JP5254231B2 - 炎症性及びアレルギー性疾患に対して有用な新規マクロライド - Google Patents
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Description
R1は、残基−Y−X−Qであり;
Yは、S、SO又はSO2であり;
Xは、結合、あるいは水素原子及びC、N、O及び/又はSからなる9個までの原子を有する線状基であり、そのうち2個までの原子が、Nであってよく、1個の原子がO若しくはSであってよく、1個の炭素原子が、CO基として現れてもよく、その硫黄原子が、SO2基として現れてもよく、かつ2個の隣接するC原子が、−CH=CH−若しくは−C≡C−として存在してもよく、その基Xは非置換であるか又は−COO−W若しくは−CONH−Wで置換されており;
Qは、残基−V−A1−L−A2−Wであるか、又はXが結合を表さない場合には、−NR6R7であってもよく;
Vは、二価の芳香族又はヘテロ環基であり;
Wは、アリール又はヘテロシクリルであるか;あるいは基−V−A1−L−A2−W(式中、基A1、L若しくはA2の少なくとも1つが存在する)において、一価の置換若しくは非置換の、飽和若しくは不飽和の、C、N、O及び/又はSからなる5個までの原子を有し、そのうち1個の炭素が、CO基として現れてもよく、1個の硫黄原子が、SO2基として現れてもよい直鎖状基であってもよく、
A1、A2は、互いに独立して、存在しないか又はC1〜C4アルキレン基であり;
Lは、−O−、−S−、−SO2−、−NH−、−CO−、−(CO)O−、O(OC)−、−(CO)NH−、−NH(CO)−、−(SO2)NH−、−HN(SO2)−、−HN(CO)NH−、−O(CO)NH−、−NH(CO)O−であるか、あるいはA1及び/又はA2が存在する場合には、存在していなくてもよく;
R2は、水素であり、
R3はOR4であるか、又は
R2、R3は一緒になって、C=O基を形成し;
R4は、式I中で出現ごとに独立して、水素又は1〜6個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和脂肪族基であり;
R6、R7は、アリール;アラルキル;ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され;R6及びR7の一方は、基−L−Wであってもよく;
*は、(R)若しくは(S)体であるキラル中心を示す)
のマクロライド化合物、
ただし、
R2、R3が一緒になって、C=O基を形成し;
R4が、メチルであり、
R1が、
(CH2)n、(CH2)mOCH2、(CH2)2NCH3(CH2)2、CH2CH2NH、(CH2)pCOO、(CH2)pCONH又はHN(CH2)p(式中、n及びpは1〜3であり、mは0又は好ましくは1〜3である)である。
Y=Sに関しては、Xは、エチル、プロピル、CH2CO、CH2COCH2、CH2CONR、CH2CONRCH2、CH2CONRCH2CH2、CH2CH2CONR、CH2CH2CONRCH2、CH2CH2NR、CH2CH2NRCO、CH2CH2NRSO2、CH2CH2NRCOO、CH2CH2OCH2、CH2SO2NR、CH2SO2NRCH2、CH2CH2OCONR、CH2CH=CH又はCH2C≡Cであり;ここで、Rは、水素又はメチルである。
の二価の基である。
の基である
が挙げられる。
A1、A2が、互いに独立に、存在しないか又はC1〜C2アルキレン基であり;
Lは、−NH−、−(CO)NH−又は−NH(CO)−であり;
Vが、式:
Wが、式:
Yが、Sであり、
Xが、−CH2−CH2−CH2−又は、好ましくはNH基を介して残基Qに結合している−CH2−CH2−NH−、又は−CH2−CH2−、最も好ましくは−CH2−CH2−である、
本発明に係る化合物、特に先の段落で述べたものである。
a)式:
b1)前記式IVの化合物を、活性化クロロ酢酸誘導体、特にジ(クロロ酢酸)無水物の存在下に、それ自体公知の方法で、、例えば、スキーム1で上記したような、式V:
b2)さらに、前記式Vの化合物を式:
MS−X−Q
(式中、Mは、アルカリ金属原子を表し、X及びQは、上記の意味を有する)の化合物と反応させて、式VI:
c)前記式VIの化合物を、非プロトン性溶媒中で、アルカリ金属塩基と反応させて、式VII:
ヒドロキシル保護基Rp1及びRp2を同時に、又は連続的に除去して、式Iの化合物を形成することにより製造することができる。
1星印(*)は、R1の、分子の残余部分への結合点を示す。
2R2及びR3についての融合されたボックス中の「=O」は、R2及びR3が一緒になって、それらが結合している炭素と共にカルボニル基を形成していることを意味する。
I−1、R1が[2−[6−アミノ−8−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−プリン−9−イル]エチル]チオであり、R2及びR3が一緒になって、C=O基を形成しており、R4がメチルである、式Iの化合物の調製
0.5M AcONa/AcOH緩衝液(pH4)200ml中の2−(6−アミノ−プリン−9−イル)エタノール10gの溶液に、Br2 4mlを加えた。得られた混合物を室温で8時間撹拌した。析出生成物を単離して、水で洗浄し、エタノールから結晶化させて、所望の生成物6.13g(43%)を得た。
Et3N及びDMFの混合物中の2−(6−アミノ−8−ブロモ−プリン−9−イル)エタノール258mgの溶液に、Pd(PPh)3Cl2 35mg、CuI 19mg及び3−エチニルピリジン150mgを、アルゴン雰囲気下で加えた。混合物をアルゴン下に60℃で3時間、室温で一晩撹拌した。析出物を単離し、水及び熱エタノールで洗浄し、乾燥して、所望の生成物150mg(53%)を得た。
メタノール400ml中の2−(6−アミノ−8−(2−ピリジン−3−イル−エチニル)−プリン−9−イル)エタノール1.1gの懸濁液に、ラネーニッケル2.0gを加え、混合物を80℃で6時間水素化した(4気圧)。反応の完了後、触媒を除去し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH 9:1)で精製して、所望の生成物0.45g(41%)を得た。
2−(6−アミノ−8−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−プリン−9−イル)エタノール0.45gを−20℃に冷却し、SOCl2 6mlを加えた。温度を50℃まで徐々に上げ、混合物をこの温度で12時間撹拌した。過剰のSOCl2を蒸発し、残渣をジクロロメタン中に入れ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH 50:1)で精製して、所望の生成物40mg(8%)を得た。
DCM50ml中のクラリスロマイシン25g(33.4mmol)及びDMAP1.63g(13.4mmol)の溶液に、無水酢酸11ml(117mmol)を一回で加え、混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を、十分な0.2N NaOH中に注いで、pH値8〜9を得た後、抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を熱酢酸エチルから結晶化させて、無色結晶24.3g(87%)を得た。MS(ESI):832.5[MH]+。
2’,4”−ジ−O−アセチル−6−O−メチルエリスロマイシンA(II−1) 24.3g(29.2mmol)をアルゴン下に−45℃でTHF500mlに溶解し、テトラヒドロフラン中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液29.2ml(29.2mmol)で、15分間かけて滴下処理した。20分後、−45℃にて、カルボニルジイミダゾール16.24g(100.1mmol)を3回で5分間かけて加えた。反応混合物を−45℃で30分間撹拌した後、15分間で0℃に温め、0℃で2.5時間保持した。
トルエン500mlに溶解した、化合物III−1 23.5g(27.47mmol)及びDBU10.25ml(68.7mmol)を、還流温度で1.5時間加熱し、室温に冷却し、0.5M NaH2PO4水溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を0.5M NaH2PO4、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、無色固体18.43g(86%)を得た。MS(ESI):814.5[MH]+。
