WO2006049132A1 - 光線力学的治療装置 - Google Patents

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WO2006049132A1
WO2006049132A1 PCT/JP2005/020015 JP2005020015W WO2006049132A1 WO 2006049132 A1 WO2006049132 A1 WO 2006049132A1 JP 2005020015 W JP2005020015 W JP 2005020015W WO 2006049132 A1 WO2006049132 A1 WO 2006049132A1
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WO
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light
living body
photodynamic therapy
therapy device
unit
Prior art date
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PCT/JP2005/020015
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English (en)
French (fr)
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Tsunenori Arai
Sayaka Ohmori
Hiroshi Shiono
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Keio University
Terumo Kabushiki Kaisha
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0613—Apparatus adapted for a specific treatment
    • A61N5/062—Photodynamic therapy, i.e. excitation of an agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B2017/00017—Electrical control of surgical instruments
    • A61B2017/00022—Sensing or detecting at the treatment site
    • A61B2017/00057—Light
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence

Definitions

  • the present invention relates to a photodynamic therapy apparatus, and in particular, in the treatment of a lesion part in a deep part of a living body, only a deep lesion part is injured while preserving a healthy part shallower than the lesion part without damaging the healthy part.
  • the present invention relates to a photodynamic therapy device.
  • Photodynamic therapy (Photodynamic Therapy: PDT, photodynamic therapy !!) is being studied for application to various treatments in addition to endoscopic treatment of early-stage cancer.
  • PDT is a method in which a photosensitizer (photosensitizer) such as a porphyrin derivative is administered by a method such as intravenous injection, and is selectively absorbed and accumulated in a tissue lesion such as a cancerous tissue to be treated.
  • This is a treatment method for damaging the tissue lesion by irradiating with a light beam such as a laser beam.
  • PDT utilizes a property that a photosensitizer is selectively accumulated in a lesion and a property that is sensitized by light.
  • the mechanism of PDT is proposed as follows.
  • the photosensitizer incorporated into the lesion is excited by light irradiation.
  • the energy of the excited photosensitizer is transferred to the oxygen present in the lesion to generate active singlet oxygen (active oxygen).
  • active oxygen necroses the cells in the affected area by a strong acidity.
  • This PDT treatment with active oxygen is called a type II response.
  • Patent Document 1 U.S. Pat.No. 6,128,525
  • Patent Document 2 U.S. Pat.No. 5,829,448
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and detects an injury to a healthy part located in a shallower part of a living body than a lesioned part, and prevents damage to the healthy part while preventing damage to the affected part.
  • the purpose is to provide a photodynamic therapy device that can continue treatment.
  • the photodynamic therapy device is deep in the living body using a photosensitive substance that is activated by light having a peak intensity in a predetermined range and does not substantially react to light having a peak intensity outside the predetermined range.
  • a photodynamic therapeutic device for treating a lesion wherein the living body is pulsed with light having a wavelength capable of activating the photosensitive substance, and a detecting means for detecting activation of the photosensitive substance.
  • the light-sensitive substance is not activated in the healthy part that is shallower than the lesion part, and the light reaching the diseased part has a peak intensity within the predetermined range.
  • a control means for controlling the peak intensity of the light.
  • the activation of the photosensitive substance is detected, and the photosensitive substance is not activated in the healthy part shallower than the lesioned part. Reach the department
  • the peak intensity of the light is controlled so that the peak intensity of the light is within a predetermined range. Therefore, healthy cells are not damaged by the activity of the photosensitive substance. That is, the healthy part can be saved.
  • PDT is a method for treating localized lesion sites such as cancer.
  • a photosensitive substance (PDT drug) is introduced into a living body by intravenous injection or the like.
  • PDT drug is a drug that has the property of accumulating in a lesion and is activated when irradiated with light having a predetermined range of intensity.
  • PDT drugs include porphyrin derivatives and crawlin substances, such as ATX-SlONa (II). Due to the accumulation of PDT drugs, the drugs are accumulated at high concentrations in the lesion. Since accumulation takes time, the drug may be directly injected into the affected area and taken directly into the cells.
  • the light that can activate the PDT drug is irradiated toward the lesion.
  • the light that activates the PDT drug is, for example, light from a semiconductor laser, a dye laser, an optical parametric oscillator, or the like.
  • PDT treatment is performed at a site where a PDT drug is accumulated and irradiated with light having a predetermined range of peak intensity. At this time, even if the peak intensity is too high or too low than the predetermined range, treatment is not appropriately performed.
  • the range of the peak intensity of light in which the PDT drug is active varies depending on the PDT drug to be introduced.
  • FIG. 1 is a diagram showing the relationship between the peak intensity of light and the dead cell rate.
  • PDT is PDT This is the percentage of cells that are damaged by the action of the drug and increases with the activity of the PDT drug.
  • Fig. 1 The results shown in Fig. 1 were obtained under the following conditions.
  • a XeCl excimer die laser (wavelength: 669 3 nm, full width at half maximum of pulse: 7 ns) was used.
  • the light was irradiated vertically using a quartz fiber with a diameter of 600 ⁇ m.
  • the pulse peak intensity was 0.17 ⁇ : L 4MWZcm 2 , and the repetition frequency was 5-80Hz, and the irradiation conditions were varied.
  • the dead cell rate when the pulse peak intensity was 0.17 MWZ cm 2 and the repetition frequency was 80 Hz, the dead cell rate was 60%. On the other hand, when high-intensity pulse excitation of 1.4 MWZcm 2 was observed, the dead cell rate drastically decreased at any repetition frequency. It can be seen that the dead cell rate, that is, the activation rate of the PDT drug does not depend on the repetition frequency but depends on the pulse peak intensity, and if the pulse peak intensity is too high, the PDT effect cannot be obtained.
  • PDT drugs have the property of accumulating in lesions. However, it is present at a lower concentration in the healthy area around the lesion than in the lesion. Therefore, if the light of a predetermined range of peak intensity is irradiated in the healthy part around the lesioned part, the healthy part is damaged. Therefore, when there is a healthy part in the shallow part from the surface of the living body, and there is a lesion part in the deep part, the peak intensity in the healthy part is not less than a predetermined range, and when reaching the lesion part, the peak intensity is in the predetermined range. In this way, pulsed light having a peak intensity higher than a predetermined range is irradiated in advance. This can prevent injury to the healthy part.
  • FIG. 2 is a diagram showing a schematic structure of the photodynamic therapy device in the present embodiment
  • FIG. 3 is a diagram showing a schematic configuration of the detection device.
  • the photodynamic therapy device 10 includes an irradiation device (irradiation means) 12, a detection device (detection means) 14, and a control device (control means) 16.
  • the irradiation device 12 includes an irradiation main body 120 and an irradiation unit 122.
  • the irradiation body 120 includes a light source, and generates high-peak intensity pulsed light from a semiconductor laser, a dye laser, or an optical parametric oscillator.
  • the irradiation unit 122 is disposed on the surface of the living body close to a lesion in a deep part of the living body.
  • the pulsed light generated in the irradiation main body 120 is transmitted to the irradiation unit 122 and irradiated from the irradiation unit 122 to the affected part with a direct force.
  • the detection device 14 includes a light receiving unit 140 and a detection main body 142.
  • the light receiving unit 140 has a light receiving surface arranged on the surface of the living body toward a healthy part shallower than the lesioned part.
  • the light receiving unit 140 receives weak light called fluorescence emitted from singlet oxygen generated during PDT.
  • the detection body 142 detects the activation of the PDT drug based on the fluorescence received by the light receiving unit 140 and transmits it to the control device 16.
  • the detection main body 142 includes a photomultiplier tube 144 and a cooling device 146.
  • the photomultiplier tube 144 is an ultrasensitive photosensor capable of amplifying and detecting the weak fluorescence received.
  • the cooling device 146 cools the photomultiplier tube 144 in order to reduce noise due to thermal radiation that is also emitted from surrounding device forces such as the photocathode of the photomultiplier tube 144.
  • the control device 16 is connected to the irradiation device 12 and the detection device 14.
  • the control device 16 controls the peak intensity of the pulsed light irradiated by the irradiation device 12 based on the detection of the activity of the PDT drug by the detection device 14.
  • FIG. 4 is a diagram obtained by measuring a spectrum including a singlet oxygen fluorescence peak.
  • a PDT drug solution with a concentration of 40 ⁇ gZml is applied at a pulse peak intensity of 0.39 MW / cm
  • the detection device 14 can detect the activity of the PDT drug.
  • FIG. 5 is a flowchart showing a flow of operations of the photodynamic therapy device.
  • an initial treatment condition is input to the controller 16 (step Sl).
  • the initial treatment conditions include the peak intensity, frequency, total energy density, concentration of the PDT drug supplied to the living body, and the like of the pulsed light irradiated to the irradiation device 12. These conditions are determined based on a situation obtained by examining a living body in advance, for example, the position of a lesion. Specifically, the depth of the lesion is measured, and the initial peak of the pulsed light irradiated by the irradiation device 12 is adjusted so that the peak intensity of the pulsed light reaches the predetermined range in which the PDT drug is active. The strength is determined.
  • Step S2 After the irradiation unit 122 of the irradiation device 12 is arranged in the vicinity of the lesion based on the initial treatment condition, the control device 16 controls the irradiation device 12 to irradiate the lesion site with pulsed light.
  • Step S2 By irradiation with nors light, the PDT drug is activated in the lesion, and the cells in the lesion are damaged by the mechanism described above.
  • the detection device 14 is arranged near the healthy part closer to the living body surface than the lesioned part, observes the state of the healthy part, and detects the activity of the PDT drug (step) S3).
  • the detection device 14 detects whether fluorescence of singlet oxygen activated by the PDT drug is generated from the healthy part in order to detect the activity of the PDT drug.
  • control device 16 determines whether or not the PDT drug is active in the healthy part (step S4). How the control device 16 determines whether or not the PDT drug is activated based on the fluorescence will be described later.
  • step S4 When the PDT drug is activated (step S4: YES), the healthy part is injured. Therefore, the control device 16 controls the irradiation device 12 to control the peak intensity of the pulsed light. (Step S5). As a result, the intensity of the pulsed light passing through the healthy part increases, and the activity of the PDT drug in the healthy part can be prevented. In other words, the pulsed light when it reaches the lesion The strength of the PDT is within a predetermined range in which the PDT drug can be activated. The extent to which the intensity of the pulsed light is increased will be described later.
  • step S4 If the PDT drug is activated (step S4: NO), the healthy part is not injured !, so the control device 16 applies the peak intensity of the current pulsed light to the irradiation device 12. (Step S6).
