CN101048197B

CN101048197B - 光力学治疗装置

Info

Publication number: CN101048197B
Application number: CN2005800371640A
Authority: CN
Inventors: 荒井恒宪; 大森初夏; 盐野裕志
Original assignee: Terumo Corp; Keio University
Current assignee: Terumo Corp; Keio University
Priority date: 2004-11-02
Filing date: 2005-10-31
Publication date: 2010-10-27
Anticipated expiration: 2025-10-31
Also published as: EP1808198A4; US20070299485A1; CN101048197A; JPWO2006049132A1; EP1808198A1; WO2006049132A1

Abstract

本发明提供能检测存在于较病变部浅的生物体浅部的健康部的损伤，防止健康部的损害的光力学治疗装置。光力学治疗装置10使用能够被具有规定范围的峰强度的光活化、基本不被该规定范围外的峰强度的光活化的光敏物质，治疗存在于生物体深部的病变部，该装置10具有对所述生物体脉冲照射能够活化光敏物质的波长的光的照射装置12；检测光敏物质活化的检测装置14；和控制装置16，所述控制装置16能基于所述检测装置14的检测结果，控制光的峰强度，使光敏物质在存在于较病变部浅的浅部的健康部不被活化，并使到达病变部的光能达到规定范围的峰强度。

Description

光力学治疗装置

技术领域

本发明涉及光力学治疗装置，特别涉及一种在治疗生物体深部的病变部时，不损伤位于比病变部浅的浅部的健康部而将其保存，同时仅损伤深部的病变部的光力学治疗装置。

背景技术

光化学治疗(Photodynamic Therapy：PDT，也称为光力学治疗)除了用于在内窥镜下治疗早期癌症之外，正在研究将其用于各种治疗。所谓PDT是指采用静脉注射等方法给予卟啉衍生物等光敏物质(光敏剂)，使其选择性地吸收·积聚在作为治疗对象的癌组织等组织病变部后，照射激光等光线，从而损伤该组织病变部的治疗方法。

PDT利用光敏剂选择性积聚在病变部的性质和被光敏化的性质。PDT的机制如下所述。通过光线照射激发被病变部吸收的光敏剂。被激发的光敏剂的能量转移至存在于病变部内的氧，生成活性单重态氧(活性氧)。然后，该单重态氧利用强氧化力，使病变部的细胞坏死。该活性氧引起的PDT治疗称为II型反应。

在上述采用PDT的治疗中，有下述方法：检测治疗中生成的活性氧，如果检测发现生成了规定量的活性氧，则判定治疗终止，停止治疗(例如，参见专利文献1 US6,128,525)。

但是，如果只是利用上述方法检测活性氧的生成量，有时会导致不论治疗生物体的哪个部分，都利用生成的活性氧的量来判定治疗终止。于是，例如，在生物体深部存在病变部时，不仅仅在病变部，在位于生物体浅部的健康部光敏剂也会发生反应，而通过检测规定量的活性氧，将导致在病变部的治疗并不充分的状态下即判定治疗终止。结果可能在不必要地损伤了健康部后却结束了治疗。或者，在无需治疗、健康部受到损伤的情况下，却无法检测出来。

另外，也知道当生物体深部存在病变部时，保存生物体浅部的健康部的同时仅治疗病变部的方法(例如，参见专利文献2)。该方法通过将激光聚焦在病变部，可以仅在病变部活化光敏剂。

但是，该方法也存在下述问题，即，万一激光的焦点偏离，或者激光强度或药物的浓度发生变化，则可能损伤生物体浅部的健康部。也无法检测健康部受到损伤的情形。

专利文献1：美国专利第6,128,525号

专利文献2：美国专利第5,829,448号

发明内容

本发明是鉴于上述发现而完成的，目的在于提供能检测存在于较病变部浅的生物体浅部的健康部的损伤，防止健康部的损害，同时继续治疗病变部的光力学治疗装置。

一种光力学治疗装置，所述光力学治疗装置使用能够被具有规定范围的峰强度的光活化、基本不被该规定范围外的峰强度的光活化的光敏物质，治疗存在于生物体深部的病变部，该装置具有对上述生物体脉冲照射能够活化上述光敏物质的波长的光的照射装置；检测上述光敏物质活化的检测装置；和控制装置，所述控制装置能基于所述检测装置的检测结果，控制上述光的峰强度，使上述光敏物质在存在于较上述病变部浅的浅部的健康部不被活化，并使到达上述病变部的上述光能达到上述规定范围的峰强度。

本发明的光力学治疗装置能检出光敏物质的活化，并控制光的峰强度，使光敏物质在存在于较病变部浅的浅部的健康部不被活化，并使到达病变部的光能达到规定范围的峰强度。因此，光敏物质的活化不损伤健康部的细胞。即可以保存健康部。

