WO2006072239A2 - Verwendung von cobalaminen zur behandlung von darmerkrankungen - Google Patents

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WO2006072239A2
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Definitions

  • the present invention relates to the use of cobalamins for the treatment of intestinal diseases.
  • bowel disease is commonly used as a generic term for a group of similar chronic diseases of the gastrointestinal tract, which may include: U. also be flammable.
  • the diagnosis of these chronic diseases can be divided predominantly into two groups, Crohn's disease and ulcerative colitis.
  • Ulcerative colitis and Crohn's disease are among the chronic inflammatory bowel diseases. Etiology and pathogenesis of both diseases are still largely unknown. Ulcerative colitis is a disease of the intestinal mucosa that usually proceeds in bouts, which, starting from the rectum, can spread continously to the entire colon. Infestation of the ileum is extremely rare. The continuous and colon-oriented spread pattern of mucosal damage is an important criterion for differentiating this disease from Crohn's disease. Ulcerative colitis may occur in individuals of all ages, but the incidence is greatest between the ages of 20 and 40 years. There is a family as well as ethnic disposition, so white people are about four times as likely as colored.
  • Crohn's disease The number of new cases is increasing in western industrialized countries; The same applies to Crohn's disease. Also, this disease usually occurs in batches, but can affect all sections of the gastrointestinal tract, including the esophagus, and affects all layers of the intestinal wall. The terminal ileum is affected by about one third, the ileocolon by about 40% and the colon and rectum by about 25%. In contrast to cerebral colitis, Crohn's disease is characterized by a segmental, discontinuous infestation. The disease can affect anyone of any age, but has two frequency peaks between the ages of 20-30 and around 60.
  • a causal therapy of these diseases is currently not possible. Therapy goals include a reduction in symptoms, an extension of the symptom-free intervals and the Avoiding complications.
  • the drug therapy is accordingly purely symptomatic. Glucocorticoids and aminosalicylates are used for the inhibition of inflammation, and immunosuppressants for severe disease progression. Despite these therapeutic measures, approximately 80% of Crohn's disease patients require surgical intervention after approximately 10 years. Both diseases are very stressful for those affected and usually bring with them a significant restriction of social life. Therefore, a psychological care should accompany the drug therapy.
  • a pouch is usually created from the rectum of the ileum, so that can be dispensed with an artificial intestinal outlet.
  • an acute, sometimes chronic, inflammation of the pouch called "pouchitis". The reason for this is probably a dysregulation of the immune system in the intestine as well as a disturbance of intestinal permeability.
  • Proctitis is an inflammation of the rectum. It is usually the result or symptom of other diseases such as enteritis, hemorrhoids, anal fissures, anal fistulas or inflammatory bowel disease. Characteristic are a dull pressure pain to foreign body sensation in the rectal area.ein increased stool urgency up to tenesmus and blood and mucus discharge.
  • Celiac disease is either an autoimmune disease in which gliadin - a fraction of the wheat gluten protein gluten - triggers reactions as an allergen antigen-antibody. This disease causes the most severe morphological and functional disorders of the small intestinal mucosa. Gluten is contained in various foods (cereal products like bread, pasta). Under strict gluten-free diet, the small intestinal mucosa regenerates and the symptoms improve within a few days or weeks.
  • Cobalamin forms the backbone of the group of B 12 vitamins. These include cyanocobalamin (vitamin Bi 2 ), hydroxocobalamin (vitamin B 123 ) and aquocobalamin (vitamin B 12b ) as well as the two cobalamin coenzymes methylcobalamin and 5'-deoxyadenosincobalamin. Lack of vitamin B 12 leads to pernicious anemia.
  • the cobalamins are among the water-soluble vitamins. The absorption is usually after binding to the intrinsic factor, they are stored mainly in the liver.
  • EP 0 705 102 discloses the use of cobalamins for the treatment of psoriasis, atopic dermatitis and other skin diseases.
  • vitamin B 12 is used in the prior art essentially to compensate for the vitamin B 12 deficiency and so to eliminate the consequences of such a deficiency.
  • a dietary supplement is disclosed which, in addition to the vitamins, as well as vitamin B 12 , additionally contains coenzymes and trace elements. Through this dietary supplement deficiency symptoms that may occur, for example, in intestinal diseases are compensated.
  • WO95 / 31204 discloses a method for complexing NO in blood, endothelium or mammalian tissues by administration of cobalamins.
  • the cobalamins are preferably parenteral, i. as liquid preparations.
  • WO95 / 31194 discloses compositions for the treatment of chronic inflammatory diseases, which as an active ingredient aromatic carboxylic acids and coagents optionally antioxidants, free radical scavengers, indirectly antioxidant compounds, and at least one active ingredient for the effective treatment of chronic inflammatory disease.
  • chronic inflammatory diseases u. a. also called diseases of the gastrointestinal tract.
