WO2006032776A1 - Procede pour l'inversion partielle ou totale de la configuration d'une amine - Google Patents

Procede pour l'inversion partielle ou totale de la configuration d'une amine Download PDF

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carbon atoms
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Stéphane GASTALDI
Michèle BERTRAND
Stéphanie ESCOUBET
Gérard Gil
Nicolas Vanthuyne
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Aix Marseille Universite
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Provence Aix Marseille I
Universite Paul Cezanne Aix Marseille III
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    • C07C209/82—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
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    • C07C209/88—Separation of optical isomers
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
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    • C07B2200/07—Optical isomers
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the invention relates to a method for partial or total inversion of the configuration of an amine using a thiol.
  • the redox reaction is a dehydrogenation-hydrogenation treatment.
  • the object of the present invention is to provide a process which makes it possible to totally or partially invert the configuration of an enantiomer of an amine in which the nitrogen of the amino group is directly linked to an asymmetric carbon atom which carries a hydrogen atom, said process being applicable to primary, secondary or tertiary amines, as well as ⁇ -amino acid esters, N-monosubstituted or N, N-disubstituted ⁇ -amino acid esters, with a good return.
  • the process of the invention comprises reacting a thiol with an amine in which the nitrogen of the amino group is directly bonded to an asymmetric carbon atom carrying a hydrogen atom, in an inert organic solvent or in an aqueous medium, in the presence of a radical initiator, by choosing a thiol such that the bonding energy CH (E CH ) of the asymmetric carbon of the amine is of the same order of magnitude as the binding energy SH (E SH ) of the thiol .
  • the thiol can be used in catalytic amount or stoichiometric amount relative to the amine.
  • the criterion relating to the binding energies is stricter.
  • the difference between the binding energy E CH and the binding energy E SH must be between +4 and -4 Kcal / mol.
  • the criterion is less strict.
  • the difference between the binding energy CH E CH and the binding energy SH E SH must be between +7 and -7 Kcal / mol.
  • the term "close to stoichiometry" means that the thiol / amine molar ratio is between 0.8 and 1.2.
  • the concentration of amine in the reaction medium is preferably between 1.0 and 0.063 mol / L.
  • CH of the amines concerned and the energy E SH of the SH bond thiols usable are within the reach of the skilled person.
  • the energy of the SH bond of various thiols one can refer in particular to: a) Borges dos Santos, RM; Muralha, VSF; Correia, CF; Guedes, R. C .; Costa Cabrai, BJ; Martinho Simoes JAJ Phys. Chem. A 2002, 106, 9883; b) Chandra, AK; Nam, P. -C .; Nguyen, MTJ Phys. Chem. A 2003, 207, 9182. c) Denisov, AND Russ. J.
  • the compounds for which the process of the invention can be used can be chosen from the compounds corresponding to the formula R 1 R 2 NC 3 HR 4 R 4 and comprising an amino group whose nitrogen atom is directly linked to an asymmetric carbon atom that carries a hydrogen atom.
  • Such a compound may be a primary amine, an amine se- tertiary amine, ⁇ -amino acid ester, ⁇ -monosubstituted or N, N-disubstituted ⁇ -amino acid ester.
  • R 1 R 2 NC 1 HR 3 R 4 the groups R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are such that: • R 1 and R 2 represent each independently of the other H, a linear alkyl group or branched, a cyclic alkyl group, an alkenyl group, or an aromatic group, said groups optionally bearing at least one substituent; or • R 1 and R 2 together form an alkylene group which forms a ring with the nitrogen carrying them, said alkylene group optionally bearing at least one substituent;
  • R 3 and R 4 each independently represent a linear or branched alkyl group, a cyclic alkyl group, an alkenyl group, or an aromatic group, said groups optionally bearing at least one substituent, R 3 being different from R 4; ; or
  • R 3 and R 4 together form an alkylene group which forms a ring with the asymmetric carbon atom which carries it, said alkylene group bearing at least one substituent to maintain the asymmetry of the carbon atom; or
  • One of the groups R 1 or R 2 forms with one of the groups R 3 or R 4 an alkylene group which forms a ring with the nitrogen atom and the asymmetric carbon atom which carry them respectively, alkylene group optionally bearing at least one substituent; it being understood that: none of the groups R 1 and R 2 form a bond with the nitrogen atom which bears it
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are not likely to give rise to ⁇ -fragmentation when a radical is formed in ⁇ of the nitrogen atom during the implementation of the process.
  • alkyl group preferably has from 1 to 20 carbon atoms.
  • R 1 or R 2 represents an alkenyl group, it preferably has from 4 to 20 carbon atoms.
  • R 3 or R 4 represents an alkenyl group, it preferably has from 3 to 20 carbon atoms.
  • said aromatic group may be an aryl group, that is to say an aromatic group whose aromatic ring consists solely of carbon atoms (derived from an arene), and which optionally carries carbo ⁇ carbon substituents and / or substituents comprising carbon atoms and heteroatoms selected from O, S, N and halogens.
  • the aromatic group may furthermore be a heteroaromatic group in which the heteroatom (s) are chosen from O, S and N, for example a pyridinyl group, a furanyl group, an imidazolyl group, or a thiazolyl group, said groups optionally containing a substituent.
  • alkylene group preferably has from 1 to 10 carbon atoms.
  • the chain of said alkylene group may be interrupted by at least one heteroatom selected from O, N and S.
  • said alkylene group preferably has 2 to 9 carbon atoms.
  • R 1 when these groups are separate groups or when two of them together form an alkylene group, are chosen from R alkyl groups, alkoxy groups RO-, the group nitrile, amide groups -C (O) NH 2 , -C (O) NHR, -C (O) NRR ', carbamate groups, amino group -NH 2 , N-aminoalkyl -NHR groups, N, N-aminodialkyl groups -NRR ', alkoxycarbonyl groups ROC (O) - and aryl groups.
  • R and R ' represent, independently of one another, an alkyl group having from 1 to 20 carbon atoms, R' being different from R.
  • none of the groups R 3 and R 4 represent an aromatic or heteroaromatic group, when R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom.
  • a thiol which can be used in the process according to the invention corresponds to the formula R 6 SH in which R 6 represents: a linear alkyl group having at least 2 carbon atoms, a branched alkyl group having at least 3 carbon atoms or a group cyclic alkyl, for example an octyl group or a dodecyl group; an aryl aromatic group or a heteroaromatic group wherein the heteroatom is selected from O, S and N; a linear alkyl group, a branched alkyl group or a cyclic alkyl group, said groups bearing an alkoxycarbonyl group, a hydroxyl group, a nitrile group, or an aminocarbonyl group.