附图说明

图1表示光的峰强度与死细胞率的关系。

图2表示本实施方案中的光力学治疗装置的结构简图。

图3表示本检测装置的结构简图。

图4是包括单重态氧荧光峰的光谱的示意图。

图5是表示光力学治疗装置的操作流程的流程图。

图6表示荧光效率与峰强度以及死细胞率的关系。

图7表示荧光效率与死细胞率的关系。

图8表示具备分光部的检测装置。

图9表示照射部与受光部构成一体的光力学治疗装置的结构简图。

图10表示光力学治疗装置的其他结构。

图11表示检测PDT药物活化的机制。

图12表示在生物体浅部PDT药物活化时的反向散射光的增加。

图13是第3实施方案的光力学治疗装置的结构简图。

图14是第4实施方案的光力学治疗装置的结构简图。

图15是第5实施方案的光力学治疗装置的结构简图。

图16是产生磷光的时间图。

图17是通过试验产生的磷光的波形数据图。

图18是用于说明产生的磷光的寿命的定义的图。

图19表示磷光的寿命与氧浓度的相关关系。

图20表示不同的氧浓度时产生的磷光的波形。

符号说明

10、20、30、40...光力学治疗装置、

12...照射装置、

14、24、34、44...检测装置、

16...控制装置、

120...照射主体、

122...照射部、

124...前端部、

126...光路控制装置、

128...调制部、

140、440...受光部、

142、242、342、442...检测主体、

144...光电倍增管、

146...冷却装置、

148、444...分光部、

149...检波部、

240...穿刺部、

340...氧电极、

446...带栅的光电倍增管。

具体实施方式

首先，说明光力学治疗(PDT)的机制，然后，说明用于进行PDT的本发明的实施方案。

(PDT)

所谓PDT是指用于治疗癌等局部存在的病变部位的方法。

在PDT中，首先通过静脉注射等向生物体内导入光敏物质(PDT药物)。所谓PDT药物是指具有积聚在病变部的性质、通过照射具有规定范围的强度的光而被活化的药物。作为PDT药物有卟啉衍生物或二氢卟酚类物质等，可以举出ATX-S10Na(II)等。通过PDT药物具有的积聚性，能在病变部以高浓度积聚药物。由于药物的积聚花费时间，故也可以将药物直接注入存在病变部的地方，使细胞直接吸收。

PDT药物积聚到病变部后，向病变部照射能活化PDT药物的光。能活化PDT药物的光例如为半导体激光、色素激光、光参数振荡器(Optical parametric oscillator)等的光。

PDT药物一旦被脉冲光活化，即可活化该PDT药物周围的氧。被活化的氧为单重态氧，具有强氧化力。通过单重态氧的氧化力，损伤病变部的细胞或血管，从而治疗生物体。

PDT中，在PDT药物积聚且照射了规定范围的峰强度的光的部位进行治疗。此时，峰强度与规定范围相比不论是过高还是过低，治疗都无法适当进行。活化PDT药物的光的峰强度范围根据导入的PDT药物而不同。

给出活化PDT药物的光的峰强度范围的例子。

图1表示光的峰强度与死细胞率的关系。所谓死细胞率，是指通过活化PDT药物发挥作用而损伤的细胞的比例，伴随PDT药物的活化而增高。

图1所示的结果通过下面的条件得到。使用XeCl受激准分子染料激光(Excimer dye laser)(波长：669±3nm、脉冲半峰宽：7ns)。使用直径为600μm的石英纤维，垂直照射激光。脉冲峰强度为0.17～1.4MW/cm²，重复频率为5～80Hz，改变光照射条件进行照射。

参照图1可知，脉冲峰强度为0.17MW/cm²、重复频率为80Hz时，死细胞率为60％。而在1.4MW/cm²的高强度脉冲激发时，任一重复频率的死细胞率均急剧减低。死细胞率即PDT药物的活化率不依赖于重复频率，而依赖于脉冲峰强度，如果脉冲峰强度过高，则得不到PDT效果。

由此可知，用于活化PDT药物的光的峰强度具有一定的范围，过高则不活化PDT药物。

PDT药物具有积聚于病变部的性质。但是，PDT药物也在病变部周围的健康部以比病变部低的浓度存在。因此，如果在病变部周围的健康部照射规定范围的峰强度的光，则损伤健康部。在距离生物体表面浅的部位存在健康部、深部存在病变部时，预先照射高于规定范围的峰强度的脉冲光，使得在健康部达到规定范围的峰强度以上，而到达病变部时成为规定范围的峰强度。由此，可以防止损伤健康部。

但是，即使照射高峰强度的脉冲光，也可能由于生物体的变化或PDT药物的浓度变化等，使得在健康部达到规定范围的峰强度，从而损伤健康部。

下面，说明能确实防止损伤健康部的实施方案。

参照附图说明本发明的实施方案。

(第1实施方案)