  • the present invention accordingly provides the use of cobalamins for the manufacture of a medicament for the topical treatment of inflammatory bowel disease of the gastrointestinal anal tract.
  • the active ingredient cobalamin acts according to the invention locally, i. by the contact of the active ingredient directly at the site of the disease in the intestine. Due to the topical administration directly at the site of the disease, the concentration of the active ingredient as a whole is considerably reduced, whereby an increased concentration is present at the site of action. The healing process is promoted not only in acute but also in chronic diseases. It has been found that for the treatment of inflammatory bowel disease, cobalamins can not only be used systemically, but also have excellent efficacy by topical administration directly at the site of action.
  • the cobalamins used according to the invention are compounds whose skeleton (organic ligand) is derived, for example, from corrin, corrole or porphyrin.
  • examples of compounds derived from the corrin are the corrinoids, such as the cobalamins.
  • the cobalamins used according to the invention have a corrin skeleton which has the following general formula:
  • R stands for CN, OH, CH 3 or H 2 O.
  • R in the general formula is CN or OH.
  • topical administration or topical treatment as used in accordance with the invention is to be understood as meaning that the cobalamin and optionally present further active ingredients are formulated and administered as a drug which releases the cobalamin at the inflamed sites even in sufficiently high concentrations, so that it can be topical.
  • cobalamins are preferably administered perorally or rectally.
  • This type of application has the advantage that the organ to be treated, the intestine, in the fastest possible way and can be achieved almost completely by the active ingredient.
  • the cobalamin should not be released in the stomach or in the upper part of the small intestine, which would already absorb most of the active ingredient or would be destroyed because of the acid sensitivity of the cobalamins.
  • the cobalamins used according to the invention are used for the treatment of intestinal diseases, in particular for the treatment of ulcerative colitis, Crohn's disease, pouchitis, proctitis, celiac disease, etc.
  • the dose of cobalamins to be administered depends on the compound used, the mode of administration and on the clinical picture. Very good results are achieved when one or more cobalamins with the general formula shown above, in a concentration of 1 x 10 -3 to 1 x 10 "1 wt .-%, preferably 1 x 10 " 3 to 10 '2 wt .-%, based on the finished preparation, once or several times daily be applied.
  • Another object of the present invention is a pharmaceutical preparation for the treatment of intestinal diseases containing cobalamin and suitable carriers, which is characterized in that the cobalamin is applied topically in the intestine.
  • the cobalamin is preferably protected by the excipients, for example by enteric coatings or embedding such that it is transported into the intestine and released there.
  • a release of active ingredient in the stomach is not meaningful for reasons of stability, so that in particular the drug forms to be administered perorally are coated in a known manner with enteric film formers or the cobalamins and, if appropriate, further existing auxiliaries and carriers are embedded in them.
  • the cobalamins can also be adsorbed on ion exchangers. They are then exchanged in the intestine by Na + and / or K + ions and released in this way.
  • Such a dosage form is also advantageous in order to ensure as complete as possible release of the active substance only in the intestinal region and preferably as uniformly as possible over wide surfaces.
  • the cobalamin is therefore preferably as enteric coated or embedded single or multiple dose dosage forms.
  • the preparation according to the invention may contain further customary drugs which do not adversely affect the therapy as well as customary ingredients and excipients.
  • the preparation is preferably present in pharmaceutically customary dosage forms.
  • Drug forms suitable for oral administration include, for example, pellets / granules or tablets, but also solutions, suspensions and emulsions.
  • special formulations such as coated crystals or solid particles, liposomes, nanosomes, slow release pellets or controlled release pellets, etc. is also possible.
  • Particularly suitable pharmaceutical forms are single-unit or multiple-unit dosage forms.
  • the dosage forms are coated with an enteric film, so that an early release of the active ingredient and possibly its destruction is prevented by the low pH of the stomach.
  • the polymers known to those skilled in the art for such purposes may be used, e.g. For example, those from the classes of methacrylic acid-acrylate copolymers, e.g. Eudragite® or Kollicoats®, from the cellulose phthalates or succinates, e.g. Methyl hydroxypropyl cellulose phthalate (hypromellose phthalate), methyl hydroxypropyl succinate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate trimellitate, polyvinyl acetate phthalate, shellac, etc.
  • methacrylic acid-acrylate copolymers e.g. Eudragite® or Kollicoats®
  • cellulose phthalates or succinates e.g. Methyl hydroxypropyl cellulose phthalate (hypromellose phthalate), methyl hydroxypropyl succinate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate trimellitate, polyvinyl acetate phthalate, shell
  • ion exchangers or resinates examples include Amberlite®, Levatite® and Dowex® types, in particular strongly acidic ion exchangers, e.g. with sulfonic acid groups.
  • the cobalamin is finely dispersed within the preparation.
  • the surfactant embedding is achieved that after dissolution of the outer film layer, such as an MSR film layer and / or another protective layer, after reaching the intestinal area, the drug will release well on the mucous membranes spreading.