  • An R 5 group representing an alkyl group preferably has at most 30 carbon atoms, and it may be non-fluorinated, partially fluorinated or fully fluorinated.
  • An R 6 group representing an aryl group may for example be a phenyl group or a tolyl group, said group optionally carrying at least one substituent as defined for the substituents of groups R 1 to R 4 .
  • An R 6 group representing a heteroaromatic group may be for example a pyridyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, or a furanyl group.
  • R 1 and R 2 are each independently of the other H, an alkyl group preferably having 1 to 20 carbon atoms, an alkyl group optionally having a group RO-C (O) -, R being an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms.
  • R 3 and R 4 are different and each represents a group selected from unsubstituted alkyl groups, hydroxy group alkyl groups, alkoxy group or aryl group, aryl groups, alkoxy groups. carbonyl, heteroaromatic groups, alkenyl groups, and alkoxycarbonyl groups.
  • R 1 and R 2 together form a ring with N.
  • Et represents an ethyl group
  • Ph represents a phenyl group
  • Bu represents an n-butyl group
  • tBu represents a tert-butyl group
  • Toi represents a tolyl group
  • Bn represents a benzyl group C 6 H 5 -CH 2 -.
  • Ph-SH thiol can be used with amines 4, 5, 20 and 21.
  • the ToI-SH thiol can be used with amines 6, 7, 8, 9, 10, 19 and 21.
  • thiol can be used with amines 1-3, 11, 13-15 and 22.
  • the inert organic solvent may be chosen from hexane, heptane, toluene, ethyl acetate, benzene, acetonitrile, isopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran and dioxane. dimethylformamide or water, and mixtures thereof.
  • the radical initiator may be chosen from 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile (AIBN), 2,2'-azoisobutyramide, azobisisobutyramide 2HCl (AIBA), dihydrochloride of 2, 2'-azobis (2-methylpropionamidine), 2,2'-azo-bis-2- (methylcarboxy) propane, tert-butyl peroxide, benzoyl peroxide, lauroyl peroxide. It is preferably used at a concentration of 10% to 20% molar. The choice is made according to the nature of the solvent and the temperature of the reaction. This data is accessible to the skilled worker, for example, in "Polymer Handbook", J. Brandrup, EH Immergut, EA Gurlke, 4th Ed, 1999, John Wiley & Sons, New York, Chistester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, pages II1-II70.
  • AIBN 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile
  • AIBA azobis
  • the reaction is carried out during a du ⁇ re between 2 and 7 hours.
  • the radical initiator is added all at once at the start of the reaction (for short durations), or in fractions during the reaction (for longer periods).
  • the method of the invention is implemented to racemize an enantioruère El of a given amine.
  • the reaction medium then contains the amine in the configuration of the enantiomer E1 to be racemized.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature of between 30 ° C. and 100 ° C.
  • the method of the invention is implemented to obtain an E2 enantiomer an optically active amine, either from the inverse enantiomer E1 or from a racemic mixture of said amine.
  • the reaction medium then contains the amine either in the form of the enantiomer to be reversed, or in the form of a racemic mixture. It also contains an enzyme for which the enantiomer E 2 to be obtained is a substrate and which is stable to a temperature of at least 90 ° C., as well as an acyl group donor compound. In this case, the amino group of the enantiomer E2 obtained at the end of the reaction is protected by the acyl group.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature of between 30 ° C. and 80 ° C.
  • the thiol transforms this initial enantiomer E1 into a racemic mixture from which the desired enantiomer E2 is immediately consumed by the enzyme for which it constitutes a substrate.
  • the equi ⁇ free between the two enantiomers is constantly moved, so that one can obtain a near total reversal.
  • the enzyme transforms the enantiomer E2 substrate of the enzyme initially present in the racemic mixture.
  • the inverse enantiomer E1 being then in excess in the reaction medium, the thiol continuously racemizes the amine present in the medium until the total consumption of the latter by the enzyme.
  • a method for recovering the racemic consists of concentrating the reaction medium to recover a residue, diluting the residue with an aqueous solution of 1N HCl, and extracting three times with ethyl ether.
  • the aqueous phase is basified with 1N sodium hydroxide solution and then extracted three times with ethyl ether.
  • the last three ethyl ether phases are combined, dried on magnesium sulfate, then the solvent is removed.
  • the process of the invention is implemented for an in ⁇ version or kinetic dynamic resolution, the final product can be recovered by distillation, recrystallization or chromatography.
  • lipases such as Candida antarctica lipase B (CAL-B), Burkholderia cepacia lipase (BcL) and Pseudomonas aeruginosa lipase (Pal), and proteases such as subtilisin and penicillin acylase.
  • CAL-B Candida antarctica lipase B
  • BcL Burkholderia cepacia lipase
  • Pseudomonas aeruginosa lipase Pseudomonas aeruginosa lipase
  • proteases such as subtilisin and penicillin acylase.
  • the enzyme concentration in the reaction medium is preferably between 0.5 and 5 g / l.
  • acyl group-donating compounds mention may be made in particular of the acids and carboxylic acid esters R'COOR ", and the carbonates RO-C (O) -OR" in which R 'is a vinyl group, a allyl group, an alkyl group having 1 to 22 carbon atoms, or an aryl group having 5 to 22 carbon atoms, and R "is H, a vinyl group, an allyl group, an alkyl group having 1 to 22 carbon atoms, or an aryl group having from 5 to 22 carbon atoms
  • R' is a vinyl group, a allyl group, an alkyl group having 1 to 22 carbon atoms, or an aryl group having from 5 to 22 carbon atoms
  • acyl donor compound in the reaction medium is preferably between 0.063 and 2.5 M .
  • the present invention is illustrated by the following examples, to which it is however not limited.
  • Racemization of an Enantiomer The racemization of an enantiomer of an optically active amine was carried out according to the following procedure.
  • a 0.067 M solution of a chiral amine in heptane was prepared. To this solution was added 0.15 to 1.2 equivalents of thiol and 10 mol% of AIBN with respect to the thiol, then the reaction medium was heated to 80 ° C., and this temperature was maintained for a period of time. from 2 to 7 h.