图2表示本实施方案的光力学治疗装置的结构简图，图3表示检测装置的结构简图。

如图2所示，光力学治疗装置10具有照射装置(照射装置)12、检测装置(检测装置)14以及控制装置(控制装置)16。

照射装置12包括照射主体120与照射部122。照射主体120包括光源，产生半导体激光、色素激光、光参数振荡器的高峰强度脉冲光。照射部122配置在接近存在于生物体深部的病变部的生物体表面。照射主体120产生的脉冲光被传送到照射部122，从照射部122向病患部照射。

检测装置14包括受光部140与检测主体142。受光部140在生物体的表面朝向较病变部浅的浅部的健康部配置受光面。受光部140接受由在PDT时产生的单重态氧发射的称为荧光的弱光。检测主体142基于受光部140接受的荧光，检测PDT药物的活化，传递信息至控制装置16。

如图3所示，检测主体142包括光电倍增管144和冷却装置146。光电倍增管144是将接受的微弱的荧光放大使其能被检出的超高感度光感应器。冷却装置146冷却光电倍增管144以降低从光电倍增管144的光电面等周边装置发射的热辐射引起的噪音。

控制装置16连接在照射装置12及检测装置14上。控制装置16基于检测装置14检出的PDT药物活化，控制用照射装置12照射的脉冲光的峰强度。

进一步详细说明利用检测装置14测定荧光以及检测PDT药物的活化。

图4表示包括单重态氧的荧光峰的光谱图。

例如，以脉冲峰强度为0.39MW/cm²、1.1MW/cm²、重复频率为80Hz的条件，对浓度为40μg/ml的PDT药物溶液进行光照射。然后，通过用冷却装置146冷却的光电倍增管144测定波长为1220nm～1320nm的光。脉冲峰强度为0.39MW/cm²以及1.1MW/cm²中的任一种时，均可在1270nm附近观察到峰。已知在该波长处观察到的峰是PDT药物活化，产生单重态氧，由该单重态氧发射的荧光。

因此，在上述条件下进行PDT时，观察波长在1270nm附近的荧光，观测到峰时，可判断PDT药物活化。

根据该判断基准，检测装置14可检出PDT药物的活化。

然后，说明光力学治疗装置10的作用。

图5是表示光力学治疗装置的操作流程的流程图。

首先，将初期治疗条件输入控制装置16(步骤S1)。初期治疗条件是照射装置12照射的脉冲光的峰强度、频率、总能量密度、供给于生物体的PDT药物的浓度等。上述条件基于预先诊断生物体所得的状况例如病变部的位置等决定。具体而言，测定病变部的深度，决定由照射装置12照射的脉冲光的初期峰强度，使得病变部脉冲光的峰强度在活化PDT药物的规定范围内。

基于初期治疗条件，照射装置12的照射部122配置在病变部附近后，控制装置16控制照射装置12，向病变部位照射脉冲光(步骤2)，通过照射脉冲光，在病变部PDT药物活化，根据上述机制，损伤病变部的细胞。

正在进行PDT的过程中，将检测装置14配置在与病变部相比接近于生物体表面的健康部附近，观察健康部的状态，检测PDT药物的活化(步骤3)。检测装置14检测是否从健康部产生由PDT药物活化得到的单重态氧的荧光以检测PDT药物的活化。

控制装置16基于被检测装置14检出的荧光判断PDT药物是否在健康部活化(步骤S4)。关于控制装置16如何基于荧光判断PDT药物是否活化，如后所述。

PDT药物活化时(步骤S4：YES)，由于健康部受到损伤，故控制装置16控制照射装置12，提高脉冲光的峰强度(步骤S5)。由此，提高透过健康部的脉冲光的强度，可以防止健康部的PDT药物的活化。即，到达病变部时，脉冲光的强度在能活化PDT药物的规定范围内。关于能提高脉冲光的强度至何种程度，如后所述。

PDT药物未活化时(步骤S4：NO)，由于不损伤健康部，故控制装置16使照射装置12维持现在的脉冲光的峰强度(步骤S6)。

然后，控制装置16基于治疗时间等初期治疗条件判断治疗是否终止(步骤S7)。治疗未终止时(步骤S7：NO)，重复从步骤S2开始的处理。治疗终止时(步骤S7：YES)，结束光力学治疗。

然后，说明在上述步骤S4中，判断PDT药物是否活化的基准。同时，说明在PDT药物活化时，步骤S5中，能提高脉冲光的强度至何种程度。

图6是表示荧光效率与峰强度以及死细胞率之间的关系的图。图7是表示荧光效率与死细胞率之间的关系的图。

图6中，横轴表示光的峰强度，左侧纵轴表示荧光效率，右侧纵轴表示死细胞率。此处，所谓荧光效率是指由PDT药物活化生成的活性氧发出的荧光强度相对于由照射装置12射入生物体的光的强度的比例。图6中，白色圆圈标志表示峰强度与荧光效率的关系，黑色菱形标志(5Hz)及黑色三角标志(80Hz)表示峰强度与死细胞率之间的关系。