ジクロロメタン600ml中の化合物IV−1 64.0g(78.6mmol)、4−ジメチルアミノピリジン3.84g(31.4mmol)及びピリジン12.5gの溶液に、ジクロロメタン250ml中のクロロ酢酸無水物26.9g(157.3mmol)の溶液を、窒素下で2時間かけて滴下した。溶液を室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を0.2N NaOH中に注いで、pH値8〜9を得、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を、水で、0.5N NaH2PO4で2回、水で、及びブラインで2回、連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物に石油エーテルを加え、混合物を室温で3時間撹拌し、濾過して、表題の化合物(57.5g、82%)を薄褐色固体として得た。MS(ESI):890.3。
化合物V−1 10.5gをアルゴン下でアセトン180mlに溶解し、DBU2.42g、ヨウ化ナトリウム20mg及び(4−メトキシフェニル)メタンチオール2.20gを1回で加えた。反応混合物をアルゴン下にて室温で2.5時間撹拌した。DCM250mlを反応混合物に加えた。有機層を5%NaHCO3で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発させて、薄褐色泡状体11.7g(98.4%)を得た。MS(ESI):1008.4。
VI−1の化合物6.00gを、窒素下でDMF60mlに溶解し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウムの油分散体(60%)0.39gを加え、混合物を0〜5℃で3時間撹拌した。そこで、0.5N KH2PO4水溶液を加え、混合物をジエチルエーテル100mlで抽出した。有機層を、3%NaHCO3水溶液60mlで3回、ブライン80mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発させて、粗生成物4.65gを得た。MS(ESI):1008.4[MH]+。
粗化合物VII−1 21.8g(21.6mmol)をメタノール290mlに溶解し、DBU16.2ml(108.3mmol)を加えた。混合物をアルゴン下で5時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をDCM580ml中に入れた。有機層を水で2回及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、石油エーテル/ジエチルエーテル5/1で洗浄した。残渣をメタノール150mlに溶解し、水55mlを加えた。混合物を2時間撹拌し、生成物を濾過により単離して、表題の化合物11.1g(41%)を固体として得た。MS(ESI):924.4。
実施例1の工程Lの生成物2.0g(2.16mmol)をDCM50mlに溶解し、無水酢酸0.22ml(2.4mmol)を加えた。混合物を室温で48時間撹拌した。溶液をNaHCO3水溶液(5%)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、薄褐色泡状体2.17gを得た。粗生成物を精製せずに、次の工程に使用した。MS(MSI):967.3[MH]+。
VIIa−1 2.17g(2.25mmol)を、DCM50mlに溶解し、モレキュラーシーブを加えた。混合物にジメチル(メチルチオ)スルホニウムテトラフルオロボレート880mg(4.49mmol)を加え、反応物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、NaHCO3水溶液(5%)20ml及びブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、薄褐色泡状体1.62gを得た。粗生成物を精製せずに、次の工程で使用した。MS(MSI):893.1[MH]+。
DMF4ml及び水1滴に溶解した実施例1の工程Nの生成物0.120g(0.13mmol)の溶液に、トリブチルホスフィン66.4μl(0.27mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。次に、溶液に、6−アミノ−9−(2−クロロエチル)−8−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−プリン44.8mg(0.15mmol)及びDBU40.2μl(0.27mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、残渣をDCM中に入れた。有機層をNaHCO3水溶液(5%)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3 99:1:0.01→95:5:0.01)で精製して、所望の生成物57mg(38%)を得た。MS(ESI):1112.6([MH]+)、577.0([MH2]++)。
実施例1の工程Oの生成物(54mg)を、メタノール2mlに溶解し、室温で96時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をHPLCで精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
MS:正確な質量(ESI):1069.5792Da。
I−2、R1が[2−[6−アミノ−8−(ピリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]エチル]チオであり、R2及びR3が一緒になって、C=O基を形成しており、R4がメチルである、式Iの化合物の調製
DMF30ml中の2−(6−アミノ−8−ブロモ−プリン−9−イル)エタノール(実施例1、工程A)3.0gの溶液に、TBDMSCl 2.8g及びイミダゾール1.1gを加え、混合物をアルゴン下に20℃で24時間撹拌した。析出物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物3.6g(84%)を得た。
トルエン10ml中の実施例2、工程Aの生成物0.372g及び3−アミノピリジン0.23gの溶液に、Pd2(dba)3 0.091g、t−BuONa0.14g及び9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(キサントホス)0.087gを加えた。混合物をアルゴン雰囲気下に100℃で16時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH 20:1)で精製して、所望の生成物0.1g(26%)を得た。
THF10ml中の実施例2、工程Bの生成物0.46gの溶液に、TBAF*3H2O0.12gを加え、混合物を20℃で16時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール 20:1)で精製して、所望の生成物0.19g(59%)を得た。
2−(6−アミノ−8−(ピリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル)エタノール0.11gを−20℃に冷却し、SOCl2 2mlを加えた。温度を徐々に50℃まで上げ、混合物をこの温度で12時間撹拌した。過剰のSOCl2を蒸発させ、残渣にアンモニア水を加えた。混合物を酢酸エチルで精製した。有機層を分離し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:MeOH 20:1)で精製して、所望の生成物30mg(27%)を得た。
表題化合物I−2は、実施例1の工程O〜Pに記載の手順に従って、6−アミノ−9−(2-クロロエチル)−8−(ピリジン−3−イルアミノ)−プリン及びIX−1を出発して調製した。
MS:正確な質量(ESI):1056.5548Da。
