WO2006057211A1 - 薬物依存症治療剤 - Google Patents

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WO2006057211A1
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dependence
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methamphetamine
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Inventor
Tsuneyuki Yamamoto
Fumio Yoneda
Kazuhiko Morimoto
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National University Corporation Kyushu University
Fujimoto Co., Ltd.
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    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
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    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse

Definitions

  • the present invention relates to the treatment of drug dependence comprising (1) 1- (benzofuran-2-yl) 2-propylaminopentane or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient. It is about medicine.
  • Drug dependence is, according to the definition of WHO, “a specific mental, sometimes and physical condition that results from the interaction between a living body and a drug.
  • a specific state is the spirit of a drug.
  • a condition characterized by behavior or other reactions that are always accompanied by a compulsive desire to take the drug continuously or periodically to experience the effects and sometimes escape the painfulness of withdrawal
  • drug dependence can be divided into mental dependence and physical dependence.
  • mental dependence it shows a strong craving to take a certain drug, and in physical dependence, withdrawal symptoms appear if you stop taking it.
  • tolerance is formed and the intake is increased. Withdrawal syndrome is so painful that it begins to envy large quantities of drugs to escape and enter a vicious circle that cannot be taken off. This vicious circle creates drug dependence.
  • Drugs that cause drug dependence include stimulants (amphetamine, methamphetamine, MD MA), opium (morphine, heroin), barbiturate anesthetics, hallucinogens (LSD), cocaine, cannabis (marijuana) ), Cannabines, benzodiazepine compounds (sedatives, hypnotics, anxiolytics), alcohol, volatile organic solvents.
  • stimulants amphetamine, methamphetamine, MD MA
  • opium morphine, heroin
  • barbiturate anesthetics barbiturate anesthetics
  • LSD hallucinogens
  • cocaine cannabis (marijuana) )
  • Cannabines benzodiazepine compounds (sedatives, hypnotics, anxiolytics)
  • alcohol volatile organic solvents.
  • Stimulants have an appetite-suppressing effect and may be used for dieting. It has also been pointed out that it is contained in “slimmed medicine”. These drugs are
  • Patent Document 1 As a prior art of a drug dependence therapeutic agent, Patent Document 1 shown below has an azabicyclo derivative or a benzoic acid derivative (5-HT antagonist), and Patent Document 2 contains rolipram (a phosphogesterase inhibitor). Patent Document 3 includes yfenprozilca Patent Document 4 includes endogenous neuropeptidyl opioid degradation inhibitory power Patent Document 5 describes dopamine 'prevention of drug dependence with autoreceptor agonists' treatment and withdrawal Alleviation of illness' prevention It is reported. However, the drug addictive treatment agent is not effective enough, and has not yet been put into practical use.
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 2765845
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 9-221423
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 11-29476
  • Patent Document 4 International Publication WO89Z03211 Pamphlet
  • Patent Document 5 West German Patent Application Publication No. 3930282
  • (1) 1- (Benzofuran-1-yl) 2-propylaminopentane (sometimes referred to as “the compound of the present invention”) used in the present invention is represented by the following formula I: It is a known compound with a chemical structure, and WO 00Z26204 describes its psychotropic action, antidepressant action, anti-Parkinson's disease action or anti-Alzheimer's disease action as well as its production method and physical properties.
  • the compound of the present invention has a neuroprotective function by anti-apoptotic action (Life Sciences 72, 2785-2792 (2003)), and an action to improve the reduction of the locomotor activity caused by reserpine.
  • the effect is via increased dopamine release (Eur J Pharmacol. 421 181-189 (200 l)).
  • the pharmacologically acceptable acid addition salts of (1) 1- (benzofuran-2-yl) 2 propylaminopentane used in the present invention include hydrochloric acid, sulfuric acid and the like. Addition with inorganic acids such as hydrobromic acid, nitric acid, methanesulfonic acid, or organic acids such as dulconic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, malic acid, citrate, mandelic acid, etc. Specific examples are salts.
  • the compound used in the present invention and a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof are used as the above medicament, they are usually mixed with carriers, excipients, diluents, solubilizers, etc. to give tablets, powders. It can be safely administered orally or parenterally in the form of drugs, granules, capsules, syrups, injections and the like.