图7中，横轴表示荧光效率，纵轴表示死细胞率。此处，纵轴中的致死细胞率是指通过PDT药物的作用，构成组织的细胞以一定以上的比例死亡时，导致组织的功能不能恢复的死细胞率的比例。

参照图6的白色圆圈标志可知，以0.4MW/cm²以上的峰强度激发时，峰强度越高，PDT的II型反应越少，即由于抑制单重态氧的生成，故荧光效率降低。此处所说的荧光效率是指检出的单重态氧的荧光能量密度相对于照射光的能量密度的比例。参照黑色菱形标志以及黑色三角标志可知，峰强度越高，死细胞率越低。考虑上述倾向可知，峰强度越高，荧光效率以及死细胞率均减少。

由上述结果可知，如图7所示，荧光效率与死细胞率之间存在正相关。

从图7可知达到致死细胞率时的荧光效率的阈值x。荧光效率为阈值x以下时，细胞能够恢复。因此，如果被检测装置14检出的荧光效率小于阈值x，则控制装置16不判断PDT药物在健康部活化。相反，如果荧光效率为阈值x以上，则判断PDT药物在健康部活化。由此，荧光效率是否在阈值x以上成为在步骤S4中PDT药物是否活化的判断基准。

PDT药物活化时，只要荧光效率小于阈值x，就没有达到致死细胞率。因此，控制装置16控制照射装置12使得荧光效率小于阈值x。此处，如图6所示，脉冲光的峰强度越大则荧光效率越低。因此，控制装置16控制照射装置12，提高脉冲光的峰强度直至检出低于阈值x的荧光效率。这是在步骤S5中提高脉冲光的强度至何种程度的基准。

由此，控制装置16通过控制使荧光效率小于阈值x，自然就控制了脉冲光的峰强度在使PDT药物在病变部活化的规定范围内。

第1实施方案的效果如下所述。

基于单重态氧的荧光，检测由PDT药物活化引起的II型反应。然后，检出PDT药物在健康部活化时，升高照射光的峰强度。从而使透过存在于比病变部浅的部位的健康部时光的峰强度高于PDT药物活化的规定范围。由此，由于光敏物质不在健康部活化，故PDT药物的活化不会带给健康部细胞严重的损伤。即，健康部被保存。

通过检测由单重态氧发射的荧光，可直接检测由光敏物质的活化引起的II型反应。

由于照射部122与受光部140同时朝向生物体表面侧，故光力学治疗装置10能够不直接接受照射的光，而接受在生物体内产生的荧光。光力学治疗装置10将受光部140朝向生物体表面侧使其能够不接受照射的光而接受在生物体内产生的荧光。

需要说明的是，上述检测装置14可以备有分光部代替上述构成或除上述构成外还可以具备分光部。

图8表示具备分光部的检测装置。检测装置14中，分光部148安装在受光部140上。分光部148是例如衍射光栅、棱镜、滤光器或使它们系统化的分光器等。通过分光部148，能选择性地仅检测波长为1270nm附近的光。

另外，在光力学治疗装置10中，分别构成照射装置12的照射部122与检测装置14的受光部140，但并不限于此。照射部122与受光部140也可以构成为一体。

图9是照射部与受光部构成一体的光力学治疗装置的结构简图。

如图9所示，照射部与受光部一体构成前端部124。此时，照射装置12与检测装置14的导光路是共用的。在前端部124与照射主体120以及控制装置16之间配置二向色镜(dichroic mirror)等光路控制装置126。光路控制装置126透过由照射主体120照射的脉冲光(波长为670nm)。另一方面，反射来自生物体的荧光(波长为1270nm)，向控制装置16导入荧光。

由此，通过配置光路控制装置126，可以使用照射装置12与检测装置14共用的前端部124。由此，可以简化装置。而且，使照射位置与受光位置接近，能更可靠地检出PDT药物在健康部的活化。

另外，关于光力学治疗装置，也考虑了其他方案。

图10表示光力学治疗装置的其他方案。

如图10所示，可以将脉冲光的重复频率从照射装置12输出，将其作为参照信号输入设置在检测装置14的检波部149。此时，检波部149基于参照信号，对受光部140接受的光进行锁定检测。由此，通过在受光时检波来减少噪音，能可靠地检出PDT药物的活化。

(第2实施方案)

在第1实施方案中，基于由单重态氧发射的荧光检出PDT药物的活化。在第2实施方式中，不是通过检测荧光，而是通过检测光一旦被照射到生物体，在生物体内发生散射而返回的光，从而检测PDT药物的活化。

