4-AMINOPHENYL-MORPHOLINON-DERIVATE ZUR BEHANDLUNG VON HEPATITIS C
Die Erfindung betrifft neue Aminophenyl-morpholinon-Derivate, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung.
4-(Morpholin-4-yl)-anilin oder 4-(3-Oxo-moφholin-4-yl)-anilin sind wichtige Bausteine für die Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe.
Aus WO-A 2004/033450 ist beispielsweise bekannt, dass die Verbindung 6-Methyl-2-[4-(4- morpholino)-anilin]-nicotinsäure aufgrund ihres inhibierenden Effekts bei der Replikation des Hepatitis C Virus als pharmazeutischer Wirkstoff zur Behandlung von Hepatitis C geeignet ist. Jedoch weist die Verbindung hinsichtlich Wirkhöhe, Löslichkeit für eine geeignete Darreichungsform sowie in der Pharmakokinese Nachteile auf.
Es bestand daher weiterhin der Bedarf nach Wirkstoffen, die die vorangehenden Nachteile nicht aufweisen und sich zur therapeutischen Behandlung beispielsweise von Erkrankungen durch Viren, insbesondere von Hepatitis C, eignen.
Der vorliegenden Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, solche Verbindungen bereitzustellen.
Überraschend wurde nun gefunden, dass Pyrimidin- und Pyridincarbonsäurederivate, die in 2- bzw.
4-Position durch einen gegebenenfalls substituierten 4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-anüin-Rest substituiert sind, diese Anforderungen erfüllen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
A für CH, CR1 oder N, bevorzugt für CH steht,
R1 unabhängig voneinander für H, OH, Ci-C4-Alkyl, teil- oder perfluoriertes CrC4-Alkyl, Q- C4-AIkOXy, teil- oder perfluoriertes CrC4-Alkoxy, Amino, Mono- oder Diamino-Ci-C4-alkyl, Nitro, Carboxyl, C(S)NH2, C(O)NH2, Cyano oder Halogen steht,
n für 0, 1 oder 2, bevorzugt für 0 oder 1 steht,
. -
R2 unabhängig voneinander für H, OH, Ci-C4-Alkyl, teil- oder perfluoriertes Ci-C4-Alkyl, Cr C4-Alkoxy, teil- oder perfluoriertes CrC4-Alkoxy, Amino, Mono- oder Diamino-CrC4-alkyl, Nitro, Carboxyl, C(S)NH2, C(O)NH2, Cyano oder Halogen steht,
m für 0, 1, 2, 3 oder 4, bevorzugt für 0 oder 1 steht,
S für einen Rest ausgewählt aus den allgemeinen Formeln (II-a) bis (II-d)
steht, worin
R3 für H. . C,-C,-Alkv 1. eeeebi snenfalls substituiertes C4-C?A-Arvl. bevorzuεt εeεebene substituiertes C6-C24-Aryl, oder gegebenenfalls substituiertes C5-Ci8-Aralkyl steht,
oder Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder Solvate oder Hydrate der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salzen.
Salze der erfmdungsgemäßen Verbindungen können physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlor¬ wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäure.
Salze der erfmdungsgemäßen Verbindungen können ebenso physiologisch unbedenkliche Salze der erfmdungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit üblichen Basen sein, wie beispielsweise Alkalimetallsalze, wie z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze, Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiispropylamin, Prokain,
Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin oder Methylpiperidin, oder Salze von
. .
Ethanolaminen, wie beispielsweise 2-Diethylaminoethanol, 2-[(2-Hydroxy-ethyl)methyl-amino]- ethanol.
Als Hydrate oder Solvate werden erfindungsgemäß solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bezeichnet, die in festem oder flüssigem Zustand durch Hydratation mit Wasser oder Koordination mit Lösungsmittelmolekülen eine Molekül- Verbindung oder einen Komplex bilden. Beispiele für Hydrate sind Sesquihydrate, Monohydrate, Dihydrate oder Trihydrate. Gleichermaßen kommen auch Hydrate oder Solvate von Salzen der erfmdungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Betracht.
Alkyl oder Alkoxy bedeutet jeweils unabhängig einen linearen, cyclischen, verzweigten oder unverzweigten Alkyl- oder Alkylen-Rest. Gleiches gilt für den nichtaromatischen Teil eines Aryl- alkyl-Restes sowie für Alkylbestandteile komplexerer Substituenten wie z.B. Mono- oder Diamino- alkyl.
