CN1079673A

CN1079673A - 用于光动力学治疗的高功率发光二极管

Info

Publication number: CN1079673A
Application number: CN 93105340
Authority: CN
Inventors: 罗伯特·D·鲍厄; 迈克尔·D·L·斯通菲尔德; 伊丽莎白·M·沃特菲尔德; 埃德文·M·坂口
Original assignee: Quadra Logic Technologies Inc; American Cyanamid Co
Current assignee: Novelion Therapeutics Inc; Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1992-04-30
Filing date: 1993-04-30
Publication date: 1993-12-22
Also published as: WO1993021842A1; MX9302240A; AU3786093A

Abstract

一种激活用于体内、体表和体外光动力学疗法的光敏剂的方法，所用的光源为高功率发光二极管(LE D)，所选择的LED波带输出接近光敏剂给定的吸收带。

Description

本发明概括地说涉及用于光动力学疗法（PDT）的高功率发光二极管（LED）。更具体地说，高功率LED所发出的合适的光波长带的光可用于激活体外、体表或体内光动力疗法的光敏药物。目的是选择地伤害或摧毁靶癌组织或其他不需要的组织和细胞，同时留下健康组织或细胞不受影响。

PDT或光动力学疗法已经成为一种治疗某些类型癌症的被承认的方法。S.L.马库斯在“IEEE会议录”（出版中）中对已应用的多个领域作了述评。实际上，给癌症患者全身性地服用诸如PHOTOFRIN（已注册的商标名）porfimer钠或BPD（苯并卟啉衍生物）之类的光敏剂。药物是以这样的方式分布于全身的，即在致病部位药物呈较高浓度。这一过程要花几小时到几天视药物而定。然后，采用合适光源激活组织中的药物。

上述方案的一个替换方案是向目标组织，例如牛皮癣病变、病毒感染部位、疣、或葡萄酒色痣局部性给药。在药物被目标部位吸收之后，再一次通过光纤或直接照明将光源对准目标以激活药物。

包括PHOTOFRIN^＊及其前体血卟啉衍生物、BPD、氯化铝酞菁四磺酸酯、锌酞菁四磺酸酯、原卟啉Ⅸ、红紫素、部花青540、亚甲基蓝、四苯基卟啉磺酸酯、脱镁叶绿〔甲酯一〕酸、一天冬氨酰基二氢卟酚e6在内的几种光敏化合物已在体内试验用作可能的临床光敏药物。这些光敏剂可被500nm至780nm范围的光激活。

PDT的作用机理较复杂，不同的光敏剂其激活机理不同。但所有的光敏剂的一个共同特征是它们都是通过吸收光而被激活。为了取得光吸收，光波长必须与合适的光敏剂吸收带相吻合。吸收作用使得能量存积在光敏剂之中，随后启动导致细胞死亡的一系列化学反应。由于能量仅存积在光敏剂所处的部位，因而仅仅光敏剂所处部位的细胞被杀死。细胞死亡的结果取决于所进行的治疗。例如，就诸如PHOTOFRIN^＊之类光敏剂而言，所进行的光动力学疗法是用于放射肿瘤的，这种细胞杀死效应看来既引起肿瘤组织的局部破坏，又使提供血给肿瘤的血管局部损伤。正确应用光和光敏剂剂量的最终效果使肿瘤被杀死而不杀死周围的健康组织。

为了使癌细胞杀死效果达到最佳，光敏剂应具有较强的吸收带，并且存积在光敏剂的能量应高效地转化为化学反应性。这时概述一个实现这一目的的机理。处于单线基态的光敏剂可通过光子吸收被激发为单态电子激发态。由于它是完全允许的跃迁，因而这种吸收作用将趋向增强。这种激发单态会具有几个纳秒数量级的辐射寿命。激发单态至最低振动能级间的振动驰豫较快（10¹²s^-1）。该激发单态可发出一个光子，经过自旋容许的内部转换到单线基态，经过自旋禁戒的系统间过渡到三重态，反应或将其能量传递给另一分子。经过对电子态的几何条件和能量间隔、电子态的反应能力、可能淬灭剂效率和单态与三重态之间自旋轨道耦合的考虑，选择一种光敏剂使得可有效地产生三重态。然后三重态会通过振动驰豫到最低能量的三重态。如果三重态具有此激发单态低的能量，则三重态将不会进行系统间往回过渡到激发单态。若在单线基态和三重态之间有很大的能隙，则从三重态到基态的系统间过渡特别地慢。因为三重态至单态的辐射跃迁是自旋禁戒的，因而磷光现象并非是主要的损失机理。所以光能是存储在光敏剂亚稳的三重态中。