  • the dose may vary depending on the patient's symptoms, age, sex, body weight, etc.Normal adult Oral administration per day: About 0.lmg to lOOOmg, preferably lmg to 500mg, may be administered once or several times it can. However, if the dose is too large, drug discovery behavior may be triggered in some cases, so it is as effective and low as possible.
  • the drug dependence according to the present invention includes awakening agent (amphetamine, methamphetamine, MDMA), opium (morphine, heroin), barbitur system anesthetic, hallucinogen (LSD), cocaine,
  • awakening agent amhetamine, methamphetamine, MDMA
  • opium morphine, heroin
  • barbitur system anesthetic barbitur system anesthetic
  • hallucinogen LLD
  • cocaine This includes abuse of drugs or chemicals such as cannabis (marijuana), cannabis, benzodiazepine compounds (sedatives, hypnotics, anti-anxiety drugs), alcohol, volatile organic solvents.
  • FIG. 1 is a graph showing the inhibitory effect of drug seeking behavior by a single administration of the compound of the present invention.
  • the results show that the number of times the reaction lever was pressed for 30 minutes after the single administration of the compound of the present invention (1.0 mg / kg, i.p.), indicating the search behavior of methamphetamine induced by drug-related stimulus presentation.
  • * Indicates the confidence interval for no treatment, *: p ⁇ 0.005, * *: p ⁇ 0.01, * * *: p ⁇ 0.001 vs. no treatment group.
  • # Indicates the confidence interval for the saline administration group, #: p ⁇ 0.05, ##: p ⁇ 0.01, ###: ⁇ ⁇ 0.001 vs. saline administration group. The same applies to * and #.
  • FIG. 2 is a graph showing the inhibitory effect of drug seeking behavior by a single administration of the compound of the present invention. The results show that the number of reaction lever presses induced by a small amount of methamphetamine forced administration after a single administration of the compound of the present invention (1.0 mg / kg, i.p.) was observed for 30 minutes.
  • FIG. 3 is a graph showing the inhibitory effect of drug seeking behavior by repeated administration of the compound of the present invention. The results show that the number of reaction lever presses induced by drug-related stimulus presentation was observed for 30 minutes after repeated administration of the compound of the present invention (1.0 mg / kg, i.p.).
  • FIG. 5 is a graph showing the effect of the compound of the present invention on methamphetamine self-administration. The results of observing the number of pressing of a reaction lever for self-administration of methamphetamine for 30 minutes after administration of the compound of the present invention (1.0 mg / kg, i.p.) are shown.
  • FIG. 6 A graph showing the effect of the compound of the present invention on the expression of drug-seeking behavior. The results of observing the number of times the reaction lever was pressed by administration of the compound of the present invention (1.0 mg / kg, 3.2 mg / kg, 10 mg / kg, i.p.) for 30 minutes are shown.
  • FIG. 7 is a graph showing the action of the compound of the present invention in the presence of dopamine Dl and D2 receptor antagonists.
  • Compound of the present invention 1.0 mg / kg, ip
  • dopamine D1 receptor antagonist SCH23390 (R- (+) -7-cloguchi-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride) (0.0001 mg / kg, sc)
  • D2 receptor antagonist It shows the results of a 30-minute observation of the number of response lever presses induced by a drug-related stimulus presentation after a single dose of the drug sulpride.
  • FIG. 8 is a graph showing the action of the compound of the present invention in the presence of dopamine Dl and D2 receptor antagonists.
  • Compound of the present invention 1.0 mg / kg, ip
  • dopamine D1 receptor antagonist SCH23390 (R- (+) -7-cloguchi-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride) (0.0001 mg / kg, sc)
  • + Indicates a confidence interval for 1.0 mg / kg of the compound of the present invention
  • +: p 0.05 represents the treatment group of the compound of the present invention 1.0 mg / kg.
  • a methamphetamine self-administered catheter (inner diameter 0.5 mm, outer diameter 1.0 mm) was inserted from the right jugular vein of a Wistar ZST male rat (250-350 g), and the tip of the catheter was placed just before the entrance of the atrial appendage.
  • the operant box used in the experiment is equipped with two levers.