  • control device 16 determines whether or not the treatment is completed based on the initial treatment conditions such as the treatment time (step S7). If treatment has not been completed (step S7: NO), the processing from step S2 is repeated. When the treatment is finished (step S7: YES), the photodynamic treatment is finished.
  • step S4 the criteria for determining whether or not the PDT drug is activated in step S4 will be described.
  • how much the intensity of the pulsed light is increased in step S5 when the PDT drug is active will be described.
  • FIG. 6 is a diagram showing the relationship between fluorescence efficiency, peak intensity, and dead cell rate
  • FIG. 7 is a diagram showing the relationship between fluorescence efficiency and dead cell rate.
  • the horizontal axis represents the light peak intensity
  • the left vertical axis represents the fluorescence efficiency
  • the right vertical axis represents the dead cell rate.
  • the fluorescence efficiency is the ratio of the intensity of fluorescence from active oxygen generated by the activity of the PDT drug to the intensity of light incident on the living body by the irradiation device 12.
  • the relationship between peak intensity and fluorescence efficiency is indicated by white circles
  • the relationship between peak intensity and dead cell rate is indicated by black diamonds (5 Hz) and black triangles (80 Hz).
  • the horizontal axis represents the fluorescence efficiency
  • the vertical axis represents the dead cell rate.
  • the lethal cell rate on the vertical axis is the rate of the dead cell rate at which the function of the tissue becomes unrecoverable when the cells constituting the tissue die at a certain rate due to the action of the PDT drug. It is.
  • the fluorescence efficiency is the fluorescence power density of the detected singlet oxygen with respect to the power density of the irradiated light. Referring to the black diamond mark and the black triangle mark, the higher the peak intensity, the lower the dead cell rate. Considering these trends, the higher the peak intensity, the higher the fluorescence efficiency and The deviation of the cell rate is also reduced!
  • the threshold X of the fluorescence efficiency when the lethal cell rate is reached is known. If the fluorescence efficiency is below the threshold X, the cells recover. Therefore, if the fluorescence efficiency detected by the detection device 14 is smaller than the threshold value X, the control device 16 does not determine that the PDT drug is active in the healthy part. Conversely, if the fluorescence efficiency is greater than or equal to the threshold value X, it is determined that the PDT drug is active in the healthy part. Thus, whether or not the fluorescence efficiency is equal to or greater than the threshold value X is a criterion for determining whether or not the PDT drug is activated in step S4.
  • the control device 16 controls the irradiation device 12 so that the fluorescence efficiency is smaller than the threshold value X.
  • the control device 16 controls the irradiation device 12 to increase the peak intensity of the pulsed light until a fluorescence efficiency lower than the threshold value X is detected. This is a criterion for how much the intensity of the pulsed light is increased in step S5.
  • control device 16 controls the fluorescence efficiency to be smaller than the threshold value X, so that the peak intensity of the pulsed light is naturally activated in the lesioned part. Can be controlled to be within a predetermined range.
  • the type II reaction caused by the activity of the PDT drug is detected.
  • the peak intensity of the irradiated light is increased. Therefore, the peak intensity of light when passing through the healthy part shallower than the lesioned part is higher than the predetermined range in which the PDT drug is activated.
  • the photosensitive substance does not become active in the healthy part, so that the cells in the healthy part are not seriously damaged by the activation of the PDT drug. That is, the healthy part is preserved.
  • the type II reaction due to the activity of the photosensitizer can be directly detected.
  • both the irradiation unit 122 and the light receiving unit 140 face the living body surface side. Therefore, it is possible to receive fluorescence generated in the living body without directly receiving the irradiated light.
  • the light receiving unit 140 faces the living body surface side so as to receive fluorescence generated in the living body that is not irradiated with light.
  • the detection device 14 may include a spectroscopic unit instead of or in addition to the above configuration.
  • FIG. 8 is a diagram illustrating a detection device including a spectroscopic unit.
  • a spectroscopic unit 148 is attached to the light receiving unit 140.
  • the spectroscopic unit 148 is, for example, a diffraction grating, a prism, a filter, or a spectroscope that systemizes them.
  • the spectroscopic unit 148 can selectively detect only light having a wavelength near 1270 nm.
  • the force in which the irradiation unit 122 of the irradiation device 12 and the light receiving unit 140 of the detection device 14 are configured separately is not limited thereto.
  • the irradiation unit 122 and the light receiving unit 140 can be configured integrally.
  • FIG. 9 is a schematic configuration diagram of a photodynamic therapy device in which an irradiation unit and a light receiving unit are integrally configured.
  • the irradiating part and the light receiving part are integrally formed as a tip part 124.
  • the light guide path of the irradiation device 12 and the detection device 14 is used in common. Therefore, an optical path control device 126 such as a dichroic mirror is disposed between the distal end portion 124 and the irradiation body 120 and the control device 16.
  • the optical path control device 126 transmits the pulsed light (wavelength 670 nm) irradiated by the irradiation main body 120.
  • the fluorescence from the living body (wavelength: 1270 nm) is reflected and guided to the control device 16.
  • the tip 124 common to the irradiation device 12 and the detection device 14 can be used.
  • the apparatus can be simplified.
  • the irradiation position and the light receiving position can be brought close to each other so that the activity of the PDT drug in the healthy part can be detected more reliably.
  • FIG. 10 is a diagram showing another configuration of the photodynamic therapy device.
  • the repetition frequency of the pulsed light may be extracted from the irradiation device 12 as a reference signal and input to the detection unit 149 provided in the detection device 14. in this case, Based on the reference signal, the detection unit 149 also locks in the light force received by the light receiving unit 140. In this way, detection during light reception reduces noise and can reliably detect the activation of a PDT drug.
  • the activity of the PDT drug is detected based on fluorescence generated from singlet oxygen.
  • the activity of the PDT drug is detected by detecting the light that is once irradiated to the living body and scattered and returned inside the living body instead of the fluorescence.
  • FIG. 11 is a diagram showing a mechanism for detecting the activity of a PDT drug.
  • pulsed light is irradiated toward the living body.
  • the irradiated pulsed light travels through the living body as indicated by the arrow.
  • part of the pulsed light is absorbed by the PDT drug.
  • a part of the pulsed light passes through the living body like the pulsed light indicated by the arrow at the center in the figure.
  • a part of the pulsed light repeatedly scatters within the living body and is released from the living body surface to the outside of the living body again.
  • backscattered light the light emitted from the living body to the outside of the living body.
  • the light scattered in the shallow part of the living body becomes back scattered light at a position near the incident part of the irradiated pulsed light, and the light scattered in the deep part of the living body is scattered backward at a position away from the incident part force. It is known to be observed as turbulent light. Therefore, when there is a lesion in the deep part and the healthy part is in the shallow part, the back scattered light of the pulsed light scattered in the healthy part can be detected by observing the back scattered light near the incident site.
  • the amount of backscattered light varies depending on the concentration and distribution of the PDT drug contained in the living body and the living body.
  • the generated singlet oxygen damages the PDT drug in the shallow part of the living body, the damaged PDT drug loses its activity, and the concentration of the PDT drug decreases. This phenomenon is called bleaching.
  • bleaching occurs in a healthy part in the shallow part of the living body, the amount of backscattered light increases because the pulsed light absorbed by the PDT drug decreases.
  • the activity of the PDT drug in the shallow part of the living body is an increase in the amount of backscattered light. Result.
  • the activity of the PDT drug is detected based on an increase in the amount of backscattered light.
  • the configuration of the photodynamic therapy device used in the second embodiment is the same as that shown in FIG. However, the action is different.
  • the irradiation device 12 irradiates the living body with pulsed light having a peak intensity at which the PDT drug is activated in the lesion. Part of the pulsed light is scattered inside the living body and emitted as backscattered light outside the living body.
  • the detection device 14 receives backscattered light by the light receiving unit 140.
  • the control device 16 increases the output of the pulsed light output from the irradiation body 120. This prevents PDT drug activity in the shallow part of the body.
  • FIG. 12 is a diagram showing an increase in the backscattered light when the PDT drug is activated in the shallow part of the living body.
  • the backscattered light increases due to the activity of the PDT drug.
  • the activity of the PDT drug can be detected by detecting an increase in the backscattered light.
  • the increase in the backscattered light is due to the decrease in the PDT drug concentration as described above.
  • the PDT drug concentration can also be detected by detecting the backscattered light. Therefore, it is also possible to detect the activity of the PDT drug based on the PDT drug concentration!
  • the activity of the PDT drug is detected based on fluorescence generated from singlet oxygen.
  • light transmitted through the living body that is not fluorescent light is detected. By doing so, the activity of the PDT drug is detected.
  • the mechanism of detecting the activity of the PDT drug in the third embodiment is as follows.
  • pulsed light that passes through a living body is detected by a detection device that punctures the living body. This measures the rate at which pulsed light is absorbed by the PDT drug (hereinafter referred to as absorbance), and detects changes in the PDT drug concentration. Based on the decrease in the PDT drug concentration, the activity of the PDT drug can be detected.
  • FIG. 13 is a schematic configuration diagram of a photodynamic therapy device according to the third embodiment.
  • the same components as those in the first embodiment are denoted by the same reference numerals, and the description thereof is omitted.
  • the photodynamic therapy device 20 includes an irradiation device 12, a control device 16, and a detection device 24.
  • the detection device 24 includes a puncture unit 240 and a detection main body 242.
  • the puncture unit 240 is formed in a needle or plate shape, and is punctured slightly shallower than a lesioned part irradiated with pulsed light from the irradiation unit 122.
  • the puncture unit 240 has a light receiving surface and serves as a light receiving unit that receives pulsed light from the irradiation unit 122.
  • Puncturing section 240 is connected to detection body 242.
  • the detection body 242 measures the absorbance of the pulsed light based on the pulsed light received by the puncture unit 240.
  • the detection main body 242 calculates the ratio of the current absorbance to the absorbance immediately after the start of irradiation with pulsed light as a decrease in absorption.
  • the detection main body 242 transmits the detection result to the control device 16.
  • control device 16 increases the output of the pulsed light output from the irradiation body 120. This prevents the activation of PDT drugs in the shallow part of the body.
  • the puncture unit 240 may not be punctured during the treatment. Puncture unit 240 Instead of being stabbed, it may be surgically implanted in the body prior to treatment.
  • the pulse light for treatment is detected by the detection device 24 to detect the activity of the PDT drug.