Ci-C4-Alkyl steht beispielsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert- Butyl.
Ci-Gj-Alkoxy steht beispielsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, seα-
Butoxy, tert.-Butoxy.
Aryl steht jeweils unabhängig für einen aromatischen Rest mit 4 bis 24 Gerüstkohlenstoffatomen, in denen keines, ein, zwei oder drei Gerüstkohlenstoffatome pro Cyclus, im gesamten Molekül mindestens jedoch ein Gerüstkohlenstoffatom, durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, substituiert sein können, vorzugsweise jedoch für einen carbocyclischen aromatischen Rest mit 6 bis 24 Gerüstkohlenstoffatomen.
Beispiele für C6-C24-Aryl sind Phenyl, 0-, p-, m-Tolyl, Naphthyl, Phenanthrenyl, Anthracenyl oder Fluorenyl, Beispiele für heteroaromatisches d-C^-Aryl in denen keines, ein, zwei oder drei Gerüstkohlenstoffatome pro Cyclus, im gesamten Molekül mindestens jedoch ein Gerüstkohlenstoffatom, durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel oder
Sauerstoff, substituiert sein können, sind beispielsweise Pyridyl, Pyridyl-N-Oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxazolyl, Indolizinyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, Benzo&ranyl oder Dibenzofuranyl.
Arylalkyl bedeutet jeweils unabhängig einen geradkettigen, cyclischem, verzweigten oder unverzweigten Alkyl-Rest nach obiger Definition, der einfach, mehrfach oder vollständig durch Aryl-Reste gemäß obiger Definition substituiert sein kann.
C5-C18- Arylalkyl steht beispielsweise für Benzyl oder (R)- oder (S)-l-Phenylethyl.
Als mögliche Substituenten für die Reste R3 kommen zahlreiche organische Gruppen in Frage, beispielsweise Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Halogen-, Hydroxyl-, Ether-, Thioether-, Disulfid-, Sulfoxid-, Sulfonsäure-, Sulfonat-, Amino-, Aldehyd-, Keto-, Carbonsäureester-, Carbonat-, Carboxylat, Cyano-, Alkylsilan- und Alkoxysilangruppen sowie Carboxylamidgruppen.
Bevorzugt steht R1 für H, F, OH, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Difluormethyl, besonders bevorzugt für H, F oder Methyl.
R2 steht bevorzugt für H, F, Cl, CN, OH, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Difluormethyl, C(S)NH2 oder C(O)NH2, besonders bevorzugt für H, F oder Methyl.
R3 steht bevorzugt für H, Ci-C4- Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl, besonders bevorzugt für H oder Methyl.
Bevorzugt befindet sich S in p-Stellung zum Aminosubstituenten des gegebenenfalls substituierten Aminophenylringes in der allgemeinen Formel (I).
Im Rahmen der Erfindung können alle oben stehenden und im Folgenden aufgeführten, allgemeinen oder in Vorzugsbereichen genannten Restedefϊnitionen, Parameter und Erläuterungen untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen in beliebiger Weise kombiniert werden.
In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung stehen R1 und R2 unabhängig voneinander für H, F oder Methyl und S für einen Rest der allgemeinen Formel (II-a),
worin R3 für H oder Methyl steht.
Beispielhaft seien hier die Verbindungen der Formeln (I-a) bis (I-c) genannt.
Für den Fall, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein Chiralitätszentrum aufweisen, sind unter erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) im Rahmen der Erfindung die einzelnen Enantiomeren dieser Verbindungen in reiner oder angereicherter Form, die Racemate oder Mischungen der einzelnen Enantiomeren in beliebigem Verhältnis umfasst.
Weiterhin Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei Verbindungen der allgemeinen Formel (III),
(III)
worin
HaI für Cl, Br oder I, bevorzugt für Cl oder Br, besonders bevorzugt für Cl steht und
A und R1 die für die allgemeine Formel (I) angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
(IV)
worin R2 und S die für die allgemeine Formel (I) angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden.
