WO2006032165A1 - Nouveaux composés n-hétérocycliques substitués à cinq chaînons, et utilisation desdits composés dans le traitement des maladies liées au vieillissement des protéines - Google Patents

Nouveaux composés n-hétérocycliques substitués à cinq chaînons, et utilisation desdits composés dans le traitement des maladies liées au vieillissement des protéines Download PDF

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hydrobromide
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Song Li
Hao Cui
Lili Wang
Gang Cheng
Wu Zhong
Aihua Nie
Hongying Liu
Yuandong Hu
Junhai Xiao
Zhibing Zheng
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Beijing Molecule Science And Technology Co., Ltd
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Definitions

  • Xu Yi a disease-related disease for the treatment of protein aging
  • the present invention relates to a substituted five-membered nitrogen heterocyclic compound, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and the use of the compound for pretreating or treating a disease or symptom associated with AGE (advanced glycosylation endproducts AGE), such as i) increase skin elasticity or reduce skin wrinkles, (ii) treat diabetes, (iii) treat or alleviate the sequelae of diabetes, (iv) treat or relieve kidney damage, (v) treat or relieve vascular damage, (vi) treat or relieve Hypertension, (vii) treatment or relief of retinopathy, (viii) treatment or relief of lens protein damage, (ix) treatment or relief of cataract, (X) treatment or relief of peripheral neuropathy, (xi) treatment or relief of osteoarthritis.
  • AGE advanced glycosylation endproducts AGE
  • ⁇ side chain residue of the amino acid on the surface of heme reacts with glucose to form heme Alc.
  • Other proteins in the body also respond to such reactions as the lens, collagen and neuroprotein (Advanced Glycosylation; Chemistry, Bi lolgy and
  • the above reaction accelerates when the blood glucose level of diabetes increases, and the above reaction occurs in the normal blood glucose state.
  • the aging process is closely related to the formation of lipofuscin.
  • collagen aging can be simulated with sugar and collagen in vitro.
  • Glucose-induced collagen products are captured by other proteins, which causes cross-linking reactions between proteins.
  • This glucose-induced cross-linking reaction produces advanced glycation end products (advanced Glycosylation endproducts AGEs ), AGE is known to be associated with complications of diabetes, and normal aging processes also cause an increase in AGEs.
  • In vivo AGEs are not only due to their abnormal pathochemical structure but also to specific receptors, resulting in complex Pathological changes associated with diabetes and aging.
  • the object of the present invention is to find and develop a small molecule lysing agent for AGE, which is used to cleave the already formed AGE to prevent protein cross-linking, to cleave the already cross-linked protein, thereby promoting protein metabolism, and further improving AGE in
  • the increase in the body leads to various pathological changes, including increased skin elasticity or reduced skin wrinkles, treatment of diabetes or treatment or relief of sequelae of diabetes, kidney damage, vascular injury, hypertension, retinopathy, lens protein damage, cataracts, surrounding Neuropathy or osteoarthritis.
  • the glycosylated protein which is acted upon by the protein cross-linking structure cleavage agent is not limited to human proteins, but also includes plant proteins or animal proteins in crops, and thus can be used for the preservation of plant proteins and animal proteins in crops.
  • a first aspect of the invention relates to a compound of formula I, a racemate or an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof,
  • X is 0 or S
  • Y is 0 or s
  • R 2 may be the same or different and independently selected from hydrogen, d-C 4 alkyl or C 2 -C 4 alkenyl; or 1 ⁇ and 11 2 are bonded to form an aromatic ring Ar 2 ,
  • R 3 is a d-C 8 linear or branched alkyl group, a C 2 -C 8 linear or branched alkenyl group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group, a C 5 -C 8 cycloalkenyl group, a hydroxyl group, d ⁇ C 4 alkoxy, d ⁇ C 4 alkylamino, fluorenyl, various sulfonic acid groups, cyano group, nitrile group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, wherein the alkyl group or the alkenyl chain may be unsubstituted, It may also be substituted by one or more groups selected from the group consisting of C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl, C 5 ⁇ C 7 cycloalkenyl,
  • ⁇ and Ar 2 are independently selected from an aromatic carbocyclic ring or a heterocyclic ring, wherein the ring may be monocyclic, bicyclic or tricyclic; each ring is composed of 5 to 6 elements, and the heterocyclic ring contains 1 to 6 selected from the following Heteroatoms: 0,S,N;
  • the ring may be unsubstituted or substituted by one or three substituents selected from the group consisting of: halogen, nitro, hydroxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy , d ⁇ C 6 straight or branched alkyl, C 2 ⁇ C 6 straight or branched alkenyl, d ⁇ C 4 alkoxy, C 2 ⁇ 0; 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyl Oxyl, carboxyl or amino,
  • Z is a pharmaceutically acceptable acid radical.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof or hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • Another aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, which comprises:
  • R, R 2 and X are as defined above,
  • R l 5 R 2 and X have the same definitions as above,
  • R 3 , Y and A have the same meanings as defined above, and the compound of formula V can be prepared according to the literature (Tetrahedron Letters No. 38, pp 3653-3656, 1979) to obtain a compound of formula I wherein Z is Br, and optionally Ground, using the appropriate salt to convert the resulting compound to another salt,
  • Another aspect of the invention relates to the use of at least one compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof or hydrate thereof for the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of various diseases caused by glycosylation of a protein.
  • the present invention also relates to a method for preventing and/or treating various diseases caused by aging of protein glycosylation, which comprises administering a prophylactically and/or therapeutically effective amount of at least one compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof Patients requiring such prevention and/or treatment as described above.
  • the glycosylated proteins to which the compounds disclosed herein are functional are not limited to human proteins, but also include plant proteins or animal organ proteins in crops, and thus the compounds or compositions disclosed herein can be used for preservation purposes.
  • the present invention relates to a compound of formula I, a racemate or an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof
  • X is 0 or S
  • Y is 0 or s
  • R 2 may be the same or different and independently selected from hydrogen, d-C 4 alkyl or C 2 -C 4 alkenyl; or 1 ⁇ and 11 2 are bonded to form an aromatic ring Ar 2 ,
  • R 3 is a d-C 8 linear or branched alkyl group, a C 2 -C 8 linear or branched alkenyl group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group, a C 5 -C 8 cycloalkenyl group, a hydroxyl group, ( ⁇ ⁇ ( 4 alkoxy, d ⁇ C 4 alkylamino, fluorenyl, various sulfonic acid groups, 13 ⁇ 4 ⁇ , nitrile group, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, wherein the alkyl or alkenyl chain may be absent Substituting may also be substituted by one or more groups selected from the group consisting of: c 3 ⁇ c 8 cycloalkyl, c 5 ⁇ c 7 cycloalkenyl,
  • the human and Ar 2 are independently selected from an aromatic carbocyclic ring or a heterocyclic ring, wherein the ring may be monocyclic, bicyclic or tricyclic; each ring is composed of 5 to 6 elements, and the heterocyclic ring contains 1 to 6 selected from below.
  • Heteroatoms 0,S,N;
  • the ring may be unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from: 3 ⁇ 4, nitro, hydroxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, d ⁇ C 6 straight or branched alkyl, C 2 ⁇ C 6 straight or branched alkenyl, d ⁇ C 4 alkoxy, C 2 ⁇ alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, carboxy or amino,
  • a preferred embodiment of the invention is a racemate or optical isomer represented by a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, among them:
  • R 1 R R 2 and R 3 and A are as defined above,
  • Z is a halogenate F-, Cl-, Br-, hydrazine, or methanesulfonate, p-methylsulfonate, of which hydrobromide and mesylate are most preferred.
