WO2006064754A1 - 睡眠障害予防治療剤 - Google Patents

睡眠障害予防治療剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2006064754A1
WO2006064754A1 PCT/JP2005/022756 JP2005022756W WO2006064754A1 WO 2006064754 A1 WO2006064754 A1 WO 2006064754A1 JP 2005022756 W JP2005022756 W JP 2005022756W WO 2006064754 A1 WO2006064754 A1 WO 2006064754A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
sleep
time
drug
slow wave
therapeutic agent
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/022756
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Keisuke Hirai
Masaomi Miyamoto
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36587809&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO2006064754(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceutical Company Limited filed Critical Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority to MX2007006825A priority Critical patent/MX2007006825A/es
Priority to BRPI0519016-9A priority patent/BRPI0519016A2/pt
Priority to EP05814380A priority patent/EP1832286A4/en
Priority to JP2006548818A priority patent/JPWO2006064754A1/ja
Priority to CA002590838A priority patent/CA2590838A1/en
Priority to US11/792,911 priority patent/US20080242682A1/en
Priority to AU2005314935A priority patent/AU2005314935A1/en
Publication of WO2006064754A1 publication Critical patent/WO2006064754A1/ja
Priority to IL183520A priority patent/IL183520A0/en
Priority to NO20073590A priority patent/NO20073590L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a prophylactic and therapeutic agent for sleep disorders.
  • Amide (hereinafter sometimes referred to as Compound A) is a compound that has excellent melatoninagost action and is expected to be an extremely superior sleep disorder preventive and therapeutic agent that induces more natural sleep than the above-mentioned Ritanserin. It is.
  • the characteristics of the preventive / therapeutic agent for sleep disorders are, for example, that natural sleep is induced, sleep latency is short, deep sleep is increased (ie, slow wave sleep time is extended), It is desired to maintain sleep and to obtain appropriate sleep time.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 97Z32871
  • the present invention is directed to a therapeutic agent for preventing sleep disorders that induces natural sleep, shortens sleep latency, increases deep sleep, is excellent in maintaining sleep, and can acquire appropriate sleep time. To do.
  • the present inventors have used a combination of a drug that prolongs the slow wave sleep time and the compound A (as a combination, a combination drug, or a combination drug) to It was found that the time was shortened, deep sleep was increased, sleep maintenance was excellent, and appropriate sleep time could be obtained. As a result of further research, the present invention was completed.
  • Drugs that prolong slow wave sleep time are 5-HT receptor antagonists, 5-HT
  • FIG. 1 is a graph showing the action of the preventive / therapeutic agent for sleep disorders of the present invention on sleep latency.
  • FIG. 2 is a graph showing the effect of ritanserin on sleep time.
  • FIG. 3 is a graph showing the effect of Compound A on sleep time.
  • FIG. 4 is a graph showing the effect of the preventive / therapeutic agent for sleep disorders of the present invention on sleep time.
  • FIG. 5 is a graph showing changes in arousal stage after drug administration.
  • the vertical axis represents the awakening stage time (minutes), and the horizontal axis represents the elapsed time.
  • FIG. 6 is a graph showing changes in slow wave sleep stage after drug administration.
  • the vertical axis represents the time (minutes) of the slow wave sleep stage, and the horizontal axis represents the elapsed time.
  • FIG. 7 is a graph showing changes in total sleep time after drug administration.
  • the vertical axis shows the total amount of sleep (minutes) in the 8-hour measurement.
  • Examples of the drug for prolonging the slow wave sleep time used in the present invention include 5-HT.
  • Serotonin uptake inhibitors Serotonin uptake inhibitors, GABA modulators and GABA uptake inhibitors.
  • Examples of the 5-HT receptor antagonist include M-100907 and Org-50081.
  • M-100907 is produced, for example, by the method described in Medicinal Chemistry Research, 1996, 6 (ppl-10), or a method analogous thereto.
  • Org-50081 is produced, for example, by the method described in European Patent Publication EP0373998 or a method analogous thereto.
  • Eplivanserin is produced, for example, by the method described in International Publication Pamphlet WO2005005410 or a method analogous thereto.
  • ritanserin is preferable. This For example, it is produced by the method described in ⁇ . Drugs Fut 1986, 11 (5), p391, or a method analogous thereto.
  • serotonin uptake inhibitor for example, trazodone is preferable. It is available from a commercial product (Bristol-Myers Squibb).
  • GABA modulator for example, gabapentin is preferable. This can be obtained from a commercial product (Fuisa).
  • GABA uptake inhibitor for example, tiagabin is preferable. This is available from a commercial product (Cephalon).
  • These drugs that extend slow wave sleep time may be used alone or in combination of two or more.
  • Compound A used in the present invention is produced, for example, by the method described in Example 11 of WO 97Z32871 or a method analogous thereto.
  • a compound or a drug is either a free form or a salt, a racemate or an optically active form, which may be an anhydrate or a hydrate.
  • the strong salt is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt.
  • the salt with inorganic base, the salt with organic base, the salt with inorganic acid, the salt with organic acid, the basic Or the salt with an acidic amino acid etc. are mention
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt and ammonium salt.
  • Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexane.
  • Examples include salts with hexenoreamine, N, N'-dipentinoleethylene diamine and the like.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrofluoric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salt with organic acid examples include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid. And salts with benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • Suitable examples of salts with basic amino acids and Examples thereof include salts with arginine, lysine, orthine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • the sleep disorder preventive / therapeutic agent of the present invention comprises, as desired, according to (1) a known pharmaceutical preparation method, for example, an agent and a compound A that prolongs slow wave sleep time as an active ingredient. It is also possible to use a single agent formulated with excipients that are pharmaceutically acceptable as appropriate. (2) Use each in combination as desired (with or without time difference). It may be a formulation formulated using pharmaceutically acceptable excipients, or (3) a set of combinations of each formulated with appropriate excipients by conventional methods ( It may be a kit agent).
  • the form of the agent for preventing or treating sleep disorders of the present invention is not particularly limited, but a dosage form that can be administered orally to a patient (for example, tablets, fine granules, capsules, granules, etc.) is preferable. Of these, tablets, fine granules and capsules are particularly preferred.
  • the powerful preparation of the present invention is prepared by means known per se (for example, the method described in the Japanese Pharmacopoeia, etc.) or a pharmacologically acceptable carrier that is generally used and generally used. An appropriate amount is used.
  • the agent for preventing or treating sleep disorders of the present invention can be effectively used for the prevention and treatment of sleep disorders (insomnia) in mammals (eg, humans, cats, dogs, monkeys, etc.).
  • sleep disorders include, for example,
  • Endogenous sleep disorders e.g., psychophysiological insomnia
  • extrinsic sleep disorders e.g., and circadian rhythm disorders (e.g., time zone change syndrome (time difference blur), shift work sleep disorder, irregular type)
  • circadian rhythm disorders e.g., time zone change syndrome (time difference blur), shift work sleep disorder, irregular type
  • Sleep abnormalities such as sleep-wake patterns, sleep phase regression syndrome, sleep phase advance syndrome, non 24-hour sleep awakening);
  • Sleep disorders associated with internal or psychiatric disorders eg, chronic obstructive pulmonary disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, cerebrovascular dementia, schizophrenia, depression, anxiety
  • sleep disorders associated with internal or psychiatric disorders eg, chronic obstructive pulmonary disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, cerebrovascular dementia, schizophrenia, depression, anxiety
  • sleep disorder includes sleep deprivation disorder, mid-wake awakening, early morning awakening, and combinations thereof.