  • the cobalamin is released only in the intestinal regions, it is preferably in single-unit drug-enveloped enveloped by gastro-resistant, such.
  • the preferably solid preparations are provided with a protective film against moisture. These protective layers are applied between respective cores containing the active ingredient and the enteric layers.
  • the protective film is preferably made of a cellulose derivative such as hydroxypropyl cellulose (HPC). By coating with HPC, it is possible to prevent any moisture from diffusing into the preparation and to ensure that the preparation reaches the areas of the intestine undamaged and in full effectiveness.
  • the pharmaceutical preparation is formulated such that there is a swellable diffusion layer between a drug-containing core and an enteric coating.
  • a diffusion layer examples of such a diffusion layer are cellulose derivatives and / or pharmaceutically usable gums such as xanthan gum, tragacanth, gum arabic and pectin or products of these materials.
  • a shell impermeable to liquids is located between a tablet or capsule core and an enteric coating.
  • This shell preferably consists of water-insoluble and / or pH-dependent water-soluble polyacrylates. Examples of such formulations are available from K.H. Bauer, K.H. Frömmig, C. cramp: Pharmaceutical Technology, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York (1989) known.
  • the preparation of the invention may contain other suitable excipients, such as cellulose acetate phthalate, Eudragit, corn starch, polyvinyl pyrrolidone, celluloses, lactose, magnesium stearate, lime, potato starch, sodium lauryl sulfate or other suitable excipients.
  • the pharmaceutical preparations may contain pharmaceutically acceptable coloring and flavoring agents and sweeteners as needed.
  • the formulation of a pharmaceutical preparation as a rectal formulation is preferably carried out in clysters, as a gel, foam, suppositories and creams and ointments for anal / perianal administration.
  • Preparation of the vitamin B 12 pellets In a rotating coating pan or on a pelletizing plate are used as starter pellets 180 kg of neutral sugar pellets (non-pareilles 16/18 mesh), in portions with a solution of 1, 5 kg of vitamin B 12 , 2 kg Poloxamer 188 as surfactant, 28.5 kg of sucrose as filler and 20 kg Hydrolyzed gelatin as a binder in 75 kg of water and 125 kg of isopropanol, in which 8 kg of talc are suspended, wrapped and the individual portions or layers well dried The final weight of this with Active ingredient coated and dried pellets is then 240 kg.
  • 35 kg of a commercially available 30% aqueous EUDRAGIT L® dispersion are converted into an application-ready preparation by mixing in 1 kg of polyethylene glycol 6000 as plasticizer and 1 kg of talc as lubricant and by filling with water to 65 kg. With this preparation, the dry active ingredient pellets are then coated enteric coated by uniform spraying of and filled into hard gelatin capsules.
  • 10.0 kg of a commercial hard fat suppository mass are melted at 40 - 50 0 C.
  • the commercial suppository masses are mixtures of triglycerides of saturated fatty acids with specially adjusted melting points near body temperature (eg Witepsol®), which may also contain certain amounts of mono- or diglycerides, and those known as hard fat or Adeps solidus in the European Pharmacopoeia are.
  • In about 0.1 kg of this melt 10.0 g of aquacobalamin are stirred homogeneously and then combined this premix uniformly again with the majority of the melt.
  • the active ingredient-containing ready-to-fill melt is finally poured out in a known manner into suppository molds or into preformed suppository blisters and cooled, so that suppositories with gross weights of 2.0 g are formed.

Abstract

Es wird die Verwendung von Cobalaminen zur Herstellung eines Medikaments zur topischen Behandlung von Darmerkrankungen sowie eine entsprechende pharmazeutische Zubereitung beansprucht. Der Heilungsprozess wird nicht nur bei akuten sondern auch bei chronischen Erkrankungen, wie Morbus Crohn oder Colitis Ulcerosa, gefördert.

Description

"Verwendung von Cobalaminen zur Behandlung von Darmerkrankunqen"
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Cobalaminen zur Behandlung von Darmerkrankungen.
Der Begriff "Darmerkrankungen" wird üblicherweise als Oberbegriff für eine Gruppe von ähnlichen chronischen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes verwendet, die u. U. auch entzündlich sein können. Die Diagnose dieser chronischen Erkrankungen kann überwiegend in zwei Gruppen aufgeteilt werden, Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa.
