WO2006025155A1 - オキシルアミノ基含有化合物およびポリマー - Google Patents

オキシルアミノ基含有化合物およびポリマー Download PDF

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
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    • C08F220/52—Amides or imides
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    • C08F220/603—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide containing nitrogen in addition to the carbonamido nitrogen and containing oxygen in addition to the carbonamido oxygen and nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C08F222/10—Esters
    • C08F222/1006—Esters of polyhydric alcohols or polyhydric phenols
    • C08F222/102—Esters of polyhydric alcohols or polyhydric phenols of dialcohols, e.g. ethylene glycol di(meth)acrylate or 1,4-butanediol dimethacrylate

Definitions

  • the present invention relates to an oxylamino group-containing compound and a derivative thereof, and particularly to an oxylamino group-containing compound that specifically reacts with a sugar chain.
  • the present invention also relates to a method for producing such an oxylamino group-containing compound.
  • the present invention relates to a polymer obtained by using an oxylamino group-containing compound.
  • Sugar chains include glucose, galactose, mannose, fucose, xylose, N-acetyl dalcosamine, N-acetyl galatatosamine, sialic acid and other monosaccharides and their derivatives linked in a chain form by glycosidic bonds. It is a general term for the molecules.
  • Sugar chains are very diverse and are substances involved in various functions of naturally occurring organisms. Sugar chains are one of the important in vivo components that often exist as complex carbohydrates bound to proteins and lipids in vivo. It is becoming clear that sugar chains in living organisms are deeply involved in cell-to-cell information transmission, protein functions, and coordination of interactions.
  • biopolymers having sugar chains include cell wall proteodaricans that contribute to cell stabilization, glycolipids that affect cell differentiation, proliferation, adhesion, migration, etc., and cells Glycoproteins involved in intercellular interactions and cell recognition.
  • the mechanisms by which sugar chains contained in these biopolymers control advanced and precise biological reactions while acting, assisting, amplifying, regulating, or inhibiting the functions of these biopolymers are gradually becoming apparent. It is being done.
  • this sugar chain engineering and medicine, cell engineering, or organ engineering We can expect new developments that are closely related to each other.
  • Patent Document 1 describes substances that can specifically react with such sugar chains, and also describes a method for separating sugar chains using these substances!
  • Patent Document 1 WO2004Z058687 Publication Disclosure of the invention
  • Patent Document 1 the substance described in Patent Document 1 is used by forming a ribosome, and generally, it is a problem to apply stability.
  • the present invention provides an oxylamino group-containing compound for reacting with a sugar chain specifically and providing a highly stable sugar chain-trapping substance, a polymer using the same, and these For the purpose of providing a manufacturing method!
  • the oxilamino group-containing compound according to the present invention is represented by the following formula (1):
  • R 1 represents a polymerizable group
  • R 2 represents an oxylamino group-containing group or an oxylamino derivative-containing group
  • B represents an ester group or an amide group
  • A may have a substituent.
  • And represents an alkylene group having 2 to 12 carbon atoms).
  • R 1 can be a group derived from an unsaturated carboxylic acid.
  • A may be branched -0-, -S-, — NR 5 represents an alkylene group having 2 to 12 carbon atoms, and R 5 represents a hydrogen atom or a substituent. You may have! It can represent an alkylene group of 1 to 8 carbon atoms.
  • the oxylamino derivative-containing group of R 2 may be one in which a protective group for protecting an amino group is bonded to the oxylamino group.
  • R 3 represents a hydrogen atom or an amino group protecting group
  • R 4 may have a substituent, and represents an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms; Is NH or O Represents).
  • the method for producing an oxylamino group-containing compound according to the present invention comprises:
  • the unsaturated carboxylic acid derivative used in the first step can be selected from an acid anhydride, an acid halide, an active ester, and an active amide.
  • Compound H—X—A—X—H used in the first step may have a branch.
  • -0-, -S-, —NR 5 — may contain a carbon number 2 Represents an alkylene group having ⁇ 12, and R 5 can represent a hydrogen atom or an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent.
  • R 2 —COOH used in the second step is R 3 —NH—O—R 4 —COOH (wherein R 3 represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group, and R 4 has a substituent). Or an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms).
  • the polymer according to the present invention is obtained by a polymerization reaction using any one of the above oxylamino group-containing compounds.
  • It may be a polymer obtained by conducting the polymerization reaction in a system further added with a crosslinking agent.
  • One may be sufficient.
  • the oxylamino group-containing compound according to the present invention is represented by the following formula (1):
  • R 1 represents a polymerizable group
  • R 2 represents an oxylamino group-containing group or oxylamino derivative-containing group
  • B represents an ester group or an amide group
  • A may have a substituent.
  • V represents an alkylene group having 2 to 12 carbon atoms).
  • C C
  • A may be branched -0-, -S-, —NR 5 — represents an alkylene group having 2 to 12 carbon atoms, and R 5 represents a hydrogen atom. Alternatively, it may have a substituent! Is an ananolylene group having 1 to 8 carbon atoms, and A is, for example, -CH CH -0-CH CH -0- CH CH-
  • R 2 represents an oxylamino group (-0-NH) -containing group or a derivative-containing group thereof.