  • the compounds of the formula I according to the invention are preferably the following compounds:
  • a pharmaceutically acceptable salt of a racemate or an optical isomer of a compound of the invention according to the invention Including inorganic or organic salts thereof, including but not limited to: hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphate, hydrogen phosphate, acetate, C Acidate, butyrate, oxalate, trimethylacetate, adipate, alginate, lactate, citrate, tartrate, succinate, maleate, fumaric acid Salt, picrate, aspartate, gluconate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, besylate, p-toluenesulfonate and pamoate.
  • the compounds of the invention can be prepared by the following reaction scheme:
  • R 2 may be the same or different and independently selected from hydrogen, d ⁇ C 4 alkyl or C 2 ⁇ C 4 alkenyl; or! ⁇ and ⁇ are joined to form an aromatic ring Ar 2 ,
  • Ar 2 is selected from an aromatic carbocyclic ring or a heterocyclic ring, wherein the ring may be a monocyclic ring, a bicyclic ring or a tricyclic ring; each ring is composed of 5 to 6 elements, and the heterocyclic ring contains 1 to 6 hetero atoms selected from the group consisting of: 0,S,N;
  • the ring may be unsubstituted or substituted by one or three substituents selected from the group consisting of: halogen, nitro, hydroxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, ⁇ ( ⁇ straight or branched alkyl, C 2 ⁇ C 6 straight or branched alkenyl, d ⁇ C 4 alkoxy, C 2 ⁇ C 4 alkenoxy, phenoxy, benzyloxy, Carboxyl or amino group,
  • Y is 0 or s
  • R 3 is a d-C 8 linear or branched alkyl group, a C 2 -C 8 linear or branched alkenyl group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group, a C 5 -C 8 cycloalkenyl group, a hydroxyl group, d ⁇ C 4 alkoxy, ( ⁇ (: 4 alkylamino, fluorenyl, various sulfonic acid groups, 13 ⁇ 4 ⁇ , nitrile group, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, wherein the alkyl or alkenyl chain can be Unsubstituted, may also be substituted by one or more groups selected from the group consisting of: c 3 ⁇ c 8 cycloalkyl, c 5 ⁇ c 7 cycloalkenyl,
  • A is selected from an aromatic carbocyclic ring or a heterocyclic ring, wherein the ring may be a monocyclic ring, a bicyclic ring or a tricyclic ring; each ring is composed of 5 to 6 elements, and the heterocyclic ring contains 1 to 6 hetero atoms selected from the following: 0 , S, N; may be unsubstituted on the ring, or may be substituted by one or three substituents selected from the group consisting of: halogen, nitro, hydroxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, ⁇ Linear or branched alkyl, C 2 -C 6 straight or branched alkenyl, d ⁇ C ⁇ oxy, C 2 -C 4 alkenoxy, phenoxy, benzyloxy, carboxy or amino,
  • a compound of formula I wherein Z is Br is obtained, and optionally, the resulting compound is converted to another salt using a suitable salt to provide a compound of formula I,
  • reaction of the compound of the formula IV with the compound of the formula V is carried out in the presence of a solvent such as ethanol or acetonitrile or methyl ethyl ketone or in the case where one of the two raw materials is liquid without solvent, at 80 ° C ⁇ 100 ° C, 5 to 96 hours in nitrogen.
  • a solvent such as ethanol or acetonitrile or methyl ethyl ketone
  • the product obtained by the reaction can be crystallized by standing, recrystallized or purified by silica gel column chromatography.
  • the silica gel used herein is a silica gel for conventional chromatography with a particle size of 10 to 40 ⁇ m.
  • the eluent is prepared from a single solvent or a plurality of solvents, preferably different from dichloromethane and methanol. Proportionally formulated mixed solvent.
  • the compound of formula I of the present invention is obtained after purification.
  • the ketone of formula II having the alpha position CH 2 is reacted with thiourea or urea under the action of iodine to give a compound of formula III, or according to the literature (Lamer. Chem. Soc., 1949, 71, 4007) in halogen catalysis.
  • the next reaction affords the compound of formula III, which is then treated with isoamyl nitrite in anhydrous tetrahydrofuran to afford the compound of formula IV. It can be purified by high vacuum distillation or silica gel chromatography.
  • the silica gel used here is silica gel for conventional chromatography with a particle size of 10 ⁇ 40um.
  • the eluent is prepared from single or multiple solvents, preferably ethyl acetate. A mixed solvent of cyclohexane in different proportions.
  • the compound of Formula VI I other side of substituted aromatic, and copper bromide or bromine or NBS for ⁇ -bromo-position to give a compound of formula V.
  • the purification method which can be employed is high vacuum distillation or chromatography.
  • the silica gel used here is silica gel for conventional chromatography, and the particle size is 10-40 ⁇ m.
  • the eluent is prepared from single or multiple solvents, preferably by acetic acid. A mixed solvent in which the ester and cyclohexane are formulated in different ratios.
  • the compound of formula V must be purified to remove small amounts of alpha dibromo.
  • the present invention can employ asymmetric synthesis to give a single optical isomer.
  • the resolution of the racemate is the primary means of obtaining optically pure compounds.
  • a crystallization method of practical value is preferably used: a chiral acid is added to a solution of a racemic water, an organic solvent or a mixed solvent of water and an organic solvent (demolition)
  • the component is a diastereomer, and one of the diastereomers is preferentially precipitated by utilizing the solubility of the diastereomer in the solvent.
  • the preferred chiral acid may be tartaric acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, etc., and the chromatographic method is mainly carried out using a HPLC chiral column to obtain a single optical purity compound.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a racemate or an optical isomer of a compound of the invention and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition can be prepared in various forms depending on the route of administration.
  • the compounds mentioned in the present invention are also It can be prepared into various pharmaceutically acceptable salts.
  • compositions of the present invention comprise an effective amount of a compound of formula I according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and one or more suitable pharmaceutically acceptable carriers.
  • Pharmaceutically acceptable carriers herein include, but are not limited to, ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins such as human albumin, buffer substances such as phosphate, glycerin, sorbic acid, sorbic acid clock, saturated a mixture of partial glycerides of plant fatty acids, water, salt or electrolytes, such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salts, colloidal silica, strontium trisilicate, polyvinylpyrrolidone, Cellulose material, polyethylene glycol, sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylate, beeswax, lanolin.
  • the compounds of the present invention are a class of potent cross-linking protein cleavage agents, and the compounds of the present invention have better ability to cleave glycosylated aging proteins than ALT-711, and thus can be used for the prevention and treatment of diseases associated with AGE.
  • the invention may also be extended to prevent or reverse tooth coloration due to non-enzymatic glycosylation in the oral cavity.
  • the regimen containing the compound of the present invention can vary depending on the use involved.
  • Non-enzymatic reactions that occur in the mouth can cause tooth coloration.
  • the anti-corrosion agents currently used can accelerate this carbonization reaction and further cause coloration of the teeth.
  • chlorhexidine is added to a mixture of sugars and amino acids to accelerate pigmentation.
  • the compounds of the present invention and pharmaceutical compositions thereof can be used in the oral cavity. Especially used as an additive in oral cleaning solutions and toothpastes.
  • the compound of the present invention can be applied to a mouthwash and a toothpaste in a suitable form of a non-toxic and pharmaceutically acceptable carrier.
  • composition of the compound of the present invention can be administered in any of the following ways: oral, spray inhalation, rectal administration, nasal administration, buccal administration, topical administration, parenteral administration, such as subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, sheath Inside, intraventricular, intrasternal and intracranial injection or input, or by means of an explant reservoir.