  • light having a wavelength absorbed by the PDT drug may be transmitted through the living body and received by the puncture unit 240 disposed in the living body.
  • the irradiation device 12 is separately provided with an inspection light irradiation unit that irradiates light for inspection.
  • the activity of the PDT drug is detected based on fluorescence generated from singlet oxygen.
  • the activity level of the PDT drug is detected by detecting the oxygen partial pressure in the living body that is not fluorescence.
  • the mechanism of detecting the activity of the PDT drug in the fourth embodiment is as follows.
  • FIG. 14 is a schematic configuration diagram of a photodynamic therapy device according to the fourth embodiment.
  • the same components as those in the first embodiment are denoted by the same reference numerals, and the description thereof is omitted.
  • the photodynamic therapy device 30 includes an irradiation device 12, a control device 16, and a detection device 34.
  • the detection device 34 includes an oxygen electrode 340 and a detection body 342.
  • the oxygen electrode 340 is arranged in contact with the living body in the vicinity of the irradiation unit 122.
  • the oxygen electrode 340 measures the oxygen partial pressure.
  • the detection main body 342 detects that the PDT drug is active in the shallow part of the living body by detecting a decrease in the oxygen partial pressure.
  • the detection main body 342 transmits the detection result to the control device 16.
  • control device 16 increases the output of the pulsed light output from the irradiation body 120. This prevents the activation of PDT drugs in the shallow part of the body.
  • the activity of the PDT drug is detected based on fluorescence generated from singlet oxygen.
  • the activation of a PDT drug is detected by specifying the oxygen concentration in the healthy part by detecting phosphorescence that also emits PDT drug power in the healthy part that is not fluorescent.
  • the range in which the local decrease in oxygen concentration can be measured is the range in which the drug may react with ambient oxygen when irradiated with pulsed light. Assuming that the triplet lifetime of the drug (the time it is activated) is lms, the range within which the decrease in local oxygen concentration can be measured is approximately 2.6 m centered around the drug.
  • the oxygen concentration can be detected based on phosphorescence generated from the PDT drug.
  • Phosphorescence is light that is generated by the PDT drug itself when the energy of the activated PDT drug is not delivered to oxygen. If the oxygen concentration around the PDT drug decreases, the probability of the PDT drug generating phosphorescence without being able to deliver energy increases, and the intensity of phosphorescence as a whole increases.
  • a photodynamic therapy apparatus for detecting phosphorescence will be described.
  • FIG. 15 is a schematic configuration diagram of a photodynamic therapy device according to the fifth embodiment.
  • the photodynamic therapy apparatus according to the fifth embodiment is the first implementation shown in FIG. 2 except for the configuration of the detection apparatus. It has the same configuration as the form.
  • the same configurations as those in the first embodiment are denoted by the same reference numerals, and the description thereof is omitted.
  • FIG. 16 is a diagram showing the timing at which phosphorescence is generated
  • FIG. 17 is a diagram showing waveform data of phosphorescence generated by experiments
  • FIG. 18 is a diagram for explaining the definition of the lifetime of phosphorescence generated
  • FIG. 19 is a diagram showing the correlation between phosphorescence lifetime and oxygen concentration
  • FIG. 20 is a diagram showing waveforms of phosphorescence generated at different oxygen concentrations.
  • the photodynamic therapy device 40 includes an irradiation device 12, a control device 16, and a detection device 44.
  • the detection device 44 includes a light receiving unit 440 and a detection main body 442.
  • the light receiving unit 440 is disposed in the vicinity of the irradiation unit 122 so as to contact the living body.
  • the light receiving unit 440 receives light generated in the healthy part. Phosphorescence can also occur in the affected area. However, since phosphorescence is very weak, phosphorescence generated at the lesion cannot be detected by the light receiving unit 440.
  • the detection main body 442 detects phosphorescence from the light received by the light receiving unit 440.
  • the detection body 442 further includes a spectroscopic section 444 and a gated photomultiplier tube 446.
  • the spectroscopic section 444 is, for example, a diffraction grating, a prism, a filter, or a spectroscope that systemizes them.
  • the spectroscopic unit 444 can selectively detect only light in the vicinity of the phosphorescence wavelength.
  • the peak wavelength of phosphorescence is a value between the wavelength of the fluorescence generated from the PDT drug (see Figure 16) and the wavelength of light emitted when singlet oxygen returns to the basal oxygen state (eg, 762 ⁇ m). It is.
  • the gated photomultiplier 446 can detect and amplify the weak phosphorescence incorporated while limiting the time for taking in the light from the spectroscopic unit 44 44 by opening and closing the gate (light receiving time adjusting unit). It is an ultra-sensitive optical sensor.
  • phosphorescence is light generated following excitation light and fluorescence.
  • the excitation light is pulsed light emitted from the irradiation unit 122.
  • the fluorescence shown in FIG. 16 is generated from a PDT drug introduced into the living body. Phosphorescence can give energy to PDT drug power oxygen because there are no oxygen molecules around. Scratch, PDT drug power is also light that is generated when directly released as energy.
  • the gated photomultiplier tube 446 opens the gate in accordance with the timing of phosphorescence generation to make it easier to identify the occurrence of phosphorescence.
  • phosphorescence is mainly generated between times tl and t2 by measuring tO force at the time when a trigger signal for generating pulsed light is input to the irradiation device 12.
  • the gated photomultiplier tube 446 opens the gate only during time tl to t2, and detects phosphorescence.
  • the timing for opening the gate varies depending on the measuring device. For example, as shown in Fig. 17, when the measurement result of the light emission waveform (integration count 1000 times) when irradiated with pulsed light of wavelength 710 ⁇ m is obtained, the timing for opening the gate, that is, the time tO force is also The time to tl was between 217.993 and 218.593s.
  • the gate opening time that is, the time from tl to t2, was between 24.007 s and 24.607 s. As shown in Fig. 17, the lifetime of the phosphorescence is on the order of several, so this gate open time can be measured sufficiently.
  • the detection device 44 transmits the light detection result to the control device 16.
  • the control device 16 receives the detection result of the light detected by the detection device 44, and operates as follows.
  • the control device 16 first calculates the lifetime of phosphorescence detected by the detection device 44. (2) The control device 16 also specifies the oxygen concentration in the healthy part of the calculated phosphorescence lifetime. (3) Based on the specified oxygen concentration, the control device 16 detects whether the activity of the PDT drug is occurring in the healthy part. When detecting the activity of the PDT drug, the controller 16 increases the output of the pulsed light output from the irradiation body 120. This prevents the activity of PDT drugs in the shallow part of the body.
  • control device 16 The operation of the control device 16 will be specifically described in order.
  • control device 16 analyzes the signal transmitted from the detection device 44 as it is, it obtains the waveform f + p shown in the upper side of FIG.
  • This waveform f + p is a graph measured by mixing the fluorescence and phosphorescence of the PDT drug.
  • the portion of the waveform f + p where the light intensity is slightly improved at the center Corresponds to phosphorescence.
  • the control device 16 uses the values excluding the phosphorescence part of the waveform f + p, that is, the values before and after the phosphorescence appears, to complement the part where the phosphorescence appears, and the fitting indicated by the alternate long and short dash line Create the curve f.
  • the fitting curve f is a graph showing only the fluorescence intensity. Then, the control device 16 calculates the difference between the graph f + p and the fitting curve f, and creates a graph p showing only phosphorescence.
  • the control device 16 obtains the peak P of the created graph p, and calculates the time ⁇ until the light intensity falls from the peak P to a value obtained by dividing the peak P by e.
  • the control device 16 defines this time ⁇ as the lifetime of the phosphorescence.
  • the controller 16 stores in advance the correlation between the lifetime of phosphorescence and the oxygen concentration. This correlation is obtained experimentally.
  • the phosphorescence waveform differs between an oxygen concentration of 18 mmHg and an oxygen concentration of 150 mmHg.
  • the measurement result shown in FIG. 20 is a light emission waveform (1000 integration times) obtained by irradiating a living body with different oxygen concentrations with pulsed light having a wavelength of 710 nm.
  • the phosphorescence lifetime calculation procedure obtain each fitting curve, create a graph showing the intensity of phosphorescence only, and calculate the lifetime. Then, when the oxygen concentration was 18 mmHg, the phosphorescence lifetime was 0.36 s, and when the oxygen concentration was 15 OmmHg, the phosphorescence lifetime was 0.34 s. Due to the difference in oxygen concentration, the lifetime of phosphorescence also changed in 0.02 s. In this way, the correlation shown in Fig. 19 can be obtained by repeating experiments.
  • Control device 16 applies the calculated phosphorescence lifetime to the correlation shown in FIG. 19 to identify the oxygen concentration.
  • the control device 16 is previously input with an oxygen concentration value that serves as a criterion for determining whether or not the PDT drug is active. Therefore, the control device 16 checks whether the specified oxygen concentration is greater than or less than the determination reference value. And if the oxygen concentration is less than the criterion value, It is judged that oxygen is used even in the healthy part and the activity of PDT drug is occurring.
  • phosphorescence has a life span that is inversely proportional to the decrease in oxygen concentration in the healthy area around the lesion, so that a decrease in oxygen concentration in the local area surrounding the lesion can be identified. Therefore, it is possible to detect the activity of the PDT drug in the healthy part with higher accuracy.
  • the spectroscopic unit 444 performs filtering with a wavelength including phosphorescence, and further limits the time for capturing light by the gate of the gated electron multiplier 446. As a result, the excitation light and fluorescence contained in the light detected by the detection device 44 can be minimized. The detection accuracy of phosphorescence can be improved.
  • the oxygen concentration is specified by obtaining the lifetime of phosphorescence.
  • the oxygen concentration may be determined based on the relative light intensity of the phosphorescence pulse or phosphorescence spectrum. In this case, the correlation between the intensity of the phosphorescence pulse or phosphorescence spectrum and the oxygen concentration is obtained in advance by experiments or the like.
  • a gated photomultiplier tube has been described as an example of a method for measuring phosphorescence.
  • An optical shutter such as a Pockels cell may be used to limit the time during which excitation light or fluorescence other than phosphorescence is incident on the photomultiplier tube.
  • the activity of the PDT drug in the healthy part is detected.
  • the peak intensity of the pulsed light to be irradiated is increased so that the PDT drug is activated in the lesion part deeper than the normal part. Therefore, only the lesioned part can be treated while the superficial healthy part is reliably preserved.
  • Such PDT can be used to treat prostate cancer in the deep prostate while preserving urethral tissue transurethrally. It can also be used to treat fibrosis-preserving arteriosclerotic atheroma to avoid the risk of acute myocardial infarction.
