COMPOSICIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD E
HIPERLIPIDEMIA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención esta relacionada con ia industria farmacéutica en general y con Ia industria de Ia manufactura de productos farmacéuticos para reducción de peso y tratamiento de Ia hiperlipidemia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La obesidad es una enfermedad de tipo crónico y como tal requiere de un tratamiento a largo plazo. La obesidad es esencialmente Ia consecuencia de un balance positivo de energía que se mantiene por largo tiempo, reconociendo como balance positivo, cuando se ingiere mayor cantidad de energía que Ia que se gasta. En particular, el excesivo consumo de grasa juega un papel muy importante en el desarrollo de Ia obesidad.
Inicialmente, Ia principal terapia que se debe considerar es Ia mejora en los hábitos del paciente, es decir incrementar el ejercicio y llevar una dieta adecuada. Sin embargo, cuando el problema de obesidad no se resuelve por esta vía o se asocia con
otros se requiere de tratamiento farmacológico. La mayoría de los fármacos para el tratamiento de Ia obesidad actúan disminuyendo Ia ingestión de grasa por un mecanismo de supresión del a petito, estos medicamentos actúan a nivel de Sistema Nervioso Central y tienen un efecto anorexigénico por tal motivo no se pueden utilizar en un tratamiento a largo plazo.
Siendo Ia obesidad una enfermedad que puede desencadenar otras numerosas alteraciones incluyendo diabetes, hipertens ión y ateroesclerosis, se ha desarrollado bastante investigación en Ia obtención de bio-moléculas que ayuden a solucionar este pro blema. Recientemente, dentro de las moléculas más utilizadas con este fin se encuentran los inhibidores de Ia enzima lipasa.
Este tipo de medicamento disminuye Ia absorción de grasa por inhibición de Ia actividad de Ia lipasa pancreática evitando el desdoblamiento de las grasas en sus componentes más sencillos, provocando que estas sean eliminadas sin absorberse.
Las lipasas son enzimas que hidrolizan los enlaces éster en los lípidos, liberando ácidos grasos y glicerol. En los seres humanos Ia digestión de los triglicéridos se lleva a cabo por tres enzimas principales: Ia lipasa lingual o gástrica, Ia carboxilester lipasa y Ia lipasa pancreática. Los ácidos grasos liberados se incorporan en miscelas de fosfolípidos y eventualmente entran en Ia circulación como quilomicrones.
La lipasa es una enzima soluble en agua, en contraste con sus sustratos los cuales son sustratos insolubles, de tal manera que tienen que ser emulsificados con las sales biliares para que las lipasas puedan actuar sobre ellos, de hecho las lipasas solamente se activan cuando se encuentran en una interfase aceite: agua, en ese momento Ia lipasa sufre una desnaturalización irreversible o un cambio conformacional necesario para que puedan unirse al sustrato produciendo un complejo activado y derivar e n el producto.
El inhibidor de lipasa más utilizado es el orlistat o tetrahidrolipstatina. Este tiene una baja eficiencia ya que disminuye solo en un 30 % Ia absorción de grasa proveniente de Ia dieta, esto es debido principalmente a su mecanismo de acción ya que siendo un inhibidor de tipo competitivo requiere actuar directamente en el sitio activo de ia enzima, cuestión que se complica por el sistema complejo que se forma durante el proceso de digestión de las grasas.
Aunque en pruebas in vitro este medicamento logra inhibir por completo Ia actividad de Ia lipasa, in vivo su eficiencia se ve afectada principalmente por el sistema en que se I leva acabo Ia digestión de las grasas, es decir un sistema discontinuo de aceite emulsific ado en agua.
En Ia patente US 4,598,089 se describe Ia utilización de Ii pstatina
y tetrahidroli pstatina para Ia prevención y el tratamiento de Ia obesidad e h i perlipidemia. La lipstatina y tetrahidrolipstatina son potentes inhibidores de Ia lipasa pancreática y gástrica, con su utilización se ha logrado disminuir hasta en un 30 % Ia absorción de Ia grasa de Ia dieta.
Estas moléculas inhiben de manera competitiva e irreversible a Ia lipasa, para llevar a cabo su función inhibitoria se requiere que este en contacto con el sitio activo de Ia enzima, Io cual puede dificultarse por el sistema complejo que se forma durante el proceso de digestión de las grasas. La lipstatina se utiliza normalmente en dosis de 120 mg por comida, un incremento en su concentración no aumenta su eficacia pero sí Ia intensidad de efectos adversos.
