WO2012118048A1 - 新規マクロライド中間体および新規製造法 - Google Patents

新規マクロライド中間体および新規製造法 Download PDF

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WO2012118048A1
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栗原　健一
正明 三冨
宣人 箕輪
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Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a novel process for producing a macrolide derivative that is effective as a therapeutic agent for bacterial infections in animals.
  • the present inventors manufacture these derivatives according to the following method. That is, (A) after selectively epoxidizing the olefin sites at positions 12 and 13 of the protected body modified with an appropriate protecting group, (B) the epoxy site was cleaved with azide, and (C) was generated. The amino alcohol obtained by reducing the azide is obtained by (D) Borch reductive amination reaction (Borch, R. F.et al. J. Org. Chem, (1972), 37, 1673.) The compound is introduced into the compound through a series of steps of introducing a side chain to be removed and (E) finally performing deprotection.
  • An object of the present invention is to provide a novel intermediate and a bacterial respiratory infection for the animal described above including the compound represented by the formula (III) in a simple and high yield by way of the intermediate.
  • An object of the present invention is to provide a novel process for producing such a compound.
  • the present invention provides a method for producing Formula (III) simply and in good yield while suppressing the by-product generated in the production process, and a monoalkyl compound (I) that is an important intermediate for suppressing the by-product. It is to be.
  • the present inventors have solved the above problem by avoiding reductive alkylation from an amino group that has caused a decrease in yield. That is, by reducing an azide obtained by ring-opening an epoxide, an aza wittig type intermediate formed directly by an azide group and a phosphine, the desired monoalkylamino intermediate ( I) to get.
  • the target product can be obtained by using the minimum amount of aldehyde corresponding to the desired side chain used in the subsequent Borch reduction. Made it possible to obtain.
  • the amount of reagents was reduced, the yield was improved, and purification was facilitated, and the present invention was completed as an efficient new production method.
  • the present invention provides a method for efficiently producing Formula (III) exhibiting excellent antibacterial activity against bacterial infections of animals, and novel intermediates (I) and (II).
  • the monoalkylated amino compound (I) obtained by the production method according to the present invention is a very useful synthetic intermediate. Specifically, the amount of the aldehyde corresponding to the side chain to be added can be suppressed to almost the theoretical equivalent by passing through the monomethylated amino compound (II). III) It became possible to provide manufacturing methods.
  • the formula (III) provided by this production method is effective against gram-positive bacteria, mycoplasma, chlamydia, rickettsia as well as ordinary macrolides, and is particularly problematic for animal infections. It is effective against gram-negative bacteria.
  • the compound manufactured by this invention can show the antimicrobial effect excellent in the causative microbe with respect to respiratory tract infection of animals, such as a cow and a pig.
  • the present inventors have succeeded in producing a compound represented by the formula (I) or a salt thereof for the first time, and further through this formula (I), an excellent antibacterial agent for animals represented by the formula (III).
  • a novel production method capable of producing the compound with high yield could be found.
  • the present invention provides (1) a compound represented by the following formula (I) or a pharmacologically acceptable salt, (I) (In the formula, R represents a lower alkyl group, an alkyl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, a heterocyclic alkyl group which may have a substituent, R 1 represents a methyl group or an ethyl group, and R 2 represents an ethyl group or an isobutyl group.) (2) a compound represented by the following formula (II) or a pharmacologically acceptable salt, (II) (In the formula, R 1 represents a methyl group or an ethyl group, and R 2 represents an ethyl group or an isobutyl group.) (3) The compound according to (2), wherein R 1 and R 2 represent an ethyl group, (4) R 1 represents a methyl group, and R 2 represents an isobutyl group.
  • the “lower alkyl group” represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl group may be chain, branched or cyclic.
  • C 1-6 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like, and C 3-6 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl Groups and the like.
  • an alkyl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, and a heterocyclic alkyl group which may have a substituent specifically, Phenylalkyl group optionally having substituent, naphthylalkyl group optionally having substituent, quinolinylalkyl group optionally having substituent, isoquinoline optionally having substituent
  • Yl alkyl group, and the like may naphthyridine-yl alkyl group optionally having a substituent.
  • examples of the “organophosphorus reagent” include triphenylphosphine, trimethylphosphine, triethylphosphine, tributylphosphine, and the like.
  • Formula (III) produced in the present invention includes, for example, the following bacterial causative bacteria, bacterial causative bacteria of swine disease, Bacillus anthracis, Brucella suis, and Clostridium chauvoei , Leptospira, Salmonella serovar Dublin, S. Enteritidis, S. Typhimurium, S. Choleraesuis, Francisella tularensis, F. holarctia, F. mediasiatica, F. novicida, ), Brachyspira hyodysenteriae, Staphylococcus hyicus, Lawsonia intracellularis, verotoxin-producing E.
  • VTEC Actinobacillus equuli, A.Apleuropneumoniae, A. susi, Arcanobacteriumanopyogenes, Clostridium perfringensum Escherichia coli (ETEC), intestinal adhesion microvilli extinction Escherichia coli (AEEC), Pasteurella multocida B type Type E, Mycoplasma hyopneumoniae, Streptococcus suis, Haemophilus parasuis, Bacillus bacterium anthracis, Brucella abortus, B. acanis, Mycobacterium bovis, Yone bacterium (Mycobacterium avium subsp.
  • Emphysema (Clostridium chauvoei), tetanus (Clostridium tetani), Leptospira, Salmonella serovar Dublin, S. Enteritidis, S. Typhimurium, S. Choleraesuis, Campylobacter fetus subsp. Venere , C. sordellii, C. perfringens (type A), C. novyi (type A), Actinobacillus lignieresii, Clostridium perfringens, Corynebacterium renale, C. pilosum, C. cystitidis, enterotoxigenic E.
  • ETEC verotoxin producing Escherichia coli
  • VTEC verotoxin producing Escherichia coli
  • AEEC intestinal adhesion microvilli extinction E. coli
  • Pasteurellaurmultocida Mannheimia haemolytica
  • P. trehalosi Mycoplasma mycoides subsp. Mycoid es SC type
  • Clostridium botulinum C type D toxin-producing bacteria, Mycoplasma bovis, M. bovigenitalium, M. dispar, Ureaplasma diversum, Mycoplasma alkalescens, M. bovigenitalium, M. bovigenitalium, M bo , M. californicum, M.
  • Salmonella Gallinarum (Salmonella enterica subsp. Enterica serovar Gallinarum biovar Gallinarum), S. enterica, S. Typhimurium, S. Avibacterium, Haemophilus fr Staphylococcus aureus, S. hyicus, Clostridium botulinum type C poison It is effective for production of bacteria and the like.
  • the formula (III) produced in the present invention is effective against, for example, the following bacterial diseases which are particularly problematic in animal infections.
  • bacterial diseases which are particularly problematic in animal infections.
  • swine swine charcoal, swine brucellosis, swine emphysema, swine leptospirosis, swine Weil disease, swine salmonellosis, swine mania, swine atrophic rhinitis, swine erysipelas, swollen exudative dermatitis (exudative dermatitis, soot) Disease), swine proliferative enteritis, swine edema disease, swine actinobacillus, swine alkanobacterium pyogenes infection, swine necrotizing enteritis, swine pleural pneumonia, swine mycobacterial disease, swine colitis,
  • equine disease effective for equine nose, equine nasal polyposis, equine tetanus, equine paratyphoid, equine Klebsiella infection, equine infectious uteritis, Rhodococcus equi infection, equine disease, equine chlamydial infection, equine potomac fever It is.