  • Compound A can prevent sleep disorders (insomnia) in mammals (eg, humans, cats, dogs, monkeys, etc.) even when used alone without being combined with a drug that extends slow wave sleep time. 'Can be used effectively for treatment.
  • sleep disorders insomnia
  • mammals eg, humans, cats, dogs, monkeys, etc.
  • sleep disorder for example,
  • Endogenous sleep disorders e.g., psychophysiological insomnia
  • extrinsic sleep disorders e.g., and circadian rhythm disorders (e.g., time zone change syndrome (time difference blur), shift work sleep disorder, irregular type)
  • circadian rhythm disorders e.g., time zone change syndrome (time difference blur), shift work sleep disorder, irregular type
  • Sleep abnormalities such as sleep-wake patterns, sleep phase regression syndrome, sleep phase advance syndrome, non 24-hour sleep awakening);
  • Sleep disorders associated with internal or psychiatric disorders eg, chronic obstructive pulmonary disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, cerebrovascular dementia, schizophrenia, depression, anxiety
  • psychiatric disorders eg, chronic obstructive pulmonary disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, cerebrovascular dementia, schizophrenia, depression, anxiety
  • the agent for preventing or treating sleep disorders of the present invention has low toxicity and can be safely orally administered to mammals such as humans.
  • Administration of the sleep disorder preventive / therapeutic agent of the present invention can be performed before going to bed, at night awakening, and at Z or early morning awakening, depending on the type of sleep disorder (insomnia).
  • Administration can be performed.
  • the dosage of the sleep disorder preventive and therapeutic agent of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, disease, type of active ingredient used, etc., but each active ingredient is administered to an adult with sleep disorder (body weight of about 60 kg). As for the amount, each component should be administered at the same time or with a time difference of 30 minutes to 3 hours.
  • the agent for preventing sleep disorder according to the present invention which is a combination of a drug that extends slow wave sleep time and Compound A
  • each of these doses may be reduced.
  • an agent that is a combination of compound A and one of the agents that prolong slow wave sleep time is usually about 0.05 mg to about 10 mg per dose, preferably about 4 mg to about 16 mg per dose, more preferably about 6 mg to about 1 O mg.
  • the dose of a drug that extends slow wave sleep time may be selected according to the type, but is usually about 1 mg to about 3000 mg per dose, preferably about 5 mg to about 900 mg per dose. It is.
  • the dosage of M-100907 is usually about 1 mg to about 10 mg per dose, preferably about 5 mg to about 20 mg per dose.
  • the dose of ritanserin is usually about 1 mg to about 100 mg per dose, preferably about 5 mg to about 20 mg per dose.
  • the dosage of trazodone is usually about 10 mg to about 500 mg per dose, preferably about 50 mg to about 300 mg per dose.
  • the dose of gabapentin is usually about 50 mg to about 2400 mg per dose, preferably about lOO mg to about 1600 mg per dose, more preferably about 300 mg to about 900 mg per dose.
  • the dose of tiagabin is usually about 1 mg to about 100 mg per dose, preferably about 16 mg to about 56 mg per dose.
  • the combination ratio (administration ratio) of the drug for prolonging slow-wave sleep time and Compound A is usually about 0.1 to about 400: 1, preferably About 0.1 to about 30: 1 (weight ratio) is preferred.
  • the combination ratio (dose ratio) of gabapentin and compound A is usually about 0.1 to about 400: 1, preferably about 8 to about 400: 1, more preferably from about 20 to about 200: 1, most preferably from about 80 to about 120: 1.
  • the sleep disorder preventive / therapeutic agent of the present invention may be used in combination with other active ingredients as long as the superior properties are not substantially impaired.
  • the other active ingredients, the drug for prolonging slow wave sleep and the compound A are mixed according to a method known per se, and a pharmaceutical composition (eg, tablet, powder, granule, capsule (including soft capsule)) Liquid preparations, injections, suppositories, sustained-release preparations, etc.) or separately, may be administered to the same subject at the same time or with a time difference as in the preparation of the present invention.
  • a pharmaceutical composition eg, tablet, powder, granule, capsule (including soft capsule)
  • a time difference as in the preparation of the present invention.
  • the dose of Compound A was 0.3 mgZkg, the dose of ritanserin was 1 mgZkg, and the suspension was suspended in a 0.5% methylcellulose solution at a dose of 1 ml / kg. As a control, a 0.5% methylcellulose solution was used.
  • the administration was orally administered using a nasal catheter 5 to 10 minutes before light extinction (17: 50-17: 55).
  • Measurement items included brain waves, eye movements, myoelectric potential, and behavioral observation using an infrared camera. The measurement was performed for 12 hours from the turn-off time (18:00) to the turn-on time (6 hours). Based on these results, according to the international classification of human sleep EEG in Rechtschaffen and Kales (1968), the sleep wakefulness of animals is determined by wakefulness, shallow NREM (stage 1 and 2: light sleep, LS), slow The sleep stages were classified into wave sleep (stage 3 and 4: slow wave sleep, SWS) and REM sleep.
  • ritanserin alone reduced the sleep latency of LS from 18.7 minutes to 12.0 minutes and the sleep latency of SWS from 67.3 minutes to 39.3 minutes.
  • the breakdown of sleep time increased from 152 minutes to 249 minutes, and the effect of increasing deep sleep was confirmed, but the total sleep time tended to decrease from 602 minutes to 573 minutes ( Figure 2).
  • LS sleep with Compound A alone Sleep latency was reduced from 15.0 minutes to 13.3 minutes, and SWS sleep latency was reduced from 57.7 minutes to 31.3 minutes.
  • the breakdown of sleep time showed that SWS remained almost unchanged from 136 minutes to 135 minutes, and total sleep time tended to increase slightly from 601 minutes to 610 minutes (Figure 3).
  • Animals used 4 Siamese cats (purchased from Narku Co., Ltd.), 2 mouthful Bian short hairs (purchased from Nissei Laboratories) and 1 hybrid cat (purchased from Narku Corp.).
  • Electrodes were implanted under pentobarbital anesthesia. Antibiotics were administered to prevent bacterial infection, and acclimatization to the electroencephalogram cage was started 3-4 days after surgery. EEG measurements were taken after 1-2 weeks of acclimatization.
  • the solvent and administered drug were filled into capsules (Japanese Pharmacopoeia Capsule No. 1) and administered by oral gavage.
  • the crossover test was conducted with 7 animals per group.
  • EEG data was acquired using Synafit2500 from NEC Saneisha. The analysis was performed using Sleep Sign Ver.2.0, a program for sleep analysis research by Kitsecomtech.
  • the delta (delta) wave is derived from the cortex-derived waveform, and the 0 (theta) wave is derived from the hippocampus as the characteristic parameter.
  • Wakefolness, slow wave sleep (SWS), and REM sleep (REM) were automatically determined. Furthermore, after these automatic judgments were completed, visual judgments were made, and when the sleep stage judgments were clearly different, the judgments were corrected.
  • the stage determined as slow wave sleep was extracted and frequency analysis was performed to calculate the power spectrum during slow wave sleep.
  • Figures 5-7 show changes in each sleep stage after drug administration.
  • an increase in slow wave sleep time was observed for about 4 hours from 2 hours after administration compared to the GBP combined group (total slow wave sleep time: 124.9 minutes ⁇ 142.1 minutes).
  • Total sleep time was also significantly increased in the GBP combination group compared to the Compound A alone group ( Figure 7).
  • the combined effect of Compound A and GBP shows an even higher effect in terms of increase in slow wave sleep time and increase in total sleep time compared to the effect of Compound A alone. I was able to get sleep.
  • the knowledge of the time zone in which the effect of increasing slow wave sleep time appears has the effect of suppressing mid-wake arousal.
  • Ditansedine 10. Og and Y mixture A10.
  • Og and corn starch 35. Use a mixture of Og with 30 ml of 10% gelatin aqueous solution (3.0 g as gelatin) and pass through a 1 mm mesh sieve. After drying, it was dried at 40 ° C and sieved again.
  • the obtained granules are mixed with 2.0 g of magnesium stearate and compressed.
  • the obtained center tablet is coated with a sugar coating with an aqueous suspension of sucrose, titanium dioxide, talc and gum arabic. Squeeze the coated tablets with beeswax to obtain 1000 coated tablets.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