  • reaction medium was concentrated by evaporation of the solvent.
  • the collected residue was diluted with 1N HCl solution and extracted 3 times with ethyl ether.
  • the aqueous phase recovered after extraction with ether was basified with 1N sodium hydroxide solution and then extracted three times with ethyl ether.
  • the second ethyl ether phase was dried over magnesium sulfate and the ether solvent was removed.
  • the residue obtained after filtration and concentration was purified by chromatography on silica gel and the enantiomer (R) of the desired amine was obtained, in which the amino group is protected by the acyl group.
  • the resulting compound (16) has the formula R 1 R 2 N-CHR 3 R 4 wherein R 1 is H, R 2 is C 1 H 23 C (O) -, R 3 is CH 3 - and R 4 is Bu-CH 2 CH 2 -.
  • the above procedure was repeated substituting amine 14 for amine 1.
  • the resulting compound (17) has the formula R 1 R 2 N-CHR 3 R 4 wherein R 1 is H, R 2 is CuH 23 C (O) -, R 3 is CH 3 - and R 4 is Ph-CH 2 CH 2 -.
  • Amides 16, 17, 18, 23 and 26 are obtained in the form [R] and correspond to the formula R 1 R 2 NC 3 HR 3 R 4 in which the substituents have the meanings given in the following Table 5.

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Abstract

L'invention porte sur l'inversion partielle ou totale de la configuration d'un énantiomère d'une amine dans laquelle l'azote du groupe amino est directement lié à un atome de carbone asymétrique qui porte un atome d'hydrogène. Le procédé consiste à faire réagir un thiol avec ladite amine, dans un solvant organique inerte ou en milieu aqueux, en présence d'un amorceur radicalaire, le thiol étant tel que l'énergie de la liaison C-H du carbone asymétrique de l'amine soit du même ordre de grandeur que l'énergie de la liaison S-H du thiol. Applications : racémisation d'un énantiomère ; obtention d'un énantiomère donné à partir du racémique ou à partir de l'énantiomère inverse.

Description

Procédé pour l'inversion partielle ou totale de la configuration d'une aminé
L'invention porte sur un procédé d'inversion partielle ou totale de la configuration d'une aminé à l'aide d'un thiol.
L'obtention d'un mélange racémique pour un composé optiquement actif donné, de même que l'inversion d'un énan- tiomère ou la résolution d'un mélange racémique, présentent un intérêt dans divers domaines de la chimie. Divers procé¬ dés pour racémiser des aminés sont connus. Par exemple, E. J. Ebbers, et al. (Tetrahedron 1997, vol. 53, n° 28, "Controlled Racemization of Optically Active Organic Compounds : Prospects for Asymmetric Transformation, pp. 9440-9441) décrivent des procédés de racémisation d'aminés principalement benzyliques chirales par un traitement avec une base forte. Ces procédés sont cependant difficilement transposables à la racémisation d'aminés non activées, c'est-à-dire dans lesquelles le carbone asymétrique ne porte pas directement un groupe activant par exemple du type phényle ou vinyle. De plus, ils sont souvent incompatibles avec la présence d'autres groupes fonctionnels. En outre, E. J. Ebbers, et al. (Tetrahedron 1997, vol. 53, n° 28, "Controlled Racemization of Optically Active Organic Com¬ pounds : Prospects for Asymmetric Transformation, pp. 9457- 9460) décrivent des procédés de racémisation d'aminés par une réaction rédox en une étape ou en plusieurs étapes, pour des aminés benzyliques et pour des aminés non activées. Dans un mode de réalisation particulier, la réaction rédox est un traitement par déshydrogénation - hydrogénation. Ces procé¬ dés de racémisation de l'art antérieur sont mis en œuvre dans des conditions très dures qui sont généralement appli- cables aux aminés non fonctionnalisées, mais qui risquent de dégrader les aminés fonctionnalisées .
La résolution d'un mélange racémique à l'aide d'une enzyme est connue dans l'art antérieur. Mais ce procédé ne permet pas d'obtenir un rendement supérieur à 50%. L'énan- tiomère qui n'est pas rapidement consommé par l'enzyme, communément dit "non substrat de l'enzyme", doit être racé- ruisé avant d'être soumis à une nouvelle étape de dédoublement. Le but de la présente invention est de proposer un pro¬ cédé qui permet d'inverser totalement ou partiellement la configuration d'un énantiomère d'une aminé dans laquelle l'azote du groupe amino est directement lié à un atome de carbone asymétrique qui porte un atome d'hydrogène, ledit procédé étant applicable aux aminés primaires, secondaires ou tertiaires, de même qu'aux esters d'acide α-aminé, aux esters d'acide α-aminé N-monosubstitué ou N,iV-disubstitué, avec un bon rendement.
Le procédé de l'invention consiste à faire réagir un thiol avec une aminé dans laquelle l'azote du groupe amino est directement lié à un atome de carbone asymétrique qui porte un atome d'hydrogène, dans un solvant organique inerte ou en milieu aqueux, en présence d'un amorceur radicalaire, en choisissant un thiol tel que l'énergie de liaison C-H (ECH) du carbone asymétrique de l'aminé soit du même ordre de grandeur que l'énergie de liaison S-H (ESH) du thiol.
Le thiol peut être utilisé en quantité catalytique ou en quantité stoechiométrique par rapport à l'aminé.
Lorsque le thiol est utilisé en quantité catalytique, c'est-à-dire avec un rapport molaire thiol/amine entre 0,05/1 et 0,2/1, le critère relatif aux énergies de liaison est plus strict. La différence entre l'énergie de liaison ECH et l'énergie de liaison ESH doit être comprise entre +4 et -4 Kcal/mol. Lorsque le thiol est utilisé en une quantité proche de la stœchiométrie par rapport à l'aminé, le critère est moins strict. La différence entre l'énergie de liaison C-H ECH et l'énergie de liaison S-H ESH doit être comprise entre +7 et -7 Kcal/mol. Telle qu'utilisée ici, l'expression "proche de la stoechiométrie" signifie que le rapport molaire thiol/amine est compris entre 0,8 et 1,2.