这种三重态有三种主要的减活化作用机理：内部转换到单线基态、三重态的反应和三重态的能量转移。若内部转换到基态发生了，则亚稳的三重态能量就转换到单线基态的能量。若基态的振动驰豫较快，则结果是局部发热。这种发热可以靠热效应杀死细胞。若单态能量大于键离解能，则光敏剂的分解会导致基或离子基的形成，这两者均可以启动局部杀死细胞的化学反应。第二种可能性是激发的三重态反应。这些反应的任何一种或两种都会导致细胞死亡。第三机理是能量从激发的三重态转移到一些其他分子，然后它启动了化学反应。通常作为三重态能量受体的分子是氧分子。基态三重态氧和三重态光敏剂经过自旋容许的能量转移产生单线基态光敏剂和激发的单态氧。该单态氧引起氧化反应杀死细胞。单态氧在体内或体外环境中移动的距离受到它在其寿命内能扩散距离的限制。因为单态氧在水中具有5μs的寿命，因而它能移行20μm。因而中毒效应几乎局限于光敏剂的周围。前两种机理导致通常称为第1类的反应，而第三种机理则产生第2类反应。这两类反应的图解示于图1。若光敏剂分解或反应，则光敏剂被破坏而不能进一步参与消灭细胞。但是，如果由于局部的热量或能量转移杀死细胞的机理是主要的话，那么使光敏剂回到基态，从这它可以再吸收光子。这样，单单一个光敏剂分子可产生大量的单态氧分子。通常认为在PDT治疗中与氧的第2类反应是占主导地位的反应。

要使PDT治疗有效，光源必须满足几个要求。它必须发出合适波长或波段的光来激活光敏剂。它应该可会聚进入光纤，用于要求有较高精度的照明几何条件（例如球面或圆柱面）的光动力学疗法，或用于在无法由光源直接照明的区域（例如对肺、食管、膀胱的内诊过程）得以进行的光动力学疗法。另外，它应该有足够高的输出功率来确保在合理时间内向患者释放所需要的光剂量。它还应该有合适的脉冲波或连续波（cw）特性，以使光可有效地与药物相互作用而不损伤健康组织或传输、反射光的光纤。

就最后一个要求的情形而言，若光是按一系列脉冲形式发光（例如脉冲激光源），那么与一单个脉冲相关的高峰值功率就有可能由于各种机制损伤组织或光纤。这些机制包括烧蚀、热效应和声冲击波。同样，若连续波功率太高，那么对组织带的直接损伤可能造成诸如脱水和炭化的后果。在“激光-组织相互作用讨论会的会议录”（SPIE，1202卷，1990）中对这些机制的各个方面作了更为全面的讨论。

通常，采用平均激光功率仅仅几瓦的，最大功率是受到工作于正确波长的高功率激光的激光源限制。采用脉冲激光情况下，它们通常是具有低输出能量/注射量（约1mJ）的高脉冲重复率（1kHz或更高）的系统。

靶组织上的光照效果是由光的功率密度（强度）来确定的。光动力学疗法典型是采用10-200mW/cm²的功率密度。这些功率密度太低不足以使组织明显地热起来，但足以激活光敏剂，而在足以用于临床治疗的一段较短时间内产生所希望的效果，这段时间典型地说为小于1小时左右。

“临床治疗”我们是指患者服用光敏剂药物后送进手术室和向靶组织释放所需光剂量的实际过程。光剂量按下述公式计算，

光剂量（J/cm²）＝功率密度（W/cm²）×时间（s）

很显然，若需要100J/cm²来激活药物和产生“疗效”，则完成它所需的时间是由光源所能提供的功率密度来确定，例如，若仅可以提供1mW/cm²，就需1000000秒或27小时46分;若可提供150mW/cm²，就只需要11分7秒。就患者的舒适和医师和手术时间来说，显然带来较短治疗时间的高功率密度是人们所希望的。