　徐波睡眠時間を延長させる薬剤と（Ｓ）－Ｎ－［２－（１，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－インデノ［５，４－ｂ］フラン－８－イル）エチル］プロピオンアミドとを組み合わせることにより、自然な睡眠を誘導し、睡眠潜時を短くし、深い睡眠を増加させ、睡眠の維持に優れ、および適切な睡眠時間を獲得できる睡眠障害の予防・治療剤を提供する。

Description

睡眠障害予防治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、睡眠障害予防治療剤に関する。
背景技術
[0002] 睡眠障害の治療薬として用いられている睡眠薬のほとんどのもの力 ベンゾジァゼ ピン系及びその類縁ィ匕合物である力 ベンゾジァゼピン系睡眠薬によって誘発され る睡眠は、脳波の解析力もは自然な睡眠とは異なるものである。
5-HT 受容体アンタゴ-ストであるリタンセリン（ritanserin)は、不安およびう
2A/2C
つに関連する疾患の治療に有効な薬剤であるが、近年では、深い睡眠を増加させて 睡眠の質を向上させる薬剤としても、注目されている。リタンセリンによって誘発される 睡眠は、ベンゾジァゼピン系睡眠薬で誘発される睡眠よりも自然な睡眠である。 このように深い睡眠を増カロさせて睡眠の質を向上させる薬剤としては、 5— HT 受
2A 容体アンタゴニスト、 5— HT 受容体アンタゴニスト、 5— HT 受容体アンタゴニ
2c 2A/2C
スト、セロトニン取り込み阻害薬、 GABAモジュレーターおよび GABA取り込み阻害 剤等が注目されている。
一方、特許文献 1に記載されている、 (S) -N- [2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロー 2 H—インデノ [5, 4—b]フランー8—ィル）ェチル]プロピオンアミド（以下、化合物 Aと 称する場合がある）は、優れたメラトニンァゴ-スト作用を有し、上記のリタンセリンより も更に自然な睡眠を誘発する極めて優れた睡眠障害予防治療剤として期待されて いる化合物である。
睡眠障害の予防'治療剤の特性としては、例えば、自然な睡眠が誘導されること、 睡眠潜時が短いこと、深い睡眠を増加させること (すなわち、徐波睡眠時間を延長さ せること）、睡眠を維持すること、および適切な睡眠時間を獲得できること、が望まれ ている。
特許文献 1：国際公開第 97Z32871号パンフレット
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0003] 上記のような、睡眠障害の予防'治療剤に望まれる特性を十分に満足させる薬剤は 、現在まで知られていない。例えば、本発明者が試験した結果により、リタンセリンは 深い睡眠を増加させる力 総睡眠時間が短くなることが明らかになった。
したがって、本発明は、自然な睡眠を誘導し、睡眠潜時を短くし、深い睡眠を増加 させ、睡眠の維持に優れ、および適切な睡眠時間を獲得できる睡眠障害の予防'治 療剤を目的とする。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは、種々検討した結果、徐波睡眠時間を延長させる薬剤とィ匕合物 Aとを 組み合わせて (合剤、配合剤または併用剤等として)用いることにより、睡眠潜時を短 くし、深い睡眠を増加させ、睡眠の維持に優れ、かつ適切な睡眠時間を獲得できるこ とを見出し、さらなる研究の結果、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
[1]徐波睡眠時間を延長させる薬剤と (S)— N— [2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ— 2H—インデノ [5 , 4— b]フラン 8 ィル）ェチル]プロピオンアミドとを組み合わせ てなる睡眠障害予防治療剤；
[2]徐波睡眠時間を延長させる薬剤が、 5 -HT 受容体アンタゴニスト、 5-HT
2A 2c 受容体アンタゴニスト、 5-HT 受容体アンタゴニスト、セロトニン取り込み阻害薬
2A/2C
、 GABAモジュレーターおよび GABA取り込み阻害剤力 選ばれる少なくとも一種 である上記 [ 1 ]記載の睡眠障害予防治療剤；
[3]徐波睡眠時間を延長させる薬剤が、 M— 100907、リタンセリン、トラゾドン、ガ バペンチン、チアガビン、 Org— 50081およびェプリバンセリンから選ばれる少なくと も一種である上記 [1]記載の睡眠障害予防治療剤；
[4]睡眠障害予防治療剤製造のための、徐波睡眠時間を延長させる薬剤と (S)— N— [2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィル）ェチ ル]プロピオンアミドとの組み合わせの使用；および
[5]哺乳動物に対して、徐波睡眠時間を延長させる薬剤と (S) -N- [2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロー 2H—インデノ [5, 4—b]フランー8 ィル）ェチル]プロピオンァ ミドとの組み合わせの有効量を投与することを特徴とする睡眠障害の予防または z および治療方法等を提供する。
図面の簡単な説明
[0005] [図 1]本発明の睡眠障害の予防'治療剤の睡眠潜時に対する作用を示すグラフであ る。
[図 2]リタンセリンの睡眠時間に対する作用を示すグラフである。
[図 3]化合物 Aの睡眠時間に対する作用を示すグラフである。
[図 4]本発明の睡眠障害の予防'治療剤の睡眠時間に対する作用を示すグラフであ る。
[図 5]薬物投与後の覚醒ステージの変化を示すグラフである。縦軸は覚醒ステージの 時間 (分)を、横軸は経過時間を示す。
[図 6]薬物投与後の徐波睡眠ステージの変化を示すグラフである。縦軸は徐波睡眠 ステージの時間（分)を、横軸は経過時間を示す。
[図 7]薬物投与後の総睡眠時間の変化を示すグラフである。縦軸は測定 8時間にお ける総睡眠量 (分)を示す。
発明を実施するための最良の形態
[0006] 本発明で用いられる徐波睡眠時間を延長させる薬剤としては、例えば 5— HT 受
2A 容体アンタゴニスト、 5— HT 受容体アンタゴニスト、 5— HT 受容体アンタゴニ
2c 2A/2C
スト、セロトニン取り込み阻害薬、 GABAモジュレーターおよび GABA取り込み阻害 剤が挙げられる。