  • the conductor is an atom or atomic group bonded to the nitrogen of the oxylamino group, other than hydrogen, for example, a t-butoxycarbonyl group (Boc), which is a protecting group for the amino group, bonded to the nitrogen atom of the amin group. is there.
  • Boc t-butoxycarbonyl group
  • This oxylamino group reacts with the aldehyde group in the equilibrium between the cyclic hemiacetal type and the non-cyclic aldehyde type formed in a solution such as an aqueous solution from the sugar chain, and it is specific. And it becomes possible to form a stable bond and capture the sugar chain.
  • such an oxylamino group-containing compound includes a compound represented by the following formula (2).
  • R 3 represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group
  • R 4 may have a substituent
  • X represents NH or O).
  • R 4 may have a branch in the same manner as A described above.
  • -0-, -S-, — NR 5 — may intervene, and R 1 may have 1 to 5 carbon atoms.
  • R 5 represents a hydrogen atom or an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent.
  • the double bond contained in the group derived from the unsaturated carboxylic acid is used for the polymerization reaction, while the oxylamino group specifically reacts with the aldehyde group of the sugar chain.
  • an embodiment of a method for producing such an oxylamino group-containing compound includes an unsaturated carboxylic acid in the presence of an activated unsaturated carboxylic acid derivative or a condensing agent, H-XA- A first step of reacting with a compound represented by X—H (wherein A represents an optionally substituted alkylene group having 2 to 12 carbon atoms, and X represents NH or O); A product obtained in the first step, and a second step of reacting with a compound represented by R 2 —COOH (wherein R 2 represents an oxylamino group-containing group or a derivative-containing group thereof).
  • the unsaturated carboxylic acid derivative used in the first step is a compound in which an unsaturated carboxylic acid force oxyl group is activated, and is an unsaturated carboxylic acid such as acrylic acid, methacrylic acid, Examples thereof include carboxylic acid anhydrides such as crotonic acid, maleic acid, and fumaric acid, acid halides, activated esters, and compounds converted into active amides. Specific examples include the following compounds. [0037] (Chemical 3)
  • Examples of the unsaturated carboxylic acid used together with the condensing agent that can be used in the first step include acrylic acid, methacrylic acid, crotonic acid, maleic acid, and fumaric acid.
  • Examples of the condensing agent include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, dicyclohexylcarbopositimide (DCC), and the like.
  • the compound represented by H—X—A—X—H used in the first step is a compound that reacts with an unsaturated carboxylic acid or a derivative thereof, and A represents a carbon number of 2 to 12, Preferably, it represents an alkylene group of 4 to 10, and this alkylene group may have a branch. In addition, this alkylene group may have — ⁇ —, —S—, —NR 5 — in the middle of the chain.
  • X represents —NH— or —O. Specific examples include the following compounds.
  • the reaction in the first step is performed at 10 to 40 ° C, preferably on an ice bath. This reaction can also be performed in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the compound used in the second step is a compound represented by 1 ⁇ -0011 (wherein 1 ⁇ represents an oxylamino group-containing group or a derivative-containing group as described above). Specifically Is R 3 —NH— 0-R 4 —COOH (wherein R 3 represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group, and R 4 may have a substituent as described above. 5 represents an alkylene group). Specific examples include the following compounds.
  • a water-soluble carpositimide for example, 1-ethyl-3 -The ability to mention (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide V-carbodiimides that are not water-soluble, for example dicyclohexylcarbodiimide (DCC) can also be used
  • the reaction in the second step is performed at 10 to 40 ° C, preferably on an ice bath.
  • This reaction can also be performed in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the obtained compound may be purified using column chromatography.
  • the polymer according to the present invention is obtained by a usual polymerization reaction using the above oxylamino compound, for example, a suspension polymerization reaction.
  • this polymerization reaction can be performed in the presence of a polyfunctional compound as a cross-linking agent for polymerizing the oxiamino compound.
  • Examples of such compounds include (1) polyol di- or tri (meth) acrylic acid esters, for example, polyol is ethylene glycol, propylene glycol, trimethylolpropane, glycerin, polyoxyethylene glycol, polyoxypropylene.
  • the unsaturated acid is other than (meth) acrylic acid, such as maleic acid or fumaric acid
  • bisacrylamides For example, N, ⁇ '-methylenebisacrylamide, etc.
  • the polymer according to the present invention has the following structure.
  • the compound of formula (2) when used as the oxilamino group-containing compound and ethylene glycol dimetatalate is used as the cross-linking agent, it can be represented by the following formula: .
  • the polymer is shown to be a block copolymer in which the monomer-derived oxylamino compound and the component derived from each component of the cross-linking agent are each blocked. Force Each monomer may be randomly polymerized.
  • the polymer may further contain a portion derived from another component of the polymerizable compound. Examples of such compounds include acrylic acid and its derivatives, methacrylic acid and its derivatives, and the like. By including such a compound as a monomer, the density of oxylamino groups in the polymer and other predetermined physical properties can be controlled.
  • the melting point of such a polymer has an upper limit of 250 ° C, preferably 100 ° C, and a lower limit of 0 ° C, preferably 20 ° C. If observed, the upper limit of the glass transition point is 250 ° C, preferably 100 ° C, and the lower limit is 20 ° C, preferably 0 ° C.