这些功率密度要求也限制激励激光所能治疗的最大面积。可由激光器提供的功率典型地说是在1-4W左右。所能治疗的最大面积即由下式定义，

面积（cm²）＝功率（W）÷功率密度（W/cm²）

假设采用的是4W时，上式其中面积为27cm²。有些过程需要治疗的面积远大于27cm²。目前只能进行多步治疗，每个治疗步骤是在一新的部位。对于高功率光源仅仅一次治疗就可治疗较大的面积。

迄今为止仅仅有诸如氨离子抽运染料激光器、铜蒸气抽运染料激光器、金蒸气激光器、激态基态复合物抽运染料激光器和所谓的KTP抽运染料激光器之类的大型激光器系统是满足上面给出的PDT所有标准的光源。

用于PDT的专门的激光器的专利例子是专利授予发明氩离子激光器的克柱克的美国专利U.S.4，336，809和授予发明脉冲激光器光辐射方案的斯坦科等人的美国专利U.S.4，614，190。这两项技术均是复杂的基于气体激光器的技术。在科学和医学文献中有用于临床的这些和其他激光的许多实例。

此外，已经开发出若干部分满足要求的小型的非激光光源，但它们只适用于小病灶的治疗，并且在它们可提供给内窥镜的光纤系统的功率方面受到限制。授权给克劳斯的美国专利U.S.4，757，431揭示了将离轴凹球面反射镜用作为聚光器和集光器把氙弧灯的光输出有效地送进单根纤维。授权给施拉格尔等人的美国专利U.S.4，860，172揭示利用锐角连接锥使安装在抛物面反射镜中的弧灯的聚焦光输出会聚，使更高的光功率送到光纤中。

激光器使PDT发生了巨大变化，但现有的大体系的技术具有如下概述的若干缺点。这些设备体积很大。其墙面插头利用率较差，这是由相对于激光器功率输出的电功率输入决定的。这样就需要相当大的电力需求和专用的供电干线电源插座而不是通常的家用墙面插头的插座。它们需要水或空气冷却。它们不太好移动。它们需要由受过培训的工程师定期地重新校准。使用前，它们需有一段热起动的时间，而使用后则需一段冷却时间。它们价格昂贵，而且维修费用大。并且在有效波长范围受到它们所能输出的总功率限制。

可应用的发光二极管（LED）是在功率输出为几毫瓦/LED的红外光和近红外光区工作，它们典型地为连续波（cw）不是脉冲形式的。当发光二极管组合成一合适的矩阵，则可得到高达200mW/cm²的功率密度。这一功率密度与目前在光动力学疗法中激光器所提供的相同。采用什么可能的半导体材料结构视需要的波长而定。包们括AlGaAs和GaInP/AlGaInP可通过仔细调整用以制造该设备的种种参数而被设计成达到600-900nm范围的波长。这类的一种方法是微调Al_xGa_1-xAs中的组分的比例产生所需结果。光动力学疗法采有不同的波长可从供应商惠普（Hewlett-Packard）、东芝和索尼获得，在这些公司的文献中已有技术。

在PDT中应用这类技术，以前只有一个报导。授权给河合等人的美国专利U.S.4，822，335报道，在一种生物刺激形式的PDT中，采用低功率光电二极管（这些二极管可能是激光二极管或发光二极管）。335专利描述了两个不同波长的光电二极管（630nm和690nm）的应用，当它们一起使用时以合作方式可激活光敏剂HPD（血卟啉衍生物）以取得理想的效果。据信，这种双波长激发可使光敏剂达到一种专门的激活途径，这就是对单线激发电子态的630nm激发作用，接着是无辐射形成三重激发态，这时，690nm的光子使得光敏剂在前面所述的第1类和第2类反应之前激发成更高的三重激发态。在发明者所用较低功率水平上，他们达不到对药物的完全激活作用，并在48小时后，观察到较低的细胞毒性。他们主张采用光电二极管阵列来治疗靶组织，这些阵列是由相同数量的两类所需的光电二极管组成的。用河合等人提出的方法杀死靶细胞需要较长的持续时间，对临床治疗是不合适的。

本申请发明人的意图是说明更高功率的发光二极管发出单一波段的光用于PDT的效果，以便同时论证当它们用作皮肤和粘膜组织的PDT和体表应用和内部手术应用时能够克服应用传统激光技术所碰到的上述所有问题。

