WO2006019020A1 - 置換されたウレア化合物 - Google Patents

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Ichiro Hayakawa
Masao Yoshida
Yuichi Sugano
Hitoshi Kurata
Tatsuo Tanimoto
Hiroshi Karasawa
Takafumi Kohama
Yoshikazu Uto
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Abstract

　本発明は、優れたDGAT阻害作用を有するウレア誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。 　一般式（Ｉ） ［式中、 　Ｒ１は、置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１乃至４個の基で置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０アリール基等；Ｒ２は、置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１乃至４個の基で置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０アリール基等；Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子等；Ａは、主鎖のメチレン基の１つが、ビニレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基又はスルホニル基に置き換わってもよいＣ２－Ｃ４アルキレン基等；Ｑは、式－Ｎ（Ｍｅ）－で表わされる基又は硫黄素原子；Ｔは、式＝ＣＨ－で表わされる基又は窒素原子；Ｕ及びＶは、同一又は異なって、式＝ＣＨ－で表わされる基等］を有するウレア誘導体又はその薬理上許容される塩。

Description

明 細 書
置換されたゥレア化合物
技術分野
[0001] 本発明は、優れたァシルコェンザィム A：ジァシルグリセロールァシルトランスフェラ ーゼ（Acy卜 CoA:diacylglycerol acyltransferase,以下、 DGATともいう）阻害作用を有 する特定の化学構造を有するゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。 背景技術
[0002] 肥満は、消費エネルギーに比較して摂取エネルギーが過剰な状態が持続すること により、脂肪細胞において中性脂肪（トリアシノレグリセロールまたはトリグリセリド、以下 、 TGという）が蓄積し、その結果として体重が標準体重に比較して著しく増加した状 態である（非特許文献 1)。肥満は、高脂血症、高 TG血症、糖尿病、高血圧症、動脈 硬化症などの生活習慣病、脳血管障害、冠動脈疾患、呼吸異常、腰痛、変形性膝 関節症、痛風、胆石症などをもたらし、肥満のうちこれらの合併症を有するもの、ある いは将来これらの合併症を生じる可能性があるものは、肥満症と定義され、一つの疾 患として扱われている。
[0003] また、近年、肥満は、メタボリックシンドロームと呼ばれる生活習慣病の主要な要因 のひとつであることが明らかにされている（非特許文献 2)。肥満個体では、蓄積され た内臓脂肪から脂肪酸、 TNF-ひなどの因子が放出され、これらが骨格筋、肝臓およ び脂肪組織におけるインスリン抵抗性を惹起するとともに、肝臓における中性脂肪の 合成を促進し、高脂血症をもたらすことが報告されている。さらに、インスリン抵抗性 によって引き起こされる血中インスリン濃度の上昇は、耐糖能異常および糖尿病を引 き起こし、また、腎臓における Naイオンの再吸収亢進および交感神経の活性化を介 して末梢血管抵抗を上昇させ、高血圧症を引き起こす。また、肥満に起因する高脂 血症、糖尿病および高血圧症は、動脈硬化症に基づく脳血管障害、冠動脈疾患な どの血管障害を惹起し、生命に関わる重篤な病態を生じるものと考えられている。
[0004] 現在、使用されている抗肥満薬として、マジンドール (非特許文献 3)、シブトラミン（ 非特許文献 4)などの中枢性食欲抑制剤、および、オルリスタツトなどの膝リパーゼ阻 害剤が知られている。しかしながら、中枢性食欲抑制剤では、 ロ渴、便秘、胃不快感 、時には幻聴、幻視などの副作用が、オルリスタツト（非特許文献 5)では、下痢、失禁 、脂肪便、放屁などの消化管における副作用が現れることがあり、副作用のより少な レ、有効な薬剤の開発が望まれてレ、る。
[0005] 動物および植物は、脂質を不溶性の TGとして蓄え、必要に応じて、 TGを分解して エネルギーを産生する。食事により摂取された TGは、小腸内腔で胆汁酸および陴リ パーゼの作用により、遊離脂肪酸およびモノァシルグリセロールに分解される。遊離 脂肪酸、モノアシノレグリセロールおよび胆汁酸からなるミセルは、小腸上皮細胞に吸 収され、小胞体でァシルコェンザィム A合成酵素（以下、 ACSという）、ァシルコェンザ ィム A：モノァシルグリセロールァシルトランスフェラーゼおよび DGATの作用により、 新たに TGが合成される。 TGは、リン脂質、コレステロールおよびアポリポタンパクと組 み合わされて、キロミクロンとして胃腸のリンパ管に分泌される。さらに、 TGは、リンパ 主管を経て血中に分泌され、末梢に運ばれて利用される。一方、脂肪組織において も、グリセロール 3—リン酸および遊離脂肪酸から ACS、グリセロール 3—リン酸アシノレ トランスフェラーゼ、リゾホスファチジン酸ァシルトランスフェラーゼおよび DGATの作 用により、 TGが合成される（非特許文献 6)。このように過剰に摂取された TGは、脂肪 組織に蓄積され、その結果として肥満が生じる。
[0006] DGATは、細胞内の小胞体に存在する酵素であり、 TG合成経路の最も重要な最終 ステップの反応、すなわちァシルコェンザィム Aのァシル基を 1， 2—ジァシルグリセ口 ールの 3位へ転移する反応を触媒する酵素である（非特許文献 7乃至 9)。 DGATに は、 2種類のアイソザィム DGAT1 (非特許文献 10)および DGAT2 (非特許文献 11)が 存在することが報告されている。 DGAT1は小腸および脂肪組織に、 DGAT2は肝臓お よび脂肪組織にそれぞれ高発現していることから、 DGAT1は主として小腸力 の脂 肪吸収および脂肪組織での脂肪蓄積に、 DGAT2は肝臓での TG合成もしくは VLDL ( very low density lipoproteins)分泌、および脂肪組織での脂肪蓄積に関与していると 考えられている。 DGAT1および DGAT2の役割の違いはまだ詳細には明らかにされて いないが、 DGATと肥満、脂質代謝、糖代謝などとの関連性が示唆されている (非特 許文献 12)。 DGATは、消化管上皮細胞および脂肪組織における TG合成の鍵酵素 であり、 DGATを阻害する薬剤は、 TG合成を抑制することにより、消化管における脂 肪吸収および脂肪組織における脂肪蓄積を抑制し、肥満、肥満症、高脂血症、高 T G血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、または、肥満に起因 する高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、 高血圧症、動脈硬化症、脳血管障害、もしくは、冠動脈疾患などの治療剤もしくは予 防剤として有用であると期待される（非特許文献 13乃至 16)。
[0007] これまで、 DGAT阻害作用を有するレ、くつかの化合物が知られている力 いずれも 本発明の化合物とは構造が異なる（例えば、特許文献 1又は非特許文献 17乃至 20)
[0008] また、本発明の化合物に類似する構造を有する化合物が知られているが、それら 力 ¾GAT阻害作用を示すことは知られていない（例えば、特許文献 2)。
[0009] さらに、 DGATのうち主として DGAT1を阻害することにより小腸からの脂肪吸収を阻 害する作用を有する化合物は従来知られていない。
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特許文献 2：国際公開第 03/045926号パンフレット
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非特許文献 14 : Chen, H. C.， J. Clin. Invest., 2002年，第 109卷， p.1049-1055 非特許文献 15 : Buhman， K. K.， J. Biol. Chem., 2002年,第 277卷, p.25474-25479 非特許文献 16 : Gaziano， J.， et al" Circulation, 1997年，第 96卷， p.2520-2525 非特許文献 17 : Tomoda, H. et al" J. Antibiot. (Tokyo), 1995年,第 48卷， p.937-941 非特許文献 18 : Yang, D. J. et al., J. Antibiot. (Tokyo), 1996年,第 49卷， p.223- 229 非特許文献 19 : Tomoda, H. et al" J. Antibiot. (Tokyo), 1999年,第 52卷， p.689-694 非特許文献 20 : Tabata， N. et al. , Phytochemistry, 1997年，第 46卷， p.683-687 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
発明者らは、 DGAT阻害作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、特 定の化学構造を有するゥレア化合物が、優れた DGAT阻害作用を有しており、特に D GAT1に対して高い阻害作用を有することを見出した。また、本発明者らは、このウレ ァ化合物が、肥満、肥満症、高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、インスリン 抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障害、糖 尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、 多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症 (上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化 症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、及び糖尿病性動脈硬化症からなる群から選 ばれる疾患の予防及び/又は治療のための医薬の有効成分として、又は肥満に起 因する下記の疾患：高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症 候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎 症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵 巣症候群、動脈硬化症 (上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む )、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動 脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、及び胆石症からなる群 から選ばれる疾患の治療及び/又は予防のための医薬の有効成分として有用であ ることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。
Γ解決するための手段
[0011] 本発明は、（1)一般式
[0012] [化 1]
Figure imgf000006_0001
[0013] [式中、
R1は、置換基群 aから選択される 1個の基及び/又は置換基群 bから独立に選択さ れる 1乃至 4個の基で置換されていてもよい C C ァリール基、置換基群 aから選択
6 10
される 1個の基及び/又は置換基群 bから独立に選択される 1若しくは 2個の基で置 換されていてもよい複素環基、 C C アルキル基、置換基群 aから選択される 1個
1 10
の基及び/又は置換基群 bから独立に選択される 1乃至 4個の基で置換されていて もよい C —C ァラルキル基、又は、 1個の C—C ァリール基で置換されていてもよ
7 16 6 10
い C—Cシクロアルキル基を示し、
3 6
R2は、置換基群 aから選択される 1個の基及び/又は置換基群 bから独立に選択さ れる 1乃至 4個の基で置換されていてもよい C C ァリール基、又は、置換基群 aか
6 10
ら選択される 1個の基及び/又は置換基群 bから独立に選択される 1若しくは 2個の 基で置換されてレ、てもよレ、複素環基を示し、
R3は、水素原子、 C -Cアルキル基又はハロゲン原子を示し、
1 6
R4は、水素原子又は C -Cアルキル基を示し、
1 6
Aは、メチレン基、ビニレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル 基、又は、主鎖のメチレン基の 1つが、ビニレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニ ル基若しくはスルホニル基に置き換わっていてもよい C -Cアルキレン基を示し、
2 4
Qは、式— N (Me)—で表わされる基又は硫黄素原子を示し、 Tは、式 = CH_で表わされる基又は窒素原子を示し、
U及び Vは、同一又は異なって、式 = CH_で表わされる基又は窒素原子を示し（ ただし、 Uと Vが同時に窒素原子を示すことはなレ、）、
置換基群 aは、置換基群 cから独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されていても よい C - C ァリール基、置換基群 cから独立に選択される 1乃至 3個の基で置換さ
6 10
れていてもよい C - C ァリールォキシ基及び置換基群 cから選択される 1個の基で
6 10
置換されてレ、てもよレ、含窒素複素環基からなる群を示し、
置換基群 bは、ハロゲン原子、 C C アルキル基、 C Cハロゲン化アルキル基
1 10 1 6
、 c -cヒドロキシアルキル基、—P ( =〇） (o-c 1 -cアルキル） で 1置換された
1 6 6 2 C
— Cアルキル基、 C — Cシクロアルキル基、 C — C アルコキシ基、 C — Cハロゲ
1 6 3 6 1 10 1 6 ン化アルコキシ基、ヒドロキシ基で 1又は 2個置換されている C - Cアルコキシ基、 C
1 6 3
-Cシクロアルキル基で 1個置換されている ルコキシ基、
6 c 1 -cア
6 c 2 -cアルケニ
6 ルォキシ基、 C—Cアルキニルォキシ基、 (C Cアルコキシ）一（C —Cアルキノレ
2 6 1 6 1 6
)基、 C Cアルキルチオ基、カルボキシル基、 C Cアルキルカルボニル基、 C
1 6 2 7 2
-Cアルコキシカルボニル基、アミノ基、モノー c -cアルキルカルボニルァミノ基、
7 2 7
モノ一 C — Cアルキルスルホニルァミノ基、モノ一 C — Cァノレキルアミノ基、ジ一（C
1 6 1 6
— Cアルキル）アミノ基、 N— (C — Cアルキル） N— (C — Cヒドロキシアルキノレ
1 6 1 6 1 6
)ァミノ基、ジ一（C — Cヒドロキシアルキル）アミノ基、シァノ基、ニトロ基、力ルバモイ
1 6
ル基、モノ一 C — Cアルキルアミノカルボニル基及びォキソ基からなる群を示し、
2 7
置換基群 cは、ハロゲン原子、 C — Cアルキル基、 C — Cハロゲン化アルキル基
1 6 1 6
及びヒドロキシ基からなる群を示す。 ]
を有するゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。
[0014] 本発明において、好適には、
(2) (1)において、
一般式 (I)が一般式 (la)であるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
[0015] [化 2]
Figure imgf000008_0001
(3) (1)又は（2)において、
R1がハロゲン原子、 C —Cアルキル基、 C —Cハロゲン化アルキル基、 C C了
1 4 1 4 1 4 ルコキシ基、 C Cハロゲン化アルコキシ基及び C Cアルキルカルボニル基から
1 4 2 5
なる群から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよい C C ァリー
6 10 ル基；独立に 1乃至 3個の C — Cアルキル基で置換されていてもよい複素環基； C
1 6 1
— Cアルキル基；ノ、ロゲン原子、 C — Cアルキル基、 C — Cハロゲン化アルキル基
6 1 4 1 4
、 C — Cアルコキシ基、 C — Cハロゲン化アルコキシ基及び C — Cアルキルカル
1 4 1 4 2 5
ボニル基からなる群から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよい C
- C ァラルキル基；又は 1個のフエニル基で置換されていてもよい c - cシクロア
14 3 6 ルキル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、
(4) (1)又は（2)において、
R1がフッ素原子、塩素原子、 C - Cアルキル基、トリフルォロメチル基、 C — Cァ
1 4 1 4 ルコキシ基、トリフルォロメトキシ基及びメチルカルボニル基からなる群から独立に選 択される 1若しくは 2個の基で置換されてレ、てもよレ、フエニル基若しくはナフチル基； 独立に 1若しくは 2個の C Cアルキル基で置換されていてもよい 5員芳香族複素
1 4
環基若しくは縮合二環式複素環基； C Cアルキル基； C C ァラルキル基；又は
2 6 7 14
1個のフヱニル基で置換されていてもよい C Cシクロアルキル基であるウレァ誘導
3 6
体又はその薬理上許容される塩、
(5) (1)又は（2)において、
R1がフエニル基；フッ素原子、塩素原子、メチノレ基、トリフルォロメチル基及びメトキ シ基からなる群から選択される 1個の基で置換されているフエニル基；フッ素原子、塩 素原子、メチル基及びメトキシ基からなる群から独立に選択される 2個の基で置換さ れているフエニル基；チェニル基； C - Cアルキル基； C - Cァラルキル基；又は 1 個のフエニル基で置換されていてもよい c -cシクロアルキル基であるウレァ誘導
3 6
体又はその薬理上許容される塩、
(6) (1)又は（2)において、
R1がフエニル基、 2_フルオロフェニル基、 3 _フルオロフヱニル基、 2_トリフノレオ口 メチルフエニル基、 2， 4 ジフルオロフェニル基、 5 フルォロ一 2 メチルフエニル 基、 5 _クロ口 _ 2 メトキシフヱニル基、 2 メトキシ _ 5_メチルフエニル基、 n-へキ シル基、 1 _フエニルェチル基又は 2 _フエニルシクロプロピル基であるウレァ誘導体 又はその薬理上許容される塩、
(7) (1)乃至（6)から選択されるレ、ずれか一項において、
R2がハロゲン原子、 C— Cアルキル基、 C— Cハロゲン化アルキル基、 C— Cァ
1 6 1 2 1 6 ルコキシ基、カルボキシル基、 C Cアルコキシカルボニル基、モノー C Cアル
2 7 2 7 キルァミノカルボ二ノレ基、シァノ基、力ルバモイル基及び 5 （1H—テトラゾリル）基か らなる群から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよい C C ァリー
6 10 ル基；又はハロゲン原子、 C Cアルキル基、 C Cハロゲン化アルキル基、 C
1 6 1 2 1
Cアルコキシ基、カルボキシル基、 C Cアルコキシカルボニル基、モノー C C
6 2 7 2 7 アルキルアミノカルボニル基、シァノ基、力ルバモイル基、 5 （1H—テトラゾリル）基 及びォキソ基からなる群から独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換されていても よい複素環基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、
(8) (1)乃至（6)から選択されるレ、ずれか一項において、
R2がハロゲン原子、 c—Cアルキル基、 C—Cハロゲン化アルキル基、 C—Cァ
1 6 1 2 1 6 ルコキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルァミノカルボニル基、シァ ノ基、力ルバモイル基及び 5_ (1H—テトラゾリル)基からなる群から独立に選択され る 1若しくは 2個の基で置換されてレ、てもよレ、フエニル基若しくはピリジル基；又はハロ ゲン原子及びォキソ基からなる群から独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換さ れてレ、てもよレ、縮合二環式複素環基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される 塩、
(9) (1)乃至（6)から選択されるレ、ずれか一項において、
R2がフッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、カルボキ シル基、メトキシカルボニル基、メチルァミノカルボニル基、力ルバモイル基及び 5 _ ( 1H—テトラゾリル)基からなる群から独立に選択される基で 2位及び 6位、 2位及び 5 位、若しくは、 2位及び 4位が置換されているフヱニル基；フッ素原子、塩素原子、メチ ル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチ ノレァミノカノレポ二ノレ基、力ルバモイル基及び 5 _ (1H—テトラゾリル）基からなる群から 選択される基で 2位が置換されているフエニル基;フッ素原子、塩素原子、メチル基、 トリフルォロメチル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチノレアミ ノカルボニル基、力ルバモイル基及び 5 （1H—テトラゾリル)基からなる群から選択 される基で 3位が置換されている 2 ピリジル基；又は塩素原子及びォキソ基からなる 群から独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換されてレ、る 1，3—ジヒドロ 1 イソ ベンゾフラニル基、 1 インドリル基若しくは 1 インドリニル基であるゥレア誘導体又 はその薬理上許容される塩、
(10) (1)乃至（6)から選択されるいずれか一項において、
R2が 2, 6 ジクロロフェニル基、 2 カルボキシ一 6 クロ口フエ二ル基、 2 クロ口 6—メトキシカルボニルフエニル基、 2 力ルバモイルー 6 クロ口フエニル基又は 2 クロロー 6— [5 （ 1H—テトラゾリル) ]フエニル基であるウレァ誘導体又はその薬理 上許容される塩、
(11) (1)乃至（10)から選択されるいずれか一項において、
R3が水素原子であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、
(12) (1)乃至（11)から選択されるいずれか一項において、
R4が水素原子であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、
(13) (1)乃至（12)から選択されるいずれか一項において、
Aがビニレン基、又は、主鎖のメチレン基の 1つが、ビニレン基、酸素原子若しくは 硫黄原子に置き換わっていてもよい C -C アルキレン基であるウレァ誘導体又はそ
2 4
の薬理上許容される塩、
(14) (1)乃至（12)から選択されるいずれか一項において、
Aがビニレン基、エチレン基、メチレンォキシ基又はメチレンチォ基であるウレァ誘 導体又はその薬理上許容される塩、 (15) (1)乃至（12)から選択されるいずれか一項において、
Aがビニレン基、エチレン基又はメチレンチォ基であるウレァ誘導体又はその薬理 上許容される塩、
(16) (1)乃至（12)から選択されるいずれか一項において、
Aがビニレン基又はエチレン基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、
(17) (1)乃至（16)から選択されるいずれか一項において、
Uが式 = CH_で表わされる基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、
(18) (1)乃至（17)から選択されるいずれか一項において、
Vが式 =CH で表わされる基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、
(19) (1)において、
一般式 (I)が一般式 (la)であり、 R1が置換基群 aから選択される 1個の基及び/又 は置換基群 bから独立に選択される 1乃至 4個の基で置換されていてもよい C -C
6 10 ァリール基、置換基群 aから選択される 1個の基及び/又は置換基群 bから独立に選 択される 1若しくは 2個の基で置換されていてもよい複素環基、 C C アルキル基、
1 10
置換基群 aから選択される 1個の基及び/又は置換基群 bから独立に選択される 1乃 至 4個の基で置換されていてもよい C—C ァラルキル基、又は、 1個の C —C ァリ
7 16 6 10 ール基で置換されていてもよい C— Cシクロアルキル基であり、 R2が置換基群 aから
3 6
選択される 1個の基及び Z又は置換基群 bから独立に選択される 1乃至 4個の基で 置換されていてもよい C -C ァリール基、又は、置換基群 aから選択される 1個の基
6 10
及び Z又は置換基群 bから独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換されていても よい複素環基であり、 が水素原子、 C _Cアルキル基又はハロゲン原子であり、 R
1 6
4が水素原子又は C -Cアルキル基であり、 Aがメチレン基、ビニレン基、酸素原子、
1 6
硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、又は、主鎖のメチレン基の 1つが、ビニレ ン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィエル基若しくはスルホニル基に置き換わってい てもよい C -Cアルキレン基であり、 U及び Vが同一又は異なって、式 =CH—で表
2 4
わされる基又は窒素原子であり（ただし、 Uと Vが同時に窒素原子を示すことはない） 、置換基群 aが置換基群 cから独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されていても よい C C ァリール基、置換基群 cから独立に選択される 1乃至 3個の基で置換さ れていてもよい C -C ァリールォキシ基及び置換基群 cから選択される 1個の基で
6 10
置換されていてもよい含窒素複素環基からなる群であり、置換基群 bがハロゲン原子
、 C—C アルキル基、 c—Cハロゲン化アルキル基、 c —Cヒドロキシアルキル基
1 10 1 6 1 6
、 _p(=〇）（o_c _cアルキル） で 1置換された c -cアルキル基、 C—Cシ
1 6 2 1 6 3 6 クロアルキル基、 C—C アルコキシ基、 C—Cハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシ
1 10 1 6
基で 1又は 2個置換されている C -Cアルコキシ基、 C —Cシクロアルキル基で 1個
1 6 3 6
置換されている c -cアルコキシ基、 c -cアルケニルォキシ基、 C—Cアルキニ
1 6 2 6 2 6 ルォキシ基、（C—Cアルコキシ）一（C -Cアルキル）基、 C -cアルキルチオ基
1 6 1 6 1 6
、カルボキシル基、 C Cアルキルカルボニル基、 C Cアルコキシカルボニル基
2 7 2 7
、アミノ基、モノー C -Cアルキルカルボニルァミノ基、モノー c -cアルキルスル
2 7 1 6
ホニルァミノ基、モノ一 C— Cァノレキノレアミノ基、ジ一（C— Cアルキル）アミノ基、 N
1 6 1 6
- (C— Cアルキル） N— (C — Cヒドロキシアルキル）アミノ基、ジ一（C— Cヒド
1 6 1 6 1 6 ロキシアルキル）アミノ基、シァノ基、ニトロ基、力ルバモイル基、モノー C—Cアルキ
2 7 ルァミノカルボニル基及びォキソ基からなる群であり、置換基群 cがハロゲン原子、 C
1 Cアルキル基、 C Cハロゲン化アルキル基及びヒドロキシ基からなる群であるゥ
6 1 6
レア誘導体又はその薬理上許容される塩、
(20) (1)において、
R1がフッ素原子、塩素原子、 c -cアルキル基、トリフルォロメチル基、 C— Cァ
1 4 1 4 ルコキシ基、トリフルォロメトキシ基及びメチルカルボニル基からなる群から独立に選 択される 1若しくは 2個の基で置換されてレ、てもよレ、フエニル基若しくはナフチル基； 独立に 1若しくは 2個の C -Cアルキル基で置換されていてもよい 5員芳香族複素
1 4
環基若しくは縮合二環式複素環基； c -cアルキル基； c -c ァラルキル基；又は
2 6 7 14
1個のフエニル基で置換されていてもよい C -Cシクロアルキル基であり、 R2がハロ
3 6
ゲン原子、 c -cアルキル基、 c—Cハロゲン化アルキル基、 c—Cアルコキシ
1 6 1 2 1 6 基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルァミノカルボニル基、シァノ基、力 ルバモイル基及び 5_ (1H—テトラゾリル)基からなる群から独立に選択される 1若し くは 2個の基で置換されてレ、てもよレ、フエニル基若しくはピリジル基；又はハロゲン原 子及びォキソ基からなる群から独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換されてい てもよい縮合二環式複素環基であり、 R3が水素原子であり、 R4が水素原子であり、 A がビニレン基、エチレン基、メチレンォキシ基又はメチレンチォ基であり、 Uが式 =C H -で表わされる基であり、 Vが式 = CH -で表わされる基又は窒素原子であるウレ ァ誘導体又はその薬理上許容される塩、
(21) (1)において、
一般式 (I)が一般式 (la)であり、 R1がフエニル基;フッ素原子、塩素原子、メチル基 、トリフルォロメチル基及びメトキシ基からなる群から選択される 1個の基で置換されて いるフエニル基;フッ素原子、塩素原子、メチル基及びメトキシ基からなる群から独立 に選択される 2個の基で置換されているフエ二ル基；チェニル基； C -Cアルキル基
2 6
； c -cァラルキル基；又は 1個のフエニル基で置換されていてもよい c -cシクロ
7 8 3 6 ァノレキノレであり、 R2がフッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルォロメチル基、メトキ シ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルァミノカルボニル基、力ルバモイ ル基及び 5—（1H—テトラゾリル)基からなる群から独立に選択される基で 2位及び 6 位、 2位及び 5位、若しくは、 2位及び 4位が置換されているフエ二ル基；フッ素原子、 塩素原子、メチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカル ボニル基、メチルァミノカルボニル基、力ルバモイル基及び 5—（1H—テトラゾリル）基 からなる群から選択される基で 2位が置換されてレ、るフエニル基；フッ素原子、塩素原 子、メチノレ基、トリフノレオロメチノレ基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル 基、メチノレアミノカノレボニノレ基、力ルバモイル基及び 5 _ (1H—テトラゾリル）基からな る群から選択される基で 3位が置換されている 2 _ピリジル基;又は塩素原子及びォ キソ基からなる群から独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換されている 1，3 _ジ ヒドロ一 1—イソべンゾフラニル基、 1—インドリル基若しくは 1 _インドリニル基であり、 R3が水素原子であり、 R4が水素原子であり、 Aがビニレン基、エチレン基又はメチレ ンチォ基であり、 Uが式 =CH—で表わされる基であり、 Vが式 =CH—で表わされる 基又は窒素原子であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、
(22) (1)において、
一般式 (I)が一般式 (la)であり、 R1がフエニル基;フッ素原子、塩素原子、メチル基 、トリフルォロメチル基及びメトキシ基からなる群から選択される 1個の基で置換されて いるフエニル基;フッ素原子、塩素原子、メチル基及びメトキシ基からなる群から独立 に選択される 2個の基で置換されているフエ二ル基；チェニル基； C -Cアルキル基
2 6
； c -cァラルキル基；又は 1個のフエニル基で置換されていてもよい c -cシクロ
7 8 3 6 アルキルであり、 R2が 2， 6—ジクロロフェニル基、 2—カルボキシ一 6—クロ口フエニル 基、 2_クロ口 _6—メトキシカルボユルフェニル基、 2_力ルバモイノレ一 6 _クロ口フエ ニル基又は 2_クロ口— 6 _ [5_ (1H—テトラゾリル) ]フエニル基であり、 R3が水素原 子であり、 R4が水素原子であり、 Aがビニレン基又はエチレン基であり、 Uが式 =CH 一で表わされる基であり、 Vが式 =CH—で表わされる基又は窒素原子であるウレァ 誘導体又はその薬理上許容される塩、
(23) (1)において、
一般式（I)が一般式（la)であり、 R1がフエニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フ ルオロフェニル基、 2—トリフルォロメチルフエニル基、 2, 4—ジフルオロフェニル基、 5—フノレオロー 2—メチノレフエ二ノレ基、 5—クロ口一 2—メトキシフエ二ノレ基、 2—メトキ シ— 5—メチルフエニル基、 n-へキシル基、 1—フエニルェチル基又は 2—フエニルシ クロプロピル基であり、 R2が 2, 6—ジクロロフェニル基、 2—カルボキシー6—クロロフ ェニノレ基、 2—クロ口一 6—メトキシカルボユルフェニル基、 2—力ルバモイルー 6—ク ロロフエニル基又は 2—クロ口一 6— [5— (1H—テトラゾリル）]フエニル基であり、 が 水素原子であり、 R4が水素原子であり、 Aがビニレン基又はエチレン基であり、 Uが 式 = CH—で表わされる基であり、 Vが式 = CH -で表わされる基又は窒素原子であ るゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
(24) (1)において、
1- (4- {5- [2- (2,6-ジクロ口-フエニル)ェチル ]-4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィ ノレ }フエニル) -3- (2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ゥレア、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3- (2-トリフルォロメチルフヱニル)ゥレア、
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4- [3_(2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ウレイド]フヱニルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸、
3-クロ口- 2-[2-(5-{4-[3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フエ二ル}-4-メチル -4 H_[l，2,4]トリァゾール- 3-ィル)ェチル]安息香酸メチルエステル、
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5- {4- [3-(2-メトキシ- 5-メチルフヱニル)ウレイド]フヱニルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸メチルエステル、
3_クロ口- 2-[(E)- 2- (5- {4- [3-(2-メトキシ- 5-メチルフヱニル)ウレイド]フエニルト 4-メチ ル— 4H— [1，2,4]トリァゾール- 3 -ィノレ)ビニノレ]ベンズアミド、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2,6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール- 3- イノレ}フエ二ル)- 3-へキシルゥレア、
1-[4-(5-{2-[2-クロ口- 6-(1Η-テトラゾール -5-ィル)フエニル]ェチル }-4-メチル - 4H-[1 ,2, 4]トリァゾール- 3-ィル)フエニル] -3-(2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ゥレア、
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2，6-ジクロロフヱニル)ビュル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエ二ル)- 3- (3，5-ジメチルフエニル)ゥレア、
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2，6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール- 3- イノレ}フエニル) -3-(2 , 4-ジフルオロフェニノレ)ゥレア、
1-(4-{5-[2-(2,6-ジクロロフエニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール- 3-ィル } フエ二ノレ) -3-(2-フルオロフェニノレ)ゥレア、
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2，6-ジクロロフヱニル)ビュル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエ二ル)— 3— (2—フルオロフヱ二ノレ)ゥレア、
1_(4_{5_[(E)_2_(2，6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル _4H_[1，2,4]トリァゾール - 3_ イノレ}フエ二ノレ)- 3- (2-フエ二ル-シクロプロピル)ゥレア、