  • a polymer having a melting point in this range and, in some cases, a glass transition point has a high molecular chain mobility at a temperature of 0 to LOO ° C where the aqueous solution is handled.
  • the sugar chain is usually dissolved in water or an aqueous buffer, and the temperature at which the polymer reacts with the sugar chain is 0 to 100 ° C, usually room temperature to 90 ° C.
  • the temperature at which the polymer reacts with the sugar chain is 0 to 100 ° C, usually room temperature to 90 ° C.
  • polymers having the melting point and glass transition point described above have high wettability (affinity) with sugar chain solutions because the molecular chains are flexible when they react with sugar chains. The reactivity becomes higher.
  • the shape of the particles is preferably a sphere.
  • the upper limit of the particle size is 200 ⁇ m, preferably 150 ⁇ m, and the lower limit is 20 ⁇ m. It is preferably 50 ⁇ m.
  • the average particle diameter is 80-: LOO ⁇ m.
  • Polymer particles having a particle size in such a range can be easily collected by centrifugation, a filter, etc., and have a sufficient surface area, so that the reaction efficiency with sugar chains is considered high.
  • the particle size is much larger than the above range, the reaction efficiency with sugar chains may be reduced due to the small surface area.
  • the particle size is much smaller than the above range, it may be difficult to collect particles with a filter.
  • the pressure loss during liquid flow may increase.
  • Such a polymer is stable in order to stabilize the droplets of the raw material when suspension polymerization is performed after dissolving the oxylamino compound and the crosslinking agent in a solvent such as black mouth form. It can be obtained by introducing a polymerization initiator and carrying out a polymerization reaction in a state of being dispersed in a dispersion medium such as water using an agent. The polymer thus obtained can be recovered by a technique such as centrifugation. [0057] Further, when a protecting group is bonded to the oxylamino group, this protecting group may be removed by a usual deprotection reaction, for example, a reaction using trifluoroacetic acid (TFA). Further, since the polymer thus obtained is stable in water, it can be stored in a state dispersed in water.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • the sugar chain can be captured.
  • the above-mentioned polymer can be used for isolation of sugar chain components of biopolymers. For example, by creating a column channel that is filled with particles in the form of particles and flowing the sample there, or by putting the polymer directly into the sample solution and performing a sugar chain capture reaction, this sample strength can be reduced.