[0007] 当該 5— HT 受容体アンタゴ-ストとしては、例えば M— 100907、 Org— 50081
2A
およびェプリバンセリンが好ましい。 M— 100907は、例えば Medicinal Chemistr y Research, 1996, 6 (ppl— 10)に記載の方法、またはそれに準じた方法によ り製造される。 Org— 50081は、例えば、欧州特許公報 EP0373998に記載の方法 、またはそれに準じた方法により製造される。また、ェプリバンセリンは、例えば、国際 公開パンフレット WO2005005410に記載の方法、またはそれに準じた方法により 製造される。
当該 5— HT 受容体アンタゴ-ストとしては、例えばリタンセリンが好ましい。こ れは、例え ί . Drugs Fut 1986, 11 (5) , p391に記載の方法、またはそれ に準じた方法により製造される。
当該セロトニン取り込み阻害薬としては、例えばトラゾドンが好ましい。これは、巿販 品（Bristol— Myers Squibb社）にて入手可能である。
当該 GABAモジュレーターとしては、例えばガバペンチンが好ましい。これは、巿 販品（フアイザ一社）にて入手可能である。
当該 GABA取り込み阻害剤としては、例えばチアガビンが好ましい。これは、巿販 品（セファロン (Cephalon)社）にて入手可能である。
これらの徐波睡眠時間を延長させる薬剤は、単独で用いてもよぐ 2種以上を組み 合わせて用いてもよい。
本発明で用いる化合物 Aは、例えば WO 97Z32871の実施例 11に記載の方法 、またはそれに準じた方法により製造される。
[0008] 本明細書において、化合物または薬剤は特に記載の無い限り、フリー体もしくは塩 、または無水和物もしくは水和物のいずれであってもよぐラセミ体または光学活性体 のいずれであってもよい。力かる塩としては、薬理学的に許容される塩であれば特に 限定されないが、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸 との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などがあげられる。無機塩基との塩の好適 な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニゥム塩 などが挙げられる。
[0009] 有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリ ジン、ピコリン、 2, 6—ルチジン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノール ァミン、シクロへキシルァミン、ジシクロへキシノレアミン、 N, N'—ジペンジノレエチレン ジァミンなどとの塩があげられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭 化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例と しては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸 、マレイン酸、クェン酸、コノヽク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例と しては、例えばアルギニン、リジン、オル-チンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸と の塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられ る。
[0010] 本発明の睡眠障害予防治療剤においては、有効成分のすべてが一製剤中に含ま れていてもよぐまた有効成分のそれぞれまたは一部が別々に製剤化されていてもよ い。すなわち、本発明の睡眠障害予防治療剤は、有効成分である徐波睡眠時間を 延長させる薬剤とィ匕合物 Aとを、例えば（1)公知の製剤学的製造法に準じ、所望によ り適宜製剤学的に許容され得る賦形剤等と共に製剤化した単一剤であってもよぐ ( 2)同時または時差を設けて組み合わせて使用（併用）するように、それぞれを所望に より製剤学的に許容され得る賦形剤等を用いて製剤化した製剤であってもよぐまた は（3)それぞれを常法により適宜賦形剤と共にそれぞれ製剤化したものを組み合わ せたセット (キット剤等)であってもよ 、。
本発明の睡眠障害予防治療剤の形態は、特に限定されないが、患者に経口的に 投与しうる剤形 (例えば錠剤、細粒剤、カプセル剤、顆粒剤等）が好ましい。中でも錠 剤、細粒剤及びカプセル剤等が特に好まし ヽ。
[0011] 力かる本発明製剤は、自体公知の手段 (例えば、日本薬局方記載の方法等)また はそれに準じて製造され、一般的に使用されている薬理学的に許容される担体が適 宜、適量用いられる。
[0012] 本発明の睡眠障害予防治療剤は、哺乳動物 (例えば、ヒト、ネコ、ィヌ、サル等)の 睡眠障害 (不眠)の予防，治療に有効に使用することができる。かかる睡眠障害として は、例えば、
(1)内在因性睡眠障害 (例、精神生理性不眠)、外在因性睡眠障害、および概日リズ ム障害 (例、時間帯域変化症候群 (時差ボケ)、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠 覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非 24時間睡眠覚醒)等の 睡眠異常；
(2)睡眠時随伴症；
(3)内科または精神科障害 (例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソ ン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害 が挙げられる。
なお、本明細書において、睡眠障害 (不眠）は、入眠障害、途中覚醒、早朝覚醒、 およびこれらの組み合わせを含む。
[0013] なお、化合物 Aは、徐波睡眠時間を延長させる薬剤と組み合わせない単独使用に おいても、哺乳動物 (例えば、ヒト、ネコ、ィヌ、サル等)の睡眠障害 (不眠)の予防'治 療に有効に使用することができる。かかる睡眠障害としては、例えば、