Das erfϊndungsgemäße Verfahren wird gegebenenfalls in Gegenwart organischer Basen wie beispielsweise aliphatischer oder aromatischer Amine oder Diamine durchgeführt. Bevorzugt sind aromatische Amine wie beispielsweise Pyridin, 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4-Methyl-, 2,4-Dimethyl-, 3,4-Dimethyl-, 3,5-Dimethyl- oder 2,6-Dimethylpyridin, 5-Ethyl-2-methyl-pyridin, 2-, 3- oder 4- N,N-Dimethylamino-pyridin, N,N-Dimethyl-anilin, N,N-Dimethyl-benzylamin oder N-Methyl- piperidin, aliphatische Amine wie beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Tri-isopropylamin, Tri-n-propylamin, Tri-butyl-amin, Di-isopropyl-ethylamin, N,N-Dimethyl-cyclohexylamin,
Dicyclohexylamin, Dicyclohexyl-ethylamin, Tri-n-octylamin, Di-n-octyl-methylamin, Diamine wie beispielsweise 1 ,3-Dimethylimidazolidin oder Diazabicycloalkane, wie z.B. 1,4-Di-aza-bicyclo- [2.2.2]-octan (DABCO), l,5-Di-aza-bicyclo-[4.3.0]-non-5-en (DBN), oder 1,8-Di-aza-bicyclo- [5.4.0]-undec-7-en (DBU).
Das erfindungsgemäße Verfahren wird bevorzugt in einem oder mehreren Lösungsmitteln) durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise organische Lösungsmittel wie Alkohole, z.B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropylalkohol, n-, sec- oder tert-Butanol oder Amylalkohol, Ketone, z.B. Aceton, Ether, z.B. Diethylether, Methyl-tert-butylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische oder aromatische gegebenenfalls chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan oder Toluol, Xylol oder Carbonsäurederivate, z.B.
Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylimidazolidinon (DMI), Sulfone oder Sulfoxide, wie z.B. Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Mischungen aus zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel. Besonders bevorzugt sind Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Dichlormethan, Chloroform, Aceton, Acetonitril, N5N- Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP), Dimethylimidazolidinon
(DMI), Dimethylsulfoxid (DMSO).
Das erfmdungsgemäße Verfahren wird bevorzugt bei Temperaturen von 400C bis 1500C, besonders bevorzugt 4O0C bis HO0C, ganz besonders .bevorzugt unter Rückfluss bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt bevorzugt mehrere Stunden bis Tage, besonders bevorzugt einen bis 15 Tage, ganz besonders bevorzugt einen bis 10 Tage.
Die Durchfuhrung des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Schutzgasatmosphäre, wie z.B. Stickstoff- oder Argonatmosphäre, kann von Vorteil sein, ist jedoch nicht zwingend erforderlich.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann bei normalem, erhöhtem oder vermindertem Druck durchgeführt werden, beispielsweise im Bereich von 0,5 bis 5 bar. Im Allgemeinen wird es bei Normaldruck durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird beispielsweise so durchgeführt, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (III), die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) sowie die organische Base in dem oder den entsprechenden Lösungsmitteln) für die entsprechende Reaktionszeit mittels Rühren unter Rückfluss umgesetzt werden. Nach Abkühlen, beispielsweise auf Temperaturen von 100C bis 300C, bevorzugt Raumtemperatur, kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach
Kristallisation und Filtration isoliert werden. Gegebenenfalls kann mittels Entfernen des Lösungsmittels aus dem Filtrat und Aufnahme der Rückstandes in weiterem oder weiteren Lösungsmittel(n) und erneutem vollständigen oder teilweisem Entfernen des oder der Lösungsmittel(s) und gegebenenfalls nachfolgender Kristallisation die Ausbeute weiter erhöht werden. Als weitere Lösungsmittel sind die vorangehend genannten geeignet, wobei diese unabhängig vom oder von den für die Umsetzung verwendeten Lösungsmitteln) gleich oder verschieden von diesen sein können. Bevorzugt werden für die Isolierung andere Lösungsmittel eingesetzt als für die Umsetzung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind kommerziell erhältlich. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können beispielsweise nach bekannten Verfahren, wie beispielsweise in
WO-A 01/47919 oder WO-A 02/064575 beschrieben, hergestellt werden.
Die im erfϊndungsgemäßen Verfahren eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (IV),
(IV)
worin R
2 die für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung hat und S für einen Rest ausgewählt aus den allgemeinen Formeln (II-b) bis (II-d)
(ll-b) (ii-c) steht,
worin R3 die für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung hat, sind ebenfalls neu und somit Gegenstand der vorliegenden Verbindung.