  • sheep goat disease, Brucella disease, sheep dysentery, pseudotuberculosis, non-suppurative polyarthritis, lamb porcine erysipelas, lamb clostridiasis, lamb infectious gonorrhea dermatitis, bark disease, water heartworm Infectious ophthalmitis, epidemic sheep miscarriage, sheep sheep polyarthritis, infectious serositis, infectious aspiration, goat infectious pleural pneumonia etc.
  • Dog cat, canine leptospirosis, canine lyme disease, canine brucellosis, canine campylobacterosis, canine bordeterosis, canine cat anaerobic bacteriosis, cat leptospirosis, cat tuberculosis disease, canine aelicchia disease, salmon poisoning, cat scratch disease, It is feline haemobartonellosis, feline chlamydial infection, and canine mycoplasma disease.
  • the monoalkylation in this step is a desired side chain. For example, there is no problem even if a method of methylation after introducing a 3- (quinolin-4-yl) propyl group is employed. However, since monomethylation is first performed, the reaction can be completed with the necessary amount (1-1.5 equivalents) of the reagent for the subsequent side chain introduction, which is extremely efficient. Therefore, a production method for carrying out, for example, 3- (quinolin-4-yl) propylation via a monomethylated amino form is described here.
  • alkylation of the amino group carried out after monomethylation is not limited to 3- (quinolin-4-yl) propyl, and an aldehyde according to the purpose can be appropriately selected and used.
  • aldehyde reagent used in the monoalkylation reaction for example, paraformaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde or the like may be used for the purpose of lower alkylation such as methyl group, ethyl group, and butyl group, and 3- (quinoline- Introduction of an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heterocyclic alkyl group, etc., such as 4-yl) propyl group If the alkylation is to be carried out, the corresponding aldehyde may be used.
  • aldehyde reagent in the present specification includes, for example, paraformaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde, benzaldehyde, 2-phenylethylaldehyde, 3-phenylpropylaldehyde, cinnamylaldehyde, 4-phenylbutylbutyraldehyde, 5-phenylpentyl.
  • paraformaldehyde is preferable, and it may be added after confirming an active intermediate (disappearance of raw materials) formed with phosphine described later.
  • the solvent used in this reaction may be chloroform, methylene chloride or the like, and the organic phosphorus reagent used may be trimethylphosphine, triphenylphosphine, triethylphosphine, tributylphosphine or the like. It is preferable to use 1 to 3 equivalents of trimethylphosphine.
  • This reaction proceeds with good yield in the range of 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is 1 hour to 36 hours. After confirming disappearance of the raw material, 2 to 10 equivalents of paraformaldehyde was added. The reaction is in the range of 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is 1 hour to 36 hours.
  • a lower alcohol such as methanol or ethanol in which 1 to 5 equivalents of sodium borohydride is dissolved may be added to the above reaction solution.
  • the temperature proceeds in the range of 0 ° C. to 50 ° C. with good yield, and the reaction time is 5 minutes to 1 hour.
  • picoline borane, pyridine borane and the like can be used in addition to sodium borohydride, but sodium borohydride is preferable.
  • Both formula (I) and formula (II) may take the form of a salt.
  • Preferred salts are pharmacologically acceptable salts.
  • representative acid addition salts include hydrochlorides, sulfates, nitrates, hydrobromides, hydroiodides, phosphates and other inorganic acid salts, acetates, trifluoroacetates, lactates , Citrate, oxalate, succinate, glutarate, malate, tartrate, fumarate, mandelate, maleate, benzoate, nicotinate, phthalate, etc.
  • Organic sulfonic acid such as carboxylate, methanesulfonate, ethanesulfonate, 2-hydroxyethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, camphorsulfonate
  • acidic amino acid salts such as salts, aspartate and glutamate.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid
  • organic acids such as oxalic acid, maleic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and citric acid. Salt. More preferred are salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and methanesulfonic acid.
  • the compound formulas (I) and (II) of the present invention can also be used as solvate forms.
  • examples include, but are not limited to, water, methanol, ethanol, ethylene glycol, propylene glycol, ethyl acetate, and butyl acetate.
  • Solvents for the solvate preferably include water, ethanol and ethyl acetate.
  • the acetic acid to be added is used in an amount of 1 to 5 equivalents, and the reducing agent in the Borch reductive amination reaction may be sodium acetoxyborohydride, picoline borane, etc. in addition to sodium cyanoborohydride. Preferably, sodium cyanoborohydride etc. are mentioned.
  • the amount used is preferably 1 to 5 equivalents, the temperature proceeds in a yield range of 0 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is 5 minutes to 24 hours.
  • the aldehyde reagent used in the second step is synonymous with the aldehyde reagent.
  • the 18-position protecting group and neutral sugar are removed by reaction with difluoroacetic acid in a mixed solvent of acetonitrile and water, thereby removing the formula (V III), specifically, formula (IIIa) or formula (IIIb) was obtained.
  • a solvent used in this reaction an equivalent mixed solution of acetonitrile and water is preferably used in an amount of 10 times (g / ml) to 300 times (g / ml).
  • difluoroacetic acid monofluoroacetic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid and the like may be used, and 1 to 30 equivalents are preferably used.
  • the reaction proceeds with good yield in the range of 20 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is 12 hours to 4 days.
  • the organic layer was washed successively with 50 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate and 50 ml of saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered.
  • the residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol-aqueous ammonia 200: 10: 1)) to obtain 654 mg of the title compound.
  • Example 2 9-O-acetyl-4'-demycarosyl-12,13-dihydro-13-hydroxy-12- (N-methyl-N- (3- (quinolin-4-yl) propyl) aminomidicamycin (formula (IIIa)
  • Acetonitrile (1 ml) was dissolved in 60 mg of the compound of Example 1, and 1 ml of water was added, and 70 ⁇ l of difluoroacetic acid was added and stirred at 40 ° C. for 60 hours.
  • Example 3 9-O-Acetyl-12-azido-12,13-dihydro-13-hydroxyjosamycin 18-dimethylacetal (compound represented by formula (IVb)) 1.0 g of josamycin was dissolved in 15 ⁇ l of methylene chloride. After adding 178 ⁇ l of pyridine, 114 ⁇ l of acetyl chloride was gradually added dropwise. After stirring at room temperature for 3 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added. Methylene chloride (35 ml) was added, and the mixture was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered.
  • the reaction product obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was dissolved by adding 12 ml of chloroform, and 982 mg of 3-chloroperbenzoic acid was added and reacted at room temperature for 14 hours. 50 ml of ethanol was added to the reaction solution, and 18 ml of 5% aqueous sodium dithionite aqueous solution was slowly added dropwise under ice cooling. After stirring for 1 hour, the mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted twice with 50 ml of chloroform.
  • Example 5 9-O-acetyl-4'-demycarosyl-12,13-dihydro-13-hydroxy-12- (N-methyl-N- (3- (quinolin-4-yl) propyl) aminojosamycin (in formula (IIIb) 1 mg of acetonitrile was dissolved in 66 mg of the compound of Example 4, and 1 ml of water was added, and 73 ⁇ l of difluoroacetic acid was added and stirred for 60 hours at 40 ° C. The reaction solution was saturated.
  • the in vitro antibacterial activity of the compound obtained by the present invention is determined by the CLSI method (former NCCLS method, M31-A2) (Performance Standards for Antimicrobial Disk and Dilution Susceptibility Tests for Bacteria Isolated from Animals; Approved Standard -Second Edition NCCLS M31-A2 Vol.22 No.6 2002), measured using a micro liquid dilution method.