  • the sugar chain can be isolated.
  • it when it is made into particles, it is stable in a state of being dispersed in water, and it is easy to collect by centrifugation, so that it is easier to handle than when it is used in a conventional ribosome.
  • the obtained substance was confirmed to be compound (b) by NMR, matrix-assisted laser ionization time-of-flight mass spectrometer (MALDI-TOF-MS).
  • a three-necked flask was charged with 25 ml of 5% polybutyl alcohol (PVA) aqueous solution and purged with nitrogen.
  • PVA polybutyl alcohol
  • a mixture consisting of lg compound (b) (2.6 mmol), ethylene glycol dimethacrylate (EGDMA: 5 mol%) and 1 ml of black mouth form was introduced into the three neck flask and stirred while maintaining at 60 ° C.
  • Compound (b) and EGDMA as monomers contained in the mixture were dispersed in an aqueous PVA solution.
  • polymerization was started by adding azobisisobutyoxy-tolyl (AIBN) as a polymerization initiator of 3% by weight to the compound (b). After reacting at 60 ° C for 16 hours, the produced polymer particles were recovered by centrifugation and washed with methanol and water.
  • AIBN azobisisobutyoxy-tolyl

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Abstract

　　下記式で示されるオキシルアミノ基含有化合物：Ｒ1－Ｂ－Ａ－Ｂ－Ｒ2（式中、Ｒ1は重合性基を表し、Ｒ2はオキシルアミノ基含有基またはオキシルアミノ誘導体含有基を表し、Ｂはエステル基またはアミノ基を表し、Ａは置換基を有してもいてもよい炭素数２～１２のアルキレン基を表す）。

Description

明 細 書
ォキシルァミノ基含有ィ匕合物およびポリマー
技術分野
[0001] 本発明は、ォキシルァミノ基含有化合物およびその誘導体に関し、特に糖鎖と特異 的に反応するォキシルァミノ基含有化合物に関する。また、本発明は、このようなォキ シルァミノ基含有化合物を製造する方法に関する。本発明は、ォキシルァミノ基含有 化合物を用いて得られるポリマーに関する。
背景技術
[0002] 糖鎖とは、グルコース，ガラクトース，マンノース，フコース，キシロース， N—ァセチ ルダルコサミン， N—ァセチルガラタトサミン，シアル酸などの単糖およびこれらの誘 導体がグリコシド結合によって鎖状に結合した分子の総称である。
[0003] 糖鎖は、非常に多様性に富んでおり、天然に存在する生物が有する様々な機能に 関与する物質である。糖鎖は生体内でタンパク質や脂質などに結合した複合糖質と して存在することが多ぐ生体内の重要な構成成分の一つである。生体内の糖鎖は 細胞間情報伝達，タンパク質の機能や相互作用の調整などに深く関わっていること が明らかになりつつある。
[0004] 例えば、糖鎖を有する生体高分子としては、細胞の安定化に寄与する植物細胞の 細胞壁のプロテオダリカン、細胞の分化、増殖、接着、移動等に影響を与える糖脂質 、及び細胞間相互作用や細胞認識に関与している糖タンパク質等が挙げられる。こ れらの生体高分子に含まれる糖鎖が、この生体高分子と互いに機能を代行、補助、 増幅、調節、あるいは阻害しあいながら高度で精密な生体反応を制御する機構が次 第に明らかにされつつある。さらに、このような糖鎖と細胞の分ィ匕増殖、細胞接着、免 疫、及び細胞の癌化との関係が明確にされれば、この糖鎖工学と、医学、細胞工学、 あるいは臓器工学とを密接に関連させて新たな展開を図ることが期待できる。
[0005] 特許文献 1には、このような糖鎖と特異的に反応しうる物質が記載されており、これ らの物質を用いて糖鎖を分離する方法などが併せて記載されて!ヽる。
特許文献 1： WO2004Z058687号公報 発明の開示
[0006] ところで、特許文献 1に記載された物質はリボソームを形成して使用されるものであ り、一般に安定性にかけることが問題となっている。
[0007] そこで、本発明は、糖鎖と特異的に反応し、かつ、安定性の高い糖鎖捕捉物質を 提供するためのォキシルァミノ基含有ィ匕合物およびこれを用いたポリマー、ならびに これらの製造方法を提供することを目的として!/、る。
[0008] 本発明に係るォキシルァミノ基含有ィ匕合物は、下記式（1)で示されるものである：
R1 - B - A - B - R2 (1)
(式中、 R1は重合性基を表し、 R2はォキシルァミノ基含有基またはォキシルァミノ誘導 体含有基を表し、 Bはエステル基またはアミド基を表し、 Aは置換基を有してもいても ょ 、炭素数 2〜 12のアルキレン基を表す)。
