3 2
t, quinoline(CH ) N), 3.27(dd, 4，- H), 3.29(dq, 5，- H), 3.44(br dd, 4— H), 3.49(s, 4—
2 4
OCH ), 3.51(dd, 2，- H), 3.63(dd, 12- H), 4.02(d, 5— H), 4.42(dq, 5，，- H), 4.43(d, 1，—
3
H), 4.61(d, 4"-H), 5.06(d, Γ— H), 5.08(br dd, 9— H), 5.09(ddq, 15— H), 5.28(br dt, 3—
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ヒドリド 57.9 mgを加え氷冷にて 1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水をカ卩えてクェン チし、酢酸ェチル 15 mlを加え、有機層を飽和食塩水 10 mlで 3回順次洗浄した。有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥してこれを濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（50:1) )で精製して、 標記化合物を 283 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1081 (M+H)+
(2) H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(br t, 7— H), 1.00(d,19— H
3
), 1.12(s, 3"-CH ), 1.13(t, 3— OCOCH CH ), 1.13(d, 6，，— H), 1.18(t, 4，，— OCOCH C
3 2 3 2
H ), 1.27(d, 6，- H), 1.29(d, 16- H), 1.34(br t, 7— H), 1.50(s, 2， - OCOCH ), 1.64(br d
3 3
d, 14-H), 1.76(br d, 17— H), 1.84(dd, 2，，— Hax), 2.02(d, 2，，— Heq), 2.05(s, 9— OCOCH
3
), 2.15(s, 13-NCH ), 2.41(s, 3，- N(CH ) ), 2.69(dd, 2— H), 2.70 (t, 3，- H), 3.05(s, 18
3 3 2
-OCH ), 3.14(d, CH Ph), 3.22(br dd, 13- H), 3.22(s, 18— OCH ), 3.25(dd, 4— H), 3.3
3 2 3
4(dd, 4' -H), 3.36(dq, 5，— H), 3.51(s, 4— OCH ), 3.85(d, CH Ph), 3.90(d, 5— H), 4.30(
3 2
br s, 12— OH), 4.38(dq, 5，，— H), 4.59(br d, 12— H), 4.60(dd, 18— H), 4.62(d, 4"-H), 4. 76(d, l ' -H), 4.99(dd, 2，- H), 5.07(d, Γ— H), 5.20(ddq, 15- H),5.30(br d, 9— H), 5.34( br d, 3-H), 5.96(dd, 10- H), 6.74(dd, 11- H), 7.20-7.32(m, Ph).
実施例 119 : 9, 2，-ジ- O-ァセチル- 13- (N-ベンジル- N-メチルァミノ）- 12, 13-ジヒド 口- 12-ヒドロキシミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 118の化合物 590 mg〖こジクロロメタン 18 mlを加え溶解し、ピリジン 663 μ 1と D ess- Martin酸化剤 463 mgを加え、室温にて 24時間攪拌した。反応液を濾過後、有機 層を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 100 ml、飽和重曹水 100 ml、飽和食塩水 100 mlで 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（120:1) )で精製して、 ケト化合物 191 mgを得た。得られたケト化合物 191 mgをメタノール 5.7 mlに溶解し、 セリウムクロリド 7水和物 131.9 mgと水素化ホウ素ナトリウム 13.4 mgを加え、氷冷下 50 分間攪拌した。反応液に飽和重曹水 10 mlをカ卩え、クロ口ホルム 20 mlで 3回抽出した 。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これ を濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
クロ口ホルム メタノール （120:1)で精製して、標記化合物 109 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1081 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 25 = - 52.5° (cO.50, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.93(d, 19— H), 1.00(br t,7— H
3
), l.ll(s, 3，，— CH ), l.ll(d, 6"-H), 1.12(t, 3— OCOCH CH ), 1.16(t, 4，，— OCOCH C
3 2 3 2
H ), 1.27(d, 16-H), 1.28(d, 6，- H), 1.42(br t, 7— H), 1.56(br dd, 14— H), 1.83(dd, 2，，-
3
Hax), 1.98(s, 2，— OCOCH ), 1.99(s, 9— OCOCH ), 2.00(d, 2，，— Heq), 2.21(s, 13— NC
3 3
H ), 2.40(s, 3，- N(CH ) ), 2.71(t, 3，- H), 2.75(dd, 2— H), 2.77(br dd, 13- H), 3.13(s, 1
3 3 2
8-OCH ), 3.25(s, 18-OCH ), 3.32(dd, 4，- H), 3.34(br d, 4— H), 3.35(dq,5，- H), 3.46(
3 3
s, 4-OCH ), 3.61(d, CH Ph), 3.75(dd, 12- H), 3.76(d, CH Ph), 3.94(d, 5— H), 4.26(br
3 2 2
s, 12— OH), 4.37(dq, 5，，— H), 4.61(d, 4，，— H), 4.68(dd, 18— H), 4.75(d, — H), 4.99(dd , 2' -H), 5.06(d, 1"-H), 5.12(ddq, 15- H), 5.16(br d, 3— H), 5.22(br d, 9— H), 5.61(dd,
10-H), 5.77(dd, 11— H), 7.23— 7.36(m, Ph).
実施例 120： 9-0-ァセチル- 13- (N-ベンジル- N-メチルァミノ） -12, 13-ジヒドロ- 12- ヒドロキシミデカマイシン
実施例 119の化合物 84 mgをメタノール一水（10 : 1)の混合溶媒 3.3 mlに溶解した。 反応液を 55 °Cにて 14時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 2.4 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 73.5 μ 1を加え、室温で 2 9時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 10 mlにあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (酢酸ェチル—メタノール—アン モ-ァ水（200 : 10 : 1))で精製して、標記化合物 27 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 993 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 25 -45.1° (cO.50, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.94(d, 19-H), 1.07(br t, 7-
3
H), l.ll(s, 3，，— CH ), 1.12(d, 6，，— H), 1.17(t, 3— OCOCH CH ), 1.17(t, 4，，— OCOCH
3 2 3 2
CH ), 1.19(d, 6，- H), 1.29(d, 16-H), 1.42(br t, 7— H), 1.55(br dd, 14— H), 1.84(dd, 2"
3
-Hax), 2.01(s, 9— OCOCH ), 2.01(d, 2，，— Heq), 2.22(s, 13— NCH ), 2.50(t, 3，— H) , 2.
52(s, 3，- N(CH ) ), 2.83(dd, 2— H), 2.83(br dd 13- H), 3.27(dd, 4，- H), 3.28(dq, 5，- H
3 2
), 3.41(br d, 4— H), 3.49(s, 4— OCH ), 3.50(dd, 2，— H), 3.63(d, CH Ph), 3.76(dd, 12—
3 2
H), 3.77(d, CH Ph), 4.00(d, 5— H), 4.42(d, 1，- H), 4.43(dq, 5，，- H),4.61(d, 4，，- H), 5.0
2
6(d, 1"-H), 5.10(br d, 9— H), 5.14(ddq, 15- H), 5.27(br d, 3— H), 5.66(dd, 10- H), 5.8 3(dd, 11-H), 7.22-7.34(m, Ph), 9.66(s, 18- H).
[0169] 実施例 121 : 9-0-ァセチル- 13- (N-ベンジル- N-メチルァミノ） -4， -デマイカロシル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシミデカマイシン
実施例 119の化合物 84 mgをメタノール一水（10 : 1)の混合溶媒 3.3 mlに溶解した。 反応液を 55 °Cにて 14時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 2.4 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 73.5 μ 1を加え、室温で 2 9時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 10 mlにあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (酢酸ェチル—メタノール—アン モ-ァ水（200 : 10 : 1))で精製して、標記化合物 27 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 793 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 26 -7.1。 (cO.50, CHC1 )
D 3
(3) H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.94(d, 19-H), 1.07(br t, 7-
3
H), 1.17(t, 3-OCOCH CH ), 1.23(d, 6 1.29(d, 16- H), 1.43(br
2 3 ，- H), t, 7— H), 1.55(br dd, 14-H), 2.01(s, 9— OCOCH ), 2.21(s, 13— NCH ), 2.39(t, 3
3 ，- H), 2.54(s, 3
3 ，- N(C
H ) ), 2.84(br dd, 13- H), 2.90(dd, 2— H), 3.09(t, 4，- H), 3.28(dq, 5，- H), 3.43(br dd,
3 2
4-H), 3.48(dd, 2，— H), 3.50(s, 4— OCH ), 3.62(d, CH Ph), 3.75(dd, 12— H), 3.76(d, C
3 2
H Ph), 4.02(d, 5-H), 4.43(d, — H), 5.10(br dd, 9— H), 5.15(ddq, 15— H), 5.28(br dt,
2
3-H), 5.66(dd, 10— H), 5.83(dd, 11-H), 7.22-7.34(m, Ph), 9.68(s,18— H).
[0170] 実施例 122 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- (2-フエ-ルェチル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 5の化合物 500mgにエタノール 10 mlを加え溶解し、フエ-ルァセトアルデヒド 79.8 μ 1と酢酸 293 μ 1を加え、氷冷下 45分間攪拌した。その後、反応液にソジゥムシ ァノボロヒドリド 97 mgを力卩ぇ氷冷にて 2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて
タエンチし、酢酸ェチル 60 mlをカ卩え、有機層を飽和食塩水 60 mlで 3回順次洗浄した 。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、濾液を減圧濃縮して得られ た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール (50:1→30:1)) で精製して、標記化合物を 258 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1095 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 23 = - 47.6° (cO.50, CHC1 )
D 3
(3) JH NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.88(br t, 7— H), 0.97(d, 19—
3
H), 1.10(s, 3"-CH ), 1.10(t, 3— OCOCH CH ), 1.1 l(d, 6，，— H), 1.16(t, 4，，— OCOCH
3 2 3 2
CH ), 1.24(d, 16-H), 1.27(d, 6，- H), 1.31(br t, 7— H), 1.54(br dd, 14— H), 1.83(dd, 2"
3
-Hax), 1.92(s, 2，— OCOCH ), 2.00(d, 2，，— Heq), 2.03(s, 9— OCOCH ), 2.20(s, 13— NC
3 3
H ), 2.39(s, 3，- N(CH ) ), 2.65(dd, 2— H), 2.69(dd, 3，- H), 3.10(s, 18— OCH ), 3.12(br
3 3 2 3 dd, 13-H), 3.23(s, 18— OCH ), 3.24(br d, 4— H), 3.33(dd, 4，— H), 3.35(dq, 5，— H), 3.