本发明所包括的高功率LED系统利用单独波段在临床上允许的一小时左右时间内对药物进行光激活。该波长段集中在光敏剂的合适的吸收带周围。LED组合成阵列允许采用PDT对皮肤和粘膜组织进行治疗和体表、体外和内部手术的应用，例如牛皮癣、乳头瘤病毒、葡萄酒色痣、骨髓净化、卵巢癌外科手术。由于这些应用均可以由合适放置的LED阵列直接照明，因而这些应用都无需由光导纤维将光传送到靶区域。对于进行中的医疗过程来说这些应用的最首要要求是在临床上允许的一段时间内在可能是较大的整个面积之上进行PDT的能力。

大量的LED可以组成一个系统，以将它们的光功率加在一起产生适于对大面积病灶进行PDT的组合功率输出。所得到的最大功率仅仅受到组合到该特殊系统中的LED数目的限制。当LED按通常方法连接到阵列之中，以通常方式测得的是累加的功率密度而不是单一LED的功率;即，使LED组合在一阵列到表面之上从而产生特定治疗所需的功率密度。

采用大面积LED阵列将允许对某些目前受到传统的激光源所能提供功率限制的现有的PDT过程加以扩大。例如在一个典型的皮肤病治疗过程中采用150mW/cm²光强度，在690nm，由20W的氩离子抽运染料激光器容易达到的最大功率为1.5-3.0W，因而治疗面积限制在10-20cm²。对于复合式的LED来说，只要向该陈列加入更多的LED就可治疗数千平方厘米的面积。

可以对LED进行专门的设计以产生所需要的波长的输出用于激活几乎任何光敏药物。现有的光敏药物实例包括在630nm左右被激活的PHOTOFRIN、在690nm左右被激活的BPD和在650-680nm范围内的酞菁和红紫素。所有这些药物都具有相当宽的吸收带，因而要激活光敏剂不需要极窄带宽的激光源。正是这种宽吸收带允许采用LED来替代更为传统的激光源，因为，虽然LED典型地具有20-30nm的带宽，但在这带宽内的光功率能够与光敏剂相互作用。

LED用于PDT是理想的，因为它们可制成紧凑的系统，因此实际上可移动，它们有很高的墙面插头使用效率（一般大于10%，而传统激光器较典型的是1%或更小），因而可直接由标准墙面插头插座供电而不是专用高功率电源供电。它们不需要或几乎不需要空气或水冷却。它们可以在接通之后立即使用，而切断也不会有较长的冷却周期。LED可大批量生产，并且可制成紧凑的集成封装，而且价格便宜。它们无需维修，因而由它们组成的系统没有或几乎没有维修费用。功率反馈和波长监视可构成一个系统以确保在治疗期间光学参数不变，这对于可否给予正确的光剂量是很重要的。

从实用的观点来看，LED还有若干其他优点。它们可在约2V的低电压工作，因而它可装配成由墙壁插座或电池箱供电的系统。这些低电压还便于符合用电安全和医疗要求;它们可方便地由小型手推车载置或运送，或组装成适合特殊应用的形状或大小。LED的整体结构使之便于设计能够满足医院环境无菌要求的系统。可以以不同的方式将LED连接在一起使电压电流要求适于所用的电源。

本发明的其他特征和优点将在下面提及，或从以下的附图、说明书和权利要求书中变得显而易见。

图1是光敏剂的第1类和第2类光化学反应的示意图。

图2是乙醇中BPD的吸收光谱，表明在690nm左右红光区典型的宽吸收带，和扩展吸收到较短波长，此外，叠印氧合血红蛋白的吸收以表明当采用红光中的较长波长时氧合血红蛋白吸收减小，即让更多的光透过组织与药物产生反应。

图3是一种峰值在694nm具有25nm米半高宽（FWHM）波带宽的惠普LED的典型发射光谱。

图4是总体系统原理的方框图。

图5是图示可使LED连接起来以便它们的光功率相加给出一个具有预知光强的单个大面积光输出的种种方式的概略图：（a）示出每个LED发出光束的重叠，（b）示出单列的LED均为等间隔，（c）表明插入附加的LED列就可达到（b）所提供的功率密度的两倍。