1_(4_{5_[(E)_2_(2,6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル _4H_[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエ二ル)- 3-フエニルゥレア、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2,6-ジクロロフヱニル)ビニル ]-4-メチル -4H- [1 ,2,4]トリァゾール- 3- ィル }フヱ二ル)- 3- ((R) -1-フヱニルェチル)ゥレア、
1_(4_{5_[(E)_2_(2,6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル _4H_[1，2,4]トリァゾール- 3- ィル }フヱ二ル)- 3- (3-フルオロフヱニル)ゥレア、
1- (5-クロ口 -2-メトキシフヱニル) -3-(4-{5- [(E)-2- (2，6-ジクロロフヱニル)ビュル] -4-メ チル- 4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィル }フヱニル)ゥレア、
N-(4-{5-[(E)-2-(2-トリフルオロフヱ二ノレ)ビュル] -4-メチル -4H-[1,2,4]-トリァゾール- 3-ィル }フエニル) -N，- (2-メトキシ- 5 -メチルフエニル)ゥレア、
N_(4- {5- [(E)- 2- (2-クロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル - 4H- [1 ,2，4]-トリァゾール -3 -ィ ノレ }フエ二ル)- N，- (2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ゥレア、
N_(4-{5-[(E)- 2_(2，4-ジフルオロフヱニル)ビュル] _4_メチル - 4H- [1，2，4]-トリァゾール - 3-ィル }フエニル) -N，- (2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ゥレア、
N_(4-{5- [(E)- 2- (2-メチルフエニル)ビュル]- 4-メチル - 4H- [1 ,2，4]-トリァゾール -3-ィ ノレ }フエ二ル)- N，- (2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ゥレア、
1-(6-{5-[2-(2，6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール- 3-ィル } ピリジン- 3-ィル) -3-(2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ゥレア、
1-(5-{5-[2-(2,6-ジクロロフエニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1,2,4]トリァゾール -3-ィル } ピリジン- 2-ィル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア、
1-(6-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2，4]トリァゾール -3- ィル }ピリジン- 3-ィル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア、
1-{5-[5-(2,6-ジクロロべンズスルファニル) -4-メチル -4H-[1，2，4]トリァゾール -3-ィル] ピリジン- 2-ィルト 3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア、
3-クロ口- 2-(5-{6-[3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド] -ピリジン- 3-ィル }-4-メチ ル -4H-[1，2，4]トリァゾール -3-ィルスルファニルメチル)安息香酸、
3-クロ口- 2-(5- {6- [3-(2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ウレイド]ピリジン- 3-ィルト 4-メチ ル- 4H- [1，2，4]トリァゾール- 3-ィルスルファ二ルメチノレ)ベンズアミド、
1_(2 -メトキシ- 5-メチルフヱニル) -3-(6- {4_メチル _5_[2-(3-トリフルォロメチルピリジン
-2-ィル)ェチル ]- 4H- [1，2，4]トリァゾール -3-ィル }ピリジン -3-ィル)ゥレア、
1- (4- {2- [2- (2,6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-3-メチル -3H -イミダゾール -4-ィル }フエ二 ノレ)— 3— (2-フルオロフヱ二ノレ)ゥレア、
1- (5-クロ口- 2-メトキシフエ二ノレ)- 3- (4-{2- [2-(2，6-ジクロロフエニル)ェチル ]- 3-メチル -3H-イミダゾール -4-ィル }フエ二ノレ)ゥレア、
1- (4- {2- [2- (2,6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-3-メチル -3H -イミダゾール -4-ィル }フエ二 ル)- 3- (2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ゥレア、
1-(4-{2-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビュル] -3-メチル -3H-イミダゾール -4-ィル }フ ェニル )-3- (2-フルオロフヱニル)ゥレア、
1- (5-クロ口 -2-メトキシフヱニル) -3-(4-{2- [(E)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビュル] -3-メ チル- 3H -イミダゾール -4-ィル }フヱニル)ゥレア、
1_(4_{2_[(E)_2_(2,6-ジクロロフヱニル)ビュル] _3_メチル -3H -イミダゾール -4-ィル }フ ェニル )-3- (2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア、
1- (4- {2- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]チアゾール -5-ィル }フエニル) -3_(2-メト キシ -5-メチルフエニル)ゥレア、又は
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -[1，3,4]チアジアゾール -2-ィル }フエ二 ル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア
で表わされるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
(25) (1)において、
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエ二ノレ) -3-(2-トリフルォロメチルフエニル)ゥレア、
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フエニルト 4-メチ ル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビニル]安息香酸メチルエステル、
1-(4-{5-[2-(2,6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル } フエ二ノレ) -3-(2-フルオロフェニノレ)ゥレア、又は
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フエニル) -3- (2-フルオロフヱニル)ゥレア
で表わされるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
(26) (1)において、
1- (4- {5- [2- (2,6-ジクロ口-フエニル)ェチル ]-4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィ ノレ }フエニル) -3- (2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ゥレア、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3-0-トリルゥレア、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3- (2-トリフルォロメチルフヱニル)ゥレア、
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フエニルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸、
3-クロ口- 2-((E)- 2- {4-メチル -5- [4- (3-0 -トリル-ウレイド)フヱニル] -4H-[1, 2, 4]トリァゾ ール _3 -ィル }ビニル)安息香酸、
3-クロ口- 2-[(E)-2-(4-メチル -5-{4- [3_(2-トリフルォロメチルフヱニル)ウレイド]フエ二 ノレ }-4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸、
3-クロ口- 2-[2-(5-{4-[3- (2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ウレイド]フエ二ル}_4-メチル -4
H_[l，2,4]トリァゾール -3-ィル)ェチル]安息香酸メチルエステル、
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フエニルト 4-メチ ル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビニル]安息香酸メチルエステル、
3-クロ口- 2-[(E)-2-(4-メチル -5-{4-[3-(2-トリフルォロメチルフエニル)ウレイド]フエ二
/W-4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビニル]安息香酸メチルエステル、
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フエニルト 4-メチ ル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビニル]ベンズアミド、
3-クロ口- 2-((E)-2-{4-メチル -5-[4-(3-o-トリル-ウレイド)フエニル] -4H-[1,2,4]トリァゾ ール -3-イノレ}ビニル)ベンズアミド、
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエニル) -3-へキシルゥレア、
1- [4-(5-{2- [2-クロ口 -6- (1H-テトラゾール- 5-ィル)フエニル]ェチル }- 4-メチル - 4H_[1 ,2, 4]トリァゾール -3-ィル)フエニル] -3_(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3- (3, 5-ジメチルフヱニル)ゥレア、
l_tert_ブチル -3-(4-{5-[(E)-2-(2，6 -ジクロ口フエニル)ビュル] -4-メチル -4H-[1,2，4]ト リアゾール -3-ィル }フヱニル)ゥレア、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フエニル) -3- (2 , 4-ジフルオロフェニル)ゥレア、
1- (4- {5- [2- (2,6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィル } フエ二ル)- 3- (2-フルオロフヱニル)ゥレア、
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3- (2-フルオロフヱニル)ゥレア、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フエニル) -3- (2 -フエ二ル-シクロプロピル)ゥレア、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエ二ル)- 3-ェチルゥレア、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3- (4-メトキシフヱニル)ゥレア、
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエニル) -3-フエニルゥレア、
1-ブチル -3-(4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフエニル)ビニル ]-4-メチル -4H-[1,2，4]トリア ゾール -3-イノレ}フエ二ノレ)ゥレア、
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエ二ノレ) -3-(2-メトキシフエ二ノレ)ゥレア、
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエニル) -3-((R) -1-フエニルェチル)ゥレア、
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエニル) -3-イソプロピルゥレア、
1 -シクロへキシル _3_(4_{5_[(E)_2_(2，6-ジクロロフヱニル)ビュル] _4_メチル _4H_[1，2, 4]トリァゾール -3-ィル }フヱニル)ゥレア、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3- (3-フルオロフヱニル)ゥレア、
1- (5-クロ口 -2-メトキシフヱニル) -3-(4-{5- [(E)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビュル] -4-メ チル- 4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィル }フヱニル)ゥレア、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フエ二ル)- 3-チォフェン- 2-ィルゥレア、
1- (2-クロロフヱ二ル)- 3- (4- {5- [(E)- 2- (2，6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル - 4H_[1 ,2, 4]トリァゾール -3-ィル }フヱニル)ゥレア、
1-(5-{5-[2-(2,6-ジクロロフエニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル } ピリジン- 2-ィル) -3- (2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア、
1_{5_[5-(2,6 -ジクロ口べンズスルファニル) -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール- 3_ィル] ピリジン- 2-ィルト 3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア、
3-クロ口- 2-(5- {6- [3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]-ピリジン- 3-ィルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィルスルファニルメチル)安息香酸、又は
3-クロ口- 2-(5- {6- [3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]ピリジン- 3-ィルト 4-メチ ル- 4H_[ 1， 2 ,4]トリァゾール -3-ィルスルファニルメチル)ベンズアミド
で表わされるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
(27) (1)において、
1-(4-{5-[2-(2,6-ジク口口-フエニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィ ル}フエニル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエ二ノレ)ゥレア、
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエ二ノレ) -3-(2-トリフルォロメチルフエニル)ゥレア、
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フエニルト 4-メチ ル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビニル]安息香酸、
3-クロ口- 2-[2-(5-{4-[3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フエ二ル}-4-メチル -4
H-[l，2,4]トリァゾール -3-ィル)ェチル]安息香酸メチルエステル、
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4- [3_(2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ウレイド]フヱニルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸メチルエステル、
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4- [3_(2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ウレイド]フヱニルト 4-メチ ル- 4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]ベンズアミド、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエニル) -3-へキシルゥレア、
1- [4-(5-{2- [2-クロ口 -6- (1H-テトラゾール- 5-ィル)フエニル]ェチル }- 4-メチル - 4H_[1 ,2, 4]トリァゾール -3-ィル)フエニル] -3_(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3- (3, 5-ジメチルフヱニル)ゥレア、
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- ィル }フエニル) -3- (2 , 4-ジフルオロフェニル)ゥレア、
1- (4- {5- [2- (2,6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィル } フエ二ル)- 3- (2-フルオロフヱニル)ゥレア、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3- (2-フルオロフヱニル)ゥレア、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フエニル) -3- (2 -フエ二ル-シクロプロピル)ゥレア、
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエニル) -3-フエニルゥレア、
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエニル) -3-((R) -1-フエニルェチル)ゥレア、
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエ二ノレ) -3-(3-フルオロフヱ二ノレ)ゥレア、
1-(5-クロ口- 2-メトキシフヱニル) -3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル)ビニル ]-4-メ チル -4H-[1, 2,4]トリァゾール -3-ィル }フエニル)ゥレア、
1-(5-{5-[2-(2,6-ジクロロフエニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル } ピリジン- 2-ィル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア、
1_{5_[5-(2,6 -ジクロ口べンズスルファニル) -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール- 3_ィル] ピリジン- 2-ィルト 3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア、
3-クロ口- 2-(5- {6- [3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]-ピリジン- 3-ィルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィルスルファニルメチル)安息香酸、又は
3-クロ口- 2-(5- {6- [3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]ピリジン- 3-ィルト 4-メチ ル- 4H_[ 1， 2 ,4]トリァゾール -3-ィルスルファニルメチル)ベンズアミド
で表わされるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
(28) (1)乃至（27)から選択されるいずれか一項に記載されたゥレア誘導体又はそ の薬理上許容される塩を有効成分として含有するァシルコェンザィム A：ジァシルグリ セロールァシルトランスフェラーゼ阻害剤、
(29) (1)乃至（27)から選択されるいずれか一項に記載されたゥレア誘導体又はそ の薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
(30) 医薬組成物が、ァシルコェンザィム A：ジァシルグリセロールァシルトランスフ エラーゼ阻害作用を有する（29)に記載の医薬組成物、
(31) 医薬組成物が、肥満、肥満症、高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、ィ ンスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障 害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖 尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動 脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症又は糖尿病性動脈硬化症の治療及び /又は予防のための（30)に記載の医薬組成物、
(32) 医薬組成物が、肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高 TG血症、脂質代 謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿 病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）
、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾 患に起因する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症 、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症 、痛風又は胆石症の治療及び/又は予防のための（30)に記載の医薬組成物、
(33) 医薬組成物が、肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高 TG血症、糖 尿病、高血圧症若しくは動脈硬化症の治療及び Z又は予防のための（30)に記載の 医薬組成物、
(34) 医薬組成物が、肥満又は肥満症の治療及び/又は予防のための（30)に記 載の医薬組成物、
(35) 医薬組成物が、小腸からの脂肪吸収を抑制するための（30)に記載の医薬組 成物、
(36) 医薬組成物を製造するための、（1)乃至（27)から選択されるいずれか一項に 記載のゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩の使用、
(37) 医薬組成物がァシルコェンザィム A：ジァシルグリセロールァシルトランスフエ ラーゼを阻害するための組成物である（36)に記載の使用、
(38) 医薬組成物が肥満、肥満症、高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、ィ ンスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障 害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖 尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動 脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症又は糖尿病性動脈硬化症の治療及び Z又は予防のための組成物である（36)に記載の使用、
(39) 医薬組成物が肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高 TG血症、脂質代謝 異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病 性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、 白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾 患に起因する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症 、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症 、痛風又は胆石症の治療及び/又は予防のための組成物である（36)に記載の使 用、
(40) 医薬組成物が肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高 TG血症、糖尿 病、高血圧症若しくは動脈硬化症の治療及び/又は予防のための組成物である（3 6)に記載の使用、
(41) 医薬組成物が肥満又は肥満症の治療及び/又は予防のための組成物であ る（36)に記載の使用、
(42) 医薬組成物が小腸からの脂肪吸収を抑制するのための組成物である（36)に 記載の使用、
(43) (1)乃至（27)から選択されるいずれか一項に記載のゥレア誘導体又はその 薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与するァシルコェンザィム A ：ジァシルグリセロールァシルトランスフェラーゼ阻害方法、
(44) (1)乃至（27)から選択されるいずれか一項に記載のゥレア誘導体又はその 薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び Z又 は予防方法、
(45) 疾病が肥満、肥満症、高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、インスリン 抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障害、糖 尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、 多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症 (上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化 症を含む）、ァテローム性動脈硬化症又は糖尿病性動脈硬化症である（44)に記載 の方法、
(46) 疾病が肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾 患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢 神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、 妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因 する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧 症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又 は胆石症である（44)に記載の方法、
(47) 疾病が肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高 TG血症、糖尿病、高 血圧症若しくは動脈硬化症である（44)に記載の方法、
(48) 疾病が肥満又は肥満症である（44)に記載の方法、
(49) (1)乃至（27)から選択されるいずれか一項に記載のゥレア誘導体又はその 薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する小腸からの脂肪吸収 を抑制する方法、
(50) 温血動物がヒトである（43)乃至（49)から選択されるレ、ずれか一項に記載の 方法
を挙げることができる。
[0017] 本発明において、「C _C ァリール基」は、例えば、フエニル、インデュル又はナフ
6 10
チル基のような炭素数 6乃至 10個の芳香族炭化水素基であり、好適には、フエ二ノレ 又はナフチル基であり、より好適には、フエニル基である。
[0018] 本発明において、「複素環基」は、硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を 1乃 至 3個含む 5乃至 7員複素環基を示し、例えば、フリル、チェニル、ピロリル、ァゼピ二 ノレ、ピラゾリル、イミダゾリノレ、ォキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル 、 1， 2, 3_ォキサジァゾリル、トリァゾリル若しくはチアジアゾリル基のような「5員芳香 族複素環基」、ビラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジェル若しくはビラジニル基の ような「6員芳香族複素環基」、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロチェニル、モルホリニ ノレ、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピ ベリジニル、ピペラジニル、ォキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピ ラゾリジニル、ジォキソラニル若しくはジォキサニル基のような「部分若しくは完全還元 型の飽和複素環基」であり、上記複素環基は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環 していてもよく（「縮合二環式複素環基」）、例えば、ベンゾチェニル、ベンゾチアゾリ ノレ、ベンゾォキサゾリル、イソベンゾフラニル、 1,3—ジヒドロイソベンゾフラニル、キノリ ル、 1,3—ベンゾジォキソラニル、 1 , 4一べンゾジォキサニル、インドリル、イソインドリ ル若しくはインドリニル基であり、 R1においては、好適には、 5員芳香族複素環基又 は縮合二環式複素環基であり、より好適には、チェニル基であり、更により好適には 、 2 チェニル基であり、 R2においては、好適には、 6員芳香族複素環基又は縮合二 環式複素環基であり、より好適にはピリジル、 1,3—ジヒドロイソべンゾフラエル、インド リル若しくはインドリニル基であり、更により好適には 2 ピリジノレ基、 1,3 ジヒドロー 1—イソべンゾフラニル基、 1—インドリル基又は 1—インドリニル基である。
[0019] 本発明において、「C C アルキル基」は、例えば、メチノレ、ェチル、プロピル、ィ
1 10
ソプロピル、ブチル、イソブチル、 s ブチル、 tーブチル、ペンチル、イソペンチル、 2 ーメチルブチル、ネオペンチル、 1 ェチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 4ーメ チルペンチル、 3 メチルペンチル、 2 メチルペンチル、 1—メチルペンチル、 3, 3 —ジメチルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 1 , 1—ジメチルブチル、 1 , 2—ジメチル ブチノレ、 1 , 3 ジメチノレブチノレ、 2, 3 ジメチノレブチノレ、 1ーェチノレブチノレ、 2 ェ チルブチル、ヘプチル、ォクチル、ノニル又はデシル基のような炭素数 1乃至 10個の 直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適には、炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖 アルキル基（C -Cアルキル基）であり、 R1においては、より好適には、炭素数 2乃至
1 6
6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（C -Cアルキル基）であり、更により好適には、
2 6
へキシル基であり、置換基群 bにおいては、より好適には、炭素数 1乃至 4個の直鎖 又は分枝鎖アルキル基（C -Cアルキル基）であり、更により好適には、メチル基又
1 4
はェチル基（c - cアルキル基）であり、特に好適には、メチル基である。
1 2
[0020] 本発明において、「C—C ァラルキル基」は、 1個の前記「C—C ァリール基」が 前記「C -Cアルキル基」に結合した基を示し、例えば、ベンジル、 ひ—ナフチルメ
1 6
チル、 β—ナフチルメチル、インデニルメチル、 1 _フエニルェチル、 2—フエニルェ チル、 1 _ナフチルェチル、 2 _ナフチルェチル、 1 _フエニルプロピル、 2_フエ二 ノレプロピノレ、 3—フエ二ノレプロピノレ、 1 _ナフチノレプロピノレ、 2_ナフチノレプロピノレ、 3 —ナフチルプロピル、 1 _フエニルブチル、 2—フエニルブチル、 3 _フエニルブチル 、 4一フエニノレブチノレ、 1一ナフチノレブチノレ、 2—ナフチノレブチノレ、 3—ナフチノレブチ ノレ、 4_ナフチルブチル、 1 _フエ二ルペンチル、 2_フエ二ルペンチル、 3_フエ二 ノレペンチノレ、 4—フエ二ノレペンチノレ、 5—フエ二ルペンチル、 1 ナフチノレペンチノレ、 2 ナフチルペンチル、 3 ナフチルペンチル、 4 ナフチルペンチル、 5 ナフチル ペンチル、 1 フエ二ルへキシル、 2—フエ二ルへキシル、 3—フエ二ルへキシル、 4 フエ二ノレへキシノレ、 5—フエ二ノレへキシノレ、 6—フエ二ノレへキシノレ、 1 ナフチノレへキ シル、 2 ナフチルへキシル、 3 ナフチルへキシル、 4 ナフチルへキシル、 5 ナ フチルへキシル又は 6—ナフチルへキシル基であり、好適には、 1個の前記「C C
6 10 ァリール基」が前記「C Cアルキル基」に結合した基（C C ァラルキル基）であ
1 4 7 14
り、より好適には、ベンジル、 1 フエニルェチル、 2—フエニルェチル又は 1 フエ二 ルプロピル基であり、更により好適には、ベンジル、 1 フエニルェチル又は 2—フエ ニルェチル基（C -Cァラルキル基）であり、特に好適には、 1 フエニルェチル基
7 8
である。
[0021] 本発明において、 「C -Cシクロアルキル基」は、シクロプロピル、シクロブチル、シ
3 6
クロペンチル又はシクロへキシル基であり、好適には、シクロへキシル基である。
[0022] 本発明において、 「1個の C -C ァリール基で置換されていてもよい C -Cシクロ
6 10 3 6 アルキル基」は、 1個の前記「c -c ァリール基」で置換されていてもよい前記「c -
6 10 3
Cシクロアルキル基」を示し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
6
、シクロへキシル、 2 _フエニルシクロプロピル、 2 _フエ二ルシクロブチル、 2_フエ二 ノレシクロペンチル、 2_フエニルシクロへキシル、 4 _フエニルシクロへキシル又は 2 _ ナフチルシクロプロピル基であり、好適には、シクロへキシル又は 2_フエニルシクロ プロピル基であり、より好適には、 2—フエニルシクロプロピル基である。
[0023] 本発明において、 「C Cアルキル基」は、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソ プロピル、ブチル、イソブチル、 s—ブチル、 t—ブチル、ペンチル、イソペンチル、 2_ メチルブチル、ネオペンチル、 1 _ェチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 4 メチ ノレペンチル、 3 メチルペンチル、 2 メチルペンチル、 1—メチルペンチル、 3， 3_ ジメチルブチル、 2, 2_ジメチルブチル、 1 , 1 _ジメチルブチル、 1 , 2_ジメチルブ チル、 1 , 3—ジメチルブチル、 2, 3—ジメチルブチル、 1 _ェチルブチル又は 2—ェ チルブチル基のような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適 には、炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（C -Cアルキル基）であり、
1 4
より好適には、メチル基又はェチル基（C -Cアルキル基）であり、更により好適には
1 2
、メチル基である。
[0024] 本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素 原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、より好適には、フ ッ素原子又は塩素原子である。
[0025] 本発明において、「C C アルキレン基」は、例えば、エチレン基、プロピレン基、 1
2 4
, 2—ジメチルエチレン基、ェチルエチレン基、トリメチレン基又はテトラメチレン基の ような炭素数 2乃至 4個の脂肪族炭化水素の異なる炭素原子 2個から水素原子 2個 が失われて生ずる 2価の基であり、好適には、炭素数 2又は 3個の脂肪族炭化水素 の異なる炭素原子 2個から水素原子 2個が失われて生ずる 2価の基（「C C アルキ
2 3 レン基」）であり、より好適には、エチレン基である。
[0026] 本発明において、「主鎖のメチレン基」の「主鎖」は、一般式 (I)のトリアゾール環と R
2を結合する構造のうち、側鎖を除いた炭素鎖である。
[0027] 本発明において、「主鎖のメチレン基の 1つが、ビニレン基、酸素原子、硫黄原子、 スルフィニル基若しくはスルホニル基に置き換わっていてもよい C -Cアルキレン基