3
48(s, 4一 OCH ), 3.89(d, 5— H), 4.28(br s, 12- OH), 4.37(dq, 5，，- H), 4.45(br d, 12- H),
3
4.60(d, 4"-H), 4.63(dd, 18- H), 4.75(d, 1，— H) , 4.98(dd, 2，- H),5.06(d, Γ— H), 5.11 (ddq, 15-H), 5.29(br d, 9— H), 5.29(br d, 3— H), 5.84(dd, 10- H), 6.62(dd, 11- H), 7.1 l-7.30(m, Ph).
実施例 123： 9, 2， -ジ -O-ァセチル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (2-フエ-ルェチル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 122の化合物 840 mgにジクロロメタン 25 mlを加え溶解し、ピリジン 930 μ 1と D ess- Martin酸化剤 651 mgを加え、室温にて 22時間攪拌した。反応液を濾過後、有機 層を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 140 ml、飽和重曹水 140 ml、飽和食塩水 140 mlで 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（120:1) )で精製して、 ケトイ匕合物 168 mgを得た。得られたケトイ匕合物 168 mgをメタノール 5.2 mlに溶解し、 セリウムクロリド 7水和物 116.4 mgと水素化ホウ素ナトリウム 11.9 mgを加え、氷冷下 45 分間攪拌した。反応液に飽和重曹水 15 mlをカ卩え、クロ口ホルム 30 mlで 3回抽出した 。有機層を飽和食塩水 15 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これ を濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
クロ口ホルム メタノール （120:1)で精製して、標記化合物 103 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1095 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 26 = - 40.4。 (cO.50, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 0.97(br t,7— H
3
), 1.12(s, 3"-CH ), 1.13(d, 6，，— H), 1.14(t, 3— OCOCH CH ), 1.18(t, 4，，— OCOCH C
3 2 3 2
H ), 1.23(d, 16-H), 1.29(d, 6，- H), 1.43(br t, 7— H), 1.50(br dd, 14— H), 1.85(dd, 2，，-
3
Hax), 1.98(s, 2， - OCOCH ), 1.98(s, 9— OCOCH ), 2.01(d, 2，，- Heq), 2.37(s, 13— NC
3 3
H ), 2.40(s, 3，- N(CH ) ), 2.62(br dd, 13- H), 2.72(t, 3，- H), 3.15(s, 18-OCH ), 3.26
3 3 2 3
(s, 18-OCH ), 3.34(dd, 4，- H), 3.36(dq, 5，- H), 3.37(br d, 4— H), 3.47(s, 4一 OCH ), 3
3 3
.57(dd, 12-H), 3.99(br d, 5— H), 4.27(br s, 12— OH), 4.38(dq, 5，，— H), 4.62(d, 4"-H), 4.70(dd, 18-H), 4.78(d, 1，— H), 5.00(dd, 2，— H), 5.08(d, 1"-H),5.10(ddq, 15— H), 5.1 9(br d, 3-H), 5.22(br d, 9— H), 5.58(dd, 10— H), 5.71(dd, 11— H), 7.13-7.24(m, Ph), 7. 27-7.32(m, Ph).
実施例 124： 9-0-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (2-フ ェ -ルェチル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 123の化合物 82 mgをメタノール—水（10 : 1)の混合溶媒 3.3 mlに溶解した。 反応液を 55 °Cにて 13時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 2.4 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 72.5 μ 1を加え、室温で 2 9時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 10 mlにあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (酢酸ェチル—メタノール—アン モ-ァ水（200： 10： 1))で精製して、標記化合物 24 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1007 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 28 -35.8。 (cO.40, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz， CDC1 ) δ (ppm) ： 0.91(d， 19— H)， 1.05(br t， 7—
3
H)， l.ll(s, 3，，- CH )， 1.12(d, 6，，- H)， 1.17(t, 3 -〇C〇CH CH )， 1.17(t, 4"一〇C〇CH
3 2 3 2
CH ), 1.19(d, 6，— H)， 1.24(d, 16-H), 1.38(br t, 7— H)， 1.46(br dd, 14— H)， 1.83(dd, 2"
3
-Hax), 1.99(s, 9一〇C〇CH )， 2.01(d, 2，，- Heq), 2.37(s, 13— NCH )， 2.47(t, 3，— H)， 2.5
2(s, 3，- N(CH ) ), 2.68(br dd 13- H), 2.90(dd, 2— H), 3.27(dd, 4，- H), 3.28(dq, 5，— H)
3 2
, 3.43(br dd, 4— H), 3.49(s, 4— OCH ), 3.49(dd, 2，— H), 3.57(dd, 12— H), 4.01(d, 5— H),
3
4.42(d, l ' -H), 4.43(dq, 5，，- H), 4.61(d, 4，，- H), 5.06(d, Γ- H),5.06(br d, 9— H), 5.09 (ddq, 15-H), 5.29(br d, 3— H), 5.60(dd, 10— H), 5.75(dd, 11— H), 7.16-7.22(m, Ph), 7. 26-7.31(m, Ph), 9.66(s, 18- H).
[0173] 実施例 125 : 9-0-ァセチル -4，-デマイカロシル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル - N- (2-フエ-ルェチル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 123の化合物 82 mgをメタノール—水（10 : 1)の混合溶媒 3.3 mlに溶解した。 反応液を 55 °Cにて 13時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 2.4 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 72.5 μ 1を加え、室温で 2 9時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 10 mlにあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (酢酸ェチル—メタノール—アン モ-ァ水（200： 10： 1))で精製して、標記化合物 24 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 807 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 26 +2.0。 (cO.50, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.91(d, 19— H), 1.04(br t, 7—
3
H), 1.17(t, 3-OCOCH CH ), 1.23(d, 6，- H), 1.24(d, 16- H), 1.44(br t, 7— H), 1.48(br
2 3
dd, 14-H), 1.99(s, 9— OCOCH ), 2.37(s, 13— NCH ), 2.40(t, 3，- H), 2.54(s, 3，- N(C
3 3
H ) ), 2.66(br dd, 13- H), 2.90(dd, 2— H), 3.09(t, 4，- H), 3.28(dq, 5，- H), 3.45(br dd,
3 2
4-H), 3.47(dd, 2，- H), 3.50(s, 4— OCH ), 3.56(dd, 12- H), 4.04(d, 5— H), 4.43(d, 1，—
3
H), 5.08(br dd, 9— H), 5.10(ddq, 15-H), 5.30(br dt, 3— H), 5.60(dd, 10— H), 5.75(dd, 1 1-H), 7.17-7.22(m, Ph), 7.27-7.31(m, Ph), 9.68(s, 18— H).
[0174] 実施例 126 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- (4-フエ-ルブチル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 5の化合物 500mgにエタノール 10 mlを加え溶解し、 4-フエ-ルブタナール 91 mgと酢酸 293 μ 1を加え、氷冷下 45分間攪拌した。その後、反応液にソジゥムシァノ ボロヒドリド 97 mgを力卩ぇ氷冷にて 2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてタエ
ンチし、酢酸ェチル 60 mlを加え、有機層を飽和食塩水 60 mlで 3回順次洗浄した。有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（50:1→30:1))で精 製して、標記化合物を 246 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1123 (M+H)+
(2) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.89(br t, 7— H), 0.97(d, 19—
3
H), l.ll(s, 3，，— CH ), 1.1 l(t, 3-OCOCH CH ), 1.12(d, 6，，— H), 1.16(t, 4，，— OCOCH
3 2 3 2
CH ), 1.24(d, 16-H), 1.27(d, 6，- H), 1.31(br t, 7— H), 1.56(br dd, 14— H), 1.83(dd, 2"
3
-Hax), 1.89(s, 2，— OCOCH ), 2.00(d, 2，，— Heq), 2.03(s, 9— OCOCH ), 2.11(s, 13— NC
3 3
H ), 2.39(s, 3，- N(CH ) ), 2.67(dd, 2— H), 2.70(t, 3，- H), 3.08(s, 18— OCH ),3.08(dd,
3 3 2 3
13-H), 3.22(s, 18— OCH ), 3.23(br d, 4— H), 3.33(dd, 4，- H), 3.35(dq, 5，- H), 3.49(s,
3
4一 OCH ), 3.89(d, 5— H), 4.28(br s, 12- OH), 4.37(dq, 5，，- H), 4.47(br d, 12- H), 4.60
3
(d, 4"-H), 4.62(dd, 18— H), 4.75(d, — H), 4.98(dd, 2，— H), 5.06(d, Γ— H), 5.11(ddq, 15-H), 5.30(br d, 9— H), 5.30(br d, 3— H), 5.88(dd, 10— H), 6.63(dd, 11— H), 7.14-7.1 8(m, Ph), 7.23-7.28(m, Ph).