R1が[2−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−フェニル)−(ピリジン−4−イル−カルボニル)−アミノ]エチル]チオであり、R2及びR3が一緒になって、C=O基を形成しており、R4がメチルである、式Iの化合物の調製
3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−フェニルアミン(Garcia et al., JOC, 2005, 70, p1050)7.0g(33.8mmol)をDCM150mlに溶解した。溶液を0℃に冷却し、DCM50ml中の塩化イソニコチノイル5.74g(40.5mmol)をその溶液に加えた。析出物が生成した。その後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。水100ml中のNaOH2.7gの溶液を、赤みを帯びた反応混合物に加えた。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン 2:1)で精製して、所望の生成物7.2g(62%)を得た。MS(ESI):313.1。
実施例3の工程Aの生成物3.0g(9.6mmol)を1−ブロモ−2−クロロエタン50mlに溶解し、水酸化カリウム5.33g(95mmol)を溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、60℃に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水50mlを加えた。混合物をDCM50で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン 1:1)で精製して、所望の生成物1.3g(43%)を黄色油状体として得た。
表題化合物I−3は、実施例1の工程O〜Pに記載の手順に従って、N−(2−クロロエチル)−N−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−フェニル)−イソニコチンアミド及びIX−1を出発して調製した。
MS:正確な質量(ESI):1141.6073Da。
I−4、R1が[2−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−フェニル)−(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]エチル]チオであり、R2及びR3が一緒になって、C=O基を形成しており、R4がメチルである、式Iの化合物の調製
実施例3の工程Aの生成物0.5g(1.6mmol)を乾燥THF20mlに溶解し、水素化リチウムアルミニウム0.24g(6.4mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、0℃に冷却し、水2mlを加えた。混合物を酢酸エチル3x20mlで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発させて、粗生成物を油状体として得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン 1:1)で精製して、所望の生成物0.4g(84%)を油状体として得た。MS(ESI):299.2([MH]+)。
実施例4の工程Aの生成物3.85g(12.9mmol)を25℃でメタノール50mlに溶解し、クロロアセトアルデヒド(水中40%;77.4mmol、6eq)の溶液5.1ml、シアノホウ水素化ナトリウム4.86g(77.4mmol、6eq)及び酢酸0.74g(12.9mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタン100mlに入れた。混合物をブライン3x50mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン 1:4)で精製して、所望の生成物1.66g(35%)を油状体として得た。
MS(ESI):361.2、363.1([MH]+)。
実施例1の工程Lの生成物3.1g(3.35mmol)を、DCM80mlに溶解し、モレキュラーシーブを加えた。混合物にジメチル(メチルチオ)スルホニウムテトラフルオロボレート1.0g(4.94mmol)を加え、反応物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を濾過し、NaHCO3水溶液(5%)80ml、水80ml及びブライン80mlで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、薄褐色泡状体3.04gを得た。粗生成物を精製せずに、次の工程で使用した。
MS(ESI):850.2[MH]+。
MS:正確な質量(ESI):1128.6423Da。
保持時間:10.8分(カラム:Prontosil 120−3−C18 SH 3μm、74x4.6mm;流速1.0mL/分;検出:254nm;カラム温度:rt;移動相A:水+0.1%TFA、移動相B:メタノール;勾配:0〜5分 一定の30%B;5〜25分 直線的に30%〜95%B)。
I−5、R1が[2−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−フェニル)−(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]エチル]チオであり、R2及びR3が一緒になって、C=O基を形成しており、R4がメチルである、式Iの化合物の調製
3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−フェニルアミン(Garcia et al., JOC, 2005, 70, p1050)3.2g(14.3mmol)をDCM120mlに溶解した。溶液を0℃に冷却し、DCM50ml中のトリエチルアミン15ml(107.6mmol,7.5eq)と塩化ニコチノイル3.7g(26.1mmol;1.8eq)を反応混合物に加えた。反応混合物を2時間撹拌し、水50ml中のNaOH1.3gの溶液を混合物に加えた。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン 1:1)で精製して、所望の生成物4g(85%)を白色固体として得た。
MS(ESI):313.0([MH]+)。
実施例5の工程Aの生成物0.5g(1.6mmol)を窒素下に乾燥THF20mlに溶解し、水素化リチウムアルミニウム0.24g(6.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を15℃で2時間撹拌し、次いで、0℃に冷却し、水2mlを加えた。混合物を酢酸エチル3x20mlで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発させて、粗生成物を油状体として得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン 1:1)で精製して、所望の生成物180mg(38%)を薄黄色油状体として得た。MS(ESI):299.1([MH]+)。
実施例5の工程Bの生成物150mg(0.51mmol)を25℃でメタノール10mlに溶解し、クロロアセトアルデヒド(水中40%;7.74mmol、15eq)の溶液0.5ml、シアノホウ水素化ナトリウム0.25g(3.98mmol、7.8eq)及び酢酸0.05ml(0.87mmol)を加えた。混合物を15℃で4時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタン100mlに入れた。混合物をブライン3x50mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン 1:4)で精製して、所望の生成物140mg(35%)を薄黄色油状体として得た。MS(ESI):361.2、363.1([MH]+)。
表題化合物I−5は、実施例4の工程Dに記載の手順に従って、(2−クロロ−エチル)−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−フェニル)−(ピリジン−3−イルメチル)−アミン(実施例5工程C)及びIX−4を出発して調製した。