  • One is a reaction lever that is injected into the body with sound (70dBZ7kHz) and light (3001ux), which are drug-related stimuli for 2 seconds, each time it is pressed (fixed ratio 1: FR1) and a small amount of methamphetamine (0.02mg /-injection)
  • the other is an unresponsive lever that does not provide drug-related stimulus presentation or methamphetamine infusion.
  • methamphetamine self-administration behavior methamphetamine intake behavior
  • methamphetamine was replaced with physiological saline.
  • a 5-day elimination process (1 hour per session, no drug-related stimulus presentation) was performed.
  • the index of drug exploration behavior was the number of times that the experimental and non-reactive levers were pressed for 30 minutes.
  • drug-seeking behavior (“envy”) was induced by the presentation of the aforementioned drug-related stimuli (sound and light) or by the administration of a small amount of methamphetamine (1.0 mg / kg, ip). It was. This drug-related irritation or a small dose of methamphetamine is induced 30 minutes before administration of a single dose of the compound of the present invention (0.32, 1.0 mg / kg, ip) and induced by drug-related irritation or methamphetamine gavage. The changes in methamphetamine-seeking behavior were significantly suppressed in a dose-dependent manner (Figs. 1 and 2).
  • Experiment 5 Inhibition of drug-seeking behavior by single administration of the compound of the present invention in the presence of dopamine D1 and D2 receptor antagonists
  • drug-seeking behavior (“envy”) was induced by the presentation of the aforementioned drug-related stimuli (sound and light) or by the administration of a small amount of methamphetamine (1.0 mg / kg, intraperitoneal administration). It was.
  • the present compound (0.32, 1.0 mg / kg, ip) and the dopamine D1 receptor antagonist SCH23390, (R- (+)-7-c) 30 minutes before the presentation of this drug-related stimulus or administration of a small amount of methamphetamine Lolo-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride) (0.0001 mg / kg, sc), D2 receptor antagonist sultopride . Changes in methamphetamine-seeking behavior due to drug-related stimuli were shown to be antagonized by the dopamine D1 receptor antagonist SCH23 390 (0.0001 mg / kg, sc).