[0009] また、このォキシルァミノ基含有ィ匕合物にお 、て、
R1は不飽和カルボン酸由来の基とすることができる。
[0010] また、このォキシルァミノ基含有ィ匕合物において、
Aは、分岐を有してもよぐ -0- , -S- , — NR5 が介在してもよい炭素数 2〜1 2のアルキレン基を表し、さらに R5は水素原子または置換基を有してもよ!、炭素数 1 〜8のアルキレン基を表すことができる。
[0011] また、このォキシルァミノ基含有ィ匕合物において、
前記 R2のォキシルァミノ誘導体含有基は、ォキシルァミノ基にアミノ基を保護する保 護基が結合したものとすることができる。
[0012] また、このォキシルァミノ基含有ィ匕合物において、
下記式（2)で示されるものを用いることができる：
[0013] (化 1)
Figure imgf000003_0001
(式中、 Aは上述したとおりであり、 R3は水素原子またはァミノ基の保護基を表し、 R4 は置換基を有してもょ 、炭素数 1〜5のアルキレン基を表し、 Xは NH または O を表す)。
[0015] 本発明に係るォキシルァミノ基含有化合物の製造方法は、
活性ィ匕された不飽和カルボン酸誘導体または縮合剤の存在下で不飽和カルボン 酸と、 H—X— A—X—H (式中 Aは置換基を有していてもよい炭素数 2〜12のアル キレン基を表し、 Xは NH または O を表す)で表される化合物と反応させる第 1工程と、
前記第 1工程で得られる生成物と、 R2-COOH (式中 R2はォキシルァミノ基含有基 またはその誘導体含有基を表す)で表される化合物と反応させる第 2工程とを含む。
[0016] また、このォキシルァミノ基含有ィ匕合物の製造方法において、
前記第 1工程で用いられる不飽和カルボン酸誘導体は、酸無水物、酸ハロゲン化 物、活性エステル、活性アミドから選択することができる。
[0017] また、このォキシルァミノ基含有ィ匕合物の製造方法において、
前記第 1工程で用いられる化合物 H— X— A— X— Hの Aは、分岐を有してもよぐ -0- , -S - , —NR5—が介在してもよい炭素数 2〜12のアルキレン基を表し、さら に R5は水素原子または置換基を有してもよい炭素数 1〜8のアルキレン基を表すこと ができる。
[0018] また、このォキシルァミノ基含有ィ匕合物の製造方法において、
前記第 2工程で用いられる R2— COOHは、 R3— NH— O— R4— COOH (式中 R3 は水素原子またはァミノ基の保護基を表し、 R4は置換基を有してもよい炭素数 1〜5 のアルキレン基を表す)で表される化合物とすることができる。
[0019] 本発明に係るポリマーは、上記のいずれかに記載のォキシルァミノ基含有ィ匕合物 を用いた重合反応により得られるものである。
[0020] また、このポリマーにおいて、
前記重合反応をさらに架橋剤を追加した系で行って得られたポリマーであってもよ い。
[0021] また、このポリマーにおいて、
前記重合反応を前記ォキシルァミノ基含有ィ匕合物および場合によっては前記架橋 剤以外の重合性ィ匕合物を少なくとも一種類さらに追加した系で行って得られたポリマ 一であってもよい。
[0022] 本発明によれば、糖鎖と特異的に反応し、かつ、安定性の高い糖鎖捕捉物質を提 供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0023] 以下に、本発明のォキシルァミノ基含有ィ匕合物およびポリマー、ならびにこれらの 物質の製造方法について詳細に説明する。
[0024] 本発明に係るォキシルァミノ基含有ィ匕合物は、下記式（1)で示されるものである：
R1 - B - A - B - R2 (1)
(式中、 R1は重合性基を表し、 R2はォキシルァミノ基含有基またはォキシルァミノ誘導 体含有基を表し、 Bはエステル基またはアミド基を表し、 Aは置換基を有していてもよ V、炭素数 2〜 12のアルキレン基を表す)。
[0025] R1は、炭素 炭素の二重結合 (C = C)を含む重合性基であり、例えば不飽和カル ボン酸由来の基が挙げられ、後述する本発明のポリマーを製造する際の重合部分と なる。例えば、 CH =C(CH ) -, CH =CH-などが挙げられる。
2 3 2
[0026] また、 Bはエステル基またはアミド基であり、 R1と一緒になつて、例えば CH =C(CH )
2 3
CONH-, CH =CHCONH- , CH =CHCOO- , CH =C(CH )COO-などを形成するよう
2 2 2 3
になっている。
[0027] Aは、分岐を有してもよぐ -0- , -S- , —NR5—が介在してもよい炭素数 2〜1 2のアルキレン基を表し、さらに R5は水素原子または置換基を有してもよ!、炭素数 1 〜8のァノレキレン基であり、 Aとしては、例えば、 -CH CH -0-CH CH - 0- CH CH -
2 2 2 2 2 2
, -CH CH -S-CH CH -S-CH CH一，一 CH CH 一 NH— CH CH 一 NH— CH CH一，一 CH
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
CH -0-CH CH -, -CH CH - S- CH CH -, - CH CH -などが挙げられる。
2 2 2 2 2 2 2 2 2
[0028] R2は、ォキシルァミノ基 (-0-NH )含有基またはその誘導体含有基を表す。この誘
2
導体は、ォキシルァミノ基の窒素に結合する原子または原子団として、水素以外のも の、例えばァミノ基の保護基である t—ブトキシカルボニル基 (Boc)などがァミン基の 窒素原子に結合したものである。
[0029] このォキシルァミノ基力 糖鎖より水溶液などの溶液中で形成される環状のへミアセ タール型と非環状のアルデヒド型との平衡にぉ 、て、アルデヒド基と反応して特異的 、かつ、安定な結合を形成して、糖鎖を捕捉することができるようになる。