実施例 127 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- (4-フエ-ルブチル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 126の化合物 800 mg〖こジクロロメタン 25 mlを加え溶解し、ピリジン 863 μ 1と D ess- Martin酸化剤 604 mgを加え、室温にて 26時間攪拌した。反応液を濾過後、有機 層を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 130 ml、飽和重曹水 130 ml、飽和食塩水 130 mlで 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（120:1) )で精製して、 ケトイ匕合物 180 mgを得た。得られたケトイ匕合物 180 mgをメタノール 5.4 mlに溶解し、 セリウムクロリド 7水和物 119.6 mgと水素化ホウ素ナトリウム 12.2 mgを加え、氷冷下 1時 間攪拌した。反応液に飽和重曹水 15 mlをカ卩え、クロ口ホルム 30 mlで 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水 15 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを 濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム メタノール（100:1)で精製して、標記化合物 97 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1123 (M+H)
(2) 比旋光度 ： [ α ] 27 = - 43.5° (cO.50, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 0.98(br t,7— H
3
), l.ll(s, 3，，— CH ), 1.12(d, 6，，— H), 1.12(t, 3— OCOCH CH ), 1.16(t, 4，，— OCOCH C
3 2 3 2
H ), 1.22(d, 16-H), 1.28(d, 6，- H), 1.43(br t, 7— H), 1.50(br dd, 14— H), 1.83(dd, 2，，-
3
Hax), 1.97(s, 2， - OCOCH ), 1.98(s, 9— OCOCH ), 2.01(d, 2，，- Heq), 2.24(s, 13— NC
3 3
H ), 2.39(s, 3，- N(CH ) ), 2.60(br dd, 13- H), 2.69(t, 3，- H), 2.80(dd, 2— H),3.14(s, 1
3 3 2
8-OCH ), 3.25(s, 18-OCH ), 3.32(dd, 4，— H), 3.35(dq, 5，— H), 3.36(br d, 4— H), 3.46
3 3
(s, 4-OCH ), 3.59(dd, 12— H), 3.98(d, 5— H), 4.26(br s, 12— OH), 4.37(dq, 5，，— H), 4.6
3
l(d, 4"-H), 4.69(dd, 18— H), 4.77(d, 1，— H), 4.99(dd, 2，— H), 5.06(d, Γ— H), 5.09(dd q, 15-H), 5.19(br d, 3— H), 5.22(br d, 9— H), 5.59(dd, 10— H), 5.73(dd, 11— H), 7.14-7 .18(m, Ph), 7.23-7.28(m, Ph).
実施例 128： 9-0-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (4-フ ェ -ルブチル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 127の化合物 76 mgをメタノール—水（9 : 1)の混合溶媒 3.0 mlに溶解した。反 応液を 55 °Cにて 14時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニトリ ル-水の等量混合溶媒 2.2 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 65.4 μ 1を加え、室温で 29 時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 10 mlにあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (酢酸ェチル—メタノール—アン モ-ァ水（200 : 10 : 1))で精製して、標記化合物 26 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1035 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 29 -36.4。 (cO.40, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 1.05(br t, 7—
3
H), l.ll(s, 3，，— CH ), 1.12(d, 6，，— H), 1.16(t, 3— OCOCH CH ), 1.17(t, 4，，— OCOCH
3 2 3 2
CH ), 1.19(d, 6，— H), 1.24(d, 16-H), 1.39(br t, 7— H), 1.50(br dd, 14— H), 1.83(dd, 2"
3
-Hax), 2.00(s, 9— OCOCH ), 2.01(d, 2，，— Heq), 2.26(s, 13— NCH ), 2.50(t, 3，— H), 2.5
3 3
2(s, 3，- N(CH ) ), 2.63(br dd 13- H), 2.89(dd, 2— H), 3.28(dd, 4，- H), 3.28(dq, 5，— H)
, 3.43(br dd, 4— H), 3.49(s, 4— OCH ), 3.50(dd, 2，— H), 3.63(dd, 12— H), 4.02(d, 5— H),
3
4.43(dq, 5"-H), 4.43(d, 1，— H), 4.61(d, 4，，— H), 5.06(d, 1"-H),5.07(br d, 9— H), 5.07 (ddq, 15-H), 5.29(br d, 3— H), 5.63(dd, 10— H), 5.80(dd, 11— H), 7.13-7.17(m, Ph), 7. 23-7.28(m, Ph), 9.66(s, 18- H).
[0177] 実施例 129 : 9-0-ァセチル -4，-デマイカロシル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル - N- (4-フエ-ルブチル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 127の化合物 76 mgをメタノール—水（9 : 1)の混合溶媒 3.0 mlに溶解した。反 応液を 55 °Cにて 14時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニトリ ル-水の等量混合溶媒 2.2 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 65.4 μ 1を加え、室温で 29 時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 10 mlにあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (酢酸ェチル—メタノール—アン モ-ァ水（200 : 10 : 1))で精製して、標記化合物 22 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 835 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 27 +0.78° (cO.50, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.93(d, 19— H), 1.05(br t, 7—
3
H), 1.17(t, 3-OCOCH CH ), 1.24(d, 6，- H), 1.25(d, 16- H), 1.44(br t, 7— H), 1.49(br
2 3
dd, 14-H), 2.00(s, 9— OCOCH ), 2.26(s, 13— NCH ), 2.46(t, 3，- H), 2.57(s, 3，- N(C
3 3
H ) ), 2.62(br dd, 13- H), 2.89(dd, 2— H), 3.12(t, 4，- H), 3.29(dq, 5，- H), 3.45(br dd,
3 2
4-H), 3.47(dd, 2，- H), 3.50(s, 4— OCH ), 3.61(dd, 12- H), 4.04(d, 5— H), 4.43(d, 1，—
3
H), 5.08(ddq, 15-H), 5.09(br dd, 9— H), 5.30(br dt, 3— H), 5.63(dd, 10— H), 5.79(dd, 1 1-H), 7.14-7.17(m, Ph), 7.24-7.29(m, Ph), 9.69(s, 18— H).
[0178] 実施例 130 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- (5-フエ-ルペンチル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 5の化合物 300mgにエタノール 6 mlを加え溶解し、 5-フエ-ルペンタナール 5 9.8 mgと酢酸 176 μ 1を加え、氷冷下 45分間攪拌した。その後、反応液にソジゥムシァ ノボロヒドリド 57.9 mgを力卩ぇ氷冷にて 1.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え てタエンチし、酢酸ェチル 40 mlをカ卩え、有機層を飽和食塩水 40 mlで 3回順次洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、濾液を減圧濃縮して得ら れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール (50:1→30:1) )で精製して、標記化合物を 171 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1137 (M+H)+
(2) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.89(br t, 7— H), 0.98(d, 19—
3
H), l.ll(s, 3，，— CH ), 1.1 l(t, 3— OCOCH CH ), 1.12(d, 6，，— H), 1.16(t, 4，，— OCOCH
3 2 3 2
CH ), 1.25(d, 16-H), 1.27(d, 6，- H), 1.32(br t, 7— H), 1.58(m, Ph(CH ) N), 1.83(dd,
3 2 5
2"-Hax), 1.92(s, 2，— OCOCH ), 2.01(d, 2"— Heq), 2.03(s, 9— OCOCH ), 2.12(s,13— N
3 3
CH ), 2.39(s, 3，- N(CH ) ), 2.59(dd, Ph(CH ) N), 2.69(t, 3，- H), 2.69(dd, 2— H), 3.09
3 3 2 2 5
(s, 18— OCH ), 3.10(dd, 13- H), 3.22(s, 18— OCH ), 3.23(br d, 4— H), 3.32(dd, 4，- H),
3 3
3.35(dq, 5，— H), 3.49(s, 4— OCH ), 3.89(d, 5— H), 4.28(br s, 12— OH), 4.37(dq, 5，，— H)
3
, 4.46(br d, 12— H), 4.60(d, 4，，— H), 4.62(dd, 18— H), 4.75(d, 1，— H),4.98(dd, 2，— H), 5 •06(d, 1"-H), 5.11(ddq, 15— H), 5.30(br d, 9— H), 5.30(br d, 3— H), 5.87(dd, 10— H), 6. 63(dd, 11-H), 7.14-7.18(m, Ph), 7.24-7.29(m, Ph).
実施例 131 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- (5-フエ-ルペンチル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 130の化合物 1.17 gにジクロロメタン 35 mlを加え溶解し、ピリジン 1.25 mlと De ss- Martin酸化剤 872 mgを加え、室温にて 23時間攪拌した。反応液を濾過後、有機 層を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 200 ml、飽和重曹水 200 ml、飽和食塩水 200 mlで 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（120:1) )で精製して、 ケト化合物 295 mgを得た。得られたケト化合物 295 mgをメタノール 8.9 mlに溶解し、 セリウムクロリド 7水和物 194.0 mgと水素化ホウ素ナトリウム 19.6 mgを加え、氷冷下 45 分間攪拌した。反応液に飽和重曹水 30 mlをカ卩え、クロ口ホルム 60 mlで 3回抽出した 。有機層を飽和食塩水 30 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これ を濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ クロ口ホルム メタノール（100:1)で精製して、標記化合物 177 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1137 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] = - 39.4° (cO.50, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 0.98(br t,7— H
3
), l.ll(s, 3"-CH ), 1.1 l(t, 3— OCOCH CH ), 1.12(d, 6，，— H), 1.16(t, 4，，— OCOCH C
3 2 3 2
H ), 1.22(d, 16-H), 1.28(d, 6，- H), 1.42(br t, 7— H), 1.61(m, Ph(CH ) N), 1.83(dd, 2"
3 2 5
-Hax), 1.97(s, 2， - OCOCH ), 1.98(s, 9— OCOCH ), 2.01(d, 2，，- Heq), 2.26(s, 13— NC
3 3
H ), 2.39(s, 3，- N(CH ) ), 2.59(br dd, 13- H), 2.67(t, 3，- H), 2.80(dd, 2— H), 3.13(s, 1
3 3 2
8-OCH ), 3.25(s, 18-OCH ), 3.32(dd, 4，— H), 3.35(dq, 5，— H), 3.36(br d, 4— H), 3.46
3 3
(s, 4-OCH ), 3.58(dd, 12— H), 3.97(d, 5— H), 4.26(br s, 12— OH), 4.37(dq, 5，，— H), 4.6
3
l(d, 4"-H), 4.69(dd, 18— H), 4.77(d, 1，— H), 4.99(dd, 2，— H), 5.06(d, Γ— H), 5.06(dd q, 15-H), 5.19(br d, 3— H), 5.22(br d, 9— H), 5.59(dd, 10— H), 5.73(dd, 11— H), 7.14-7 .17(m, Ph), 7.23-7.28(m, Ph).