  • Dopamine D2 receptor antagonist sultopride (10 mg / kg, ip ) Was not antagonized ( Figure 7).
  • changes in methamphetamine-seeking behavior by administration of a small amount of methamphetamine is a force antagonized by the dopamine D1 receptor antagonist SCH233 90 (0.001 mg / kg, sc).
  • Dopamine D2 receptor antagonist sultopride (10 mg / kg, ip ) Was antagonized (Fig. 8).

Abstract

【課題】覚せい剤、あへん、バルビツール系麻酔薬、催幻覚薬、コカイン、大麻、カンナビンス、アルコールまたは揮発性有機溶剤などの依存性薬物等の渇望に基づく強迫的薬物摂取行動の再燃・再発を予防する薬物依存症治療剤を提供する。 【解決手段】（－）－１－（ベンゾフラン－２－イル）－２－プロピルアミノペンタンまたはその薬理学的に許容しうる酸付加塩は、依存性薬物等の渇望に基づく強迫的薬物摂取行動の再燃・再発を防止する薬物依存症治療剤として有用である。

Description

明 細 書
薬物依存症治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、 （一）一1— (ベンゾフラン一 2—ィル） 2—プロピルアミノペンタンまた はその薬理学的に許容しうる酸付加塩を有効成分として含有する薬物依存症の治療 薬に関するものである。
背景技術
[0002] 薬物依存とは、 WHOの定義によれば、「生体と薬物の相互作用の結果生じる、特 定の精神的、時にまた身体的状態を合わせていう。特定の状態とはある薬物の精神 効果を体験するため、また、時には退薬による苦痛力も逃れるために、その薬物を継 続的あるいは周期的に摂取した!/、という強迫的欲求を常に伴う行動やその他の反応 によって特徴づけられる状態をいう。」とされている。すなわち、薬物依存は精神依存 と身体依存に分けることができる。精神依存では、ある薬物を摂取したいという強い欲 求「渴望」 (craving)を示し、身体依存では、服用を中断すると禁断症状が現れてくる。 さらに、依存性を示す薬物は、服用すると耐性が形成されて摂取量が増加する。退 薬症候群はその非常な苦痛力 逃げるために大量の薬物を渴望するようになり、服 用を絶つことができないという悪循環に入ることとなる。この悪循環により薬物依存が 形成される。
[0003] 薬物依存症を引き起こす薬物には、覚せい剤（アンフェタミン、メタンフェタミン、 MD MA)、あへん（モルヒネ、ヘロイン）、バルビツール系麻酔薬、催幻覚薬（LSD)、コカ イン、大麻 (マリファナ）、カンナビンス、ベンゾジァゼピン系化合物 (鎮静薬、催眠薬 、抗不安薬)、アルコール、揮発性有機溶剤などが挙げられる。覚せい剤には食欲抑 制効果があるために、ダイエットのために使用されることもある。また「やせ薬」の中に 混入されていることも指摘されている。これらの薬物はその危険性と流行性から、 日 本の薬物乱用対策上、もっとも重要視されている薬物である。薬物依存に関わる諸 問題は医学上の問題に留まらず大きな社会的問題でもある。