  • oral administration, intraperitoneal or intravenous administration is preferred.
  • the compounds of the invention may be formulated in any orally acceptable form including, but not limited to, tablets, capsules, aqueous solutions or aqueous suspensions.
  • the carrier used for the tablet generally comprises lactose and corn starch, and a lubricant such as magnesium stearate may also be added.
  • the diluent used in the capsule preparation generally comprises lactose and dried corn starch.
  • Aqueous suspension formulations are usually prepared by admixing the active ingredient with suitable emulsifying and suspending agents. If desired, some sweeteners, fragrances or colorants may be added to the above oral formulations.
  • the compounds of the present invention can be formulated into different topical preparations according to different affected faces or organs.
  • the form is as follows:
  • the compound of the present invention When applied topically to the eye, the compound of the present invention can be formulated into a micronized suspension or solution in a form of isotonic, sterile saline at a pH which may or may not be added with a preservative such as benzyl chloride. Alkoxide.
  • the compound can also be formulated in the form of a cream such as a Vaseline cream.
  • the compounds of the invention When applied topically to the skin, the compounds of the invention may be in the form of a suitable ointment, lotion or cream preparation wherein the active ingredient is suspended or dissolved in one or more carriers.
  • Carriers which may be used in ointment preparations include, but are not limited to, mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, polyethylene oxide, polypropylene oxide, emulsifying wax and water; and detergents or creams which may be used include, but are not limited to, minerals Oil, sorbitan monostearate, Tween 60, cetyl esters wax, hexadecene aryl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water.
  • the compounds of the invention may also be administered in the form of a sterile injectable preparation, including sterile injectable water or Oil suspension or sterile injectable solution.
  • a sterile injectable preparation including sterile injectable water or Oil suspension or sterile injectable solution.
  • carriers and solvents which can be used include water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterile, fixed oils may also be employed as a solvent or suspension medium such as a monoglyceride or a diglyceride.
  • the dosage and method of use of the compounds of the invention depends on a number of factors, including the age, weight, sex, natural health, nutritional status of the compound, the strength of the compound, the time of administration, the rate of metabolism, the severity of the condition, and Subjective judgment of the doctor.
  • a preferred dosage is from 0.01 to 100 mg/kg body weight per day, with an optimal dose of from 20 mg/kg to 30 mg/kg body weight per day.
  • the melting point of the compound was determined by a SRY-1 type melting point apparatus, and the temperature was not corrected.
  • - NMR light is measured by Bruker ARX400 or USVarian Unity Inova600 NMR, and FAB mass spectrum is determined by Zabspect high resolution mass spectrometer.
  • Example 6 3-(1-benzoyl-propyl)-4,5-dimethyl-thiazole-3-hydrogen
  • the bromate was prepared as in Example 1, except that the bromo ketone was 2-bromo-1-phenyl-butyl- 1-ketone, the thiazole derivative was 4,5-dimethylthiazole, the title compound (1.3 g, 51%, mp 212-214 ° C).
  • Example 9 ELISA screening test for cleavage of AGE-BSA-collagen cross-linking structure with AGE-BSA and coating