Colitis ulcerosa und Morbus Crohn (Enteritis regionalis) gehören zu den chronischentzündlichen Darmerkrankungen. Ätiologie und Pathogenese beider Erkrankungen sind noch weitgehend unbekannt. Die Colitis ulcerosa ist eine meist in Schüben verlaufende Erkrankung der Darmschleimhaut, die sich, ausgehend vom Rektum, kontiniuerlich auf das gesamte Kolon ausbreiten kann. Ein Befall des lleums ist äußerst selten. Das kontinuierliche und auf das Kolon beschränkte Ausbreitungsmuster der Schleimhautschädigung ist ein wichtiges Kriterium zur Abgrenzung dieser Erkrankung gegenüber M. Crohn. Colitis ulcerosa kann bei Personen jeden Alters auftreten, die Häufigkeit ist jedoch am größten zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. Es besteht sowohl eine familiäre als auch ethnische Disposition, so erkranken Weiße etwa viermal so häufig wie Farbige. Die Zahl der Neuerkrankungen nimmt in den westlichen Industriestaaten zu; gleiches gilt auch für den Morbus Crohn. Auch diese Erkrankung verläuft meist schubweise, kann jedoch alle Abschnitte des Magen-Darm- Traktes, einschließlich der Speiseröhre, befallen und betrifft alle Schichten der Darmwand. Betroffen werden das terminale Ileum zu ca. einem Drittel, das Ileokolon zu ca. 40% sowie Kolon und Rektum zu etwa 25%. Im Gegensatz zur Co//fts ulcerosa ist beim Morbus Crohn ein segmentaler, diskontinuierlicher Befall möglich. Die Erkrankung kann Personen jeden Alters betreffen, weist jedoch zwei Häufigkeitsspitzen auf, und zwar zwischen dem 20. - 30. und um das 60. Lebensjahr.
Eine kausale Therapie dieser Erkrankungen ist derzeit nicht möglich. Therapieziele sind u.a. eine Minderung der Symptome, eine Verlängerung der beschwerdefreien Intervalle sowie die Vermeidung von Komplikationen. Die medikamentöse Therapie ist dementsprechend rein symptomatisch. Zur Entzündungshemmung werden v.a. Glucocorticoide und Aminosalicylate, eingesetzt, bei schweren Krankheitsverläufen auch Immunsuppressiva. Trotz dieser therapeutischen Maßnahmen ist nach ca. 10 Jahren bei etwa 80% der Morbus Crohn- Patienten ein operativer Eingriff erforderlich. Beide Erkrankungen sind für die Betroffenen sehr belastend und bringen meist eine erhebliche Einschränkung des sozialen Lebens mit sich. Daher sollte begleitend zur medikamentösen Therapie eine psychologische Betreuung erfolgen.
Bei Colitis u/cerosa-Patienten, bei denen das Kolon entfernt wird, wird in der Regel aus dem Enddarm des Ileums eine Tasche ("Pouch") angelegt, so dass auf einen künstlichen Darmausgang verzichtet werden kann. Ca. 20-40% der Operierten entwickeln jedoch eine akute, teilweise auch chronisch verlaufende Entzündung dieser Tasche, die als "Pouchitis" bezeichnet wird. Ursache hierfür ist vermutlich eine Fehlregulation des Immunsystems im Darm sowie eine Störung der Darmpermeabilität.
Bei der Proktitis handelt es sich um eine Entzündung des Rektums. Sie ist in der Regel Folge oder Symptom anderer Erkrankungen wie Enteritiden, Hämorrhoiden, Analfissuren, Analfisteln oder entzündlichen Darmerkrankungen. Charakteristisch sind ein dumpfer Druckschmerz bis Fremdkörpergefühl im Rektumbereich.ein gesteigerter Stuhldrang bis zu Tenesmen sowie Blut- und Schleimabgang.
Bei der Zöliakie handelt es sich entweder um eine Autoimmunerkrankung, bei der das Gliadin - eine Fraktion des Weizenkleberproteins Gluten - als Allergen Antigen-Antikörper Reaktionen auslöst. Bei dieser Erkrankung kommt es zu schwersten morphologischen und funktionellen Störungen der Dünndarmschleimhaut. Gluten ist in verschiedenen Nahrungsmitteln (Getreideprodukte wie Brot, Nudeln) enthalten. Unter strenger glutenfreier Ernährung regeneriert sich die Dünndarmschleimhaut und die Symptome bessern sich innerhalb weniger Tage oder Wochen.
Cobalamin bildet das Grundgerüst der Gruppe der B12-Vitamine. Hierzu zählen Cyanocobalamin (Vitamin Bi2), Hydroxocobalamin (Vitamin B123) und Aquocobalamin (Vitamin B12b) sowie die beiden Cobalamin-Coenzyme Methylcobalamin und 5'- Desoxyadenosincobalamin. Ein Mangel an Vitamin B12 führt zu perniziöser Anämie. Die Cobalamine zählen zu den wasserlöslichen Vitaminen. Die Resorption erfolgt üblicherweise nach Bindung am Intrinsic- Faktor, sie werden vor allem in der Leber gespeichert.
Aus dem Stand der Technik sind einige topische Anwendungen von Vitamin B12 bekannt. In der EP 0 705 102 wird beispielsweise die Verwendung von Cobalaminen zur Behandlung von Psoriasis, Neurodermitis und anderen Hauterkrankungen offenbart.