  • the activity of the PDT drug in the superficial part of the living body is irradiated by irradiating the healthy part in the superficial part of the living body with light having a high peak intensity.
  • This is applied to a photodynamic treatment method for treating a lesion in the deep part of a living body without making it into a living body.
  • the present invention can also be applied to other photodynamic treatment methods.
  • photodynamic therapy method for example, light having a wavelength twice as long as the wavelength that activates the PDT drug is condensed on a lesion in the deep part of the living body to cause natural two-photon excitation. Some treat the affected area.
  • the light intensity is increased in the deep part of the living body by condensing, while the light intensity is kept low in the healthy part in the shallow part of the living body, and the healthy part in the shallow part is preserved.
  • the activity of the PDT drug in the shallow part of the living body is monitored, and when the activity is detected, the fluorescence efficiency due to active oxygen is less than the threshold.
  • the intensity of pulsed light is weakened.
  • the activity of the PDT drug in the shallow part of the living body can be prevented, and the treatment can be maintained while controlling the healthy part so as not to be injured.
  • FIG. 1 is a graph showing the relationship between the peak intensity of light and the dead cell rate.
  • FIG. 2 is a diagram showing a schematic structure of a photodynamic therapy device in the present embodiment.
  • FIG. 3 is a diagram showing a schematic configuration of the present detection apparatus.
  • FIG. 4 is a diagram showing a spectrum including a singlet oxygen fluorescence peak.
  • FIG. 5 is a flowchart showing an operation flow of the photodynamic therapy apparatus.
  • FIG. 6 is a graph showing the relationship between fluorescence efficiency, peak intensity, and dead cell rate.
  • FIG. 7 is a graph showing the relationship between fluorescence efficiency and dead cell rate.
  • FIG. 8 is a diagram showing a detection device including a spectroscopic unit.
  • FIG. 9 is a schematic configuration diagram of a photodynamic therapy device in which an irradiation unit and a light receiving unit are integrally configured.
  • FIG. 10 is a diagram showing another configuration of the photodynamic therapy apparatus.
  • FIG. 11 is a diagram showing a mechanism for detecting the activity of a PDT drug.
  • FIG. 12 is a graph showing an increase in backscattered light when a PDT drug is activated in a shallow part of a living body.
  • FIG. 13 is a schematic configuration diagram of a photodynamic therapy device according to a third embodiment.
  • FIG. 14 is a schematic configuration diagram of a photodynamic therapy device according to a fourth embodiment.
  • FIG. 15 is a schematic configuration diagram of a photodynamic therapy device according to a fifth embodiment.
  • FIG. 16 is a diagram showing the timing at which phosphorescence occurs.
  • FIG. 17 is a diagram showing waveform data of phosphorescence generated by an experiment.
  • FIG. 18 is a diagram for explaining the definition of the lifetime of generated phosphorescence.
  • FIG. 19 is a diagram showing a correlation between phosphorescence lifetime and oxygen concentration.
  • FIG. 20 is a diagram showing waveforms of phosphorescence generated at different oxygen concentrations. Explanation of symbols

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Abstract

【課題】　病変部よりも生体浅部にある健常部への傷害を検出し、健常部の障害を防止できる光線力学的治療装置を提供する。 【解決手段】　光線力学的治療装置１０は、所定範囲のピーク強度を有する光によって活性化し、該所定範囲外のピーク強度の光には略活性化しない光感受性物質を用いて、生体の深部にある病変部を治療する光線力学的治療装置１０であって、光感受性物質を活性化可能な波長の光を、前記生体にパルス照射する照射装置１２と、光感受性物質の活性化を検出する検出装置１４と、検出装置１４の検出結果に基づいて、病変部よりも浅部にある健常部において光感受性物質が活性化せず、病変部に到達する光が前記所定範囲のピーク強度となるように、光のピーク強度を制御する制御装置１６と、を有する。

Description

明 細 書
光線力学的治療装置
技術分野
[0001] 本発明は、光線力学的治療装置に関し、特に、生体深部の病変部の治療に際し、 病変部より浅部にある健常部を傷害させずに保存しつつ、深部の病変部のみを傷害 させる光線力学的治療装置に関する。
背景技術
[0002] 光化学治療（Photodynamic Therapy： PDT、光線力学的治療とも!ヽぅ）は、早 期癌の内視鏡下治療の他、種々の治療への適用が検討されている。 PDTとは、ポル フィリン誘導体等の光感受性物質 (光増感剤)を静脈注射等の方法により投与し、治 療対象である癌組織等の組織病変部に選択的に吸収 ·集積させた後に、レーザ光 等の光線を照射することにより該組織病変部を傷害する治療法である。
[0003] PDTは、光増感剤が病変部へ選択的に集積する性質と光により増感される性質を 利用したものである。 PDTのメカニズムは、次のように提唱されている。病変部に取り 込まれた光増感剤は、光線照射により励起される。励起された光増感剤のエネルギ 一は、病変部内に存在する酸素に移乗して活性な一重項酸素 (活性酸素）を生成す る。そして、該一重項酸素は、強力な酸ィ匕力により、病変部の細胞を壊死させる。こ のような活性酸素による PDT治療は、タイプ II反応と呼ばれて 、る。
[0004] このような PDTによる治療において、治療中の活性酸素の発生を検出して、所定 量の活性酸素の発生を検出したら、治療が終了したと判断し、治療を停止する方法 がある（たとえば、特許文献 1参照 US6, 128, 525)。
[0005] しかし、上記のように単に活性酸素の発生量を検出するだけでは、生体のどの部分 が治療されている場合でも、発生した活性酸素量により、治療が終了したと判断され てしまう。これでは、たとえば、生体深部に病変部がある場合に、病変部だけではなく 、生体浅部の健常部において光増感剤が反応していても、所定量の活性酸素の検 出により、病変部での治療が不十分なまま治療が終了したと判断されてしまう。結果 として、不要に健常部が傷害されて治療が終わる虞がある。あるいは、治療が不必要 にも関わらず、健常部が傷害された場合に、これを検出できない。
[0006] また、生体深部に病変部がある場合に、生体浅部の健常部を保存しつつ、病変部 だけを治療する方法が知られている (たとえば、特許文献 2参照)。この方法では、レ 一ザ光の焦点を病変部に合わせることによって、病変部だけで、光増感剤が活性ィ匕 するよう〖こする。
[0007] しかし、この方法においても、万が一、レーザ光の焦点がずれたり、レーザ強度や 薬剤の濃度が変わってしまったりすると、生体浅部の健常部が傷害される虞がある。 健常部が傷害された場合に、これを検出できない。