2 4
」は、前記「主鎖のメチレン基」の 1つが、ビニレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィ ニル基又はスルホニル基に置き換わっていてもよい前記「c -cアルキレン基」であ
2 4
り、例えば、エチレン基、プロぺニレン基、メチレンォキシ基、メチレンチォ基、メチレ ンスルフィエル基、メチレンスルホニル基、トリメチレン基、ブテニレン基、エチレンォ キシ基、エチレンチォ基、エチレンスルフィエル基又はエチレンスルホニル基であり、 好適には、エチレン基、メチレンォキシ基又はメチレンチォ基であり、より好適には、 エチレン基又はメチレンチォ基である。
[0028] 本発明において、「ビニレン基」は、 Z_配座と E_配座の両方を含む力 S、好適には 、 E_配座である。
[0029] 本発明において、「C—C ァリールォキシ基」は、前記「C _C ァリール基」が酸
6 10 6 10
素原子に結合した基を示し、例えば、フエニルォキシ、インデュルォキシ又はナフチ ルォキシ基のような炭素数 6乃至 10個のァリールォキシ基であり、好適には、フエ二 ルォキシ又はナフチルォキシ基であり、より好適には、フエニルォキシ基である。
[0030] 本発明において、「含窒素複素環基」は、窒素原子を 1乃至 4個含む 4乃至 7員複 素環基を示し、例えば、テトラゾリル、ァゼチジュル、ピロリジニル、ピベリジニル、ビラ ゾリジニル又はピペラジニル基のような「芳香族複素環基」又は「部分若しくは完全還 元型の飽和複素環基」であり、好適には、テトラゾリル又はピロリジニル基であり、より 好適には、 5 （1H—テトラゾリル)基又は 1 ピロリジニル基である。
[0031] 本発明において、「C Cハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なる 1乃至 5個
1 6
の前記「ハロゲン原子」が前記「C -c アルキル基」に結合した基を示し、例えばトリ
1 6
フルォロメチル、トリクロロメチル、ジフルォロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、 フルォロメチル、 2，2，2-トリフルォロェチル、 2,2, 2-トリクロロェチル、 2-ブロモェチル、 2-クロロェチル、 2-フノレォロェチル、 2-ョードエチル、ペンタフノレォロェチル、 3-クロ 口プロピノレ、 4_フルォロブチル、 6_ョードへキシル又は 2，2-ジブロモェチル基であり、 好適には、同一又は異なる 1乃至 5個の前記「ハロゲン原子」が前記「C -Cアルキ
1 4 ル基」に結合した基（c -cハロゲン化アルキル基）であり、より好適には、同一又は
1 4
異なる 1乃至 5個の前記「ハロゲン原子」が前記「C -Cアルキル基」に結合した基（
1 2
C— Cハロゲン化アルキル基）であり、更により好適には、トリフルォロメチル基であ
1 2
る。
[0032] 本発明において、「C _Cヒドロキシアルキル基」は、 1個の水酸基が前記「C -C
1 6 1 6 アルキル基」に結合した基を示し、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル又はヒ ドロキシプロピル基であり、好適には、 1個の水酸基が炭素数 1乃至 3個の直鎖又は 分枝鎖アルキル基に結合した基（C -Cヒドロキシアルキル基）であり、より好適には
1 3
、ヒドロキシメチル、 2 ヒドロキシェチル又は 3 ヒドロキシプロピル基であり、更により 好適には、ヒドロキシメチル基である。
[0033] 本発明において、「― P ( = 0) (〇_ C - Cアルキル） 」は、 1個の前記「C —C了
1 6 2 1 6 ルキル基」が結合した酸素原子 2個がホスホリル基に結合した基を示し、好適には、 ホスホン酸ジェチルエステル又はホスホン酸ジメチルエステルであり、より好適には、 ホスホン酸ジェチルエステルである。
[0034] 本発明において、「― P ( = 0) (〇_ C - Cアルキル） で 1置換された C - Cアル
1 6 2 1 6 キル基」は、 1個の前記「― p ( =〇） (o - c - cアルキル） 」が前記「c - cアルキ
1 6 2 1 6 ル基」に結合した基を示し、好適には、ホスホン酸ジェチルエステルメチル又はホス ホン酸ジェチルエステルェチルであり、より好適には、ホスホン酸ジェチルエステルメ チノレである。
[0035] 本発明において、「C —C アルコキシ基」は、前記「C —C アルキル基」が酸素
1 10 1 10
原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブ トキシ、イソブトキシ、 s ブトキシ、 t ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、 2—メチ ルブトキシ、 1ーェチノレプロポキシ、 2—ェチノレプロポキシ、ネオペントキシ、へキシノレ ォキシ、 4ーメチルペントキシ、 3—メチルペントキシ、 2—メチルペントキシ、 3, 3 ジ メチルブトキシ、 2, 2—ジメチルブトキシ、 1 , 1ージメチルブトキシ、 1 , 2—ジメチルブ トキシ、 1 , 3 ジメチルブトキシ、 2, 3 ジメチルブトキシ、ヘプチルォキシ、ォクチル ォキシ、ノニルォキシ又はデシルォキシ基のような炭素数 1乃至 10個の直鎖又は分 枝鎖アルコキシ基であり、好適には、炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ 基（C - Cアルコキシ基）であり、より好適には、炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖
1 6
アルコキシ基（C ― Cアルコキシ基）であり、更により好適には、メトキシ基又はエトキ
1 4
シ基（c - cアルコキシ基）であり、特に好適には、メトキシ基である。
1 2
[0036] 本発明において、「C ― Cハロゲン化アルコキシ基」は、同一又は異なる 1乃至 5個
1 6
の前記「ハロゲン原子」が前記「c - cアルコキシ基」に結合した基を示し、例えば、
1 6
トリフルォロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルォロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモ メトキシ、フルォロメトキシ、 2, 2, 2-トリフルォロエトキシ、 2,2,2-トリクロ口エトキシ、 2-ブ ロモエトキシ、 2-クロ口エトキシ、 2_フルォロエトキシ、 2-ョードエトキシ、ペンタフルォ 口エトキシ、 3-クロ口プロポキシ、 4-フルォロブトキシ、 6-ョードヘプチルォキシ又は 2， 2_ジブロモエトキシ基であり、好適には、同一又は異なる 1乃至 5個の前記「ハロゲン 原子」が前記「C - Cアルコキシ基」に結合した基（C - Cハロゲン化アルコキシ基）
1 4 1 4
であり、より好適には、同一又は異なる 1乃至 5個の前記「ハロゲン原子」が前記「C
1
- cアルコキシ基」に結合した基（c - cハロゲン化アルコキシ基）であり、更により
2 1 2
好適には、トリフルォロメトキシ基である。
[0037] 本発明において、「ヒドロキシ基で 1又は 2個置換されている C - Cアルコキシ基」
1 6
は、 1又は 2個のヒドロキシ基が前記「C - Cアルコキシ基」に結合した基を示し、例
1 6
えば、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロボキシ、ジヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシブト キシ又はジヒドロキシブトキシ基であり、好適には、 1又は 2個の水酸基が炭素数 2乃 至 4個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基に結合した基 (ヒドロキシ基で 1又は 2個置換さ れている C - Cヒドロキシアルコキシ基）であり、より好適には、 2—ヒドロキシエトキシ
2 4
又は 2, 3—ジヒドロキシプロポキシ基である。
[0038] 本発明において、「C —Cシクロアルキル基で 1個置換されている C - Cアルコキ
3 6 1 6 シ基」は、 1個の前記「c - cシクロアルキル基」が前記「C - cアルコキシ基」に結
3 6 1 6
合した基を示し、例えば、シクロプロピルメチルォキシ、シクロブチルメチルォキシ、シ クロペンチルメチルォキシ、シクロへキシルメチルォキシ、 2—シクロプロピルエトキシ 、 2—シクロブチルエトキシ、 1ーシクロプロピルエトキシ、 1ーシクロブチルエトキシ、 3 —シクロプロピルプロポキシ又は 3—シクロブチルプロポキシ基であり、好適には、 1 個の前記「C - Cシクロアルキル基」が前記「C - Cアルコキシ基」に結合した基で
3 6 1 4
あり、より好適には、 1個の前記「C — Cシクロアルキル基」が前記「C — Cアルコキ
3 6 1 2 シ基」に結合した基であり、更により好適には、シクロプロピルメチルォキシ基である。
[0039] 本発明において、「C—Cアルケニルォキシ基」は、前記「C - Cアルコキシ基」の
2 6 1 6
うち、炭素数 2乃至 6個のものであって、 1個の二重結合を有する基を示し、例えば、 1—エテュルォキシ、 2 _プロぺニルォキシ、 1 _プロぺニルォキシ、 3—ブテュルォ キシ、 2—ブテュルォキシ、 1—ブテュルォキシ又は 5—へキセニルォキシ基であり、 好適には、 C - Cアルケニルォキシ基であり、より好適には、 2 _プロぺニルォキシ
2 4
基である。
[0040] 本発明において、「C— Cアルキニルォキシ基」は、前記 — Cアルコキシ基」の うち、炭素数 2乃至 6個のものであって、 1個の三重結合を有する基を示し、例えば、 1—ェチュルォキシ、 2_プロピニルォキシ、 1 _プロピニルォキシ、 3—ブチュルォ キシ、 2—ブチュルォキシ、 1—ブチュルォキシ又は 5 _へキシュルォキシ基であり、 好適には、 C -Cアルキニルォキシ基であり、より好適には、 2_プロピニルォキシ
2 4
基である。
[0041] 本発明において、「（C _Cアルコキシ）—（C -Cアルキル）基」は、 1個の前記「
1 6 1 6
c -cアルコキシ基」が前記「c -cアルキル基」に結合した基を示し、例えば、メト
1 6 1 6
キシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル
、イソブトキシメチル、 s ブトキシメチル、 t ブトキシメチル、 2—メトキシェチル、 2— エトキシェチ /レ、 2—プロポキシェチノレ、 2—イソプロポキシェチノレ、 2—ブトキシェチ ル、 2—イソブトキシェチル、 2—(s—ブトキシ）ェチル、 2—(t—ブトキシ）ェチル、 1 ーメトキシェチノレ、 1ーェトキシェチノレ、 1 プロポキシェチノレ、 1 イソプロポキシェ チル、 1一ブトキシェチル、 1一イソブトキシェチル、 1一（s ブトキシ）ェチル、 l - (t ブトキシ）ェチル又は 3—イソプロポキシプロピル基であり、好適には、 1個の前記「 c -cアルコキシ基」が前記「c -cアルキル基」に結合した基（（C -Cアルコキ
1 4 1 4 1 4 シ）一（C— Cアルキル）基）であり、より好適には、 1個の前記「C— Cアルコキシ基
1 4 1 2
」が前記「C -cアルキル基」に結合した基（（C -Cアルコキシ）一（C—Cアルキ
1 2 1 2 1 2 ル)基）であり、更により好適には、メトキシメチル基である。
[0042] 本発明において、「C _Cアルキルチオ基」は、 1個の前記「C -Cアルキル基」
1 6 1 6
が硫黄原子に結合した基を示し、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、 イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、 S—ブチルチオ、 tーブチルチオ、ぺ ンチルチオ、イソペンチルチオ、 2_メチルブチルチオ、ネオペンチルチオ、 1 _ェチ ノレプロピルチオ、へキシルチオ、イソへキシルチオ、 4 _メチルペンチルチオ、 3 _メ チルペンチルチオ、 2—メチルペンチルチオ、 1一メチルペンチルチオ、 3, 3—ジメ チノレブチノレチォ、 2, 2—ジメチノレブチノレチォ、 1 , 1ージメチノレブチノレチォ、 1 , 2 - ジメチノレブチノレチォ、 1, 3—ジメチノレブチノレチォ、 2, 3—ジメチノレブチノレチォ、 1 - ェチルブチルチオ又は 2—ェチルブチルチオ基のような炭素数 1乃至 6個の直鎖又 は分枝鎖アルキルチオ基であり、好適には、炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖ァ ルキルチオ基（c -cアルキルチオ基）であり、より好適には、メチルチオ基又はェ
1 4
チルチオ基（c -cアルキルチオ基）であり、更により好適には、メチルチオ基である
1 2
[0043] 本発明において、「C— Cアルキルカルボニル基」は、前記「C — Cアルキル基」
2 7 1 6
がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、ィ ソブチリル、ペンタノィル、ビバロイル、バレリル又はイソバレリル基であり、好適には、 前記「c -cアルキル基」がカルボニル基に結合した基（c -cアルキルカルボ二
1 4 2 5 ル基）であり、より好適には、ァセチル又はプロピオニル基（C -Cアルキルカルボ二
2 3
ル基）であり、更により好適には、ァセチル基である。
[0044] 本発明において、「C -Cアルコキシカルボニル基」は、前記 -Cアルコキシ
2 7 1 6 基」がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカノレ ボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ ブトキシカルボニル、 S ブトキシカルボニル、 t ブトキシカルボニル、ペントキシカル ボニル、イソペントキシカルボニル、 2—メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシカ ルボニル、へキシルォキシカルボニル、 4ーメチルペントキシカルボニル、 3—メチル ペントキシカルボニル、 2—メチルペントキシカルボニル、 3, 3 ジメチルブトキシカ ルボニル、 2, 2—ジメチルブトキシカルボニル、 1 , 1ージメチルブトキシカルボニル、 1， 2—ジメチルブトキシカルボニル、 1， 3—ジメチルブトキシカルボニル又は 2, 3- ジメチルブトキシカルボニル基であり、好適には、前記「C -Cアルコキシ基」がカル
1 4
ボニル基に結合した基（c -cアルコキシカルボニル基）であり、より好適には、メト
2 5
キシカルボニル又はエトキシカルボニル基（c -cアルコキシカルボニル基）であり、
2 3
更により好適には、メトキシカルボニル基である。
[0045] 本発明において、「モノ _C -Cアルキルカルボニルァミノ基」は、 1個の前記「C
2 7 1
-cアルキル基」が結合したカルボニル基がアミノ基に結合した基を示し、例えば、
6
ァセトアミド、ェチルカルボニルァミノ、プロピルカルボニルァミノ、イソプロピルカルボ ニノレアミノ、ブチルカルボニルァミノ、イソブチルカルボニルァミノ、 S _ブチルカルボ ニルァミノ、 t _ブチルカルボニルァミノ、ペンチルカルボニルアミ入イソペンチルカ ルボニルァミノ、 2—メチルブチルカルボニルァミノ、ネオペンチルカルボニルァミノ、 1一ェチルプロピルカルボニルァミノ、へキシルカルボニルァミノ、イソへキシルカル ボニルァミノ、 4_メチルペンチルカルボニルアミ入 3 _メチルペンチルカルボニルァ ミノ、 2—メチルペンチルカルボニルァミノ、 1—メチルペンチルカルボニルァミノ、 3, 3 _ジメチルブチルカルボニルァミノ、 2, 2 _ジメチルブチルカルボニルァミノ、 1 , 1 —ジメチルブチルカルボニルァミノ、 1， 2—ジメチルブチルカルボニルァミノ、 1 , 3_ ジメチルブチルカルボニルァミノ、 2, 3—ジメチルブチルカルボニルァミノ又は 2—ェ チルブチルカルボニルァミノ基であり、好適には、 1個の前記「C -Cアルキル基」が
1 4
結合したカルボニル基がアミノ基に結合した基（モノー C Cアルキルカルボニルァ
2 5
ミノ基）であり、より好適には、ァセトアミド又はェチルカルボニルァミノ基（モノー C
2
Cアルキルカルボニルァミノ基）であり、更により好適には、ァセトアミド基である。
3
[0046] 本発明において、 「モノー C -Cアルキルスルホニルァミノ基」は、 1個の前記「C
1 6 1
-Cアルキル基」が結合したスルホニル基がアミノ基に結合した基を示し、例えば、メ
6
チルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノ、プロピルスルホニルァミノ、イソプロピ ルスルホニルァミノ、ブチルスルホニルァミノ、イソブチルスルホニルァミノ、 S ブチル スルホニルァミノ、 tーブチルスルホニルァミノ、ペンチルスルホニルァミノ、イソペンチ ルスルホニルァミノ、 2—メチルブチルスルホニルァミノ、ネオペンチルスルホニルアミ ノ、 1 ェチルプロピルスルホニルァミノ、へキシルスルホニルァミノ、イソへキシルス ノレホニルァミノ、 4_メチルペンチルスルホニルァミノ、 3 _メチルペンチルスルホニル ァミノ、 2 _メチルペンチルスルホニルァミノ、 1 _メチルペンチルスルホニルァミノ、 3 ， 3 _ジメチルブチルスルホニルァミノ、 2, 2 _ジメチルブチルスルホニルァミノ、 1， 1 —ジメチルブチルスルホニルァミノ、 1， 2 _ジメチルブチルスルホニルァミノ、 1 , 3— ジメチルブチルスルホニルァミノ、 2, 3_ジメチルブチルスルホニルァミノ又は 2—ェ チルブチルスルホニルァミノ基であり、好適には、 1個の前記「C -Cアルキル基」が
1 4
結合したスルホニル基がアミノ基に結合した基（モノ— c -cアルキルスルホニルァ
1 4
ミノ基）であり、より好適には、メチルスルホニルァミノ又はェチルスルホニルァミノ基（ モノ _c -cアルキルスルホニルァミノ基）であり、更により好適には、メチルスルホ
1 2
ニルァミノ基である。
[0047] 本発明において、 「モノー C -Cアルキルアミノ基」は、 1個の前記「C -Cアルキ ル基」がァミノ基に結合した基を示し、例えば、メチルァミノ、ェチノレアミノ、プロピルァ ミノ、イソプロピルァミノ、ブチノレァミノ、イソブチルァミノ、 s—ブチルァミノ、 t_ブチル ァミノ、ペンチルアミ入イソペンチルァミノ、 2 _メチルブチルァミノ、ネオペンチルアミ ノ、 1 _ェチルプロピルァミノ、へキシルァミノ、イソへキシルァミノ、 4_メチルペンチ ノレァミノ、 3—メチルペンチルアミ入 2—メチルペンチルァミノ、 1—メチルペンチルァ ミノ、 3, 3—ジメチノレブチノレアミノ、 2, 2—ジメチノレブチノレアミノ、 1 , 1ージメチノレブチ ノレ： Γミノ、 1， 2—ジメチノレブチノレ Γミノ、 1， 3—ジメチノレブチノレアミノ、 2， 3—ジメチノレ ブチルァミノ又は 2—ェチルブチルァミノ基であり、好適には、 1個の前記「C Cァ
1 4 ルキル基」がァミノ基に結合した基 (モノー C Cアルキルアミノ基）であり、より好適
1 4
には、メチルァミノ基又はェチルァミノ基（モノ一 C— Cアルキルアミノ基）であり、更
1 2
により好適には、メチルァミノ基である。
[0048] 本発明において、「ジー（C Cアルキル）アミノ基」は、同一又は異なる 2個の前
1 6
記 - cアルキル基」がァミノ基に結合した基を示し、例えば、ジメチルァミノ、ジェ
1 6
チルァミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルァミノ、ジイソブチルアミ ノ、ジペンチルァミノ、ジイソペンチルァミノ、ジネオペンチルァミノ、ジへキシルァミノ
、ジイソへキシルァミノ、 N ェチルー N メチルァミノ、 N メチノレー N—プロピルァ ミノ、 N イソプロピル N メチルァミノ、 N ブチルー N メチルァミノ、 N イソブ チル一N—メチルァミノ、 N—メチル一N—ペンチルァミノ、 N—イソペンチノレ一N—メ チノレアミノ、 N—ェチル一N—プロピルァミノ、 N—ェチル一N—イソプロピルァミノ、 N_ブチル _N—ェチルァミノ、 N_ェチル _N—イソブチルァミノ、 N_ェチル _N —ペンチルァミノ又は N_ェチル _N—イソペンチルァミノ基であり、好適には、同一 又は異なる 2個の前記「C -Cアルキル基」がァミノ基に結合した基（ジ— C—Cァ
1 4 1 4 ノレキノレアミノ基）であり、より好適には、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基又は N—ェ チル—N—メチルァミノ基（ジ— C -Cアルキルアミノ基）であり、更により好適には、
1 2
ジメチルァミノ基である。
[0049] 本発明において、「N_ (C -Cアルキル） _N_ (C -Cヒドロキシアルキル）アミ
1 6 1 6
ノ基」は、 1個の前記「c - cアルキル基」及び 1個の前記「c - cヒドロキシアルキ
1 6 1 6
ル基」がァミノ基にそれぞれ結合した基を示し、例えば、 N- (2—ヒドロキシェチル） _ N—メチルァミノ、 N - (3—ヒドロキシプロピル）一N—メチルァミノ、 N—ェチル一 N— (2—ヒドロキシェチル）アミ入 N—ェチル _ N _ (3—ヒドロキシプロピル）ァミノ、 N— (2—ヒドロキシェチル）一N—プロピルアミノ又は N— (3—ヒドロキシプロピル）一 N—プロピルアミノ基であり、好適には、 1個の前記「C - Cアルキル基」及び 1個の
1 4
前記「C - Cヒドロキシアルキル基」がァミノ基にそれぞれ結合した基（N _ (C - C
1 3 1 4 アルキル） _ N _ (C - Cヒドロキシアルキル）アミノ基）であり、より好適には、 N— (2
1 3
—ヒドロキシェチル）一N—メチルァミノ又は N— (3—ヒドロキシプロピル）一N—メチ ルァミノ基である。
[0050] 本発明において、「ジー（C —Cヒドロキシアルキル）アミノ基」は、同一又は異なる
1 6
2個の前記「C - Cヒドロキシアルキル基」がァミノ基に結合した基を示し、例えば、
1 6
ジー（2 ヒドロキシェチル）アミ入ジー（3 ヒドロキシプロピル）アミ入ジー（2 ヒド ロキシプロピル）アミ入ジー（4ーヒドロキシブチル）ァミノ、ジー（5—ヒドロキシペンチ ル）アミ入ジー（6 ヒドロキシへキシル）ァミノ、 N - (2 ヒドロキシェチル） - N - (3 ーヒドロキシプロピル）アミ入 N— (2—ヒドロキシェチル） N— (2—ヒドロキシプロピ ル）ァミノ又は N— (4 ヒドロキシブチル） - N - (2 ヒドロキシェチル）アミノ基であり 、好適には、同一又は異なる 2個の前記「C - Cヒドロキシアルキル基」がァミノ基に
1 3
結合した基 (ジ— C — Cヒドロキシアルキルアミノ基）であり、より好適には、ジ—（2—
1 3
ヒドロキシェチル）アミノ基である。
[0051] 本発明において、「モノ— C — Cアルキルアミノカルボニル基」は、 1個の前記「C
2 7 1
- Cアルキル基」が結合したァミノ基がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、
6
メチルァミノカルボニル、ェチルァミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロ ピルアミノカルボニル、ブチルァミノカルボニル、イソブチルァミノカルボニル、 S—ブ チルァミノカルボニル、 t—ブチルァミノカルボニル、ペンチルァミノカルボニル、イソ ペンチルァミノカルボニル、 2—メチルブチルァミノカルボニル、ネオペンチルァミノ力 ノレボニル、 1 _ェチルプロピルアミノカルボニル、へキシルァミノカルボニル、イソへキ シルァミノカルボニル、 4 _メチルペンチルァミノカルボニル、 3 _メチルペンチルアミ ノカルボニル、 2 _メチルペンチルァミノカルボニル、 1 _メチルペンチルァミノカルボ ニル、 3, 3 ジメチルブチルァミノカルボニル、 2, 2 ジメチルブチルァミノカルボ二 ノレ、 1， 1—ジメチルブチルァミノカルボニル、 1 , 2—ジメチルブチルァミノカルボニル 、 1， 3—ジメチルブチルァミノカルボニル、 2, 3—ジメチルブチルァミノカルボニル又 は 2—ェチルブチルァミノカルボニル基であり、好適には、 1個の前記「C -Cアルキ
1 4 ル基」が結合したァミノ基がカルボニル基に結合した基（モノ _ c - cァノレキノレアミノ
1 4
カルボニル基）であり、より好適には、メチルァミノカルボニル又はェチルァミノカルボ ニル基（モノ _ c - cアルキルアミノカルボニル基）であり、更により好適には、メチ
1 2
ルァミノカルボニル基である。
[0052] 本発明において、「置換基群 cから独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されて いてもよい C C ァリール基」は、置換基群 cから独立に選択される 1乃至 3個の基
6 10
で置換されていてもよい前記「C C ァリール基」を示し、好適には、フッ素原子、
6 10
塩素原子、臭素原子、メチル基、ェチル基又はトリフルォロメチル基でからなる群から 選択される基で 2位、 3位又は 4位が置換されていてもよいフエニル基である。
[0053] 本発明において、「置換基群 cから独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されて いてもよい C C ァリールォキシ基」は、置換基群 cから独立に選択される 1乃至 3
6 10
個の基で置換されていてもよい前記「c - c ァリールォキシ基」を示し、好適には、
6 10
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、ェチル基又はトリフルォロメチル基から なる群から選択される基で 2位、 3位又は 4位が置換されていてもよいフエニルォキシ 基である。
[0054] 本発明において、「置換基群 cから選択される 1個の基で置換されていてもよい含窒 素複素環基」は、置換基群 cから選択される 1個の基で置換されていてもよい前記「含 窒素複素環基」を示し、例えば、 3—ヒドロキシ _ 1—ァゼチジュル、 3_フルオロー 1 —ピロリジニル、 3_メチル_ 1 _ピロリジニル、 3 _トリフルォロメチル _ 1 _ピロリジニ ノレ、 3—ヒドロキシ一 1 _ピロリジニル、 4—ヒドロキシ _ 1—ピペリジニル、 4—ヒドロキ シ一 1—ビラゾリジニル、 3—ヒドロキシ _ 1—ピペラジニル又は 5_ (1H—テトラゾリル )基であり、好適には、 3—ヒドロキシ— 1 _ピロリジニル基又は 5 _ (1H—テトラゾリノレ )基である。
[0055] 本発明において、「置換基群 aから選択される 1個の基及び/又は置換基群 から 独立に選択される 1乃至 4個の基で置換されていてもよい C C ァリール基」は、置 換基群 aから選択される 1個の基及び Z又は置換基群 bから独立に選択される 1乃至 4個の基で置換されていてもよい前記「C - C ァリール基」を示し、 R1においては、
6 10
好適には、ハロゲン原子、 C— Cアルキル基、 C— cハロゲン化アルキル基、 c -
1 4 1 4 1
Cアルコキシ基、 C — Cハロゲン化アルコキシ基及び C — Cアルキルカルボニル
4 1 4 2 5
基からなる群から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよい C - C
6 10 ァリール基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子、 c -cアルキル基、トリフ
1 4
ルォロメチル基、 c— Cアルコキシ基、トリフルォロメトキシ基及びメチルカルボニル
1 4
基からなる群から独立に選択される 1又は 2個の基で置換されていてもよいフエニル 基であり、更により好適には、フエ二ル基;フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフル ォロメチル基及びメトキシ基からなる群から選択される 1個の基で置換されているフエ ニル基；又は、フッ素原子、塩素原子、メチル基及びメトキシ基からなる群から独立に 選択される 2個の基で置換されているフエニル基であり、特に好適には、フエ二ル基、 2 フルオロフェニル基、 3 フルオロフェニル基、 2 トリフルォロメチルフエニル基、 2, 4 ジフノレオロフェニノレ基、 5 フノレオロー 2—メチノレフエ二ノレ基、 5 クロ口一 2— メトキシフエニル基又は 2—メトキシー 5 メチルフエニル基であり、 R2においては、好 適には、ハロゲン原子、 C - Cアルキル基、 C - Cハロゲン化アルキル基、 C - C
1 6 1 2 1 6 アルコキシ基、カルボキシル基、 C Cアルコキシカルボニル基、モノー C Cァ
2 7 2 7 ルキルアミノカルボニル基、シァノ基、力ルバモイル基及び 5 _ (1H—テトラゾリル）基 からなる群から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよい C - C ァリ
6 10 ール基であり、より好適には、ハロゲン原子、 C — Cアルキル基、 C — Cハロゲン化
1 6 1 2 アルキル基、 C — Cアルコキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルァ
1 6
ミノカノレボニノレ基、シァノ基、力ルバモイル基及び 5 _ (1H—テトラゾリル）基からなる 群から独立に選択される 1又は 2個の基で置換されていてもよいフエニル基であり、更 により好適には、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、 カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルァミノカルボニル基、力ルバモイル基 及び 5 _ (1H_テトラゾリル)基からなる群から独立に選択される基で 2位及び 6位、 2 位及び 5位、若しくは、 2位及び 4位が置換されているフヱニル基；又は、フッ素原子、 塩素原子、メチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカル ボニル基、メチルァミノカルボニル基、力ルバモイル基及び 5 _ (1H—テトラゾリル）基 力 なる群から選択される基で 2位が置換されているフエニル基であり、特に好適に は、 2, 6—ジクロ口フエ二ノレ基、 2 _力ノレボキシ _6 _クロ口フエ二ノレ基、 2_クロ口 _6 —メトキシカルボユルフェニル基、 2 _力ルバモイル一 6—クロロフヱ二ノレ基又は 2—ク ロロ _ 6 _ [5 _ (1H—テトラゾリル) ]フエニル基である。
[0056] 本発明において、「置換基群 aから選択される 1個の基及び/又は置換基群 から 独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換されていてもよい複素環基」は、置換基 群 aから選択される 1個の基及び/又は置換基群 bから独立に選択される 1又は 2個 の基で置換されていてもよい前記「複素環基」を示し、 R1においては、好適には、独 立に 1又は 2個の C Cアルキル基で置換されていてもよい 5員複素環基又は二環
1 4
式複素環基であり、より好適には、チェニル基であり、更により好適には、 2—チェ二 ル基であり、 R2においては、好適には、ハロゲン原子、 C Cアルキル基、カルボキ
1 6
シル基、メトキシカルボニル基、メチルァミノカルボニル基、シァノ基、力ルバモイル基 及び 5 （1H—テトラゾリル)基からなる群から独立に選択される 1又は 2個の基で置 換されていてもよい 6員芳香族複素環基又はハロゲン原子及びォキソ基からなる群 力 独立に選択される 1又は 2個の基で置換されていてもよい縮合二環式複素環基 であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子、メチル基、カルボキシル基、メトキシカ ルボニル基、メチルァミノカルボニル基、力ルバモイル基及び 5 _ (1H—テトラゾリル） 基からなる群から選択される基で 3位が置換されている 2 _ピリジノレ基、塩素原子及 びォキソ基からなる群から独立に選択される 1又は 2個の基で置換されている 1，3 _ ジヒドロ一 1—イソべンゾフラニル基、 1—インドリル基若しくは 1—インドリニル基であり 、更により好適には、 3 クロ口一 2 ピリジル基、 7 クロ口一 1—インドリル基、 2 ォ キソ一 1 _インドリニノレ基、又は 7_クロ口一 3_ォキソ _ 1，3—ジヒドロ _ 1 _イソベン ゾフラニル基である。
[0057] 本発明において、「置換基群 aから選択される 1個の基及び/又は置換基群 から 独立に選択される 1乃至 4個の基で置換されていてもよい C -C ァラルキル基」は、
7 16
置換基群 aから選択される 1個の基及び Z又は置換基群 bから独立に選択される 1乃 至 4個の基で置換されていてもよい前記「C -C ァラルキル基」を示し、好適には、 ハロゲン原子、 c - cアルキル基、 c _ cハロゲン化アルキル基、 c—Cヒドロキ
1 6 1 2 1 3 シアルキル基、 C—Cアルコキシ基、 c - cハロゲン化アルコキシ基、カルボキシ
1 6 1 2
ル基、アミノ基、モノ _ c - cアルキルカルボニルァミノ基、ジ— c - cアルキルァ
2 3 1 2 ミノ基、シァノ基、ニトロ基及びフエニルォキシ基からなる群から独立に選択される 1乃 至 3個の基で置換されていてもよいベンジル基又は 1—フエニルェチル基であり、より 好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、トリフルォロメチル基、ヒドロ キシメチル基、カルボキシル基、アミノ基若しくはニトロ基からなる群から独立に選択 される基で 2位及び 6位が置換されているベンジノレ基；フッ素原子、塩素原子、臭素 原子、メチル基若しくはトリフルォロメチル基からなる群から選択される基で 2位が置 換されているべンジル基；又は 1 フエニルェチル基であり、更により好適には、 2— フルオロフェニルメチル基、 2, 6 ジフルオロフェニルメチル又は 1 フエニルェチル 基であり、特に好適には、 1 フエニルェチル基である。
[0058] 本発明において、好適な一般式 (I)は一般式 (la)である。
[0059] 本発明において、好適な R1はハロゲン原子、 C -Cアルキル基、 C -Cハロゲン
1 4 1 4 化アルキル基、 C—Cアルコキシ基、 c - cハロゲン化アルコキシ基及び C -C
1 4 1 4 2 5 アルキルカルボニル基からなる群から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されて いてもよい C C ァリール基；独立に 1乃至 3個の C Cアルキル基で置換されて
6 10 1 6
いてもよい複素環基； c - cアルキル基；ハロゲン原子、 C—Cアルキル基、 c -
1 6 1 4 1
Cハロゲン化アルキル基、 C—Cアルコキシ基、 c - cハロゲン化アルコキシ基及
4 1 4 1 4
び C -Cアルキルカルボニル基力 なる群力 独立に選択される 1乃至 3個の基で
2 5
置換されていてもよい c - c ァラルキル基；又は 1個のフヱニル基で置換されてい
7 14
てもよい C -Cシクロアルキル基であり、より好適な R1はフッ素原子、塩素原子、 C
3 6 1
— Cアルキル基、トリフルォロメチル基、 C— Cアルコキシ基、トリフルォロメトキシ基
4 1 4
及びメチルカルボニル基からなる群から独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換 されていてもよいフエニル基若しくはナフチル基；独立に 1若しくは 2個の C -Cアル
1 4 キル基で置換されてレ、てもよい 5員芳香族複素環基若しくは縮合二環式複素環基； c - cアルキル基； c - c ァラルキル基；又は 1個のフエニル基で置換されていて
2 6 7 14
もよい C -Cシクロアルキル基であり、更により好適な R1はフエニル基；フッ素原子、 塩素原子、メチル基、トリフルォロメチル基及びメトキシ基からなる群から選択される 1 個の基で置換されているフヱニル基；フッ素原子、塩素原子、メチル基及びメトキシ基 力 なる群から独立に選択される 2個の基で置換されてレ、るフヱニル基；チェニル基； c - cアルキル基； c - cァラルキル基；又は 1個のフエニル基で置換されていて
2 6 7 8
もよレ、 C -Cシクロアルキル基であり、特に好適な R1はフエニル基、 2_フルオロフ
3 6
ェニノレ基、 3 _フルオロフヱニル基、 2 _トリフルォロメチルフエニル基、 2， 4—ジフノレ オロフェニノレ基、 5—フノレオ口 _ 2 メチノレフエ二ノレ基、 5 _クロ口 _ 2 メトキシフエ二 ル基、 2—メトキシ 5—メチルフエニル基、 n-へキシル基、 1 フエ二ルェチル基又 は 2—フエニルシクロプロピル基である。
本発明において、好適な R2はハロゲン原子、 C Cアルキル基、 C Cハロゲン
1 6 1 2 ィ匕ァノレキノレ基、 C—Cアルコキシ基、カルボキシル基、 C -Cアルコキシカルボ二
1 6 2 7
ル基、モノー C Cアルキルアミノカルボニル基、シァノ基、力ルバモイル基及び 5
2 7
一（1H—テトラゾリル)基からなる群から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換され ていてもよい C -C ァリール基；又はハロゲン原子、 C—Cアルキル基、 C —Cハ
6 10 1 6 1 2 ロゲン化アルキル基、 C—Cアルコキシ基、カルボキシル基、 C -Cアルコキシ力
1 6 2 7
ルボニル基、モノー c - cアルキルアミノカルボニル基、シァノ基、力ルバモイル基、
2 7
5—（1H—テトラゾリル)基及びォキソ基からなる群から独立に選択される 1若しくは 2 個の基で置換されていてもよい複素環基であり、より好適な R2はハロゲン原子、 C - Cアルキル基、 C—Cハロゲン化アルキル基、 C—Cアルコキシ基、カルボキシノレ
6 1 2 1 6
基、メトキシカルボニル基、メチルァミノカルボニル基、シァノ基、力ルバモイル基及び