Gargouri et al (Gargouri et al., « Studies on the inhibition of pancreatic and microbial Upases by soybean proteins"; J Lipid Res., 25: 1214-1221 1984) reportaron que algunas proteínas tales como albúmina de suero, β-lactog lobu lina, y ciertas proteínas de soya inhiben Ia actividad de algunas lipasas. Estas moléculas no actúan directamente sobre Ia enzima, pero si modifican Ia emú lsión de los lípidos, evitando así el contacto de Ia enzima con el sustrato.
Wang y Huang (Wang y Huang "Inhibitors of Upase activities in soybean and other oil seeds"; Plant Physiol., 76: 929-934 1984),
Tani et al (Tani et al., "Purification and characterization of
v
proteinous inhibitor of lipase from wheat flour"; J Agrie Food Chem., 42:2382-2385 1994) reportaron por primera vez Ia presencia de proteínas básicas en algunos granos con propiedades inhibitorias de Ia actividad de lipasa y más tarde, Miyazaki et al., en Ia patente US.5,411,956 describe algunas proteínas básicas que pueden ser utilizadas como inhibidores de lipasa en el tratamiento de Ia obesidad.
Uno de los principales efectos adversos que se observan cuando se utilizan inhibidores de lipasa en el tratamiento de Ia obesidad es el escape de grasa repentina por vía anal, Io cual se da como resultado de Ia separación física de Ia grasa líquida no absorbida de Ia materia fecal en el intestino. Varias invenciones se han desarrollado con Ia finalidad de prevenir este efecto.
En varias patentes se ha demostrado que Ia combinación del inhibidor de lipasa con fibras insolubles disminu/e de manera significativa los efectos adversos. El problema aquí es Ia selección de Ia fibra o polímero.
Smidt et al, en Ia patente US 6,703, 369, describen Ia invención de un producto masticable que contiene fibra soluble, preferentemente metil-celulosa y un derivado de Ia lipstatina, preferentemente el orlistat o lipstatina. La adición de celulosa ayuda a controlar los efectos indeseables del consumo de lipstatina como inhibidor de lipasa.
Jozefiak et al, en Ia patente US 6,726,906 divulgó un método para tratar Ia obesidad e hipertrigliceridemia, mediante Ia reducción de Ia absorción de grasa. El método comprende Ia administración por vía oral de un polímero atrapador de grasa en conjunto con el inhibidor de lipasa lipstatina o tetrahidrolipstatina, reclamando que Ia administración del polímero atrapador de grasa ayuda a eliminar los efectos adversos típicos que ocurren con Ia administración de inhibidores de lipasa, como son Ia esteatorrea y otros problemas de carácter gastrointestinal. Dentro de los polímeros motivo de Ia invención se encuentran polidimetilaminopoliacrilamida, politrim eti lamonio etil acrila lato entre otros.
La polia crilamida como tal es no tóxico, sin embargo, después de Ia polimerización, estos polímeros pueden tener residuos de acrilamida sin polimerizar que pueden estar entre un 0.05 y 5.0 % del producto final. Se conoce que esta molécula es altamente neurotóxica, es altamente soluble en agua y puede absorberse por cualquier ruta de exposición (Windholz, Merck Index 10th ed. 1989; Croll et al., "Residues of acrylamide in water"; Water Res., 8,989-
993 1974.
Otras patentes utilizan fibra ¡nsoluble (Smidt et al., US 6,703,369; Hug et al., Niazi US 6,251,421), en este caso su acción es de tipo mecánico y se requiere de una gran cantidad de estos componentes para que lleven a cabo de manera adecuada su función.
En otras preparaciones de patentes utilizan como polímero atrapador de grasa gomas, como Ia goma xantana (Hug et al., US 6,358,522) o el konjac (Bailly US 6,030,953), sin embargo, estos compuestos pueden también actuar como emulsi ficantes y de esta manera crear condiciones propicias para Ia acción de Ia lipasa favoreciendo Ia absorción de grasa (Tsujita et al., "Studies on the i nh i b i ti o n of pancreatic carboxilester Upase by protamine"; J Lipid Res., 37: 1481-1487 1996).
Bailly et al (US 6,030,953) desarrollaron una invención para el tratamiento de Ia obesidad. Particularmente, dicha invención está compuesta de un inhibidor de lipasa (orlistat o tetrahidrolipstatina) y konjac o glucomanano. La utilización del konjac o glucomanano previene los problemas gastrointestinales producidos por el inhibidor de lipasa ya discutidos anteriormente.