生成物を、システムBpでの分取用HPLCでまず精製した。単離した生成物を、DCMに溶解し、希NaOH水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発した。この生成物を、HPLC(システムAp)でさらに精製した。
MS:正確な質量(ESI):1128.6434Da。
保持時間(システムAa):16.7分
I−6、R1が[2−[(5−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルアミノ−カルボニル)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イルアミノ]−エチル]チオであり、R2及びR3が一緒になって、C=O基を形成しており、R4がメチルである、式Iの化合物の調製
4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(J. Med. Chem. 2001, 44, 1025)2.54g(10mmol)及び2−クロロ−エチルアミン塩酸塩1.28g(11mmol)を、無水エタノール40mlに加えた。次いで、トリエチルアミン7ml(50mmol)を加えた。混合物を、反応が完了するまで(4時間)、加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸ナトリウム水溶液20mlを加えた。混合物を酢酸エチル3x20mlで抽出した。合わせた有機層を水15ml及びブライン15mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物(2.88g)を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 5:1)でまず精製し、次いで、ヘキサン/酢酸エチル=1/1 20mlから結晶化させて、所望の生成物1.24g(42%)を白色結晶性固体として得た。
MS(ESI):297.1([M+H]+)。
エタノール15ml中の実施例6の工程Aの生成物1.17g(4.0mmol)の溶液を、水2ml中のNaOH0.64g(16.0mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を3時間加熱還流した。エタノールを減圧下で除去し、水10mlを残渣に加えた。溶液を2NHClでpH5に酸性化し、生成物を析出させた。析出物を濾過で単離し、乾燥して、所望の生成物0.5g(44%)を白色固体として得た。
MS(ESI):269.1([M+H]+)。
実施例6の工程Bの生成物0.8g(3.0mmol)、HOBt0.8g(3.0mmol)及びEDC・HCl 1.14g(6mmol)をTHF25mlに懸濁させ、トリエチルアミン2.1g(21mmol)を加えた。混合物を、全ての出発原料が消失するまで(24時間)、15℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 4:1)で精製して、白色固体0.64gを得た。NaH(60%、5.7mmol)131mgをTHF15mlに懸濁させ、THF5ml中の3,5−ジクロロ−4−アミノピリジンの溶液を、この懸濁液に15℃で滴下した。1時間後、THF5ml中の上記の白色固体570mg(1.42mmol)の溶液を、ゆっくりこの混合物に加え、さらに30分間撹拌した。水0.1mlを反応混合物に加え、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 4:1)で精製して、所望の生成物92mgを得た。この生成物を、アセトン/ヘキサン 1/2から再結晶して、所望の生成物68mg(11.6%)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI):413.0([M+H]+)。
表題化合物I−6を、実施例1の工程O〜Pに記載の手順に従って、4−(2−クロロ−エチルアミノ)−1−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−アミド(実施例6の工程Cの生成物)及びIX−1を出発して調製した。生成物を、HPLC(システムAp)で精製した。
MS:正確な質量(ESI):1180.5134Da。
I−7、R1が[3−[2,3−ジメトキシ−6−(ピリジン−4−イルアミノ−カルボニル)フェニル]−プロピル]チオであり、R2及びR3が一緒になって、C=O基を形成しており、R4がメチルである、式Iの化合物の調製
NaH(油中60%)2.50g(62.5mmol)を窒素下で乾燥THF70mlに懸濁させ、THF50ml中の3−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−プロパン−1−オール(J. Org. Chem., 1987, 52, 1072)7.1g(36.2mmol)の溶液を18℃で滴下した。得られた混合物を30分間撹拌し、次いで、THF30ml中の臭化ベンジル6.81g(39.8mmol)を滴下し、混合物を18℃で一晩撹拌した。反応を水10mlで停止させ、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル200mlに溶解し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン 1:40)で精製して、所望の生成物8g(77%)を無色油状体として得た。
実施例7の工程Aの生成物8.0g(27.9mmol)を、窒素下でDCM120mlに溶解し、N−ブロモコハク酸イミド5.47g(30.7mmol)及び0.48g(2.8mmol)を加えた。混合物を18℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン 1:40)で精製して、所望の生成物9.7g(95%)を無色油状体として得た。
実施例7の工程Bの生成物9.7g(26.7mmol)を、窒素下で乾燥THF40mlに溶解した。溶液を−78℃に冷却し、ブチルリチウム(ヘキサン中2.2M)の溶液18mlを加えた。30分後、固体CO2 400gを加え、反応混合物をゆっくり室温まで温めた。反応混合物を水に注ぎ、混合物をヘキサンで抽出した。3M HCl水溶液20mlを水層に加え、酢酸エチル2x100mlで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発させて、粗生成物9gを白色固体として得た。
DCC10.8g(52.4mmol)及びHOBt5.0g(37mmol)を、窒素雰囲気下にDCM150ml中の実施例7の工程Cの生成物8.7g(26.3mmol)の溶液に加え、混合物を40℃で2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 8:1)で精製して、白色固体8.5gを得た。乾燥THF40ml中のこの白色固体4g(8.9mmol)の溶液を、THF中の4−アミノ−3,5−ジクロロ−ピリジン1.6g(9.8mmol)及びNaH(油中60%)822mg(35.8mmol)の懸濁液に滴下し、室温で1.5時間撹拌した。得られた混合物を30℃で2時間撹拌し、その後、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル2x100mlで抽出した。合わせた有機層を、水とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物4.1g(96%)を白色固体として得た。
実施例7の工程Dの生成物1.0g(2.1mmol)を、エタノール200mlに溶解し、Pd/C(10%)230mgを加えた。混合物を、水素ガス(40psi)の雰囲気下に室温で36時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物280mgを白色固体として得た。
MS(ESI):317.1([MH]+)。
実施例7の工程Eの生成物200mg(0.63mmol)及びPCl5 163mg(0.76mmol)を、DCM4mlに溶解し、得られた混合物を20℃で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 10:1)で精製して、所望の生成物160mg(75%)を白色固体として得た。