Die orale Verabreichung von Vitamin B12 dient nach dem Stand der Technik im wesentlichen dazu, den Vitamin B12-Mangel auszugleichen und so die Folgeerscheinungen eines solchen Mangels zu beheben. So wird in der internationalen Patentanmeldung WO01/24642 ein Nahrungsergänzungsmittel offenbart, das neben den Vitaminen, wie auch Vitamin B12, zusätzlich Coenzyme und Spurenelemente enthält. Durch dieses Nahrungsergänzungsmittel sollen Mangelerscheinungen, die beispielsweise bei Darmerkrankungen auftreten können, ausgeglichen werden.
In der WO95/31204 wird ein Verfahren zur Komplexierung von NO im Blut, Endothelium oder in Geweben von Säugetieren durch Verabreichung von Cobalaminen offenbart. Die Cobalamine werden vorzugsweise parenteral, d.h. als flüssige Zubereitungen, verabreicht.
Die WO95/31194 offenbart Zusammensetzungen zur Behandlung von chronischen entzündlichen Erkrankungen, die als einen aktiven Wirkstoff aromatische Carbonsäuren und als Coagens ggf. Antioxidantien, Radikalfänger, indirekt antioxidierend wirkende Verbindungen, sowie mindestens einen Wirkstoff zur wirksamen Behandlung der chronischen entzündlichen Erkrankung. Als Beispiele für chronische entzündliche Erkrankungen werden u. a. auch Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes genannt.
Aus dem Stand der Technik sind keine Verfahren oder Maßnahmen bekannt, mit denen Darmerkrankungen wirksam und mit keinen oder nur geringfügigen Nebenwirkungen behandelt werden können. Eine erfolgreiche Behandlung bzw. Prävention bei chronischen Darmerkrankungen, d.h. Erkrankungen des Gastrointestinal-Anal-Traktes, erfordert die regelmäßige Einnahme von Medikamenten über einen sehr langen Zeitraum. Die Dosierung der Wirkstoffe wird dabei möglichst gering gehalten, um Nebenwirkungen, die insbesondere bei Langzeittherapien häufig auftreten, zu verhindern bzw. zu minimieren. - A -
Der vorliegenden Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Behandlung von Darmerkrankungen sowie eine entsprechende pharmazeutische Zubereitung zur Verfügung zu stellen, das eine Linderung und vorzugsweise Heilung der Erkrankung selbst ermöglicht und auch bei einer Langzeittherapie nur geringe oder keine Nebenwirkungen zeigt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß die Verwendung von Cobalaminen zur Herstellung eines Medikaments zur topischen Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen des Gastrointestinal-Anal-Traktes.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass durch topische Behandlung von Darmerkrankungen mit Cobalaminen eine Linderung und in einigen Fällen auch die Heilung dieser Erkrankungen möglich ist, wobei die Nebenwirkungen, die bei der Anwendung der aus dem Stand der Technik bekannten Therapien auftreten, deutlich reduziert bzw. ganz vermieden werden können. Der Wirkstoff Cobalamin wirkt erfindungsgemäß lokal, d.h. durch den Kontakt des Wirkstoffes direkt am Ort der Erkrankung im Darm. Durch die topische Verabreichung direkt am Ort der Erkrankung wird die Konzentration des Wirkstoff insgesamt erheblich verringert, wobei am Wirkort selbst eine erhöhte Konzentration vorliegt. Der Heilungsprozess wird nicht nur bei akuten sondern auch bei chronischen Erkrankungen gefördert. Es wurde festgestellt, dass zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen die Cobalamine nicht nur systemisch eingesetzt werden können, sondern auch durch topische Verabreichung direkt am Wirkort eine hervorragende Wirksamkeit aufweisen.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Cobalamine sind Verbindungen, deren Grundgerüst (organischer Ligand) sich beispielsweise vom Corrin, Corrol oder Porphyrin ableitet. Beispiele für Verbindungen, die deren sich vom Corrin ableiten sind die Corrinoide, wie die Cobalamine.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Cobalamine sind besitzen ein Corrin-Grundgerüst, das folgende allgemeine Formel aufweist:
Figure imgf000006_0001
in der R für CN, OH, CH3 oder H2O stehen.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen eingesetzt, in denen R in der allgemeinen Formel für CN oder für OH steht.
Unter dem Begriff topische Verabreichung oder topische Behandlung, wie er erfindungsgemäß verwendet wird, ist zu verstehen, dass das Cobalamin und ggf. vorhandene weitere Wirkstoffe als ein Arzneimittel formuliert und verabreicht wird, dass das Cobalamin an den entzündeten Stellen selbst in ausreichend hohen Konzentrationen freisetzt, so dass es topisch wirken kann.