特許文献 1 :米国特許第 6, 128, 525号
特許文献 2 :米国特許第 5, 829, 448号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、病変部よりも生体浅部にある健 常部への傷害を検出し、健常部の障害を防止しつつ、病変部への治療を継続できる 光線力学的治療装置の提供を目的とする。
課題を解決するための手段
[0009] 光線力学的治療装置は、所定範囲のピーク強度を有する光によって活性化し、該 所定範囲外のピーク強度の光には略活性ィ匕しない光感受性物質を用いて、生体の 深部にある病変部を治療する光線力学的治療装置であって、前記光感受性物質を 活性化可能な波長の光を、前記生体にパルス照射する照射手段と、前記光感受性 物質の活性化を検出する検出手段と、前記検出手段の検出結果に基づいて、前記 病変部よりも浅部にある健常部において前記光感受性物質が活性化せず、前記病 変部に到達する前記光が前記所定範囲のピーク強度となるように、前記光のピーク 強度を制御する制御手段と、を有する。
発明の効果
[0010] 本発明の光線力学的治療装置によれば、光感受性物質の活性化を検出し、病変 部よりも浅部にある健常部にお 、て光感受性物質が活性ィ匕せず、病変部に到達す る光が所定範囲のピーク強度となるように、光のピーク強度を制御する。したがって、 光感受性物質の活性ィ匕により健常部の細胞が傷害されない。すなわち、健常部を保 存できる。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 最初に、光線力学的治療 (PDT)のメカニズムについて説明し、その後、 PDTを行 うための本発明の実施形態について説明する。
[0012] (PDT)
PDTとは、癌などの局在した病変部位を治療するための方法である。
[0013] PDTにおいては、まず、生体に光感受性物質 (PDT薬剤）が静脈注射等により導 入される。 PDT薬剤とは、病変部に集積する性質を有し、所定範囲の強度を有する 光が照射されることにより活性ィ匕される薬剤である。 PDT薬剤としては、ポルフィリン 誘導体やクローリン系物質などがあり、 ATX-SlONa (II)などが挙げられる。 PDT 薬剤の持つ集積性により、病変部に高い濃度で薬剤が集積される。集積には時間が かかるので、病変部がある箇所に薬剤を直接注入して、細胞に直接取り込ませてもよ い。
[0014] PDT薬剤が病変部に集積した後、病変部に向けて、 PDT薬剤が活性ィ匕可能な光 が照射される。 PDT薬剤が活性化される光とは、たとえば、半導体レーザ、色素レー ザ、オプティカルパラメトリックオシレーター（Optical parametric oscillator)等の 光である。
[0015] PDT薬剤がパルス光により活性化されると、該 PDT薬剤周辺の酸素が活性化され る。活性化された酸素は、一重項酸素として強い酸化力を有する。一重項酸素の酸 化力により、病変部の細胞もしくは血管が傷害され、生体が治療される。
[0016] PDTにお 、ては、 PDT薬剤が集積し、かつ所定範囲のピーク強度の光が照射さ れた部位において治療が行われる。このとき、ピーク強度が所定範囲よりも高すぎて も、低すぎても、治療は適当に行われない。 PDT薬剤が活性ィ匕する光のピーク強度 の範囲は、導入する PDT薬剤に従って異なる。
[0017] PDT薬剤が活性ィ匕する光のピーク強度の範囲の例を示す。
[0018] 図 1は、光のピーク強度と死細胞率との関係を示す図である。死細胞率とは、 PDT 薬剤が活性ィ匕して作用することにより傷害される細胞の割合であり、 PDT薬剤の活 性ィ匕に伴い高くなる。
[0019] 図 1に示す結果は、次の条件により得られた。 XeClエキシマーダイレーザ (波長： 6 69士 3nm、パルス半値全幅： 7ns)を用いた。光は直径 600 μ mの石英ファイバーを 用いて、垂直に照射した。パルスピーク強度を 0. 17〜： L 4MWZcm2、繰り返し周 波数を 5〜80Hzと光照射条件を変化させて照射した。
[0020] 図 1を参照すると、パルスピーク強度 0. 17MWZcm2、繰り返し周波数 80Hzの時 に、死細胞率が 60%となった。一方、 1. 4MWZcm2という高強度パルス励起時に は、いずれの繰り返し周波数においても、死細胞率は激減した。死細胞率、すなわち 、 PDT薬剤の活性化率は、繰り返し周波数には依存せずに、パルスピーク強度に依 存し、ノ ルスピーク強度が高すぎると、 PDT効果が得られないことがわかる。
[0021] このように、 PDT薬剤が活性ィ匕するための光のピーク強度には範囲があり、高すぎ ても活性ィ匕しな 、ことがわかる。
[0022] PDT薬剤は、病変部に集積する性質を有する。しかし、病変部の周辺の健常部に も、病変部よりは低い濃度で存在する。したがって、病変部周辺の健常部において、 所定範囲のピーク強度の光が照射されれば、健常部が傷害されてしまう。そこで、生 体表面から浅部に健常部があり、その深部に病変部がある場合、健常部では所定範 囲のピーク強度以上となり、病変部に到達するときに所定範囲のピーク強度となるよ うに、予め所定範囲よりも高ピーク強度のパルス光を照射する。これにより健常部の 傷害を防止できる。
[0023] しかし、高ピーク強度のパルス光を照射していても、生体の変化や PDT薬剤の濃 度変化などにより、健常部において所定範囲のピーク強度となり、健常部が傷害され る虞がある。
[0024] 以下では、このような健常部の傷害を確実に防止できる実施形態を説明する。
[0025] 本発明の実施形態について、図面を参照しつつ説明する。
[0026] (第 1実施形態）
図 2は本実施形態における光線力学的治療装置の概略構造を示す図、図 3は検 出装置の概略構成を示す図である。 [0027] 図 2に示すように、光線力学的治療装置 10は、照射装置 (照射手段） 12、検出装 置 (検出手段） 14および制御装置 (制御手段） 16を有する。
[0028] 照射装置 12は、照射本体 120と、照射部 122とを含む。照射本体 120は、光源を 含み、半導体レーザ、色素レーザ、オプティカルパラメトリックオシレーターの高ピー ク強度パルス光を発生する。照射部 122は、生体の深部にある病変部に近い生体表 面に配置されている。照射本体 120において発生されたパルス光は、照射部 122に 伝送され、照射部 122から患部に向力つて照射される。
[0029] 検出装置 14は、受光部 140および検出本体 142を含む。受光部 140は、生体の 表面において、病変部より浅部の健常部に向けて受光面が配置されている。受光部 140は、 PDTの際に発生する一重項酸素から放出される蛍光と呼ばれる弱 、光を受 光する。検出本体 142は、受光部 140において受光した蛍光に基づいて、 PDT薬 剤の活性化を検出し、制御装置 16に送信する。
[0030] 検出本体 142は、図 3に示すように、光電子増倍管 144と、冷却装置 146とを含む 。光電子増倍管 144は、受光した微弱な蛍光を増幅して検出できる超高感度光セン サである。冷却装置 146は、光電子増倍管 144の光電面などの周囲の装置力も放出 される熱放射によるノイズを低減するために、光電子増倍管 144を冷却する。
[0031] 制御装置 16は、照射装置 12および検出装置 14に接続されている。制御装置 16 は、検出装置 14による PDT薬剤の活性ィ匕の検出に基づいて、照射装置 12により照 射させるパルス光のピーク強度を制御する。
[0032] 検出装置 14による蛍光の計測および PDT薬剤の活性ィ匕の検出について、より詳 細に説明する。
[0033] 図 4は、一重項酸素蛍光ピークを含むスペクトルを計測した図である。
[0034] たとえば、濃度 40 μ gZmlの PDT薬剤溶液を、パルスピーク強度 0. 39MW/cm
1. lMW/cm2,繰り返し周波数 80Hzの条件により光照射する。そして、冷却装 置 146により冷却した光電子増倍管 144により、波長 1220nm力ら 1320nmまでの 光を測定する。すると、パルスピーク強度が、 0. 39MWZcm2および 1. lMW/cm 2のいずれであっても、 1270nm付近にピークが観察される。この波長に観察されるピ ークは、 PDT薬剤が活性化して一重項酸素が発生され、該一重項酸素により放出さ れる蛍光であることが知られて 、る。
[0035] したがって、上記のような条件で PDTを行う場合には、波長が 1270nm付近の蛍 光を観察し、ピークが観測された場合に、 PDT薬剤が活性化したと判断できる。
[0036] この判断基準にしたがって、検出装置 14は、 PDT薬剤の活性ィ匕を検出できる。
[0037] 次に、光線力学的治療装置 10の作用について説明する。
[0038] 図 5は、光線力学的治療装置の動作の流れを示すフローチャートである。
[0039] 最初に、制御装置 16に、初期治療条件が入力される (ステップ Sl)。初期治療条 件とは、照射装置 12に照射させるパルス光のピーク強度、周波数、総エネルギー密 度、生体に供給する PDT薬剤の濃度などである。これらの条件は、予め生体を診察 して得られた状況、たとえば、病変部の位置などに基づいて決定される。詳細には、 病変部の深度が測定され、病変部にぉ 、てパルス光のピーク強度が PDT薬剤が活 性ィ匕する所定範囲になるように、照射装置 12により照射するパルス光の初期ピーク 強度が決定される。
[0040] 初期治療条件に基づいて、照射装置 12の照射部 122が病変部近傍に配置された 後、制御装置 16は、照射装置 12を制御して、病変部位に向力 てパルス光を照射 させる (ステップ S2)。 ノ ルス光の照射により、病変部において、 PDT薬剤が活性ィ匕 され、上述のメカニズムにより、病変部の細胞が傷害される。
[0041] PDTの最中には、検出装置 14は、病変部よりも生体表面に近い健常部近傍に配 置され、健常部の様子を観察し、 PDT薬剤の活性ィ匕を検出する (ステップ S3)。検出 装置 14は、 PDT薬剤の活性ィ匕の検出のために、 PDT薬剤により活性ィ匕された一重 項酸素の蛍光が健常部から発生しているかを検出する。
[0042] 制御装置 16は、検出装置 14により検出された蛍光に基づいて、健常部で PDT薬 剤が活性ィ匕している力否かを判断する (ステップ S4)。制御装置 16が蛍光に基づい て PDT薬剤が活性ィ匕して 、る否かをどのように判断するかにっ 、ては後述する。
[0043] PDT薬剤が活性ィ匕して 、る場合 (ステップ S4： YES)、健常部が傷害されて 、るの で、制御装置 16は、照射装置 12を制御して、パルス光のピーク強度を強めさせる (ス テツプ S5)。これにより、健常部を通過するパルス光の強度が高くなり、健常部におけ る PDT薬剤の活性ィ匕を防止できる。すなわち、病変部に到達したところでパルス光 の強度が PDT薬剤を活性ィ匕可能な所定範囲となる。どの程度までパルス光の強度 を高めるかについては、後述する。
[0044] PDT薬剤が活性ィ匕して 、な 、場合 (ステップ S4： NO)、健常部が傷害されて!、な いので、制御装置 16は、照射装置 12に現在のパルス光のピーク強度を維持させる（ ステップ S6)。