  • the cross-linked structure of AGEs was prepared by cross-linking the rat tail protein on the 96-well microtiter plate, and the cleavage effect of the compound on the cross-linking of AGEs was evaluated by ELISA.
  • the tail collagen is prepared by 96-well microtiter plate:
  • Bovine serum albumin BSA (V) ( Roch ) 50mg/ml and 0. Glucose in 0.2M PBS (pH 7.4), incubate at 37 ° C under sterile conditions, 3-4 months in the dark to form a glycosyl group BSA is BSA-AGEs.
  • aglycosylated BSA was prepared from glucose-free BSA. Then dialyzed in 0.01M PBS (pH 7.4) dialysate to remove unreacted glucose, fluorescent scanning (Exi/Em (395/460nm)) and SDS-PAGE to identify BSA-AGEs, and Loweiy method for protein quantification .
  • the tail collagen was coated in a 96-well plate, and the acidic collagen was neutralized with a well of pH 7.4 PBS; SuperBlock (PIERCE) 37 ° C, blocking lh; PBST (PBS-Tween) was washed 3 times, each shaking for 1 minute; with PBS Dilute AGE-BSA to obtain the maximum cross-linking concentration of AGE-BSAlOO l into the wells of the A, B, C, and D rows of the 96-well plate. Add the same concentration of BSA to the wells of E, F, G, and H rows.
  • PBS was used as the system and reagent blank in the first 3 wells of 1 column, and cross-linked with collagen for 4 h at 37 °C; 4 times with PBST, shaking at intervals of 1 min; test compound diluted with pH 7.4 PBS, taken ⁇ /well
  • the average 0D value is a 4-hole average.
  • the cracking rate is expressed as a percentage decrease in the 0D value:
  • Table 1 ELISA determination of compound AGE - BSA-collagen cross-linking rate of compound cracking rate (% reduction in 0D)

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Description

新的取代五元氮杂环盐类化合物及其
治疗蛋白老化相关疾病的用徐一 技术领域
本发明涉及取代五元氮杂环盐类化合物， 其制备方法， 含有它们 的药物组合物以及所述化合物在预 或治疗与 AGE ( advanced glycosylation endproducts AGE ) 有关的疾病或症状中的用途， 如 ( i)增加皮肤弹性或者减少皮肤皱纹， （ ii) 治疗糖尿病， （ iii) 治疗或緩解糖尿病的后遗症， （ iv) 治疗或緩解肾脏损伤， （V) 治疗 或緩解血管损伤， （vi) 治疗或緩解高血压， （vii) 治疗或緩解视网 膜病变， （viii) 治疗或緩解晶状体蛋白损伤， （ ix) 治疗或緩解白 内障， （X) 治疗或緩解周围神经病， （xi) 治疗或緩解骨关节炎。 背景技术
已知糖和蛋白之间存在反应， 早在 1912年， Maillard发现葡萄 糖和其它还原糖与氨基酸反应， 经过一系列的脱氢重排形成了稳定的 褐色色素， 进一步的研究发现贮存和加热食物也能够产生这种由糖和 多肽形成的色素，这种色素的形成降低了蛋白的生物活性， 相关的应 用专利可以参考 US.08/588249。 这种非酶催化的还原糖和自由氨基 酸的反应会形成一种稳定二酮基副产物， 即已知的 Amadori产物。 特 别是血红素表面氨基酸的 β侧链残基与葡萄糖反应生成血红素 Alc。 体内其它蛋白也会发生这样的反应， 比如晶状体、 胶原蛋白和神经蛋 白 ( Advanced Glycosylation; Chemistry, Bi lolgy and
Implications for Diabetes and Aging, Advances in Pharmacology, Vol.23, p.1-34A cademic Press 1992 ) 。
上述反应在糖尿病血糖水平增高的情况下会加速发生， 正常血糖 状态下也会发生上述反应。 同时衰老过程与脂褐素的形成密切相关， 同样胶原蛋白老化在体外可以用糖和胶原蛋白模拟。 葡萄糖诱导的胶 原产物被其它蛋白捕获反应， 这样引起了蛋白之间的交联反应。 这种 葡萄糖诱导的交联反应所产生的是晚期糖基化终产物 （ advanced glycosylation endproducts AGEs ) ， 已知 AGE 与糖尿病的并发症 相关， 正常的衰老过程也引起 AGEs的增加， 体内的 AGEs不仅由于其 异常的病理化学结构而且还会被一些特定的受体识别从而引起复杂的 糖尿病和衰老相关的病理改变。
目前， 已经有一些通过阻止 AGE 的累积方面的治疗方法。 其中一 个方法可参见 U. S.4758583,其先导物氨基胍及其类似物可以阻止 AGE 的形成，通过与早期糖基化产物反应从而阻止了糖基化产物进一步转 化成为 AGEs, 同时也阻止了 AGE 与组织进一步交联。 这个方法的有 效性在糖尿病和老龄化大鼠的动物模型上进行了评价， 同时也包括如 大血管、 肾脏和神经病理方面的其他指标。 Vlassara 等人对这些数 据 行了总结。 ( Vlassara et al, 1994 Biology of Diseases,
" Pathogenic effects of advanced glycosylation: biochemical, biologic and clinical implications for diabetes and aging ，， Laboratory Investigation 70: 138-151;
Brownlee, 1995, " The pathological implica tions of protein glycation" Clin. Invest. Med.， 18: 275-281;以及 Brownlee, 1995:
"Advanced protein glycosylation in diabetes and aging" ， Ann. Rev. Med.46: 223-34. )
另一种控制组织中 AGEs 的方法特别是在組织中已经形成并累积 的 AGEs 交联产物 （这些交联产物导致临床或者亚临床病理改变） 的 方法是逆转或者裂解已经形成的 AGEs 交联产物。 Vassan等人证明这 种裂解 AGEs 的方法是有效的 （ vassan et al Nature.1996, Vol. 382 (18) 275-278 ) 。 在美国专利 US.5656261 以及 US08/588249 和 US08/848776 中公布的化合物、 制剂以及方法都可以在体内和体外裂 解已经形成的 AGE交联结构。 研究表明这类化合物对于衰老造成的心 血管疾病有良好的作用 （ Wolffenbuttel et al.， 1998， "Breakers of Advanced Glycation End Products Restores Large Artery Properites in Experimental Diabetes ，， ， Pro Nat. Acad. Sci.U. S. A.95: 4630-4634 ) 。 在这些研究中， 给予 9 周的糖尿 病大鼠 AGEs 裂解剂 1-3周逆转了由于糖尿病造成的大动脉硬化。 改 善的参数有心输出量、 外周阻力、 体动脉顺应性、 主动脉输入阻力以 及颈动脉顺应性 （ U. S. 6319934 ) 。