[0004] 薬物乱用が反復されると次第に慢性効果としての精神病症状が体験されるようにな る。しばしば見られる症状例としては、周囲の物音が実際以上に大きく聞こえる聴覚 過敏、エアコンの音や水の流れる音と共に自分に喋りかけられる声が聞こえたり、ある いはそのような物音と全く関係なくどこ力もともなく声が聞こえてくる幻聴等がある。そ の声は家族や友人、知人の声であることもあれば、全く聞き覚えのない声であったり するが、声が自分に対して非難 ·脅迫 '命令 '干渉しているように聞こえる。そしてその 声が自分の生活や心の内を言い当てたりすると、どこかに盗聴器などの機械が仕掛 けられていると信じ込み天井裏や床下を詮索したり、電気器具類を分解したりする。 このような幻覚と表裏一体となって誰かが自分を貶めようとしているのではないかとの 疑念を抱くようになり、家族や友人に対して猫疑心 (通称「悪勘」悪く勘ぐること)を募 らせたり、被害妄想を抱くようにもなる。さらに、どこに行っても誰力 (例えば警察官や 暴力団員など）がつけてくる（追跡妄想）とか、その人物が物陰に潜んでいるのを見た (幻視）といった言動が現れる。このような幻覚妄想状態は統合失調症によるものと類 似している。また、長期間の乱用により感情の機微や意欲が減弱する事例もあり、統 合失調症との識別が難 U、場合もある。
[0005] 薬物乱用による精神病症状の問題点は、慢性的な乱用後の長期間にわたる持続 性、および飲酒 ·不眠 '過度のストレス等による再燃である。前者はいわゆる薬物中毒 後遺症と言われるものであり、後者はフラッシュバック現象と呼ばれている。断薬後も 長く続くこのような病理は、薬物依存力も立ち直ろうとする者の足力せとなり、ここに薬 物乱用のもう一つの怖さがある。
[0006] 現在の薬物依存症の治療は、その原因薬物を中断することより開始され、薬物療 法はほとんど効果がないとされてきた。また、安易に睡眠薬や精神安定剤などを投与 すると、逆に処方薬の乱用や依存を起こす危険があり、実際に覚せい剤乱用に加え て処方薬乱用を合併して 、る患者は少なくな 、と 、われて 、る。
[0007] 薬物依存症治療剤の先行技術として、次に示す特許文献 1にはァザビシクロ誘導 体または安息香酸誘導体（5— HT拮抗剤）力 特許文献 2にはロリプラム (ホスホジェ ステラーゼ阻害剤）が、特許文献 3にはィフェンプロジルカ 特許文献 4には内因性 ニューロぺプチジルォピオイドの分解抑制剤力 特許文献 5にはドパミン'オートレセ プタ作動薬などによる薬物依存の形成予防'治療および禁断症の緩和'予防などが 報告されて 、る。しかし 、ずれの薬物依存症治療剤もその効果は十分とは 、えず、 まだ実用化には至っていない。
特許文献 1：特許第 2765845号公報
特許文献 2：特開平 9 - 221423号公報
特許文献 3：特開平 11― 29476号公報
特許文献 4:国際公開 WO89Z03211号パンフレット
特許文献 5：西独国特許出願公開第 3930282号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] そこで、我々は薬物への渴望の再燃'再発のメカニズムを行動薬理学的ならびに生 化学的に追究し、薬物自己実験法を用い、その再燃'再発機序の解明と伴に依存症 の治療薬開発に鋭意取り組んだ。
[0009] ここで 、う薬物自己実験法の概要は次の通りである。
まず、実験動物にレバーを押すと薬物が得られるという薬物の自己投与行動を学 習させる。この時、薬物含有液の投与と同時に音と光の刺激を与える。薬物の自己 投与行動を習得させた後、薬物含有液を生理的食塩水に置換する。薬物の自己投 与行動を習得した実験動物には、薬物を獲得しょうとする激しいレバー押し行動が観 察されるようになる。この行動を薬物探索行動と捉える。この薬物探索行動は、生理 的食塩水の摂取を反復させると次第に減少し、やがて消去される。しかし、この状態 の当該実験動物に自己投与の際に用いた音と光刺激 (薬物関連刺激)の呈示や中 枢興奮作用を惹起させる薬物を投与することによって、薬物探索行動が再発する。こ の実験系を用いて種々化合物の効果を検討した。
課題を解決するための手段
[0010] この薬物自己実験法を用いて、薬物への渴望の再燃'再発のメカニズムを行動薬 理学的に追究した結果、既に向精神作用，抗うつ作用，抗パーキンソン病作用ある いは抗アルッノヽイマ一病作用を有する化合物として公知の（一） 1 （ベンゾフラン 2—ィル） -2-プロピルアミノペンタンが薬物依存治療剤として優れた作用を有す ることを見出し、本発明を完成するに至った。 すなわち、本発明は、
(1) (—)—1— (ベンゾフラン一 2—ィル） 2—プロピルアミノペンタンまたはその薬 理学的に許容しうる酸付加塩を有効成分として含有する薬物依存症治療剤、
(2)薬物依存症に起因する薬物探索行動の誘発を抑制する（1)記載の薬物依存症 治療剤、
(3)薬物依存症が、覚せい剤、あへん、バルビツール系麻酔薬、催幻覚薬、コカイン 、大麻、カンナビンス、アルコールまたは揮発性有機溶剤によるものである（1)記載 の薬物依存症治療剤、
(4)薬物依存症が、覚せい剤によるものである（1)記載の薬物依存症治療剤、
(5)薬物依存症が覚せ!、剤によるものである（2)記載の薬物依存症治療剤、