说明第2实施方案中检出PDT药物活化的机制。

图11表示检出PDT药物活化的机制。

如图11所示，向生物体照射脉冲光。照射的脉冲光如箭头所示向生物体内行进。如图中右侧的箭头表示的脉冲光所示，部分脉冲光被PDT药物吸收。另外，如图中中央的箭头表示的脉冲光所示，部分脉冲光透过生物体。如图中左侧箭头表示的脉冲光所示，部分脉冲光在生物体内重复散射，从生物体的表面再度向生物体外射出。下面，将从生物体内再次向生物体外射出的光称为反向散射光。

已知在生物体的浅部散射的光在接近照射脉冲光的入射部位的位置处形成反向散射光，在生物体的深部散射的光在远离入射部位的位置处作为反向散射光被观察到。因此，在深部存在病变部、其浅部存在健康部时，可以通过在入射部位附近观察反向散射光来检测在健康部散射的脉冲光的反向散射光。

反向散射光的量根据生物体与生物体中所含的PDT药物的浓度以及分布而变化。如果PDT药物在生物体浅部活化，则产生的单重态氧损伤存在于生物体浅部的PDT药物，损伤的PDT药物失去活性，PDT药物的浓度减少。该现象称为“漂白”(bleaching)。如果在生物体浅部的健康部发生漂白，则由于被PDT药物吸收的脉冲光减少，故反向散射光的量增加。

由此，PDT药物在生物体浅部活化的结果导致反向散射光的量增加。利用该结果，第2实施方案中基于反向散射光的量的增加，检出PDT药物的活化。

第2实施方案中使用的光力学治疗装置的结构，与图2所示相同。但作用不同。

照射装置12向生物体照射能使PDT药物在病变部活化的峰强度的脉冲光。部分脉冲光在生物体内散射，作为反向散射光射向生物体外。检测装置14通过受光部140接受反向散射光。如果接受的反向散射光的量增加，即如果检出PDT药物在生物体浅部活化，则控制装置16提高从照射主体120输出的脉冲光的功率。由此，防止PDT药物在生物体浅部活化。

图12表示PDT药物在生物体浅部活化时反向散射光的增加。

向润湿了PDT药物的细胞照射脉冲光，检测此时的反向散射光的比例。然后，向PDT药物活化、发生漂白的细胞照射脉冲光，检测反向散射光的比例。重复5次同样的试验。

漂白发生前，相对于向生物体入射的脉冲光的量，反向散射光的量的比例平均为31％。漂白发生后，相对于向生物体入射的脉冲光的量，反向散射光的量的比例平均为33％。比较可知比例增加2％，故漂白后的反向散射光相对漂白前增加2÷31×100

6.4％。

由此可知，PDT药物的活化引起反向散射光增加。即，如果检出反向散射光增加，则可以检出PDT药物活化。

如上所述，反向散射光的增加是由于PDT药物浓度的降低。可以通过检测反向散射光来检测PDT药物浓度。因此，可以基于PDT药物浓度来检测PDT药物的活性。

(第3实施方案)

第1实施方案中，基于单重态氧产生的荧光检测PDT药物的活化。第3实施方案中，不是通过检测荧光，而是通过检测透过生物体内的光来检测PDT药物的活化。

第3实施方案检测PDT药物活化的机制如下所示。如果PDT药物活化，则发生漂白，PDT药物浓度降低。结果导致未被PDT药物吸收、而透过生物体的脉冲光的量变多。第3实施方案中，通过穿刺到生物体内的检测装置检测透过生物体的脉冲光。由此，测定脉冲光被PDT药物吸收的比例(下面称为吸光度)，检测PDT药物浓度的变化。可以基于PDT药物浓度的下降检出PDT药物的活化。

图13是第3实施方案的光力学治疗装置的结构简图。与第1实施方案相同的结构带有相同的参考编号，省略其说明。

光力学治疗装置20具有照射装置12、控制装置16以及检测装置24。

检测装置24含有穿刺部240以及检测主体242。

穿刺部240制成针状或板状，穿刺在与被照射部122照射脉冲光的病变部相比稍浅的浅部。穿刺部240形成受光面，发挥接受来自照射部122的脉冲光的受光部的作用。

穿刺部240连接在检测主体242上。检测主体242基于穿刺部240接受的脉冲光测定脉冲光的吸光度。检测主体242算出现在的吸光度相对于刚开始照射脉冲光后的吸光度的比例作为吸收减少。

然后，基于吸收减少，检测PDT药物浓度的下降，同时，检测PDT药物的活化。检测主体242将检测结果传输到控制装置16。

如果检出PDT药物活化，则控制装置16提高从照射主体120输出的脉冲光的功率。由此，防止PDT药物在生物体浅部活化。

如上所述，通过检测PDT药物浓度的下降，可以可靠地检测PDT药物在健康部的活化。

需要说明的是，穿刺部240可以不在治疗时穿刺。穿刺部240可以不经穿刺、而是在治疗之前通过外科手段埋入生物体内。

另外，上述实施方案中，通过检测装置24检测用于治疗的脉冲光，检测PDT药物的活化。但是，也可以通过其他途径使被PDT药物吸收的波长的光透过生物体，通过配置在生物体内的穿刺部240受光。此时，照射装置12中另外设置照射检查用的光的检查光照射部。