  • CLSI method former NCCLS method, M31-A2
  • the medium composition used for the measurement is shown below.
  • Minimum inhibitory concentration After incubation in the presence of 5% carbon dioxide at 37 ° C for 20-24 hours, the presence or absence of growth of the test strain is observed with the naked eye, and the minimum drug concentration that completely inhibits the growth of the test strain is the minimum inhibitory concentration (Minimum inhibitory concentration;).
  • Liquid medium BBL Mueller Hinton II broth (Japan Becton Dickinson) 22.0 g Horse hemolysis * 20 mL NAD (Wako Pure Chemical Industries) 0.2 g Purified water 1000 mL * Horse hemolyzed saponin (Kanto Chemical) 2.0 g Purified water 10 mL Horse defibrillation blood (Japan Lamb) 100 mL Saponin was dissolved in purified water, sterilized, and added to horse defibrillated blood.

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Abstract

新規モノアルキルアミノ中間体（I）、および新規モノアルキルアミノ中間体を介する動物用抗菌薬である式（III）の製造方法。

Description

新規マクロライド中間体および新規製造法
　本発明は動物の細菌性感染症の治療薬として有効なマクロライド誘導体の新規製造法に関する。
　本発明者らは、ミデカマイシンの12、13位を修飾した誘導体が優れた抗菌活性を有することを発見した（国際公開第2002/064607）。近年、その中で式（IIIa）が、牛、豚等の家畜動物において問題となる細菌性呼吸器感染症の起因菌に対して、極めて強い抗菌力を示すことを見出した。さらに、ジョサマイシンをリード母核とした式（IIIｂ）においても、牛、豚等の家畜動物の細菌性呼吸器感染症における主起因菌に対して極めて強い抗菌活性を有することを見出している。
　本発明者らは、それらの誘導体については、以下のような方法に従って製造している。即ち、（A）適当な保護基にて修飾した保護体の12、13位のオレフィン部位を選択的にエポキシ化した後、（B）エポキシ部位をアジドで解裂させて、（C）生じたアジド体を還元することで得られるアミノアルコールを、（D）Borch還元的アミノ化反応（Borch, R. F.et al. J. Org. Chem,(1972), 37, 1673.）によって所望とする側鎖を導入し、（E）最後に脱保護を行う、という一連の工程で当該化合物へと誘導している。
　本製造法における問題点のひとつとして、（D）におけるBorch還元的アミノ化反応において、導入する側鎖が2つ入った副生物を生成するために生じる、収率低下と精製の煩雑さが挙げられる。一般的に、Borch還元的アミノ化反応では、導入するアルデヒドがある程度の嵩高さを有する場合、その立体障害からモノアルキル体を優先的に与える。しかしながら、基質依存性が高く、当該化合物における適用ではジアルキル体の副生物を与えた。また、ジアルキル体の副生を抑えるとされる還元剤として、ピコリンボランが知られているが、本還元剤を用いた当該化合物へのBorch還元においても、優先的なモノアルキル体の生成は認められなかった。
　さらに、アミノ基に対するメチル化についてはモノメチル体で止めることが極めて困難であり、通常ジメチル体として与える。実際に、当該化合物に適応した場合においても、ジメチル体を与えるのみであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 　　　　　　　　　（III）
　　　（IIIa）：Ｒ1＝ Et、（IIIｂ）：Ｒ1＝ Me
　本発明の課題は、新規な中間体およびそれを経由することで、簡便かつ収率よく、式（III）で表される化合物を始めとする上記記載の動物に対する細菌性呼吸器感染症に有効な化合物の新規製造法を提供することを目的とする。
　すなわち、製造工程において生じる前記副生成物を抑え、簡便かつ収率よく式（III）を製造する方法、および、副生成物を抑えるための重要な中間体であるモノアルキル体（Ｉ）を提供することである。
　本発明者らは前記の問題を回避すべく、鋭意検討した結果、収率の低下を招いていたアミノ基からの還元的アルキル化を回避することで、上記問題を解決するに至った。即ち、エポキシドを開環して得られるアジドに対して、直接的にアジド基とホスフィンが形成するアザウィティヒ型（aza wittig type）の中間体を還元することにより、目的とするモノアルキルアミノ中間体（I）を得るに至った。特に、アミノ基がモノメチル化された中間体（II）を経由する方法を取ることで、続いて行うBorch還元の際に用いる所望とする側鎖に対応するアルデヒドを必要最小量の使用で目的物を得ることを可能とした。この結果、試薬量の低減、収率向上、さらには精製が容易となり、効率的な新規製造法として本発明を完成させた。
　本発明は、動物の細菌性感染症に対し優れた抗菌活性を示す式（III）を効率的に製造する方法、および、新規な中間体（I）および（II）を提供するものである。
　本発明による製造法において得られるモノアルキル化アミノ体（I）は、極めて有用性の高い合成中間体である。具体的には、モノメチル化されたアミノ体（II）を経由することにより、次いで加える側鎖に相当するアルデヒドの試薬量をほぼ理論当量に抑えることができるため、安価かつ精製が容易な式（III）製造法を提供することが可能となった。
　本製造法によって提供される式（III）は、通常のマクロライドと同様にグラム陽性菌、マイコプラズマ、クラミジア、リケッチアに対して有効であることに加えて、特に動物の感染症で問題となっているグラム陰性菌に対して有効である。また、本発明で製造される化合物は、牛、豚等の動物の呼吸器感染に対する起因菌に優れた抗菌効果を示すことができる。さらに本発明で製造される化合物を用いることで、肺感染、乳房炎、菌血症、敗血症、下痢などの動物感染症を効果的に治療または予防することが可能である。
　本発明者らは、式（I）で表される化合物またはその塩の製造に初めて成功し、さらにこの式（I）を経由することで、式（III）で表される優れた動物用抗菌化合物を収率よく製造することができる新規な製造方法を見出すことが出来た。
　すなわち本発明は、（１）下記式（I）で表される化合物または薬理学的に許容される塩、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　　　　　　　（I）
（式中、Ｒは低級アルキル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい複素環アルキル基を表し、Ｒ1は、メチル基またはエチル基を表し、Ｒ2は、エチル基またはイソブチル基を表す。）
（２）下記式（II）で表される化合物または薬理学的に許容される塩、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　　　　　　　　（II）
（式中、Ｒ1は、メチル基またはエチル基を表し、Ｒ2は、エチル基またはイソブチル基を表す。）
（３）Ｒ1とＲ2がエチル基を表す（２）に記載の化合物、
（４）Ｒ1はメチル基を、Ｒ2がイソブチル基を表す（２）に記載の化合物などに関する。
　また別の態様としては、（５）式（I）と3-（キノリン-4-イル）プロピルアルデヒドを反応させた後、還元反応に付すことを特徴とする下記式（III）の製造方法、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　　　　　　　　（III）
（式中、Ｒ１は、メチル基またはエチル基を表す。）