图6示出随着系统工作温度的改变，690nm的LED光发射的峰值波长的改变。

图7示出安装在板上的LED阵列的系统温度随输入电功率的升高而改变。

图8示出随着输入电流的上升LED的峰值波长的偏移。

图9表示随输入电流的上升，从LED发射光的整个光谱的波长偏移和光强相应的提高。

图10表示当改变输入电流时输出光强的改变。

图11表示增大离开3.5cm×3.5cm阵列的距离时功率密度的改变。

图12示出3.5cm×3.5cm面积的阵列其光强的均匀性。

图13示出装有透镜体的LED（惠普数据纸，T1类）的典型几何尺寸。

图14表示LED如何装成一个专门的几何形态用于治疗人的全身，部分器官，或有兴趣组织的样品区或细胞的试样。

图15示出对于LED阵列和氩离子抽运激光器的体外细胞毒性剂量反应曲线（MTT试样）与对照组比较，杀死或损伤细胞的百分比（0.0μgBPD）。

图16是体内等效性研究，表明在暴露于APDL和LED阵列之后，从0天到第20天的动物肿瘤免疫百分比，对所有的动物均采用150J/cm²的固定光剂量和2mg/kg的BPD-MA药物剂量。

这种LED被选用它们可有效地和特定地激活所需要的光敏剂。例如就PHOTOFRIN^＊而言，在630±30nm范围的波长将是合适

图13示出了可由惠普获得的典型的LED（用来收集本发明数据的LED）。这种设计结合一个透镜使得发出的光是具有约0.6球面度立体角的光束。

几个LED阵列可以连接在一起允许单一病灶区等于它们相结合病灶区面积加以治疗。图14a至图14c示出LED可以组合成若干个几何尺寸，其中有些利用这种能够将多个板组合在一起的优点。图14a图示将LED安装在柔性的或曲折的电路板上形成阵列的应用。这里数字标注为：LED21安装在电路板22上，所发出的光23投射到靶24上。如此所示，这种阵列可用来治疗具有弯曲表面的局部组织区域，例如手臂或腿，或者施行外科手术区域。

图14b示出大面积的板连接形成一个箱体或称为“全身光疗法系统”。这种系统可用来治疗大面积牛皮癣病人。图14b中两块板27和28上装有发光二极管分别发出光线25和26照到靶29上。若需要的话，前板和后板也可以装有发光二极管。

图14c示出单个LED板体用作局部皮肤治疗例如基细胞癌或葡萄酒色痣这些组织的治疗，安装在板32上的发光二极管31发出光33照到靶34的治疗区。

LED阵列与控制单元连接的方法取决于临床的操作。一种方法是将用于激活特定药物的LED阵列经脐状线连接到控制单元上。该脐状线将向LED提供电，以及使工作光功率输出和温度等信息延迟，回到控制单元，这种几何形态对于因空间限制在使该阵列定位时需要最大灵活性的情况是有益的。还注意到它可以使阵列及其脐状线与控制单元断开，而用具有所需的波长输出以激活不同药物或达到对组织更深或较浅穿透的第二阵列替换它。空间不成问题的话，这些LED阵列可以直接与控制单元相连，在需要不同的波长来激活不同药物或达到对组织更深或较浅的光穿透时可再替换不同的LED板。

的。就BPD而言，在690±30nm的波长就比较适宜。激活波长可以此方式推广，用于激活光敏剂仍然是有效的，因为它们的吸收带是十分宽的，对BPD的吸收带如图2所示。在690nm的BPD吸收带可与图3中所示的典型的690nmLED源的吸收带相比较。这些LED是基于透明基质的AlGaAs材料，它们来自惠普公司（产品型号T1 TS AlGaAs690nm）。LED光谱的半高宽（FWHM）约23nm，这与690nm的BPD吸收带的相近。

在这种情况下，可以在一个LED所能得到的吸收带之间进行某一选择，所用的一种吸收带由所进行的治疗来决定。一般来说，有待治疗的组织需要有最大的光穿透其中，这就需要采用红光区和近红外中较长波长。但在对深度明确作治疗的场合下，则可使用较短波长光来激活药物，从而限制了光穿透深度。

各种类型的光敏剂可以与此项技术结合运用，其中包括可从加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华市的夸德拉逻辑技术股份有限公司得到的PHOTOFRIN^＊和BPD。

图4示出LED系统中某些所需特征。电源1可以是交流变直流电源或电池电源。LED可以按这样一种方式设计成一个系统以使它们与该系统一起配置，或作成可由一新的插入式LED模件2更换的可更换部件。尽管这种类型的LED具有电流和冷却的很强功能，但这种LED的寿命典型地具有10，000小时以上。若在使用中需要另一波长来激活这种特定的光敏剂，则可以将具有合适波长输出的另一种LED部件2连接起来。