5 _ (1H—テトラゾリル)基からなる群から独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換 されてレ、てもよレ、フエニル基若しくはピリジノレ基；又はハロゲン原子及びォキソ基から なる群から独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換されていてもよい縮合二環式 複素環基であり、更により好適な R2はフッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルォロ メチル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルァミノカルボ二 ル基、力ルバモイル基及び 5_ (1H_テトラゾリル)基からなる群から独立に選択され る基で 2位及び 6位、 2位及び 5位、若しくは、 2位及び 4位が置換されているフヱニル 基；フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、カルボキシ ル基、メトキシカルボニル基、メチルァミノカルボニル基、力ルバモイル基及び 5 _ (1 H—テトラゾリル)基からなる群から選択される基で 2位が置換されているフヱニル基； フッ素原子、塩素原子、メチノレ基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、カルボキシル基 、メトキシカルボニル基、メチルァミノカルボニル基、力ルバモイル基及び 5_ (1H- テトラゾリル)基からなる群から選択される基で 3位が置換されている 2 _ピリジノレ基； 又は塩素原子及びォキソ基からなる群から独立に選択される 1若しくは 2個の基で置 換されてレ、る 1 , 3—ジヒドロ一 1—イソべンゾフラニル基、 1—インドリル基若しくは 1— インドリニル基であり、特に好適な R2は 2, 6 ジクロロフェニル基、 2 カルボキシ— 6 クロ口フエ二ル基、 2 クロ口一 6 メトキシカルボユルフェニル基、 2 力ルバモイ ルー 6 クロ口フエニル基又は 2 クロ口一 6— [5— (1H—テトラゾリル）]フエニル基で ある。
[0061] 本発明において、好適な R3は水素原子である。
[0062] 本発明において、好適な R4は水素原子である。
[0063] 本発明において、好適な Aはビニレン基、又は、主鎖のメチレン基の 1つが、ビニレ ン基、酸素原子若しくは硫黄原子に置き換わっていてもよい C Cアルキレン基で
2 4
あり、より好適な Aはビニレン基、エチレン基、メチレンォキシ基又はメチレンチォ基で あり、更により好適な Aはビニレン基、エチレン基又はメチレンチォ基であり、特に好 適な Aはビニレン基又はエチレン基である。
[0064] 本発明において、好適な Qは式一 N (Me)—で表わされる基である。
[0065] 本発明において、好適な Tは窒素原子である。
[0066] 本発明において、好適な Uは式 =CH—で表わされる基である。
[0067] 本発明において、好適な Vは式 =CH_で表わされる基である。
[0068] 「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式 (I)を有するゥレア誘導体は、了 ミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキ シル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることが できるので、その塩を示す。
[0069] 塩基性基に基づく塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃 化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等 の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸 塩のような C -Cアルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホ
1 6
ン酸塩のようなァリ—ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマール酸塩、コハク酸 塩、クェン酸塩、ァスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩； 及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル二チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラ ギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
[0070] 一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のよ うなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ァ ルミニゥム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニゥム塩のような無機塩、 tーォクチルァミン塩 、ジベンジルァミン塩、モルホリン塩、ダルコサミン塩、フエニルダリシンアルキルエス テル塩、エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、グァニジン塩、ジェチルァミン 塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N, N'—ジベンジルエチレンジァ ミン塩、クロ口プロ力イン塩、プロ力イン塩、ジエタノールアミン塩、 N—ベンジルフエネ チルァミン塩、ピぺラジン塩、テトラメチルアンモニゥム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミ ノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、ォ ルニチン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ る。
[0071] 本発明の一般式 (I)を有するゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩は、大気 中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、 水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
[0072] 本発明の一般式 (I)を有するゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩は、他の ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の 塩に包含される。
[0073] 本発明の一般式 (I)を有する化合物の具体例としては、例えば、下記表 1、表 2及 び表 3に示す化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの基に限定されるもの ではない。
下記表 1乃至表 3における、略号の意味は以下のとおりである。
-CH - :メチレン基 - CH -CH -：エチレン基
(E)-CH=CH-： (E)-ビニレン基
-CH -S-:メチレンチォ基
Me:メチル基
Et：ェチル基
i_Pr:i—プロピル基
n- Bu:n-ブチノレ基
t_Bu:t-ブチル基
n-Hex： n—へキシノレ ¾
CycHex：シクロへキシル基
2-Ph-CycPr: 2—フエニルシクロプロピル基
Ph：フエエル基
1-Naph:l—ナフチノレ基
Bn：ベンジル基
1- Ph-Et： 1一フエニルェチル基
2- F- Ph:2—フルオロフェニル基
3- F-Ph:3—フルオロフェニル基
2-Cl-Ph： 2—クロロフエニル基
2- Me-Ph:o-トルィル基
2- i- Pr - Ph: 2— (i—プロピノレ)フエニル基
4- n-Bu-Ph： 4 _ (n _ブチノレ)フエニル基
2- CF-Ph :2—トリフルォロメチルフエニル基
2- OMe-Ph:2—メトキシフエニル基
-On-Bu-Ph： 4一 (n—ブトキシ)フヱニル基
-OCF -Ph: 4—トリフルォロメトキシフエニル基 - COMe-Ph： 4一ァセチルフエニル基
,4-di-F-Ph:2, 4—ジフルオロフェニル基
- F- 2- Me-Ph： 5 -フルォロ一 2—メチルフエニル基 2,6-di-Cl-Ph : 2, 6—ジクロ口フエニル基
2-COOH-6-Cl-Ph： 2 -力ノレボキシ _ 6—クロ口フエ二ノレ基
2-Cl-6-(5-tetra)-Ph： 2 _クロ口 _ 6 _ [5 _ ( 1 H—テトラゾリル） ]フエニル基 2,6-di-Me-Ph : 2, 6 _ジメチルフヱニル基
2-OMe-5-Me-Ph： 2—メトキシ一 5—メチルフエニル基
2- Pyr: 2_ピリミジニル基
3- CF -2- Py: 3-トリフルォロメチル -2-ピリジル基
3,5-di-Me-4-Isoxa： 3,5-ジメチル _4_イソキサゾリル基
2-Thi:2-チェニル基
5-Dioxo： 5-ベンゾ [1,3]ジォキソリル基
7-C卜 l-Indoly:7-クロ口- 1-インドリル基
2-oxo-l-Indolin: 2_ォキソ _1_インドリニル基
7-Cl-3-oxo-l-Isoben: 7_クロ口- 3_ォキソ _1，3_ジヒドロ- 1_イソベンゾフラニル基 N :窒素原子
S :硫黄原子
CH :式 =CH で表わされる基
NMe :式 NMe で表わされる基。
(表 1)
[0074] [化 3]
Figure imgf000044_0001
(II)
[0075]
化合物 R2 A R1
.
1-1 2,6-di-Cl-Ph -CH -CH - 2— OMe— 5— Me— Ph -2 2, ,6-di-Cl-Ph -CH -CH - 2- Me-Ph
-3 2, ,6-di-Cl-Ph -CH -CH - 2-CF -Ph
-4 2, ,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-5-Me-Ph
-5 2, ,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-Me-Ph
-6 2, ,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-CF -Ph
-7 2, ,6-di-Cl-Ph -CH -S- 2- OMe- 5- Me-Ph
-8 2, ,6-di-Cl-Ph -CH -S- 2-Me-Ph
-9 2; ,6-di-Cl-Ph -CH— S- 2-CF -Ph
- 10 2- -COOH-6-C1- - Ph -CH -CH - 2- OMe- 5- Me- Ph- 11 2- -COOH-6-C1- - Ph -CH -CH - 2-Me-Ph
- ■12 2- -COOH-6-C1- - Ph -CH -CH - 2-CF -Ph- 13 2- -COOH-6-C1- - Ph (E)-CH=CH- ― 2-OMe-5-Me-Ph- ■14 2- -COOH-6-C1- - Ph (E)-CH=CH- - 2-Me-Ph- 15 2- -COOH-6-C1- - Ph (E)-CH=CH- - 2-CF -Ph- 16 2- -COOH-6-C1- - Ph -CH— S- 2-OMe-5-Me-Ph- ■17 2- -COOH-6-C1- - Ph -CH— S- 2-Me-Ph
- 18 2- -COOH-6-C1- - Ph -CH— S- 2-CF -Ph
- .19 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -CH - 2-OMe-5-Me-Ph- .20 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -CH - 2-Me-Ph
- .21 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -CH - 2-CF -Ph- .22 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-5-Me-Ph- .23 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 2-Me-Ph
- ■24 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 2-CF -Ph- .25 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -S- 2-OMe-5-Me-Ph- .26 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -S- 2-Me-Ph
- ■27 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -S- 2-CF -Ph
- .28 2- -CONH—6— CI. -Ph -CH -CH - 2-OMe-5-Me-Ph- ■29 2- -CONH -6-C1- - Ph -CH -CH - 2-Me-Ph - -30 2-CONH -6-Cl-Ph -CH -CH - 2-CF -Ph- -31 2-CONH -6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2- OMe- 5- Me-Ph- -32 2-CONH -6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-Me-Ph- -33 2-CONH -6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-CF -Ph- -34 2-CONH -6-Cl-Ph -CH -S- 2-OMe-5-Me- Ph- -35 2-CONH -6-Cl-Ph -CH -S- 2-Me-Ph
- -36 2-CONH -6-Cl-Ph -CH -S- 2-CF -Ph- -37 2,6-di-Cl-Ph -CH -CH - n-Hex
- -38 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- n~Hex
- -39 2,6-di-Cl-Ph -CH - S- n-Hex
- -40 2- COOH-6- Cト Ph -CH -CH - n-Hex- -41 2- COOH-6- Cト Ph (E)-CH=CH- n-Hex- -42 2- COOH-6- Cト Ph -CH— S- n-Hex
- -43 2-C1-6-CO Me-Ph -CH -CH - n-Hex
- -44 2-C1-6-CO Me-Ph (E)-CH=CH- n-Hex- -45 2-C1-6-CO Me-Ph -CH— S- n-Hex
- -46 2-CONH -6-Cl-Ph -CH -CH - n-Hex
- -47 2-CONH -6-Cl-Ph (E)-CH=CH- n-Hex- -48 2-CONH -6-Cl-Ph -CH -S- n-Hex
- -49 2- C卜 6- CN-Ph -CH -CH - 2-OMe-5-Me- -Ph- -50 2- C卜 6- CN-Ph -CH -CH - 2-Me-Ph
- -51 2- C卜 6- CN-Ph -CH -CH - 2-CF -Ph- -52 2- C卜 6- CN-Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-5-Me- -Ph- -53 2- C卜 6- CN-Ph (E)-CH=CH- 2-Me-Ph
- -54 2- C卜 6- CN-Ph (E)-CH=CH- 2-CF -Ph- -55 2-Cl-6-(5-tetra)-Ph 一 CH -CH - 2-OMe-5-Me -Ph- -56 2-Cl-6-(5-tetra)-Ph -CH -CH - 2-Me-Ph
- -57 2-Cl-6-(5-tetra)-Ph -CH -CH - 2-CF -Ph 寸
∞g
9
9
Figure imgf000047_0001
oo σι o >— 寸
<x> <x> <x> cn cn cn cn cn t~ t~
//:/ O ¾9OsooaTI>d 026Ϊ0900AV
Figure imgf000048_0001
ϋ/:/ O εε92τ1£ 0is900iAV
Figure imgf000049_0001
-■142 2- -COOH- -6- -ci- -Ph -CH -CH - 2,5-di-OMe-Ph
2 2
- ■143 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 2,5-di-OMe-Ph- ■144 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - 5- F_2- Me-Ph
2 2
- ■145 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 5- F_2- Me-Ph- ■146 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - t-Bu
2 2
- ■147 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- t-Bu- ■148 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - 4-OCF -Ph
2 2 3
- -149 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 4-OCF -Ph
3
- 150 2- -COOH- -6- -ci- -Ph - CH -CH - 4-CF -Ph
2 2 3
- -151 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 4-CF -Ph
3
- -152 2- -COOH- -6- -ci- -Ph - CH -CH - 2,4-di-F-Ph
2 2
- 153 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 2,4-di-F-Ph- -154 2- -COOH- -6- -ci- -Ph - CH -CH - 4-i-Pr-Ph
2 2
- -155 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 4-i-Pr-Ph- 156 2- -COOH- -6- -ci- -Ph - CH -CH - 2-F-Ph
2 2
- -157 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph- -158 2- -COOH- -6- -ci- -Ph - CH -CH - 2-Ph-CycPr
2 2
- ■159 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 2-Ph-CycPr- ■160 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - Et
2 2
- ■161 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- Et
- ■162 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - 4-OMe-Ph
2 2
- ■163 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 4-OMe-Ph- ■164 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - Ph
2 2
- ■165 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- Ph
- ■166 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - n-Bu
2 2
- ■167 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- n-Bu- ■168 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - 2-OMe-Ph
2 2
- 169 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-Ph -■170 2- -COOH- -6- -ci- -Ph -CH -CH - 1-Ph-Et
2 2
- ■171 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 1-Ph-Et- ■172 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - i-Pr
2 2
- ■173 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- i-Pr
- ■174 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - 2,6-di-Me-Ph
2 2
- ■175 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 2,6-di-Me-Ph- ■176 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH -
2 2 CycHex- -177 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- CycHex- -178 2- -COOH- -6- -ci- -Ph - CH -CH - Bn
2 2
- 179 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- Bn
- 180 2- -COOH- -6- -ci- -Ph - CH 2 -CH 2 - 3-F-Ph- -181 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 3-F-Ph- -182 2- -COOH- -6- -ci- -Ph - CH 2 -CH 2 - 2,3- di- CI- Ph- 183 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 2,3-di-Cl-Ph- -184 2- -COOH- -6- -ci- -Ph - CH 2 -CH 2 - 5-Cl-2-OMe-Ph- -185 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 5-Cl-2-OMe-Ph- 186 2- -COOH- -6- -ci- -Ph - CH 2 -CH 2 - 1-Naph- ■187 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 1-Naph- ■188 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - 3-Cl-Ph
2 2
- ■189 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 3-Cl-Ph- ■190 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - 2-Et-Ph
2 2
- ■191 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 2-Et-Ph- ■192 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - 3-OMe-Ph
2 2
- ■193 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 3-OMe-Ph- ■194 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - 2-i-Pr-Ph
2 2
- ■195 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 2-i-Pr-Ph- ■196 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH -
2 2 5-Dioxo- 197 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 5-Dioxo - -198 2- -COOH-6-C1- -Ph -CH -CH - 3,5-di-Me-4-Isoxa- -199 2- -COOH-6-C1- -Ph (E)-CH=CH- 3,5-di-Me-4-Isoxa- -200 2- -COOH-6-C1- -Ph 一 CH -CH - 2-Thi
- -201 2- -COOH-6-C1- -Ph (E)-CH=CH- 2-Thi
- -202 2- -COOH-6-C1- -Ph 一 CH -CH - 3-Me-Ph- -203 2- -COOH-6-C1- -Ph (E)-CH=CH- 3-Me-Ph- -204 2- -COOH-6-C1- -Ph 一 CH -CH - 3-CF -Ph- -205 2- -COOH-6-C1- -Ph (E)-CH=CH- 3-CF -Ph- -206 2- -COOH-6-C1- -Ph - CH -CH - 2-Cl-Ph- -207 2- -COOH-6-C1- -Ph (E)-CH=CH- 2-Cl-Ph- -208 2- -COOH-6-C1- -Ph - CH -CH - 2,6- di- CI- Ph- -209 2- -COOH-6-C1- -Ph (E)-CH=CH- 2,6-di-Cl-Ph- -210 2- -COOH-6-C1- -Ph - CH -CH - 4-COMe-Ph- -211 2- -COOH-6-C1- -Ph (E)-CH=CH- 4-COMe-Ph- -212 2- -COOH-6-C1- -Ph - CH -CH - 4-On-Bu-Ph- -213 2- -COOH-6-C1- -Ph (E)-CH=CH- 4-On-Bu-Ph- -214 2- -COOH-6-C1- -Ph - CH -CH - 4-n-Bu-Ph- -215 2- -COOH-6-C1- -Ph (E)-CH=CH- 4-n-Bu-Ph- -216 2- -C1-6-CO Me- -Ph 一 CH -CH - 2-C1-5-CF -Ph- -217 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 2-C1-5-CF -Ph- -218 2- -C1-6-CO Me- -Ph 一 CH -CH - 2,5-di-OMe-Ph- -219 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 2,5-di-OMe-Ph- -220 2- -C1-6-CO Me- -Ph 一 CH -CH - 5- F_2- Me-Ph- -221 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 5-F-2-Me-Ph- -222 2- -C1-6-CO Me- -Ph 一 CH -CH - t-Bu
- -223 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E)-CH=CH- t-Bu
- -224 2- -C1-6-CO Me- -Ph 一 CH -CH - 4-OCF -Ph- -225 2- -C1-6-CO Me- - Ph (E)-CH=CH- 4-OCF -Ph - -226 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph -CH -CH - 4-CF -Ph
2 2 2 3
- -227 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 4-CF -Ph
2 3
- -228 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 2,4-di-F-Ph
2 2 2
- -229 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 2,4-di-F-Ph
2
- -230 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 4-i-Pr-Ph
2 2 2
- -231 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 4-i-Pr-Ph
2
- -232 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 2-F-Ph
2 2 2
- -233 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph
2
- -234 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph - CH -CH - 2-Ph-CycPr
2 2 2
- -235 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph (E)-CH=CH- 2-Ph-CycPr
2
- -236 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph - CH -CH - Et
2 2 2
- -237 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph (E)-CH=CH- Et
2
- -238 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph - CH -CH - 4-OMe-Ph
2 2 2
- -239 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph (E)-CH=CH- 4-OMe-Ph
2
- -240 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph - CH -CH - Ph
2 2 2
- -241 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph (E)-CH=CH- Ph
2
- -242 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph - CH -CH - n-Bu
2 2 2
- -243 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- n-Bu
2
- -244 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 2-OMe-Ph
2 2 2
- -245 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-Ph
2
- -246 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 1-Ph-Et
2 2 2
- -247 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 1- Ph- Et
2
- -248 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - i-Pr
2 2 2
- -249 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- i-Pr
2
- -250 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 2,6-di-Me-Ph
2 2 2
- -251 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 2,6-di-Me-Ph
2
- -252 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - CycHex
2 2 2
- -253 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph (E)-CH=CH- CycHex - -254 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph -CH -CH - Bn
2 2 2
- -255 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- Bn
2
- -256 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 3-F-Ph
2 2 2
- -257 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 3-F-Ph
2
- -258 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 2,3-di-Cl-Ph
2 2 2
- -259 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 2,3-di-Cl-Ph
2
- -260 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 5-Cl-2-OMe- -Ph
2 2 2
- -261 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph (E)-CH=CH- 5-Cl-2-OMe- - Ph
2
- -262 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph - CH -CH - 1-Naph
2 2 2
- -263 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph (E)-CH=CH- 1-Naph
2
- -264 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph - CH -CH - 3-Cl-Ph
2 2 2
- -265 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph (E)-CH=CH- 3-Cl-Ph
2
- -266 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph - CH -CH - 2-Et-Ph
2 2 2
- -267 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph (E)-CH=CH- 2-Et-Ph
2
- -268 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph - CH -CH - 3-OMe-Ph
2 2 2
- -269 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph (E)-CH=CH- 3-OMe-Ph
2
- -270 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph - CH -CH - 2-i-Pr-Ph
2 2 2
- -271 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 2-i-Pr-Ph
2
- -272 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 5-Dioxo
2 2 2
- -273 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 5-Dioxo
2
- -274 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 3,5-di-Me-4-Isoxa
2 2 2
- -275 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 3,5-di-Me-4-Isoxa
2
- -276 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 2-Thi
2 2 2
- -277 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 2-Thi
2
- -278 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 3-Me-Ph
2 2 2
- -279 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 3-Me-Ph
2
- -280 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 3-CF -Ph
2 2 2 3
- -281 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph (E)-CH=CH- 3-CF -Ph - -282 2-C1-6-CO Me-Ph -CH -CH - 2-Cl-Ph- -283 2-C1-6-CO Me-Ph (E)-CH=CH- - 2-Cl-Ph- -284 2-C1-6-CO Me-Ph 一 CH -CH - 2,6-di-Cl-Ph- -285 2-C1-6-CO Me-Ph (E)-CH=CH- - 2,6-di-Cl-Ph- -286 2-C1-6-CO Me-Ph 一 CH -CH - 4-CO e-Ph- -287 2-C1-6-CO Me-Ph (E)-CH=CH- - 4-COMe-Ph- -288 2-C1-6-CO Me-Ph 一 CH -CH - 4-On-Bu-Ph- -289 2-C1-6-CO Me-Ph (E)-CH=CH- - 4-On-Bu-Ph- -290 2-C1-6-CO Me-Ph - CH -CH - 4-n-Bu-Ph- -291 2-C1-6-CO Me-Ph (E)-CH=CH- - 4-n-Bu-Ph- -292 7-Cl-l-Indoly - -CH - 2-OMe-5- e-Ph- -293 7-Cl-l-Indoly - -CH - 2-Me-Ph
- -294 7-Cl-l-Indoly - -CH - 2-CF -Ph- -295 7-Cl-l-Indoly - -CH - 2-F-Ph
- -296 7-Cl-l-Indoly - -CH - n-Hex
- -297 7-Cl-l-Indoly - -CH - i-Pr
- -298 2 - oxo - 1 - Indolin -CH - 2- OMe- 5- Me- Ph- -299 2-oxo-l -Indolin - -CH - 2-Me-Ph- -300 2-oxo-l-Indolin - -CH - 2-CF -Ph- -301 2-oxo-l-Indolin - -CH - 2-F-Ph
- -302 2-oxo- 1-Indolin - -CH - n-Hex
- -303 2-oxo- 1-Indolin - -CH - i-Pr