MS(ESI):355.1([MH]+)。
表題化合物I−7を、実施例4の工程Dに記載の手順に従って、2−(3−クロロ−プロピル)−3,4−ジメトキシ−N−ピリジン−4−イル−ベンズアミド(実施例7工程F)及びIX−4を出発して調製した。この生成物を、分取用HPLC(システムAp)で精製して、白色固体を得た。
MS:正確な質量(ESI):1102.5927Da。
I−8、R1が[3−[4−アミノ−7−(ピリジン−4−イルアミノ−カルボニル)−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]−プロピル]チオであり、R2及びR3が一緒になって、C=O基を形成しており、R4がメチルである、式Iの化合物の調製
1,3−アセトンジカルボン酸ジエチル5.0g(24.73mmol)、無水酢酸5.05g(49.45mmol)及びオルトギ酸エチル3.7g(24.73mmol)の混合物を120℃で2時間加熱した。揮発性成分を減圧下に除去し、残った混合物をアンモニア水(25%)10mlで処理した。混合物を室温で30分間撹拌した。その後、混合物のpHをHCl(2N)水溶液でpH2に調整した。固体を濾取し、冷水で洗浄し、乾燥した。トルエン8mlを粗生成物に加え、混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、濾過し、乾燥して、赤色固体2.26g(50%)を得た。
酢酸9ml中の実施例8の工程Aの生成物2.34g(12.78mmol)の溶液に、硝酸1.24g(65%;12.78mmol)を60℃で滴下した。混合物を90℃で20時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、濾過し、濾過ケーキを冷水で洗浄した。固体を乾燥して、所望の生成物2.2g(75%)を薄黄色結晶として得た。
MS(ESI):229.0([MH]+)。
オキシ塩化リン8.0ml(86mmol)中の実施例8の工程Bの生成物2.0g(8.77mmol)を80℃で74時間撹拌した。次いで、オキシ塩化リンの約半分を真空中で除去し、残った混合物を氷の上に注いだ。混合物を酢酸エチル3x30mlで抽出した。合わせた有機相を炭酸ナトリウム水溶液(10%)30ml、水2x30ml及びブライン30mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発させて、粗生成物を褐色油状体として得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1:20)で精製して、所望の生成物1.67g(72%)を薄黄色固体として得た。
THF10ml中の3−アミノプロパノール7.4g(98mmol)の溶液を、THF140ml中の水素化ナトリウム(60%;103.2mmol)4.12の懸濁液に室温で加えた。混合物を1時間撹拌し、次いで、塩化tert−ブチル−ジメチルシリル16.28g(108mmol)を加え、激しい撹拌を1時間続けた。混合物をジエチルエーテル300mlで希釈し、K2CO3水溶液(10%)100ml、水100ml及びブライン100mlで続けて洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させて、薄黄色粗生成物17gを得た。この生成物を酢酸エチル/ヘキサン 1/10に溶解し、シリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、所望の生成物13g(70%)を無色油状体として得た。
エタノール75ml中の実施例8の工程Cの生成物6.0g(22.6mmol)及びトリエチルアミン2.3g(22.6mmol)の溶液を加熱還流した。実施例8の工程Dの生成物4.0g(22.6mmol)をこの溶液に加え、混合物をさらに1時間還流撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 80:1)で精製して、所望の生成物9g(95%)を黄色油状物として得た。
実施例8の工程Eの生成物8.5g(26.5mmol)をエタノール100mlに溶解し、ラネーニッケル2.5gを加えた。反応混合物を、室温にて水素ガス(1気圧)の雰囲気下で16時間撹拌した。触媒をシリカゲルのパッドを通して濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 20:1)で精製して、所望の生成物5.6g(58%)を褐色油状体として得た。
MS(ESI):388.1;390.1([MH]+)。
実施例8の工程Fの生成物5.6g(15.5mmol)をオルトギ酸トリエチル45mlに溶解し、混合物を44時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、さらにオルトギ酸トリエチル45mlを加え、混合物をさらに24時間加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮し、残渣を、ヘキサン/酢酸エチル(20/1→5/1)で留出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物2.7g(40%;純度〜62%)を薄黄色固体として得た。
100mlのオートクレーブ中で、アンモニアガス約20gをエタノール40mlに溶解し、実施例8の工程Gの生成物2.7g(6.28mmol;純度〜62%)を加えた。混合物を100℃で20時間撹拌した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1、次いで50:1)で精製して、暗褐色固体1.5g(83%)を得た。
実施例8の工程Hの生成物1.5g(3.4mmol)を乾燥THF30mlに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム・H2O 1.17g(〜4.5mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(酢酸エチル、次いで酢酸エチル/MeOH 50:1、その後酢酸エチル/MeOH 20:1)で精製して、所望の生成物750mg(69%)を白色固体として得た。
塩化チオニル22ml中の実施例8の工程Iの生成物750mg(2.36mmol)の懸濁液を50℃で0.5時間撹拌した。トリエチルアミン0.275mlを加え、50℃で11時間撹拌を続けた。反応の完了後、ジエチルエーテル30mlを、冷却した反応混合物に加えて、析出物を生成させた。固体を濾過により単離して、所望の生成物640mg(91%)を薄黄色粉末として得た。
MS(ESI):283.0([MH]+)。
実施例8の工程Kの生成物100mg(0.35mmol)及びLiOHの2M水溶液0.7mlの混合物に、THF2ml及びMeOH4mlを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、LiOHの2M水溶液0.7mlをさらに加え、混合物を45℃で一晩撹拌した。混合物のpHを2NのHCl水溶液でpH=7に調整し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取用HPLC(カラム:Purospher STAR RP18e、5μm、125x25mm 流速:25mL/分;検出:254nm;移動相A:水+0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;勾配:直線的に20%〜60%アセトニトリル、10分で)で精製して、所望の生成物30mg(33%)を白色固体として得た。
DMF4.5ml中の実施例8の工程Lの生成物60mg(0.24mmol)、HATU108mg(0.28mmol)、4−アミノ−ピリジン72mg(0.77mmol)及びDIPEA0.048ml(0.28mmol)の懸濁液を30℃で3時間撹拌した。反応混合物は透明になった。さらに、HATU90mg(0.24mmol)、4−アミノ−ピリジン22mg(0.24mmol)及びDIPEA0.040ml(0.24mmol)を反応混合物に加え、撹拌をさらに21時間続けた。混合物を濃縮し、粗生成物を分取用HPLCで精製して、所望の生成物(いくらかのギ酸塩を含む)を白色固体として得た。
MS(ESI):331.1、333.1([MH]+)。