[0045] そして、制御装置 16は、治療時間などの初期治療条件に基づいて、治療が終了し た力否かを判断する (ステップ S7)。治療が終了していない場合 (ステップ S7 : NO)、 ステップ S2からの処理が繰り返される。治療が終了している場合 (ステップ S7 ： YES)、光線力学的治療が終了される。
[0046] 次に、上記ステップ S4にお 、て、 PDT薬剤が活性ィ匕して 、る力否かの判断の基準 について説明する。併せて、 PDT薬剤が活性ィ匕している場合に、ステップ S5におい て、どの程度までパルス光の強度を高めるかにつ 、て説明する。
[0047] 図 6は蛍光効率とピーク強度および死細胞率との関係を示す図、図 7は蛍光効率と 死細胞率との関係を示す図である。
[0048] 図 6においては、横軸に光のピーク強度、左側縦軸に蛍光効率、右側縦軸に死細 胞率を示す。ここで、蛍光効率とは、照射装置 12により生体に入射した光の強度に 対する、 PDT薬剤の活性ィ匕により生じた活性酸素からの蛍光の強度の割合である。 図 6では、白丸印によりピーク強度と蛍光効率の関係を示し、黒ひし形印（5Hz)およ び黒三角印（80Hz)によりピーク強度と死細胞率との関係を示す。
[0049] 図 7においては、横軸に蛍光効率、縦軸に死細胞率を示す。ここで、縦軸中の致死 細胞率とは、 PDT薬剤の作用により、組織を構成する細胞が一定以上の割合で死 滅したときに、組織としての機能が回復不能となる死細胞率の割合である。
[0050] 図 6の白丸印を参照すると、ピーク強度 0. 4MWZcm2以上で励起した場合にお いては、ピーク強度が高いほど、 PDTのタイプ II反応が減少して、すなわち、一重項 酸素の生成が抑制されるため、蛍光効率が低下している。ここでいう蛍光効率とは、 照射した光のパワー密度に対する検出された一重項酸素の蛍光パワー密度である。 黒ひし形印および黒三角印を参照すると、ピーク強度が高いほど、死細胞率が低下 している。これらの傾向を考慮すると、ピーク強度が高いほど、蛍光効率および死細 胞率の 、ずれも減少して!/、るのがわ力る。
[0051] この結果から、蛍光効率および死細胞率には、図 7に示すように、正の相関がある ことがわ力ゝる。
[0052] 図 7から、致死細胞率となるときの蛍光効率の閾値 Xがわかる。蛍光効率が、閾値 X 以下であれば、細胞は回復する。したがって、制御装置 16は、検出装置 14により検 出する蛍光効率が閾値 Xよりも小さければ、健常部において PDT薬剤が活性ィ匕して いるとは判断しない。逆に、蛍光効率が閾値 X以上であれば、健常部において PDT 薬剤が活性ィ匕していると判断する。このように、蛍光効率が閾値 X以上か否かが、ス テツプ S4にお 、て PDT薬剤が活性ィ匕して ヽる否かの判断基準となる。
[0053] PDT薬剤が活性ィ匕している場合、閾値 Xよりも小さくできれば、致死細胞率に至ら ない。したがって、制御装置 16は、蛍光効率が閾値 Xよりも小さくなるように、照射装 置 12を制御する。ここで、図 6に示す通り、パルス光のピーク強度が大きくなるほど蛍 光効率が低下する。したがって、制御装置 16は、照射装置 12を制御して、閾値 Xより も低い蛍光効率が検出されるまで、パルス光のピーク強度を高める。これが、ステップ S5において、どの程度までパルス光の強度を高めるかの基準である。
[0054] このように、制御装置 16は、蛍光効率が閾値 Xよりも小さくなるように制御することに よって、自然と、パルス光のピーク強度が病変部において PDT薬剤が活性ィ匕される ような所定範囲となるように制御できる。
[0055] 第 1実施形態における効果は次の通りである。
[0056] 一重項酸素の蛍光に基づいて、 PDT薬剤の活性ィ匕により生じたタイプ II反応が検 出される。そして、健常部における PDT薬剤の活性ィ匕が検出された場合、照射する 光のピーク強度が上昇される。したがって、病変部よりも浅部にある健常部を透過す る際の光のピーク強度が、 PDT薬剤が活性ィ匕する所定範囲よりも高くなる。これによ り、健常部において光感受性物質が活性ィ匕しなくなるので、 PDT薬剤の活性化によ り健常部の細胞に深刻な傷害が与えられない。すなわち、健常部が保存される。
[0057] 一重項酸素力 発生する蛍光を検出することによって、直接的に光感受性物質の 活性ィ匕によるタイプ II反応を検出できる。
[0058] 光線力学的治療装置 10は、照射部 122および受光部 140が共に生体表面側を向 いているので、照射される光を直接受光することなぐ生体内で発生された蛍光を受 光できる。光線力学的治療装置 10は、照射された光ではなぐ生体内で発生された 蛍光を受光できるように受光部 140が生体表面側を向 、て 、る。
[0059] なお、上記検出装置 14は、上記構成に代えて、あるいは上記構成に加えて、分光 部を備えてもよい。
[0060] 図 8は、分光部を備える検出装置を示す図である。検出装置 14において、受光部 1 40には分光部 148が取り付けられている。分光部 148は、たとえば、回折格子、プリ ズム、フィルター、またはそれらをシステム化した分光器などである。分光部 148によ つて、波長 1270nm付近の光のみを選択的に検出できる。
[0061] また、光線力学的治療装置 10においては、照射装置 12の照射部 122と、検出装 置 14の受光部 140とを別体に構成している力 これに限られない。照射部 122と受 光部 140とを一体に構成できる。
[0062] 図 9は、照射部と受光部とを一体に構成した光線力学的治療装置の概略構成図で ある。
[0063] 図 9に示すように、照射部と受光部とを一体にして先端部 124として構成する。この 場合、照射装置 12と検出装置 14の導光路が共通に用いられる。そこで、先端部 12 4と、照射本体 120および制御装置 16との間に、ダイクロイツクミラーなどの光路制御 装置 126が配置される。光路制御装置 126は、照射本体 120により照射されるパル ス光（波長 670nm)については透過する。一方、生体からの蛍光（波長 1270nm)に ついては反射して、制御装置 16の方へ蛍光を導く。
[0064] このように、光路制御装置 126を配置することにより、照射装置 12と検出装置 14に 共通した先端部 124を用いられる。これにより、装置を簡略化できる。さらに、照射位 置と受光位置とを接近させて、健常部における PDT薬剤の活性ィ匕をより確実に検出 できる。
[0065] なお、光線力学的治療装置の構成については、他の構成も考えられる。
[0066] 図 10は、光線力学的治療装置の他の構成を示す図である。
[0067] 図 10に示すように、照射装置 12からパルス光の繰り返し周波数を参照信号として 取り出し、検出装置 14に設けた検波部 149に入力するようにしてもよい。この場合、 検波部 149は、参照信号に基づいて、受光部 140により受光した光力もロックイン検 出する。このように、受光時に検波することでノイズを低減して、確実に PDT薬剤の 活性化を検出できる。
[0068] (第 2実施形態）
第 1実施形態では、一重項酸素から発生する蛍光に基づいて PDT薬剤の活性ィ匕 を検出している。第 2実施形態では、蛍光ではなぐ一旦生体に照射され、生体内を 散乱して戻ってきた光を検出することにより、 PDT薬剤の活性ィ匕を検出する。
[0069] 第 2実施形態における PDT薬剤の活性ィ匕の検出のメカニズムについて説明する。
[0070] 図 11は、 PDT薬剤の活性ィ匕の検出のメカニズムを示す図である。
[0071] 図 11に示すように、生体に向けてパルス光が照射される。照射されたパルス光は、 矢印で示すように生体内を進行する。図中右側の矢印により示すパルス光のように、 パルス光の一部は、 PDT薬剤に吸収される。また、図中中央の矢印により示すパル ス光のように、パルス光の一部は、生体を透過していく。図中左側の矢印により示す パルス光のように、パルス光の一部は、生体内で散乱を繰り返し、生体の表面から再 度生体の外に放出される。以下では、生体内から再び生体外に放出された光を後方 散乱光という。
[0072] 生体の浅部で散乱された光は、照射されたパルス光の入射部位に近い位置での 後方散乱光となり、生体の深部で散乱された光は入射部位力 離れた位置で後方散 乱光として観察されることが知られている。したがって、深部に病変部があり、その浅 部に健常部がある場合、入射部位近くで、後方散乱光を観察することで、健常部で 散乱したパルス光の後方散乱光を検出できる。
[0073] 後方散乱光の量は、生体と生体に含まれる PDT薬剤の濃度および分布により変化 する。生体浅部で PDT薬剤が活性ィ匕すると、発生した一重項酸素が生体浅部にあ る PDT薬剤を傷害し、傷害された PDT薬剤が活性を失い、 PDT薬剤の濃度が減少 する。この現象をブリーチングという。生体浅部の健常部においてブリーチングが起こ ると、 PDT薬剤により吸収されるパルス光が減少するので、後方散乱光の量が増加 する。
[0074] このように、生体浅部における PDT薬剤の活性ィヒは、後方散乱光の量の増加とい う結果になる。これを利用して、第 2実施形態では、後方散乱光の量の増加に基づい て、 PDT薬剤の活性ィ匕を検出する。
[0075] 第 2実施形態において用いる光線力学的治療装置の構成は、図 2に示すものと同 様である。ただし、作用が異なる。
[0076] 照射装置 12は、病変部において PDT薬剤が活性ィ匕するピーク強度となるパルス 光を生体に向けて照射する。パルス光の一部は生体内で散乱して、生体外に後方 散乱光として放出される。検出装置 14は、受光部 140により、後方散乱光を受光す る。受光する後方散乱光の量が増えると、すなわち、生体浅部における PDT薬剤の 活性化が検出されると、制御装置 16は、照射本体 120から出力するパルス光の出力 を上げる。これにより、生体浅部における PDT薬剤の活性ィ匕を防止する。
[0077] 図 12は、生体浅部で PDT薬剤が活性ィ匕した時の後方散乱光の増加を示す図であ る。
[0078] PDT薬剤を湿潤した細胞に、パルス光を照射し、そのときの後方散乱光の割合を 検出した。その後、 PDT薬剤の活性ィ匕が生じてブリーチングが起こった細胞に、パ ルス光を照射し、後方散乱光の割合を検出した。同様の実験を 5回繰り返した。
[0079] ブリーチング発生前では、生体に入射したパルス光の量に対する後方散乱光の量 の割合を調べると、平均 31%であった。ブリーチング発生後では、生体に入射したパ ルス光の量に対する後方散乱光の量の割合は平均 33%であった。比較すると 2% 増加しているので、 2 + 31 X 100 6. 4%後方散乱光が増加していることがわかる。
[0080] このように、 PDT薬剤の活性ィ匕により後方散乱光が増加することがわかる。すなわ ち、後方散乱光の増加を検出すれば、 PDT薬剤の活性ィ匕を検出できることがわかる
[0081] 後方散乱光の増加は、上述の通り、 PDT薬剤濃度の低下による。後方散乱光を検 出することにより、 PDT薬剤濃度を検出することもできる。したがって、 PDT薬剤濃度 に基づ!/、て、 PDT薬剤の活性ィ匕を検出することもできる。
[0082] (第 3実施形態）
第 1実施形態では、一重項酸素から発生する蛍光に基づいて PDT薬剤の活性ィ匕 を検出している。第 3実施形態では、蛍光ではなぐ生体内を透過してきた光を検出 することにより、 PDT薬剤の活性ィ匕を検出する。
[0083] 第 3実施形態における PDT薬剤の活性ィ匕の検出のメカニズムは、次の通りである。