La concentration en aminé dans le milieu réactionnel est comprise de préférence entre 1,0 et 0,063 mol/L. Les informations relatives à l'énergie ECH de la liaison
CH des aminés concernées et à l'énergie ESH de la liaison SH des thiols utilisables sont à la portée de l'homme de métier. Par exemple pour déterminer l'énergie de la liaison S-H de divers thiols, l'on peut se référer notamment à : a) Borges dos Santos, R. M.; Muralha, V. S. F.; Correia, C. F.; Guedes, R. C; Costa Cabrai, B. J.; Martinho Simoes J. A. J. Phys. Chem. A 2002, 106, 9883 ; b) Chandra, A. K.; Nam, P.-C; Nguyen, M. T. J. Phys. Chem. A 2003, 207, 9182. c) Denisov, E.T. Russ. J. Phys. Chem. (Engl. Transi.) 1996, 10, 238 ; d) Mc Millen, D.F.; Golden, D. M. Ann. Rev. Phys. Chem., 1982, 33, 493 ; e) Bordwell, F. G.; Zhang, X.-M.; Satish, A. V.; Cheng, J.-P. J. Org. Chem. 1994, 116, 6605-6610 ; f) Zavitsas, A. A. ; Chatgilialoglu, C. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 10645.
Pour déterminer l'énergie de la liaison C-H de divers composés aminés, l'on peut se référer à : g) Dombrowski, G. W.; Dinnocenzo, J. P.; Farid, S.; Goodman, J. L./ Gould, I. R. J. Org. Chem. 1999, 64, 427 ; h) Wayner, D. D. M.; Clark, K. B.; Rauk, A.; Yu, D.; Armstrong, D. A. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8925 ; i) Lalevée, J.; Allonas, X.; Fouassier, J.-P. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 9613 ; j) Rauk, A./ Yu, D.; Armstrong, D. A. J. Am. Chem. Soc.
1997, 119, 208-217. L'on peut en outre se référer à « Handbook of bond dissociation énergies in organic compounds », Yu-Ran Luo ;
CRC Press ; 2003 ; pages 72-89 et 273-277.
Les composés pour lesquels le procédé de l'invention peut être mis en œuvre peuvent être choisis parmi les compo- ses répondant à la formule R1R2N-C^HR3R4 et comprenant un groupe amino dont l'atome d'azote est directement lié à un atome de carbone asymétrique qui porte un atome d'hydrogène.
Un tel composé peut être une aminé primaire, une aminé se- condaire, une aminé tertiaire, un ester d ' acide α-aminé, un ester d ' acide α-aminé AJ-monosubstitué ou N, iV-disubstitué .
Dans un composé R1R2N-C^HR3R4 , les groupes R1 , R2 , R3 et R4 sont tels que : • R1 et R2 représentent chacun indépendamment de l'autre H, un groupe alkyle linéaire ou ramifié, un groupe alkyle cyclique, un groupe alkényle, ou un groupe aromatique, lesdits groupes portant éventuellement au moins un substituant ; ou • R1 et R2 forment ensemble un groupe alkylène qui forme un cycle avec l'azote qui les porte, ledit groupe alkylène portant éventuellement au moins un substituant ;
• R3 et R4 représentent chacun indépendamment de l'autre un groupe alkyle linéaire ou ramifié, un groupe alkyle cyclique, un groupe alkényle, ou un groupe aromatique, lesdits groupes portant éventuellement au moins un substituant, R3 étant différent de R4 ; ou
• R3 et R4 forment ensemble un groupe alkylène qui forme un cycle avec l'atome de carbone asymétrique qui le porte, ledit groupe alkylène portant au moins un substituant pour conserver l'asymétrie de l'atome de carbone ; ou
• l'un des groupes R1 ou R2 forme avec l'un des groupes R3 ou R4 un groupe alkylène qui forme un cycle avec l'atome d'azote et l'atome de carbone asymétrique qui les portent respectivement, ledit groupe alkylène portant éventuellement au moins un substituant ; étant entendu que : aucun des groupes R1 et R2 ne forme avec l'atome d'azote qui le porte une liaison
Figure imgf000005_0001
et aucun des groupes R3 et R4 ne forme avec l'atome de carbone asymétrique qui le porte une liaison
Figure imgf000005_0002
R1, R2, R3 et R4 ne sont pas susceptibles de donner lieu à une β-fragmentation lorsqu'un radical est formé en α de l'atome d'azote lors de la mise en œuvre du procédé.
Lorsqu'un des groupes R1 à R4 représente un groupe alkyle, ledit groupe alkyle a de préférence de 1 à 20 atomes de carbone.
Lorsqu'un groupe R1 ou R2 représente un groupe alkényle, il a de préférence de 4 à 20 atomes de carbone.
Lorsqu'un groupe R3 ou R4 représente un groupe alkényle, il a de préférence de 3 à 20 atomes de carbone.
Lorsqu'un des groupes R1 à R4 représente un groupe aro¬ matique, ledit groupe aromatique peut être un groupe aryle, c'est-à-dire un groupe aromatique dont le cycle aromatique est constitué uniquement d'atomes de carbone (dérivé d'un arène) , et qui porte éventuellement des substituants carbo¬ nés et/ou des substituants comprenant des atomes de carbone et des hétéroatomes choisis parmi O, S, N et les halogénu- res. Le groupe aromatique peut en outre être un groupe hété- roaromatique dans lequel le ou les hétéroatomes sont choisis parmi O, S et N, par exemple un groupe pyridinyle, un groupe furanyle, un groupe imidazolyle, ou un groupe thiazolyle, lesdits groupes portant éventuellement un substituant.
Lorsque le groupe R1 et le groupe R2 forment ensemble un groupe alkylène, ou l'un des groupes R1 ou R2 et l'un des groupes R3 ou R4 forment ensemble un groupe alkylène, ledit groupe alkylène a de préférence de 1 à 10 atomes de carbone. La chaîne dudit groupe alkylène peut être interrompue par au moins un hétéroatome choisi parmi 0, N et S .
Lorsque R3 et R4 forment ensemble un groupe alkylène, ledit groupe alkylène a de préférence de 2 à 9 atomes de carbone.
Les substituants portés le cas échéant par un ou plusieurs groupes R1, lorsque ces groupes sont des groupes séparés ou lorsque deux d'entre eux forment ensemble un groupe alkylène, sont choisis parmi les groupes alkyle R, les groupes alcoxyle R-O-, le groupe nitrile, les groupes amide -C (0)NH2, -C (0) NHR,-C (0)NRR' , les groupes carbamates, le groupe amino -NH2, les groupes N-aminoalkyle -NHR, les groupes N,N-aminodialkyle -NRR' , les groupes alcoxycarbonyle R-O-C(O)- et les groupes aryles . Dans les groupes précités, R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, R' pouvant être différent de R.