发明内容
本发明的目的是寻找并且开发作用于 AGE的小分子裂解剂， 用来 裂解已经形成的 AGE 从而阻止蛋白交联， 对已经交联的蛋白进行裂 解， 从而促进蛋白的代谢， 进一步改善由于 AGE在体内的增高从而导 致的各种病理改变， 包括增加皮肤弹性或者減少皮肤皱紋， 治疗糖尿 病或者治疗或緩解糖尿病的后遗症、 腎脏损伤、 血管损伤、 高血压、 视网膜病变、 晶状体蛋白损伤、 白内障、 周围神经病或者骨关节炎。 同时这种蛋白交联结构裂解剂所作用的糖基化蛋白不局限于人体蛋 白， 还包括农作物中的植物蛋白或者动物蛋白， 因而可以扩展用于农 作物中植物蛋白和动物蛋白的保鲜用途。
本发明已经发现通式 I 的化合物可以用于治疗和 /或预防由蛋白 糖基化造成的多种疾病。
本发明人出乎意料地发现， 在通式 I 中 R3位置引入非氢取代基后 的新的化合物的消旋体和旋光异构体在体外和体内多种模型上有比 US5656267中披露的优选化合物 ALT-711更好的 AGE裂解活性和更低 的毒性。
因此， 本发明第一方面涉及通式 I 的化合物， 其消旋体或旋光异 构体或其可药用盐或水合物，
Figure imgf000005_0001
X是 0或 S,
Y是 0或 s,
^和 R2可以相同或者不同且独立选自氢， d~C4烷基或者 C2~C4 烯基； 或者 1^和112相连形成芳香环 Ar2，
R3为 d~C8直链或支链烷基， C2~C8直链或支链烯基， C3~C8环烷 基， C5~C8环烯基， 羟基， d~C4烷氧基， d~C4烷氨基， 巯基， 各种 磺酸基， 素， 腈基， 三氟甲基， 三氟甲氧基， 其中的烷基或者烯基 链上可以无取代， 也可以被选自下面的一个或者多个基团所取代： C3~C8环烷基， C5~C7环烯基，
人！^和 Ar2独立选自芳香碳环或者杂环， 其中的环可以是单环、 双 环或三环； 每个环由 5~ 6个元素组成， 杂环中包含 1~ 6个选自下面 的杂原子： 0，S，N; 环上可以无取代， 也可以被 1-3 个选自下面的取 代基取代： 卤素， 硝基， 羟基， 羟甲基， 三氟甲基， 三氟甲氧基， d~C6直链或支链烷基， C2~C6直链或支链烯基， d~C4烷氧基， C2~ 0；4烯氧基， 苯氧基， 苄氧基， 羧基或氨基，
Z一是药学上可以接受的酸根。
本发明另一方面涉及药物组合物， 其包括至少一种通式 I化合物 或者其药用盐或其水合物以及药用载体或赋形剂。
本发明另一方面涉及制备通式 I化合物或者其药用盐或其水合物 的方法， 其包括：
a) 将下式^ «脲或脲与 α位为 CH2的式 II酮
Figure imgf000006_0001
其中 R2的定义同式 I化合物，
在卤素催化下反应得到式 III 化合物， 或按照文献记载的方法 ( J. Amer. Chera. Soc. , 1949, 71, 4007 ) 在卤素催化下反应得到式 III 化合物，
Figure imgf000007_0001
其中 R , R2和 X的定义同上，
b) 将式 I I I化合物与亚硝酸异戊酯反应得到式 IV化合物
Figure imgf000007_0002
其中 Rl 5 R2和 X的定义同上，
c) 将式 IV化合物与式 V化合物反应
Figure imgf000007_0003
其中 R3, Y和 A 的定义同上， 式 V化合物可以按照文献记载的方法 制备 ( Tetrahedron Let ters No. 38 , pp 3653-3656 ， 1979 ) ， 得到 Z为 Br 的通式 I化合物， 并任选地， 采用适当的盐将所得到的化合 物转变为另一种盐，
Figure imgf000007_0004
其中 I ， R2, R3， X， Y， 人^和 的定义同上。
本发明的另一方面涉及至少一种式 I 化合物或者其药用盐或其水合 物用于制备预防和 /或治疗蛋白糖基化所导致的各种疾病的药物的用 途。
本发明还涉及预防和 /或治疗蛋白糖基化老化所导致的各种疾病 的方法， 其包括将预防和 /或治疗有效量的至少一种式 I 化合物或者 其药用盐或其水合物给予需要上述预防和 /或治疗的患者。 本发明所公开的化合物可作用的糖基化蛋白不局限于人体蛋白， 还包括农作物中的植物蛋白或者动物器官蛋白， 因而本发明公开的化 合物或组合物可以用于保鲜用途。
更具体地， 本发明涉及式 I化合物， 其消旋体或旋光异构体或者 其药用盐或其水合物
Figure imgf000008_0001
其中：
X是 0或 S,
Y是 0或 s，
^和 R2可以相同或者不同且独立选自氢， d~C4烷基或者 C2~C4 烯基； 或者 1^和112相连形成芳香环 Ar2，
R3为 d~C8直链或支链烷基， C2~C8直链或支链烯基， C3~C8环烷 基， C5~C8环烯基， 羟基， （^~(4烷氧基， d~C4烷氨基， 巯基， 各种 磺酸基， 1¾素， 腈基， 三氟甲基， 三氟甲氧基， 其中的烷基或者烯基 链上可以无取代， 也可以被选自下面的一个或者多个基团所取代： c3~c8环烷基， c5~c7环烯基，
人^和 Ar2独立选自芳香碳环或者杂环， 其中的环可以是单环、 双 环或三环； 每个环由 5 ~ 6个元素组成， 杂环中包含 1~6个选自下面 的杂原子： 0,S，N; 环上可以无取代， 也可以被 1-3 个选自下面的取 代基取代： ！¾素， 硝基， 羟基， 羟甲基， 三氟甲基， 三氟甲氧基， d~C6直链或支链烷基， C2~C6直链或支链烯基， d~C4烷氧基， C2~ 烯氧基， 苯氧基， 苄氧基， 羧基或氨基，
Z-其药学上可以接受的酸根。
本发明的一个优选实施方案是如式 I化合物代表的消旋体或旋光 异构体或其可药用盐或水合物，
Figure imgf000009_0001
其中：
x是 s，
Y是。，
R1 ? R2和 R3以及 A 的定义同上所述，
Z一是卤素酸根 F―、 Cl—、 Br―、 Γ, 或者甲磺酸根， 对甲基磺酸根， 其中最优选氢溴酸根和甲磺酸根。
根据本发明， 本发明式 I化合物或其药用盐或水合物优选下面的 化合物：
Figure imgf000010_0001
其中更优选
3-（1-苯甲酰基-丙基) - 4， 5-二甲基 -噻唑 -3-氢溴酸盐。
根据本发明， 本发明化合物的消旋体或旋光异构体的可药用盐包 括其无机盐或有机盐， 其包括但不限于： 盐酸盐， 氢溴酸盐， 氢碘酸 盐， 硝酸盐， 硫酸盐， 硫酸氢盐， 磷酸盐， 磷酸氢盐， 乙酸盐， 丙酸 盐， 丁酸盐， 草酸盐， 三甲基乙酸盐， 己二酸盐， 藻酸盐， 乳酸盐， 柠檬酸盐， 酒石酸盐， 琥珀酸盐， 马来酸盐， 富马酸盐， 苦味酸盐， 天门冬氨酸盐， 葡糖酸盐， 苯甲酸盐， 甲磺酸盐， 乙磺酸盐， 苯磺酸 盐， 对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。
本发明化合物可以通过下面的反应路线制备：
反应路线 I：
Figure imgf000011_0001
IV
其包括使式 IV化合物:
Figure imgf000011_0002
其中， X是 0或 s，
！^和 R2可以相同或者不同且独立选自氢， d~C4烷基或者 C2~C4 烯基； 或者！^和^相连形成芳香环 Ar2,
Ar2选自芳香碳环或者杂环， 其中的环可以是单环、 双环或三 环； 每个环由 5~ 6个元素组成， 杂环中包含 1~ 6个选自下面的杂原 子： 0，S，N; 环上可以无取代， 也可以被 1-3 个选自下面的取代基取 代： 卤素， 硝基， 羟基， 羟甲基， 三氟甲基， 三氟甲氧基， （^~(^直 链或支链烷基， C2~C6直链或支链烯基， d~C4烷氧基， C2~C4烯氧 基， 苯氧基， 苄氧基， 羧基或氨基，
与式 V化合物反应
Figure imgf000011_0003
其中
Y是 0或 s,
R3为 d~C8直链或支链烷基， C2~C8直链或支链烯基， C3~C8环烷 基， C5~C8环烯基， 羟基， d~C4烷氧基， （^~(：4烷氨基， 巯基， 各种 磺酸基， 1¾素， 腈基， 三氟甲基， 三氟甲氧基， 其中的烷基或者烯基 链上可以无取代， 也可以被选自下面的一个或者多个基团所取代： c3~c8环烷基， c5~c7环烯基，
A 选自芳香碳环或者杂环， 其中的环可以是单环、 双环或三 环； 每个环由 5~ 6个元素组成， 杂环中包含 1~ 6个选自下面的杂原 子： 0, S，N; 环上可以无取代， 也可以被 1-3 个选自下面的取代基取 代： 卤素， 硝基， 羟基， 羟甲基， 三氟甲基， 三氟甲氧基， ^~^直 链或支链烷基， C2~C6直链或支链烯基， d~C ^氧基， C2~C4烯氧 基， 苯氧基， 苄氧基， 羧基或氨基，