PDT薬剤が活性ィ匕すると、ブリーチングが生じ、 PDT薬剤濃度が低下する。この結 果、 PDT薬剤に吸収されずに生体を通り抜けるパルス光の量が多くなる。第 3実施 形態では、生体を通り抜けるパルス光を、生体に穿刺した検出装置により検出する。 これにより、パルス光が PDT薬剤により吸収される割合 (以下、吸光度という）を測定 し、 PDT薬剤濃度の変化を検出する。 PDT薬剤濃度の低下に基づいて、 PDT薬剤 の活性ィ匕を検出できる。
[0084] 図 13は、第 3実施形態に係る光線力学的治療装置の概略構成図である。第 1実施 形態と同様の構成については、同様の参照番号を付して、その説明を省略する。
[0085] 光線力学的治療装置 20は、照射装置 12、制御装置 16および検出装置 24を有す る。
[0086] 検出装置 24は、穿刺部 240および検出本体 242を含む。
[0087] 穿刺部 240は、針または板状に形成され、照射部 122によりパルス光が照射される 病変部よりも若干浅部に穿刺される。穿刺部 240は、受光面が形成されており、照射 部 122からのパルス光を受光する受光部の役割を果たす。
[0088] 穿刺部 240は、検出本体 242に接続されている。検出本体 242は、穿刺部 240に おいて受光されたパルス光に基づいて、パルス光の吸光度を測定する。検出本体 2 42は、パルス光を照射開始直後の吸光度に対する現在の吸光度の割合を吸収減少 として算出する。
[0089] そして、吸収減少に基づいて、 PDT薬剤濃度の低下を検出すると共に、 PDT薬剤 の活性ィ匕を検出する。検出本体 242は、検出結果を制御装置 16に送信する。
[0090] 制御装置 16は、 PDT薬剤の活性化が検出されると、照射本体 120から出力するパ ルス光の出力を上げる。これにより、生体浅部における PDT薬剤の活性化を防止す る。
[0091] 以上のように、 PDT薬剤濃度の低下を検出することにより、 PDT薬剤の健常部に おける活性ィ匕を確実に検出できる。
[0092] なお、穿刺部 240は、治療の際に穿刺されるものでなくてもよい。穿刺部 240は、穿 刺されずに、治療に先立ち外科的に生体に埋め込まれてもよい。
[0093] また、上記実施形態では、治療のためのパルス光を検出装置 24により検出して、 P DT薬剤の活性ィ匕を検出している。しかし、 PDT薬剤に吸収される波長の光を別途 生体に透過し、生体内に配置された穿刺部 240により受光してもよい。この場合、照 射装置 12には、別途、検査用の光を照射する検査光照射部を設ける。
[0094] たとえば、治療用には照射部 122から波長が 670nmの光を照射し、検査用には別 途の検査光照射部から波長が 405nmの検査光を照射する。
[0095] (第 4実施形態）
第 1実施形態では、一重項酸素から発生する蛍光に基づいて PDT薬剤の活性ィ匕 を検出している。第 4実施形態では、蛍光ではなぐ生体内の酸素分圧を検出するこ とにより、 PDT薬剤の活性ィ匕を検出する。
[0096] 第 4実施形態における PDT薬剤の活性ィ匕の検出のメカニズムは、次の通りである。
PDT薬剤が活性化すると、一重項酸素が発生する。一重項酸素を発生するために 酸素が消費されるので、これにより酸素濃度が低下、すなわち、酸素分圧が低下する 。したがって、酸素分圧の低下を検出できれば、 PDT薬剤の活性ィ匕を検出できる。 酸素分圧を測定する方法としてクラーク型酸素電極による経皮的酸素分圧測定法が 知られている。
[0097] 図 14は、第 4実施形態に係る光線力学的治療装置の概略構成図である。第 1実施 形態と同様の構成については、同様の参照番号を付して、その説明を省略する。
[0098] 光線力学的治療装置 30は、照射装置 12、制御装置 16および検出装置 34を有す る。
[0099] 検出装置 34は、酸素電極 340および検出本体 342を有する。
[0100] 酸素電極 340は、照射部 122の近傍において、生体に接触するように配置される。
酸素電極 340は、酸素分圧を測定する。検出本体 342は酸素分圧の低下を検出す ることによって、生体浅部において PDT薬剤が活性ィ匕していることを検出する。検出 本体 342は、検出結果を制御装置 16に送信する。
[0101] 制御装置 16は、 PDT薬剤の活性化が検出されると、照射本体 120から出力するパ ルス光の出力を上げる。これにより、生体浅部における PDT薬剤の活性化を防止す る。
[0102] 以上のように、酸素分圧の低下を検出することにより、 PDT薬剤の健常部における 活性ィ匕を確実に検出できる。
[0103] (第 5実施形態）
第 1実施形態では、一重項酸素から発生する蛍光に基づいて PDT薬剤の活性ィ匕 を検出している。第 5実施形態では、蛍光ではなぐ健常部における PDT薬剤力も放 出されるリン光を検出することにより、健常部における酸素濃度を特定し、 PDT薬剤 の活性化を検出する。
[0104] 第 5実施形態における PDT薬剤の活性ィ匕の検出のメカニズムは、次の通りである。
PDT薬剤が活性ィ匕されると、 PDT薬剤のエネルギーによって一重項酸素が発生す る。一重項酸素を発生するために酸素が消費されるので、 PDT薬剤周囲の局所的 な酸素濃度が低下する。したがって、病変部の周囲の健常部における酸素濃度の低 下を検出できれば、健常部における PDT薬剤の活性ィ匕を検出できる。このとき局所 的な酸素濃度の低下を測定できる範囲は、パルス光が照射された際に薬剤が周囲 酸素と反応する可能性のある範囲のことである。薬剤の三重項寿命 (活性化されて ヽ る時間）を lmsと仮定すると、局所的な酸素濃度の低下を測定できる範囲は、薬剤を 中心におよそ 2. 6 mの局所的な範囲である。
[0105] ここで、酸素濃度は、 PDT薬剤から発生されるリン光に基づいて検出できる。リン光 は、活性ィ匕された PDT薬剤のエネルギーが酸素に受け渡されない場合に、 PDT薬 剤が自ら発生する光である。 PDT薬剤の周囲の酸素濃度が低下すると、エネルギー の受け渡しができずにリン光を発生する PDT薬剤の確率が増加し、全体としてのリン 光の強度も向上する。
[0106] したがって、健常部において発生したリン光の強度の増加を検出することによって、 酸素濃度の低下を検出でき、結果として、健常部における PDT薬剤の活性ィ匕を検出 できる。
[0107] リン光を検出する第 5実施形態の光線力学的治療装置について説明する。
[0108] 図 15は、第 5実施形態に係る光線力学的治療装置の概略構成図である。第 5実施 形態に係る光線力学的治療装置は、検出装置の構成を除いて、図 2に示す第 1実施 形態と同様の構成を有する。第 1実施形態と同様の構成については、同様の参照番 号を付して、その説明を省略する。
[0109] また、図 16はリン光が発生するタイミングを示す図、図 17は実験により発生したリン 光の波形データを示す図、図 18は発生したリン光の寿命の定義を説明するための 図、図 19はリン光の寿命と酸素濃度との相関関係を示す図、図 20は異なる酸素濃 度において発生するリン光の波形を示す図である。
[0110] 光線力学的治療装置 40は、照射装置 12、制御装置 16および検出装置 44を有す る。
[0111] 検出装置 44は、受光部 440、検出本体 442を有する。
[0112] 受光部 440は、照射部 122の近傍において、生体に接触するように配置される。受 光部 440は、健常部において発生した光を受光する。なお、病変部でもリン光の発 生はありうる。しかし、リン光は非常に微弱なため、病変部で発生したリン光は受光部 440では検出できない。検出本体 442は、受光部 440で受光した光からリン光を検 出する。このために、検出本体 442は、さらに、分光部 444と、ゲート付光電子増倍 管 446を含む。
[0113] 分光部 444は、たとえば、回折格子、プリズム、フィルター、またはそれらをシステム 化した分光器などである。分光部 444によって、リン光の波長付近の光のみを選択的 に検出できる。リン光のピーク波長は、 PDT薬剤から発生する蛍光（図 16参照）の波 長と、一重項酸素が基底酸素状態に戻るときに放出する光の波長 (たとえば、 762η m)との間の値である。
[0114] ゲート付光電子増倍管 446は、ゲート (受光時間調節部)の開閉により、分光部 44 4からの光を取り入れる時間を制限しつつ、取り入れた微弱なリン光を増幅して検出 できる超高感度光センサである。
[0115] 光を取り入れる時間を制限する理由は、次の通りである。図 16に示すように、リン光 は、励起光、蛍光に続いて発生する光である。励起光は、照射部 122から照射される パルス光である。図 16に示す蛍光は、第 1実施形態において検出した一重項酸素か ら発生する蛍光とは異なり、生体内に導入された PDT薬剤から発生する。リン光は、 周囲に酸素分子が存在しないため PDT薬剤力 酸素にエネルギーを与えることがで きず、 PDT薬剤力もエネルギーとして直接放出されるときに発生する光である。
[0116] このように、リン光は、励起光、蛍光とは異なるタイミングで発生し、図示して!/、る以 上に励起光および蛍光より微弱である。したがって、ゲート付光電子増倍管 446は、 リン光の発生タイミングに合わせてゲートを開いて、リン光の発生を特定しやすくして いる。
[0117] リン光は、図 16に示すように、照射装置 12にパルス光発生のトリガー信号が入力さ れた時点 tO力も計測して、時刻 tlと t2の間で主に発生している。したがって、ゲート 付光電子増倍管 446は、時刻 tl〜t2の間だけゲートを開き、リン光を検出する。ゲー トを開くタイミングは測定装置により異なる。たとえば、図 17に示すように、波長 710η mのパルス光を照射したときの発光の波形 (積算回数 1000回）の測定結果を得た場 合には、ゲートを開くタイミング、すなわち、時刻 tO力も tlまでの時間は、 217. 993 から 218. 593 sの間であった。また、ゲートの開放時間、すなわち、時刻 tlから t2 までの時間は、 24. 007 s力ら 24. 607 sの間であった。図 17力らゎ力るようにリ ン光の寿命は数程度なので、このゲートの開放時間で十分に測定できる。検出装置 44は、光の検出結果を制御装置 16に送信する。
[0118] 制御装置 16は、検出装置 44で検出した光の検出結果を受信し、次のように作用す る。
[0119] (1)制御装置 16は、まず、検出装置 44において検出されたリン光の寿命を算出す る。（2)制御装置 16は、算出したリン光の寿命力も健常部における酸素濃度を特定 する。（3)制御装置 16は、特定した酸素濃度に基づいて、健常部において PDT薬 剤の活性ィ匕が起こっているかを検出する。制御装置 16は、 PDT薬剤の活性ィ匕を検 出すると、照射本体 120から出力するパルス光の出力を上げる。これにより、生体浅 部における PDT薬剤の活性ィ匕を防止する。
[0120] 上記制御装置 16の作用を順に具体的に説明する。
[0121] (1)リン光の寿命を算出する手順は次の通りである。
[0122] 制御装置 16は、検出装置 44から送信された信号をそのまま解析すると、図 18の上 側に示す波形 f+pを得る。この波形 f+pは、 PDT薬剤の蛍光とリン光とが混ざって 測定されたグラフである。波形 f+pのうち、中央で光強度が若干向上している部分が リン光に相当する。