実施例 132 : 9-0-ァセチル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ- 13- (N-メチル - N- (5-フ ェ-ルペンチル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 131の化合物 89 mgをメタノール—水（9 : 1)の混合溶媒 3.6 mlに溶解した。反 応液を 55 °Cにて 14時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニトリ ル-水の等量混合溶媒 2.6 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 74.0 μ 1を加え、室温で 29 時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 10 mlにあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (酢酸ェチル—メタノール—アン モ-ァ水（200 : 10 : 1))で精製して、標記化合物 26 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1049 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 26 -36.3。 (cO.40, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.93(d, 19— H), 1.06(br t, 7—
3
H), l.ll(s, 3，，— CH ), 1.12(d, 6，，— H), 1.15(t, 3— OCOCH CH ), 1.17(t, 4，，— OCOCH
3 2 3 2
CH ), 1.19(d, 6，- H), 1.25(d, 16-H), 1.32(m, Ph(CH ) N), 1.39(br t, 7— H), 1.48(br d
3 2 5
d, 14-H), 1.62(m, Ph(CH ) N), 1.84(dd, 2，，- Hax), 2.00(s, 9— OCOCH ), 2.01(d,2"-H
2 5 3
eq), 2.28(s, 13— NCH ), 2.45(t, 3，- H), 2.52(s, 3，- N(CH ) ), 2.59(m, Ph(CH ) N), 2.6
3 3 2 2 5
8(br dd 13— H), 2.89(dd, 2— H), 3.27(dd, 4，— H), 3.28(dq, 5，— H), 3.43(br dd, 4— H), 3.
50(s, 4-OCH ), 3.50(dd, 2，— H), 3.63(dd, 12— H), 4.02(d, 5— H), 4.43(dq, 5，，— H), 4.43
3
(d, l ' -H), 4.61(d, 4"-H), 5.06(d, Γ— H), 5.07(ddq, 15- H), 5.08(br d, 9— H), 5.29(br d, 3-H), 5.63(dd, 10— H), 5.80(dd, 11— H), 7.14-7.17(m, Ph), 7.24-7.28(m, Ph), 9.66( s, 18-H).
[0181] 実施例 133 : 9-0-ァセチル -4，-デマイカロシル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル - N- (5-フエ-ルペンチル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 131の化合物 89 mgをメタノール—水（9 : 1)の混合溶媒 3.6 mlに溶解した。反 応液を 55 °Cにて 14時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニトリ ル-水の等量混合溶媒 2.6 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 74.0 μ 1を加え、室温で 29 時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 10 mlにあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (酢酸ェチル—メタノール—アン モ-ァ水（200 : 10 : 1))で精製して、標記化合物 25 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 849 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 27 +0.0° (cO.40, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.93(d, 19— H), 1.06(br t, 7—
3
H), 1.15(t, 3-OCOCH CH ), 1.23(d, 6，- H), 1.25(d, 16- H), 1.32(m, Ph(CH ) N),1.4
2 3 2 5
0(br t, 7-H), 1.51(br dd, 14— H), 1.62(m, Ph(CH ) N), 1.84(br dd, 14— H), 2.00(s, 9—
2 5
OCOCH ), 2.27(s, 13-NCH ), 2.38(t, 3，- H), 2.54(s, 3，- N(CH ) ), 2.59(m, Ph(CH )
3 3 3 2 2 5
N), 2.65(br dd, 13- H), 2.89(dd, 2— H), 3.09(t, 4，- H), 3.28(dq, 5，- H), 3.45(br dd, 4- H), 3.48(dd, 2' -H), 3.50(s, 4-OCH ), 3.60(dd, 12— H), 4.04(d, 5— H), 4.43(d, l ' -H),
3
5.08(ddq, 15-H), 5.09(br dd, 9— H), 5.29(br dt, 3-H), 5.63(dd, 10— H), 5.79(dd, 11- H), 7.15-7.17(m, Ph), 7.24-7.29(m, Ph), 9.69(s, 18-H).
[0182] 実施例 134 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- (6-フエ-ルへキシル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 5の化合物 500mgにエタノール 10 mlを加え溶解し、 6-フエ-ルへキサナール 108 mgと酢酸 293 μ 1を加え、氷冷下 45分間攪拌した。その後、反応液にソジゥムシ ァノボロヒドリド 96.5 mgを力卩ぇ氷冷にて 2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え
てタエンチし、酢酸ェチル 60 mlをカ卩え、有機層を飽和食塩水 60 mlで 3回順次洗浄し た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過後、濾液を減圧濃縮して得ら れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール一アンモニア 水（500:10:1→300:10:1))で精製して、標記化合物を 313 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1151 (M+H)+
(2) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.90(br t, 7— H), 0.97(d, 19—
3
H), 1.1 l(t, 3-OCOCH CH ), l.ll(s, 3，，— CH ), 1.12(d, 6，，— H), 1.16(t, 4，，— OCOCH
2 3 3 2
CH ), 1.25(d, 16-H), 1.27(d, 6，- H), 1.36(br t, 7— H), 1.57(m, Ph(CH ) N), 1.83(dd,
3 2 6
2"-Hax), 1.92(s, 2，— OCOCH ), 2.00(d, 2"— Heq), 2.03(s, 9— OCOCH ), 2.12(s,13— N
3 3
CH ), 2.40(s, 3，- N(CH ) ), 2.58(dd, Ph(CH ) N), 2.67(t, 3，- H), 2.69(dd, 2— H), 3.08
3 3 2 2 6
(dd, 13-H), 3.09(s, 18— OCH ), 3.23(s, 18— OCH ), 3.23(br d, 4— H), 3.32(dd, 4，- H),
3 3
3.35(dq, 5，— H), 3.49(s, 4一 OCH ), 3.89(d, 5— H), 4.27(br s, 12- OH), 4.37(dq, 5，，- H
3
), 4.47(br d, 12- H), 4.61(d, 4，，- H), 4.62(dd, 18- H), 4.76(d, 1，- H), 4.98(dd, 2，- H), 5.06(d, 1"-H), 5.11(ddq, 15— H), 5.30(br d, 9— H), 5.30(br d, 3— H), 5.87(dd, 10— H), 6.62(dd, 11-H), 7.14— 7.18(m, Ph), 7.23-7.28(m, Ph).
実施例 135 : 9, 2，-ジ-0-ァセチル-12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル -N- (6-フエ-ルへキシル）ァミノ）ミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 134の化合物 1.38 gにジクロロメタン 41 mlを加え溶解し、ピリジン 1.46 mlと De ss-Martin酸化剤 1.02 gを加え、室温にて 1時間攪拌した。反応液を濾過後、有機層 を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 200 ml、飽和重曹水 200 ml、飽和食塩水 200 mlで洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム 酢酸ェチル（7: 1→3:1) )で精製して、 ケト化合物 219 mgを得た。得られたケト化合物 219 mgをメタノール 6.5 mlに溶解し、 セリウムクロリド 7水和物 142.2 mgと水素化ホウ素ナトリウム 14.4 mgを加え、氷冷下 45 分間攪拌した。反応液に飽和重曹水 40 mlをカ卩え、クロ口ホルム 80 mlで 3回抽出した 。有機層を飽和食塩水 30 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これ を濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ クロ口ホルム メタノール （100:1)で精製して、標記化合物 143 mgを得た。
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65(br dd 13- H), 2.82(m, Ph(CH ) N), 2.89(dd, 2— H), 3.28(dd, 4，- H), 3.28(dq, 5，- H
2 6
), 3.43(br d, 4— H), 3.50(s, 4— OCH ), 3.50(dd, 2，— H), 3.62(dd, 12— H), 4.02(d, 5— H),
3
4.43(d, l ' -H), 4.43(dq, 5，，— H), 4.61(d, 4，，— H), 5.06(d, 1"-H),5.08(ddq, 15— H), 5.0 8(br d, 9-H), 5.29(br d, 3— H), 5.64(dd, 10- H), 5.80(dd, 11- H), 7.13-7.17(m, Ph), 7. 23-7.28(m, Ph), 9.66(s, 18- H).
[0185] 実施例 137 : 9-0-ァセチル -4，-デマイカロシル -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシ -13- (N-メチル - N- (6 -フエ-ルへキシル）ァミノ）ミデカマイシン
実施例 135の化合物 100 mgをメタノール一水（9 : 1)の混合溶媒 4.0 mlに溶解した。 反応液を 55 °Cにて 14時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 2.8 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 79.9 μ 1を加え、室温で 2 7時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 10 mlにあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (酢酸ェチル—メタノール—アン モ-ァ水（200 : 10 : 1))で精製して、標記化合物 33 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 863 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 27 +1.2° (cO.30, CHC1 )
D 3
(3) H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.93(d, 19— H), 1.06(br t, 7—
3
H), 1.16(t, 3-OCOCH CH ), 1.23(d, 6，- H), 1.25(d, 16- H), 1.31(m, Ph(CH ) N),1.4
2 3 2 6 l(br t, 7-H), 1.61(m, Ph(CH ) N), 2.00(s, 9— OCOCH ), 2.27(s, 13— NCH ), 2.35(t, 3
2 6 3 3
，-H), 2.53(s, 3，- N(CH ) ), 2.59(dd, Ph(CH ) N), 2.65(br dd, 13- H), 2.85(m,Ph(CH )
3 2 2 6 2
N), 2.90(dd, 2-H), 3.08(t, 4，- H), 3.28(dq, 5，- H), 3.45(br dd, 4— H), 3.50(dd, 2，- H
6
), 3.50(s, 4— OCH ), 3.60(dd, 12— H), 4.04(d, 5— H), 4.43(d, l ' -H), 5.08(ddq, 15— H),
3
5.09(br dd, 9-H), 5.30(br dt, 3— H), 5.63(dd, 10- H), 5.79(dd, 11- H), 7.13-7.17(m, P h), 7.23-7.28(m, Ph), 9.69(s, 18- H).
[0186] 実施例 138 : 9, 2， -ジ- O-ァセチル- 13- (N- (2- (7-クロ口- 1,8-ナフチリジン- 2(1H)- オン- 3-ィル）ェチル） -N-メチルァミノ） -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 5の化合物 397 mgにエタノール 8 mlを加え溶解し、 2- (7-クロ口- 1,8-ナフチリ
ジン- 2(1H)-オン- 3-ィル）ァセトアルデヒド 178 mgと酢酸 114.5 μ 1を加え、氷冷下 45 分間攪拌した。その後、反応液にソジゥムシァノボロヒドリド 75.6 mgを加え氷冷下 2時 間攪拌し、室温で 1.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水 12 mlを加え、酢酸ェチル 16 mlで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水 24 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（60:1) )で精製して、標記化合物 456 mg を得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1197 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 26 = - 34.6。 (cO.50, CHC1 )
D 3
(3) JH NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.87(br t, 7— H), 0.95(d, 19—
3
H), 1.10(s, 3"-CH ), 1.1 l(t, 3— OCOCH CH ), l.ll(d, 6，，— H), 1.16(t, 4，，— OCOCH
3 2 3 2
CH ), 1.26(d, 16-H), 1.28(d, 6，- H), 1.32(br t, 7— H), 1.53(br d, 14— H), 1.63(br d, 1
3
7- H), 1.83(dd, 2"-Hax), 1.84(s, 2，— OCOCH ), 2.00(d, 2，，— Heq), 2.02(s, 9— OCOC
3
H ), 2.22(s, 13-NCH ), 2.39(s, 3，- N(CH ) ), 2.66(dd, 2— H), 2.71(t, 3，- H), 3.08(s, 1
3 3 3 2
8- OCH ), 3.15(br dd, 13- H), 3.21(br d, 4— H), 3.22(s, 18— OCH ), 3.33(dd,4，- H), 3.