Hug et al (US 6,358,522) basados en observaciones de Ia patente No. 5,447,953, en Ia cual se demostró que I a combinación de inhibidores de lipasa con fibra insoluble, puede disminuir Ia absorción de grasa en un nivel mayor al que se observa con Ia administración del inhibidor de manera independiente; desarrollaron una composición farmacéutica que comprende Ia administración de un inhibidor de lipasa (orlistat) en conjunto con un hidrocoloide grado alimenticio con Ia finalidad de disminuir los efectos adversos del inhibidor de lipasa. Dicho hidrocoloide se selecciona del grupo
de polisacáridos naturales o semisintéticos tales como me ti Ice I u losa , goma xantana, Psyllum plantago o combinación de ellos.
La vaina de Ia planta Psyllum se ha utilizado en Ia medicina tradicional desde hace más de 60 años. Se deriva de Ia semilla o de las hojas de Ia planta Plantago ovata. En Estados Unidos es utilizado como laxante debido a su capacidad de absorber agua. Ejerce su acción principalmente a través de un efecto mecánico atrapando el contenido colónico reduciendo de esta manera el tránsito intestinal. Niazi (US 6,251,421) utilizó Ia fibra de psyllum en conjunto con un inhibidor de lipasa (orlistat) en una composición farmacéutica para disminuir Ia absorción de grasa. La composición farmacéutica reduce Ia absorción de grasa a través de Ia inhibición de Ia lipasa gastrointestinal.
Las preparaciones que contienen fibra soluble su principal inconveniente es Ia gran cantidad de fibra que tiene que suministrarse para producir el efecto que se reclama en las patentes (hasta 10 g o más).
También se ha planteado Ia utilización de gomas como Ia goma xantana y el konjac, sin embargo, estas tienen reconocida capacidad como emulsificante y crean un ambiente propicio para Ia función de Ia lipasa, tal y como ha sido documentado por (Tsujita et al., "Studies on the inhibition of pancreatic carboxilester lipase by
protamine"; J Lipid Res., 37: 1481-1487 1996).
Existen otras preparaciones que han sugerido Ia utilización de celulosa cristalina y metil-celulosa, sin embargo su efecto atrapador de grasa en comparación con el polímero aquí sugerido es menor (BaMIy et al., US 6,030,953).
OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN
El principal objetivo de Ia presente invención es el de hacer posible una composición farmacéutica para el tratamiento de Ia obesidad e hiperlipidemia formada por un inhibidor de lipasa y un compuesto atrapador de grasa, en Ia cual se eliminan los efectos colaterales normalmente producidos por Ia ingestión de un inhibidor de lipasa.
Otro de los objetivos de Ia presente invención es lograr Ia ventaja anterior optimizando tanto el componente inhibidor de lipasa, como el atrapador de grasa.
Aún otro objetivo es el hacer posible el objetivo anterior con Ia composición adecuada de cada uno de los componentes.
Todavía otro objetivo es el obtener Ia composición anterior con Ia cualidad de requerir cantidades muy pequeñas de cada uno de los componentes.
Otros objetivos y ventajas de Ia presente invención podrán ser aparentes a partir del estudio de Ia siguiente descripción.
BREVE DESCRIPCIÓN DEL INVENTO
La presente invención consiste en una composición útil para el tratamiento de Ia obesidad e hiperlipidemia, comprendiendo una combinación de un inhibidor específico de Ia lipasa y un atrapador de grasa también específico.
El inhibidor de lipasa es un péptido básico (polilisina) formado por Ia unión mediante enlace peptídico de varios monόmeros del aminoácido Usina, en el cual el grupo amino tiene su pK cercano a
9 y el grupo R cercano a 10, de tal manera que al pH biológico este aminoácidos se encuentra cargado positivamente. Debido a este gran número de cargas positivas tiene Ia capacidad de alterar el equilibrio de las sales biliares y las grasas, destruyendo eventualmente Ia emulsión.
Se ha reportado que el péptido polilisina utilizado en nuestra preparación, mantiene su actividad inhibitoria de Ia absorción de las grasas en el cuerpo humano por un periodo de tiempo prolongado, Io cual da como resultado una mayor reducción de Ia absorción de grasa (Miyazaki et al., US 5,411,956).
Otro inhibidor de lipasa con estas mismas características que puede ser utilizado en Ia preparación es Ia protamina. La protamina es un polipéptido de 5000 Da formado principalmente por los aminoácidos Usina y arginina, los cuales Ie confieren una carga neta positiva haciendo posible su interacción con el sustrato emulsificado rompiendo Ia emulsión e inhibiendo de esta manera Ia actividad de Ia de Ia lipasa.
En esta preparación se combina el inhibidor de lipasa co n un polímero atrapador de grasa con una doble finalidad: incrementar Ia eficiencia en Ia inhibición de absorción de grasa y elimina r los problemas colaterales asociados al consumo de inhibidores de lipasa.