Beispielhaft seien hier die Verbindungen der Formel (IV-c) oder (IV-d)
aufgeführt.
Diese erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) eignen sich zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe, sowohl gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren als auch gemäß anderer Verfahren. Ihre Verwendung ist somit nicht auf den Einsatz im erfindungsgemäßen Verfahren beschränkt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. deren Salze, Solvate und/oder Hydrate eignen sich zur Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. deren Salze, Solvate und/oder Hydrate zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher zur Behandlung von Erkrankungen geeignet. Insbesondere wirken die erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. deren Salze, Solvate und/oder Hydrate antiviral. Besonders bevorzugt können sie zur Behandlung von Hepatitis C eingesetzt werden.
Für die Applikation der erfϊndungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. deren Salze, Solvate und/oder Hydrate kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht, wie beispielsweise oral, lingual, sublingual, bukkal, rektal oder parenteral, d.h. unter Umgehung des
Intestinaltraktes, also intravenös, intraarteriell, intrakardial, intrakutan, subkutan, .transdermal, intraperitoneal oder intramuskulär.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. deren Salze, Solvate und/oder Hydrate können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überfuhrt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei sollte die therapeutisch wirksame erfindungsgemäße Verbindung bevorzugt in einer Konzentration von 0,1 bis 95 Gew.-%, besonders bevorzugt in 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den geeigneten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Trotzdem kann es erforderlich sein, von den zuvor genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht, der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und vom Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere
Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Weiterhin Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Formulierungen enthaltend wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. deren Salze, Solvate und/oder Hydrate.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Verwendung von Wasser als Lösungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können. Hierzu geeignete Lösungsmittel, Trägerstoffe, Emulgier- und Dispergiermittel sind dem Fachmann bekannt.
Im Allgemeinen liegt die effektive Dosis abhängig vom Geschlecht, Alter und der körperlichen
Verfassung des Patienten bei Erwachsenen bei einer Menge von 10 bis 1000 mg/Tag, bevorzugt bei 20 bis 500 mg/Tag, und zwar entweder in einer oder mehreren Einzelgaben
Trotzdem kann es erforderlich sein, von den zuvor genannten effektiven Dosen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht, der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und vom Zeitpunkt bzw.
Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestdosis auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Dosen kann es
empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen, und zwar entweder in mehreren Einzelgaben oder als Dauerinfusion.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. deren Salze, Solvate und/oder Hydrate zeigen insbesondere gute Löslichkeit, was für bestimmte Darreichungsformen von besonderem Vorteil sein kann.
Die im Folgenden aufgeführten Beispiele dienen der beispielhaften Erläuterung der Erfindung und sind nicht als Beschränkung aufzufassen.
Beispiele
Beispiel 1: Darstellung von 6-Methyl-2-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylamino]-nicotinsäure
4.30 g (25.0 mmol) 2-Chlor-6-methyl-nicotinsäure, 5.05 g (26.3 mmol) 4-(4-Amino-phenyl)- morpholin-3-on und 6 ml Pyridin wurden in 90 ml absolutiertem CHCI3 unter Stickstoff- Schutzgasatmosphäre 9 Tage unter Rückfluss gerührt. Nach vollständigem Umsatz
(Umsatzkontrolle mittel DC) wurde die Reaktionsmischung auf 2O0C abgekühlt, der Rückstand abfiltriert und mit 30 ml CHCI3 nachgewaschen. Zusätzlich wurde das Filtrat einrotiert, der ölige
Rückstand in 45 ml CH2Cl2 gelöst und mit 20 ml CH3OH versetzt. Anschließend wurde das CH2Cl2 im Vakuum entfernt, wobei nach Abkühlen der Lösung auf 00C weiterer Feststoff isoliert werden konnte und zusammen mit dem Filterrückstand insgesamt 4.48 g (13,7 mmol; 55 %) 6-Methyl-2-
[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylamino]-nicotinsäure als gelber Feststoff erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 242-244°C
IH-NMR (DMSOd6), ppm: δ 2.44 ((s, 3H), 3,72 (t, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,19 (s, 2H), 6.75 (dd, IH), 7,32 (dd, 2H), 7.78 (dd, 2H), 8.13 (dd, IH), 10.48 (s, IH), 13.26 (br s, IH)