表題化合物I−8を、実施例1の工程O〜Pに記載の手順に従って、4−アミノ−1−[3−クロロ−プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピリジン−4−イルアミド(実施例8の工程Mの生成物)及びIX−1を出発して調製した。この生成物I−8を、HPLC(システムAp)で精製した。
I−9、R1が[3−[4−アミノ−7−([メトキシカルボニルメチル]アミノ−カルボニル)−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]−プロピル]チオであり、R2及びR3が一緒になって、C=O基を形成しており、R4がメチルである、式Iの化合物の調製
DMF6ml中の実施例8の工程Lの生成物60mg(0.24mmol)、EDC54mg(0.28mmol)、HOBt38mg(0.28mmol)及びグリシンメチルエステル塩酸塩89mg(0.71mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物を分取用HPLCで精製して、所望の生成物72mgを白色固体として得た。
表題化合物I−9を、実施例1の工程O〜Pに記載の手順に従って、{[4−アミノ−1−(3−クロロ−プロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボニル]−アミノ}−酢酸メチルエステル(実施例9の工程Aの生成物)及びIX−1を出発して調製した。生成物I−8を、HPLC(システムAp)で精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
MS:正確な質量(ESI):1093.5698Da。
I−10、R1が[2−[4−アミノ−7−(ピリジン−4−イル−アミノ−カルボニル)−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]−エチル]チオであり、R2及びR3が一緒になって、C=O基を形成しており、R4がメチルである、式Iの化合物の調製
エタノール4ml中の実施例8の工程Cの生成物362mg(1.37mmol)及びトリエチルアミン138mg(1.37mmol)の溶液を加熱還流した。2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミン240mg(1.37mmol)をこの溶液に滴下し、混合物をさらに1時間還流撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 80:1)で精製して、所望の生成物430mg(79%)を黄色油状物として得た。
4−アミノ−1−[2−クロロ−エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸エチルエステルを、実施例8の工程F〜Kに記載の手順に従って、実施例10の工程Aの生成物を出発して調製した。所望の生成物を、薄黄色粉末として単離した。
4−アミノ−1−[2−クロロ−エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸エチルエステル(実施例10の工程Bの生成物)50mg(0.19mmol)及びNaOHの2M水溶液1.1mlの混合物に、THF0.3ml及びMeOH0.8mlを加えた。混合物を室温で2.5時間撹拌した。MeOH及びTHFを減圧下で蒸発させ、残った混合物のpHを2NのHCl水溶液でpH=2に調整した。生成物が析出し、濾過により単離した。トルエンを生成物に加え、溶媒を蒸発させた。このプロセスを3回繰り返した。最終的に、所望の生成物24mg(53%)を薄灰色固体として単離した。
MS(ESI):241.0([MH]+)。
DMF15ml中の実施例10の工程Cの生成物48mg(0.20mmol)、HATU 114mg(0.30mmol)、4−アミノ−ピリジン61mg(0.65mmol)及びDIPEA0.051ml(0.30mmol)の混合物を30℃で一晩撹拌した。生成物を分取用HPLCで直接精製して、所望の生成物47mg(74%)を白色固体として得た。
表題化合物I−10を、実施例4の工程Dに記載の手順に従って、4−アミノ−1−[2−クロロ−プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピリジン−4−イルアミド(実施例10の工程D)及びIX−4を出発して調製した。この生成物を、分取用HPLC(システムCp)で精製して、白色固体を得た。
MS:正確な質量(ESI):1084.5637Da。
I−11、R1が[2−[4−アミノ−7−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルアミノ−カルボニル)−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]−エチル]チオであり、R2及びR3が一緒になって、C=O基を形成しており、R4がメチルである、式Iの化合物の調製
DMF40ml中の実施例4の工程Cの生成物(IX−4)1.6g(1.9mmol)の溶液に、トリブチルホスフィン765mg(3.8mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。実施例10の工程Bの生成物400mg(1.39mmol)及びDBU290mg(1.9mmol)を加え、混合物を20℃で20時間撹拌した。次いで、水60mlを反応物に加え、混合物を酢酸エチル3x80mlで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 40/1,20/1、10/1)で精製して、所望の生成物895mg(46%)を薄黄色粉末として得た。
MS(ESI):518.8([M+2H]++/2)。
実施例11の工程Aの生成物300mg(0.3mmol)、LiOH水溶液(2N)3ml、THF8ml及びMeOH6mlの混合物を18℃で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCM3x50mlで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物0.172gを得た。粗生成物を分取用HPLC(カラム:Purospher STAR RP18e、5μm、125x25mm 流速:25mL/分;検出:254nm;移動相A:水+0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;勾配:直線的に10%〜40%アセトニトリル、8分で;その後、100%アセトニトリル)で精製して、白色固体を得た。
MS(ESI):504.8([M+2H]++/2)。
保持時間(システムBa):12.9分。
NaH(油中60%)153mg(4.46mmol)をDMF1mlに懸濁させ、DMF2ml中の4−アミノ−3,5−ジクロロピリジン873mg(5.3mmol)の溶液を加えた。懸濁液を25℃で3時間撹拌した。並行して、DMF5ml中の実施例11の工程Bの生成物260mg(0.26mmol)、EDC153mg(0.8mmol)及びHOBt78mg(0.58mmol)の溶液を25℃で1時間撹拌した。次に、この溶液を−5〜0℃で、上で調製した4−アミノ−3,5−ジクロロピリジンの溶液に加えた。混合物をこの温度で10分間撹拌し、反応を水1mlで停止させ、混合物のpHを、2N HCl水溶液でpH7〜8に調整した。混合物を濃縮し、残渣を分取用HPLC(カラム:Purospher STAR RP18e、5μm、125x25mm 流速:25mL/分;検出:254nm;移動相A:水+0.01%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;勾配:直線的に20%〜60%アセトニトリル、10分で;5分、60%アセトニトリルで)で精製して、所望の生成物210mg(70%)を白色固体として得た。
MS:正確な質量(ESI):1152.4906Da。
I−12、R1が[2−[6−アミノ−2−[[(3−ピリジル)メチル]アミノ]−プリン−9−イル]エチル]チオであり、R2及びR3が一緒になって、C=O基を形成しており、R4がメチルである、式Iの化合物の調製