El incremento en el efecto inhibitorio de Ia absorción de grasa se logra por Ia aceleración del tránsito intestinal de los alimentos producido por el compuesto insoluble. El polímero también atrapará Ia grasa que se libera del rompimiento de Ia emulsión producid a por Ia utilización de los inhibidores de lipasa remediando así el síndrome de escape repentino de grasa.
El polímero atrapador de grasa utilizado es el quitosano. El quitosano es un biopolímero de tipo polisacárido, poli-N- acetilglucosamina, no digerible, que forma agregados a nivel intestinal con ácidos grasos y colesterol, disminuyendo su
absorción y favoreciendo su eliminación por las heces.
Para una mejor comprensión del invento, se pasará a hacer Ia descripción detallada de alguna de las modalidades del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La composición de polilisina o protamina como inhibidores de lipasa más quitosano motivo de Ia presente invención reduce Ia absorción de grasa proveniente de Ia dieta mediante Ia inhibición de Ia lipasa gastrointestinal.
La composición farmacéutica de Ia presente invención reduce Ia absorción de grasa proveniente de Ia dieta a través de Ia inhibición de Ia enzima lipasa gastrointestinal. Los inhibidores utilizados son Ia polilisina y Ia protamina, ambas moléculas cargadas positivamente y tienen Ia capacidad de interactuar con el sustrato emulsificado e impedir Ia absorción de Ia enzima en Ia interfase, inhibiendo de esta manera su actividad.
La combinación del inhibidor de lipasa con el polímero atrapador de grasa (quitosano), incrementa el efecto inhibitorio de Ia absorción de grasa, tal efecto sinérgico se atribuye a Ia aceleración del tránsito gastrointestinal del alimento producida por el polímero insoluble.
Adicionalmente, la utilización de un polímero atrapador de grasa es útil para el tratamiento y prevención d e algunos de los efectos adversos que se observan como consecuencia de Ia administración de inhibidores de lipasa, o después de Ia ingestión de comidas que contienen grasa no absorbible o pobremente absorbible o sustituto de grasa.
La presente invención también esta relacionada con el uso del inhibidor de lipasa (polilisina o protamina) combinado con pequeñas cantidades de quitosano para el tratamiento de Ia obesidad e hiperlipidemia.
Las características de los péptidos inhibidores de lipasa motivo de esta invención, los convierten una opción valiosa para disminuir Ia absorción de grasa, ya que debido a su gran número de cargas positivas provoca un rompimiento de Ia emulsión de Ia grasa evitando así Ia acción de Ia lipasa gástrica.
Pruebas en nuestro laboratorio han demostrado que a concentraciones tan bajas como 10 μg/m L produce un rompimiento hasta del 90 % de Ia emulsión.
Uno de los problemas iniciales a resolver fue encontrar el mejor sistema para determinar actividad de lipasa, ya que Ia grasa tiene que ser emulsificada y Ia enzima llegar a Ia interfase aguaraceite para que se produzca Ia modificación conformacional que permitan una correcta orientación y por Io tanto una mejor función de Ia
lipasa, además el sistema debe ser Io más parecido al que se forma durante Ia digestión de las grasas en el organismo, las cuales son emulsificadas por las sales biliares.
El sistema final que se eligió fue el formado por aceite de oliva como sustrato, acetato de calcio, fosf a t i d i Ico lina y ácido cólico, siendo los dos últimos componentes mayoritarios de las secreciones biliares. Esto es particularmente importante ya que aunque existen otros compuestos que pueden funcionar como emulsificantes tales como las gomas, en estos sistemas los péptidos utilizados no son capaces de romper Ia emulsión.
Siendo de naturaleza proteínica, los péptidos, motivo de esta invención puede ser degradado por las proteasas presentes en el tracto digestivo, tales como tripsina y pepsina, además de las condiciones de pH existentes en el tracto gastrointestinal. Se probaron varios péptidos y proteínas básicas en cuanto a su estabilidad a estos factores, los péptidos seleccionados son los de mayor estabilidad.
El invento ha sido descrito suficientemente como para que una persona con conocimientos medios en Ia materia pueda reproducir y obtener los resultados que mencionamos en Ia presente invención. Sin embargo, cualquier persona hábil en el campo de Ia técnica que compete el presente invento puede ser capaz de hacer modificaciones no descritas en Ia presente solicitud, no obstante,
si para Ia aplicación de estas modificaciones, en una estructura determinada o en el proceso de manufactura del mismo, se requiere de Ia materia reclamada en las siguientes reivindicaciones, dichas estructuras deberán ser comprend idas dentro del alcance de Ia invención.