Um die topische Applikation der Cobalamine am Wirkort zu gewährleisten, werden diese vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht. Diese Art der Applikation hat den Vorteil, dass das zu behandelnde Organ, der Darm, in schnellstmöglichster Weise und nahezu vollständig vom Wirkstoff erreicht werden kann. Bei der peroralen Verabreichung sollte das Cobalamin nicht bereits im Magen oder im oberen Dünndarmbereich freigesetzt werden, wodurch bereits ein Großteil des Wirkstoffs resorbiert bzw. wegen der Säureempfindlichkeit der Cobalamine zerstört werden würde. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäß verwendeten Cobalamine zur Behandlung von Darmerkrankungen eingesetzt, insbesondere zur Behandlung von Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn, Pouchitis, Proktitis, Zöliakie, usw. Für die Behandlung dieser Krankheitsbilder ist von Vorteil, dass die Cobalamine über einen verlängerten Zeitraum im Magen oder bei den Darmerkrankungen erst im Darm freigesetzt werden. Für die Freisetzung in den einzelnen Abschnitten des MagenVDarmtraktes können aus dem Stand der Technik bekannte galenische Formulierungen mit speziellen Freisetzungsmechanismen eingesetzt werden.
Für die erfindungsgemäße Verwendung hängt die zu verabreichende Dosis an Cobalaminen von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie vom Krankheitsbild ab. Es werden sehr gute Ergebnisse erreicht, wenn eine oder mehrere Cobalamine mit der oben dargestellten allgemeinen Formel, in einer Konzentration von 1 x 10~3 bis 1 x 10"1 Gew.-%, vorzugsweise 1 x 10"3 bis 10'2 Gew.-%, bezogen auf die fertige Zubereitung, einmal oder mehrmals täglich appliziert werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Darmerkrankungen enthaltend Cobalamin sowie geeignete Trägerstoffe, die dadurch gekennzeichnet ist, dass das Cobalamin topisch im Darm appliziert wird.
Um eine topische Applikation direkt im Darm zu gewährleisten, ist das Cobalmin vorzugsweise durch die Trägerstoffe, beispielsweise durch magensaftresistente Umhüllungen oder Einbettungen derart geschützt, dass es in den Darm transportiert und dort freigesetzt wird.
Wie bereits erwähnt, ist bei Cobalaminen eine Wirkstofffreisetzung im Magen aus Stabilitätsgründen nicht sinnvoll, so dass insbesondere die peroral zu applizierenden Arzneiformen in bekannter Weise mit magensaftresistenten Filmbildnern umhüllt oder die Cobalamine sowie ggf. weitere vorhandenen Hilfsmittel und Trägerstoffe in diese eingebettet sind. Die Cobalamine können aber auch an Ionenaustauscher adsorbiert werden. Sie werden dann im Darm durch Na+- und/oder K+-Ionen ausgetauscht und auf diese Weise freigesetzt. Eine derartige Darreichungsform ist auch von Vorteil, um eine möglichst vollständige Freisetzung des Wirkstoffs erst im Darmbereich und vorzugsweise möglichst gleichmäßig über weite Oberflächen zu gewährleisten. Das Cobalamin liegt demnach vorzugsweise als magensaftresistent umhüllte oder eingebettete einzel- oder Mehrfachdosen-Arzneiformen vor.
Die erfindungsgemäß Zubereitung kann weitere übliche Arzneistoffe, die die Therapie nicht negativ beeinflussen sowie übliche Inhalts- und Trägerstoffe enthalten. Die Zubereitung lieg vorzugsweise in pharmazeutisch üblichen Darreichungsformen vor. Zu Arzneimittelformen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, zählen beispielsweise Pellets / Granulat oder Tabletten, aber auch Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Auch der Einsatz von Spezialformulierungen wie umhüllte Kristalle oder Feststoffpartikel, Liposomen, Nanosomen, Slow-Release-Pellets oder Pellets mit gesteuerter Freisetzung etc. ist möglich. Besonders geeignete Arzneimittelformen sind Single-unit- oder Multiple-unit-Arzneiformen. Vorzugsweise sind die Darreichungsformen mit einem magensaftresistenten Film überzogen, so dass eine frühzeitige Freigabe des Wirkstoffs und ggf. dessen Zerstörung durch den niedrigen pH-Wertes des Magens verhindert wird.
Als magensaftresistente Filmbildner oder Einbettungsmaterialien, die für diese Zwecke eingesetzt werden, können die dem Fachmann für diese Zwecken bekannten Polymere verwendet werden, z. B. solche aus den Klassen der Methacrylsäure-Acrylat-Copolymere, z.B. Eudragite® oder Kollicoats®, aus den Cellulose-Phthalaten oder -Succinaten, z.B. Methylhydroxypropylcellulosephthalat (Hypromellosephthalat), Methylhydroxypropylsuccinat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Polyvinylacetatphthalat, Schellack etc.
Als Ionenaustauscher bzw. als Resinate sind beispielsweise Amberlite®, Levatite® und Dowex®-Typen geeignet, vor allem stark saure Ionenaustauscher, z.B. mit Sulfonsäuregruppen.