3 3
34(dq, 5，— H), 3.48(s, 4— OCH ), 3.89(d, 5— H), 4.27(br s, 12— OH), 4.36(dq, 5，，— H),
3
4.49(br d, 12— H), 4.60(d, 4，，— H), 4.61(dd, 18— H), 4.75(d, 1，— H), 4.97(dd, 2，— H), 5. 06(d, 1"-H), 5.13(ddq, 15- H), 5.29(br d, 9— H), 5.30(br d, 3— H), 5.86(dd, 10- H), 6. 65(d, 11- H), 7.16(d, naphthylidinone), 7.50(s, naphthylidinone), 7.81(d, naphthylidin one).
実施例 139 : 9, 2， -ジ- O-ァセチル- 13- (N- (2- (7-クロ口- 1 ,8-ナフチリジン- 2(1H)- オン- 3-ィル）ェチル） -N-メチルァミノ） -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシミデカマイシン 18-ジメチルァセタール
実施例 138の化合物 414 mgに塩化メチレン 12 mlを加え溶解し、 4-メチルモルホリン N-ォキシド 203 mgを加え、 10分間攪拌した後、テトラプロピルアンモ-ゥムペルルテ ネート 60.8 mgをカ卩え、室温にて 20分間攪拌した。反応液を濾過後、濾過した濾液を 減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノ ール （40 : 1) )で精製して、ケト化合物 177 mgを得た。ケト化合物 177 mgをクロ口ホル
ム 5.3 mlに溶解し、酢酸 42.2 μ 1をカ卩えて室温にて 15時間攪拌した。反応液を飽和重 曹水 20 mlにあけ、クロ口ホルム 15 mlで 3回抽出した後、有機層を飽和食塩水 20 mlで 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さ をメタノール 2.8 mlに溶解し、セリウムクロリド 7水和物 58.0 mgと水素化ホウ素ナトリウ ム 5.9 mgを加え、氷冷下 30分間攪拌した。反応液に飽和重曹水 15 mlを加え、クロ口 ホルム 30 mlで 3回抽出した後、有機層を飽和食塩水 30 mlで洗浄し、有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール （80 : 1) )で精製して、標記化 合物 61.4 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1197 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 2 5 = - 17.7° (cO.50, CHC1 )
D 3
(3) JH NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.90(d, 19— H), 0.94(br t,7— H
3
), l.ll(s, 3"-CH ), l.ll(d, 6"-H), 1.1 l(t, 3— OCOCH CH ), 1.16(t, 4，，— OCOCH C
3 2 3 2
H ), 1.22(d, 16-H), 1.28(d, 6，- H), 1.43(br t, 7— H), 1.53(br dd, 14— H), 1.83(dd, 2，，-
3
Hax), 1.96(s, 2，— OCOCH ), 1.98(s, 9— OCOCH ), 2.00(d, 2，，— Heq), 2.34(s, 13— NC
3 3
H ), 2.39(s, 3，- N(CH ) ), 2.65(br dd, 13- H), 2.73(t, 3，- H), 3.14(s, 18-OCH ), 3.25
3 3 2 3
(s, 18-OCH ), 3.32(dd, 4，— H), 3.35(dq, 5，— H), 3.37(br d, 4— H), 3.46(s,4— OCH ), 3.
3 3
55(dd, 12-H), 3.97(d, 5— H), 4.27(br s, 12— OH), 4.37(dq, 5，，— H), 4.60(d, 4"-H), 4.6 9(dd, 18-H), 4.76(d, — H), 4.99(dd, 2，— H), 5.07(d, Γ— H), 5.10(ddq, 15— H), 5.19( br d, 3-H), 5.19(br d, 9— H), 5.41(dd, 10— H), 5.63(dd, 11— H), 7.13(d, naphthylidinon e), 7.58(s, naphthylidinone), 7.85(d, naphthylidinone), 9.38(br s, naphthylidinoneNH ).
実施例 140： 9-0-ァセチル- 13- (N- (2- (7-クロ口- 1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン- 3- ィル）ェチル） -N-メチルァミノ） -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシミデカマイシン
実施例 139の化合物 60 mgをメタノール—水（9 : 1)の混合溶媒 5.5 mlに溶解した。反 応液を 50 °Cにて 11.5時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 1.7 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 60.5 1をカ卩え、室温で 2 4時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 10 mlにあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出し
た。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム—メタノール—アン モ-ァ水 100 : 10 : 1→酢酸ェチルーメタノール アンモニア水 150 : 10 : 1) )で精製し て、標記化合物 12.4 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1109 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 28 -9.0。 (c0.18, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.91(d, 19— H), 1.05(br t, 7—
3
H), l.ll(s, 3，，— CH ), 1.12(d, 6，，— H), 1.16(t, 3— OCOCH CH ), 1.16(t, 4，，— OCOCH
3 2 3 2
CH ), 1.21(d, 6，— H), 1.25(d, 16— H), 1.44(br t, 7— H), 1.49(br dd, 14— H), 1.84(dd, 2"
3
-Hax), 1.99(s, 9— OCOCH ), 2.01(d, 2，，- Heq), 2.36(s, 13— NCH ), 2.48(t, 3，- H), 2.5
3 3
4(s, 3，- N(CH ) ), 2.75(br dd, 13- H), 2.92(dd, 2— H), 3.28(dd, 4，- H), 3.29(dq, 5，- H
3 2
), 3.44(br dd, 4— H), 3.49(dd, 2，- H), 3.50(s, 4一 OCH ), 3.54(dd, 12- H), 4.03(d, 5— H)
3
, 4.28(br s, 12- OH), 4.42(dq, 5，，- H), 4.47(d, 1，- H), 4.61(d, 4，，- H), 5.06(d, Γ— H), 5.06(br d, 9— H), 5.12(ddq, 15- H), 5.31(br d, 3— H), 5.60(dd,10- H), 5.71(dd, 11- H), 7.14(d, naphthylidinone), 7.62(s, naphthylidinone), 7.88(d, naphthylidinone), 9.67(s, 18-H).
実施例 141： 9-0-ァセチル- 13- (N- (2- (7-クロ口- 1 ,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン- 3- ィル）ェチル）- N-メチルァミノ）- 4，-デマイカ口シル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシミ デカマイシン
実施例 139の化合物 60 mgをメタノール—水（9 : 1)の混合溶媒 5.5 mlに溶解した。反 応液を 50 °Cにて 11.5時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニト リル-水の等量混合溶媒 1.7 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 60.5 1をカ卩え、室温で 2 4時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水 10 mlにあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出し た。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し た。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム—メタノール—アン モ-ァ水 100 : 10 : 1→酢酸ェチルーメタノール アンモニア水 150 : 10 : 1) )で精製し て、標記化合物 18.5 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 909 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] +32.7° (cO.50, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.91(d, 19— H), 1.05(br t, 7—
3
H), 1.16(t, 3-OCOCH CH ), 1.23(d, 6，- H), 1.25(d, 16- H), 1.45(br t, 7— H), 1.50(br
2 3
dd, 14-H), 1.98(s, 9— OCOCH ), 2.34(s, 13— NCH ), 2.40(t, 3，- H), 2.52(s, 3，- N(C
3 3
H ) ), 2.74(br dd, 13- H), 2.93(dd, 2— H), 3.07(t, naphthylidinone(CH ) N), 3.08(t, 4，
3 2 2 2
-H), 3.28(dq, 5，- H), 3.45(br dd, 4— H), 3.46(dd, 2，- H), 3.50(s, 4一 OCH ), 3.56(dd,
3
12-H), 4.04(d, 5-H), 4.46(d, 1，- H), 5.07(br dd, 9— H), 5.11(ddq, 15- H), 5.31(br dt, 3-H), 5.59(dd, 10— H), 5.70(dd, 11— H), 7.13(d, naphthylidinone), 7.61(s, naphthylidi none), 7.89(d, naphthylidinone), 9.69(s, 18— H).
実施例 142 : 9, 2，-ジ- O-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 13- (N-メチル -N- (3- (テオフィ リン- 7-ィル）プロピル）ァミノ） -12-ヒドロキシミデカマイシン 18-ジメチルァセタール 実施例 5の化合物 298 mgにエタノール 6 mlを加え溶解し、 3- (テオフィリン- 7-ィル） プロパナール 142 mgと酢酸 86 μ 1を加え、氷冷下 45分間攪拌した。その後、反応液 にソジゥムシァノボロヒドリド 47 mgを加え氷冷下 1時間攪拌し、室温で 1時間攪拌した 。反応液に飽和重曹水 8 mlを加え、酢酸ェチル 12 mlで 3回抽出した。有機層を飽和 食塩水 20 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液 を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタ ノール （60:1) )で精製して、標記化合物 371 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1211 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 22 = - 51.9° (cO.30, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.89(br t, 7— H), 0.97(d, 19—
3
H), 1.10(s, 3"-CH ), 1.10(t, 3-OCOCH CH ), 1.1 l(d, 6，，— H), 1.18(t, 4，，— OCOCH
3 2 3 2
CH ), 1.23(d, 16-H), 1.26(d, 6，- H), 1.34(br t, 7— H), 1.56(br d, 14-H), 1.83(dd, 2，，-
3
Hax), 1.95(s, 2 ' -OCOCH ), 1.96(d, 2，，- Heq), 2.03(s, 9— OCOCH ), 2.15(s, 13— NC
3 3
H ), 2.39(s, 3，- N(CH ) ), 2.67(dd, 2— H), 2.68(t, 3，- H), 3.08(s, 18— OCH ),3.09(br d
3 3 2 3 d, 13-H), 3.22(br d, 4— H), 3.22(s, 18— OCH ), 3.33(dd, 4，- H), 3.35(dq,5，- H), 3.39(
3
s, theophylline), 3.49(s, 4— OCH ), 3.58(s, theophylline), 3.89(d, 5-H), 4.26(br s, 12
3
-OH), 4.36(dq, 5，，- H), 4.50(br d, 12-H), 4.60(d, 4，，- H), 4.62(dd, 18- H), 4.75(d, 1，
-H), 4.98(dd, 2' -H), 5.06(d, Γ— H), 5.12(ddq, 15- H), 5.28(br d, 9— H), 5.28(br d, 3 -H), 5.88(dd, 10-H), 6.66(d, 11— H), 7.57(s, theophylline).