Il est préférable qu'aucun des groupes R3 et R4 ne représentent un groupe aromatique ou hétéroaromatique, lorsque R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène.
La détermination des groupes susceptibles de donner une β-fragmentation lorsqu'un radical est créé en α de l'atome d'azote est à la portée de l'homme de métier. De tels groupes sont connus et recensés dans la littérature, par exemple dans "Radicals in Organic Synthesis", P. Renaud et
M. P. Sibi, 2001, Wiley-VCH, Weinheim, pp 51-71 et 485-504 ; dans "Beckwith, A. L. J.; Crich, D.; Duggan, P. J.; Yao, Q.
Chem. Rev. 1997, 97, 3273-3312 ; et dans "Bertrand, M. P.
Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26, 249-282".
Un thiol utilisable dans le procédé selon l'invention répond à la formule R6SH dans laquelle R6 représente : - un groupe alkyle linéaire ayant au moins 2 atomes de carbone, un groupe alkyle ramifié ayant au moins 3 atomes de carbone ou un groupe alkyle cyclique, par exemple un groupe octyle ou un groupe dodécyle ; un groupe aromatique aryle ou un groupe hétéroaromatique dans lequel 1 'hétéroatome est choisi parmi 0, S et N ; un groupe alkyle linéaire, un groupe alkyle ramifié ou un groupe alkyle cyclique, lesdits groupes portant un groupe alcoxycarbonyle, un groupe hydroxyle, un groupe nitrile, ou un groupe aminocarbonyle. Un groupe R5 représentant un groupe alkyle a de préférence au plus 30 atomes de carbone, et il peut être non fluoré, partiellement fluoré ou totalement fluoré.
Un groupe R6 représentant un groupe aryle peut être par exemple un groupe phényle ou un groupe tolyle, lesdits groupe portant éventuellement au moins un substituant tel que défini pour les substituants des groupes R1 à R4. Un groupe R6 représentant un groupe hétéroaromatique peut être par exemple un groupe pyridyle, un groupe imidazolyle, un groupe thiazolyle, ou un groupe furanyle.
Dans un mode de réalisation, R1 et R2 représentent chacun indépendamment de l'autre H, un groupe alkyle ayant de préférence de 1 à 20 atomes de carbone, un groupe alkyle portant éventuellement un groupe RO-C(O)-, R étant un groupe alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone.
Dans un autre mode de réalisation, R3 et R4 sont différents et représentent chacun un groupe choisi parmi les groupes alkyle non substitué, les groupes alkyle portant un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ou un groupe aryle, les groupes aryles, les groupes alcoxy carbonyle, les groupes hétéroaromatiques, les groupes alkényles, et les groupes alcoxycarbonyle.
A titre d'exemple, quelques associations aminé - thiol sont citées ci-après pour les aminés R1R2N-C^HR3R4 définies dans le tableau 1 ci-dessous. Dans la colonne "Aminé n°", les mentions (S), (R) et (rac.) signifient qu'il s'agit respectivement de l' énantiomère (S), de l' énantiomère [R) et de la forme racémique.
Tableau 1
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0002
« R2 et R3 forment ensemble un cycle avec -N-C*-.
** R1 et R2 forment ensemble un cycle avec N. Dans le tableau 1, ainsi que dans la suite du texte, Et représente un groupe éthyle, Ph représente un groupe phényle, Bu représente un groupe n-butyle, tBu représente un groupe tertio-butyle, Toi représente un groupe tolyle, Bn représente un groupe benzyle C6H5-CH2-.
• Le thiol CH3-O-C(O)-CH2-SH peut être utilisé avec les aminés 1, 2, 3 et 25. • Le thiol Et2N-C (0) -CH (CH3) -SH peut être utilisé avec les aminés 1, 11, 13, 14, 15, 22 et 25.
• Le thiol Ph-SH peut être utilisé avec les aminés 4, 5, 20 et 21.
• Le thiol ToI-SH peut être utilisé avec les aminés 6, 7, 8, 9, 10, 19 et 21.
• Le thiol Et2N-C(O)-CH2-SH peut être utilisé avec les aminés 1, 14 et 15.
• Le thiol Octyl-SH peut être utilisé avec les aminés 2, 3 et 5. • le tert-dodécanethiol
Figure imgf000009_0001
peut être utilisé avec les aminés 2, 3 et 5. • le thiol
Figure imgf000010_0001
peut être utilisé avec les aminés 1-3, 11, 13-15 et 22.
Le solvant organique inerte peut être choisi parmi l'hexane, l'heptane, le toluène, l'acétate d'éthyle, le benzène, l' acétonitrile, l'éther isopropylique, t-butyl- méthyl éther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthyl- formamide ou l'eau, ainsi que parmi leurs mélanges.
L'amorceur radicalaire peut être choisi parmi le 2,2'- azo-bis-isobutyronitrile (AIBN), le 2, 2' -azo-isobutyramide, l'azo-bis-isobutyramide 2HCl (AIBA), le dichlorhydrate de 2, 2' -azobis (2-méthylpropionamidine) , le 2,2'-azo-bis-2- (méthylcarboxy) -propane, le peroxyde de tert-butyle, le per¬ oxyde de benzoyle, le peroxyde de lauroyle. Il est utilisé de préférence à une concentration de 10% à 20% molaire. Le choix est fait en fonction de la nature du solvant et de la température de la réaction. Ces données sont à la portée de l'homme de métier, par exemple dans « Polymer Handbook », J. Brandrup, E.H. Immergut, E.A. Gurlke, 4ème Ed, 1999, John Wiley & Sons, New-York, Chistester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, pages II1-II70.
Généralement, la réaction est effectuée pendant une du¬ rée entre 2 et 7 heures. Suivant la durée de la réaction, 1'amorceur radicalaire est ajouté en une seule fois au début de la réaction (pour les courtes durées) , ou par fractions au cours de la réaction (pour les durées plus longues) .
Dans un premier mode de réalisation, le procédé de l'invention est mis en œuvre pour racémiser un énantioruère El d'une aminé donnée. Le milieu réactionnel contient alors l'aminé dans la configuration de 1 'énantiomère El à racémiser. Dans ce mode de réalisation, la réaction est effectuée de préférence à une température comprise entre 3O0C et 1000C.