- -304 7 - Cト 3_oxo - 1- Isoben -CH - 2-O e-5-Me-l- -305 7 - Cト 3_oxo - 1- Isoben -CH - 2-Me-Ph- -306 7 - Cト 3 - oxo -ト Isoben -CH - 2-CF -Ph- -307 7 - Cト 3 - 0X0 -ト Isoben -CH - 2-F-Ph- -308 7 - Cト 3_oxo - 1— IsoDen -CH - n-Hex- -309 7—Q 0X0— 1— Isoben -CH - i-Pr - -310 2-CF -Ph -CH -CH - 2-OMe-5-Me-Ph- -311 2-CF -Ph (E)-CH=CH- 2- OMe- 5- Me-Ph- -312 2-Cl-Ph 一 CH -CH - 2-OMe- 5- Me-Ph- -313 2-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2- OMe- 5- Me-Ph- -314 2,4-di-Cl-Ph 一 CH -CH - 2-OMe-5-Me-Ph- -315 2,4-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-OMe- 5- Me-Ph- -316 2,4-di-F-Ph 一 CH -CH - 2-OMe-5-Me-Ph- -317 2,4- dト F- Ph (E)-CH=CH- 2- OMe- 5- Me- Ph- -318 2,4-di-OMe- Ph -CH -CH - 2- OMe- 5- Me- Ph- -319 2,4-di-OMe- Ph (E)-CH=CH- 2- OMe- 5- Me- Ph- -320 2,5-di-OMe- Ph -CH -CH - 2- OMe- 5- Me- Ph- -321 2,5-di-OMe- Ph (E)-CH=CH- 2- OMe- 5- Me- Ph- -322 2-OMe-Ph 一 CH -CH - 2- OMe- 5- Me- Ph- -323 2-OMe-Ph (E)-CH=CH- 2- OMe- 5- Me- Ph- -324 2- Me- Ph 一 CH -CH - 2- OMe- 5- Me- Ph- -325 2- Me- Ph (E)-CH=CH- 2- OMe- 5- Me- Ph- -326 2-F-6-CF -Ph -CH -CH - 2- OMe- 5- Me- Ph- -327 2-F-6-CF -Ph (E)-CH=CH- 2- OMe- 5- Me-Ph- -328 4-OMe-2-Me- - Ph -CH -CH - 2-OMe-5-Me-Ph- -329 4-OMe-2-Me- -Ph (E)-CH=CH- - 2- OMe- 5- Me-Ph- -330 2-F-Ph 一 CH -CH - 2-OMe- 5- Me-Ph- -331 2-F-Ph (E)-CH=CH- 2- OMe- 5- Me-Ph- -332 2-CF -Ph 一 CH -CH - 2-F-Ph
- -333 2-CF -Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph
- -334 2-Cl-Ph 一 CH -CH - 2-F-Ph
- -335 2-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph
- -336 2,4-di-Cl-Ph 一 CH -CH - 2-F-Ph
- -337 2,4-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph - -338 2,4-di-F-Ph -CH _CH - 2-F-Ph
- -339 2,4-di-F-Ph (E)- CH=CH- 2-F-Ph
- -340 2,4-di-OMe-Ph -CH -CH - 2-F-Ph- -341 2,4-di-OMe-Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph- -342 2,5-di-OMe-Ph -CH -CH - 2-F-Ph- -343 2,5-di-OMe-Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph- -344 2-OMe-Ph -CH -CH - 2-F-Ph- -345 2-OMe-Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph- -346 2- Me— Ph -CH -CH - 2-F-Ph
- -347 2- Me- Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph
- -348 2-F-6-CF -Ph -CH -CH - 2-F-Ph- -349 2-F-6-CF -Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph- -350 4-OMe-2-Me-Ph -CH -CH - - 2-F-Ph- -351 4-OMe-2-Me-Ph (E)- CH=CH - 2-F-Ph- -352 2-F-Ph -CH -CH - 2-F-Ph
- -353 2-F-Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph
- -354 2-CF -Ph -CH -CH - 5-Cl-2-OMe-Ph- -355 2-CF -Ph (E)-CH=CH- 5-Cl-2-OMe-Ph- -356 2-Cl-Ph -CH -CH - 5-Cl-2-OMe-Ph- -357 2-Cl-Ph (E)-CH=CH- 5-Cl-2-OMe-Ph- -358 2,4-di-Cl-Ph -CH -CH - 5-Cl-2-OMe-Ph- -359 2,4-di-Cl-Ph (E)- CH=CH- 5-Cl-2-OMe-Ph- -360 2,4-di-F-Ph -CH -CH - 5-Cl-2-OMe-Ph- -361 2,4-di-F-Ph (E)- CH=CH- 5-Cl-2-OMe-Ph- -362 2,4-di-OMe-Ph -CH -CH - 5- C卜 2- OMe-Ph- -363 2,4-di-OMe-Ph (E)-CH=CH- 5-Cl-2-OMe-Ph- -364 2,5-di-OMe-Ph -CH -CH - 5- C卜 2- OMe-Ph- -365 2,5-di-OMe-Ph (E)- CH=CH_ 5-Cl-2-OMe-Ph fc9//:OsooI£/ O 0S6S9001AV
H3 ¾ H3T〇s 99Sa----
Figure imgf000058_0001
化合物 R2 A U V R3b R3a R4 R' 番号
2-1 2, 6 -d i-CI-Ph - C - CH - N CH H H H 2 - Ph
2-2 2, 6 - d i - CI- Ph - CH? - CH2 - CH N H H H 2 -0Me-5-Me -Ph
2-3 2, 6 -d i-CI-Ph - CH - CH 2 - CH CH Me H H 2 -0He-5-Me -Ph
2-4 2, 6 -d i-CI-Ph - CH一 CH 2一 CH CH F H H 2 -0Me-5-Me -Ph
2-5 2, 6 -d i-CI-Ph - CH厂 CH厂 CH CH H Me H 2 -0 e-5-Me -Ph
2-6 2, 6 -d i-CI-Ph - CH?一 CH 2 - CH CH H F H 2 -0He-5-Me -Ph
Z-7 2, 6 -d i-CI-Ph - CH,- CH厂 CH CH H H Me 2 -0Me-5-Me -Ph
2-8 2, 6 -d i-CI-Ph - CH - CH - N CH H H H 2 - Me - Ph
2-9 2, 6 -d i-CI-Ph -CH CH CH N H H H 2-Me-Ph
2-10 2, 6 -d i-CI-Ph - CH^ - CH - CH CH Me H H 2-Me-Ph
2-11 2, 6 -d i-CI-Ph -CH?-CH2 - CH CH F H H 2- Me- Ph
2-12 2, 6 -d i-CI-Ph - CH - CH^ - CH CH H Me H 2-Me-Ph
2-13 2, 6 -d i-CI-Ph - CH「CHZ- CH CH H F H 2-Me-Ph
2-14 2, 6 -d i-CI-Ph -CH「 CH!- CH CH H H Me •2-Me-Ph
2-15 2, 6 -d i-CI-Ph (E)-CH=CH- N CH H H H 2- -OMe-S-Me- ■Ph
2-16 2, 6 -d i-CI-Ph (E)-CH=CH- CH N H H H I- -OMe-S-Me- -Ph
2-17 2, 6 -d i-CI-Ph <E)-CH=CH- CH CH Me H H 2- -0Me-5-Me- ■Ph
Z-18 2, 6 -d i-CI-Ph (E)-CH=CH- CH CH F H H I -0Me-5-Me- ■Ph
2-19 2, 6 -d i-CI-Ph (E)_CH=CH - CH CH H Me H 2 -0Me-5-Me- ■Ph
2-20 2, 6 -d i-CI-Ph (E)-CH=CH- CH CH H F H I -OMe-S-Me- ■Ph
2-25 2, 6 -d i-CI-Ph (E)_CH=CH- CH CH H H Me 2 -OMe-5-Me- ■Ph
2-22 2, 6 -d i-CI-Ph (E)-CH=CH- N CH H H H Z-Me-Ph
2-23 2, 6 -d i-CI-Ph (E)-CH=CH- CH N H H H 2-Me-Ph
Z-24 2, 6 -d i-CI-Ph (E)_CH=CH- CH CH Me H H 2-Me-Ph
2-25 2, 6 -d i-CI-Ph (E)-CH=CH- CH CH F H H 2-Me-Ph
2-26 2, 6 -d i-CI-Ph (E)-CH=CH- CH CH H Me H 2-Me-Ph
2-27 ϋ, 6 -d i-CI-Ph (E)-CH=CH- CH CH H F H 2-Me-Ph
2-28 Z，6 -d i-CI-Ph (E)_CH=CH- CH CH H H Me 2-Me-Ph
2-29 2- CI -6 ~C02Me-Ph - CHg - C - N CH H H H 2 -OMe-5-Me- Ph
2-30 2- CI - 6 -CO?Me-Ph - CH? - CH - CH N H H H 2 -0Me-5-Me- Ph
2-31 2- CI -6 -CO?Me-Ph - CH? - C - CH CH Me H H 2 -OMe-5-Me- Ph
2-32 2- CI -6 -C02Me-P - C - C Hg- CH CH F H H 2 -0 e-5-Me- Ph
2-33 2 CI -6 -COjMe-Ph - CH? - C H 2 - CH CH H Me H 2- -0Me-5-Me- Ph
2-34 2- CI -6 -C02Me-Ph - C - C H z - CH CH H F H 2- -0Me-5-Me- Ph
2-35 2-CI -6 -COzMe-Ph - C - C H2- CH CH H H Me 2- -0Me-5-Me- Ph
2 - 36 2-CI -6 -C02Me-P - CHg - C - N CH H H H 2 - Me - Ph
2-37 2-CI -6 -C02Me-P - C - C - CH N H H H 2-Me-Ph
2-38 2-CI -6 -C02 e-P - C H2 - C - CH CH Me H H 2-Me-Ph
2-39 2-CI -6 -C02Me-Ph - C H2 - C H CH CH F H H 2-Me-Ph
2-40 2-CI -6 -COzMe-Ph - C Hy- CHy— CH CH H Me H 2-Me-Ph
2-41 2-CI -6 -C02Me-Ph - CH? - CH? - CH CH H F H 2-Me-Ph
2-42 2-CI -6 -C02Me-Ph - CH2 - CH? - CH CH H H Me 2-Me-Ph
2-43 2-CI -6 -C02Me-Ph (E)-CH=CH- N CH H H H 2- 0Me-5- e- Ph
2-44 2-CI -6 -C02Me-Ph (E)-CH=CH- CH H H H H 2- 0Me-5-Me- Ph
2-45 2-CI -6 -C02Me-Ph (E)-CH=CH- CH CH Me H H 2- OMe-5-Me- Ph
2-46 2-C I -6 CO'Me- Ph (E)-CH=CH- CH CH F H H 2- 0Me-5-Me- Ph
2-47 2-CI -6 -COzMe-Ph (E)-CH=CH- CH CH H Me H 2- 0 e-5-Me- Ph 2-48 2-CI-6-C02Me-Ph (E)-CH=CH- CH CH H F H 2-■0Me-5-Me-■P
2-49 2-CI-6-C02Me-Ph (E)-CH=CH- CH CH H H Me 2- OHe-5-Me- ■Ph
2-50 2-Ci-6-C0zMe-Ph (E) - CH=CH- N CH H H H 2-Me-Ph
2-51 2-CI-6-C02Me-Ph (E)-CH=CH- CH N H H H 2-Me-Ph
2-52 2-CI-6-C02Me-Ph (E)-CH=CH- CH CH Me H H 2 - Me- Ph
2-53 2-CI-6-C02Me-Ph (E)-CH=CH- CH CH F H H 2-Me-Ph
2-54 2-CI-6-C02Me-Ph (E)-CH=CH- CH CH H Me H 2-Me-Ph
Z-55 2-CI-6-C02Me-Ph (E)-CH-CH- CH CH H F H 2-He-Ph
2-56 Z-CI-6-C0?Me-Ph (E)-CH=CH- CH CH H H Me 2-Me-Ph
2-57 2,6-di-Cl-Ph -CH2-S- CH CH H H Me Ph
2-58 2,6-di-Cl-Ph -CHZ-S- CH N H H H 2- •OMe-5-Me- Ph
2-59 Z-CI-6-C0?Me-Ph -CH「 S- CH N H H H 2 -0He-5-Me -Ph
2-60 2-C00H-6-CI-Ph -CH2-S - CH N H H H 2- 0Me-5-Me- Ph
2-61 2-CI-6-C0NHMe-Ph -CH2-S- CH N H H H 2- 0Me-5-Me- Ph
2-62 2-CONHz-6-CI-Ph -CH2-S- CH N H H H 2 -0 e-5-Me -Ph
2-63 Z-Pyr -CH2-S- CH N H H H 1- ■0Me-5-Me- Ph
2 - 64 3-CF3-2-Py - CH^ - CH? - N CH H H H 2- -OMe-5-He- ■Ph
(表 3)
[0077] [化 5]
Figure imgf000060_0001
(XLIX)
[0078]
化合物 IT A Q T R1
番号
3-1 2; ,6- -di-Cl-Ph -CH -CH - NMe CH 2-F-Ph
3-2 2; ,6- -di-Cl-Ph -CH -CH一 NMe CH 5- F- 2- Me- Ph
3-3 2; ,6- -di-Cl-Ph -CH -CH - NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph
3-4 2; ,6- -di-Cl-Ph -CH -CH - NMe CH 2- OMe- 5 - Me- Ph
3-5 2; ,6- -di-Cl-Ph (E)-CH=CH- NMe CH 2-F-Ph
3-6 2: ,6- -di-Cl-Ph (E)-CH=CH- NMe CH 5- F- 2- Me- Ph
3-7 2: ,6- -di-Cl-Ph (E)-CH=CH- NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph -8 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- NMe CH 2-OMe-5-Me-Ph
-9 2,6-di-Cl- Ph -CH -CH - S CH 2-F-Ph
2 2
- -10 2,6-di-Cl- -Ph -CH -CH - S CH 5-F- 2- Me- Ph
2 2
- -11 2,6-di-Cl- -Ph -CH -CH - S CH 5-Cl-2-OMe-Ph
2 2
- -12 2,6-di-Cl- -Ph -CH -CH - S CH 2-OMe- 5- Me- Ph
2 2
- -13 2,6-di-Cl- -Ph (E)-CH=CH- S CH 2-F-Ph
- -14 2,6-di-Cl- -Ph (E)-CH=CH- S CH 5- F_2- Me-Ph
- -15 2,6-di-Cl- - Ph (E)-CH=CH- S CH 5-Cl-2-OMe-Ph- -16 2,6-di-Cl- - Ph (E)-CH=CH- S CH 2- OMe- 5- Me- Ph- -17 2,6-di-Cl- - Ph 一 CH -CH - S N 2-F-Ph
2 2
- -18 2,6-di-Cl- - Ph -CH -CH - S N 5- F- 2- Me- Ph
2 2
- -19 2,6-di-Cl- - Ph -CH -CH - S N 5-Cl-2-OMe-Ph
2 2
- -20 2,6-di-Cl- - Ph -CH -CH - S N 2- OMe- 5- Me- Ph
2 2
- -21 2,6-di-Cl- - Ph (E)-CH=CH- S N 2-F-Ph
- -22 2,6-di-Cl- - Ph (E)-CH=CH- S N 5- F- 2- Me- Ph- -23 2,6-di-Cl- - Ph (E)-CH=CH- S N 5-Cl-2-OMe-Ph- -24 2,6-di-Cl- - Ph (E)-CH=CH- S N 2- OMe- 5- Me- Ph- -25 2 -COOH-6- -ci- -Ph -CH -CH - NMe CH 2-F-Ph
2 2
- -26 2 -COOH-6- -ci- -Ph -CH -CH - NMe CH 5-F-2-Me-Ph
2 2
- -27 2 -COOH-6- -ci- -Ph -CH -CH - NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph
2 2
- -28 2 -COOH-6- -ci- -Ph -CH -CH - NMe CH 2-OMe-5-Me-Ph
2 2
- -29 2 -COOH-6- -ci- -Ph (E)-CH=CH NMe CH 2-F-Ph
- -30 2 -COOH-6- -ci- -Ph (E)-CH=CH NMe CH 5- F_2- Me-Ph- -31 2 -COOH-6- -ci- -Ph (E)-CH=CH NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph- -32 2 -COOH-6- -ci- -Ph (E)-CH=CH NMe CH 2- OMe- 5- Me-Ph- -33 2 -COOH-6- -ci- -Ph -CH -CH - S CH 2-F-Ph
2 2
- -34 2 -COOH-6- -ci- -Ph -CH -CH - S CH 5- F_2- Me-Ph
2 2
- -35 2 -COOH-6- -ci- - Ph -CH -CH - S CH 5— Cト 2— OMe— Ph - -36 2- -COOH-6-C1- -Ph -CH -CH - S CH 2- OMe- 5- Me-Ph
2 2
- -37 2- -COOH-6-C1- -Ph (E)-CH=CH- S CH 2-F-Ph
- -38 2- -COOH-6-C1- -Ph (E)-CH=CH- S CH 5- F_2- Me-Ph- -39 2- -COOH-6-C1- -Ph (E)-CH=CH- S CH 5-Cl-2-OMe-Ph- -40 2- -COOH-6-C1- -Ph (E)-CH=CH- s CH 2- OMe- 5- Me-Ph- -41 2- -COOH-6-C1- -Ph 一 CH -CH - s N 2-F-Ph
2 2
- -42 2- -COOH-6-C1- -Ph -CH -CH - s N 5-F-2-Me-Ph
2 2
- -43 2- -COOH-6-C1- - Ph -CH -CH - s N 5-Cl-2-OMe-Ph
2 2
- -44 2- -COOH-6-C1- - Ph -CH -CH - s N 2- OMe- 5- Me- Ph
2 2
- -45 2- -COOH-6-C1- - Ph (E)-CH=CH- s N 2-F-Ph
- -46 2- -COOH-6-C1- - Ph (E)-CH=CH- s N 5- F- 2- Me- Ph- -47 2- -COOH-6-C1- - Ph (E)-CH=CH- s N 5-Cl-2-OMe-Ph- -48 2- -COOH-6-C1- - Ph (E)-CH=CH- s N 2- OMe- 5- Me- Ph- -49 2- -C1-6-CO Me- - Ph 一 CH -CH - NMe CH 2-F-Ph
2 2 2
- -50 2- -C1-6-CO Me- - Ph -CH -CH - NMe CH 5- F-2- Me- Ph
2 2 2
- -51 2- -C1-6-CO Me- - Ph -CH -CH - NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph
2 2 2
- -52 2- -C1-6-CO Me- - Ph -CH -CH - NMe CH 2- OMe- 5- Me- Ph
2 2 2
- -53 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E)-CH=CH- NMe CH 2-F-Ph
2
- -54 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E)-CH=CH- NMe CH 5-F-2-Me-Ph
2
- -55 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E)-CH=CH- NMe CH 5- C卜 2- OMe-Ph
2
- -56 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E)-CH=CH- NMe CH 2-OMe-5-Me-Ph
2
- -57 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -CH - S CH 2-F-Ph
2 2 2
- -58 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -CH - S CH 5-F-2-Me-Ph
2 2 2
- -59 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -CH - S CH 5-Cl-2-OMe-Ph
2 2 2
- -60 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -CH - S CH 2-OMe-5-Me-Ph
2 2 2
- -61 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E)-CH=CH- S CH 2-F-Ph
2
- -62 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E)-CH=CH- S CH 5-F-2-Me-Ph
2
- -63 2- -C1-6-CO Me- - Ph (E)-CH=CH- S CH 5-Cl-2-OMe-Ph 3- -64 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- S CH 2-OMe-5-Me-Ph
2
3- -65 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph -CH -CH - S N 2-F-Ph
2 2 2
3- -66 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph -CH -CH - S N 5- F_2- Me-Ph
2 2 2
3- -67 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph -CH -CH -
2 2 2 S N 5-Cl-2-OMe-Ph
3- -68 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph -CH -CH - S N
2 2 2 2- OMe- 5- Me-Ph
3- -69 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- S N 2-F-Ph
2
3- -70 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- S N 5-F-2-Me-Ph
2
3- -71 2- - CI- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- S N 5-Cl-2-OMe-Ph
2
3- -72 2- - CI- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- S N 2— OMe— 5— Me— Ph 表 1乃至表 3において、好適な化合物は化合物番号 1-1 1-5 1_6 1-13, 1-14, 1 -15 1-19 1-22 1-23 24 31 32 33 37 38 49 55 65 1 -67 1-69 1-71 1-73 75 77 79 80 81 83 85 87 89 1 -91 1-93 1-95 1-96 97 99 101 1-103 1-105 1-107 1-109 111 1-113 1-115 1-117 1—119 1—121 1—123 1—125 1—127 1—129 1—131 1—133 1-135 1-137 1-139 1-295 1-311 313 317 325 2-1 2-2 2-15, 2-58 2-60 2-62 2-64 3-1 3-3 3-4 3-5 3-7 3-8 3-16、又は 3-24であり、 より好適な化合物は、化合物番号 1-1 1-5 1-6、ト 13、ト 14、ト 15、ト 19、ト 22 1 -24 1-31 1-32 1-38 55 1-69 1-71 77 80 81 1-83 1-85 1-87 1 -89 1-91 1-93 1-95 97 1-101 1-105 109 125 131 1-311 1-313 1-317 1-325 2-1 2-2、 2-15 2-58 2-60, 2-62, 2-64, 3-1 3-3 3-4 3-5 3-7 3-8 3-16、又は 3-24であり、
更により好適な化合物は、
1- (4- {5- [2- (2,6-ジクロ口-フエニル)ェチル ]-4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィ フヱ二ル)- 3- (2-メトキシ- 5-メチルフヱニル)ゥレア（化合物番号 1-1)
1_(4_{5_[(E)_2_(2,6-ジクロロフヱニル)ビュル] _4_メチル _4H_[1 2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱニル) _3_(2_トリフルォロメチルフヱニル)ゥレア（化合物番号 1-6)
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フエニルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビニル]安息香酸（ィ匕合物番号 1-13)、
3-クロ口- 2-[2-(5-{4-[3- (2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ウレイド]フエ二ル}_4-メチル -4
H_[l，2,4]トリァゾール -3-ィル)ェチル]安息香酸メチルエステル（ィ匕合物番号 1-19)、
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4- [3_(2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ウレイド]フヱニルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸メチルエステル（化合物番号 1_
22)、
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4- [3_(2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ウレイド]フヱニルト 4-メチ ル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビニル]ベンズアミド（化合物番号 1-31)、
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱニル) -3-へキシルゥレア（化合物番号 1-38)、
1-[4-(5-{2-[2-クロ口- 6-(1Η-テトラゾール -5-ィル)フエニル]ェチル }-4-メチル -4H-[1 ,2, 4]トリァゾール -3-ィル)フエニル] -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物 番号 1-55)、
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱニル) -3-(3,5-ジメチルフヱニル)ゥレア（化合物番号 1-69)、
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱニル) -3-(2,4-ジフルオロフヱニル)ゥレア（化合物番号 1-77)、
1- (4- {5- [2- (2,6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィル } フエ二ル)- 3- (2-フルオロフヱニル)ゥレア（化合物番号 1-80)、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3- (2-フルオロフヱニル)ゥレア（化合物番号 1-81)、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フエニル )_3_(2 -フエ二ル-シクロプロピル)ゥレア（化合物番号 1-83)、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フエニル )_3_フエニルゥレア（化合物番号 1-89)、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3_((R) -1-フヱニルェチル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-95)、
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱニル) _3_(3_フルオロフヱニル)ゥレア（化合物番号 1-105)、
1- (5-クロ口 -2-メトキシフヱニル) -3-(4-{5- [(E)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビュル] -4-メ チル _4H_[1,2,4]トリァゾール _3 -ィル }フエニル)ゥレア（化合物番号 1-109)、
N- (4-{5-[(E)- 2- (2-トリフルオロフヱニル)ビュル] -4-メチル -4H-[1,2，4]-トリァゾール- 3 -ィル }フヱ二ル)- N' _(2-メトキシ- 5 -メチルフヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-311)、 N_(4-{5-[(E)- 2- (2-クロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル - 4H- [1，2,4]-トリァゾール -3-ィ ノレ }フヱ二ル)- N' _(2-メトキシ- 5 -メチルフヱニル)ゥレア（化合物番号 1-313)、
N-(4-{5-[(E)-2-(2，4-ジフルオロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2，4]_トリァゾール -3-ィル }フエニル) -N' -(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（化合物番号 1-317)、 N-(4-{5-[(E)-2-(2-メチルフエニル)ビュル] -4-メチル -4H-[1，2,4]_トリァゾール -3-ィ ル}フヱニル) -N' -(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（化合物番号 1-325)、
1-(6-{5-[2-(2,6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル } ピリジン- 3-ィル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（化合物番号 2-1)、
1-(5-{5-[2-(2,6-ジクロロフエニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル } ピリジン- 2-ィル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（化合物番号 2-2)、
1-(6-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- ィル }ピリジン- 3-ィル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（化合物番号 2-15)、 1_{5_[5-(2,6 -ジクロ口べンズスルファニル) -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール- 3_ィル] ピリジン- 2-ィルト 3-(2 -メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（化合物番号 2-58)、 3-クロ口- 2-(5- {6- [3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]-ピリジン- 3-ィルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィルスルファニルメチル)安息香酸（ィヒ合物番号 2-60)
3-クロ口- 2-(5- {6- [3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]ピリジン- 3-ィルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィルスルファニルメチル)ベンズアミド（ィ匕合物番号 2-62 )、
1_(2 -メトキシ -5-メチルフエニル) -3-(6_{4_メチル _5_[2-(3-トリフルォロメチルピリジン _2_ィル)ェチル ]_4H_[1，2，4]トリァゾール -3-ィル }ピリジン -3-ィル)ゥレア（ィ匕合物番 1- (4- {2- [2- (2,6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-3-メチル -3H -イミダゾール -4-ィル }フエ二 ル)- 3- (2-フルオロフェニル)ゥレア（化合物番号 3-1)、
1- (5-クロ口 -2-メトキシフヱニル) -3-(4-{2- [2-(2，6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-3-メチル -3H -イミダゾール -4-ィル }フヱニル)ゥレア（化合物番号 3-3)、
1- (4- {2- [2- (2,6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-3-メチル -3H -イミダゾール -4-ィル }フエ二 ル)- 3_(2-メトキシ _5_メチルフエニル)ゥレア（化合物番号 3-4)、
1_(4_{2_[(E)_2_(2,6-ジクロロフヱニル)ビュル] _3_メチル -3H -イミダゾール -4-ィル }フ ヱニル) -3-(2_フルオロフヱニル)ゥレア（化合物番号 3-5)、
1-(5-クロ口- 2-メトキシフヱニル) -3-(4-{2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル)ビニル ]-3-メ チル -3H-イミダゾール -4-ィル }フヱニル)ゥレア（化合物番号 3-7)、
1-(4-{2-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビュル] -3-メチル -3H-イミダゾール -4-ィル }フ ェニル )-3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（化合物番号 3-8)、
1-(4-{2-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル]チアゾール -5-ィル }フエニル) -3-(2-メト キシ -5-メチルフエニル)ゥレア化合物番号 3-16)、又は
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -[1，3,4]チアジアゾール -2-ィル }フエ二 ル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 3-24)
であり、
特に好適な化合物は、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱニル) _3_(2_トリフルォロメチルフヱニル)ゥレア（化合物番号 1-6)、
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4- [3_(2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ウレイド]フヱニルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸メチルエステル（化合物番号 1_ 22)、
1- (4- {5- [2- (2,6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィル } フエニル) _3_(2_フルオロフヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-80)、又は
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3- (2-フルオロフヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-81)
である。 発明の効果