例如，从照射部122照射波长为670nm的光用于治疗，从另外的检查光照射部照射波长为405nm的检查光用于检查。

(第4实施方案)

第1实施方案中，基于单重态氧产生的荧光检测PDT药物的活化。第4实施方案中，不是通过检测荧光，而是通过检测生物体内的氧分压来检测PDT药物的活化。

第4实施方案检测PDT药物活化的机制如下所述。如果PDT药物活化，则产生单重态氧。由于产生单重态氧，故氧被消耗，由此导致氧浓度降低，即，氧分压下降。因此，如果能检测氧分压下降，则可以检测PDT药物的活化。作为测定氧分压的方法已知有利用克拉克(Clark)型氧电极的经皮氧分压测定方法。

图14是第4实施方案的光力学治疗装置的结构简图。与第1实施方案相同的结构带有相同的参考编号，省略其说明。

光力学治疗装置30具有照射装置12、控制装置16以及检测装置34。

检测装置34具有氧电极340以及检测主体342。

将氧电极340与生物体接触地配置在照射部122的附近。氧电极340测定氧分压。检测主体342通过检测氧分压的下降来检测PDT药物在生物体浅部活化。检测主体342将检测结果传输到控制装置16。

如果检测到PDT药物的活化，则控制装置16提高从照射主体120输出的脉冲光的功率。由此，防止PDT药物在生物体浅部活化。

由此可知，通过检测氧分压的下降，能可靠地检测PDT药物在健康部的活化。

(第5实施方案)

在第1实施方案中，基于由单重态氧产生的荧光检测PDT药物的活化。第5实施方案中，不是通过检测荧光，而是通过检测由健康部的PDT药物发射的磷光，确定健康部的氧浓度，从而检测PDT药物的活化。

第5实施方案中检测PDT药物活化的机制如下所述。如果PDT药物活化，则可以利用PDT药物的能量产生单重态氧。由于产生单重态氧而消耗氧，故PDT药物周围的局部氧浓度下降。因此，如果能够检测到病变部周围的健康部的氧浓度下降，则能检测到PDT药物在健康部活化。此时，能测得局部氧浓度下降的范围是照射脉冲光时药物与周围氧有可能发生反应的范围。假定药物的三重态寿命(活化的时间)为1ms，能测得局部氧浓度下降的范围是以药物为中心约2.6μm的局部范围。

此处，可以基于PDT药物发出的磷光检测氧浓度。磷光是被活化的PDT药物的能量未传递给氧时PDT药物自身发出的光。PDT药物周围的氧浓度下降时，无法传递能量，发出磷光的PDT药物的几率增加，整体的磷光强度也提高。

因此，通过检测在健康部发出的磷光强度的增加，可以检测氧浓度下降，结果能检测PDT药物在健康部活化。

下面对检测磷光的第5实施方案的光力学治疗装置进行说明。

图15是第5实施方案的光力学治疗装置的结构简图。第5实施方案的光力学治疗装置除检测装置的构成之外，具有与图2所示的第1实施方案相同的结构。与第1实施方案相同的结构带有相同的参考编号，省略其说明。

另外，图16是表示产生磷光的时间的图，图17表示试验产生的磷光的波形数据，图18用于说明产生的磷光的寿命的定义，图19表示磷光的寿命与氧浓度的相关关系，图20表示在不同的氧浓度下产生的磷光的波形。

光力学治疗装置40具有照射装置12、控制装置16以及检测装置44。

检测装置44具有受光部440、检测主体442。

受光部440配置在照射部122的附近并使其与生物体接触。受光部440接受在健康部产生的光。需要说明的是，病变部也能发出磷光。但是，由于磷光非常微弱，故无法用受光部440检测在病变部产生的磷光。检测主体442从受光部440接受的光中检出磷光。因此，检测主体442还具有分光部444与带栅的光电倍增管446。

分光部444例如为衍射光栅、棱镜、滤光器或将其系统化得到的分光器等。通过分光部444，可选择性地仅检测磷光波长附近的光。磷光峰的波长是PDT药物产生的荧光(参见图16)的波长与单重态氧返回到基态氧状态时发射的光的波长(例如762nm)之间的值。

带栅的光电倍增管446是超高感度光感应器，能通过栅(受光时间调节部)的开关，限制采集来自分光部444的光的时间，同时放大采集的微弱的磷光使其能够被检测。

限制采光时间的原因如下所述。如图16所示，磷光是继激发光、荧光之后产生的光。激发光是从照射部122照射的脉冲光。图16所示的荧光与由在第1实施方案中检测的单重态氧产生的荧光不同，是由导入到生物体内的PDT药物发出的。磷光是由于在周围不存在氧分子，故PDT药物无法将能量赋予氧，而由PDT药物直接释放能量时产生的光。