得到 Z为 Br 的通式 I化合物， 并任选地， 采用适当的盐将所得 到的化合物转变为另一种盐， 得到通式 I化合物，
Figure imgf000012_0001
其中 X， Y, Rl5 R2， R3和 的定义同上，
Z—是药学上可以接受的酸根。
在上面的反应路线中， 式 IV化合物与式 V化合物的反应是在溶 剂如乙醇或乙腈或丁酮存在下或者当两种原料有一种为液体时不加溶 剂的情况下， 于 80°C ~100°C， 在氮气中进行 5 ~ 96小时。
反应得到的产物可以静置析晶， 再重结晶或者使用硅胶柱层析处 理提纯。 这里所使用的硅胶为常规层析用硅胶， 颗粒度 10~40um, 洗脱剂由单一或者多种溶剂配制而成， 优选由二氯甲烷与甲醇按不同 比例配制的混合溶剂。 纯化后得到本发明式 I化合物。
可以采用多种方法合成上述反应路线中所使用的式 IV 化合物例 如路线 II。
反应路线 Π:
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
其中 Ri、 R2和 X的定义同式 I化合物，
采用式 II 的 α位为 CH2的酮在碘的作用下与硫脲或脲反 得到式 III 化 合 物 ， 或 按 照 文 献 记 载 的 方 法 ( LAmer.Chem.Soc.， 1949, 71, 4007 ) 在卤素催化下反应得到式 III 化合物， 然后在无水四氢呋喃中用亚硝酸异戊酯处理脱去氨基， 得到 式 IV 化合物。 可以采用高真空蒸馏或者硅胶层析的方法纯化， 这里 所使用的硅胶为常规层析用硅胶， 颗粒度 10~40um， 洗脱剂由单一 或者多种溶剂配制而成， 优选由乙酸乙酯与环己烷按不同比例配制的 混合溶剂。
在反应路线 I中所使用的式 V化合物可以按照文献记载的方法制 备 (Tetrahedron Letters No.38 ， pp 3653-3656 , 1979 ) ：
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
vn v
采用 α位为 CH2、 另一侧为芳香取代的式 VI I化合物、 并采用溴化 铜或者溴素或者 NBS进行 α位的溴代得到式 V化合物。 可以采用的纯 化方式为高真空蒸馏或者层析的方法， 这里所使用的硅胶为常规层析 用硅胶， 颗粒度 10 ~ 40um, 洗脱剂由单一或者多种溶剂配制而成， 优选由乙酸乙酯与环己烷按不同比例配制的混合溶剂。 式 V化合物必 须纯化除去少量的 α位二溴代物。
本发明可以采用不对称合成得到单一的旋光异构体。 但是对外消 旋体的拆分是获得光学纯化合物的主要手段。 拆分方法主要有以下四 种： 结晶法、 层析法、 动力学法和酶法。 对于本发明涉及的化合物消 旋体的拆分， 优选有实用价值的结晶法： 向消旋体的水、 有机溶剂或 水和有机溶剂形成的混合溶剂的溶液中加入一种手性酸（拆分剂） ， 形成非对映异构体， 利用非对映异构体在溶剂中的溶解度不同而使其 中之一优先析出。 优选的手性酸可以是酒石酸， 苦杏仁酸， 樟脑磺酸 等， 而层析法主要使用 HPLC 手性柱进行分离得到单一光学纯度的化 合物。
本发明的另一个方面涉及药物組合物， 其含有本发明化合物的消 旋体或旋光异构体和至少一种药学上可接受的载体。 所述药物组合物 可以根据不同给药途径而制备成各种形式。 本发明所提及的化合物也 可以被制备成各种药学可接受的盐。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明式 I化合物或其可药 用盐或水合物和一种或多种适宜的可药用载体。 这里的药用载体包括 但不限于： 离子交换剂， 氧化铝， 硬脂酸铝， 卵磷脂， 血清蛋白如人 血白蛋白， 緩冲物质如磷酸盐， 甘油， 山梨酸， 山梨酸钟， 饱和植物 脂肪酸的部分甘油酯混合物， 水， 盐或电解质， 如硫酸鱼精蛋白， 磷 酸氢二钠， 磷酸氢钾， 氯化钠， 锌盐， 胶态氧化硅， 三硅酸镆， 聚乙 烯吡咯烷酮， 纤维素物质， 聚乙二醇， 羧甲基纤维素钠， 聚丙烯酸 酯， 蜂蜡， 羊毛脂。
本发明化合物是一类强效交联蛋白裂解剂， 与 ALT-711相比， 本 发明化合物具有更好的裂解糖基化老化蛋白的能力， 因此可以用于预 防和治疗与 AGE 有关的疾病， 其包括但不局限于 （ i )增加皮肤弹性 或者减少皮肤皱紋， （ i i ) 治疗糖尿病， （ i i i ) 治疗或緩解糖尿病 的后遗症， （ iv ) 治疗或緩解肾脏损伤， （V) 治疗或緩解血管损伤， ( vi ) 治疗或緩解高血压， （vi i) 治疗或緩解视网膜病变， （vi i i) 治疗或緩解晶状体蛋白损伤， （ ix ) 治疗或緩解白内障， （X) 治疗或 緩解周围神经病， （xi ) 治疗或緩解骨关节炎。
本发明也可以扩展应用于阻止或逆转由于口腔中的非酶促糖基化 反应导致的牙齿着色。 含有本发明的化合物的用药方案可以根据所涉 及的用途进行变化。
发生在口腔中的非酶促反应可以导致牙齿着色。 目前所使用的抗 蛀蚀剂可以加速这种碳基化反应进一步导致了牙齿的着色。 最近有一 类具有抗蛀蚀功能的阳离子杀菌剂用于常规口腔清洗。 这些阳离子抗 菌剂有阿莱西丁， 十六烷基吡啶氯酸盐等等。 而这些制剂可以加速糖 基化反应中关键的一步 Mai l lard 反应， 进而加速牙齿的着色 ( Nordbo, J. Dent. Res. , 58: 1429 (1979) ) 。 并且有报道在体外观察 到了洗必泰和洁而灭能够催化糖基化反应 （褐化反应） 。 由于 Mai l lard 反应， 洗必泰加入糖和氨基酸的混合物中加速了色素的形 成。 基于上述原因， 本发明所涉及的化合物及其药物组合物可以用于 口腔。 特别是用作口腔清洗液和牙膏中的添加剂。
在有关本发明化合物的上述用途中， 可以采用无毒且药学上可接 受的载体的适当形式应用于洁口液和牙膏中。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用： 口服， 喷雾吸入， 直肠用药， 鼻腔用药， 颊部用药， 局部用药， 非肠道用 药， 如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输 入，或借助一种外植储器用药。 其中优选口服、 腹膜内或静脉内给药 方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式， 包括但不限于片剂、 胶嚢、 水溶液或水悬浮液。 其中，片剂使用的载 体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。 胶嚢 制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。 水悬浮液制剂则通 常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。 如果需要，以上 口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、 芳香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼 睛、 皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明 化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或 溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定 pH 的无菌盐水，其中可加 入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。 对于眼用，也可将化合物制成 膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、 洗剂或霜 剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。 软膏 制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二 醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包 括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温 60，十六烷酯蜡， 十六碳烯芳醇， 2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或 油悬浮液或无菌注射溶液。 其中，可使用的载体和溶剂包括水、 林格 氏溶液和等渗氯化钠溶液。 另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬 浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多 因素，包括患者的年龄、 体重、 性别、 自然健康状况、 营养状况、 化 合物的活性强度、 服用时间、 代谢速率、 病症的严重程度以及诊治医 师的主观判断。 优选的使用剂量介于 0.01~100mg/kg体重 /天， 其中 最优剂量在 20mg/kg- 30mg/kg体重 /天。