(1)内在因性睡眠障害 (例、精神生理性不眠)、外在因性睡眠障害、および概日リズ ム障害 (例、時間帯域変化症候群 (時差ボケ)、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠 覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非 24時間睡眠覚醒)等の 睡眠異常；
(2)睡眠時随伴症；
(3)内科または精神科障害 (例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソ ン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害
が挙げられる。
[0014] 本発明の睡眠障害予防治療剤は低毒性であり、安全にヒト等の哺乳動物に経口投 与することができる。本発明の睡眠障害予防治療剤の投与は、上記の睡眠障害 (不 眠)の種類に応じて、就寝前、夜間覚醒時、および Zまたは早朝覚醒時等に行なうこ とができる。なお同様に、化合物 Aを単独で使用する場合も、睡眠障害 (不眠)の種 類に応じて、就寝前、夜間覚醒時、および Zまたは早朝覚醒時等に化合物 Aを含有 する医薬組成物の投与を行なうことができる。
本発明の睡眠障害予防治療剤の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、使用す る有効成分の種類等によって異なるが、睡眠障害の成人 (体重約 60kg)に対し、各 有効成分の投与量として、次の量が 1日に 1〜数回に分けて投与されればよぐ各成 分は同時または 30分ないし 3時間の時差を設けて組み合わせ投与するのがよい。 徐波睡眠時間を延長させる薬剤とィ匕合物 Aとを組み合わせてなる本発明の睡眠障 害予防治療剤を使用した場合、徐波睡眠時間を延長させる薬剤および化合物 Aを 単独で用いる場合に比べ、それぞれ、これらの投与量を減量してもよい。
例えば、徐波睡眠時間を延長させる薬剤の 1種と化合物 Aとを組み合わせてなる剤 の場合、化合物 Aの投与量は、通常 1回当たり約 0. 05mg〜約 10mg、好ましくは 1 回当たり約 4mg〜約 16mg、更に好ましくは約 6mg〜約 1 Omgである。
また、徐波睡眠時間を延長させる薬剤の投与量は、その種類によって適当な量を 選択すればよいが、通常、 1回当たり約 lmg〜約 3000mg、好ましくは 1回当たり約 5 mg〜約 900mgである。
[0015] より具体的な化合物については、 M— 100907の投与量は、通常 1回当たり約 lmg 〜約 lOOmg、好ましくは 1回当たり約 5mg〜約 20mgである。
リタンセリンの投与量は、通常 1回当たり約 lmg〜約 100mg、好ましくは 1回当たり 約 5mg〜約 20mgである。
トラゾドンの投与量は、通常 1回当たり約 10mg〜約 500mg、好ましくは 1回当たり 約 50mg〜約 300mgである。
ガバペンチンの投与量は、通常 1回当たり約 50mg〜約 2400mg、好ましくは 1回 当たり約 lOOmg〜約 1600mg、更に好ましくは 1回当たり約 300mg〜約 900mgで ある。
チアガビンの投与量は、通常 1回当たり約 lmg〜約 100mg、好ましくは 1回当たり 約 16mg〜約 56mgである。
[0016] 本発明の睡眠障害予防治療剤における、徐波睡眠時間を延長させる薬剤とィ匕合 物 Aとの組み合わせ比率 (投与割合）は、通常約 0. 1〜約 400 : 1、好ましくは約 0. 1 〜約 30 : 1 (重量比）が好ましい。特に、徐波睡眠時間を延長させる薬剤がガバペン チンである場合、ガバペンチンと化合物 Aとの組み合わせ比率 (投与割合）は、通常 約 0. 1〜約 400 : 1、好ましくは約 8〜約 400 : 1、さらに好ましくは約 20〜約 200 : 1、 最も好ましいのは約 80〜約 120 : 1である。
更に、本発明の睡眠障害予防治療剤は、その優れた性質を実質的に害さない限 度において、他の活性成分と組み合わせて併用してもよい。該その他の活性成分と 徐波睡眠時間を延長させる薬剤とィ匕合物 Aとを自体公知の手段に従って混合し、医 薬組成物（例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、 注射剤、坐剤、徐放剤等）として、あるいは別途、製剤化したものを、本発明の製剤と 同様に同時にまたは時間差をおいて同一対象に投与してもよい。 [0017] 本発明は、更に以下の及び実験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これ らの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなぐまた本発明の範囲を 逸脱しない範囲で変化させてもよい。下記実施例において、化合物 Aは W097Z32 871に記載の方法にしたがって製造したものを使用した。また、リタンセリンは、 Sigm a— Aldrich社から入手したものを使用した。
実験例 1
[0018] [方法]
実験には、 3頭のメスの力-クイザル（Macaca fascicularis)を用いた。投薬はク ロスオーバーデザインで行った。実験動物は脳波測定用電極の装着手術を行い、十 分に実験ケージに馴化をさせた。実験動物は 12時間明期 · 12時間暗期の明暗サイ クル下（6： 00から 18： 00までが明期）で飼育した。
化合物 Aの用量は 0. 3mgZkg、リタンセリンの用量は lmgZkgとし、 0. 5%メチル セルロース溶液に lml/kgの投与量となるように懸濁した。コントロールとしては、 0. 5%メチルセルロース溶液を用いた。投与は消灯の 5— 10分前（17 : 50— 17 : 55)に 、経鼻カテーテルを用いて経口投与した。
測定項目としては脳波、眼球運動、筋電位および赤外線カメラを用いた行動観察 を行った。測定は消灯時刻（18時)から点灯時刻（6時)まで 12時間行った。これらの 結果を元に、 Rechtschaffen and Kales (1968)のヒトの睡眠脳波の国際分類に 準じて、動物の睡眠覚醒状態を、覚醒、浅い NREM (stage 1及び 2 : light sleep 、： LS)、徐波睡眠 （stage 3及び 4 : slow wave sleep、 SWS)、 REM睡眠に睡 眠ステージを分類した。
データ解析は睡眠潜時および夜間総睡眠量について行った。結果を、図 1〜4に 示す。
[0019] [結果]