由此，磷光与激发光、荧光在不同的时间产生，如图所示磷光比激发光与荧光微弱。因此，带栅的光电倍增管446在磷光产生的时刻开栅，容易确定磷光的产生。

如图16所示，从将产生脉冲光的触发信号输入照射装置12的时刻t0开始测定，磷光主要在时刻t1与t2之间产生。因此，带栅的光电倍增管446仅在时刻t1～t2之间开栅，检测磷光。开栅时间根据测定装置而不同。例如，如图17所示，得到照射波长为710nm的脉冲光时的发光波形(累积次数1000次)的测定结果时，打开栅的时间、即从时刻t0至t1的时间在217.993～218.593μs之间。另外，栅的开放时间，即从时刻t1至t2为止的时间在24.007μs～24.607μs之间。从图17可知，磷光的寿命是数微秒，故可以在该栅的开放时间内充分测定。检测装置44将光的检测结果传递到控制装置16。

控制装置16接受检测装置44检测的光的检测结果，如下发挥作用。

(1)控制装置16首先算出检测装置44检测到的磷光的寿命。(2)控制装置16根据算出的磷光的寿命确定健康部的氧浓度。(3)控制装置16基于确定的氧浓度，检测PDT药物是否在健康部活化。如果检测到PDT药物活化，则控制装置16提高从照射主体120输出的脉冲光的功率。由此防止PDT药物在生物体浅部活化。

依次具体地说明上述控制装置16的作用。

(1)算出磷光寿命的步骤如下所述。

控制装置16直接解析从检测装置44传输的信号，得到图18的上方所示的波形f+p。该波形f+p是PDT药物的荧光与磷光混合测定的图。波形f+p中央的光强度稍上升的部分相当于磷光。

控制装置16使用波形f+p中除去磷光的部分、即磷光出现前后的值，填补磷光出现的部分，制作点划线表示的拟合曲线f。拟合曲线f是仅表示荧光强度的图。然后，控制装置16演算图f+p与拟合曲线f之间的差，制作仅表示磷光的图p。

控制装置16求出制作的图p的峰P，算出光强度从峰P开始至降到用e除峰P得到的值为止的时间τ。控制装置16定义该时间τ为磷光的寿命。

(2)根据磷光的寿命确定健康部的氧浓度的步骤如下所示。

控制装置16中预先存储了如图19所示的磷光的寿命与氧浓度的相关关系。通过实验求出该相关关系。

例如，如图20所示，氧浓度为18mmHg时与氧浓度为150mmHg时的磷光波形不同。需要说明的是，图20所示的测定结果为向氧浓度不同的生物体照射波长为710nm的脉冲光得到的发光的波形(累积次数为1000次)。根据上述磷光寿命的演算步骤，求出各自的拟合曲线，制作仅表示磷光强度的图，算出寿命。氧浓度为18mmHg时，磷光的寿命为0.36μs，氧浓度为150mmHg时，磷光的寿命为0.34μs。氧浓度的差导致磷光的寿命不同，磷光寿命差为0.02μs。如此反复进行试验，求出图19所示的相关关系。

控制装置16将算出的磷光的寿命套用到图19所示的相关关系，确定氧浓度。

(3)基于确定的氧浓度，检测PDT药物在健康部活化的步骤如下所述。

预先将作为PDT药物是否活化的判断基准的氧浓度值输入控制装置16。因此，控制装置16检查确定的氧浓度是在该判断基准值以上还是小于该判断基准值。氧浓度低于判断基准值时，判断在健康部氧也被使用，PDT药物发生活化。

如上所述，在第5实施方案中，可以通过检测在健康部产生的磷光，确定氧浓度，从而检测PDT药物在健康部的活化。特别是由于磷光寿命与在病变部周围的健康部的氧浓度下降成反比地变长，故可以确定病变部周围的局部的氧浓度下降。因此，可更高精度地检测PDT药物在健康部的活化。

另外，检测装置44利用分光部444，以含有磷光的波长进行滤光，并通过带栅的电子倍增管446的栅限制采光的时间。因此，可以使检测装置44检测的光中所含的激发光和荧光等最少。可以提高磷光的检测精度。

需要说明的是，在第5实施方案中，通过求出磷光的寿命来确定氧浓度。但是并不限定于此。也可以基于磷光脉冲或磷光光谱的相对光强度，确定氧浓度。此时，预先通过试验等求出磷光脉冲或磷光光谱的强度与氧浓度的相关关系。

另外，在第5实施方案中，作为测定磷光的方法以带栅的光电倍增管为例进行了说明。但是并不限定于此。为了限制磷光以外的激发光或荧光射入光电倍增管的时间，可以使用普克尔盒(Pockels cell)等光栅。