実施例 143 : 9, 2，-ジ- O-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 13- ( N-メチル -N- (3- (テオフィ リン- 7-ィル）プロピル）ァミノ）ァミノ- 12-ヒドロキシミデカマイシン 18-ジメチルァセタ 一ノレ
実施例 142の化合物 322 mgに塩化メチレン 10 mlを加え溶解し、 4-メチルモルホリン N-ォキシド 155.8 mgをカ卩え、 20分間攪拌した後、テトラプロピルアンモ-ゥムぺルル テネート 46.7 mgを加え、室温にて 1.5時間攪拌した。反応液を濾過後、濾過した濾液 を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタ ノール （20 : 1) )で精製して、ケト化合物 217 mgを得た。
ケト化合物 217 mgをクロ口ホルム 6.5 mlに溶解し、酢酸 51.4 1をカ卩えて室温にて 16 時間攪拌した。反応液を飽和重曹水 30 mlにあけ、クロ口ホルム 20 mlで 3回抽出した 後、有機層を飽和食塩水 30 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾 液を減圧濃縮して得られた残さをメタノール 4.3 mlに溶解し、セリウムクロリド 7水和物 87.6 mgと水素化ホウ素ナトリウム 8.9 mgをカ卩え、氷冷下 40分間攪拌した。反応液に 飽和重曹水 25mlを加え、クロ口ホルム 30 mlで 3回抽出した後、有機層を飽和食塩水 2 5 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧 濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール (80 : 1) )で精製して、標記化合物 82.6 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1211 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 21 = - 37.0° (c0.48, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 0.96(br t,7— H
3
), 1.10(s, 3"-CH ), l.ll(d, 6"-H), 1.13(t, 3— OCOCH CH ), 1.16(t, 4，，— OCOCH C
3 2 3 2
H ), 1.21(d, 16-H), 1.28(d, 6，— H), 1.40(br t, 7— H), 1.50(br dd, 14— H), 1.83(dd, 2，，—
3
Hax), 1.96(s, 2，— OCOCH ), 1.98(s, 9— OCOCH ), 2.00(d, 2，，— Heq), 2.30(s, 13— NC
3 3
H ), 2.39(s, 3，- N(CH ) ), 2.61(br dd, 13- H), 2.70(t, 3，- H), 2.81(dd, 2— H),3.13(s, 1
3 3 2
8-OCH ), 3.25(s, 18-OCH ), 3.33(dd, 4，— H), 3.34(br d, 4— H), 3.35(dq, 5，— H), 3.39
3 3
(s, theophylline), 3.45(s, 4- OCH ), 3.56(s, theophylline), 3.66(dd, 12- H), 3.97(d, 5—
H), 4.25(br s, 12- OH), 4.31(m, theophylline(CH ) N), 4.37(dq, 5，，- H), 4.60(d, 4，，— H
2 3
), 4.69(dd, 18-H), 4.77(d, 1，- H), 4.99(dd, 2，- H), 5.04(ddq, 15- H), 5.06(d, Γ— H), 5.19(br d, 3— H), 5.21(br d, 9— H), 5.59(dd, 10- H), 5.75(dd, 11- H), 7.60(s, theophylli ne).
[0192] 実施例 144： 9-0-ァセチル- 12, 13-ジヒドロ- 13- (N-メチル - N- (3- (テオフィリン- 7- ィル）プロピル）ァミノ） -12-ヒドロキシミデカマイシン
実施例 143の化合物 90 mgをメタノール—水（9 : 1)の混合溶媒 3.6 mlに溶解した。反 応液を 50 °Cにて 17時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニトリ ル-水の等量混合溶媒 2.6 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 92.5 μ 1を加え、室温で 12 時間攪拌した後、ァセトニトリル-水の等量混合溶媒 5.2 mlを加えて希釈し、さらに室 温で 18時間攪拌した。反応液を飽和重曹水 10 ml〖こあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽 出した。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾 過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム一メタノール一 アンモニア水 100 : 10 : 1) )で精製して、標記化合物 30.0 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1123 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 27 -36.2。 (cO.30, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 1.04(br t, 7—
3
H), l.ll(s, 3，，— CH ), 1.12(d, 6，，— H), 1.16(t, 3— OCOCH CH ), 1.17(t, 4，，— OCOCH
3 2 3 2
CH ), 1.19(d, 6，— H), 1.23(d, 16— H), 1.40(br t, 7— H), 1.47(br dd, 14— H), 1.84(dd, 2"
3
-Hax), 2.00(s, 9-OCOCH ), 2.03(d, 2，，- Heq), 2.30(s, 13— NCH ), 2.45(t, 3，- H), 2.5
3 3
l(s, 3，- N(CH ) ), 2.62(br dd, 13- H), 2.90(dd, 2— H), 3.27(dd, 4，- H), 3.28(dq, 5，- H
3 2
), 3.39(s, theophylline), 3.42(br dd, 4— H), 3.49(s, 4一 OCH ), 3.49(dd, 2，- H), 3.56(s,
3
theophylline), 3.66(dd, 12— H), 4.02(d, 5— H), 4.31(m, theophylline(CH ) N), 4.40(dq,
2 3
5"-H), 4.43(d, l ' -H), 4.61(d, 4，，- H), 5.06(ddq, 15- H), 5.06(d, Γ— H), 5.08(br d, 9 -H), 5.28(br d, 3— H), 5.63(dd, 10— H), 5.82(dd, 11— H),7.60(s, theophylline), 9.66(s, 18-H).
[0193] 実施例 145 : 9-0-ァセチル- 4，-デマイカ口シル- 12, 13-ジヒドロ- 13- (N-メチル -N- (3- (テオフィリン- 7-ィル）プロピル）ァミノ） -12-ヒドロキシミデカマイシン
実施例 143の化合物 90 mgをメタノール—水（9 : 1)の混合溶媒 3.6 mlに溶解した。反 応液を 50 °Cにて 17時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニトリ ル-水の等量混合溶媒 2.6 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 92.5 μ 1を加え、室温で 12 時間攪拌した後、ァセトニトリル-水の等量混合溶媒 5.2 mlを加えて希釈し、さらに室 温で 18時間攪拌した。反応液を飽和重曹水 10 ml〖こあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽 出した。有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾 過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム一メタノール一 アンモニア水 100 : 10 : 1) )で精製して、標記化合物 32.1 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 923 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 22 -3.7。 (cO.50, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 1.03(br t, 7—
3
H), 1.18(t, 3-OCOCH CH ), 1.22(d, 6，- H), 1.23(d, 16- H), 1.46(br t, 7— H), 1.51(br
2 3
dd, 14-H), 2.01(s, 9— OCOCH ), 2.30(s, 13— NCH ), 2.35(t, 3，- H), 2.51(s, 3，- N(C
3 3
H ) ), 2.63(br dd, 13- H), 2.92(dd, 2— H), 3.07(t, 4，- H), 3.27(dq, 5，- H), 3.39(s, theo
3 2
phylline), 3.43(br dd, 4— H), 3.46(dd, 2，- H), 3.50(s, 4一 OCH ), 3.57(s, theophylline),
3
3.66(dd, 12-H), 4.03(d, 5— H), 4.31(m, theophylline(CH ) N), 4.44(d, 1，— H), 5.05(d
2 3
dq, 15-H), 5.08(br dd, 9— H), 5.29(br dt, 3— H), 5.63(dd, 10— H), 5.82(dd, 11— H), 7.6 l(s, theophylline), 9.68(s, 18— H).
実施例 146 : 9, 2， -ジ- O-ァセチル- 13- (N- (3- (6-クロ口- 9H-プリン- 9-ィル）プロピ ル） -N-メチルァミノ） -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシミデカマイシン 18-ジメチルァセタ 一ノレ
実施例 5の化合物 387 mgにエタノール 7.8 mlを加え溶解し、 3- (6-クロ口- 9H-プリン -9-ィル)プロパナール 164 mgと酢酸 112 1をカ卩え、氷冷下 45分間攪拌した。その後 、反応液にソジゥムシァノボロヒドリド 73.6 mgを力卩ぇ氷冷下 2時間攪拌し、室温で 2時 間攪拌した。反応液に飽和重曹水 10 mlを加え、酢酸ェチル 15 mlで 3回抽出した。有 機層を飽和食塩水 20 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾 過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム メタノール （60:1) )で精製して、標記化合物 430 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1185 (M+H)
(2) 比旋光度 ： [ α ] 24 = - 53.5° (cO.30, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.89(br t, 7— H), 0.99(d, 19—
3
H), 1.10(t, 3-OCOCH CH ), l.ll(s, 3，，— CH ), l.ll(d, 6，，— H), 1.16(t, 4，，— OCOCH
2 3 3 2
CH ), 1.23(d, 16-H), 1.27(d, 6，- H), 1.35(br t, 7— H), 1.55(br d, 14— H), 1.83(dd, 2，，-
3
Hax), 1.95(s, 2，— OCOCH ), 1.96(d, 2"— Heq), 2.03(s, 9— OCOCH ), 2.09(s, 13— NC
3 3
H ), 2.39(s, 3，- N(CH ) ), 2.67(t, 3，- H), 2.68(dd, 2— H), 3.08(s, 18— OCH ), 3.08(br
3 3 2 3 dd, 13-H), 3.23(s, 18— OCH ), 3.23(br d, 4— H), 3.33(dd, 4，— H), 3.35(dq, 5，— H), 3.4
3
9(s, 4— OCH ), 3.89(d, 5— H), 4.26(br s, 12— OH), 4.34(dq, 5，，— H), 4.35(m, chloropuri
3
ne(CH ) N), 4.54(br d, 12- H), 4.60(d, 4，，- H), 4.62(dd, 18- H), 4.75(d, 1，- H), 4.98(d
2 3
d, 2' -H), 5.06(d, Γ— H), 5.12(ddq, 15- H), 5.28(br d, 9— H), 5.28(br d, 3— H), 5.91(d dd, 10-H), 6.68(dd, 11— H), 8.15(s, chloropurine), 8.73(s, chloropurine).