Dans un autre mode de réalisation, le procédé de l'in¬ vention est mis en œuvre pour obtenir un énantiomère E2 d'une aminé optiquement active, soit à partir de l'énantio- mère inverse El, soit à partir d'un mélange racémique de ladite aminé. Le milieu réactionnel contient alors l'aminé soit sous la forme de l'énantiomère à inverser El, soit sous la forme d'un mélange racémique. Il contient en outre une enzyme pour laquelle l'énantiomère E2 à obtenir est un subs¬ trat et qui est stable jusqu'à une température d'au moins 9O0C, ainsi qu'un composé donneur de groupe acyle. Dans ce cas, le groupe amino de l'énantiomère E2 obtenu en fin de réaction est protégé par le groupe acyle. Dans ce mode de réalisation, la réaction est effectuée de préférence à une température comprise entre 300C et 800C.
Lorsque l'aminé est sous forme de 1 'énantiomère El in¬ verse de celui qui est souhaité, le thiol transforme cet énantiomère initial El en un mélange racémique à partir duquel 1 'énantiomère souhaité E2 est immédiatement consommé par l'enzyme pour laquelle il constitue un substrat. Lors de la réaction de racémisation provoquée par le thiol, l'équi¬ libre entre les deux énantiomères est donc constamment déplacé, de sorte que l'on peut obtenir une inversion quasi totale.
Lorsque l'aminé est sous forme d'un mélange racémique, l'enzyme transforme l'énantiomère E2 substrat de l'enzyme initialement présent dans le mélange racémique. L'énantiomè- re inverse El se trouvant alors en excès dans le milieu réactionnel, le thiol racémise en permanence l'aminé présen¬ te dans le milieu jusqu'à consommation totale de cette dernière par l'enzyme.
Après la fin de la réaction, le produit recherché peut être récupéré selon des procédés classiques. Lorsque le procédé de l'invention est mis en œuvre pour la racémisation d'un énantiomère, un procédé pour récupérer le racémique consiste à concentrer le milieu réactionnel pour récupérer un résidu, à diluer le résidu avec une solution aqueuse HCl IN, et à extraire trois fois avec de l'éther éthylique. La phase aqueuse est basifiée avec une solution de soude IN, puis extraite trois fois avec de l'éther éthylique. Les trois dernières phases éther éthylique sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, puis le solvant est éliminé. Lors¬ que le procédé de l'invention est mis en œuvre pour une in¬ version ou une résolution cinétique dynamique, le produit final peut être récupéré par distillation, par recristalli- sation, ou par chromatographie.
Les informations relatives aux enzymes auxquelles un énantiomère d'aminé sert de substrat sont à la portée de l'homme de métier, notamment par les publications suivan¬ tes : "Hydrolases in Organic Synthesis", U.T. Bornscheuer and R.J. Kazlauska, 1999, Wiley-CH, Weinheim, New-York, Chistester, Brisbane, Singapore, Toronto, et "Biotransforma¬ tions in Organic Chemistry", K. F. Faber, 3ème Ed, 1997, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New-york, pages 27-146. A titre d'exemple d'enzyme, on peut citer les lipases telles que Candida antarctica lipase B (CAL-B) , Burkholderia cepacia lipase (BcL) et Pseudomonas aeruginosa lipase (Pal) , et les protéases telles que la subtilisine et la pénicilline acylase.
La concentration en enzyme dans le milieu réactionnel est comprise de préférence entre 0,5 et 5 g/1.
Parmi les composés donneurs de groupe acyle, on peut citer notamment les acides et les esters d'acide carboxyli- que R'COOR", et les carbonates RO-C(O)-OR" dans lesquels R' est un groupe vinyle, un groupe allyle, un groupe alkyle ayant de 1 à 22 atomes de carbone, ou un groupe aryle ayant de 5 à 22 atomes de carbone, et R" est H, un groupe vinyle, un groupe allyle, un groupe alkyle ayant de 1 à 22 atomes de carbone, ou un groupe aryle ayant de 5 à 22 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer l'acétate d'éthy- le, l'acétate de vinyle, le laurate d'éthyle, l'acide lauri- que et le carbonate de diallyle. D'autres donneurs sont utilisables et répertoriés dans la littérature (U. Hanefeld "Reagent for (ir) réversible enzymatic acylations", Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 2405-2415) tel que par exemple l'acétone 0- [ (benzyloxy) carbonyl]oxime. La concentration en composé donneur de groupe acyle dans le milieu réactionnel est comprise de préférence entre 0,063 et 2,5 M. La présente invention est illustrée par les exemples qui suivent, auxquels elle n'est cependant pas limitée.
Exemple 1
Racémisation d'un énantiomère La racémisation d'un énantiomère d'une aminé optique¬ ment active a été effectuée selon le mode opératoire suivant.
On a préparé une solution 0,067 M d'une aminé chirale dans l'heptane. A cette solution on a ajouté de 0,15 à 1,2 équivalents de thiol et 10% molaire d'AIBN par rapport au thiol, puis on a chauffé le milieu réactionnel à 8O0C, et on a maintenu cette température pendant une durée de 2 à 7 h.
Ensuite, on a concentré le milieu réactionnel par éva- poration du solvant. Le résidu recueilli a été dilué par une solution d'HCl IN et extrait 3 fois à l'éther éthylique. La phase aqueuse récupérée après l'extraction à l'éther a été basifiée avec une solution de soude IN, puis extraite trois fois avec de l'éther éthylique. La seconde phase éther éthylique a été séchée sur sulfate de magnésium, puis le solvant éther a été éliminé.