具体实施方式
实施例
下面的实施例是本发明说明性优选实施方案，对本发明不构成任 何限制。
化合物熔点由 SRY- 1型熔点仪测定， 温度未经校正。 - NMR光讲 由 BrukerARX400或 USVarianUnityInova600型核磁仪测定， FAB质 谱由 Zabspect高分辨质傅仪测定。
实施例 1: 4， 5-二曱基 -3- (1-甲基- 2 -氧 -2-苯基-乙基） -噻唑 -3- 氢溴酸盐
将 4, 5-二曱基噻唑（1.08克， 0.0095mol) 溶于 5ml 无水乙醇 中， 加入 2-溴- 1-苯基-丙基- 1-酮 （2.7 克， 0.012mol) , 加热回流 1.5 小时， 静置析晶， 过滤得到粗产物。 粗产物经过硅胶层析柱纯化 (二氯曱烷：甲醇 =8:1 ) ，得到白色固体 （ 0.2g， 18%, ra. p.169-170 °C ) 。 MS[M]+-247. Syzz/e;1!!- NMR(600MHz,DMSO) δΐ.926 (d/=7.16 Hz3H)； 2.396 (s3H)； 2.549 (s3H)； 6.974 (dd/=7.16, 14.4Hz 1H)； 7.665 (m2H); 7.806 (mlH); 8.213 (m2H); 10.276 (slH)D 实施例 2: 3-[2-(4-溴-苯基) -1-甲基 -2-氧-乙基 ]-4，5-二甲基- 噻唑 -3-氢溴酸盐
按实施例 1 方法制备， 只是其中的溴代酮为 2-溴- 1-(4-溴-苯 基）-丙基- 1-酮， 噻唑衍生物为 4， 5-二甲基噻唑， 得到标题化合物 ( lg ， 38% , m. p. 201-206 °C ) 。 MS [M] +-326. 3/»/e; ^-NMR (600MHz, DMSO) δ 1. 909 (d/=7. 2Hz3H)； 2. 391 (s 3H)； 2. 506 (s 3H)；
6. 869 (dd/=1. 8, 7. lHzlH) ； 7. 892 (d/=8. 52Hz2H) ； 8. 130 (d/=8. 6Hz2H)； 10. 23 (s lH)。 实施例 3: 5- (2-羟基 -乙基）- 4-甲基- 3- (l-甲基- 2-氧 -2-苯基- 乙基） -噻唑 -3-氢溴酸盐
按实施例 1 方法制备， 只是其中的溴代酮为 2-溴 -1-苯基-丙基 - 1-酮， 噻唑衍生物为 2- (4-甲基-噻唑- 5-基） -乙醇， 得到标题化合物 (0. 23g , 12% ， in. p. 209-219 °C ) 。 MS [Μ〗+=277· 3/»/e; 'Η- NMR (600MHz, CD30D δ 2. 009 (d/=7. 1Ηζ3Η) ； 2. 452 (s 3H) ； 3. 138 (td=5. 6Hz3H)； 3. 830 (td=5. 5Hz3H)； 6. 790 (dd/=7. 2， 14. 4HzlH)；
7. 643 (ra2H) ； 7. 775 (mlH) ； 8. 191 (dd/=l. 28. 4Hz2H) ； 10. 148 (s lH)。 实施例 4 : 3- (2-苯基- 4-基- 2-氧-乙基） -5， 5-二氧 -5， 6-二氢- 4H -噻吩 [3， 4-d]并噻唑 -3-氢溴酸盐 制备 1 : 6-氧 -3-硫-双环 [3. 1. 0]己烷 3， 3-二氧化物
在 50。C以下滴加 H2O2 (0. 378mol)于 25ml 2, 5 -二氢 -噻吩 - 1, 1- 二氧化物（0. 075mol)的甲酸溶液中， 于 40°C下搅拌 48小时， 用淀粉 碘化钾试纸测试溶液有无氧化性， 如果有则用亚硫酸钠使氧化性消 失。 然后加入 500ml的丙酮溶解， 过滤， 除去无机盐后浓缩溶液， 重 结晶得产物 7. 3克， 产率为 43. 7%。 制备 2·· 4 -溴 -1, 1-二氧-四氢- 哈- 3 -醇
将 6. 0g 6-氧- 3-硫 -双环 [3. 1. 0]己烷 3, 3-二氧化物悬浮于 50ml l 0%的氢溴酸中回流， 2小时后原料溶解于 10%的氢溴酸中， 回流 8 小时， 放冷固体析出过滤， 得到 8. 84g 标题产物， 白色固体产率 91.8%, 熔点 190-193°C 制备 3: 4-溴 -1， 1-二氧-四氢-噻吩- 3 -酮
将 lg 4-溴 -1，1-二氧-四氢-噻吩 -3-醇溶于 80ml 经过高锰酸钟 处理的丙酮中， 于 25°C下滴入 Jone， s 试剂过滤， 浓缩， 乙酸乙 酯： 环己烷 =1: 1硅胶层析， 得到 0.37g白色固体， 产率 36%η· ρ.167- 169。C。 制备 4: 4， 6-二氢 -噻吩 [3， 4-d]噻唑 5， 5-二氧化物
将 0.5g 4-溴- 1, 1-二氧-四氢-噻吩 -3-酮溶于 25ml 二氧六环 中， 加入 2.58g硫代甲酰胺， 加热， 回流 6小时， 回收溶剂， 柱层析 分离。 得到 0.57g目标化合物， 产率 26%。
按实施例 1 方法制备， 只是其中的溴代酮为 2-溴 -1-(2-苯基- 4- 基） -乙基 -1-酮， 噻唑衍生物为 4， 6-二氢 -噻吩 [3, 4- d]并噻唑 5， 5 -二 氧化物 （0.15g , 12% , in. p.167-169 °C ) 。 MS
Figure imgf000019_0001
- NMR (600MHz,DMSO) δ 4.814 (s2H) ； 4.897 (s2H) ； 6.381 (d/=5.4Hz2H) ； 7.476 (mlH) ； 7.562 (m2H) ； 7.827 (m2H) ； 7.987 (m2H)； 8.116 (m2H); 10.252 (d/=5.2HzlH)。 实施例 5: 3- (1-甲基- 2-氧- 2-苯基-乙基） -苯并噻唑 -3-氢溴酸 盐
按实施例 1 方法制备该化合物， 只是其中的溴代酮为 2-溴- 1-苯 基 -丙基 -1-酮， 得到标题化合物（0.4g, 25%, 油状物）。
MS [M] +=269. lm/e 'HNMR (600MHz, CD30D δ 2.156(d/=7.8Hz3H) ； 7.307 (dd/=7.2, 14.5HzlH) ； 7.668 (m2H) ； 7.797 (ralH) ； 7.912(m2H); 8.255 (m3H); 8.458 (mlH); 10.783 (slH)。 实施例 6: 3- (1-苯甲酰基-丙基） -4， 5-二甲基 -噻唑 -3-氢溴酸盐 按实施例 1 方法制备， 只是其中的溴代酮为 2-溴- 1-苯基-丁基- 1-酮， 噻唑衍生物为 4， 5-二甲基噻唑， 得到标题化合物 （ 1.3g, 51% ， m. p.212-214 °C ) 。 MS [Μ]+=261· 3z?/e; ^-MR (600MHz， DMSO) δ 0.956 (d/=7.2Hz3H) ； 1.767 (m4H) ； 2.302 (m2H) ； 2.601 (d/=16.51H)； 2.929 (slH)； 3.105 (d/=16.5HzlH)； 3.359 (m3H)；
6.724 (t/=5.9HzlH) ； 7.665 (m2H) ； 7.806 (ralH) ； 8.235 (ra2H) ； 10.393 (slH)。 实施例 7: 3-[2- (4-溴-苯基）-1-甲基 -2-氧-乙基] -苯并噻唑 -3- 氢溴酸盐
按实施例 1 方法制备， 只是其中的溴代酮为 2-溴 -1-(4-溴-苯 基） -丙基 -1-酮， 得到标题化合物 （ 0.3g, 17%, ra. p.235-24TC ) 。 MS [M] +=348. \m/e 'HNMR (600MHz, CD30D δ 2.149(d/=7.2Hz3H) ；
7.286 (dd/=7.1, 14.5HzlH) ； 7.885 (m4H) ； 8.176(ra2H) ；
8.290 (d/=8.7Hz2H)； 8.459 (d/=7.51H)。 实施例 8: 3- [2- (4-溴-苯基） -1-甲基- 2-氧-乙基] -5-(2-羟基-乙 基） -4-甲基-噻唑- 3-氢溴酸盐