(6)薬物依存症患者に（一） 1 （ベンゾフラン 2 ィル） 2 プロピルアミノぺ ンタンの有効量を投与する薬物依存症の治療方法、
(7)薬物探索行動のある薬物依存症患者に（一） 1 （ベンゾフラン 2 ィル） 2—プロピルアミノペンタンの有効量を投与する薬物探索行動の誘発を抑制する方 法、および
(8)薬物依存症治療剤を製造するための（一）ー1 （ベンゾフランー2 ィル） -2- プロピルアミノペンタンの使用
である。
本発明に用いられる（一） 1— (ベンゾフラン一 2—ィル） 2—プロピルアミノペン タン (本明細書においては「本発明化合物」と言うことがある。）は、次式 Iで示される化 学構造の公知化合物であり、国際公開第 WO00Z26204号にその製造法、物理的 性質と共に向精神作用，抗うつ作用，抗パーキンソン病作用あるいは抗ァルツハイマ 一病作用が記載されている。
式 I
Figure imgf000006_0001
[0012] また、この本発明化合物は、抗アポトーシス作用による神経保護機能 (ライフサイエ ンス (Life Sciences)72, 2785-2792 (2003))、レセルピンによって惹起される自発運動 量の低下改善作用を有し、その作用はドパミンの遊離増加を介することが示唆されて いる (ョ一口ピアン'ジャーナル 'ファーマコロジー (Eur J Pharmacol. 421 181-189 (200 l))oなお、これらの文献を含め、本発明化合物の薬物依存症治療剤としての用途に つ！、てはこれまで全く報告されては 、な！、。
[0013] 本発明に用いられる、（一）一1— (ベンゾフラン一 2—ィル） 2 プロピルアミノぺ ンタンの薬理学的に許容しうる酸付加塩の、酸付加塩としては、塩酸、硫酸、臭化水 素酸、硝酸、メタンスルホン酸等の如き無機酸、もしくは、ダルコン酸、酒石酸、マレイ ン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、クェン酸、マンデル酸等の有機酸との付加塩が 具体例として挙げられる。
[0014] 本発明に用いられる化合物及びその薬理学的に許容される酸付加塩を上記医薬 として用いる場合、通常担体、賦形剤、希釈剤、溶解補助剤等と混合して、錠剤、散 剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤などの形態で経口的または非経口的 に安全に投与することができる。投与量は患者の症状、年齢、性別、体重等により変 わり得る力 通常成人 1日あたり経口投与で 0. lmgから lOOOmg程度を、好ましくは lmgから 500mgを、 1回または数回投与することができる。しかし、一回の投与量が あまり多すぎると、場合により、薬物探索行動を惹起することもあるので、成るべく有 効かつ低!、投与量の選択が望ま 、。
発明の効果
[0015] 本発明に係る薬物依存症は、覚せ 、剤（アンフェタミン、メタンフェタミン、 MDMA)、 あへん（モルヒネ、ヘロイン）、バルビツール系麻酔薬、催幻覚薬（LSD)、コカイン、 大麻 (マリファナ）、カンナビンス、ベンゾジァゼピン系化合物 (鎮静薬、催眠薬、抗不 安薬)、アルコール、揮発性有機溶剤などの薬物ないしィ匕学物質の乱用によるものが 含まれる。
図面の簡単な説明
[図 1]：本発明化合物の単回投与による薬物探索行動の抑制効果を示すグラフであ る。本発明化合物 (1.0mg/kg、 i.p.)を単回投与後、薬物関連刺激呈示によって誘発さ れるメタンフェタミンの探索行動を示す反応レバー押し回数を 30分間観察した結果を 示している。 *は無処置に対する信頼区間を示しており、 * :p〈0.005、 * * :p〈0.01、 * * * :pく 0.001 vs.無処置群を表している。 #は生理食塩水投与群に対する信頼 区間を示しており、 # :pく 0.05、 # # :pく 0.01、 # # # :ρく 0.001 vs.生理食塩水投与群 を表している。 *と #に関しては以下同様。
[図 2] :本発明化合物の単回投与による薬物探索行動の抑制効果を示すグラフであ る。本発明化合物 (1.0mg/kg、 i.p.)を単回投与後、少量のメタンフェタミン強制投与に よって誘発される反応レバー押し回数を 30分間観察した結果を示している。
[図 3] :本発明化合物の反復投与による薬物探索行動の抑制効果を示すグラフであ る。本発明化合物 (1.0mg/kg、 i.p.)を反復投与後、薬物関連刺激呈示によって誘発さ れる反応レバー押し回数を 30分間観察した結果を示している。