リタンセリン単独投与では LSの睡眠潜時が 18. 7分から 12. 0分に SWSの睡眠潜 時が 67. 3分から 39. 3分に短縮した。また、睡眠時間の内訳では SWSが 152分か ら 249分に増加し、深い睡眠を増加させる作用は確認されたが、総睡眠時間は 602 分から 573分に減少させる傾向が見られた（図 2)。化合物 A単独の投与では LSの睡 眠潜時が 15. 0分から 13. 3分に SWSの睡眠潜時が 57. 7分から 31. 3分に短縮し た。また、睡眠時間の内訳では SWSが 136分から 135分とほとんど変わらず、総睡 眠時間は 601分から 610分に若干増加させる傾向が見られた（図 3)。この 2種の薬 剤を併用すると LSの睡眠潜時が 10. 3分から 12. 7分に若干増加したが、この場合 は溶媒群 (コントロール）がたまたま短力 たためと考えられ、薬物処置群の睡眠潜時 は先に試験した溶媒群 (コントロール）とほとんど変わらな力つたといえる。一方、 SW Sの睡眠潜時は 62. 7分から 33. 3分に短縮した（図 1)。また、睡眠時間の内訳では SWSが 127分から 200分に増加し、深い睡眠を増加させる作用は確認され、総睡眠 時間は 599分から 599分と維持されて 、た（図 4)。以上の結果から深!、睡眠を増加 させる作用があるリタンセリンでは SWS睡眠時間を延長するものの、総睡眠時間が 減少する傾向が見られ、化合物 A単独では睡眠相を変えずに入眠を早くする作用が 見られたが、両者を併用することで、入眠を促進しながら深い睡眠相を増加させ、総 睡眠時間も維持されるという理想的なプロファイルの睡眠を得ることができることがわ かった。
実験例 2
ネコの睡眠覚醒に及ぼすィ匕合物 Aおよびガバペンチン (GBP)の併用効果
[方法]
1.慢性電極の埋め込み
使用動物：シャムネコ 4匹 (ナルク (株)より購入）、ョ一口ビアンショートヘア 2匹（日生 研 (株)より購入)および雑種ネコ 1匹 (ナルク (株)より購入)を用いた。
ペントバルビタール麻酔下、下記電極等を埋め込んだ。細菌感染を防ぐために抗 生物質を投与し、術後 3〜4日から脳波測定用ケージへの馴化を開始した。馴化 1〜 2週間後に脳波測定を行った。
•大脳皮質前頭葉、頭頂葉および海馬に脳波記録用電極
•眼窩骨に眼電図用電極
•背側頸部筋肉内に筋電図記録用ステンレス線
2.薬物投与群
1)化合物 A (0.1 mg/kg) + Vehicle (0.5%メチルセルロース in distilled water) 2)化合物 A (0.1 mg/kg) +ガバペンチン（10 mg/kg)
溶媒および投与薬物はカプセル (日本薬局方カプセル 1号)に充填し、強制経口投 与した。投与群は 1群 7匹として、クロスオーバー試験を行った。
3.投与および睡眠脳波測定スケジュール
午前 8:30頃力 ネコに測定用電極を装着させた後、実験ボックスに入れた。投与 は午前 9： 55〜10： 05までに行 、、投薬後 8時間の睡眠脳波を測定した。
4.脳波測定および脳波解析
脳波データは NEC三栄社の Synafit2500を用いて取得した。解析はキツセィコムテ ック社の睡眠解析研究用プログラムである Sleep Sign Ver.2.0を用いた。皮質から誘 導した波形で δ (デルタ)波を、海馬から誘導した波形で 0 (シータ)波を特徴パラメ 一ターとして設定し、このパラメーターより If〜 Then方式で 20秒ごとの解析を行い、 覚醒 (Wakefolness)、徐波睡眠（SWS)、レム睡眠（REM)を自動判定した。さらに、こ れらの自動判定終了後、目視判定を行い、明らかに睡眠ステージ判定が異なる場合 は判定を修正した。また、徐波睡眠と判定されたステージを抽出し周波数解析を行 い、徐波睡眠時のパワースペクトラムを算出した。
a≤ EMG Integral≤100→ Yes Wakefolness
i No
20≤ Delta % Time≤100 & 0≤ EMG Integral <b→ Yes SWS
i No
25≤ Theta % Time≤100 & 0≤ EMG Integral <c→ Yes REM
i No
3≤速波％ Time≤100→ Yes Wakefolness
i No
Previous Stage (直前の睡眠判定を反映させる）
* a、 b、 cの値は、各個体で適切な数値を定めることとする。
5.統計解析
統計解析は SAS前臨床パッケージの二剤二期クロスオーバー試験の手法を適用し 、危険率が *Pく 0.05となるとき統計的に有意であると判定した。 [0021] [結果]
図 5〜7に薬物投与後の各睡眠ステージの変化を示す。化合物 A単独群は GBP併 用群に比べ、投与後 2時間目から 4時間程度、徐波睡眠時間の増加が観察された（ 総徐波睡眠時間： 124.9分→142.1分)。また、総睡眠時間も化合物 A単独群に比べ 、 GBP併用群は有意に増加した（図 7)。以上の結果力 化合物 Aと GBPの併用効 果は、徐波睡眠時間の増加および総睡眠時間増加などについては、化合物 A単独 の作用と比べてもなお更に高い効果が認められ、良好なプロファイルの睡眠が得ら れることがわ力つた。また、徐波睡眠時間の増加の効果が現れる時間帯の知見から 中途覚醒の抑制の効果が認められる。
製剤例 1
(1)リタンセリン 10. Og
(2)化合物 A 10. Og
(3)乳糖 60. Og
(4)コーンスターチ 35. Og
(5)ゼラチン 3. Og
(6)ステアリン酸マグネシウム 2. Og
ジタンセジン 10. Ogとィ匕合物 A10. Ogと孚 L糖 60. Og及びコーンスターチ 35. Ogの 混合物を 10重量％ゼラチン水溶液 30ml (ゼラチンとして 3. 0g)を用い、 1mmメッシ ュの篩を通して顆粒ィ匕した後、 40°Cで乾燥し再び篩過した。得られた顆粒をステアリ ン酸マグネシウム 2. 0gと混合し、圧縮する。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン 、タルク及びアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが 施された錠剤をミツロウで艷出して 1000錠のコート錠を得る。
産業上の利用可能性
[0023] 本発明によれば、自然な睡眠が誘導し、睡眠潜時を短くし、深い睡眠を増加させ、 睡眠の維持に優れ、および適切な睡眠時間を獲得できる睡眠障害の予防'治療剤を 提供することができる。