実施例 147 : 9, 2， -ジ- O-ァセチル -13- (N- (3- (6-クロ口- 9H-プリン- 9-ィル）プロピ ル） -N-メチルァミノ）- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシミデカマイシン 18-ジメチルァセ ターノレ
実施例 146の化合物 414 mgに塩化メチレン 12.4 mlを加え溶解し、 4-メチルモルホリ ン N-ォキシド 204.7 mgをカ卩え、 10分間攪拌した後、テトラプロピルアンモ-ゥムペル ルテネート 61.4 mgを加え、室温にて 1時間攪拌した。反応液を濾過後、濾過した濾 液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一 メタノール （20 : 1) )で精製して、ケト化合物 210 mgを得た。
ケト化合物 210 mgをクロ口ホルム 6.3 mlに溶解し、酢酸 50.6 1をカ卩えて室温にて 25 時間攪拌した。反応液を飽和重曹水 25 mlにあけ、クロ口ホルム 20 mlで 3回抽出した 後、有機層を飽和食塩水 25 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾 液を減圧濃縮して得られた残さをメタノール 4.2 mlに溶解し、セリウムクロリド 7水和物 87.0 mgと水素化ホウ素ナトリウム 8.9 mgを加え、氷冷下 30分間攪拌した。反応液に 飽和重曹水 25 mlをカ卩え、クロ口ホルム 25 mlで 3回抽出した後、有機層を飽和食塩水 25 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧 濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール
(80 : 1) )で精製して、標記化合物 101.6 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1185 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 23 = - 39.1° (c0.49, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 0.96(br t,7— H
3
), 1.10(s, 3，，— CH ), l.ll(d, 6"-H), 1.13(t, 3— OCOCH CH ), 1.16(t, 4，，— OCOCH C
3 2 3 2
H ), 1.21(d, 16-H), 1.28(d, 6，- H), 1.41(br t, 7— H), 1.62(br dd, 14— H), 1.83(dd, 2，，-
3
Hax), 1.96(s, 2， - OCOCH ), 1.99(s, 9— OCOCH ), 2.00(d, 2，，- Heq), 2.27(s, 13— NC
3 3
H ), 2.39(s, 3，- N(CH ) ), 2.63(br dd, 13- H), 2.71(t, 3，- H), 2.82(dd, 2— H),3.13(s, 1
3 3 2
8-OCH ), 3.25(s, 18-OCH ), 3.32(dd, 4，— H), 3.35(dq, 5，— H), 3.37(br d, 4— H), 3.45
3 3
(s, 4-OCH ), 3.69(dd, 12— H), 3.98(d, 5— H), 4.25(br s, 12— OH), 4.36(m, chloropurin
3
e(CH ) N), 4.37(dq, 5，，- H), 4.60(d, 4，，- H), 4.69(dd, 18- H), 4.77(d,l ' -H), 4.99(dd,
2 3
2' -H), 5.06(d, 1"-H), 5.08(ddq, 15- H), 5.16(br d, 3— H), 5.22(br d, 9— H), 5.59(dd, 10-H), 5.76(dd, 11- H), 8.19(s, chloropurine), 8.74(s, chloropurine).
実施例 148： 9-0-ァセチル- 13- (N- (3- (6-クロ口- 9H-プリン- 9-ィル）プロピル） - N- メチルァミノ） -12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシミデカマイシン
実施例 147の化合物 88 mgをメタノール—水（9 : 1)の混合溶媒 3.7 mlに溶解した。反 応液を 50 °Cにて 14時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニトリ ル-水の等量混合溶媒 2.6 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 95.7 μ 1を加え、室温で 10 時間攪拌し、ァセトニトリル-水の等量混合溶媒 2.6 mlで希釈した後、さらに室温で 11 時間攪拌した。反応液を飽和重曹水 10 mlにあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム メタノールーアンモ ユア水 100 : 10 : 1) )で精製して、標記化合物 26.2 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 1097 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 24 -35.5。 (c 0.50, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm) ： 0.92(d, 19— H), 1.04(br t, 7—
3
H), l.ll(s, 3，，— CH ), 1.12(d, 6，，— H), 1.16(t, 3— OCOCH CH ), 1.17(t, 4，，— OCOCH
3 2 3 2
CH ), 1.19(d, 6，— H), 1.23(d, 16-H), 1.41(br t, 7— H), 1.48(br dd, 14— H), 1.84(dd, 2"
-Hax), 2.00(s, 9-OCOCH ), 2.01(d, 2，，- Heq), 2.28(s, 13— NCH ), 2.45(t, 3，- H), 2.5
3 3
l(s, 3，- N(CH ) ), 2.67(br dd, 13- H), 2.92(dd, 2— H), 3.28(dd, 4，- H), 3.28(dq, 5，- H
3 2
), 3.43(br dd, 4-H), 3.49(s, 4— OCH ), 3.49(dd, 2，— H), 3.69(dd, 12— H), 4.02(d, 5— H)
3
, 4.36(m, chloropurine(CH ) N ), 4.42(dq, 5，，- H), 4.43(d, 1，- H),4.61(d, 4，，- H), 5.06
2 3
(d, 1"-H), 5.07(ddq, 15- H), 5.08(br d, 9— H), 5.26(br d, 3— H), 5.63(dd, 10-H), 5.81( dd, 11-H), 8.19(s, chloropurine), 8.74(s, chloropurine), 9.66(s, 18— H).
[0197] 実施例 149： 9-0-ァセチル- 13- (N- (3- (6-クロ口- 9H-プリン- 9-ィル）プロピル） - N- メチルァミノ）- 4，-デマイカ口シル- 12, 13-ジヒドロ- 12-ヒドロキシミデカマイシン 実施例 147の化合物 88 mgをメタノール—水（9 : 1)の混合溶媒 3.7 mlに溶解した。反 応液を 50 °Cにて 14時間攪拌した後、これを減圧濃縮して得られた残さをァセトニトリ ル-水の等量混合溶媒 2.6 mlに溶解した。ジフルォロ酢酸 95.7 μ 1を加え、室温で 10 時間攪拌し、ァセトニトリル-水の等量混合溶媒 2.6 mlで希釈した後、さらに室温で 11 時間攪拌した。反応液を飽和重曹水 10 mlにあけ、クロ口ホルム 10 mlで 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用 TLC (クロ口ホルム メタノールーアンモ ユア水 100 : 10 : 1) )で精製して、標記化合物 26.2 mgを得た。
(1) マススペクトル （FAB) ： m/z 897 (M+H)+
(2) 比旋光度 ： [ α ] 25 -0.0° (cO.50, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル （300MHz, CDC1 ) δ (ppm)
3 ： 0.92(d, 19— H), 1.03(br t, 7—
H), 1.17(t, 3-OCOCH CH ), 1.22(d, 6，- H), 1.22(d, 16- H), 1.46(br t, 7— H), 1.51(br
2 3
dd, 14-H), 2.00(s, 9-OCOCH ), 2.27(s, 13— NCH ), 2.36(t, 3，- H), 2.51(s, 3，- N(C
3 3
H ) ), 2.67(br dd, 13- H), 2.92(dd, 2— H), 3.08(t, 4，- H), 3.27(dq, 5，- H), 3.44(br dd,
3 2
4-H), 3.46(dd, 2，- H), 3.49(s, 4— OCH ), 3.68(dd, 12- H), 4.03(d, 5— H), 4.36(dt, chl
3
oropurine(CH ) N), 4.44(d, — H), 5.06(ddq, 15— H), 5.08(br dd, 9— H), 5.26(br dt, 3
2 3
-H), 5.63(dd, 10-H), 5.80(dd, 11-H), 8.19(s, chloropurine), 8.74(s, chloropurine), 9 .68(s, 18-H).