2,6−ジアミノプリン10g(66.6mmol)をアルゴン下、DMF300mlに懸濁し、炭酸カリウム21.6g(156.5mmol)及び1−ブロモ−2−クロロエタン24mlを加えた。混合物を室温で64時間撹拌した。薄黄色の懸濁液を濾過し、固体をDMF30mlで洗浄し、次いで、水100mlと共に30分間磨砕(triturated)した。混合物を濾過し、固体を水50mlで洗浄し、真空中で乾燥して、所望の生成物10.15g(72%)を白色固体として得た。
9−(2−クロロエチル)−2,6−ジアミノ−プリン(実施例12の工程A)100mg(0.47mmol)をMeOH10mlに溶解し、モレキュラーシーブ(4Å)3g、3−ピリジンカルボキシアルデヒド0.044ml(0.47mmol)及び酢酸0.135ml(2.35mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。シアノホウ水素化ナトリウム23.6mg(0.38mmol)を加え、撹拌を4時間続けた。3−ピリジンカルボキシアルデヒド0.044ml(0.47mmol)を追加して加え、シアノホウ水素化ナトリウム72mgを、室温で3日間にわたって3回で加えた。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル50mlに入れた。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物0.254gを黄色油状体として得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 99.5/0.5→80:20)で精製して、所望の生成物88mgを白色固体として得た。
表題化合物I−12を、実施例1の工程O〜Pに記載の手順に従って、6−アミノ−9−(2−クロロエチル)−2−[(3−ピリジル)メチル]アミノ]−プリン(実施例12の工程Bの生成物)及びIX−1を出発して調製した。粗生成物を、HPLC(システムAp)で精製して、所望の化合物を白色固体として得た。
MS:正確な質量(ESI):1071.5826Da。
I−13、R1が[2−[6−アミノ−2−[[(4−ピリジル)メチル]アミノ]−プリン−9−イル]エチル]チオであり、R2及びR3が一緒になって、C=O基を形成しており、R4がメチルである、式Iの化合物の調製
6−アミノ−9−(2−クロロエチル)−2−[(4−ピリジルメチル)アミノ]−プリンは、実施例12の工程Bに記載の手順に従って、4−ピリジンカルボキシアルデヒド及び9−(2−クロロエチル)−2,6−ジアミノ−プリンから調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 99.5/0.5→80:20)で精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
表題化合物I−12を、実施例1の工程O〜Pに記載の手順に従って、6−アミノ−9−(2−クロロエチル)−2−[(4−ピリジルメチル)アミノ]−プリン(実施例13の工程Aの生成物)及びIX−1を出発して調製した。粗生成物を、HPLC(システムAp)で精製して、所望の化合物を白色固体として得た。
MS:正確な質量(ESI):1071.5826Da。
本発明の化合物は、ヒトホスホジエステラーゼ(PDE類)、特にPDE4に対して相当の阻害活性を示す。以下のアッセイは、化合物の阻害活性を決定するために使用した。
PDE4はcAMPを特異的に加水分解し、生成物であるAMPを放出する。当該薬剤によるPDE阻害の潜在能力は、インビトロ酵素的アッセイで決定した。アッセイは、市販されており(IMAP(商標)FPアッセイ Molecular Devices Corp.)、ヒトPDE4の使用のために最適化された。蛍光標識cAMPがPDE4により加水分解され、第二段階で、標識生成物が大きな結合相手と結合することにより、蛍光偏光(FP)測定による生成物の検出が可能となる。
Claims (34)
- 式I:
(式中、
R1は、残基−Y−X−Qであり;
Yは、S、SO又はSO2であり;
Xは、結合、あるいは水素原子及びC、N、O及び/又はSからなる9個までの原子を有する線状基であり、そのうち2個までの原子が、Nであってよく、1個の原子がO若しくはSであってよく、1個の炭素原子が、CO基として現れてもよく、硫黄原子が、SO2基として現れてもよく、かつ2個の隣接するC原子が、−CH=CH−若しくは−C≡C−として存在してもよく、基Xは非置換であるか又は−COO−W若しくは−CONH−Wで置換されており;
Qは、残基−V−A1−L−A2−Wであるか、又はXが結合を表さない場合には、−NR6R7であってもよく;
Vは、二価の芳香族又はヘテロ原子が窒素原子であるヘテロ環基であり;
Wは、アリール又はヘテロ原子が窒素原子であるヘテロシクリルであり;
A1、A2は、互いに独立して、存在しないか又はC1〜C4アルキレン基であり;
Lは、−O−、−S−、−SO2−、−NH−、−CO−、−(CO)O−、O(OC)−、−(CO)NH−、−NH(CO)−、−(SO2)NH−、−HN(SO2)−、−HN(CO)NH−、−O(CO)NH−、−NH(CO)O−であり;
R2は、水素であり、
R3はOR4であるか、又は
R2、R3は一緒になって、C=O基を形成し;
R4は、式I中で出現ごとに独立して、水素又は1〜6個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和脂肪族基であり;
R6、R7は、アリール;アラルキル;ヘテロ原子が窒素原子であるヘテロシクリル及びヘテロ原子が窒素原子であるヘテロシクリルアルキルから独立に選択され;R6及びR7の一方は、基−L−Wであってもよく;
*は、(R)若しくは(S)体であるキラル中心を示す)
のマクロライド化合物、
ただし、
R2、R3が一緒になって、C=O基を形成し;
R4が、メチルであり、
R1が、
である、式Iの化合物を除く。 - Yが、SO2又はSである、請求項1記載の化合物。
- R3が、ヒドロキシル若しくはアリルオキシであるか、又は
R2、R3が一緒になって、C=O基を形成している、請求項1又は2記載の化合物。 - マクロライド環の6位のR4が、水素又はメチルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- Qが、残基−V−A1−L−A2−Wである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- Qが、−NR6R7である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- Wが、ヘテロ原子が窒素原子であるヘテロシクリルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- Vが、式
(式中、
は、フェニレン環、又は2〜(x−1)個の炭素原子と、ヘテロ原子として1〜3個の窒素原子とを含む、x員の飽和若しくは不飽和の二価のヘテロ脂環式若しくはヘテロ芳香族環(ここでxは5又は6である)であり、R8及びR9は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキルオキシ、C3〜C7シクロアルキル−C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換C1〜C4アルキル基、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、C1〜C4アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、オキソ基;からなる群より独立して選択されるか、又は置換基R8及びR9の両方が、環:
の隣接する炭素原子に位置する場合、これら2個の置換基は、前記隣接する炭素原子と一緒になって、5員若しくは6員の芳香族、又は2〜(x−1)個の炭素原子と、ヘテロ原子として1〜3個の窒素原子とを含む、x員の飽和若しくは不飽和のヘテロ脂環式若しくはヘテロ芳香族環(ここでxは5又は6である)を形成してもよく、ここで、Vは、全体で、R8及びR9について定義した種類の1〜4個の置換基を有していてもよく、自由原子価は、基Vの一方又は両方の環のいずれかに位置していてもよい)
の二価の基である、請求項1〜5又は7のいずれか一項記載の化合物。 - Wが、式
(式中、