反馈回路3通过光电二极管检测器（对输出光功率取样）和通过加到LED的电流来监视LED功率输出。通过这些方法的任一方法所测得的信号可通过将它与以前设定的基准值比较，并调整电力输入以补偿测得的任何变化，而用于稳定LED光功率输出。

第二反馈回路4可与监视实际到达肿瘤的光量或在目标上实时的光疗法效果的外部剂量测定系统相联接，在达到所需的光剂量或效果时切断光输出。

在治疗期间或之后，可方便地切断电源来切断LED光输出。这对于现有的大型激光器是无法做到的，而必须使用一快门系统。通过一个预置的低电源输入或可调的输入电源，就可以在治疗前获得用于校准目的的低功率输出。

现有的PDT光源所具有的有助于该设备用户的其他特点也可为LED利用。这些方面的实例包括用于计算所释放的光剂量的内置定时器，和即使戴上激光安全墨镜（该墨镜滤除红色显示屏的轮廓）也可以读数的绿光LED或逆光LCD（液晶显示器）的显示。

输出为连续波是较佳的，但这不是必需的要求，假如其脉冲特性适于激活药物并且其平均功率足够高，脉冲的LED阵列将起作用。

在现行的临床试验中，可治疗的病灶面积受到激光器可提供的功率的限制。对于LED，可治疗的病灶面积则仅仅受到在系统中连接在一起的LED数量和可供使用的电源的限制。图5图示LED如何把LED连接在一起以组成具有全部元件加在一起的输出的阵列。在阵列的中心，可获得均匀的功率密度，功率密度随到达和通过阵列的边缘而下降，这在图13中较为详细地被说明。

阵列中LED的封装密度在确定从它可得到的功率密度时是关键的。很容易理解，如果考虑每个LED具有一定的功率输出，例如是5mW，每平方厘米的LED数量乘以此功率输出将确定mW/cm²的功率密度。随着单位面积的LED数量的增加，从该阵列得到的最大功率密度将按比例地提高，这样做的方法示于图5（b）和图5（c）中。在它的装置中每个LED的外形尺寸和从LED阵列的散热问题最终限制了可利用的最大封装密度。在图5（a）中，11为与LED连接的PCB电路板，12为单个的LED，而13则是它们光束的重叠区。

在设定LED功率和波长特性时，有必须仔细考虑的若干因素。图6示出LED的峰值波长随温度变化而偏移，对这些LED来说，这种偏移大约为0.25nm/℃。这就意味着对LED温度仔细的控制可微调光输出的峰值波长。

实际上，假如冷却的速度不变，随着输入到LED的电功率的改变，也可看到温度变化。图7示出，在这些条件下，LED温度随着电力输入的提高而改变。这还可以在图8中观察到，它示出随LED的输入电流变化而产生的波长偏移。在图9中可看出提高输入电流的总体效应。由于电流提高，LED的功率输出也提高，并且发出的波带移向较长的波长。

图10示出随流入阵列电流的增加，在阵列前2cm测得的功率密度的变化。这表明对于一合理设计的阵列来说可以容易地获得0-200mW/cm²范围的光功率。

图5至图10表明，对于固定的LED封装密度，适宜的利用冷却（例如采用强制空气和水）和仔细的选择工作电流，可以在以一预定的功率输出工作的同时将LED波段的峰值波长设定为与光敏剂的吸收峰值吻合。通常，对于特定的这类设备来说，上述参数是在制造过程中预置，因此装置一旦安装好，医院的操作人员就不必再对该设备做调整。

图11示出远离阵列功率密度的变化，这里该阵列的尺寸是3.5cm×3.5cm。这表明光强度随着距离的增加快速下降。图12表明用这类阵列所得到的较好的光功率密度均匀性。其中，图11的阵列的中心位于X＝5cm，Y＝6.5cm。这些图中所见的所有光功率密度测量都是利用小直径球形散射体纤维（夸德拉逻辑技术股份有限公司的）进行的，位于末端的散射球面在LED阵列上的给定点对光密度取样。被光纤捕获到的光随后传输到近端，在那里，采用计算光纤检测器系统光传输的已定标的光电二极管来测定点的光密度。