Claims

請求の範囲
[1] 徐波睡眠時間を延長させる薬剤と (S)—N— [2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ 2H インデノ [5, 4-b]フラン 8—ィル）ェチル]プロピオンアミドとを組み合わせてな る睡眠障害予防治療剤。
[2] 徐波睡眠時間を延長させる薬剤が、 5-HT 受容体アンタゴニスト、 5-HT 受容
2A 2c 体アンタゴニスト、 5-HT 受容体アンタゴニスト、セロトニン取り込み阻害薬、 G
2A/2C
ABAモジュレーターおよび GABA取り込み阻害剤力 選ばれる少なくとも一種であ る請求項 1記載の睡眠障害予防治療剤。
[3] 徐波睡眠時間を延長させる薬剤が、 M— 100907、リタンセリン、トラゾドン、ガバぺ ンチン、チアガビン、 Org— 50081およびェプリバンセリンカも選ばれる少なくとも一 種である請求項 1記載の睡眠障害予防治療剤。
[4] 睡眠障害予防治療剤製造のための、徐波睡眠時間を延長させる薬剤と (S)— N—
[2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィル）ェチル] プロピオンアミドとの組み合わせの使用。
[5] 哺乳動物に対して、徐波睡眠時間を延長させる薬剤と (S)—N— [2— (1, 6, 7, 8
—テトラヒドロ 2H インデノ [5, 4-b]フラン一 8 ィル）ェチル]プロピオンアミドと の組み合わせの有効量を投与することを特徴とする睡眠障害の予防または Zおよび 治療方法。
PCT/JP2005/022756 2004-12-13 2005-12-12 睡眠障害予防治療剤 WO2006064754A1 (ja)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MX2007006825A MX2007006825A (es) 2004-12-13 2005-12-12 Agente preventivo o terapeutico para trastorno del sueno.
BRPI0519016-9A BRPI0519016A2 (pt) 2004-12-13 2005-12-12 agente preventivo ou terapÊutico para distérbios do sono, uso de uma droga, e, mÉtodo para prevenÇço e/ou tratamento de distérbios do sono
EP05814380A EP1832286A4 (en) 2004-12-13 2005-12-12 PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC AGENT FOR THE TREATMENT OF SLEEP DISORDERS
JP2006548818A JPWO2006064754A1 (ja) 2004-12-13 2005-12-12 睡眠障害予防治療剤
CA002590838A CA2590838A1 (en) 2004-12-13 2005-12-12 Preventive or therapeutic agent for sleep disorder
US11/792,911 US20080242682A1 (en) 2004-12-13 2005-12-12 Preventive or Therapeutic Agent for Sleep Disorder
AU2005314935A AU2005314935A1 (en) 2004-12-13 2005-12-12 Preventive or therapeutic agent for sleep disorder
IL183520A IL183520A0 (en) 2004-12-13 2007-05-29 Preventive or therapeutic agent for sleep disorder
NO20073590A NO20073590L (no) 2004-12-13 2007-07-11 Preventivt eller terapeutisk middel for sovnforstyrrelser

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004-359487 2004-12-13
JP2004359487 2004-12-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006064754A1 true WO2006064754A1 (ja) 2006-06-22

Family

ID=36587809

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/022756 WO2006064754A1 (ja) 2004-12-13 2005-12-12 睡眠障害予防治療剤

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20080242682A1 (ja)
EP (1) EP1832286A4 (ja)
JP (1) JPWO2006064754A1 (ja)
KR (1) KR20070085973A (ja)
CN (1) CN101076328A (ja)
AR (1) AR052152A1 (ja)
AU (1) AU2005314935A1 (ja)
BR (1) BRPI0519016A2 (ja)
CA (1) CA2590838A1 (ja)
IL (1) IL183520A0 (ja)
MA (1) MA29085B1 (ja)
MX (1) MX2007006825A (ja)
NO (1) NO20073590L (ja)
PE (1) PE20060745A1 (ja)
RU (1) RU2007126638A (ja)
TW (1) TW200626137A (ja)
WO (1) WO2006064754A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007024599A2 (en) * 2005-08-19 2007-03-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Comination of a hypnotic agent and r(+)-alpha-(2,3-dimethoxy-phenyl)-1-[2-(4-fluorophenl)ethyl]-4-piperidinemethanol and therapeutic application thereof
WO2009082268A2 (ru) 2007-12-21 2009-07-02 Alla Chem, Llc ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
JP2012508792A (ja) * 2008-11-13 2012-04-12 サノフイ エプリバンセリンを使用して睡眠障害を治療する方法
WO2021205648A1 (ja) * 2020-04-10 2021-10-14 国立大学法人東海国立大学機構 精神障害患者の客観的睡眠評価方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2889811B1 (fr) * 2005-08-19 2009-10-09 Sanofi Aventis Sa Association d'un agent hypnotique a duree d'action longue et d'un agent hypnotique a duree d'action courte, composition pharmaceutique la contenant et son application en therapeutique.
EP2266554A1 (en) * 2009-05-26 2010-12-29 Sanofi-Aventis Method of treating sleep disorders using eplivanserin
EP2255726A1 (en) * 2009-05-26 2010-12-01 Sanofi-Aventis Spectral profile of SWS enhancing drugs
EP2269600A1 (en) * 2009-07-02 2011-01-05 Sanofi-Aventis Treatment of sleep disorders using eplivanserin in COPD patients
JP5893135B2 (ja) * 2011-06-28 2016-03-23 ビボゾーン インコーポレイテッド 多重ターゲッティングの相乗効果を誘発する有効物質の組合せ及びその用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997032871A1 (en) * 1996-03-08 1997-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tricyclic compounds, their production and use
JPH1180106A (ja) * 1997-09-05 1999-03-26 Takeda Chem Ind Ltd 光学活性化合物の製造法
WO2003059349A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-24 Biovail Laboratories Inc. Sedative non-benzodiazepine formulations
WO2003086352A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-23 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Pharmaceutical formulation comprising melatonin
WO2005063297A2 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Sepracor Inc. Melatonin combination therapy for improving sleep quality