[0030] このようなォキシルァミノ基含有ィ匕合物としては、より具体的には、下記式（2)で示さ れる化合物が挙げられる。
[0031] (化 2)
Figure imgf000006_0001
[0032] (式中、 Aは上述したとおりであり、 R3は水素原子またはァミノ基の保護基を表し、 R4 は置換基を有してもょ 、炭素数 1〜5のアルキレン基を表し、 Xは NH または O を表す)。
[0033] ここで、 R4は、上述の Aと同様に、分岐を有してもよぐ -0- , -S - , — NR5—が 介在してもよ 、炭素数 1〜5のアルキレン基を表し、さらに R5は水素原子または置換 基を有してもよい炭素数 1〜8のアルキレン基である。例えば、 -CH - , -CH CH
2 2 2 一などが挙げられる。
[0034] このような化合物において、不飽和カルボン酸由来の基に含まれる二重結合は重 合反応に用いられる一方で、ォキシルァミノ基は糖鎖のアルデヒド基と特異的に反応 する。
[0035] また、このようなォキシルァミノ基含有ィ匕合物の製造方法の実施形態は、活性化さ れた不飽和カルボン酸誘導体または縮合剤の存在下で不飽和カルボン酸と、 H— X A—X—H (式中 Aは置換基を有していてもよい炭素数 2〜12のアルキレン基を表 し、 Xは NH または O を表す)で表される化合物と反応させる第 1工程と、第 1工程で得られる生成物と、 R2-COOH (式中 R2はォキシルァミノ基含有基またはそ の誘導体含有基を表す)で表される化合物と反応させる第 2工程とを含む。
[0036] ここで、第 1工程で用いられる不飽和カルボン酸誘導体は、不飽和カルボン酸の力 ルポキシル基が活性ィ匕されたものであり、不飽和カルボン酸であるアクリル酸、メタク リル酸、クロトン酸、マレイン酸、フマル酸などのカルボキシル基力 酸無水物、酸ハ ロゲン化物、活性化エステル、活性ィ匕アミドに変換されたィ匕合物が挙げられる。具体 的には、下記に示すような化合物が挙げられる。 [0037] (化 3)
Figure imgf000007_0001
N
[0038] また、第 1工程で使用可能な縮合剤とともに用いる不飽和カルボン酸としては、ァク リル酸、メタクリル酸、クロトン酸、マレイン酸、フマル酸などが挙げられる。縮合剤とし ては、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロへキシルカル ポジイミド (DCC)などが挙げられる。
[0039] また、第 1工程で用いられる H— X— A— X— Hで表される化合物は、不飽和カル ボン酸またはその誘導体と反応する化合物であり、 Aは炭素数 2〜 12、好ましくは 4 〜 10であるアルキレン基を表し、このアルキレン基は分岐を有していてもよい。また、 このアルキレン基は、鎖の途中で— Ο— , — S— , —NR5—が介在していてもよい。 X は、—NH—または—O を表す。具体的には、下記のような化合物が挙げられる。
[0040] (化 4)
Figure imgf000007_0002
[0041] また、この第 1工程での反応は、 10〜40°C、好ましくは氷浴上で行われる。また 、この反応は、不活性ガス、例えば窒素、アルゴンの雰囲気下で行うこともできる。
[0042] 第 2工程で用いられる化合物は、 1^ーじ0011 (式中1^は、上述したようなォキシル アミノ基含有基またはその誘導体含有基を表す)で表される化合物である。具体的に は、 R3— NH— 0-R4-COOH (式中 R3は水素原子またはァミノ基の保護基を表し 、 R4は、上述したような置換基を有してもよい炭素数 1〜5のアルキレン基を表す）が 挙げられる。具体的には、下記のような化合物が挙げられる。
[0043] (化 5)
Figure imgf000008_0001
[0044] また、第 2工程で、第 1工程で得られた化合物と上記の化合物 COOHとを反 応させるために好適に用いられる縮合剤としては、水溶性のカルポジイミド、例えば 1 -ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル)カルボジイミドが挙げられる力 水溶性ではな Vヽカルボジイミド、例えばジシクロへキシルカルボジイミド（DCC)も用いることができる
[0045] また、この第 2工程での反応は、 10〜40°C、好ましくは氷浴上で行われる。また 、この反応は、不活性ガス、例えば窒素、アルゴンの雰囲気下で行うこともできる。
[0046] なお、第 1工程、第 2工程とも、得られたィ匕合物を、カラムクロマトグラフィを用いて精 製してちょい。
[0047] また、本発明に係るポリマーは、上述のォキシルァミノ化合物を用いた通常の重合 反応、例えば懸濁重合反応により得られるものである。また、この重合反応は、ォキシ ルァミノ化合物を重合させるための架橋剤として、多官能の化合物の存在下で行うよ うにすることができる。
[0048] このような化合物としては、例えば（1)ポリオールのジまたはトリ（メタ)アクリル酸エス テル類、例えばポリオールがエチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチロー ルプロパン、グリセリン、ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシプロピレングリコー ル、ポリグリセリン等であるもの、（2)上記（1)において、不飽和酸が (メタ)アクリル酸 以外のもの、例えばマレイン酸、フマル酸などであるもの、 （3)ビスアクリルアミド類、 例えば N, Ν'—メチレンビスアクリルアミドなど、（4)ポリエポキシドと (メタ）アクリル酸 を反応させて得られるジまたはトリ (メタ)アクリル酸エステル類、 (5)ポリイソシァネート と (メタ）アクリル酸ヒドロキシエステルを反応させて得られるジ (メタ)アクリル酸力ルバ ミルエステル類、例えばポリイソシァネートがトリレンジイソシァネート、へキサメチレン ジイソシァネートなどであるもの、（6)多価ァリルイ匕合物、例えばァリルイ匕デンプン、ァ リル化セルロース、ジァリルフタレート、テトラァリロキシェタン、ペンタエリストールトリ ァリルエーテル、トリメチロールプロパントリアリルエーテル、ジエチレングリコールジァ リルエーテル、トリアリルトリメリテート等が挙げられる。これらの中でも本発明では、ェ チレングリコールジ (メタ）アタリレート、プロピレングリコールジ (メタ）アタリレート、 N, N'—メチレンビス (メタ）アクリルアミド等が好まし 、。