（６）式（IV）と有機リン試薬とを反応させた後、アルデヒド試薬と反応させ、さらに還元反応に付すことを特徴とする（１）記載の式（Ｉ）の製造方法、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　　　　　　　（IV）
（式中、Ｒ1は、メチル基またはエチル基を表し、Ｒ2は、エチル基またはイソブチル基を表す。）
（７）式（IV）と有機リン試薬とを反応させた後、パラホルムアルデヒドと反応させ、さらに還元反応に付すことを特徴とする請求項２から４のいずれか一項に記載の式（II）の製造方法に関するものである。
　本明細書において「低級アルキル基」とは、炭素数１から６のアルキル基を表す。このアルキル基は、鎖状、分岐状、環状でもよい。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec－ブチル、tert－ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１－６アルキル基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３－６シクロアルキル基などが挙げられる。
　本明細書において、「置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい複素環アルキル基」とは具体的に、置換基を有していてもよいフェニルアルキル基、置換基を有していてもよいナフチルアルキル基、置換基を有していてもよいキノリンイルアルキル基、置換基を有していてもよいイソキノリンイルアルキル基、置換基を有していてもよいキノリンイルアルケニル基、置換基を有していてもよいピリジンイルアルキル基、置換基を有していてもよいインドールイルアルキル基、置換基を有していてもよいピロールイルアルキル基、置換基を有していてもよいチオフェンイルアルキル基、置換基を有していてもよいイミダゾールイルアルキル基、置換基を有していてもよいプリンイルアルキル基、置換基を有していてもよいナフチリジンイルアルキル基等を表す。例えば、ベンジル基、2-フェニルエチル基、3-フェニルプロピル基、3-フェニルプロペン-2-イル基、4-フェニルブチル基、5-フェニルペンチル基、6-フェニルヘキシル基、7-フェニルヘプチル基、3-（4-メチルフェニル）プロピル基、3-（2-ベンジルオキシフェニル）プロピル基、3-（4-メトキシフェニル）プロピル基、3-（4-ヒドロキシフェニル）プロピル基、3-（4-ジメチルアミノフェニル）プロピル基、3-（4-ニトロフェニル）プロピル基、3-（4-フルオロフェニル）プロピル基、3-（4-トリフルオロメチル）フェニルプロピル基、3-（2-ベンジルオキシフェニル）プロピル基、3, 3-ジフェニルプロピル基、3-（4-ビフェニリル）プロピル基、3-（1-ナフチル）プロピル基、3-（2-ナフチル）プロピル基、3-（キノリン-3-イル）プロピル基、3-（キノリン-4-イル）プロピル基、3-（キノリン-6-イル）プロピル基、3-（キノリン-7-イル）プロピル基、3-（キノリン-4-イル）プロペン- 2-イル基、4-（キノリン-4-イル）ブチル基、3-（6-クロロキノリン-4-イル）プロピル基、3-（6-メトキシキノリン-4-イル）プロピル基、2-（N-メチル-N-（キノリン-4-イル）アミノ）エチル基、3-（イソキノリン-4-イル）プロピル基、ピリジン-4-イルメチル基、3-（ピリジン-3-イル）プロピル基、3-（ピリジン-4-イル）プロピル基、3-（1-イミダゾリル-4-フェニル）プロピル基、3-（インドール-3-イル）プロピル基、3-（1-メチル-1H -インドール-3-イル）プロピル基、3-（1-メチル-1H -ピロール-2-イル）プロピル基、3-（5-（ピリジン-2-イル）チオフェン-2-イル）プロピル基、3-（4-（ピリジン-3-イル）-1H-イミダゾリル）プロピル基、3-（4-（ピリジン-4-イル）-1H-イミダゾリル）プロピル基、3-（テオフィリン-7-イル）プロピル基3-（6-クロロ-9H-プリン-9-イル）プロピル基、2-（7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2（1H）-オン-3-イルエチル基、6-（4-ニトロフェニル）ヘキシル基、6-（4-フルオロフェニル）ヘキシル基、1-ベンジルピペリジン-4-イルメチル基、3-（イミダゾ[5, 1-b]チアゾール-2-イル）プロペン-2-イル基、などが挙げられる。
　本明細書において「有機リン試薬」とは、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。
　本発明で製造される式（III）は、例えば以下に挙げるような細菌性起因菌、豚病の細菌性起因菌である炭疽菌（Bacillus anthracis）、Brucella suis、気腫疽菌（Clostridium chauvoei）、レプトスピラ属、Salmonella serovar Dublin、S. Enteritidis、S. Typhimurium、S. Choleraesuis、Francisella tularensis、 F. holarctia、 F. mediasiatica、 F. novicida、Bordetella bronchiseptica および毒素産生性 Pasteurella multocida、豚丹毒菌（Erysipelothrix rhusiopathiae）、Brachyspira hyodysenteriae、Staphylococcus hyicus、Lawsonia intracellularis、ベロ毒素産生性大腸菌（VTEC）、Actinobacillus equuli、A. pleuropneumoniae、A. susi、Arcanobacterium pyogenes、Clostridium perfringens C型、Actinobacillus pleuropneumoniae、Mycobacterium avium-intracellulare complex、毒素原性大腸菌（ETEC）、腸管接着微絨毛消滅性大腸菌（AEEC）、Pasteurella multocida B型、E型、Mycoplasma hyopneumoniae、Streptococcus suis、Haemophilus parasuis 、牛病の細菌性起因菌である炭疽菌（Bacillus anthracis）、Brucella abortus、B. acanis、Mycobacterium bovis、ヨ－ネ菌(Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis)、気腫疽菌（Clostridium chauvoei）、破傷風菌（Clostridium tetani ）、レプトスピラ属、Salmonella serovar Dublin、 S. Enteritidis、S. Typhimurium、 S. Choleraesuis、Campylobacter fetus subsp. venerealis、C. fetus subsp. fetus、Clostridium septicum、 C. sordellii、 C. perfringens （Ａ型）、 C. novyi （Ａ型）、Actinobacillus lignieresii、Clostridium perfringens、Corynebacterium renale、 C. pilosum、 C. cystitidis、毒素原性大腸菌（ETEC）、ベロ毒素産生性大腸菌（VTEC）、腸管接着微絨毛消滅性大腸菌（AEEC）、Pasteurella multocida、Mannheimia haemolytica、 P. trehalosi、Mycoplasma mycoides subsp. mycoides SC（スモールコロニー）型、Clostridium botulinum Ｃ，Ｄ型毒素産生菌、Mycoplasma bovis, M. bovigenitalium, M. dispar, Ureaplasma diversum、Mycoplasma alkalescens、 M. arginini、 M. bovigenitalium、 M. bovirhinis、 M. bovis、M. californicum、 M. canadense、Fusobacterium necrophorum、Moraxella bovis、Histophilus somni、Actinomyces bovis、Listeria monocytogenes、Dermatophilus congolensis、家禽病の細菌性起因菌であるPasteulella multocida、Salmonella Pullorum (Salmonella enterica subsp. enterica serovar Gallinarum biovar Pullorum)（ひな白痢）、Salmonella Gallinarum (Salmonella enterica subsp. enterica serovar Gallinarum biovar Gallinarum)（家禽チフス）、S. enterica、 S. Typhimurium、 S. Avibacterium、  Haemophilus paragallinarum、Clostridium perfringens ＡまたはＣ型、Escherichia coli、Staphylococcus aureus、 S. hyicus、Clostridium botulinum Ｃ型毒素産生菌等に対して有効である。