以下是本发明应用的实例，说明在合适的光敏剂连同相应波长一起应用时高功率LED的效果。在这些实例中，光敏剂为集中在690nm左右波长工作的LED激活的BPD-MA（一元酸形式的BPD）。

实例1

对于BPD-MA治疗的P815鼠肥大细胞瘤细胞的体内研究比较了从APDL发出的690nm激光和从具有集中在691nm的25nm带宽的LED阵列发出的光的细胞毒性效果。P815细胞放置在各种剂量的脂质体配方的BPD-MA，在39℃黑暗中培养1小时。经洗涤后，细胞置于两份96个深孔组织培养微量盘板上，每个深孔盛有1×10⁵个细胞。

盘板暴露于从激光器或LED阵列发出的2mW/cm²光30分钟，这对应于3.6J/cm²的光剂量。24小时之后，采用MTT测定法对细胞毒性作评价。其结果示于图15中。

在药物剂量为50ng/ml时，两种光源所达到的细胞毒性作用为100%，这就表明采用高强度LED光源时，在曝光时间为30分钟，对光敏感细胞群体达到最大的杀死率或伤害率方面，LED光源与激光光源一样有效。

实例2

雄性DBA/2CR鼠在实验前12天脱毛6-7日后，被植入有M1-S（横纹肌肉瘤）细胞。给动物携带的5mm直径的肿瘤静脉注射单一剂量的脂质体配方的BPD-MA（2.0mg/kg），让鼠在光照前在黑暗中休息3小时。

采用调至690nm的APDL或集中在696nm的25nm带宽的LED阵列进行辐照。位于肿瘤部位周围的直径1cm的圆形区域受到110mW/cm²的功率密度的光照。在光照后20天期间，观察动物肿瘤的复发。图16给出了抗肿瘤效率的数据，在第7天，100%的接受LED光照的鼠对肿瘤免疫;在第14天，40%对肿瘤免疫;在第20天20%对肿瘤免疫。这些曲线表明在相同治疗方式下，在体内用LED阵列和激光器都获得了显著的抗肿瘤疗效。

Claims

1、一种光动力学治疗期间激活患者治疗区域光敏药物的装置，光敏药物具有激活波长吸收带，其特征在于，该装置包括：

一组合为在治疗区域有110至200mW/cm²功率密度的发光二极管阵列，各个光电二极管具有2至5mW的功率输出并输出波长在激活吸收带内的可见光；

稳定该阵列功率输出的装置；

使所述阵列工作规定治疗时间的装置；

在所述时间期间患者暴露于该可见光，光激活光敏药物，以光动力学方式治疗患者。

2、如权利要求1所述的装置，其特征在于该阵列产生覆盖大于20cm²治疗区域的光。

3、如权利要求1所述的装置，其特征在于发光二极管输出近乎以规定波长为中心的共同波长带范围内的光，吸收带包括该共同波长带。

4、如权利要求3所述的装置，其特征在于该波长带以约690nm为中心。

5、如权利要求3所述的装置，其特征在于该波长带以约630nm为中心。

6、如权利要求3所述的装置，其特征在于该共同波长带间距接近20-30nm。

7、如权利要求3所述的装置，其特征在于该稳定装置包括：

一监视发光二极管阵列输出光功率的光电检测器，该光电检测器产生一正比于所监视的输出光功率的输出信号;

响应光电检测器输出信号的波动调整至发光二极管阵列电力输入的装置。

8、如权利要求7所述的装置，其特征在于该工作装置包括：

监视到达患者光剂量的装置;

当所需剂量到达患者就停止自发光二极管阵列输出的装置。

9、如权利要求1所述的装置，其特征在于该工作装置控制该发光二极管工作于脉冲模式或连续模式。

10、如权利要求1所述的装置，其特征在于它还包括冷却该阵列的装置。

11、如权利要求1所述的装置，其特征在于，该发光二极管阵列安装在其形状能使均匀光剂量到达不平表面的柔性电路板上。

12、如权利要求1所述的装置，其特征在于，该发光二极管阵列安装在其形状能使均匀光剂量到达不平表面的弯曲电路板上。

13、如权利要求1所述的装置，其特征在于光敏药物是BPD。

14、如权利要求1所述的装置，其特征在于光敏药物是PHOTOFRIN。