[0198] [化 6]
7]
(試験例)抗菌活性試験
本発明化合物（実施例 46、 61、 45、及び 137)の in vitro抗菌活性を、日本化学療法 学会標準法（Chemotherapy、 29卷、 76〜79頁、 1981年）を参考に、次のように測定し た。また、比較としてクラリスロマイシン (CAM)の抗菌活性を同様に測定した。
6400 g/mlになるようメタノールに溶解した各被験薬溶液について、メタノールによ る 2倍段階希釈液を調製した。調製した被験薬溶液各 200 1をシャーレに入れ、 5%馬
無菌脱繊維皿揿、 15 μ g/ml β -Nicotinamide-adenine dinucleotide、 2.5 μ g/ml Hem inをそれぞれ添加した感受性測定用寒天培地 10mlを分注後混釈して被験薬含有寒 天平板を作製した。被験菌を所定の菌量含有するよう調製した感受性測定用液体培 地の一定量を、ミクロプランター (佐久間製作所）により被験薬含有寒天平板に接種 し、接種後 37°Cにて約 20時間培養した。培養後、平板上の被験菌の発育の有無を 肉眼で観察し、発育が認められな 、最小濃度を各被験菌に対する被験薬の最小発 育阻止濃度 (MIC)とした。結果を下記に示した。
[0205] [表 1]
表 2-1 最小発育阻止濃度 （MIC、 μ g/ml)
(注） 使用培地：感性ディスク用培地- N 「ニッスィ」 を基礎培地とした血液寒 天培地
[0206] [表 2]
表 2-2 最小発育阻止濃度 （MIC、 μ g/ml)
(注） 使用培地：感性ディスク用培地- N 「-ッスィ」 を基礎培地とした血液寒 天培地
[0207] 本発明の一般式 (I)の化合物（実施例 45及び 61)は、臨床上重要なグラム陽性の耐 性菌を主体とした抗菌活性試験 (表 2-1中の括弧のな 、ものは感受性菌であることを 示し、括弧付きのもが括弧内に表記した性質を有する耐性菌を示す）において、 CA Mとの比較にぉ 、て全般的に良好な抗菌活性を示した。特にブドウ球菌のメチラー ゼ産生型耐性菌（ermB methylase)及び肺炎球菌のメチラーゼ産生型耐性菌（ermA M methylase)に対しては CAMが全く無効であるのに対して、本発明の化合物はこれ らの耐性菌に対して抗菌活性を示した。また、肺炎球菌の薬剤排出型耐性菌 (meffi efflux)に対しても、 CAMより良好な抗菌活性を示し、かつ感受性菌とほぼ同等の抗 菌活性を示した。本発明の化合物では感受性菌と薬剤排出型耐性菌との間に抗菌 活性の差は認められな力つたのに対し、 CAMでは感受性菌と薬剤排出型耐性菌と の間に抗菌活性に差が認められたことから、本発明の化合物が肺炎球菌の排出機 構の影響を受け難い優れた抗菌剤として有用であることも確認された。
[0208] また、本発明の一般式 (II)で表される化合物（実施例 46及び実施例 137)は、臨床 上重要なグラム陰性菌を主体とした抗菌活性試験にぉ 、て強 、抗菌力を示した。即 ち、ロイコマイシン系マクロライドの 12、 13部位をィ匕学修飾した本発明の 16員環マクロ ライド誘導体が、臨床上重要なグラム陽性の耐性菌及びグラム陰性菌に対して改善 された抗菌活性を有することが確認された。
産業上の利用可能性
[0209] 本発明により提供される一般式 (I)及び一般式 (II)で表される 16員環マクロライド誘 導体は優れた抗菌活性を有しており、抗菌剤などの医薬の有効成分として有用であ る。本発明の化合物は、特にエリスロマイシン耐性肺炎球菌において、薬剤排出型 の耐性菌のみならずメチラーゼ産生型の耐性菌に対しても抗菌活性が改善されてお り、さらにグラム陰性菌に対しても強い抗菌力を有するという特徴がある。
Claims
[化 1]
[式中、
R2、及び R3はそれぞれ独立に水素原子又はアルキルカルボ-ル基を表し 、 R4、及び R5はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置 換基を有して 、てもよ 、ァラルキル基、置換基を有して!/、てもよ 、複素環アルキル基 、又は置換基を有して!/、てもよ ヽ複素環アルケニル基を表す]で表される化合物又は 薬学的に許容されるその塩。
[2] 及び R3がそれぞれ独立に水素原子又はアルキルカルボ-ル基を表し、 R4及 び R5がそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を 有して 、てもよ 、ァミノアルキル基、置換基を有して!/、てもよ 、フエ-ルアルキル基、 置換基を有して 、てもよ 、ナフチルアルキル基、置換基を有して 、てもよ 、キノリル アルキル基、置換基を有していてもよいキノリルァルケ-ル基、置換基を有していても よいイソキノリルアルキル基、置換基を有していてもよいピリジ-ルアルキル基、置換 基を有して 、てもよ 、インドリルアルキル基、置換基を有して!/、てもよ 、ピロリルアル キル基、置換基を有していてもよいチェニルアルキル基、置換基を有していてもよい イミダゾリルアルキル基、置換基を有していてもよいプリニルアルキル基、又は置換基 を有して!/、てもよ 、ナフチリジ-ルアルキル基を表す請求の範囲第 1項に記載の化 合物又は薬理学的に許容されるその塩。
[3] 及び R3がそれぞれ独立に水素原子、ァセチル基、又はプロピオ-ル基を表し 、 R4及び R5がそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、 2— (N—メチル N— (キノリ ンー 4 ィル）ァミノ）ェチル基、ベンジル基、 2 フエ-ルェチル基、 3 フエ-ルプ 口ピル基、 4 フエ-ルブチル基、 5—フエ-ルペンチル基、 6—フエ-ルへキシル基
、 2, 3 ジフエ-ルプロピル基、 3—（4ービフエ-リル）プロピル基、 3—（1 イミダゾ リル一 4一フエ-ル）プロピル基、 3一 （1一ナフチル）プロピル基、 3—（2 ナフチル） プロピル基、 3— (キノリン— 3—ィル）プロピル基、 3— (キノリン— 4—ィル）プロピル 基、 3— (キノリン一 6—ィル)プロピル基、 3— (キノリン一 7—ィル)プロピル基、 4— ( キノリンー4 ィル）ブチル基、 3—（6—クロ口キノリンー4 ィル）プロピル基、 3— (6 —メトキシキノリン一 4—ィル）プロピル基、 3— (キノリン一 4—ィル）プロペン一 2—ィ ル基、 3— (イソキノリン— 4—ィル)プロピル基、 3— (ピリジン— 3—ィル)プロピル基、 3— (ピリジン— 4—ィル）プロピル基、 3— (インドール— 3—ィル）プロピル基、 3— (1 ーメチルー 1H インドールー 3 ィル）プロピル基、 3—（1ーメチルー111 ピロ一 ルー 2 ィル）プロピル基、 3—（5 （ピリジン 2 ィル）チォフェン 2 ィル）プロ ピル基、 3— (4— (ピリジン— 3—ィル）—1H—イミダゾリル）プロピル基、 3— (テオフ ィリン— 7—ィル）プロピル基、 3— (6—クロ口— 9H—プリン— 9—ィル）プロピル基、 又は 2—（7 クロロー 1, 8 ナフチリジン—2 (1H) オン 3 ィル）ェチル基を表 す請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩 次の一般式 (II) :
[化 2]
[式中、 R3は水素原子又はアルキルカルボ-ル基を表し、 R4及び R5はそれぞれ独立 に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァラ ルキル基、置換基を有していてもよい複素環アルキル基、又は置換基を有していても よい複素環アルケニル基を表す]で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩 及び R3がそれぞれ独立に水素原子、アルキルカルボ-ル基を表し、 R4及び R5
がそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有し ていてもよいアミノアルキル基、置換基を有していてもよいフエ-ルアルキル基、置換 基を有して 、てもよ 、ナフチルアルキル基、置換基を有して!/、てもよ 、キノリルアルキ ル基、置換基を有していてもよいキノリルァルケ-ル基、置換基を有していてもよいィ ソキノリルアルキル基、置換基を有していてもよいピリジ-ルアルキル基、置換基を有 して 、てもよ 、インドリルアルキル基、置換基を有して!/、てもよ 、ピロリルアルキル基、 置換基を有して 、てもよ 、チェ-ルアルキル基、置換基を有して 、てもよ 、イミダゾリ ルアルキル基、置換基を有していてもよいプリ-ルアルキル基、又は置換基を有して
V、てもよ 、ナフチリジニルアルキル基を表す請求の範囲第 4項に記載の化合物又は 薬理学的に許容されるその塩。
及び R3がそれぞれ独立に水素原子、ァセチル基、又はプロピオ-ル基を表し 、 R4及び R5がそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、 2— (N—メチル N— (キノリ ンー 4 ィル）ァミノ）ェチル基、ベンジル基、 2 フエ-ルェチル基、 3 フエ-ルプ 口ピル基、
4 フエ-ルブチル基、
5—フエ-ルペンチル基、
6—フエ-ルへキシル基 、 2, 3 ジフエ-ルプロピル基、 3—（4ービフエ-リル）プロピル基、 3—（1 イミダゾ リル フエ-ル）プロピル基、 3一（1 ナフチル）プロピル基、 3—（2 ナフチル） プロピル基、 3— (キノリン— 3—ィル）プロピル基、 3— (キノリン— 4—ィル）プロピル 基、 3— (キノリン一 6—ィル)プロピル基、 3— (キノリン一 7—ィル)プロピル基、 4— ( キノリンー4 ィル）ブチル基、 3—（6—クロ口キノリンー4 ィル）プロピル基、 3— (6 —メトキシキノリン一 4—ィル）プロピル基、 3— (キノリン一 4—ィル）プロペン一 2—ィ ル基、 3— (イソキノリン— 4—ィル)プロピル基、 3— (ピリジン— 3—ィル)プロピル基、 3— (ピリジン— 4—ィル）プロピル基、 3— (インドール— 3—ィル）プロピル基、 3— (1 ーメチルー 1H インドールー 3 ィル）プロピル基、 3—（1ーメチルー111 ピロ一 ルー 2 ィル）プロピル基、 3—（5 （ピリジン 2 ィル）チォフェン 2 ィル）プロ ピル基、 3— (4— (ピリジン— 3—ィル）—1H—イミダゾリル）プロピル基、 3— (テオフ ィリン— 7—ィル）プロピル基、 3— (6—クロ口— 9H—プリン— 9—ィル）プロピル基、 又は 2—（7 クロロー 1, 8 ナフチリジン—2 (1H) オン 3 ィル）ェチル基を表 す請求の範囲第 4項又は第 5項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩
[7] 請求の範囲第 1項ないし第 6項のいずれか 1項に記載の化合物又は薬学的に許容し 得るその塩を有効成分として含む医薬。
[8] 製剤用添加物を含む組成物の形態である請求の範囲第 7項に記載の医薬。
[9] 感染症の予防及び Z又は治療に用いる請求の範囲第 7項又は第 8項に記載の医薬
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| MURO M. ET AL.: "Maridomycin, a New Macrolide Antibiotic. XI. The Structures of Maridomycin Components", CHEM. PHARM. BULL., vol. 24, no. 3, 1976, pages 463 - 478, XP002951538 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012118048A1 (ja) * | 2011-02-28 | 2012-09-07 | Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 | 新規マクロライド中間体および新規製造法 |
| CN103391944A (zh) * | 2011-02-28 | 2013-11-13 | 明治制果药业株式会社 | 一种新大环内酯中间体和新的制备方法 |
| CN109180761A (zh) * | 2018-10-25 | 2019-01-11 | 千辉药业（安徽）有限责任公司 | 一种醋酸麦迪霉素的高效合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPWO2006073172A1 (ja) | 2008-06-12 |
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