　また、本発明で製造される式（III）は、特に動物の感染症で問題となる、例えば以下に挙げる細菌性疾病に対して有効である。豚では、豚炭疽、豚ブルセラ病、豚気腫疽、豚レプトスピラ症、豚ワイル病、豚サルモネラ症、豚野兎病、豚萎縮性鼻炎、豚丹毒、豚滲出性表皮炎（滲出性皮膚炎、スス病）、豚増殖性腸炎、豚浮腫病、豚アクチノバチルス症、豚アルカノバクテリウム・ピオゲネス感染症、豚壊死性腸炎、豚胸膜肺炎、豚抗酸菌症、豚大腸菌症、豚出血性敗血症 、豚パスツレラ症（パスツレラ肺炎）、豚レンサ球菌症、豚ヘモフィルス・パラスイス感染症（グレーサー病）、豚アクチノマイセス・ピオゲネス症、豚エルシニア症、豚バクテロイデス症、豚ブルセラ病、豚赤痢、豚エンテロトキセミア、豚レンサ球菌症、豚ブドウ球菌症、豚緑膿菌症、豚エペリスロゾーン病、豚クラミジア病、豚マイコプラズマ肺炎、豚マイコプラズマ関節炎等に有効である。牛では、牛炭疽、牛ブルセラ病、牛結核病、牛ヨーネ病、牛気腫疽、牛破傷風、レプトスピラ症（牛レプトスピラ症）、牛ノカルジア、牛エンテロトキセミア、牛結核病、サルモネラ症（牛サルモネラ症）、牛カンピロバクター症、牛悪性水腫、牛アクチノバチルス症、牛壊死性腸炎、牛尿路コリネバクテリア感染症、牛大腸菌症、牛出血性敗血症、牛パスツレラ（マンヘミア）症 、乳房炎、大腸菌性乳房炎、牛ヘモフィルス・ソムナス感染症、牛肺疫、牛ボツリヌス症、牛マイコプラズマ肺炎、牛マイコプラズマ乳房炎、牛肝膿瘍、牛の伝染性角結膜炎、牛膀胱炎、牛腎盂腎炎、牛リステリア症、牛壊死桿菌症、牛放線菌病、牛デルマトフィルス症、牛肺疫、牛の流産不妊症、散発性牛脳脊髄炎、牛多発性関節炎、ダニ熱、エールリッキア症、牛出血熱、コクシェラ症、アナプラズマ病、牛エペリスロゾーン等に有効である。馬病では、馬鼻疸、馬類鼻疸、馬破傷風、馬パラチフス、馬クレブシエラ感染症、馬伝染性子宮炎、ロドコッカス・エクイ感染症、馬腺疫、馬クラミジア感染症、馬ポトマック熱に有効である。めん羊、山羊病では、ブルセラ病、めん羊赤痢、仮性結核、非化膿性多発性関節炎、めん羊豚丹毒菌症、めん羊クロストリジウム症、めん羊伝染性趾皮膚炎、野兎病、水心襄、伝染性眼炎、流行性羊流産、めん羊多発性関節炎、伝染性漿膜炎、伝染性無乳症、山羊伝染性胸膜肺炎等に有効である。犬、猫では、犬レプトスピラ症、犬ライム病、犬ブルセラ症、犬カンピロバクター症、犬ボルデテラ症、犬猫嫌気性菌症、猫レプトスピラ症、猫結核病、犬エールリッキア病、サケ中毒、猫ひっかき病、猫ヘモバルトネラ症、猫クラミジア感染症、犬猫マイコプラズマ病である。家禽では、家禽コレラ、鳥類アナチペスティファー症、鶏パラチフス、アリゾナ症、鶏ブドウ球菌症、ヒストフィルス・ソムニ感染症、放線菌症、リステリア症、デルマトフィルス症、趾乳頭腫症、鶏パスツレラ症、家禽サルモネラ感染症、サルモネラ症（鶏パラチフス）、鶏結核病、伝染性コリーザ、鳥の豚丹毒菌症、鳥カンピロバクター症、家禽クロストリジウム症、鶏壊死性腸炎、鶏大腸菌症、鶏ブドウ球菌症、鶏ボツリヌス症、鳥類レンサ球菌症、鳥類スピロヘータ症、鶏鼻気管炎、エジプチアネラ症、鳥類クラミジア病、鶏マイコプラズマ病、家禽マイコプラズマ滑膜炎等に有効である。魚類では、ビブリオウ病、非運動性エロモナス感染症、運動性エロモナス敗血症、細菌性腎臓病、エドワージエラ病、冷水病、カラムナリス病、類結節症、パスツレラ症、赤口病、ノカルジア病、魚類マイコバクテリウム症、シュードモナス病、細菌性鰓病、レンサ球菌症等に有効である。
　さらに、ここに挙げた疾病に限らず、マクロライドが有する免疫賦活作用、バイオフィルムに対する効果等の抗菌作用以外に有する特有の効果に起因する治療薬としても使用することが可能である。
　本発明の式（I）および式（II）で示される化合物またはそれらの塩、さらに式（III）の製造方法について以下に説明する。ここでは式中、Ｒがメチル基を表し、Ｒ1とＲ２がエチル基で表される化合物（Ia）、（IIa）、（IIIa）、（IVa）、（Va）、式中、Ｒ1はメチル基、Ｒ２がイソブチル基で表される化合物（Ib）、（IIb）、（IIIb）、（IVb）、（Vb）を例に挙げ製造方法を説明する。本発明は下記工程図に限定されるものではなく、これに準じた方法などにより製造することも可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
第一工程
　9-O-アセチル-12-アジド-12,13-ジヒドロ-13-ヒドロキシミデカマイシン 18-ジメチルアセタール（国際公開第2002/064607中の実施例3：（IVa））、あるいは9-O-アセチル-12-アジド-1 2,13-ジヒドロ-13-ヒドロキシジョサマイシン 18-ジメチルアセタール（IVb）に対して、有機リン試薬を加えて、原料の消失を確認した後に、所望とするアルデヒド試薬を加える。数時間反応させて単離不能な中間体を構築し、それを還元することで目的とするモノアルキル化アミノ体（I）を得た。
　本工程におけるモノアルキル化は、所望とする側鎖である。例えば3-（キノリン-4-イル）プロピル基を導入した後で、メチル化する方法をとっても全く問題はない。しかしながら、はじめにモノメチル化を行うことで、続く側鎖導入の際の試薬量を必要量（1-1.5当量）にて反応を完結できることから、極めて効率的である。従って、ここではモノメチル化したアミノ体を経由して、例えば3-（キノリン-4-イル）プロピル化を実施する製造法について記載する。
　尚、モノメチル化した後に実施するアミノ基のアルキル化は3-（キノリン-4-イル）プロピルに限定されるものではなく、目的に応じたアルデヒドを適宜選択して使用することが可能である。
　モノアルキル化反応で用いるアルデヒド試薬としては、例えば、メチル基、エチル基、ブチル基等の低級アルキル化が目的であれば、パラホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド等を用いればよく、3-（キノリン-4-イル）プロピル基のように、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい複素環アルキル基等を導入するアルキル化であればそれに対応したアルデヒドを用いればよい。
　本明細書における「アルデヒド試薬」とは、例えば、パラホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ベンズアルデヒド、2-フェニルエチルアルデヒド、3-フェニルプロピルアルデヒド、シンナミルアルデヒド、4-フェニルブチルブチルアルデヒド、5-フェニルペンチルアルデヒド、6-フェニルヘキシルアルデヒド、7-フェニルヘプチルアルデヒド、3-（4-メチルフェニル）プロピルアルデヒド、3-（2-ベンジルオキシフェニル）プロピルアルデヒド、3-（4-メトキシフェニル）プロピルアルデヒド、3-（4-ヒドロキシフェニル）プロピルアルデヒド、3-（4-ジメチルアミノフェニル）プロピルアルデヒド、3-（4-ニトロフェニル）プロピルアルデヒド、3-（4-フルオロフェニル）プロピルアルデヒド、3-（4-トリフルオロメチル）フェニルプロピルアルデヒド、3-（2-ベンジルオキシフェニル）プロピルアルデヒド、3, 3-ジフェニルプロピルアルデヒド、3-（4-ビフェニリル）プロピルアルデヒド、3-（1-ナフチル）プロピルアルデヒド、3-（2-ナフチル）プロピルアルデヒド、3-（キノリン-3-イル）プロピルアルデヒド、3-（キノリン-4-イル）プロピルアルデヒド、3-（キノリン-6-イル）プロピルアルデヒド、3-（キノリン-7-イル）プロピルアルデヒド、3-（キノリン-4-イル）アクリルアルデヒド、4-（キノリン-4-イル）ブチルアルデヒド、3-（6-クロロキノリン-4-イル）プロピルアルデヒド、3-（6-メトキシキノリン-4-イル）プロピルアルデヒド、2-（N-メチル-N-（キノリン-4-イル）アミノ）エチルアルデヒド、3-（イソキノリン-4-イル）プロピルアルデヒド、4-ピリジンカルバルデヒド、3-（ピリジン-3-イルプロピルアルデヒド、3-（ピリジン-4-イル）プロピルアルデヒド、3-（1-イミダゾリル-4-フェニル）プロピルアルデヒド、3-（インドール-3-イル）プロピルアルデヒド、3-（1-メチル-1H -インドール-3-イル）プロピルアルデヒド、3-（1-メチル-1H -ピロール-2-イル）プロピルアルデヒド、3-（5-（ピリジン-2-イル）チオフェン-2-イル）プロピルアルデヒド、3-（4-（ピリジン-3-イル）-1H-イミダゾリル）プロピルアルデヒド、3-（4-（ピリジン-4-イル）-1H-イミダゾリル）プロピルアルデヒド、3-（テオフィリン-7-イル）プロピルアルデヒド、3-（6-クロロ-9H-プリン-9-イル）プロピルアルデヒド、2-（7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2（1H）-オン-3-イルエチルアルデヒド、6-（4-ニトロフェニル）ヘキシルアルデヒド、6-（4-フルオロフェニル）ヘキシルアルデヒド、1-ベンジルピペリジン- 4-イルアルデヒド、3-（イミダゾ[5, 1-b]チアゾール-2-イル）プロペン-2-イルアルデヒド、などが挙げられる。
　モノメチル化反応で用いるアルデヒド試薬としてはパラホルムアルデヒドが好ましく、後述するホスフィンと形成する活性中間体（原料の消失）を確認した後に加えればよい。
　本反応で用いる溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン等でよく、用いる有機リン試薬としては、トリメチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン等でもよい。好ましくはトリメチルホスフィンを1～3当量用いるとよい。本反応は、0℃～80℃の範囲で収率良く進行し、反応時間は1時間～36時間である。原料の消失を確認した後に、パラホルムアルデヒドを2～10当量加えた。反応は、0℃～80℃の範囲で、反応時間は1時間～36時間である。
　続く、還元反応は上記の反応溶液中に、ナトリウムボロヒドリドを1～5当量を溶解したメタノール、エタノール等の低級アルコールを加えればよい。温度は0℃～50℃の範囲で収率良く進行し、反応時間は5分間～1時間である。
　本還元反応における還元剤としては、ナトリウムボロヒドリドの他、ピコリンボラン、ピリジンボランなども使用可能であるが、好ましくは、ナトリウムボロヒドリドである。
　式（I）および式（II）は、いずれも塩の形態をとってもよい。好ましい塩として、薬理学上許容されうる塩である。
　例えば、代表的な酸付加塩には、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、ニコチン酸塩、フタル酸塩などの有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩などの有機スルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などの酸性アミノ酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。酸付加塩として好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸、及びシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸及びクエン酸のような有機酸との塩が挙げられる。さらに好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びメタンスルホン酸との塩である。
　さらに本発明化合物式（I）および式（II）は溶媒和物の形態としても使用し得る。例えば、水、メタノール、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、酢酸エチル及び酢酸ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。溶媒和物のための溶媒として、好ましくは、水、エタノール及び酢酸エチルが挙げられる。
第二工程
　上記反応で得られたモノメチルアミノ体（II）（Ｒがメチル基を表す式（I））に対して、酢酸存在下、3-（キノリン-4-イル）プロピルアルデヒドを加え、ナトリウムシアノボロヒドリドによるBorch還元的アミノ化反応により目的化合物（V）を得た。本反応に用いるアルデヒド試薬は、1～1.5当量でよく、溶媒はメタノール、エタノール等の低級アルコールの他、アセトニトリル、塩化メチレンを使用することも可能である。
　添加する酢酸は1～5当量用い、Borch還元的アミノ化反応における還元剤は、ナトリウムシアノボロヒドリドの他、ナトリウムアセトキシボロヒドリド、ピコリンボラン等でもよい。好ましくは、ナトリウムシアノボロヒドリなどが挙げられる。使用量は1～5当量用いるとよく、温度は0℃～50℃の範囲で収率良く進行し、反応時間は5分間～24時間である。
　第二工程で用いるアルデヒド試薬は、前記アルデヒド試薬と同義である。
第三工程
　アミノ基を修飾した上記化合物（V）に対して、アセトニトリルと水との混合溶媒中でジフルオロ酢酸との反応により、18位の保護基および中性糖を除去することで、式（III）、具体的には式（IIIａ）あるいは式（IIIｂ）を得た。本反応で用いる溶媒としては、アセトニトリル及び水の等量混合溶液を、10倍量（g / ml）～300倍量（g / ml）用いるとよい。また、ジフルオロ酢酸の他、モノフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酢酸等でもよく、1～30当量用いるとよい。反応は20℃～50℃の範囲で収率良く進行し、反応時間は12時間～4日間である。
　以下に、本発明を実施例により具体的に記載する。尚、本発明は実施例に限定されるものではなく、実施例の修飾手段は勿論、本発明によって明らかにされた化合物の性状に基づき、公知の手段を施してこれらを合成、生産、抽出、精製する全ての方法を包括する。
実施例１
　9-O-アセチル-12,13-ジヒドロ-13-ヒドロキシ-12-( N-メチル-N-（3-（キノリン-4-イル）プロピル）アミノミデカマイシン　18-ジメチルアセタール（（Va）；Ｒ１＝Ｒ２＝エチル基で表される式（V）化合物）の製造法
　特許記載（国際公開第2002/064607中の実施例3）の方法に従って得られる化合物である9-O-アセチル-12-アジド-12,13-ジヒドロ-13-ヒドロキシミデカマイシン 18-ジメチルアセタール961 mgにクロロホルム 24 ml を加え溶解し、トリメチルホスフィンの1Ｍトルエン溶液2 mlを加え、室温で1時間攪拌した。パラホルムアルデヒド150 mgを加えて、さらに5時間攪拌した後、ナトリウムボロヒドリド189 mgをメタノール1mlに溶解して徐々に加えた。室温で30分間攪拌した後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール－アンモニア水(200:10:1)）で精製して、化合物(IIa)を630 mg得た。
　本化合物の理化学的性状
（1）　マススペクトル　(ESI)　：　m/z 949(M+H)＋
（2）　1H NMRスペクトル　(400MHz, CDCl3)　δ(ppm)　：　0.98(d, 3H), 1.12(s, 3H),1.12(d, 3H), 1.14(t, 3H), 1.18(t, 3H), 1.28(d, 3H), 1.31(d, 3H), 1.40-1.80(m, 5H), 1.85(dd, 1H), 2.07(s, 3H), 2.18(d, 2H), 2.30-2.55(m, 10H), 2.43(s, 3H), 2.51(s, 6H), 2.74(dd, 1H), 2.86(dd, 1H), 3.20(s, 3H), 3.28(s, 3H), 3.45(br d, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.58 (dd, 1H), 4.02(br s, 1H), 4.47(dq, 1H), 4.52(m, 1H), 4.63(t, 1H), 4.68(d, 1H), 5.08(d, 1H), 5.18(ｂｒ d, 1H), 5.35(dd, 9-H), 5.73(dd, 1H), 5.95(dd, 1H).