圆 4] :本発明化合物の反復投与による薬物探索行動の抑制効果を示すグラフであ る。本発明化合物 (1.0mg/kg、 i.p.)を反復投与後、少量のメタンフェタミン強制投与に よって誘発される反応レバー押し回数を 30分間観察した結果を示している。
[図 5]：本発明化合物のメタンフェタミン自己投与に及ぼす影響を示すグラフである。 本発明化合物 (1.0mg/kg、 i.p.)を投与後、メタンフェタミンが自己投与される反応レバ 一押し回数を 30分間観察した結果を示して 、る。
[図 6]：本発明化合物の薬物探索行動発現に及ぼす影響を示すグラフを示している。 本発明化合物 (1.0mg/kg、 3.2mg/kg、 10mg/kg、 i.p.)の投与による反応レバー押し回 数を 30分間観察した結果を示して 、る。
[図 7]：ドパミン Dl、 D2受容体拮抗薬共存下の本発明化合物の作用を示すグラフであ る。本発明化合物 (1.0mg/kg、 i.p.)およびドパミン D1受容体拮抗薬 SCH23390、（R- (+) -7-クロ口- 8-ヒドロキシ- 3-メチル -1-フエニル- 2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼ ピンヒドロクロライド) (0.0001 mg/kg, s.c.)、 D2受容体拮抗薬スルトプリドの単回投与 後、薬物関連刺激呈示によって誘発される反応レバー押し回数を 30分間観察した結 果を示している。
[図 8]：ドパミン Dl、 D2受容体拮抗薬共存下の本発明化合物の作用を示すグラフであ る。本発明化合物 (1.0mg/kg、 i.p.)およびドパミン D1受容体拮抗薬 SCH23390、 （R- (+) -7-クロ口- 8-ヒドロキシ- 3-メチル -1-フエニル- 2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼ ピンヒドロクロライド) (0.0001 mg/kg, s.c.)、 D2受容体拮抗薬スルトプリドの単回投与 後、少量のメタンフェタミン強制投与によって誘発される反応レバー押し回数を 30分 間観察した結果を示している。 +は本発明化合物 1.0mg/kgに対する信頼区間を示し ており、 +:pく 0.05 vs.本発明化合物 1.0mg/kg治療群を表している。
発明を実施するための最良の形態
[0017] 以下に実施例（実験例）を挙げて本発明を具体的に説明する。
実施例 1
[0018] 依存性薬物探索行動に対する作用
依存性薬物としてメタンフェタミンを用い、ニューロサイコファーマコロジー（Neurops ychopharmacology) 29, 1470-1478 (2004)に記載の方法に準じて、次の実験を行つ た。
実験動物の準備
メタンフェタミン自己投与用カテーテル（内径 0.5mm、外径 1.0mm)をウィスター ZST 系雄性ラット（250-350g)の右頸静脈から挿入し、カテーテル先端を心耳の入り口直 前に留置した。実験に用いたオペラントボックスには、 2つのレバーが装着されている 。一方は 1回押す度に（固定比率 1： FR1)微量のメタンフェタミン (0.02mg/—回注入） 力 秒間の薬物関連刺激である音（70dBZ7kHz)と光 (3001ux)と共に体内に注入され る反応レバーであり、他方は、薬物関連刺激呈示もメタンフェタミン注入も得られない 無反応レバーである。
10日間の自己投与実験（1セッションあたり 2時間）でメタンフェタミン自己投与行動（ メタンフェタミン摂取行動）を獲得させた後、メタンフェタミンを生理食塩水に置換して 5日間の消去過程（1セッションあたり 1時間、薬物関連刺激呈示無し)を行った。 なお、実験に用いた本発明化合物塩酸塩は、融点: 165.0-166.0°C、光学純度: 93% eeゝ比旋光度： [ a ] 2°=-4.08 (c=4.0 methanol)のものであった。
D
薬物探索行動の指標は、実験動物の 30分間における反応レバーおよび無反応レ バーの全レバー押し回数とした。
実験 1：本発明化合物の単回投与による薬物探索行動の抑制効果
[0019] 消去過程 6日目に、前述の薬物関連刺激 (音と光）の呈示または少量のメタンフエタ ミン投与 (1.0mg/kg,腹腔内投与）によって薬物探索行動 ("渴望")を誘発させた。 この薬物関連刺激の呈示または少量のメタンフェタミン投与 30分前に、本発明化 合物 (0.32、 1.0mg/kg、 i.p.)の単回投与して、薬物関連刺激呈示またはメタンフエタミ ン強制投与によって誘発されるメタンフ タミン探索行動の変化を見たところ、探索行 動は有意かつ用量依存的に抑制された (図 1、図 2)。