[0080] 本発明の一般式 (I)で表わされる化合物またはその薬理上許容される塩は、優れた DGAT阻害作用を有しており、温血動物 (好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）に おける下記の疾患：肥満、肥満症、高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、イン スリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障害 、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿 病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈 硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、及び糖尿病性動脈硬化症からなる群か ら選ばれる疾患、又は肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高 TG血症、脂質代 謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿 病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む） 、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症 (上記および下記に示す疾 患に起因する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症 、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症 、痛風、及び胆石症からなる群から選ばれる疾患の予防及び Z又は治療のための医 薬として有用である。また、本発明により提供される一般式 (I)で表わされる新規な化 合物またはその薬理上許容される塩は、優れた DGAT阻害作用を有しており、温血 動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における上記の疾患の予防及び/ 又は治療のための医薬の有効成分として有用である。好ましい疾患としては、肥満、 肥満症、高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、及び動脈硬化症から なる群から選ばれる疾患、又は肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高 TG血症、 脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、及び冠動脈疾 患からなる群から選ばれる疾患であり、より好適には、肥満、肥満症、又は肥満に起 因する下記の疾患：高脂血症、高 TG血症、糖尿病、又は動脈硬化症であり、さらに 好適には、肥満または肥満症である。好適には、上記の疾患の治療のための医薬と して用いることができる。
発明を実施するための最良の形態
[0081] 本発明の一般式 (I)を有する化合物は、以下に記載する方法に従って製造すること ができる。
[0082] A法は、一般式 (I一 A)を有する化合物を製造する方法である c
[0083] [化 6]
A法
Figure imgf000068_0001
[0084] 本発明において、
Figure imgf000068_0002
U及び Vは、前述したものと同意義を示し、 Rla 及び R2aは、 R1及び R2の基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び/又は カルボキシル基力 S、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル 基である他、 R1及び R2の基の定義における基と同様の基を示し、 R5は、 C - Cアル
1 6 キル基（好適には、メチル基又はェチル基である。）を示し、 A1は、メチレン基、ビニレ ン基、酸素原子、硫黄原子、又は、主鎖のメチレン基の 1つが、ビニレン基、酸素原 子若しくは硫黄原子に置き換わっていてもよい c -cアルキレン基を示し、 Xは、ノヽ
2 4
ロゲン原子（好適には、塩素原子である。）を示す。
[0085] 第 A1工程
本工程は、一般式 (V)を有する化合物を製造する工程である。
[0086] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (IV)を有する化合物をヒドラジン水和物と反応さ せことにより行なわれる。
[0087] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、メタノーノレ、エタノール、 n—プロ パノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソアミ ルァノレコール、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブのようなアルコール類であり、好適には、エタノールである。
[0088] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、室温乃至 150°Cであり、好適には、溶媒の還流温度である。
[0089] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 30分間乃至 48時間であり、好適には、 1時間乃至 24時間であ る。
[0090] 第 A2工程
本工程は、第 A1工程とは別途に一般式 (V)を有する化合物を製造する工程であ る。
[0091] 本工程は、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、一般式 (VI)を有する化合物を、ヒド ラジン水和物と反応させることにより行なわれる。
[0092] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、ジクロロメタン、クロロホノレム、四 塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化 水素類であり、好適には、ジクロロメタンである。
[0093] 本工程において使用される縮合剤は、例えば、
(1)ジェチルホスホリルシアニド、ジフエニルホスホリルアジドのようなリン酸エステノレ 類と下記塩基の組み合わせ；
(2) 1,3—ジシクロへキシルカルボジイミド、 1，3—ジイソプロピルカルボジイミド、 1 - ェチル _ 3 - (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）のような力 ノレポジイミド類；上記カルポジイミド類と下記塩基の組み合わせ；上記カルポジイミド 類と N—ヒドロキシスクシンイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 1—ヒドロキシ一 7 -ァザべンゾトリァゾール、 N—ヒドロキシ一 5 -ノルボルネン一 2，3—ジカルボキシィ ミドのような N—ヒドロキシ類の組み合わせ；
(3) 2,2'—ジピリジル ジスルフイド、 2,2，ージベンゾチアゾリノレ ジスルフイドのような ジスルフイド類とトリフエニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類の組 み合わせ；
(4) N，N，一ジスクシンイミジノレ カーボネート、ジェチルピロカーボネート、ジー2— ピリジノレ カーボネート、 S,S，一ビス（1—フエニル一 1H—テトラゾール一 5—ィル）ジ チォカーボネートのようなカーボネート類；
(5) Ν,Ν'—ビス（2 ォキソ 3 ォキサゾリジニル）ホスフォニッククロリドのようなホ スフォニッククロリド類；
(6) Ν，Ν，一ジスクシンィミジルォキザレート、 Ν,Ν'—ジフタルイミジルォキザレート、 Ν，Ν，一ビス（5—ノルボルネン一 2,3 ジカルボキシィミジル）ォキザレート、 1, 1，一 ビス（ベンゾトリァゾリル）ォキザレート、 1 , 1 ' _ビス（6—クロ口べンゾトリァゾリル）ォキ ザレート、 1， 1，_ビス（6—トリフルォロメチルベンゾトリァゾリル）ォキザレートのような ォキザレート類；
(7)上記ホスフィン類と、ァゾジカルボン酸ジェチルのようなァゾジカルボン酸エステ ノレ類、もしくは、 1 , 1 '—(ァゾジカルボニル）ジピペリジンのようなァゾジカルボキシァ ミド類、の組み合わせ；上記ホスフィン類と下記塩基の組み合わせ；
(8) Ν—ェチル一 5—フエ二ルイソォキサゾリゥム一 3 ' -スルホネートのような Ν -低 級アルキル _ 5 _ァリールイソォキサゾリゥム— 3， -スルホネート類；
( 9 )ジ _ 2 _ピリジル ジセレニドのようなジへテロアリ一ルジセレニド類；
(10) ρ—ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなァリールスルホニルトリアゾリド 類； (11) 2—クロ口一 1 _メチルピリジニゥム ョージド、 2_ブロモ _ 1 _ェチルピリジニゥ ム クロリドのような 2—ハロゲノ一 1 _低級アルキルピリジニゥム ハライド類；
(12) 1， 1 ' _ォキザリルジイミダゾ—ル、 Ν，Ν'—カルボニルジイミダゾ—ルのようなィ ミダゾール類；
(13) 3—ェチル _ 2_クロ口一ベンゾチアゾリゥム フルォロボレートのような 3_低級 アルキル _ 2_ハロゲノーベンゾチアゾリゥム フルォロボレート類；
(14) 3 -メチル一ベンゾチアゾール一 2—セロンのような 3—低級アルキル一ベンゾ チアゾールー 2—セロン類；
(15)フエニルジクロ口ホスフェート、ポリホスフェートエステルのようなホスフェート類；
(16)クロロスルホニル イソシァネートのようなハロゲノスルホニルイソシァネート類；
( 18 )メタンスルホユルクロリドのような低級アル力ンスルホニルハライドと下記塩基の 組み合わせ；又は、
(19) Ν，Ν，Ν，，Ν，ーテトラメチルクロ口ホルマミジゥムクロリドのような Ν,Ν,Ν' ,Ν'—テ トラ低級アルキルハロゲノホルマミジゥムクロリド類であり、
好適には、カルボエルジイミダゾール（CDI)である。
[0094] 上記縮合剤との組み合わせで使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナト リウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリ ゥム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩;または、 Ν—メチルモルホリ ン、トリェチルァミン、トリブチノレァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシノレ ァミン、 Ν—メチルビペリジン、ピリジン、 4_ピロリジノピリジン、ピコリン、 4- (Ν，Ν_ ジメチルァミノ）ピリジン、 2,6 _ジ(^ _ブチル） _4_メチルピリジン、キノリン、 Ν，Ν —ジメチルァ二リン、 Ν，Ν_ジェチルァニリンのような有機塩基類であり、好適には、 有機塩基類であり、より好適には、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン又は ピリジンである。
[0095] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、 _ 20°C乃至 60°Cであり、好ましくは室温である。
[0096] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 30分間乃至 20時間であり、好適には、 1時間乃至 10時間であ る。
[0097] 第 A3工程
本工程は、一般式 (VIII)を有する化合物を製造する工程である。
[0098] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下 (好適には、存在下）、公 知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一 般式 (VII)を有する化合物をメチルァミンと反応させることにより行なわれる。
[0099] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、へキサン、ヘプタンのような脂肪 族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタ ン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのよ うなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；アセトン、メチルェチルケトン、ジェチルケトンのよ うなケトン類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； ァセトニトリル、イソブチロニトリルのような二トリル類；ホルムアミド、 Ν,Ν ジメチルホ ルムアミド、 Ν，Ν ジメチルァセトアミド、 Ν メチル 2—ピロリドン、 Ν メチルピロリ ジノン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホ ランのようなスルホキシド類;又は、これらの混合溶媒であり、好適には、アミド類、ス ルホキシド類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド又は Ν，Ν—ジメチルァセトアミドである。
[0100] 本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸力 リウムのようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素 カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩;又は、 Ν メチルモルホリン、トリェチルアミ ン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 Ν メチ ノレピぺリジン、ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、ピコリン、 4- (Ν，Ν ジメチルァミノ） ピリジン、 2,6 _ジ(^ _ブチル） _4_メチルピリジン、キノリン、 Ν，Ν_ジメチルァニ リン、 Ν，Ν ジェチルァニリンのような有機塩基類であり、好適には、有機塩基類であ り、より好適には、ピリジン又は N，N_ジメチルァニリンである。
[0101] 本工程においては、不活性溶媒を用いずに、有機塩基類を溶媒として用いて反応 を行ってもよレ、。
[0102] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、 _ 20°C乃至 100°Cであり、好適には、 0°C乃至 50°Cである。
[0103] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 30分間乃至 48時間であり、好適には、 1時間乃至 24時間であ る。
[0104] 第 A4工程
本工程は、一般式 (IX)を有する化合物を製造する工程である。
[0105] 本工程は、不活性溶媒中または不活性溶媒を使用しないで、一般式 (VIII)を有す る化合物を、チォニルクロリドと反応させる、 Journal; Mills, John E.; Cosgrove, Robin
M.; Shah, Rekha D.; Maryanoff, Cynthia A.; Paragamian, Vasken; JOCEAH; J. Org.
Chem.; EN; 49; 3; 1984; 546-547.の方法に準じて行われる。
[0106] 第 A5工程
本工程は、一般式 (X)を有する化合物を製造する工程である。
[0107] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (IX)を有する化合物を、塩基の存在下、上記第
A1工程又は第 A2工程で得られた一般式 (V)を有する化合物と反応させることにより 行なわれる。
[0108] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、ベンゼン、トルエンのような芳香 族炭化水素類であり、好適には、トルエンである。
[0109] 本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸力 リウムのようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素 カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩;又は、 N メチルモルホリン、トリェチルアミ ン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N メチ ノレピぺリジン、ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、ピコリン、 4- (N，N ジメチルァミノ） ピリジン、 2,6 ジ（tert ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 N，N ジメチルァニ リン、 N，N_ジェチルァニリンのような有機塩基類であり、好適には、有機塩基類であ り、より好適には、トリェチルァミンである。
[0110] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 _ 20°C乃至 150°Cであり、好ましくは溶媒の還流温度である。
[0111] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 1時間乃至 40時間であり、好適には、 10時間乃至 30時間であ る。
[0112] 第 A6工程
本工程は、一般式 (XI)を有する化合物を製造する工程である。
[0113] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (X)を有する化合物を、酸の存在下、還元剤と 反応させることにより行なわれる。
[0114] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、メタノーノレ、エタノール、 n—プロ パノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソアミ ルアルコールのようなアルコール類であり、好適には、メタノールである。
[0115] 本工程において使用される還元剤は、例えば、亜鉛、錫又は鉄のような金属であり
、好適には、亜鉛である。
[0116] 本工程において使用される酸は、例えば、塩酸のような鉱酸類又は酢酸のような有 機酸類であり、好適には、酢酸である。
[0117] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 _ 20°C乃至 100°Cであり、好ましくは溶媒の還流温度である。
[0118] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 30分間乃至 10時間であり、好適には、 1時間乃至 2時間である
[0119] 本工程における反応は、パラジウム一炭素のようなパラジウム類、または、酸化白金
(IV)等の触媒存在下、水素雰囲気下で行うこともできる。
[0120] 第 A7工程
本工程は、一般式 (I—A)を有する化合物を製造する工程である。 [0121] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式 (XI)を有する化合物を、公知化 合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XII)を有する化合物と反応させた後、所望により Rla及び R2aにおけるアミノ基、ヒドロ キシ基及び/又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
[0122] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、へキサン、ヘプタンのような脂肪 族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタ ン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのよ うなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；アセトン、メチルェチルケトン、ジェチルケトンのよ うなケトン類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； ァセトニトリル、イソブチロニトリルのような二トリル類；ホルムアミド、 Ν,Ν ジメチルホ ルムアミド、 Ν，Ν ジメチルァセトアミド、 Ν メチル 2—ピロリドン、 Ν メチルピロリ ジノン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホ ランのようなスルホキシド類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、アミド類、ス ルホキシド類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、 Ν,Ν ジメチルホルムアミ ド又は Ν，Ν—ジメチルァセトアミドである。
[0123] 本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸力 リウムのようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素 カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩;又は、 Ν メチルモルホリン、トリェチルアミ ン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 Ν メチ ノレピぺリジン、ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、ピコリン、 4- (Ν，Ν ジメチルァミノ） ピリジン、 2,6 _ジ(^ _ブチル） _4_メチルピリジン、キノリン、 Ν，Ν_ジメチルァニ リン、 Ν，Ν_ジェチルァニリンのような有機塩基類であり、好適には、有機塩基類であ り、より好適には、ピリジン又は Ν，Ν_ジメチルァニリンである。
[0124] 本工程においては、不活性溶媒を用いずに、有機塩基類を溶媒として用いて反応 を行ってもよレ、。 [0125] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、 _ 20°C乃至 120°Cであり、好適には、室温乃至 100°Cである。
[0126] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 1時間乃至 30時間であり、好適には、 10時間乃至 20時間であ る。
[0127] B法は、一般式 (I一 B)を有する化合物を製造する方法である。
[0128] [化 7]
B法
Figure imgf000076_0001
R a— CO
(XI) ( ) (l-B)
[0129] 本発明において、
Figure imgf000076_0002
U及び Vは、前述したものと同意義を 示す。
[0130] 第 B1工程
本工程は、一般式 (I一 B)を有する化合物を製造する工程である。
[0131] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、上記 A法第 A6工程で得られた一般式 ( XI)を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同 様にして容易に得られる一般式 (XIII)を有する化合物と反応させた後、所望により R la及び R2aにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基を除去 することにより行なわれる。
[0132] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、へキサン、ヘプタンのような脂肪 族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタ ン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのよ うなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；アセトン、メチルェチルケトン、ジェチルケトンのよ うなケトン類；ジェチルェ一テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； ァセトニトリル、イソブチロニトリルのような二トリル類；ホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルホ ルムアミド、 Ν，Ν_ジメチルァセトアミド、 Ν—メチル _ 2_ピロリドン、 Ν—メチルピロリ ジノン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホ ランのようなスルホキシド類;又は、これらの混合溶媒であり、好適には、アミド類、ス ルホキシド類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド又は Ν，Ν—ジメチルァセトアミドである。
[0133] 本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸力 リウムのようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素 カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；又は、 Ν メチルモルホリン、トリェチルアミ ン、トリブチノレアミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 Ν メチ ルビペリジン、ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、ピコリン、 4— (Ν，Ν ジメチルァミノ） ピリジン、 2,6 ジ（tert ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 N，N ジメチルァニ リン、 N，N ジェチルァニリンのような有機塩基類であり、好適には、有機塩基類であ り、より好適には、ピリジン又は N，N ジメチルァニリンである。
[0134] 本工程においては、不活性溶媒を用いずに、有機塩基類を溶媒として用いて反応 を行ってもよレ、。
[0135] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、 _ 20°C乃至 100°Cであり、好適には、室温である。
[0136] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 1時間乃至 30時間であり、好適には、 10時間乃至 20時間であ る。
[0137] C法は、 A法及び B法とは別途に、一般式 (I一 A)及び (I一 B)を有する化合物のう ち、 A1が A2を示す一般式 (I— C)を有する化合物を製造する方法である。
[0138] [化 8] C法
R \ , P 第 c i工程 R つ 第 C 2工程 つ 第 C 3工程
OR3 OH CI MeNH2
(XLVI I) (XLVI I I) (xiv)
,2a
Figure imgf000078_0001
(XVI)
(XV)
O O
R'
R50 第 C 5工程 R50' O 第 C 6工程
R H2NNH2-H20
V "NH2 U N'
4
(XVI I) (XVII I) R
Figure imgf000078_0002
[0139] 本発明において、
Figure imgf000078_0003
R2、 R3、 R4、 R5、 Rla、 R2a、 U及び Vは、前述したものと同意 義を示し、 A2は、メチレン基、ビニレン基、又は、主鎖のメチレン基の 1つが、ビニレン 基、酸素原子若しくは硫黄原子に置き換わっていてもよい C Cアルキレン基を示
2 4
す。
[0140] 第 C1工程
本工程は、一般式 (XLVIII)を有する化合物を製造する工程である。
[0141] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XLVII)を有する化合物を塩基と反応させるこ とにより行なわれる。
[0142] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、ジェチルェ—テル、ジイソプロピ ノレエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコール ジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ一ノレ、ェタノ一ノレ、 n—プロパノ一ノレ、ィ ソプロパノ一ノレ、 n—ブタノ一ノレ、イソブタノ一ノレ、 t—ブタノ一ル、イソアミノレアルコ一 ノレ、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、メチルセ口 ソルブのようなアルコール類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、メタノーノレ、 テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、メタノーノレとテトラヒドロ フランの混合溶媒である。必要に応じて、水との混合溶媒 (混合比は 1 : 100〜： 100 : 1であり、好適には、 80 : 20である。）とすることができる。
[0143] 本工程においては、不活性溶媒を用いずに、水のみを溶媒として用いて反応を行 つてもよい。
[0144] 本工程において使用される塩基は、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム のようなアルカリ金属水酸化物の水溶液であり、好適には、水酸化ナトリウムの水溶 液である。
[0145] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 20°C乃至 100°Cであり、好適には、 40°C乃至 80°Cである。
[0146] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 1時間乃至 48時間であり、好適には、 10時間乃至 24時間であ る。
[0147] 第 C2工程
本工程は、一般式 (XIV)を有する化合物を製造する工程である。
[0148] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XLVIII)を有する化合物を、 N, N ジメチノレ ホルムアミドの存在下又は非存在下 (好適には、存在下）、塩素化剤と反応させること により行なわれる。
[0149] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、ホノレムアミド、 N， N—ジメチルホ ルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N -メチノレピロリジノ ン、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、ジイソプロピノレ エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメ チルエーテルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキ シド類；ァセトニトリルのような二トリル類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢 酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、ベンゼン、トルエン、キシレン のような芳香族炭化水素類であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好 適には、ジクロロメタンである。
[0150] 本工程において使用される塩素化剤は、例えば、塩酸のような無機酸;塩素のよう なハロゲン分子類；三塩化リン、五塩化リン、ォキシ塩化リンのようなリン試薬類;塩化 ォキサリルのような塩化物；塩化チォニル、トルエンスルホン酸クロリドのようなスルフィ ン酸試薬類；又は、塩化スルホニルのようなスルホン酸試薬類であり、好適には、塩 化物であり、より好適には、塩化ォキサリルである。
[0151] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 0°C乃至 130°Cであり、好適には、 10°C乃至 80°Cである。
[0152] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 10分間乃至 24時間であり、好適には、 30分間乃至 5時間であ る。
[0153] 第 C3工程
本工程は、一般式 (XV)を有する化合物を製造する工程である。
[0154] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下 (好適には、存在下）、一 般式 (XIV)を有する化合物をメチルァミンと反応させることにより前記 A法の第 A3ェ 程と同様に行われる。
[0155] 第 C4工程
本工程は、一般式 (XVI)を有する化合物を製造する工程である。
[0156] 本工程は、窒素圧下、不活性溶媒中、一般式 (XV)を有する化合物を、塩素化剤 と反応させることにより行われる。
[0157] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、ジクロロメタン、クロロホノレム、四 塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化 水素類であり、好適には、クロ口ホルムである。
[0158] 本工程において使用される塩素化剤は、例えば、三塩化リン、五塩化リン、ォキシ 塩化リンのようなリン試薬類であり、好適には、五塩化リンである。
[0159] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、 30°C乃至 160°Cであり、好適には、 50°C乃至 120°Cである。
[0160] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 10分間乃至 24時間であり、好適には、 30分間乃至 5時間であ る。
[0161] 第 C5工程
本工程は、一般式 (XVIII)を有する化合物を製造する工程である。
[0162] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XVII)を有する化合物を前記 A法の第 A7工程 又は前記 B法の第 B1工程と同様に反応させることにより行われる。
[0163] 第 C6工程
本工程は、一般式 (XIX)を有する化合物を製造する工程である。
[0164] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XVIII)を有する化合物をヒドラジン水和物と反 応させることにより前記 A法の第 A1工程と同様に行われる。
[0165] 第 C7工程
本工程は、一般式 (I C)を有する化合物を製造する工程である。
[0166] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式 (XIX)を有する化合物を、上記 C法第 C4工程で得られた一般式 (XVI)を有する化合物と反応させた後、所望により Rla及び R2aにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基を除 去することにより行なわれる。
[0167] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、へキサン、ヘプタンのような脂肪 族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタ ン、クロロホノレム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのよ うなハロゲン化炭化水素類；蟮酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；アセトン、メチルェチルケトン、ジェチルケトンのよ うなケトン類；ジェチルェ一テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； ァセトニトリル、イソブチロニトリルのような二トリル類；ホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルホ ルムアミド、 Ν，Ν ジメチルァセトアミド、 Ν メチル 2—ピロリドン、 Ν メチルピロリ ジノン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホ ランのようなスルホキシド類;又は、これらの混合溶媒であり、好適には、ハロゲン化炭 化水素類であり、より好適には、クロ口ホルムである。
[0168] 本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸力 リウムのようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素 カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩;又は、 N—メチルモルホリン、トリェチルアミ ン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N メチ ルビペリジン、ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、ピコリン、 4— (N，N ジメチルァミノ） ピリジン、 2,6 ジ（tert ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 N，N ジメチルァニ リン、 N，N ジェチルァニリンのような有機塩基類であり、好適には、有機塩基類であ り、より好適には、トリェチルァミンである。
[0169] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、— 20°C乃至 100°Cであり、好適には、溶媒の還流温度である。
[0170] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 30分間乃至 40時間であり、好適には、 10時間乃至 20時間であ る。
[0171] D法は、前記 A法の原料化合物である一般式 (IV)を有する化合物及び C法の原 料ィ匕合物である一般式 (XLVII)を有する化合物のうち、 A1及び A2が、ビニレン基、 又は、主鎖のメチレン基の 1つが、ビニレン基に置き換わっている C -Cアルキレン
2 4 基を示す一般式 (XXII)を有する化合物を製造する方法である。
[0172] [化 9] 2- C02R!