[0049] すなわち、本発明に係るポリマーは、下記のような構造をとるものである。
(ォキシルァミノ基含有化合物成分） (架橋剤成分）
m n
[0050] 特に、ォキシルァミノ基含有ィ匕合物として、式（2)の化合物を用いて、架橋剤として 、エチレングリコールジメタタリレートを用いた場合には、下記式のように表すことがで きる。
[0051] (化 6)
Figure imgf000009_0001
なお、これらいずれの式においても、ポリマーは、モノマーであるォキシルアミノィ匕 合物および架橋剤の各成分由来の部分が、それぞれブロックになった状態のブロッ ク共重合体であるように示されている力 各モノマーがランダムに重合したものであつ てもよい。 [0053] また、このポリマー中には、ォキシルァミノ化合物および架橋剤の他に、さらに別の 重合性化合物の成分由来の部分が含まれていてもよい。このような化合物としては、 アクリル酸およびその誘導体、メタクリル酸およびその誘導体などが挙げられる。この ような化合物をモノマーとして含ませることで、ポリマー中のォキシルァミノ基の密度 やその他の所定の物性を制御することができる。
[0054] このようなポリマーの融点は、上限が 250°C、好ましくは 100°Cであり、下限が 0°C、 好ましくは 20°Cである。また、ガラス転移点は、観測されるならば、上限が 250°C、好 ましくは 100°Cであり、下限が 20°C、好ましくは 0°Cであることが好ましい。このよう な範囲の融点および場合によってはガラス転移点を有するポリマーは、水溶液を取り 扱う温度である 0〜： LOO°Cで，分子鎖の運動性が高い状態になる。糖鎖は通常，水ま たは水性緩衝液に溶解していることが多く，ポリマーと糖鎖を反応させる際の温度は 0〜100°C,通常は室温〜 90°Cである。このため，上記のような融点およびガラス転 移点を有するポリマーは，糖鎖と反応する際に分子鎖がフレキシブルな状態であるた めに，糖鎖溶液との濡れ性 (親和性)が高くなり，反応性が高くなる。
[0055] また、このポリマーを粒子にした場合における粒子の形状は、球であることが好まし ぐその粒径は、上限が 200 μ m、好ましくは 150 μ mであり、下限が 20 μ m、好まし くは 50 μ mである。また、粒子の平均径は 80〜： LOO μ mである。このような範囲の粒 径を有するポリマー粒子は、遠心分離，フィルターなどによる回収が容易であり， つ，充分な表面積を有しているために糖鎖との反応効率も高いと考えられる。粒径が 上記の範囲よりも大幅に大きい場合，表面積が小さくなるために糖鎖との反応効率が 低くなることがある。また，粒径が上記の範囲よりも大幅に小さい場合，特にフィルタ 一による粒子の回収が難しくなることがある。さらに，粒子をカラムに充填して用いる 場合，粒径が過小であると通液の際の圧力損失が大きくなつてしまうことがある。
[0056] このようなポリマーは、ォキシルァミノ化合物と架橋剤とを、クロ口ホルムなどの溶媒 に溶解したのち、懸濁重合を行う場合には原料の液滴を安定ィ匕させるために分散安 定剤を用いて水などの分散媒に分散させた状態で、重合開始剤を導入し、重合反応 を行うことで得ることができる。こうして得られるポリマーは、遠心分離などの技術によ り回収することがでさる。 [0057] さらに、ォキシルァミノ基に保護基が結合している場合には、この保護基を通常の 脱保護反応、例えばトリフルォロ酢酸 (TFA)を用いた反応により、取り除いてもよい。 また、こうして得られるポリマーは水中で安定なため、水に分散させた状態で保存す ることがでさる。
[0058] このようにして得られるポリマーは、ォキシルァミノ基の部分で糖鎖と特異的に反応 するため糖鎖を捕捉することができる。これにより、上述のポリマーは生体高分子の 糖鎖成分の単離に利用することができる。例えば、粒子の形にして粒子を充填させた カラムゃ流路などを作り、ここに試料を流したり、試料の溶液に直接ポリマーを入れて 糖鎖捕捉の反応を行うことで、この試料力ゝら糖鎖の単離を行うことができるようになる。 また、粒子にしたときに、水に分散させた状態で安定であり、また、遠心分離などによ る回収が容易なため、従来のようなリボソームで利用する場合よりも取り扱いが簡単 になる。
(実施例）
[0059] 以下、本発明を実施例により説明する。しかし、本発明は実施例に限定されるもの ではない。
[0060] (実験例 1)
(モノマーの合成）
下記のスキームでォキシルァミノ基含有ィ匕合物である化合物 (b)を合成した。
[0061] (化 7)
Figure imgf000011_0001
BOC-AOAA (b)
[0062] (A)化合物（a)の合成
5gの無水メタクリル酸（MAH： 0. O3mol)を 100mlのクロ口ホルムに溶解させた溶 液を、 25gの（エチレンジォキシ）ビス（ェチルァミン）（EDBEA: 0. 17mol)を 100ml のクロ口ホルムに溶解させた溶液に氷浴上で滴下投入した。そこへ窒素を封入し、終 夜攪拌させた。得られた反応溶液から溶媒を蒸発させて得た残留物を、シリカゲル力 ラム (展開溶媒：クロ口ホルム 90容 Zメタノール 10容の混合溶媒）にかけて所定のフ ラタシヨンを分取して、このフラクション力も溶媒を蒸発させて化合物 (a)を得た (収量 5.0g,収率 71%)。
[0063] (B)化合物 (b)の合成
5gの化合物（a) (0. O23mol)を 100mlのクロ口ホルムに溶解させた溶液に、 1. 5 当量の Boc -アミノォキシ酢酸（BOC— AOAA)および 1. 5当量の水溶性カルボジ イミド化合物（WSC)である 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルボジイミドを カロえて、密栓した。そこへ窒素を封入し、終夜攪拌させた。得られた反応溶液から溶 媒を蒸発させて得た残留物を、シリカゲルカラム (展開溶媒:クロ口ホルム 90容 Zメタ ノール 10容の混合溶媒）にかけて所定のフラクションを分取して、このフラクションか ら溶媒を蒸発させて化合物 (b)を得た (収量 4. 6g,収率 50%)。