実験 2 :本発明化合物の反復投与による薬物探索行動の抑制効果
[0020] 5日間の消去過程で本発明化合物 (1.0mg/kg、 i.p.)を反復投与して、薬物関連刺激 呈示またはメタンフェタミン強制投与によって誘発されたメタンフェタミン探索行動の 変化をみたところ、探索行動は有意に抑制された (図 3、図 4)。
実験 3 :本発明化合物のメタンフェタミン摂取行動に及ぼす影響
[0021] 本発明化合物のメタンフェタミン摂取行動に及ぼす影響を調べるために、本発明化 合物の 1.0mg/kgを腹腔内に投与したところ、実験動物のメタンフェタミン自己投与 (摂 取)が得られる反応レバー押し回数は増加することなぐメタンフェタミン摂取行動その ものにはまったく影響のな!、ことがわ力つた（図 5)。
実験 4 :本発明化合物の薬物探索行動発現に及ぼす影響
[0022] 本発明化合物の薬物探索行動発現に及ぼす影響を調べるために、本発明化合物 の 1.0mg/kgを実験動物に腹腔内投与したところ、メタンフェタミン探索行動が誘発さ れることはな力つた。しかし、高用量 (10mg/kg、 i.p.)では弱いながらもメタンフェタミン 探索行動を惹起した (図 6)。
実験 5 :ドパミン D1、D2受容体拮抗薬共存下の本発明化合物の単回投与による薬物 探索行動の抑制効果 [0023] 消去過程 6日目に、前述の薬物関連刺激 (音と光）の呈示または少量のメタンフエタ ミン投与 (1.0mg/kg,腹腔内投与）によって薬物探索行動 ("渴望")を誘発させた。 この薬物関連刺激の呈示または少量のメタンフェタミン投与 30分前に、本発明化 合物 (0.32、 1.0mg/kg、 i.p.)およびドパミン D1受容体拮抗薬 SCH23390、（R- (+)- 7-ク ロロ- 8-ヒドロキシ- 3-メチル -1-フエニル- 2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン ヒドロクロライド) (0.0001 mg/kg, s.c), D2受容体拮抗薬スルトプリドを投与した。薬物 関連刺激によるメタンフェタミン探索行動の変化は、ドパミン D1受容体拮抗薬 SCH23 390 (0.0001 mg/kg, s.c.)により拮抗される傾向を示した力 ドパミン D2受容体拮抗薬 スルトプリド（10 mg/kg, i.p.)では拮抗されなかった (図 7)。さらに、少量のメタンフエタ ミン投与によるメタンフェタミン探索行動の変化は、ドパミン D1受容体拮抗薬 SCH233 90 (0.001 mg/kg, s.c.)により拮抗された力 ドパミン D2受容体拮抗薬スルトプリド（10 mg/kg, i.p.)では拮抗されな力つた (図 8)。
[0024] 上記実験力も明らかな通り、薬物関連刺激呈示またはメタンフェタミン強制投与によ つて、レバー押し回数は有意に増加し、メタンフェタミン探索行動が認められた。この メタンフェタミン探索行動は、消去過程 5日間の反復投与、およびメタンフェタミン探 索行動の測定 30分前の単回投与によっても有意に抑制された。また、メタンフエタミ ン探索行動を抑制する本発明化合物の用量では、それ自体でメタンフェタミン探索 行動を誘発しなカゝつた。本発明化合物の作用はドパミン D1受容体の不活化に基因 することが示唆される。

Claims

請求の範囲
[1] (一） 1— (ベンゾフラン一 2—ィル） 2—プロピルアミノペンタンまたはその薬理学 的に許容しうる酸付加塩を有効成分として含有する薬物依存症治療剤。
[2] 薬物依存症に起因する薬物探索行動の誘発を抑制する請求項 1記載の薬物依存症 治療剤。
[3] 薬物依存症が、覚せ 、剤、あへん、バルビツール系麻酔薬、催幻覚薬、コカイン、大 麻、カンナビンス、アルコールまたは揮発性有機溶剤によるものである請求項 1記載 の薬物依存症治療剤。
[4] 薬物依存症が、覚せい剤によるものである請求項 1記載の薬物依存症治療剤。
[5] 薬物依存症が覚せい剤によるものである請求項 2記載の薬物依存症治療剤。
[6] 薬物依存症患者に（一）— 1— (ベンゾフラン— 2—ィル）—2—プロピルアミノペンタ ンの有効量を投与する薬物依存症の治療方法。
[7] 薬物探索行動のある薬物依存症患者に（一）— 1— (ベンゾフラン— 2—ィル） - 2- プロピルアミノペンタンの有効量を投与する薬物探索行動の誘発を抑制する方法。
[8] 薬物依存症治療剤を製造するための（一）— 1— (ベンゾフラン— 2—ィル）—2—プ 口ピルアミノペンタンの使用。
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