　上記化合物(IIa) 630 mgにメタノール35 ml を加え溶解し、3-（キノリン-4-イル）プロピルアルデヒド203 mg 、酢酸229 μlを加え、室温で20分間攪拌した。反応液にナトリウムシアノボロヒドリド126mgを加え、さらに1時間撹拌した後、反応液に飽和重曹水30 mlを加え、クロロホルム30 mlで2回抽出した。有機層を飽和重曹水50 ml、飽和食塩水50 mlで順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール－アンモニア水200:10:1)）で精製して、表記化合物を654 mg得た。
　本化合物の理化学的性状
（1）　マススペクトル　(FAB)　：　m/ z 1118 (M+H)＋
（2）　1H NMRスペクトル　(300MHz, CDCl3　δ(ppm)　：　0.92(d, 3H), 1.06(t, 3H), 1.11(s, 3H), 1.17(t, 3H), 1.28(d, 1H), 1.28(d, 1H), 1.51(br t, 1H), 1.51(br dd, 1H), 1.83(dd, 1H), 2.02(d, 1H), 2.05(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.51(s, 6H), 2.65(m, 2H), 2.74(dd, 1H), 3.17(s, 3H), 3.27(s, 3H), 3.32(m, 1H), 3.32(m, 1H), 3.43(br d, 1H), 3.53(s, 3H), 3.59(dd, 1H), 3.98(br d, 1H), 3.98(br dd, 1H), 4.48(dq, 1H), 4.54(d, 1H), 4.58(t, 1H), 4.61(d, 1H), 5.00(ddq, 1H), 5.07(d, 1H), 5.16(br dd, 1H), 5.38(br s, 1H), 5.72(br d, 1 H), 5.81(br d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.56(ddd, 1H), 7.69(ddd, 1H), 8.03(br d, 1H), 8.09(br d, 1H) , 8.78 (d, 1H).
実施例２
　9-O-アセチル-4 ’-デマイカロシル-12,13-ジヒドロ-13-ヒドロキシ-12-( N-メチル-N-（3-（キノリン-4-イル）プロピル）アミノミデカマイシン（式（IIIa）で表される化合物）の製造法
　実施例1の化合物 60 mg にアセトニトリル1 ml を加え溶解し、水1 ml を加えた。ジフルオル酢酸 70 μlを加えて40℃で60時間攪拌した。反応液に飽和重曹水20 ml を加え、酢酸エチル40 ml で抽出した。有機層を飽和重曹水20 ml、飽和食塩水20 ml で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用TLC（クロロホルム－メタノール－アンモニア水(100:10:1)）で精製して、表記化合物を24 mg 得た。
　本化合物の理化学的性状
（1）　マススペクトル　(FAB)　：　m/z 872 (M+H)＋
（2）　1H NMRスペクトル　(300MHz, CDCl3　δ(ppm)　：　0.88(d, 3H), 1.05(br t, 3H), 1.12(t, 3H), 1.21(d, 3H), 1.22(d, 3H), 1.50(dt, 3H), 1.55(br dd, 1H), 2.02(m, 2H), 2.04(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.34(t, 1H), 2.50(s, 6H), 2.99(dd, 1H), 3.06(t, 1H), 3.27(dq, 1H), 3.39(br d, 1H), 3.48(dd, 1H), 3.54(s, 3H), 3.97(br d, 1H), 4.02(br dd, 1H), 4.45(d, 1H), 5.00(ddq, 1H), 5.17(br s, 1H), 5.26(br t, 1H), 5.76(dd, 1H), 5.82(br d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.54(dd, 1H), 7.68(dd, 1H), 8.04(d, 1H), 8.09(d, 1H) , 8.78 (d, 1 H), 9.67(s, 1H).
実施例３ 
　9-O-アセチル-12-アジド-12,13-ジヒドロ-13-ヒドロキシジョサマイシン 18-ジメチルアセタール（式（IVb）で表される化合物）の製造法
　ジョサマイシン1.0 ｇ を塩化メチレン15 μlに溶解してピリジン178 μl を加えた後、アセチルクロリド114 μl を徐々に滴下した。室温で3時間攪拌した後、飽和重曹水を加えた。塩化メチレン35 ml を加え、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧留去して得られた濃縮物をメタノール3 ml を加え溶解し、オルト蟻酸メチル3 ml 及びPPTS 322 mg を加え、50℃で33時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え減圧濃縮し、クロロホルム50 ml で2回抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。
　濾液を減圧濃縮して得た反応物をクロロホルム12 ml を加えて溶解し、3-クロロ過安息香酸982 mg を加え、室温で14時間反応させた。反応液にエタノール50 ml を加え、氷冷下5%亜二チオン酸ナトリウム水溶液18 ml をゆっくり滴下した。1時間撹拌した後、減圧濃縮し、飽和重曹水を加え、クロロホルム50 ml で２回抽出した。有機層を飽和重曹水100　ml、飽和食塩水100 ml で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール(50:1:)）に通して、粗9-O-アセチル-12,13-ジヒドロ-13-ヒドロキシ-エポキシジョサマイシン 18-ジメチルアセタールを得た。
　得られた上記化合物の280 ｍｇにエタノール－水（8:1）7.0 mlを加え溶解し、塩化アンモニウム30 mg及びアジ化ナトリウム 70 mg を加え、80℃で24時間攪拌した。反応液に水10 ml を加え減圧濃縮した後、水50 ml を加えクロロホルム100 ml で抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水lで順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール－アンモニア水200:10:1)）で精製して、表記化合物を560 mg 得た。
　本化合物の理化学的性状
（1）　マススペクトル　(ESI)　：　m/z 974 (M+H)＋
（2）　1H NMRスペクトル　(400MHz, CDCl3　δ(ppm)　：　0.94(d, 3-H), 0.96(d, 3-H), 1.12(s, 3H), 1.13(d, 3H), 1.30(d, 3H), 1.50-1.90(m, 3H), 2.04(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.50(ｂｒ s, 6H), 2.61(dd, 1-H), 2.85(dd, 1H), 3.16(s, 3H), 3.27(s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.57(dd, 2’-H), 3.93(br dd, 1H), 4.00(br d, 1H), 4.25(br s, 1H),　4.40-4.65(ｍ, 4H), 5.05-5.15(ｍ, 3H), 5.32(br s, 1H), 5.78(br ｓ, 2H).