[0064] また、得られた物質は、 NMR、マトリックス支援レーザイオン化 飛行時間型質量 分析器 (MALDI— TOF— MS)により化合物（b)であることを確認した。
[0065] (ポリマーの合成）
三口フラスコに 25mlの 5%ポリビュルアルコール（PVA)水溶液を装入し、そこへ窒 素をパージした。 lgの化合物（b) (2. 6mmol)、エチレングリコールジメタクリレート（ EGDMA: 5mol%)および lmlのクロ口ホルムからなる混合物を、前記三口フラスコ に導入し、 60°Cに保ちながら攪拌して、混合物に含まれるモノマーとしての化合物（ b)および EGDMAを PVA水溶液中に分散させた。続いて、化合物（b)に対して 3重 量％の重合開始剤としてのァゾビスイソブチ口-トリル (AIBN)をカ卩えて重合を開始 させた。 60°Cで 16時間反応させた後、生成したポリマー粒子を遠心分離により回収 し、メタノールと水とで洗浄した。
[0066] 洗浄後、ポリマー粒子に 20mlのメタノールおよび 10mlのトリフルォロ酢酸 (TFA) を加えて、 40°Cで 16時間振とうして、保護基としての BOC基の脱保護反応を行った 。得られたポリマー粒子を遠心分離により回収して、メタノールと水とで洗浄した。な お、得られたポリマー粒子は、適量の水に分散させて安定に保存することができた。 ここで、得られたポリマーの粒径は 20〜200 μ mに分布し、平均粒径は 80 μ mで あった。また、示唆走査熱分析 (DSC)の結果、融点は 50. 9°Cであり、ガラス転移点 は確認されなかった。

Claims

請求の範囲
[1] 下記式（1)で示されるォキシルァミノ基含有化合物：
R1 - B - A - B - R2 (1)
(式中、 R1は重合性基を表し、 R2はォキシルァミノ基含有基またはォキシルァミノ誘導 体含有基を表し、 Bはエステル基またはアミド基を表し、 Aは置換基を有していてもよ V、炭素数 2〜 12のアルキレン基を表す)。
[2] 請求項 1に記載のォキシルァミノ基含有ィ匕合物にぉ 、て、
R1は不飽和カルボン酸由来の基であることを特徴とするォキシルァミノ基含有ィ匕合 物。
[3] 請求項 1または 2に記載のォキシルァミノ基含有ィ匕合物において、
Aは、分岐を有してもよぐ -0- , -S- , — NR5 が介在してもよい炭素数 2〜1 2のアルキレン基を表し、さらに R5は水素原子または置換基を有してもよ!、炭素数 1 〜8のアルキレン基を表すことを特徴とするォキシルァミノ基含有ィ匕合物。
[4] 請求項 1または 2に記載のォキシルァミノ基含有ィ匕合物にぉ 、て、
前記 R2のォキシルァミノ誘導体含有基は、ォキシルァミノ基にアミノ基を保護する保 護基が結合したものであることを特徴とするォキシルァミノ基含有ィ匕合物。
[5] 請求項 1または 2に記載のォキシルァミノ基含有ィ匕合物において、
下記式 (2)で示されることを特徴とするォキシルァミノ基含有化合物：
(化 1)
Figure imgf000014_0001
(式中、 Aは上述したとおりであり、 R3は水素原子またはァミノ基の保護基を表し、 R4 は置換基を有してもょ 、炭素数 1〜5のアルキレン基を表し、 Xは NH または O を表す)。
[6] 活性ィ匕された不飽和カルボン酸誘導体または縮合剤の存在下で不飽和カルボン 酸と、 H—X— A—X—H (式中 Aは置換基を有していてもよい炭素数 2〜12のアル キレン基を表し、 Xは NH または O を表す)で表される化合物と反応させる第 1工程と、
前記第 1工程で得られる生成物と、 R2-COOH (式中 R2はォキシルァミノ基含有基 またはその誘導体含有基を表す)で表される化合物と反応させる第 2工程と を含むォキシルァミノ基含有化合物の製造方法。
[7] 請求項 6に記載のォキシルァミノ基含有化合物の製造方法にお 、て、
前記第 1工程で用いられる不飽和カルボン酸誘導体は、酸無水物、酸ハロゲン化 物、活性エステル、活性アミドから選択されることを特徴とするォキシルァミノ基含有 化合物の製造方法。
[8] 請求項 6または 7に記載のォキシルァミノ基含有ィ匕合物の製造方法にぉ 、て、 前記第 1工程で用いられる化合物 H— X— A— X— Hの Aは、分岐を有してもよぐ -0- , -S - , —NR5—が介在してもよい炭素数 2〜12のアルキレン基を表し、さら に R5は水素原子または置換基を有してもよい炭素数 1〜8のアルキレン基を表すこと を特徴とするォキシルァミノ基含有化合物の製造方法。
[9] 請求項 6または 7に記載のォキシルァミノ基含有ィ匕合物の製造方法にぉ 、て、 前記第 2工程で用いられる R2— COOHは、 R3— NH— O— R4— COOH (式中 R3 は水素原子またはァミノ基の保護基を表し、 R4は置換基を有してもよい炭素数 1〜5 のアルキレン基を表す)で表される化合物であることを特徴とするォキシルァミノ基含 有化合物の製造方法。
[10] 請求項 1〜5のいずれかに記載のォキシルァミノ基含有ィ匕合物を用いた重合反応 により得られるポリマー。
[11] 請求項 10に記載のポリマーにおいて、
前記重合反応は懸濁重合反応であることを特徴とするポリマー。
[12] 請求項 10または 11に記載のポリマーにお ヽて、
前記重合反応をさらに架橋剤を追加した系で行って得られることを特徴とするポリ マー。
[13] 請求項 11〜12のいずれかに記載のポリマーにおいて、
前記重合反応を前記ォキシルァミノ基含有ィ匕合物および場合によっては前記架橋 剤以外の重合性ィ匕合物を少なくとも一種類さらに追加した系で行って得られることを 特徴とするポリマー。
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