Figure imgf000082_0001
[0173] 本発明において、 R5及び R2aは、前述したものと同意義を示し、 G1及び G2は、同時 に単結合を示すか又は式— G1— CH = CH— G2—で表わされる基として、主鎖のメ チレン基の 1つがビニレン基に置き換わっている C -Cアルキレン基を示す。
2 4
[0174] 第 D1工程 本工程は、一般式 (XXII)を有する化合物を製造する工程である。
[0175] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原 料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XX)を有する化合物を、公知 化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般 式 (XXI)を有する化合物と反応させることにより行なわれる。
[0176] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、ジェチルェ—テル、ジイソプロピ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコール ジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n—プロパノール、ィ ソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソアミルアルコー ル、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、メチルセ口 ソルブのようなアルコール類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、テトラヒドロ フラン又はエタノールである。
[0177] 本工程において使用される活性メチレン化合物は、通常、 α , β 不飽和カルボン 酸化合物の合成に用いられるものであれば特に限定はないが、例えば、一般式 (XX I)を有する活性メチレン化合物である。
[0178] 本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リ チウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリ ゥムのようなアルカリ金属水素化物類であり、好適には、炭酸カリウム又は水素化ナト リウムである。
[0179] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、 _ 78°C乃至 50°Cであり、好ましくは、 _ 20°C乃至 20°Cである。
[0180] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 10分間乃至 5時間であり、好適には、 30分間乃至 1時間である
[0181] E法は、前記 A法の原料化合物である一般式 (IV)を有する化合物及び C法の原料 化合物である一般式 (XL VII)を有する化合物のうち、 A1及び A2が、酸素原子、又は 、主鎖のメチレン基の 1つが、酸素原子に置き換わっている C -Cアルキレン基を示 す一般式 (XXV)を有する化合物を製造する方法である。
[0182] [化 10]
E法
R
Figure imgf000084_0001
II) (XXIV) - C〇2R5
(XXV)
2a
R 第 E 2工程 ,2a
R
G3-Y + HO— G4— COつ R5
、G3 -〇
(XXVI) (XXVII) G4 - C〇2R5
(XXV)
[0183] 本発明において、 R5及び R2aは、前述したものと同意義を示し、 G3及び G4は、同時 に単結合を示すか又は式— G3—〇— G4—で表わされる基として、主鎖のメチレン基 の 1つが酸素原子に置き換わっている C -Cアルキレン基を示し、 Yは、ハロゲン原
2 4
子（好適には、塩素原子又は臭素原子である。）、ァリールスルホネート基 (例えば、 C -Cアルキル基及びハロゲン原子から選択される基で独立に 1若しくは 2個置換
1 6
されていてもよいフヱニルスルホネート基であり、好適には、トシル基である。）又は C
1
— Cアルキルスルホネート基（好適には、メシル基である。）を示す。
6
[0184] 第 E1工程
本工程は、一般式 (XXV)を有する化合物を製造する工程である。
[0185] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原 料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XXIII)を有する化合物を、公 知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一 般式 (XXIV)を有する化合物と反応させることにより行なわれる。
[0186] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ホノレムアミド、 N，N-ジメチルホル ムアミド、 N，N-ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、へ キサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルェ 一テルのようなエーテル類；又は、ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキ シド類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、アミド類又はエーテル類であり、よ り好適には、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランである。
[0187] 本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リ チウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸 水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、 水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、 水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗 化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナトリ ゥムェトキシド、ナトリウム—tーブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリ ゥムー tーブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメ 類； N—メチルモルホリン、トリェチルァミン、トリプロピノレアミン、トリブチルァミン、ジィ ソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビペリジン、ピリジン、 4 —ピロリジノピリジン、ピコリン、 4— (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン、 2, 6—ジ（t—ブ チル）—4—メチルピリジン、キノリン、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N—ジェチルァ 二リン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5—ェン（DBN)、 1, 4—ジァザビシク 口 [2· 2. 2]オクタン（DABC〇）、 1, 8—ジァザビシクロ [5· 4. 0]ゥンデカー 7—ェ ン (DBU)のような有機塩基類；又は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、 リチウム ビス（トリメチルシリル)アミドのような有機金属塩基類であり、好適には、アル カリ金属水素化物類又はアルカリ金属アルコキシド類であり、より好適には、水素化 ナトリウムである。
[0188] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、塩基の種類等 により異なるが、通常、 0°C乃至 130°Cであり、好適には、 10°C乃至 50°Cである。
[0189] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、塩基の種類、 反応温度等により異なるが、通常、 30分間乃至 48時間であり、好適には、 1時間乃 至 24時間である。
[0190] 第 E2工程
本工程は、第 E1工程とは別途に一般式 (XXV)を有する化合物を製造する工程で ある。 [0191] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原 料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XXVI)を有する化合物を、公 知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一 般式 (XXVII)を有する化合物と前記第 E1工程と同様に反応させることにより行なわ れる。
[0192] F法は、前記 A法の原料化合物である一般式 (IV)を有する化合物及び C法の原料 化合物である一般式 (XLVII)を有する化合物のうち、 A1及び A2が、硫黄原子、又は 、主鎖のメチレン基の 1つが、硫黄原子に置き換わっている C -Cアルキレン基を示
2 4
す一般式 (XXX)を有する化合物を製造する方法である。
[0193] [化 11]
F法
Figure imgf000086_0001
(XXVII I) (XXIX) 6-co2R5
(XXX)
Figure imgf000086_0002
(XXXI) 6 - C〇2R5
(XXX)
[0194] 本発明において、 R5 R2a及び Yは、前述したものと同意義を示し、 G5及び G6は、 同時に単結合を示すか又は式— G5— S— G6—で表わされる基として、主鎖のメチレ ン基の 1つが硫黄原子に置き換わっている C -Cアルキレン基を示す。
2 4
[0195] 第 F1工程
本工程は、一般式 (XXX)を有する化合物を製造する工程である。
[0196] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原 料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XXVIII)を有する化合物を、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる 一般式 (XXIX)を有する化合物と前記 E法の第 E1工程と同様に反応させることにより 行なわれる。
[0197] 第 F2工程
本工程は、第 F1工程とは別途に一般式 (XXX)を有する化合物を製造する工程で ある。
[0198] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原 料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XXXI)を有する化合物を、公 知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一 般式 (XXXII)を有する化合物と前記 E法の第 E1工程と同様に反応させることにより 行なわれる。
[0199] G法は、前記 A法及び前記 B法の一般式 (XI)を有する化合物のうち、 A1が A3_ S を示す一般式 (XXXV)を有する化合物を別途に製造する方法である。
[0200] [化 12]
G法
Figure imgf000087_0001
、
[0201] 本発明において、 R、 R 、 U、 V及び Yは、前述したものと同意義を示し、 Adは、メ チレン基又は C -Cアルキレン基を示す。
2 3
[0202] 第 G1工程
本工程は、一般式 (XXXV)を有する化合物を製造する工程である。
[0203] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物（例えば、 Bioorg. Med. Ch em. Lett., 11 (2001) 1703-1707)又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様 にして容易に得られる一般式 (XXXIII)を有する化合物を、公知化合物又は公知化 合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XXXIV)を有す る化合物と反応させることにより行なわれる。
[0204] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコール ジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n—プロパノール、ィ ソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソアミルアルコー ノレ、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、メチルセ口 ソルブのようなアルコール類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、エタノール、 テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、ェタノ一ノレとテトラヒドロ フランの混合溶媒である。
[0205] 本工程において使用される塩基は、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム のようなアルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属水酸化物の水溶液であり、好適には 、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムの水溶液であり、より好適には、水酸化ナトリウ ムの水溶液である。
[0206] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 20°C乃至 100°Cであり、好適には、 0°C乃至 50°Cであり、より好適には 、室温である。
[0207] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 30分間乃至 18時間であり、好適には、 1時間乃至 10時間であ る。
[0208] H法は、 A法、 B法及び C法とは別途に一般式 (I A)、（I B)及び (I C)を有す る化合物のうち、 A1及び A2が A3— Sを示す一般式 (I— H)を有する化合物を製造す る方法である。
[0209] [化 13]
H法
Figure imgf000089_0001
[0210] 本発明において、
Figure imgf000089_0002
A3、 U、 V及び Yは、前述したもの と同意義を示す。
[0211] 第 HI工程
本工程は、一般式 (XXXVII)を有する化合物を製造する工程である。
[0212] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XXXVI)を有する化合物を前記 A法の第 A7ェ 程又は前記 B法の第 B1工程と同様に反応させることにより行われる。
[0213] 第 H2工程
本工程は、一般式 (XXXVIII)を有する化合物を製造する工程である。
[0214] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XXXVII)を有する化合物をヒドラジン水和物と 反応させことにより前記 A法の第 A1工程と同様に行なわれる。
[0215] 第 H3工程
本工程は、一般式 (XXXIX)を有する化合物を製造する工程である。
[0216] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XXXVIII)を有する化合物をメチルイソチオシ ァネートと反応させることにより行われる。
[0217] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、ジェチルェ—テル、ジイソプロピ ノレエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコール ジメチルエーテルのようなェ一テル類であり、好適には、テトラヒドロフランである。
[0218] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 10°C乃至 100°Cであり、好適には、 25°C乃至 70°C程度である。
[0219] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 30分間乃至 48時間であり、好適には、 1時間乃至 24時間であ る。
[0220] 第 H4工程
本工程は、一般式 (XL)を有する化合物を製造する工程である。
[0221] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XXXIX)を有する化合物をヒドラジン水和物と 反応させことにより行なわれる。
[0222] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ホノレムアミド、 Ν,Ν ジメチルホ ルムアミド、 Ν，Ν ジメチルァセトアミド、 Ν メチル 2—ピロリドン、 Ν メチルピロリ ジノン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類であり、好適には、 Ν,Ν—ジメ チルァセトアミドである。
[0223] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、室温乃至 100°Cであり、好適には、 60°C乃至 80°Cである。
[0224] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 30分間乃至 48時間であり、好適には、 1時間乃至 24時間であ る。
[0225] 第 H5工程
本工程は、一般式 (I— H)を有する化合物を製造する工程である。
[0226] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式 (XL)を有する化合物を、公知 化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般 式 (XXXIV)を有する化合物と前記 G法の第 Gl工程と同様に反応させた後、所望に より Rla及び R2aにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシノレ基の保護基 を除去することにより行なわれる。
[0227] I法は、一般式 (I一 I)を有する化合物を製造する方法である。
[0228] [化 14]
I法
Figure imgf000091_0001
[0229] 本発明において、
Figure imgf000091_0002
R2、 R3、 R4、 U及び Vは、前述したものと同意義を示し、 A4は 、硫黄原子、又は、主鎖のメチレン基の 1つが、硫黄原子に置き換わっている C C
2 4 アルキレン基を示し、 A5は、スルフィニル基、スルホニル基、又は、主鎖のメチレン基 の 1つ力 スルフィニル基若しくはスルホニル基に置き換わっている C -Cアルキレ
2 4 ン基を示す。
[0230] 第 II工程
本工程は、一般式 (I一 I)を有する化合物を製造する工程である。
[0231] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (I一 S)を有する化合物を酸化剤と反応させるこ とにより行なわれる。
[0232] 本工程において使用される一般式 (I一 S)を有する化合物は、前記一般式 (I一 A) 、（I— B)及び (I— C)を有する化合物のうち、 A1及び A2が硫黄原子、又は、主鎖のメ チレン基の 1つ力 S、硫黄原子に置き換わっている C -Cアルキレン基を示す化合物
2 4
、並びに一般式 (I H)を有する化合物である。
[0233] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ホノレムアミド、 N, N ジメチルホ ルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリジノ ン、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、ジイソプロピル エーテノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコー/レジメ チルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n-プロパノール、 i-プロパ ノーノレ、 n-ブタノール、 t-ブタノール、イソアミノレアルコール、ジエチレングリコール グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール
Figure imgf000092_0001
；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；ァセトニトリルのような二トリ ル類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのような エステル類；ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン 化炭化水素類;又は、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類であり 、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
[0234] 本工程において使用される酸化剤は、例えば、 m クロ口過安息香酸、過酸化水 素水又はォキソンのような無機酸化剤であり、好適には、 m クロ口過安息香酸であ る。
[0235] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 30°C乃至 130°Cであり、好適には、 0°C乃至 70°Cである。
[0236] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 10分間乃至 24時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。
[0237] J法は、前記 D法の原料化合物である一般式 (XX)を有する化合物を製造する方法 である。
[0238] [化 15]
Figure imgf000092_0002
[0239] 本発明において、 R2a及び G1は、前述したものと同意義を示す。
[0240] 第 J1工程
本工程は、一般式 (XX)を有する化合物を製造する工程である。
[0241] 本工程は、不活性溶媒中、リチウムアミド試薬 (例えば、リチウム 2, 2, 6, 6 テト ラメチルピペリジン）の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方 法と同様にして容易に得られる一般式 (XLI)を有する化合物を、 N ホルミル化合 物（例えば、 1 ホルミルピぺリジン）と反応させる、 Tetrahedron Letters, 38， 1559-15 62 (1997)の方法に準じて行われる。
[0242] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、ジェチルェ—テル、ジイソプロピ ノレエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコール ジメチルエーテルのようなエーテル類であり、好適には、テトラヒドロフランである。
[0243] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、 _ 78°C乃至 0°Cであり、好適には、 _ 90°C乃至 _ 60°Cである。
[0244] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 10分間乃至 3時間であり、好適には、 30分間乃至 1時間である
K法は、 A法とは別途に一般式 (XI)を有する化合物のうち、 A1がビニレン基を示し 、 R2aが 2位にカルボキシノレ基を有するフエ二ル基を示す一般式 (XL VI)を有する化 合物を製造する方法である。
[0245] [化 16]
κ法
Figure imgf000093_0001
(XLII) (XLII I)
Figure imgf000093_0002
[0246] 本発明において、 R3、 U及び Vは、前述したものと同意義を示す。
[0247] 第 K1工程 本工程は、一般式 (XLIII)を有する化合物を製造する工程である。
[0248] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XLII)を有する化合物をシァノ化合物（例えば
、シアン化銅（I) )と反応させることにより行われる。
[0249] 本工程において使用される一般式 (XLII)を有する化合物は、 A法の一般式 (X)を 有する化合物と同様に合成できる。
[0250] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、ホノレムアミド、 Ν,Ν—ジメチルホ ルムアミド、 Ν，Ν ジメチルァセトアミド、 Ν メチル 2—ピロリドン、 Ν メチルピロリ ジノン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類であり、好適には、 Ν,Ν ジメ チルホルムアミドである。
[0251] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、— 20°C乃至 200°Cであり、好適には、溶媒の還流温度である。
[0252] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 1時間乃至 40時間であり、好適には、 5時間乃至 30時間である
[0253] 第 K2工程
本工程は、一般式 (XLIV)を有する化合物を製造する工程である。
[0254] 本工程は、一般式 (XLIII)を有する化合物を酸と反応させることにより行われる。
[0255] 本工程において使用される酸は、例えば、硫酸のような鉱酸類、酢酸のような有機 酸類又は、これらの混合物の水溶液であり、好適には、硫酸、酢酸又はこれらの混合 物の水溶液であり、より好適には、水、硫酸及び酢酸の 1： 1： 1混合物である。
[0256] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される酸等により異なるが、通常、
_ 20°C乃至 200°Cであり、好適には、 100°C乃至 150°Cである。
[0257] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される酸、反応温度等により異なる 力 通常、 10時間乃至 40時間であり、好適には、 20時間乃至 30時間である。
[0258] 第 K3工程
本工程は、一般式 (XLV)を有する化合物を製造する工程である。
[0259] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XLIV)を有する化合物を、酸の存在下、還元 剤と前記 A法の第 A6工程と同様に反応させることにより行なわれる。
[0260] 第 K4工程
本工程は、一般式 (XLVI)を有する化合物を製造する工程である。
[0261] 本工程は、不活性溶媒中、塩基 (例えば、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム水溶 液）の存在下、一般式 (XLV)を有する化合物を反応させことにより行なわれる。
[0262] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、メタノーノレ、エタノールのようなァ ルコール類；ジォキサン、エーテルのようなエーテル類；又は、これらの混合溶媒であ り、好適には、メタノール、ジォキサン又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、メ タノール及びジォキサンの混合溶媒である。
[0263] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、— 20°C乃至 120°Cであり、好適には、溶媒の還流温度である。
[0264] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 30分間乃至 10時間であり、好適には、 1時間乃至 5時間である
[0265] 上記の各工程において得られた化合物の R1力 置換基群 aから選択される 1個の 基及び/又は置換基群 bから独立に選択される 1乃至 4個の基で置換されていてもよ いじ -C ァリール基、置換基群 aから選択される 1個の基及び Z又は置換基群 か
6 10
ら独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換されていてもよい複素環基、若しくは、 置換基群 aから選択される 1個の基及び Z又は置換基群 bから独立に選択される 1乃 至 4個の基で置換されていてもよい C -C ァラルキル基の場合、及び
7 16 Z又は、 R2が
、置換基群 aから選択される 1個の基及び Z又は置換基群 bから独立に選択される 1 乃至 4個の基で置換されていてもよい C -C ァリール基、若しくは、置換基群 aから
6 10
選択される 1個の基及び Z又は置換基群 bから独立に選択される 1又は 2個の基で置 換されていてもよい複素環基の場合、例えば、以下の各工程（1)〜（8)で置換基を 変換すること力 Sできる。
[0266] (1)シァノ基を加水分解して、力ルバモイル基に変換する工程
加水分解反応は、例えば、水および塩基の存在下で行なうことができる。塩基とし ては、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物の 水溶液、好ましくは水酸化カリルムの水溶液を用いることができる。反応は溶媒中で 行なうこともでき、例えば、アルコール類及びエーテル類の混合物中で行なうことが 好ましぐエーテル類としては、例えば、ジェチルェ一テル、ジイソプロピルエーテル 、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエー テルのようなェ一テル類、好ましくはテトラヒドロフランなどを用いることができ、アルコ ール類としては、例えば、メタノーノレ、エタノール、 n—プロパノ一ノレ、イソプロパノ一 ル、 n—ブタノール、イソブタノーノレ、 tーブタノール、イソアミノレアルコール、ジェチレ ングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、メチルセ口ソルブのよう なアルコール類、好ましくはエタノールなどを用いることができる。特に好ましいのは テトラヒドロフランおよびメタノールの 3： 1混合物である。
[0267] 反応は加圧下（例えば 5Bar乃至 30Bar)でマイクロウェーブの照射下に行ってもよ い。
[0268] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 20°C乃至 250°Cであ り、好適には、 100°C乃至 200°Cである。
[0269] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 30秒間乃 至 1時間であり、好適には、 1分間乃至 10分間である。
[0270] (2)シァノ基を含窒素試薬で処理して、テトラゾリル基に変換する工程
含窒素試薬としては、例えば、アジ化ナトリウム、アジィ匕ナトリウムと塩化アンモニゥ ムのような無機塩素化合物との組み合わせ、アジ化トリメチルスズ、アジ化トリブチル スズのようなアジィ匕スズィ匕合物などを用いることができ、好適には、アジ化ナトリウムと 塩ィ匕アンモニゥムのような無機塩素化合物との組み合わせを用いることができる。
[0271] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、 トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化 炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素 類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなェ ステル類；アセトン、メチルェチルケトン、ジェチルケトンのようなケトン類；ジェチルェ —テル、ジイソプロピルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジ エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ一ノレ、 ェタノ一ノレ、 n —プロパノ一ノレ、イソプロパノ一ノレ、 n—ブタノ一ノレ、イソブタノ一ノレ、 t—ブタノ一ル、 イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサ ノール、メチルセ口ソルブのようなアルコール類；ァセトニトリル、イソブチロニトリルのよ うな二トリル類；ホルムアミド、 N，N—ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルァセトアミド 、 Ν メチル _ 2_ピロリドン、 Ν メチルピロリジノン、へキサメチルホスホロトリアミド のようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水；または 、それらの混合物などを挙げることができ、好適には、アミド類であり、より好適には、 Ν，Ν ジメチルホルムアミドまたは Ν,Ν ジメチルァセトアミドである。
[0272] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 20°C乃至 200°Cであ り、好適には、 50°C乃至 150°Cである。
[0273] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 30分間乃 至 48時間であり、好適には、 1時間乃至 24時間である。
[0274] (3)シァノ基を酸で処理して、カルボキシル基に変換する工程
前記 K法第 K2工程と同様に反応させることにより行なわれる。
[0275] (4)カルボキシル基をエステル化して、 C Cアルコキシカルボニル基に変換する
2 7
工程
エステル化は、エステルを形成すべきアルコール類を溶媒として用レ、、チォユルク ロリドなどのハロゲン化剤の存在下で行なうことができる。アルコール類としては、例え ば、メタノ一ノレ、ェタノ一ノレ、 n—プロパノ一ノレ、イソプロパノ一ノレ、 n—ブタノ一ノレ、ィ ソブタノ一ノレ、 t—ブタノ一ル、イソアミルアルコ一ルなどを用いることができ、好ましく はメタノールを用いることができる。
[0276] 反応温度は、溶媒、試薬等により異なるが、通常、 _ 20°C乃至 100°Cであり、好適 には、 40°C乃至 60°Cである。
[0277] 反応時間は、溶媒、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 1時間乃至 48時間で あり、好適には、 10時間乃至 24時間である。
[0278] (5)カルボキシノレ基をァミノ化して、力ルバモイル基に変換する工程 不活性溶媒（例えば、ホノレムアミド、 N，N_ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルァ セトアミド、 Ν—メチル _ 2_ピロリドン、 Ν—メチルピロリジノン、へキサメチルホスホロ トリアミドのようなアミド類、好ましくは Ν, Ν—ジメチルホルムアミドなど）中で、 1—ヒド ロキシベンゾトリアゾール（HOBt)の存在下、 WSCおよびアンモニア水を順に加える ことにより行なうことができる。
[0279] 反応温度は、出発原料、溶媒、試薬等により異なるが、通常、 _ 20°C乃至 100°C である。
[0280] 反応時間は、出発原料、溶媒、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 30分間乃 至 48時間であり、好適には、 1時間乃至 24時間である。
[0281] (6)カルボキシル基を一般式 R6— NH— R7で表わされるァミン化合物（式中、 R6及 び R7は、同一又は異なって、水素原子又は C Cアルキル基等を示す。）で処理し
1 6
て、置換基を有してもよい力ルバモイル基に変換する工程
カルボエルジイミダゾール (CDI)などの縮合剤の存在下、不活性溶媒、例えば、ホ ルムアミド、 N，N ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν ジメチルァセトアミド、 Ν メチノレー 2 ピロリドン、 Ν メチノレピロリジノン、へキサメチノレホスホロトリアミドのようなアミド類、 好ましくは Ν , Ν ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で行なうことができる。
[0282] 反応温度は、溶媒等により異なる力 通常、 20°C乃至 150°Cであり、好ましくは 0 °C乃至 100°Cである。
[0283] 反応時間は、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃至 24時間であり、 好適には、 30分間乃至 6時間である。
[0284] (7)臭素原子又は沃素原子を炭素一炭素カップリング反応により、ァリール基また は芳香族へテロシクロ基に変換する工程
テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0)などの通常、炭素一炭素カップリン グ反応に使用されるパラジウム化合物の存在下に一般式 R¾(OH) (R8はフエニル
2
基などのァリール基またはチェニル基などの芳香族へテロシリル基を示す。）で表わ される化合物などのホウ素化合物を作用させて、沃素原子との置換反応を行なうェ 程である。反応は、塩基の存在下に溶媒中で行なうことができる。塩基としては、例え ば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素 リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩など を用いることができ、好ましくは炭酸ナトリウムを用いることができる。溶媒としては、例 えば、芳香族炭化水素類およびアルコール類の混合物などを用レ、ることができ、芳 香族炭化水素類としては、例えば、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類を 用いることができ、アルコール類としては、例えば、メタノーノレ、エタノールのようなァ ルコール類を用いることができる。トルエンおよびエタノールの混合物を好ましく用い ること力 Sでき、 2Mの炭酸ナトリウム水溶液、トルエン、およびエタノールの 1： 1： 1の混 合物が特に好ましく用いられる。
[0285] 反応温度は、出発原料、溶媒、試薬等により異なるが、通常、— 20°C乃至 150°C である。
[0286] 反応時間は、出発原料、溶媒、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 30分間乃 至 10時間であり、好適には、 1時間乃至 4時間である。
[0287] (8)沃素原子を一般式 R6— NH— R7で表わされるァミン化合物（式中、 及び R7 は、前述したものと同意義を示す。）で処理して、置換基を有してもよいアミノ基に変 換する工程
ヨウ化銅（I)のような銅試薬およびリン酸三カリウムなどのリン酸塩の存在下でアミン 化合物を作用させて、沃素原子との置換反応を行なう工程である。反応は不活性溶 媒中で行なうことができ、好ましくは、アルコール類、例えば、メタノーノレ、エタノール、 n_プロパノ一ノレ、イソプロパノ一ノレ、 n—ブタノ一ノレ、イソブタノ一ノレ、 t—ブタノ一ノレ 、イソアミルアルコ一ルなどの溶媒中で行なうことができる。好ましくはエタノールとイソ プロパノールとの混合物（1： 1)などを用いることができる。
[0288] 反応温度は、出発原料、溶媒、試薬等により異なるが、通常、 _ 20°C乃至 150°C である。
[0289] 反応時間は、出発原料、溶媒、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 1時間乃 至 40時間であり、好適には、 10時間乃至 30時間である。
[0290] L法は、前記 A法の一般式 (X)を有する化合物を別途に製造する方法である。
[0291] [化 17] L法
Figure imgf000100_0001
(V)
[0292] 本発明において、 R3、 R2a、
Figure imgf000100_0002
U、 V及び Yは、前述したものと同意義を示す。
[0293] 第 L1工程
本工程は、一般式 (Uを有する化合物を製造する工程である。
[0294] 本工程は、不活性溶媒中、前記 A法の第 A3工程で得られる一般式 (VIII)を有す る化合物を、硫化剤と反応させることにより行なわれる。
[0295] 本工程において使用される一般式 (VIII)を有する化合物は、公知化合物（例えば
、 J. Med. Chem., 20 (1977) 483-487)又は公知化合物を出発原料に公知の方法と 同様にしても得られる。
[0296] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエー テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチル エーテルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド 類；ァセトニトリル、イソブチロニトリルのような二トリル類；ニトロェタン、ニトロベンゼン のようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、ジクロロベンゼン、クロ 口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン のような芳香族炭化水素類;又は、これらの混合溶媒であり、好適には、芳香族炭化 水素類であり、より好適には、トルエンである。
[0297] 本工程において使用される硫化剤は、例えば、ローソン試薬又は五硫化二リンであ り、好適には、ローソン試薬である。
[0298] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、 20°C乃至 100°Cであり、好適には 40°C乃至 60°Cである。
[0299] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 0. 5時間乃至 96時間であり、好適には 6時間乃至 24時間であ る。
[0300] 第 L2工程
本工程は、一般式 (LII)を有する化合物を製造する工程である。
[0301] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式 (L)を有する化合物を、公知化 合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (LI)を有する化合物と反応させることにより行なわれる。
[0302] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエー テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチル エーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n-プロパノール、 i-プロパノー ル、 n-ブタノール、 t-ブタノール、イソアミノレアルコール、ジエチレングリコール、グリセ リン、ォクタノール、シクロへキサノール、メチルセ口ソルブのようなアルコール類；ジメ チルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；ァセトニトリル、イソブチロニトリ ルのような二トリル類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジ ェチルのようなエステル類；アセトン、メチルェチルケトン、 4_メチル -2-ペンタノン、メ チルイソブチルケトン、イソホロン、シクロへキサノンのようなケトン類；ニトロェタン、二 トロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、ジクロロべ ンゼン、クロロホノレム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルェ ン、キシレンのような芳香族炭化水素類;又は、これらの混合溶媒であり、好適には、 アルコール類であり、より好適には、エタノールである。
[0303] 本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リ チウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸 水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、 水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、 水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗 化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナトリ ゥムェトキシド、ナトリウム— t—ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリ ゥム _t—ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウム なアル力リ金属トリアルキルシロキシド類；メチルメル力プタンナトリウム、ェチルメル力 プタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類； N メチルモルホリン、トリェチ ルァミン、トリプロピノレアミン、トリブチノレアミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロ へキシルァミン、 N メチルビペリジン、ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、ピコリン、 4- (N, N ジメチルァミノ）ピリジン、 2, 6 ジ（t ブチル）ー4 メチルピリジン、キノリ ン、 N, N ジメチルァニリン、 N, N ジェチルァニリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4. 3 . 0]ノナ一 5—ェン（DBN)、 1, 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1 , 8 ジァザビシクロ [5· 4. 0]ゥンデ力— 7 ェン（DBU)のような有機塩基類；又は 、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金 属塩基類であり、好適には、アルカリ金属アルコキシド類であり、より好適には、ナトリ ゥムエトキシドである。
[0304] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、 20°C乃至 100°Cであり、好適には 40°C乃至 80°Cである。
[0305] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 0. 5時間乃至 96時間であり、好適には 2時間乃至 24時間であ る。
[0306] 第 L3工程
本工程は、一般式 (X)を有する化合物を製造する工程である。