Um eine gute Verteilung über die Darmoberflächen zu erreichen, ist das Cobalamin innerhalb der Zubereitung fein dispers verteilt. Eine feine disperse Verteilung kann durch Zusatz von Hilfsmitteln, in denen das Cobalamin eingebettet sein kann, erreicht werden, wie polymere Tenside, z. B. Poloxamere (Pluronics® = Hydroxyethylen-Hydroxypropylen- Copolymerisaten). Durch die Tensideinbettung wird erreicht, dass nach Auflösung der äußeren Filmschicht, wie einer MSR-Filmschicht und/oder einer weiteren Schutzschicht, nach Erreichen des Darmbereiches, der Wirkstoff gut über die Schleimhäute spreitend freigeben wird. Um zu gewährleisten, dass das Cobalamin erst in den Darmbereichen freigesetzt wird, liegt es vorzugsweise in von magensftresistenten umhüllten Single-Unit-Arzneiformen, z. B. als MSR-Filmtabletten oder magensaftresistenten Mulitiple-Units-Arzneiformen (MSR-Pellets) vor. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind die vorzugsweise festen Zubereitungen mit einem Schutzfilm gegen Feuchtigkeit ausgestattet. Diese Schutzschichten werden zwischen jeweiligen Kernen, die den Wirkstoff enthalten, und den magensaftresistenten Schichten aufgebracht. Der Schutzfilm besteht vorzugsweise aus einem Cellelulosederivat, wie Hydroxypropylcellulose (HPC). Durch das Beschichten mit HPC kann jegliches hindurch Diffundieren von Feuchtigkeit in die Zubereitung verhindert und gewährleistet werden, dass die Zubereitung unbeschädigt und voll wirksam die Darmbereiche erreicht.
In einer weiter bevorzugten Ausführungsform ist die pharmazeutische Zubereitung derart formuliert, dass sich zwischen einem wirkstoffhaltigen Kern und einem magensaftresistenten Überzug eine quellbare Diffusionsschicht befindet. Beispiele für eine solche Diffusionsschicht sind Cellulosederivate und/oder pharmazeutisch einsetzbare Gummen wie Xanthangummi, Tragant, Gummi Arabicum und Pectin oder Produkte aus diesen Materialien.
In einer weiteren möglichen Ausführungsform befindet sich zwischen einem Tabletten- bzw. Kapselkern und einem magensaftresistenten Überzug eine für Flüssigkeiten undurchlässige Hülle. Diese Hülle besteht bevorzugt aus wasserunlöslichen und/oder pH-abhängig wasserlöslichen Polyacrylaten. Beispiele für derartige Formulierungen sind aus K.H. Bauer, K.H. Frömmig, C. Führer: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York (1989) bekannt.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann weitere geeignete Hilfsstoffe enthalten, wie Celluloseacetatphthlat, Eudragit, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Cellulosen, Laktose, Magnesiumstearat, Kalk, Kartoffelstärke, Natriumlaurylsulfat oder andere geeignete Exzipientien. Weiterhin können die pharmazeutischen Zubereitungen je nach Bedarf pharmazeutisch annehmbare Färb- und Aromastoffe sowie Süßstoffe enthalten.
Die Formulierung einer pharmazeutischen Zubereitung als rektale Formulierung erfolgt vorzugsweise in Klysmen, als Gel, Schaum, Suppositorien sowie Cremes und Salben zur analen / perianalen Verabreichung. Beispiele
1 ) Hartgelatinekapseln gefüllt mit Vitamin B^-Pellets
Herstellung der Vitamin B12-Pellets: In einem rotierenden Dragierkessel oder auf einem Pelletierteller werden als Starterpellets 180 kg neutrale Zuckerpellets (Non-Pareilles 16/18 mesh), portionsweise mit einer Lösung von 1 ,5 kg Vitamin B12 , 2 kg Poloxamer 188 als Tensid, 28,5 kg Saccharose als Füllmittel und 20 kg Hydrolysierter Gelatine als Bindemittel in 75 kg Wasser und 125 kg Isopropanol, in der auch noch 8 kg Talkum suspendiert sind, umhüllt und die einzelnen Portionen bzw. Schichten gut angetrocknet Das Endgewicht dieser mit Wirkstoff beschichteten und getrockneten Pellets beträgt dann 240 kg. 35 kg einer handelsüblichen 30%igen wässrigen EUDRAGIT L®-Dispersion werden durch Hinzumischen von 1 kg Polyethylenglycol 6000 als Weichmacher und 1 kg Talkum als Gleitmittel und durch Auffüllen mit Wasser auf 65 kg in eine applikationsfertige Zubereitung überführt. Mit dieser Zubereitung werden die trockenen Wirkstoff-Pellets anschließend durch gleichmäßiges Aufsprühen magensaftresistent umhüllt von und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
2) Cvanocobalamin Tabletten, magensaftresistent umhüllt:
0,3 kg Cyanocobalamin, 10,0 kg Gelatine und 1 ,0 kg Poloxamer 407 werden in 120,0 kg Wasser gelöst. Mit dieser Lösung werden 210 kg einer Mischung aus zwei Teilen Lactose und 1 Teil Mikrokristalliner Cellulose angeknetet und in üblicher Weise feucht granuliert. Sobald die Masse ausreichend feucht plastisch ist, wird sie durch ein Sieb mit 5 mm lichter Maschenweite geschlagen und auf einen Restfeuchtegehalt von 3,0 % getrocknet. Nach dem Trocknen wird das Granulat durch ein 1 ,2 mm Sieb geschlagen mit einer äußeren Phase bestehend aus Stärke als Zerfallsbeschleuniger, Magnesiumstearat als Lubrikans, Talkum als Gleitmittel und kolloidaler Kieselsäure als Fließregulierungsmittel homogen vermischt. Dann wird dieses pressfertige Tablettengranulat in an sich bekannter Weise auf Tablettenpressen tablettiert und die Tabletten anschließend mit einem geeigneten Filmbildner magensaftresistent umhüllt.