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6034239A (en) * 1996-03-08 2000-03-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tricyclic compounds, their production and use
JP3509637B2 (ja) * 1998-06-09 2004-03-22 武田薬品工業株式会社 睡眠障害予防治療剤
AU4060599A (en) * 1998-06-09 1999-12-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Pharmaceutical composition for treating or preventing sleep disorders
US20030165566A1 (en) * 2002-01-10 2003-09-04 O'toole Edel Sedative non-benzodiazepine formulations
FR2889811B1 (fr) * 2005-08-19 2009-10-09 Sanofi Aventis Sa Association d'un agent hypnotique a duree d'action longue et d'un agent hypnotique a duree d'action courte, composition pharmaceutique la contenant et son application en therapeutique.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997032871A1 (en) * 1996-03-08 1997-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tricyclic compounds, their production and use
JPH1180106A (ja) * 1997-09-05 1999-03-26 Takeda Chem Ind Ltd 光学活性化合物の製造法
WO2003059349A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-24 Biovail Laboratories Inc. Sedative non-benzodiazepine formulations
WO2003086352A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-23 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Pharmaceutical formulation comprising melatonin
WO2005063297A2 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Sepracor Inc. Melatonin combination therapy for improving sleep quality

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1832286A4 *
UCHIKAWA O. ET AL: "Synthesis of a Novel Series of Tricyclic Indan Derivatives as Melatonin Receptor Agonists", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 45, no. 19, 12 September 2002 (2002-09-12), pages 4222 - 4239, XP002990691 *
YUKUHIRO N. ET AL: "Effects of ramelteon (TAK-375) on nocturnal sleep in freely moving monkeys", BRAIN RESEARCH, vol. 1027, 19 November 2004 (2004-11-19), pages 59 - 66, XP004604727 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007024599A2 (en) * 2005-08-19 2007-03-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Comination of a hypnotic agent and r(+)-alpha-(2,3-dimethoxy-phenyl)-1-[2-(4-fluorophenl)ethyl]-4-piperidinemethanol and therapeutic application thereof
WO2007024599A3 (en) * 2005-08-19 2007-11-22 Aventis Pharma Inc Comination of a hypnotic agent and r(+)-alpha-(2,3-dimethoxy-phenyl)-1-[2-(4-fluorophenl)ethyl]-4-piperidinemethanol and therapeutic application thereof
WO2009082268A2 (ru) 2007-12-21 2009-07-02 Alla Chem, Llc ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
JP2012508792A (ja) * 2008-11-13 2012-04-12 サノフイ エプリバンセリンを使用して睡眠障害を治療する方法
WO2021205648A1 (ja) * 2020-04-10 2021-10-14 国立大学法人東海国立大学機構 精神障害患者の客観的睡眠評価方法

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2006064754A1 (ja) 2008-06-12
EP1832286A1 (en) 2007-09-12
NO20073590L (no) 2007-09-03
KR20070085973A (ko) 2007-08-27
MA29085B1 (fr) 2007-12-03
IL183520A0 (en) 2007-09-20
CN101076328A (zh) 2007-11-21
AU2005314935A1 (en) 2006-06-22
EP1832286A4 (en) 2009-11-18
PE20060745A1 (es) 2006-09-05
RU2007126638A (ru) 2009-01-20
BRPI0519016A2 (pt) 2008-12-23
CA2590838A1 (en) 2006-06-22
TW200626137A (en) 2006-08-01
US20080242682A1 (en) 2008-10-02
MX2007006825A (es) 2007-07-25
AR052152A1 (es) 2007-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2006064754A1 (ja) 睡眠障害予防治療剤
US11427540B2 (en) Formulations of T-type calcium channel modulators and methods of use thereof
JP2012229261A (ja) 神経刺激性ステロイドの医薬組成物及びその使用
EP1988898A2 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder comprising flibanserin
US20230165847A1 (en) Methods of use of t-type calcium channel modulators
JP2019535760A (ja) フルピルチンを用いた発達障害および／または発作性障害の処置方法
US20070088079A1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for sleep disorder
WO2004039404A1 (ja) 脊柱管狭窄症治療剤
JP7167235B2 (ja) 自閉症スペクトラム障害の予防または治療剤
JP2005501108A (ja) 神経変性治療におけるネフィラセタムの使用
JP2008255064A (ja) 睡眠障害予防治療剤
WO2007034778A1 (ja) 睡眠障害予防治療剤
JP2003523385A (ja) 神経変性疾患の治療法
JP2008303146A (ja) 睡眠障害予防治療剤
JP2008184396A (ja) 神経損傷に起因する身体機能障害の予防及び治療のための医薬
JP2008255058A (ja) 睡眠障害予防治療剤
JP2022529290A (ja) 呼吸性不整脈を処置するための方法および組成物
WO2023281406A1 (en) Treatment of serotonin reuptake inhibitor withdrawal syndrome
JP2006503870A (ja) 睡眠障害の処置のための５−ｈｔ２受容体拮抗薬の使用

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KN KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV LY MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 555347

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1901/KOLNP/2007

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 183520

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: CR2007-009159

Country of ref document: CR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005314935

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/a/2007/006825

Country of ref document: MX

Ref document number: 2006548818

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020077013038

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2590838

Country of ref document: CA

Ref document number: 10128

Country of ref document: GE

Ref document number: 1200701174

Country of ref document: VN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005814380

Country of ref document: EP

Ref document number: 200580042774.X

Country of ref document: CN

Ref document number: 12007501215

Country of ref document: PH

Ref document number: 07059833

Country of ref document: CO

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2005314935

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20051212

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005314935

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007126638

Country of ref document: RU

Ref document number: A20070884

Country of ref document: BY

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005814380

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11792911

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0519016

Country of ref document: BR