実施例４
　9-O-アセチル-12,13-ジヒドロ-13-ヒドロキシ-12-( N-メチル-N-（3-（キノリン-4-イル）プロピル）アミノジョサマイシン 18-ジメチルアセタール（（Vb）；Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝イソブチル基で表される式（V）化合物）の製造法
　実施例３の化合物500 mgにクロロホルム 12 ml を加え溶解し、トリメチルホスフィンの1Ｍトルエン溶液1 mlを加え、室温で1時間攪拌した。パラホルムアルデヒド80 mgを加えて、さらに5時間攪拌した後、ナトリウムボロヒドリド100 mgをメタノール500μlに溶解して徐々に加えた。室温で30分間攪拌した後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール－アンモニア水(200:10:1)）で精製して、化合物(IIb)を315 mg得た。
　本化合物の理化学的性状
（1）　マススペクトル　(ESI)　：　m/z 963(M+H)＋
（2）　1H NMRスペクトル　(400MHz, CDCl3)　δ(ppm)　：　0.96(d, 3H), 1.10(s, 3H),1.12(d, 3H), 1.20-130(m, 6H), 1.40-1.80(m, 5H), 2.03(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.28(d, 2H), 2.43(s, 3H), 2.49(s, 6H), 2.66(dd, 1H), 2.80(dd, 1H), 3.23(s, 3H), 3.28(s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.56(dd, 1H), 3.86(br s, 1H), 4.00(br d, 1H), 4.45 (dq, 1H), 4.52(d, 1H), 4.60(d, 1H), 5.0 7(d, 1H), 5.15(m, 2H), 5.31(dd, 9-H), 5.65(dd, 1H), 5.80(dd, 1H).
　上記（IIb）315 mgにメタノール20 ml を加え溶解し、3-（キノリン-4-イル）プロピルアルデヒド105 mg、酢酸120 μlを加え、室温で20分間攪拌した。反応液にナトリウムシアノボロヒドリド65 mgを加え、さらに1時間撹拌した後、反応液に飽和重曹水20 mlを加え、クロロホルム20mlで2回抽出した。有機層を飽和重曹水40 ml、飽和食塩水40 mlで順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール－アンモニア水(200:10:1)）で精製して、表記化合物を320 mg得た。
　本化合物の理化学的性状
（1）　マススペクトル　(ESI)　：　m/z 1,132 (M+H)＋
（2）　1H NMRスペクトル　(400MHz, CDCl3　δ(pp m)　：　0.92(d, 3H), 0.95(d, 3H), 1.11(s, 3H), 1.12(d, 3H), 1.15(d, 3H), 1.26(d, 3H), 2.03(s, 3H), 2.05(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.27(d, 1H), 2.50(s, 6H), 2.65(m, 2H), 3.15(s, 3H), 3.27(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.57(dd, 1H), 3.96(m, 2H), 4.50(m, 3H), 4.60(d, 1H), 5.00(ｍ, 1H), 5.06(d, 1H), 5.15(br s, 1H), 5.37(br ｓ, 1H), 5.72(ｂｒ　dd, 1H), 5.81(br d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.68(dd, 1H), 8.02(d, 1H), 8.08(d, 1H) , 8.78 (d, 1H).
実施例５
　9-O-アセチル-4 ’-デマイカロシル-12,13-ジヒドロ-13-ヒドロキシ-12-( N-メチル-N-（3-（キノリン-4-イル）プロピル）アミノジョサマイシン（式（IIIb）で表される化合物）の製造法
　実施例４の化合物66 mg にアセトニトリル1 ml を加え溶解し、水1 ml を加えた。ジフルオル酢酸 73 μl を加えて40℃で60時間攪拌した。反応液に飽和重曹水20 ml を加え、酢酸エチル40 ml で抽出した。有機層を飽和重曹水20 ml、飽和食塩水20 ml で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さを分取用TLC（クロロホルム－メタノール－アンモニア水(100:10:1)）で精製して、表記化合物を28 mg 得た。
　本化合物の理化学的性状
（1）　マススペクトル　(ESI)　：　m/z 858(M+H)＋
（2）　1H NMRスペクトル　(400MHz, CDCl3　δ(ppm)　：　0.88(d, 3H), 1.18(d, 3H), 1.21(d, 3H), 1.53(m, 2H), 2.05(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.33(dd, 1H), 2.50(s, 6H), 3.05(m, 2H), 3.18(br t, 1H), 3.26(dq, 1H), 3.36(br d, 1H), 3.46(dd, 1H), 3.53(s, 3H), 3.97(m, 2H), 4.45(d, 1H), 5.00(ddq, 1H), 5.15(br s, 1H), 5.23(br t, 1H), 5.75(dd, 1H), 5.84(br d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.54(dd, 1H), 7.68(dd, 1H),8.02(d, 1H), 8.08(d, 1H) , 8.78 (d, 1H), 9.67(s, 1H).
参考例　式（III)の抗菌活性
　本発明で得られる化合物のin vitro抗菌活性をCLSI法（旧NCCLS法、M31-A2）（Performance Standards for Antimicrobial Disk and Dilution Susceptibility Tests for Bacteria Isolated from Animals; Approved Standard－Second Edition　NCCLS M31-A2 Vol.22 No.6 2002）に準じ、微量液体希釈法を用いて測定した。測定に使用した培地組成を下記に示した。
　1,280 μg/mLとなるようエタノールに溶解した被験薬溶液を、下記液体培地を用いて10倍に希釈した被験薬溶液を、更に下記液体培地を用いて2段階希釈を行い各濃度段階の被験薬溶液を調製した。このようにして調製した各濃度段階の被験薬溶液を96穴マイクロプレートに100 μL/wellとなるように分注し、被検菌株約5×104 CFU/wellを接種した。
　37℃ 20～24時間5％炭酸ガス存在下において培養後、被験菌株の発育の有無を肉眼で観察し、被検菌株の発育を完全に抑制した最小の薬剤濃度を最小発育阻止濃度（Minimum inhibitory concentration; 以下MIC）とした。
液体培地
　　BBL Mueller Hinton II broth （日本ベクトン・ディッキンソン） 22.0 g
　　馬溶血液*　　　　　　　　　　　　　　 20 mL
　　NAD（和光純薬）　　　　　　　　　　 0.2 g
　　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　1000 ｍL
*馬溶血液
　　サポニン（関東化学）　　　　　　　　　2.0 g
　　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　10 ｍL
　　馬脱繊血（ジャパン・ラム）　　　　　　100 ｍL
精製水でサポニンを溶解し、滅菌後、馬脱繊血に添加した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　牛、豚等の家畜動物で問題となる細菌性呼吸器感染症の主起因菌に対して強い抗菌活性を有する動物用抗菌剤の新しい製造法および中間体の提供が可能となった。

Claims (7)

  1. 　下記式（I）で表される化合物または薬理学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　　　　　　　（I）
    （式中、Ｒは低級アルキル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい複素環アルキル基を表し、Ｒ1は、メチル基またはエチル基を表し、Ｒ2は、エチル基またはイソブチル基を表す。）
  2. 　下記式（II）で表される化合物または薬理学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　　　　　　　　（II）
    （式中、Ｒ1は、メチル基またはエチル基を表し、Ｒ2は、エチル基またはイソブチル基を表す。）
  3. 　Ｒ1とＲ2がエチル基を表す請求項２に記載の化合物。
  4. 　Ｒ1はメチル基を、Ｒ2がイソブチル基を表す請求項２に記載の化合物。
  5. 　式（I）と3-（キノリン-4-イル）プロピルアルデヒドを反応させた後、還元反応に付すことを特徴とする下記式（III）の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     　　　　　　　　（III）
    （式中、Ｒ１は、メチル基またはエチル基を表す。）
  6. 　式（IV）と有機リン試薬とを反応させた後、アルデヒド試薬と反応させ、さらに還元反応に付すことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     　　　　　　　　（IV）
    （式中、Ｒ1は、メチル基またはエチル基を表し、Ｒ2は、エチル基またはイソブチル基を表す。）
  7. 　式（IV）と有機リン試薬とを反応させた後、パラホルムアルデヒドと反応させ、さらに還元反応に付すことを特徴とする請求項２から４のいずれか一項に記載の式（II）の製造方法。
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