3) Aguacobalamin Klistier:
In 100 kg einer 1 %igen Gelatinelösung werden 2,0 kg des Tensids Polyethylenglycol-660- hydroxystearat (= Solutol® HS 15) gelöst. In 1 ,0 kg Glycerol werden 0,01 kg Aguacobalamin homogen eingearbeitet und diese Wirkstoffvormischung mit der Gelatine-Tensid-Lösung vereinigt. Anschließend wird dieses Gemisch in Klistierbehälter mit einer Füllkapazität von 30 ml oder 60 ml zur rektalen Applikation abgefüllt.
4) Aquacobalamin Suppositorien
10,0 kg einer handelsüblichen Hartfett-Suppositorienmasse werden bei 40 - 500C geschmolzen. Die handelsüblichen Suppositorienmassem sind Gemische von Triglyceriden gesättigter Fettsäuren mit speziell eingestellten Schmelzpunkten in der Nähe der Körpertemperatur (z.B. Witepsol ®), die auch noch bestimmte Mengen an Mono- oder Diglyceriden enthalten können und die unter der Bezeichnung Hartfett oder Adeps solidus in der Europäischen Pharmakopoe offizinell sind. In etwa 0,1 kg dieser Schmelze werden 10,0 g Aquacobalamin homogen eingerührt und diese Vormischung dann gleichmäßig wieder mit der Hauptmenge der Schmelze vereinigt. Die Wirkstoff-haltige abfüllfertige Schmelze wird schließlich in bekannter Weise in Suppositorienformen oder in vorgeformte Suppositorienblister ausgegossen und abgekühlt, so dass Suppositorien mit Bruttogewichten von 2,0 g entstehen.
5) Hydrophile Cvanocobalamin Suppositorien.
20,0 kg Poloxamer (z.B. Pluronic ®) und 20,0 kg Hartfett-Suppositorienmasse nach der PH.Eur. werden bei 500C zusammen geschmolzen. In etwa 0,5 kg dieser Schmelze werden 100 g Cyanocobalamin homogen eingerührt und dann wieder mit der Hauptmenge der Schmelze vereinigt und gleichmäßig suspendiert. Die abfüllfertige, den Wirkstoff in feinst verteilter Form enthaltende Schmelze wird in bekannter Weise in geeignete Suppositorienformen ausgegossen und abgekühlt, so dass Zäpfchen mit einem Gewicht von 2,0 g entstehen.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Cobalaminen zur Herstellung eines Medikaments zur topischen Behandlung von Darmerkrankungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, d ad u rch g e ken n ze i ch n et , dass die Cobalamine topisch peroral oder rektal appliziert werden.
3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Erkrankungen um Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn, Pouchchitis, Proktitis und Zöliakie handelt.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Cobalamin Cyanocobalamin oder Hydroxycobalamin ist.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Cobalamine in Gegenwart von lipophilen Trägern und ggf. weiteren Hilfsmitteln eingesetzt werden.
6. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Darmerkrankungen, enthaltend Cobalamin sowie geeignete Trägerstoffe, dadurch gekennzeichnet, dass das Cobalamin topisch im Darm appliziert wird.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung peroral oder rektal verabreicht wird.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Cobalmin von magensaftresistenten Substanzen umhüllt oder in diese eingebettet ist.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Cobalamine an Ionenaustauscher adsorbiert sind.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Cobalamin, wenn es peroral verabreicht wird, in von magensaftresistenten umhüllten Single-Unit-Arzneiformen oder magensaftresistenten Mulitiple-Unit- Arzneiformen und wenn es rektal verabreicht wird, in Klysmen, als Gel, Schaum, Suppositorien sowie Cremes und Salben vorliegt.
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