按实施例 1 方法制备， 只是其中的溴代酮为 2-溴- 1-(4-溴-苯 基）-丙基- 1-酮， 噻唑衍生物为 2- (4-甲基 -噻唑 -5-基）-乙醇， 得到 标题化合物 （0.47g , 26%， 油状物） 。 'HNMR (600MHz, CDsOD δ 1.990 (s3H) ； 2.459
Figure imgf000020_0001
3.096 (td=5.6Hz2H); 3.827 (td=5.7Hz2H) ; 7.825 (m2H); 8.097 (m2H) 0 实施例 9: 裂解 AGE- BSA-胶原交联结构的 ELISA筛选试验 以 AGE- BSA与包被在 96 孔酶标板上大鼠尾胶蛋白交联、 体外制 备 AGEs交联结构， 采用 ELISA方法评价化合物对 AGEs交联的裂解作 用。
尾胶原包被 96孔酶标板制备：
正常 Wister 大鼠 （体重 200±20g) , 急性处死， 取尾， 4°C下进 行以下尾胶原蛋白制备过程。 首先， 抽取尾腱胶原丝， 用生理盐水洗 涤并去除非胶原丝组织， 再经双蒸水洗 3 次， 剪碎、 浸泡于 4°C的 0.1%冰醋酸中 1周， 期间时常进行震摇。 最后以 8000g离心 30min， 收集离心上清胶原蛋白溶液， 稀释后测定蛋白含量。 以每孔 70μ8 胶 原蛋白满孔包被 96 孔酶标板 (Costar ) ， 4°C、 24h, 弃去包被液， 无菌条件下风干、 保鲜膜包被， 4°C贮存备用。
AGE-BSA制备：
牛血清白蛋白 BSA ( V ) ( Roch ) 50mg/ml 及 0. 葡萄糖在 0.2MPBS (PH7.4) 中， 37°C无菌条件下， 避光孵育 3-4 个月，使其形 成糖基化 BSA 即 BSA-AGEs。 同时， 以无葡萄糖的 BSA制备无糖基化 BSA。 然后在 0.01M PBS(pH7.4)透析液中透析， 除去未反应的葡萄 糖， 荧光扫描 (Exi/Em(395/460nm) )及 SDS-PAGE鉴定 BSA-AGEs形 成， 同时采用 Loweiy方法进行蛋白定量。
分析测定方法流程：
尾胶原包被 96 孔板， 用 pH7.4PBS 满孔中和酸性胶原 lh; SuperBlock ( PIERCE ) 37 °C, 封闭 lh; PBST ( PBS-Tween ) 洗板 3 次， 每次振荡 1分钟； 用 PBS稀释 AGE-BSA, 以获得最大交联度浓度 的 AGE-BSAlOO l加入 96孔板的 A、 B、 C、 D行的孔中， 相同浓度的 BSA加入 E、 F、 G、 H行的孔中， 1列前 3孔中 PBS作为系统和试剂空 白， 37°C下， 使之与胶原交联 4h; PBST洗板 4次， 间隔振荡 lmin; 受试化合物采用 pH7.4PBS稀释， 取 ΙΟΟμΙ/孔分别加于 AGE-BSA交联 和 BSA孔各 4孔， 同样方式加入 PBSlOO l/孔作为非裂解对照， 37°C 孵育 16h; PBST洗板 4次， 间隔振荡 1 min; 加 80μ1/孔兔抗 BSA抗 体（1： 500 ) 37 ， 50min; PBST 洗板 4 次， 间隔振荡 lmin; 加入 80μ1/孔辣根过氧化物酶标记羊抗兔 IgG (1： 1000 ) 37°C, 50min; PBST洗板 3次， 间隔振荡 lmin; 加底物液 TMB (3， 3， ， 5， 5， -四 甲基联苯胺） ΙΟΟμΙ/孔室温， 闭光 20min; 用 2mol/L H2S04终止反 应； lOmin内， 在 B0BRAD Model550读板机 450nm下， 板空白孔调零 读取 0D值。 数据分析：
平均 0D值采用 4孔平均值。
校正 0D=AGE-BSA孔的 0D平均值 -BSA孔的 0D平均值
裂解率以 0D值降低的百分率表示：
[ (PBS孔的 0D平均值 -受试药物孔 0D平均值） /PBS孔的 0D平 均值] x%
根据上述步骤， 受试化合物在 0.1、 0.3、 1腿 ol/L或较低浓度下 裂解率结果见表 1 (结果均为 3次以上筛选结果的平均值） ： 表 1: ELISA测定化合物对 AGE- BSA-胶原交联的裂解率 化合物 裂解率（0D降低值％)
1 ( mmol/L ) 0.1 (mmol/L) 0.3 ( mmol/L)
ALT-711 15.2 13.4
1 3.4
2 10.4 8.1
3 14.5 15.3
4 7.2 8.5
5 21. Γ
6 69.3
7 10.3
8 9.5 10.3
* 浓度为 0.01 (mmol/L)

Claims

权 利 要 求
1. 通式 I 化合物， 其消旋体或旋光异构体或其可药用的盐或水合 物
Figure imgf000023_0001
X是 0或 S,
Y是 0或 S,
^和 R2可以相同或者不同且独立选自氢， d~C4烷基或者 C2~C4 烯基； 或者 ^和^相连形成芳香环 Ar2，
R3为 d~C8直链或支链烷基， C2~C8直链或支链烯基， C3~C8环烷 基， C5~C8环烯基， 羟基， d~C4烷氧基， 烷氨基， 巯基， 各种 磺酸基， ！¾素， 腈基， 三氟甲基， 三氟甲氧基， 其中的烷基或者烯基 链上可以无取代， 也可以被选自下面的一个或者多个基团所取代： c3~c8环烷基, c5~c7环烯基，
A 和 Ar2独立选自芳香碳环或者杂环， 其中的环可以是单环、 双 环或三环； 其中每个环由 5~ 6个元素组成， 杂环中包含 1~6个选自 下面的杂原子： 0, S，N; 环上可以无取代， 也可以被选自 1-3 个下面 的取代基取代： 卤素， 硝基， 羟基， 羟甲基， 三氟甲基， 三氟甲氧 基， d~C6直链或支链烷基， C2~C6直链或支链烯基， d~C4烷氧基， C2~C4烯氧基， 苯氧基， 苄氧基， 羧基或氨基，
Z—是药学上可以接受的酸根。
2. 权利要求 1的化合物或其可药用的盐或水合物,
其中： Y是。，
Ri , R2和 R3和人^取代基定义同杈利要求 1，
Z一是卤素酸根 F―、 Cl—、 Br―、 Γ， 或者甲磺酸根， 对甲基磺酸根。
3. 权利要求 1或 2的化合物， 其包括：
4， 5-二甲基 -3- (1-甲基 -2-氧- 2-苯基-乙基) -噻唑 -3-氢溴酸盐 3- [2- (4 -溴-苯基） -1-甲基- 2-氧-乙基] -4， 5-二甲基 -噻唑 -3-氢 溴酸盐
3-（1-苯甲酰基-丙基）- 4, 5-二甲基 -噻唑 -3-氢溴酸盐
3-（2-苯基 -4 -基- 2 -氧-乙基） - 5， 5 -二氧 -5, 6-二氢 -4Η-噻吩并
[ 3, 4-d]噻唑 -3-氢溴酸盐
3-（1_甲基 -2-氧- 2-苯基-乙基) -苯并噻唑- 3-氢溴酸盐
5- (2-羟基-乙基） -4-甲基 -3- (1-甲基 -2-氧 -2-苯基-乙基） -噻唑-
3-氢溴酸盐
3- [2- (4-溴-苯基) - 1-甲基- 2-氧-乙基] -苯并噻唑 -3-氢溴酸盐 3- [2- (4-溴-苯基） -1-甲基 -2-氧-乙基] -5- (2-羟基-乙基） -4 -甲 基-噻唑- 3-氢溴酸盐
4. 药物組合物， 其包括权利要求 1 ~ 3 任一项所述的化合物的消 旋体或旋光异构体和至少一种药学上可接受的载体。
5. 制备权利要求 1-3 任一项所述化合物的方法， 其包括使式
IV化合物
Figure imgf000024_0001
其中 i ， R2和 X的定义同权利要求 1，
与式 V化合物反应
Figure imgf000025_0001
R3， Y和 A 的定义同权利要求 1， 得到 Z 为 Br 的通式 I 化合 物， 并任选地， 采用适当的盐将所得到的化合物转变为另一种盐， 得到通式 I化合物
Figure imgf000025_0002
X, Y, ！^和 Z的定义同权利要求 1
6. 权利要求 1 ~ 3任一项所述的化合物用于制备裂解晚期糖基 化终产物 （AGEs ) 药物的用途。
7. 权利要求 1 ~ 3 中任一项所述的化合物用于制备（ i )增加弹性 或者减少皮肤皱纹， （ ii ) 治疗糖尿病， （ iii ) 治疗或緩解糖尿病 的后遗症， （ iv) 治疗或緩解肾脏损伤， （V) 治疗或緩解血管损伤，
( vi ) 治疗或緩解高血压， （vii) 治疗或緩解视网膜病变， （viii) 治疗或緩解晶状体蛋白损伤， （ ix) 治疗或緩解白内障， （X) 治疗或 緩解周围神经病， （xi ) 治疗或緩解骨关节炎药物的用途。
8. 权利要求 1 ~ 3任一项所述的化合物用于制备在动物体内牙齿着色 的逆转剂或者其它用于防止和逆转牙齿着色的口腔用制剂的用途。
9. 权利要求 1 ~ 3 任一项所述的化合物用于制备农作物中植物蛋 白、 动物蛋白保鲜剂的用途。
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