は、フェニル環、又は2〜(x−1)個の炭素原子と、ヘテロ原子として1〜3個の窒素原子とを含む、x員の飽和若しくは不飽和のヘテロ脂環式若しくはヘテロ芳香族環(ここでxは、5又は6である)であり、R10及びR11は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキルオキシ、C3〜C7シクロアルキル−C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換C1〜C4アルキル基、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、C1〜C4アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、及びオキソ基からなる群より独立して選択されるか、又は置換基R10及びR11の両方が、環:
の隣接する炭素原子に位置する場合、これら2個の置換基は、前記隣接する炭素原子と一緒になって、5員若しくは6員の芳香族、又は2〜(x−1)個の炭素原子と、ヘテロ原子として1〜3個の窒素原子とを含む、x員の飽和若しくは不飽和のヘテロ脂環式若しくはヘテロ芳香族環(ここでxは、5又は6である)を形成してもよく、ここで、Wは、全体で、R10及びR11について定義した種類の1〜4個の置換基を有していてもよく、自由原子価は、基Wのいずれの環に位置していてもよい)
の基である、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。 - A1、A2が、互いに独立して、存在しないか又はC1〜C2アルキレン基であり;
Lは、−NH−、−(CO)NH−又は−NH(CO)−である、請求項1〜5又は7〜11のいずれか一項記載の化合物。 - Yが、Sであり、
Xが、NH基を介して残基Qに結合している−CH2−CH2−NH−又は−CH2−CH2−である、請求項13記載の化合物。 - R2、R3が一緒になって、C=O基を形成し;
マクロライド環の6位のR4が、メチルである、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。 - 請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬。
- ヒトホスホジエステラーゼ4の阻害による障害を処置するための、請求項22記載の医薬。
- 炎症性又はアレルギー性疾患の予防及び/又は治療のための、請求項22又は23記載の医薬。
- 慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、リューマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎又は炎症性腸疾患の予防及び/又は治療のための、請求項22〜24いずれかの記載の医薬。
- 慢性気管支炎、気腫、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、乾癬、敗血性ショック、成人呼吸窮迫症候群又は多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、請求項22〜24いずれか記載の医薬。
- 医学的治療に使用される請求項1〜12いずれか記載の化合物。
- 炎症性又はアレルギー性疾患の予防及び/又は治療用医薬を製造するための、請求項1〜12のいずれか記載の化合物の使用。
- 慢性閉塞性疾患(COPD)、喘息、リューマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎又は炎症性腸疾患の予防及び/又は治療薬を製造するための請求項28記載の使用。
- ヒトホスホジエステラーゼ4の阻害により改善し得る障害又は疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 慢性気管支炎、気腫、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、乾癬、敗血性ショック、成人呼吸窮迫症候群又は多発性硬化症の予防及び/又は治療薬を製造するための、請求項1〜12いずれか記載の化合物の使用。
- 請求項1〜12のいずれか一項記載の式Iの化合物の製造方法であって、
a)式:
(式中、R4は、請求項1に定義したとおりである)
を有するマクロライド化合物を、それ自体公知の方法で、式IV:
(式中、Rp1及びRp2は各々、ヒドロキシル保護基であり、R4は、上で定義したとおりである)の化合物に変換し、
b)前記式IVの化合物を、それ自体公知の方法で、式VI:
(式中、R1は、請求項1に定義したとおりであるか、又は式−S−Rp3基であり、ここでRp3は、硫黄保護基であり、かつRp1及びRp2ならびにR4は、上記の意味を有する)で示される化合物に変換し、
c)前記式VIの化合物を、非プロトン性溶媒中で、アルカリ金属塩基と反応させて、式VII:
(式中、R1ならびにRp1及びRp2ならびにR4は、上記の意味を有する)の化合物を形成し、
ヒドロキシル保護基Rp1及びRp2を同時に、又は連続的に除去して、式Iの化合物(式中、R2、R3は一緒になって、C=O基を形成する)を形成し、
所望により、その化合物を、それ自体公知の方法で、式Iの化合物(式中、R2は水素であり、R3はヒドロキシル又は−O−(脂肪族基)から選択され、その脂肪族基は1〜6個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和脂肪族基を表す)に変換することを含み;
ただし、R1がS−Rp3である場合、ヒドロキシル保護基Rp1及びRp2を除去する前に、式VIIの化合物を、モレキュラーシーブの存在下、
式IX:
(式中、Rp4は、C1〜C4アルキルであるか、又は3−ニトロ−2−ピリジニルである)のジスルフィド誘導体に変換し、
この化合物を、溶媒中、還元剤で処理し、
式X:
(式中、Rp1及びRp2は、上記の意味を有する)の化合物を得、
次に、この化合物を、式Q−X−Lg(式中、Q及びXは、請求項1に定義したとおりであり、Lgは、脱離基であるか、又はXがカルボニル若しくはスルホニル基を表す場合、ビニル基である)の化合物と反応させて、式VII(式中、R1は、請求項1に定義したとおりである)の化合物を得ることを条件とする、方法。 - 式IXの化合物を溶媒として水性アセトン、DMF、ジオキサン又はTHF中でトリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンを還元剤として処理し、式Xの化合物を得る、請求項32記載の方法。
- 請求項1〜19のいずれか一項記載の式Iの化合物(式中、R1は、残基−Y−X−Qであり、ここで、X及びQは、請求項1と同じ意味を有し、YはSである)の製造方法であって、
a)式:
(式中、R4は、請求項1に定義したとおりである)
を有するマクロライド化合物を、それ自体公知の方法で、式IV:
(式中、Rp1及びRp2は各々、ヒドロキシル保護基であり、R4は、上で定義したとおりである)の化合物に変換し、
b1)前記式IVの化合物を、活性化クロロ酢酸誘導体の存在下に、それ自体公知の方法で、式V:
(式中、Rp1及びRp2ならびにR4は、上記の意味を有する)の化合物に変換し、
b2)さらに、前記式Vの化合物を式:
MS−X−Q
(式中、Mは、アルカリ金属原子を表す)の化合物と反応させて、式VI:
(式中、R1は、−S−X−Qであり、X、Q、Rp1及びRp2ならびにR4は、上記の意味を有する)の化合物を形成し、
c)前記式VIの化合物を、非プロトン性溶媒中で、アルカリ金属塩基と反応させて、式VII:
(式中、R1ならびにRp1及びRp2ならびにR4は、上記の意味を有する)の化合物を形成し、
ヒドロキシル保護基Rp1及びRp2を同時に、又は連続的に除去して、式Iの化合物(式中、R2、R3は一緒になって、C=O基を形成する)を形成し、
所望により、その化合物を、それ自体公知の方法で、式Iの化合物(式中、R2は水素であり、R3はヒドロキシル又は−O−(脂肪族基)から選択され、その脂肪族基は1〜6個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和脂肪族基を表す)に変換することを含む、方法。
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