[0123] 制御装置 16は、波形 f +pのうちリン光の部分を除く部分、すなわち、リン光が現れ る前後の値を用いて、リン光が現れる部分を補完し、一点鎖線で示すフィッティング 曲線 fを作成する。フィッティング曲線 fは、蛍光の強度のみを示すグラフとなる。そし て、制御装置 16は、グラフ f+pとフィッティング曲線 fとの差分を演算し、リン光のみを 示すグラフ pを作成する。
[0124] 制御装置 16は、作成したグラフ pのピーク Pを求め、光強度がピーク Pから、ピーク P を eで除算した値に落ちるまでの時間 τを算出する。制御装置 16は、この時間 τをリ ン光の寿命と定義する。
[0125] (2)リン光の寿命力も健常部における酸素濃度を特定する手順は次の通りである。
[0126] 制御装置 16には、図 19に示すように、リン光の寿命と酸素濃度との相関関係が予 め記憶されている。この相関関係は、実験的に求まる。
[0127] たとえば、酸素濃度が 18mmHgの場合と、酸素濃度が 150mmHgの場合とでは、 図 20に示すように、リン光の波形が異なる。なお、図 20に示す測定結果は、酸素濃 度が異なる生体に、波長 710nmのパルス光を照射して得られた発光の波形 (積算 回数 1000回）である。上記のリン光寿命の演算手順に従って、それぞれのフイツティ ング曲線を求め、リン光のみの強度を示すグラフを作成し、寿命を算出する。すると、 酸素濃度が 18mmHgの場合では、リン光の寿命が 0. 36 sであり、酸素濃度が 15 OmmHgの場合では、リン光の寿命が 0. 34 sであった。酸素濃度の差によって、 0 . 02 sも、リン光の寿命が異なった。このように、実験を重ねることによって、図 19に 示す相関関係は求まる。
[0128] 制御装置 16は、算出したリン光の寿命を、図 19に示す相関関係に当てはめて、酸 素濃度を特定する。
[0129] (3)特定した酸素濃度に基づいて、健常部における PDT薬剤の活性ィ匕を検出する 手順は次の通りである。
[0130] 制御装置 16には、予め、 PDT薬剤が活性ィ匕している力否かの判断基準となる酸素 濃度値が入力されている。したがって、制御装置 16は、特定した酸素濃度が、当該 判断基準値以上か未満かを調べる。そして、酸素濃度が判断基準値未満の場合、 健常部でも酸素が使用され、 PDT薬剤の活性ィ匕が発生していると判断する。
[0131] 以上のように、第 5実施形態では、健常部で発生するリン光を検出することによって 、酸素濃度を特定し、健常部における PDT薬剤の活性ィ匕を検出できる。特に、リン光 は、病変部周囲の健常部における酸素濃度の低下に反比例して寿命が長くなるの で、病変部の周囲という局所における酸素濃度の低下を特定できる。したがって、より 精度良ぐ健常部における PDT薬剤の活性ィ匕を検出できる。
[0132] また、検出装置 44では、分光部 444により、リン光を含む波長でフィルタリングし、さ らに、ゲート付電子増倍管 446のゲートにより光を取り込む時間を制限している。した 力 て、検出装置 44において検出される光の中に含まれる励起光や蛍光などを最 小限にできる。リン光の検出精度を向上できる。
[0133] なお、第 5実施形態では、リン光の寿命を求めることによって、酸素濃度を特定して いる。しかし、これに限定されない。リン光パルスまたはリン光スペクトルの相対的な光 強度に基づいて、酸素濃度を特定してもよい。この場合、予めリン光パルスまたはリン 光スペクトルの強度と酸素濃度との相関関係を実験等により求めておく。
[0134] また、第 5実施形態では、リン光を計測する方法としてゲート付光電子増倍管を例 に説明した。しかし、これに限定されない。リン光以外の励起光や蛍光が光電子増倍 管に入射する時間を制限するためにポッケルスセルなどの光シャッターを用いてもよ い。
[0135] 以上、第 1実施形態〜第 5実施形態を通じて説明してきたように、健常部における P DT薬剤の活性ィ匕を検出する。そして、健常部で PDT薬剤が活性ィ匕している場合に は、照射するパルス光のピーク強度を高めることによって、 PDT薬剤が健常部よりも 深部の病変部において活性ィ匕するようにする。したがって、浅部の健常部を確実に 温存したまま、病変部のみを治療できる。
[0136] このような PDTは、経尿道的に尿道組織を温存したまま、深部の前立腺にある前立 腺癌を治療することに利用できる。また、急性心筋梗塞のリスクを回避するための線 維性被膜温存動脈硬化粥腫の治療にも利用できる。
[0137] なお、上記第 1実施形態〜第 5実施形態においては、生体浅部にある健常部にあ えて高ピーク強度の光を照射することによって、生体浅部における PDT薬剤の活性 化させずに、生体深部の病変部を治療する光線力学的治療方法に適用している。し かし、本発明は、他の光線力学的治療方法にも適用できる。
[0138] 他の光線力学的治療方法としては、たとえば、 PDT薬剤を活性ィヒさせる波長の 2 倍の波長の光を、生体深部の病変部に集光し、自然二光子励起を生じさせて病変 部を治療するものがある。このような光線力学的治療方法では、集光により生体深部 での光強度を高める一方、生体浅部の健常部においては光強度を低く維持し、浅部 の健常部を保存する。
[0139] したがって、本発明を適用する際には、生体浅部における PDT薬剤の活性ィ匕を監 視し、活性ィ匕を検出した場合には、活性酸素による蛍光効率が閾値以下になるよう にパルス光の強度を弱める。これにより、生体浅部における PDT薬剤の活性ィ匕を防 止でき、健常部が傷害を受けないように制御しながら、治療を維持できる。
図面の簡単な説明
[0140] [図 1]光のピーク強度と死細胞率との関係を示す図である。
[図 2]本実施形態における光線力学的治療装置の概略構造を示す図である。
[図 3]本検出装置の概略構成を示す図である。
[図 4]一重項酸素蛍光ピークを含むスペクトル示す図である。
[図 5]光線力学的治療装置の動作の流れを示すフローチャートである。
[図 6]蛍光効率とピーク強度および死細胞率との関係を示す図である。
[図 7]蛍光効率と死細胞率との関係を示す図である。
[図 8]分光部を備える検出装置を示す図である。
[図 9]照射部と受光部とを一体に構成した光線力学的治療装置の概略構成図である
[図 10]光線力学的治療装置の他の構成を示す図である。
[図 11]PDT薬剤の活性ィ匕の検出のメカニズムを示す図である。
[図 12]生体浅部で PDT薬剤が活性ィ匕した時の後方散乱光の増加を示す図である。
[図 13]第 3実施形態に係る光線力学的治療装置の概略構成図である。
[図 14]第 4実施形態に係る光線力学的治療装置の概略構成図である。
[図 15]第 5実施形態に係る光線力学的治療装置の概略構成図である。 [図 16]リン光が発生するタイミングを示す図である。
[図 17]実験により発生したリン光の波形データを示す図である。
[図 18]発生したリン光の寿命の定義を説明するための図である。
[図 19]リン光の寿命と酸素濃度との相関関係を示す図である。
[図 20]異なる酸素濃度において発生するリン光の波形を示す図である。 符号の説明
10、 20、 30、 40· ··光線力学的治療装置、
12· ··照射装置、
14、 24、 34、 44…検出装置、
16· ··制御装置、
120· ··照射本体、
122· ··照射部、
124· ··先端部、
126· ··光路制御装置、
128· ··変調部、
140、 , 440· ··受光部、
142、 . 242、 342、 442…検出本体、
144· ··光電子増倍管、
146· ··冷却装置、
148、 , 444…分光部、
149· ··復調部、
240· ··穿刺部、
340· ··酸素電極、
446· ··ゲート付光電子増倍管。

Claims

請求の範囲
[1] 所定範囲のピーク強度を有する光によって活性ィ匕し、該所定範囲外のピーク強度 の光には略活性化しな 、光感受性物質を用いて、生体の深部にある病変部を治療 する光線力学的治療装置であって、
前記光感受性物質を活性化可能な波長の光を、前記生体にパルス照射する照射 手段と、
前記光感受性物質の活性化を検出する検出手段と、
前記検出手段の検出結果に基づいて、前記病変部よりも浅部にある健常部におい て前記光感受性物質が活性化せず、前記病変部に到達する前記光が前記所定範 囲のピーク強度となるように、前記光のピーク強度を制御する制御手段と、
を有する光線力学的治療装置。
[2] 前記検出手段により前記健常部における前記光感受性物質の活性化が検出され た場合、前記制御手段は、前記照射手段により照射する前記光のピーク強度を上昇 させる請求項 1に記載の光線力学的治療装置。
[3] 前記検出手段は、前記光感受性物質が活性化されたときに生じる一重項酸素から 発生する蛍光を検出することによって、前記光感受性物質の活性化を検出する請求 項 1または 2に記載の光線力学的治療装置。
[4] 前記照射手段は、前記病変部近傍の生体表面側に向いて前記光を照射する照射 部を含み、
前記検出手段は、前記照射部近傍の生体表面に配置され、該生体表面側に向い た受光部により、前記生体中からの前記蛍光を受光する請求項 3に記載の光線力学 的治療装置。
[5] 前記検出手段は、さらに、前記生体および前記採光部を冷却する冷却部を有する 請求項 4に記載の光線力学的治療装置。
[6] 前記照射手段は、前記病変部近傍の生体表面側に向いて前記光を照射する照射 部を含み、
前記検出手段は、前記照射部近傍の生体表面に配置され、該生体表面側に向い た受光部により、前記生体内で散乱され生体外に放出される前記光を受光し、受光 した光量の増加に基づいて光感受性物質の活性化を検出する請求項 1または請求 項 2に記載の光線力学的治療装置。
[7] 前記検出手段は、さらに、受光した光を復調する復調部を含む請求項 4または請求 項 6に記載の光線力学的治療装置。
[8] 前記検出手段は、前記健常部における前記光感受性物質の濃度を測定し、該濃 度の減少に基づいて前記光感受性物質の活性ィ匕を検出する請求項 1または 2に記 載の光線力学的治療装置。
[9] 前記検出手段は、前記生体中の酸素分圧を測定し、該酸素分圧の減少に基づい て前記光感受性物質の活性化を検出する請求項 1または 2に記載の光線力学的治 療装置。
[10] 前記検出手段は、
前記照射部近傍の生体に穿刺される穿刺部と、
前記穿刺部に設けられ、前記生体の表面から前記生体を透過してきた検査光を受 光する受光部と、
を含み、
前記受光部により受光した前記検査光の量の増加に基づいて、光感受性物質の 活性化を検出する請求項 1または 2に記載の光線力学的治療装置。
[11] 前記検査光は、前記光感受性物質を活性化可能な波長の光であり、前記照射手 段により照射され、または、前記照射手段とは別個の検査光照射手段により照射され る請求項 10に記載の光線力学的治療装置。
[12] 前記検出手段は、前記健常部における前記光感受性物質から放出されるリン光を 検出することによって、前記健常部における酸素濃度を特定し、特定した該酸素濃 度の低下に基づいて前記光感受性物質の活性ィヒを検出する請求項 1または 2に記 載の光線力学的治療装置。
[13] 前記検出手段は、
前記光感受性物質から放出されるリン光を分光する分光部と、
前記リン光を受光する受光時間調節部と、
をさらに有する請求項 12に記載の光線力学的治療装置。
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