Cette procédure a été mise en œuvre avec différentes aminés et différents thiols. Les conditions particulières et les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 2 ci- dessous. L'addition d'AIBN a été effectuée en une seule fois pour les essais ayant une durée de réaction de 2 heures. Pour les autres essais, l'addition d'ΑIBN a été effectuée par fractions, toutes les deux heures. La proportion d'énan- tiomère R et d'énantiomère S a été déterminée par HPLC chi- raie. Les rendements ont été déterminés par RMN 1H. Dans la colonne "rendement", le premier nombre indique le rendement sur le mélange réactionnel brut après réaction, et le nombre entre parenthèses indique le rendement en produit isolé. Tableau 2
Figure imgf000014_0001
Exemple 2
Inversion d'un énantiomère
On a préparé une solution 0,067 M de l'énantiomère (S) de l'aminé 14 définie dans le tableau 1, dans l'heptane. A cette solution on a ajouté 1,2 équivalents de thiol Et2N-C (O) -C (CH3) -SH, 1,2 équivalents de laurate d'éthyle comme composé donneur d'acyle R1C(O)-O-R", 200 mg de Candida antarctica lipase B (CAL-B) commercialisée par la société Novozym. sous la dénomination Novozym 435, et 10% molaire d'AIBN, puis on a chauffé le milieu réactionnel jusqu'à 8O0C et on a maintenu cette température pendant 8 heures. L'addition d'AIBN a été effectuée par fractions, toutes les deux heures .
Le résidu obtenu après filtration et concentration a été purifié par chromatographie sur gel de silice et l'on a obtenu 1 ' énantiomère (R) de l'aminé recherché, dans lequel le groupe aminé est protégé par le groupe acyle. Le composé obtenu (16) répond à la formule R1R2N-CHR3R4 dans laquelle R1 est H, R2 est Ci1H23C(O)-, R3 est CH3- et R4 est Bu-CH2CH2-.
On a reproduit le mode opératoire ci-dessus en remplaçant l'aminé 14 par l'aminé 1. Le composé obtenu (17) répond à la formule R1R2N-CHR3R4 dans laquelle R1 est H, R2 est CuH23C(O)-, R3 est CH3- et R4 est Ph-CH2CH2-.
Dans les deux cas, on a déterminé l'excès énantioméri- que "ee" en amide, le rendement mesuré par RMN 1H sur le milieu réactionnel brut et le rendement en produit isolé. Les résultats sont indiqués dans le tableau 3 ci-après.
Tableau 3
Figure imgf000015_0001
Exemple 3
Résolution cinétique dynamique d'un mélange racémique
On a préparé une solution 0,067 M de mélange racémique d'une aminé dans l'heptane. A cette solution, on a ajouté 1,2 équivalents de thiol Et2N-C (0) -C (CH3) -SH, n équivalents de donneur d'acyle R'-COOR", 200 mg de Candida antarctica lipase B (CAL-B) Novozym 435 et 10% molaire d'AIBN, puis on a chauffé le milieu réactionnel jusqu'à 8O0C et on a maintenu cette température pendant 8 heures. L'addition d'AIBN a été effectuée par fractions, toutes les deux heures.
Le résidu obtenu après filtration et concentration a été purifié par chromatographie sur gel de silice et l'on a obtenu 1 'énantiomère de l'aminé recherché, dans lequel le groupe aminé est protégé par le groupe acyle.
Ce mode opératoire a été mis en œuvre pour un mélange racémique des aminés 11, 13, 22 et 25 définies dans le tableau 1. Les conditions particulières et les résultats sont donnés dans le tableau 4 ci-après .
Tableau 4
Figure imgf000016_0001
Les amides 16, 17, 18, 23 et 26 sont obtenus sous la forme [R) et répondent à la formule R1R2N-C^HR3R4 dans laquelle les substituants ont les significations données dans le tableau 5 suivant.
Tableau 5
Figure imgf000016_0002

Claims

Revendications
1. Procédé pour l'inversion totale ou partielle de la configuration d'un énantiomère d'une aminé dans laquelle l'azote du groupe amino est directement lié à un atome de carbone asymétrique qui porte un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un thiol avec ladite aminé, dans un solvant organique inerte ou en milieu aqueux, en présence d'un amorceur radicalaire, en choisissant un thiol tel que l'énergie de la liaison C-H
(ECH) du carbone asymétrique de l'aminé soit du même ordre de grandeur que l'énergie de la liaison S-H (ESH) du thiol.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le thiol est utilisé en quantité catalytique par rapport à l'aminé, et la différence entre ECH et ESH est comprise entre +4 et -4 Kcal/mol.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le rapport molaire thiol/amine entre 0,05/1 et 0,2/1.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport molaire thiol/amine est proche de la stoechiométrie, et en ce que la différence entre ECH et ESH est comprise entre +7 et -7 Kcal/mol.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le rapport molaire thiol/amine est compris entre 0,8 et 1,2.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la concentration en aminé dans le milieu réactionnel est comprise entre 1,0 et 0,063 mol/L.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi l'hexane, l'heptane, le toluène, l'acétate d'éthyle, le benzène, l' acétonitrile, l'éther isopropylique, t-butylméthyl éther, le tétrahydro- furane, le dioxane, le diméthylformamide et l'eau, et leurs mélanges .
8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'amorceur radicalaire est choisi parmi le 2,2'-azo- bis-isobutyronitrile (AIBN), le 2,2' -azo-isobutyramide, l'azo-bis-isobutyramide 2HCl (AIBA), le dichlorhydrate de 2,2'-azobis (2-méthylpropionamidine) , le 2, 2' -azo-bis-2- (méthylcarboxy) -propane, le peroxyde de tert-butyle, le peroxyde de benzoyle, et le peroxyde de lauroyle.
9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la concentration en amorceur radicalaire dans le milieu réactionnel est de 10% à 20% molaire.
10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée pendant une durée entre 2 et 7 heures .
11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est mis en œuvre pour racémiser un énantiomère d'une aminé donnée, le milieu réactionnel contenant l'aminé dans la configuration de l'énantiomère à racémiser.
12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température de 300C à
1000C.
13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est mis en œuvre pour obtenir un énantiomère donné d'une aminé optiquement active, à partir de 1 'énantiomère inverse ou à partir d'un mélange racémique de ladite aminé, le milieu réactionnel contenant une enzyme pour laquelle l'énantiomère à obtenir est un substrat et qui est stable jusqu'à une température d'au moins 90 0C, ainsi qu'un composé donneur de groupe acyle, le groupe amino de 1 'énantiomère obtenu étant protégé par le groupe donneur d' acyle.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le composé donneur d'acyle est l'acétone O- [ (benzyloxy) carbonyl] oxime ou un composé choisi parmi les acides et les esters d'acide carboxylique R'COOR" et les carbonates RO-C(O)-OR" dans lesquels R' est un groupe vinyle, un groupe allyle, un groupe alkyle ayant de 1 à 22 atomes de carbone, ou un groupe aryle ayant de 5 à 22 atomes de carbone, et R" est H, un groupe vinyle, un groupe allyle, un groupe alkyle ayant de 1 à 22 atomes de carbone, ou un groupe aryle ayant de 5 à 22 atomes de carbone.
15. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'enzyme choisie parmi les lipases et les protéases.
16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'enzyme est choisie parmi Candida antarctica lipase B (CAL-B) , Buricholderia cepacia lipase (BcL) , Pseudomonas aeruginosa lipase (Pal) , la subtilisine et la pénicilline acylase.
17. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la teneur en enzyme est de 0,5 à 5 g/1.
18. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température de 300C à 800C.
19. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite aminé est choisie parmi les aminés primaires, secondaires ou tertiaires, les esters d'acide α-aminé, et les esters d'acide α-aminé W-monosubstitué ou N,N- disubstitué.
20. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'aminé répond à la formule R1R2N-C*HR3R4, dans laquelle les groupes R1, R2, R3 et R4 sont tels que :
• R1 et R2 représentent chacun indépendamment de l'autre H, un groupe alkyle linéaire ou ramifié, un groupe alkyle cyclique, un groupe alkényle, ou un groupe aromatique, lesdits groupes portant éventuellement au moins un substituant ; ou
• R1 et R2 forment ensemble un groupe alkylène qui forme un cycle avec l'azote qui les porte, ledit groupe alkylène portant éventuellement au moins un substituant ; « R3 et R4 représentent chacun indépendamment de l'autre un groupe alkyle linéaire ou ramifié, un groupe alkyle cyclique, un groupe alkényle, ou un groupe aromatique, lesdits groupes portant éventuellement au moins un substituant, R3 étant différent de R4 ; ou
• R3 et R4 forment ensemble un groupe alkylène qui forme un cycle avec l'atome de carbone asymétrique qui le porte, ledit groupe alkylène portant au moins un substituant pour conserver l'asymétrie de l'atome de carbone ; ou
• l'un des groupes R1 ou R2 forme avec l'un des groupes R3 ou R4 un groupe alkylène qui forme un cycle avec l'atome d'azote et l'atome de carbone asymétrique qui les portent respectivement, ledit groupe alkylène portant éventuellement au moins un substituant ; étant entendu que : aucun des groupes R1 et R2 ne forme avec l'atome d'azote qui le porte une liaison
Figure imgf000020_0001
et aucun des groupes R3 et R4 ne forme avec l'atome de carbone asymétrique qui le porte une liaison
Figure imgf000020_0002
- les groupes R1, R2, R3 et R4 ne sont pas susceptibles de donner lieu à une β-fragmentation lorsqu'un radical est formé en oc de l'atome d'azote lors de la mise en œuvre du procédé.
21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que, lorsqu'un des groupes R1 à R4 représente un groupe alkyle, ledit groupe alkyle a de 1 à 20 atomes de carbone.
22. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que, lorsqu'un des groupes R1 ou R2 représente un groupe alkényle, il a de 4 à 20 atomes de carbone.
23. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que lorsqu'un des groupes R3 ou R4 représente un groupe alkényle, il a de 3 à 20 atomes de carbone.
24. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que, lorsque l'un des groupes R1 à R4 représente un groupe aromatique, ledit groupe aromatique est choisi parmi :
• les groupes aryles, qui portent éventuellement des substituants carbonés et/ou des substituants comprenant des atomes de carbone et des hétéroatomes choisis parmi O, S, N et les halogénures/ • les groupes hétéroaromatiques dans lesquels le ou les hétéroatomes sont choisis parmi O, S et N, lesdits groupes portant éventuellement un substituant.
25. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que le groupe R1 et le groupe R2, ou l'un des groupes R1 ou R2 et l'un des groupes R3 ou R4 forment ensemble un groupe alkylène ayant de 1 à 10 atomes de carbone, la chaîne dudit groupe alkylène pouvant être interrompue par au moins un hétéroatome choisi parmi 0, N et S.
26. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que R3 et R4 forment ensemble un groupe alkylène, ledit groupe alkylène ayant de 2 à 9 atomes de carbone.
27. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que l'un au moins des groupes R1 à R4 porte un substituant choisi parmi les groupes alkyle R, les groupes alcoxyle R-O-, le groupe nitrile, les groupes amide -C (O)NH2, -C (O)NHR, -C(O)NRR'' , les groupes carbamates, le groupe amino -NH2, les groupes N-aminoalkyle -NHR, les groupes N,N-aminodialkyle -NRR', les groupes alcoxycarbonyle R-O-C(O)- et les groupes aryles, R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, R' pouvant être différent de R.
28. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le thiol répond à la formule R6SH dans laquelle R6 représente : un groupe alkyle linéaire ayant au moins 2 atomes de carbone, un groupe alkyle ramifié ayant au moins 3 atomes de carbone ou un groupe alkyle cyclique ; un groupe aromatique aryle ou un groupe hétéroaromatique dans lequel l'hétéroatome est choisi parmi O, S et N ; un groupe alkyle linéaire, un groupe alkyle ramifié ou un groupe alkyle cyclique, lesdits groupes portant un groupe alcoxycarbonyle, un groupe hydroxyle, un groupe nitrile, ou un groupe aminocarbonyle.
29. Procédé selon la revendication 28, caractérisé en ce que R6 est un groupe alkyle non fluoré ou un groupe alkyle partiellement ou totalement fluoré ayant de 2 à 30 atomes de carbone.
30. Procédé selon la revendication 28, caractérisé en ce que R6 représente un groupe phényle ou un groupe tolyle, lesdits groupe portant éventuellement au moins un subs- tituant choisi parmi les groupes alkyle R, les groupes alcoxyle R-O-, le groupe nitrile, les groupes amide -C (O)NH2,-C(O)NHR, -C(O)NRR' , les groupes carbamates, le groupe amino -NH2, les groupes N-aminoalkyle -NHR, les groupes N,N-aminodialkyle -NRR', les groupes alcoxycarbonyle R-O-C(O)- et les groupes aryles, R et R' représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, R' pouvant être différent de R.
31. Procédé selon la revendication 28, caractérisé en ce que R6 représente un groupe pyridyle, un groupe imidazolyle, un groupe thiazolyle, ou un groupe furanyle.
PCT/FR2005/002326 2004-09-22 2005-09-20 Procede pour l'inversion partielle ou totale de la configuration d'une amine Ceased WO2006032776A1 (fr)

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