如以上对第1实施方案～第5实施方案的说明所述地检测PDT药物在健康部的活化。PDT药物在健康部活化时，通过提高照射的脉冲光的峰强度，使得PDT药物在较健康部深的深部的病变部活化。因此，能确实地保存浅部的健康部，仅治疗病变部。

上述PDT能在保存尿道组织的状态下，经尿道治疗存在于深部的前列腺的前列腺癌。另外，在为了避免急性心肌梗塞的危险而在保存纤维性皮膜的状态下治疗动脉粥样硬化瘤时也可以使用上述PDT。

需要说明的是，上述第1实施方案～第5实施方案可以适用于通过向存在于生物体浅部的健康部照射高峰强度的光，不活化生物体浅部的PDT药物地治疗生物体深部的病变部的光力学治疗方法。但是，本发明也适用于其他光力学治疗方法。

作为其他光力学治疗方法，例如，有将波长为活化PDT药物的波长的2倍的光集中在生物体深部的病变部，使其自然而然地发生双光子激发治疗病变部的方法。在上述光力学治疗方法中，通过聚光提高在生物体深部的光强度，另一方面，将生物体浅部的健康部的光强度维持在较低水平，保存浅部的健康部。

因此，利用本发明时，监测PDT药物在生物体浅部的活化，检测活化时，降低脉冲光的强度，使由活性氧得到的荧光效率为阈值以下。由此，可以防止PDT药物在生物体浅部活化，控制健康部不受损伤，同时维持治疗。

Claims

1.一种光力学治疗装置，所述光力学治疗装置使用能够被具有规定范围的峰强度的光活化、基本不被该规定范围外的峰强度的光活化的光敏物质，治疗存在于生物体深部的病变部，该装置具有：

对所述生物体脉冲照射光的照射装置，所述光具有能够活化所述光敏物质的波长；

检测健康部中的所述光敏物质活化的检测装置，所述健康部存在于较所述病变部浅的浅部；

和控制装置，所述控制装置能基于所述检测装置的检测结果，控制所述光的峰强度，使所述光敏物质在存在于较所述病变部浅的浅部的健康部不被活化，并使到达所述病变部的所述光达到所述规定范围的峰强度，

通过所述检测装置检测到所述光敏物质在所述健康部的活化时，所述控制装置提高通过所述照射装置照射的所述光的峰强度。

2.如权利要求1所述的光力学治疗装置，其中，所述检测装置通过检测所述光敏物质被活化时生成的单重态氧产生的荧光来检测所述光敏物质的活化。

3.如权利要求2所述的光力学治疗装置，其中，所述照射装置具有朝向所述病变部附近的生物体表面侧照射所述光的照射部，所述检测装置配置在所述照射部附近的生物体表面，通过朝向该生物体表面侧的受光部接受来自所述生物体中的所述荧光。

4.如权利要求3所述的光力学治疗装置，其中，所述检测装置还具有冷却所述生物体与所述受光部的冷却部。

5.如权利要求1所述的光力学治疗装置，其中，所述照射装置具有朝向所述病变部附近的生物体表面侧照射所述光的照射部，所述检测装置配置在所述照射部附近的生物体表面，通过朝向该生物体表面侧的受光部接受在所述生物体内散射并发射到生物体外的所述光，基于接受的光量的增加检测光敏物质的活化。

6.如权利要求3或5所述的光力学治疗装置，其中，所述检测装置还具有对接受的光进行检波的检波部。

7.如权利要求1所述的光力学治疗装置，其中，所述检测装置测定所述健康部中的所述光敏物质的浓度，基于该浓度的减少检测所述光敏物质的活化。

8.如权利要求1所述的光力学治疗装置，其中，所述检测装置测定所述生物体中的氧分压，基于该氧分压的减少检测所述光敏物质的活化。

9.如权利要求1所述的光力学治疗装置，其中，

所述照射装置具有朝向所述病变部附近的生物体表面侧照射所述光的照射部，

所述检测装置具有

穿刺到所述照射部附近的生物体内的穿刺部；和

设置在所述穿刺部上、从所述生物体表面接受透过所述生物体的检查光的受光部；

基于所述受光部接受的所述检查光的量的增加，检测光敏物质的活化。

10.如权利要求9所述的光力学治疗装置，其中，所述检查光是具有能活化所述光敏物质的波长的光，通过所述照射装置照射或通过不同于所述照射装置的检查光照射装置进行照射。

11.如权利要求1所述的光力学治疗装置，其中，所述检测装置通过检测在所述健康部中的所述光敏物质发射的磷光来确定所述健康部中的氧浓度，基于确定的氧浓度的降低来检测所述光敏物质的活化。

12.如权利要求11所述的光力学治疗装置，其中，所述检测装置还具有将从所述光敏物质发射的磷光进行分光的分光部；和

接受所述磷光的受光时间调节部。