[0307] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (LII)を有する化合物を、前記 A法の第 A1工程 又は第 A2工程で得られた一般式 (V)を有する化合物と反応させることにより行なわ れる。 [0308] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル _2_ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、へキ サメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル 、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエー テルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n-プロパノール、 i -プロパノール、 n -ブタノール、 t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、 ォクタノール、シクロへキサノール、メチルセ口ソルブのようなアルコール類；ジメチル スルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；ァセトニトリル、イソブチロニトリルの ような二トリル類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチ ルのようなエステル類；アセトン、メチルェチルケトン、 4-メチル -2-ペンタノン、メチル イソブチルケトン、イソホロン、シクロへキサノンのようなケトン類；ニトロェタン、ニトロべ ンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、ジクロロべンゼ ン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キ シレンのような芳香族炭化水素類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、アルコ ール類であり、より好適には、 n-ブタノールである。
[0309] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、 60°C乃至 140°Cであり、好適には 80°C乃至 120°Cである。
[0310] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 0. 5時間乃至 96時間であり、好適には 6時間乃至 24時間であ る。
[0311] M法は、一般式 (I一 M)を有する化合物を製造する方法である。
[0312] [化 18] M法
(LVD
Figure imgf000104_0001
[0313] 本発明において、
Figure imgf000104_0002
R2a、 A2、 U及び Vは、前述したものと同意義を 示す。
[0314] 第 Ml工程
本工程は、一般式 (LIV)を有する化合物を製造する工程である。
[0315] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物（例えば、 J. Med. Chem., 2 5 (1982) 1045-1050)又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に 得られる一般式 (LIII)を有する化合物を、前記 C法の第 C2工程で得られた一般式（ XIV)を有する化合物と反応させることにより行なわれる。
[0316] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、へキ サメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル 、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエー テルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；ァ セトニトリル、イソブチロニトリルのような二トリル類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プ 口ピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；アセトン、メチルェチルケトン 、 4_メチル _2_ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロへキサノンのよう なケトン類；ニトロェタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、 1 , 2 —ジクロロェタン、ジクロロベンゼン、クロロホノレム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭 化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；又は、これらの 混合溶媒であり、好適には、エーテル類、ハロゲン化水素類である。
[0317] 本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リ チウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸 水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、 水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、 水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗 化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリ ゥムェトキシド、ナトリウム—tーブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリ ゥム— t—ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウム なアル力リ金属トリアルキルシロキシド類；メチルメル力プタンナトリウム、ェチルメル力 プタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類； N—メチルモルホリン、トリェチ ルァミン、トリプロピノレアミン、トリブチノレアミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロ へキシルァミン、 N—メチルピペリジン、ピリジン、 4_ピロリジノピリジン、ピコリン、 4 - (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン、 2, 6—ジ（t_ブチル）_4_メチルピリジン、キノリ ン、 N， N—ジメチルァニリン、 N, N—ジェチルァニリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4. 3 . 0]ノナ _ 5—ェン（DBN)、 1， 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1 ， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力 _ 7—ェン（DBU)のような有機塩基類；又は 、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド のような有機金属塩基類であり、好適には、有機金属塩基類であり、より好適には、ト リエチルァミンである。
[0318] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、 _ 20°C乃至 60°Cであり、好適には 0°C乃至 30°Cである。
[0319] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 0. 5時間乃至 72時間であり、好適には 2時間乃至 24時間であ る。
[0320] 第 M2工程
本工程は、一般式 (LV)を有する化合物を製造する工程である。
[0321] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (LIV)を有する化合物を、メチルァミンと反応さ せることにより行なわれる。
[0322] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、へキ サメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル 、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエー テルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；ァ セトニトリル、イソブチロニトリルのような二トリル類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プ 口ピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；ニトロェタン、ニトロベンゼン のようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、ジクロロベンゼン、クロ 口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン のような芳香族炭化水素類；酢酸、蟮酸若しくはトリフルォロ酢酸のようなカルボン酸 類又は、これらの混合溶媒であり、好適には、エーテル類、アミド類又はカルボン酸 類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミド又は酢酸で ある。
[0323] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、 20°C乃至 150°Cであり、好適には 120°C乃至 140°Cである。
[0324] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 0. 5時間乃至 96時間であり、好適には 6時間乃至 24時間であ る。
[0325] 第 M3工程
本工程は、一般式 (LVI)を有する化合物を製造する工程である。 [0326] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (LV)を有する化合物を、酸の存在下、還元剤と 前記 A法の第 A6工程と同様に反応させることにより行なわれる。
[0327] 第 M4工程
本工程は、一般式 (I一 M)を有する化合物を製造する工程である。
[0328] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (LVI)を有する化合物を前記 A法の第 A7工程 又は前記 B法の第 B1工程と同様に反応させた後、所望により Rla及び R2aにおけるァ ミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわ れる。
[0329] N法は、一般式 (I N)を有する化合物を製造する方法である。
[0330] [化 19]
N法
Figure imgf000107_0001
[0331] 本発明において、
Figure imgf000107_0002
U及び Vは、前述したものと同意義を 示す。
[0332] 第 N1工程
本工程は、一般式 (LVII)を有する化合物を製造する工程である。
[0333] 本工程は、不活性溶媒中、前記 M法の第 Ml工程で得られた一般式 (LIV)を有す る化合物を、ローソン試薬と反応させることにより行なわれる。
[0334] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエー テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチル エーテルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド 類；ァセトニトリル、イソブチロニトリルのような二トリル類；ニトロェタン、ニトロベンゼン のようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、ジクロロベンゼン、クロ ロホノレム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン のような芳香族炭化水素類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、エーテル類 、芳香族炭化水素類、又は、これらの混合溶媒であり、より好適には、ジォキサンとト ルェンの混合溶媒である。
[0335] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 20°C乃至 150°Cであり、好適には 100°C乃至 120°Cである。
[0336] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 0. 5時間乃至 72時間であり、好適には 12時間乃至 24時間であ る。
[0337] 第 N2工程
本工程は、一般式 (LVIII)を有する化合物を製造する工程である。
[0338] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (LVII)を有する化合物を、酸の存在下、還元剤 と前記 A法の第 A6工程と同様に反応させることにより行なわれる。
[0339] 第 N3工程
本工程は、一般式 (I一 N)を有する化合物を製造する工程である。
[0340] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (LVIII)を有する化合物を前記 A法の第 A7ェ 程又は前記 B法の第 B1工程と同様に反応させた後、所望により Rla及び R2aにおける アミノ基、ヒドロキシ基及び Z又はカルボキシノレ基の保護基を除去することにより行な われる。
[0341] 〇法は、一般式 (1_〇）を有する化合物を製造する方法である。
[0342] [化 20] 〇法
Figure imgf000109_0001
[0343] 本発明において、
Figure imgf000109_0002
U及び Vは、前述したものと同意義を 示す。
[0344] 第〇1工程
本工程は、一般式 (LIX)を有する化合物を製造する工程である。
[0345] 本工程は、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容 易に得られる一般式 (VII)を有する化合物を前記 A法の第 A1工程又は第 A2工程 で得られた一般式 (V)を有する化合物と反応させることにより行なわれる。
[0346] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、へキ サメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル 、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエー テルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；ァ セトニトリル、イソブチロニトリルのような二トリル類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プ 口ピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；アセトン、メチルェチルケトン 、 4-メチル -2-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロへキサノンのよう なケトン類；ニトロェタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、 1 , 2 —ジクロロェタン、ジクロロベンゼン、クロロホノレム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭 化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；又は、これらの 混合溶媒であり、好適には、アミド類であり、より好適には、 N， N—ジメチルァセトアミ ドである。
[0347] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、 0°C乃至 80°Cであり、好適には 20°C乃至 30°Cである。
[0348] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 0. 5時間乃至 72時間であり、好適には 2時間乃至 24時間であ る。
[0349] 第〇2工程
本工程は、一般式 (LX)を有する化合物を製造する工程である。
[0350] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (LIX)を有する化合物を、ローソン試薬と前記 N 法の第 N1工程と同様に反応させることにより行なわれる。
[0351] 第〇3工程
本工程は、一般式 (LXI)を有する化合物を製造する工程である。
[0352] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (LX)を有する化合物を、酸の存在下、還元剤と 前記 A法の第 A6工程と同様に反応させることにより行なわれる。
[0353] 第〇4工程
本工程は、一般式 (I一 O)を有する化合物を製造する工程である。
[0354] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (LXI)を有する化合物を前記 A法の第 A7工程 又は前記 B法の第 B1工程と同様に反応させた後、所望により Rla及び R2aにおけるァ ミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわ れる。
[0355] 上記の各工程において、反応終了後、各目的化合物を常法に従って、反応混合 物から単離して精製して次の工程に用いてもよぐあるいは反応後の粗生成物をその まま次の工程に用いてもよい。通常は、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存 在する場合には濾過により除去した後、水および水と混和しない有機溶媒 (例えば、 ベンゼン、ジェチルエーテル、酢酸ェチル等）をカ卩え、 目的化合物を含む有機層を 分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素 ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化 合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精 製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤 で溶出することによって分離、精製することができる。溶媒に不溶の目的化合物では 、得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、精製すること力 Sできる。
[0356] 保護 '脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、 "Protective Groups in Organi c Synthesis" (Theodora W. Greene, Peter G. M.Wuts著、 1999年、 A Wiley- Intersci ence Publication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。
[0357] 原料化合物（IV)、（VI)、 （VII)、（VIII)、 （XII)、（XIII)、 （XIV)、（XVII)、 (XX) 、（XXI)、（XXIII)、 （XXIV)、（XXVI)、 （XXVII)、（XXVIII)、（XXIX)、（XXXI)、 (XXXII)、（XXXIII)、（XXXIV)ゝ（XXXVI)、（XLI)、（XL VII)、 （XLVIII)、 (LI) 及び（LIII)は、公知化合物である力、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法 又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
[0358] 上記において、 Rla及び R2aの定義における「保護されてもよいァミノ基」、「保護され てもよぃヒドロキシ基」及び「保護されてもよいカルボキシノレ基」の保護基並びに R6aの 定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」の保護基とは、加水素分解、加水分解 、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化 学で一般的に用いられる保護基を示す（例えば、 T. W. Greeneら， Protective Group s in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999年)参;照)。
[0359] 上記において、 Rla、 R2a及び R6aの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」の 「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に 限定はされないが、例えば、「ヒドロキシ基のエステルに斯かる一般的保護基」であり 、好適には、ホノレミノレ、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイノレ 、ビバロイル、バレリル、イソバレリル、オタタノィル、ノナノィノレ、デカノィル、 3—メチ ルノナノィル、 8—メチルノナノィル、 3 _ェチルオタタノィル、 3， 7 _ジメチルォクタノ ィル、ゥンデカノィル、ドデカノィル、トリデカノィル、テトラデカノィル、ペンタデカノィ ル、へキサデカノィル、 1—メチルペンタデカノィル、 14 メチルペンタデカノィル、 1 3， 13—ジメチルテトラデカノィル、ヘプタデカノィル、 15 _メチルへキサデカノィル、 ォクタデカノィル、 1 _メチルヘプタデカノィル、ノナデカノィル、アイコサノィル、へナ ィコサノィルのようなアルカノィル基、クロロアセチル、ジクロロアセチノレ、トリクロロアセ チル、トリフルォロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシァセチ ルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アタリロイル、プロピオロイル、メタクリロ ィル、クロトノィノレ、イソクロトノィノレ、 （E) _ 2_メチル _ 2—ブテノィルのような不飽和 アルキルカルボニル基等の「置換可アルキルカルボニル基」；ベンゾィル、 α ナフト ィル、 β ナフトイルのようなァリールカルボニル基、 2—ブロモベンゾィル、 4 クロ 口ベンゾィルのようなハロゲン化ァリールカルボニル基、 2, 4, 6 トリメチルベンゾィ ル、 4 トルオイルのような C Cアルキル化ァリールカルボニル基、 4ーァニソィル
1 6
のような C -Cアルコキシ化ァリールカルボニル基、 4一二トロべンゾィル、 2 二トロ
1 6
ベンゾィルのようなニトロ化ァリールカルボニル基、 2—（メトキシカルボニル）ベンゾィ ルのような C Cアルコキシカルボ二ル化ァリールカルボニル基、 4 フエニルベン
2 7
ゾィルのようなァリール化ァリールカルボニル基等の「置換可ァリールァシル基」；前 記「C Cアルコキシカルボニル基」、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル、 2—ト
2 7
リメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリー（c - cアルキル）シリ
1 6
ル基で置換された c - cアルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；
2 7
テトラヒドロピラン一 2 ィル、 3 ブロモテトラヒドロピラン一 2 ィル、 4 メトキシテト ラヒドロピラン _4_ィル、テトラヒドロチォピラン _ 2_ィル、 4 メトキシテトラヒドロチ ォピラン一 4—ィルのような「テトラヒドロビラニル又はテトラヒドロチォピラニル基」；テト ラヒドロフラン _ 2_ィル、テトラヒドロチオフラン一 2—ィルのような「テトラヒドロフラニ ル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリェチルシリル、イソプロピルジ ブチルシリル、トリイソプロビルシリルのようなトリ _ (C -Cアルキル）シリル基、ジフエ
1 6
ニルメチルシリル、ジフヱニルブチルシリル、ジフヱ二ルイソプロビルシリル、フエニル ジイソプロビルシリルのような（c - cアルキル）ジァリールシリル又はジ—（c - c
1 6 1 6 アルキル）ァリールシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、 1, 1 ジメチルー 1ーメト キシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル 、 t—ブトキシメチルのような C -Cアルコキシメチル基、 2—メトキシェトキシメチルの
1 6
ような C -Cアルコキシ C -Cアルコキシメチル基、 2， 2, 2_トリクロロェトキシメチ
1 6 1 6
ノレ、 ビス（2—クロ口エトキシ）メチルのような C -Cハロゲン化アルコキシメチル等の「
1 6
アルコキシメチル基」；1—エトキシェチル、 1 _ (イソプロポキシ）ェチルのような c -
1
Cアルコキシェチル基、 2， 2, 2_トリクロ口ェチルのようなハロゲン化工チル基等の「
6
置換ェチル基」；ベンジル、 ひ一ナフチルメチル、 /3 _ナフチルメチル、ジフエニルメ チル、トリフエニルメチル、 α ナフチルジフエニルメチル、 9 アンスリルメチルのよう な 1乃至 3個のァリール基で置換された C Cアルキル基、 4 メチルベンジル、 2,
1 6
4, 6—トリメチルベンジル、 3, 4, 5—トリメチルベンジル、 4ーメトキシベンジル、 4ーメ トキシフエニルジフエニルメチル、 2—二トロベンジル、 4一二トロベンジル、 4 クロ口 ベンジル、 4—ブロモベンジル、 4—シァノベンジルのような C— Cアルキル、 C— C
1 6 1 アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シァノ基でァリール環が置換された 1乃至 3個のァリー
6
ル基で置換された C— Cアルキル基等の「ァラルキル基」；ビュルォキシカルボニル
1 6
、ァリルォキシカルボニルのような「アルケニルォキシカルボニル基」；ベンジルォキシ カルボニル、 4ーメトキシベンジルォキシカルボニル、 3, 4—ジメトキシベンジルォキ シカルボニル、 2 二トロべンジルォキシカルボニル、 4一二トロべンジルォキシカル ボニルのような、 1又は 2個の C -Cアルコキシ又はニトロ基でァリール環が置換され
1 6
ていてもょレ、「ァラルキルォキシカルボニル基」であり、好適には、置換可アルキル力 ルボニル基、シリル基又はァラルキル基である。
上記において、 Rla及び R2aの定義における「保護されてもよいカルボキシノレ基」の「 保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特 に限定はされなレ、が、例えば、「カルボキシル基のエステルに斯かる一般的保護基」 であり、好適には、前記 -Cアルキル基」；ェテュル、 1 _プロぺニル、 2—プロべ
1 6
ニルのような「C -Cアルケニル基」；ェチュル、 1 _プロビュル、 2_プロピニルのよ
2 6
うな「C -Cアルキニル基」；前記「C -Cハロゲン化アルキル基」； 2—ヒドロキシェ
2 6 1 6
チル、 2, 3—ジヒドロキシプロピル、 3—ヒドロキシプロピル、 3， 4—ジヒドロキシブチ ル、 4ーヒドロキシブチルのようなヒドロキシ「C -Cアルキル基」；ァセチルメチルのよ うな「c -cアルキルカルボ二ル」—「c -cアルキル基」；前記「ァラルキル基」；又
2 7 1 6
は前記「シリル基」であり、好適には、 c -cアルキル基又はァラルキル基である。
1 6
[0361] 上記において、 Rla及び R2aの定義における「保護されてもよいアミノ基」の「保護基」 は、有機合成化学の分野で使用されるァミノ基の保護基であれば特に限定はされな レ、が、例えば、前記「ヒドロキシ基のエステルに斯かる一般的保護基」における、「ァ ノレキルカルボニル基」；「ァリールカルボニル基」；「アルコキシカルボニル基」；「アル ケニルォキシカルボニル基」；「ァラルキルォキシカルボニル基」；「シリル基」；又は「ァ ラルキル基」と同様な基を示すか或いは N, N—ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン 、 4ーメトキシベンジリデン、 4一二トロべンジリデン、サリシリデン、 5—クロロサリシリデ ン、ジフエニルメチレン、 （5—クロ口一 2—ヒドロキシフエ二ノレ）フエニルメチレンのよう な「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、アルキルカルボ ニル基、ァリールカルボニル基又はアルコキシカルボニル基であり、最も好適には、 アルコキシカルボニル基である。
[0362] 本発明の前記一般式 (I)を有するゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩を、 医薬として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤 、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等 による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
[0363] これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトール のような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、 ひ澱粉、デキストリンの ような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキスト ラン;プルランのような有機系賦形剤；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カ ノレシゥム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシゥ ムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；及び、硫酸カルシウムのような硫 酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステ アリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コ ロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝌のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムの ような硫酸塩;グリコール;フマル酸;安息香酸ナトリウム； DLロイシン;脂肪酸ナトリウ ム塩;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水 珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、 結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 、ポリビュルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げること 力 Sできる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシル メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシ ノレメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；及び、カルボキシルメチルス ターチ、カルボキシルメチルスターチナトリウム、架橋ポリビュルピロリドンのような化 学修飾されたデンプン 'セルロース類を挙げることができる。）、安定剤 (メチルパラべ ン、プロピルパラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベン ジルァノレコール、フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコ ニゥム；フエノール、タレゾールのようなフエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及 び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味 料、酸味料及び香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の 方法で製造される。
[0364] その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、 1回当り 1日下 限 0· 0015mg/kg体重（好適には、 0. 008mg/kg体重）、上限 70mg/kg体重（好 適には、 7mg/kg体重）を、静脈内投与の場合には、 1回当り 1日下限 0. 00015mg /kg体重（好適には、 0. 0008mg/kg体重）、上限 8. 5mg/kg体重（好適には、 5mg /kg体重）を成人に対して、 1日当り 1乃至 6回症状に応じて投与することが望ましい。 実施例
[0365] 以下、実施例、試験例および参考例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
[0366] 以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、 1H-NMR)スペクトルは、 JNM-GX 270
FT-NMR測定装置 (JEOL)を用いて測定した。テトラメチルシランを標準物質として、 ケミカルシフト値を δ値 (ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線を s、二重線を d、 三重線を t、四重線を q、七重線を sepで示した。
[0367] 高速液体クロマトグラフィ一一質量分析（以下、 LC/MS)は、 HP-1100 LC/MSD (Ag ilent Technologies)を使用して行った。高速液体クロマトグラフィー（以下、 HPLC)の 測定条件は以下の通りである。 Rtは、保持時間（retention time)を示す。
[0368] カラム： CD_C18 (インタタト）
移動層：ァセトニトリル Z水 [0.01%トリフルォロ酢酸および 0.5%酢酸 (v/v)を含む] = 8/92-99/1 (v/v) (10分間の直線グラジェント）
流量： 1.5ml/min
カラム温度： 40°C
検出波長： 254nm
質量分析（以下、 MS)は、大気圧化学イオン化法（以下、 APCI)もしくは ESi法（Elec tron bpray ionization)で行つた。
[0369] (実施例 1) 3-{4-[5-(2,6-ジクロロべンゾィルスルファニル) -4-メチル -4H-[1,2,4]トリ ァゾール -3-ィル]フエ二ル}-1-メチル -1-フエニルゥレア（ィ匕合物番号 2-57)
参考例 5の化合物 4-[5-(2，6-ジクロロべンゾィルスルファニル) -4-メチル -4H-[1,2，4 ]トリアゾール -3-ィル]フエニルァミン 36 mg(0.100 mmol)を Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 1 mlに溶解し、 N-メチル -N-フエ二ルカルバモイルク口ライド 25 mg(0.150 mmol)を加え 室温で 18時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し飽和重曹水、飽和食塩水で 洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残 渣を分取薄相クロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製後、得られた結晶を細かく粉砕 しイソプロピルエーテル一酢酸ェチル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 498 (M+l)+， 500 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.60 min.
[0370] (実施例 2) 3-クロ口 _2_[(E)_2_(5_{4_[3-(2 -メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フエ 二ル}-4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸メチルエステノレ（ 化合物番号 1-22)
参考例 40の化合物 2-{2-[5_(4-アミノフヱニル) -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール _3 -ィル]ビュルト 3-クロ口安息香酸メチルエステル 160 mg(0.434 mmol)を窒素圧下、ピ リジン 4 mlに溶解し， 2-メトキシ -5-メチルフエ二ルイソシァネート 0.095 ml(0.651 mmol) を加え室温で 3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸ェチルで希釈し水と飽和 食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得 られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：エタノーノレ = 10： 1)で精製し表 記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 532 (M+l)+， 534 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.77 min.
[0371] (実施例 3) 3-クロロ_2-((5)-2-{4-メチル-5-[4-(3-0-トリルゥレィド)フェニル]-4^^-[1, 2,4]トリァゾール _3 -ィル }ビニル)安息香酸メチルエステル（化合物番号 1-23) 参考例 40の化合物 2-{2-[5_(4-アミノフヱニル) -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール _3 -ィル]ビエル }-3_クロ口安息香酸メチルエステルと 0-トリルイソシァネートを使用して実 施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 502 (M+l)+， 504 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.44 min.
[0372] (実施例 4) 3-クロロ-2-[ )-2-(4-メチル-5-{4-[3-(2-トリフルォロメチルフヱニル)ゥ レイド]フエ二 / }-4H-[1, 2, 4]トリァゾール -3-ィル)ビニル]安息香酸メチルエステル（ 化合物番号 1-24)
参考例 40の化合物 2-{2-[5-(4-アミノフヱニル) -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール -3 -ィル]ビュル }-3-クロロ安息香酸メチルエステルと 2- (トリフルォロメチル)フエニルイソ シァネートを使用して実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 556 (M+l)+， 558 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.68 min.
[0373] (実施例 5) 3-クロ口- 2- [(E)- 2- (5- {4- [3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フエ ニルト 4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸（ィ匕合物番号 1-13) 実施例 2の化合物 3-クロ口- 2-[(E)_2_(5-{4-[3_(2-メトキシ _5_メチルフエニル)ゥレイ ド]フエ二ル}_4_メチル -4H_[1，2，4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸メチルエス テル 160 mg(0.301 mmol)をメタノール 4 mlとテトラヒドロフラン 1 mlの混合溶媒に溶解 し、 1N -水酸化ナトリウム水溶液 1.20 mlをカ卩ぇ 3時間加熱還流した。反応液を室温ま で冷却し、 1N-塩酸水溶液 1.20 ml加えた後、反応液を酢酸ェチルで希釈し水、飽和 食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得 られた残渣を分取薄相クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノーノレ：酢酸 = 5 : 1 : 0.01)で精製後、得られた結晶を細力べ粉砕しイソプロパノール—酢酸ェチル混合溶 媒で洗浄し表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 518 (M+l)+， 520(M+1)+.
HPLC： Rt = 4.30 min。
[0374] (実施例 6) 3-クロロ_2-((5)-2-{4-メチル-5-[4-(3-0-トリル-ゥレィド)フェニル]-4^^-[ 1,2,4]トリァゾール _3 -ィル }ビニル)安息香酸 (ィ匕合物番号 1-14)
実施例 3の化合物を使用して実施例 5と同様に反応を行い、表記化合物を得た。 MS (APCI, m/z)： 488 (M+l)+， 490 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.04 min.
[0375] (実施例 7) 3-クロロ-2-[ )-2-(4-メチル-5-{4-[3-(2-トリフルォロメチルフヱニル)ゥ レイド]フエ二 /W-4H-[1,2,4]トリァゾール -3-ィル)ビニル]安息香酸（ィ匕合物番号 1-15 )
実施例 4の化合物を使用して実施例 5と同様に反応を行い、表記化合物を得た。 MS (APCI, m/z)： 542 (M+l)+， 544 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.25 min.
[0376] (実施例 8) 1-(4-{5-[2-(2，6-ジクロロ-フヱニル)ェチル]-4-メチル-4^^-[1,2,4]トリァ ゾール -3-ィル }フエニル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-1) 参考例 20の化合物 4-{5-[2-(2，6_ジクロロフヱニル) -ェチル] -4-メチル -4H-[1,2，4] トリァゾール _3 -ィル }フエニルァミンと 2 -メトキシ -5-メチルフエ二ルイソシァネートを使 用して実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 510 (M+l)+， 512 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.58 min.
[0377] (実施例 9) 3-クロロ_2-((5)-2-{4-メチル-5-[4-(3-0-トリル-ゥレィド)フェニル]-4^^-[ 1,2,4]トリァゾール _3-ィル }ビニル)ベンズアミド（ィ匕合物番号 1-32)
実施例 6の化合物 73 mg(0.150 mmol)と 1-ェチル _3_ (ジメチルァミノプロピル）カル ボジイミド塩酸塩 57 mg (0.300 mmol)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 1.5 mlに溶解し、了 ンモユア水 (28%)0.1 mlをカ卩えた後、を加え室温で 3日間攪拌した。反応液を酢酸ェ チルで希釈し水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄相クロマトグラフィー（ジク ロロメタン：メタノール = 4： 1)で精製し表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 487 (M+l)+， 489 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.68 min.
[0378] (実施例 10) 3-クロ口 _2- [(E)- 2- (4-メチル -5- {4- [3-(2-トリフルォロメチルフエニル） ウレイド]フエ二 }-4H-[l, 2, 4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]ベンズアミド（ィ匕合物番号 1 -33)
実施例 7の化合物を使用して実施例 9と同様に反応を行い、表記化合物を得た。 MS (APCI, m/z)： 541 (M+l)+， 543 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.89 min。
[0379] (実施例 11) 3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フ ェニル }-4-メチル -4H-[1，2，4]トリァゾール -3-ィル)ビエル]ベンズアミド（ィ匕合物番号 1 -31)
実施例 5の化合物 8.3 mg(0.0160 mmol)を乾燥 N,N_ジメチルホルムアミド 1 mlに溶 解し、 1,1'-カルボニルビス- 1H-イミダゾール 5.2 mg(0.0320 mmol)を加え 30分攪拌し た。この反応液にアンモニア水 (28%)0.3 mlを加え室温で 3日間攪拌した。酢酸ェチル で希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を 減圧濃縮し、得られた残渣を細力べ粉砕しイソプロパノール—酢酸ェチル混合溶媒 で洗浄し表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 517 (M+l)+， 519 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.94 min.
[0380] (実施例 12) 1- (5-{5-[2- (2，6-ジクロロフヱニル)ェチル ]- 4-メチル - 4H-[1,2,4]トリア ゾール -3-ィル }ピリジン -2-ィル) -3_(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 2-2)
参考例 41の化合物 3-(2, 6 -ジクロロフヱニル) _N_メチルプロパンアミド 37 mg(0.159 mmol)を窒素圧下乾燥クロ口ホルム 2.0 mlに溶解し、五塩化リン 33 mg(0.159 mmol)を 加え 2時間加熱還流した。反応液を氷浴で冷却し、参考例 43の化合物 1-(4-ヒドラジ ノカルボニル-ピリジン- 2-ィル) -3-(2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ゥレア 50 mg(0.159 mmol)とトリエチノレアミン 0.3 mlを加え 5分間攪拌した。その後 24時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄相クロマトダラ フィー（ジクロロメタン：メタノーノレ：酢酸 = 10： 1：触媒量)で精製後、得られた結晶 を細力べ粉砕しへキサン一酢酸ェチル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 511 (M+l)+， 513 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.83 min.
[0381] (実施例 13) l-{5-[5-(2,6-ジクロロべンズスルファニル) -4-メチル -4H-[1，2，4]トリア ゾール -3-ィル]ピリジン- 2-ィル }-3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番 号 2- 58)
参考例 46の化合物 5-[5-(2，6-ジクロロべンジルスルファニル) -4-メチル -4H-[1，2,4] トリァゾール -3-ィル]ピリジン- 2-ィルァミンを使用して実施例 2と同様に反応を行い、 表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 529 (M+l)+， 531 (M+l)+.
HPLC： Rt = 5.04 min.
[0382] (実施例 14) l-(4-{5-[2-(2-クロ口- 6-シァノフエニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1,2，4] トリァゾール -3-ィル }フエニル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1 -49)
参考例 16の化合物 2-{2-[5_(4-アミノフヱニル) -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール _3 -ィル]ェチル }-3-クロ口べンゾニトリルを使用して実施例 2と同様に反応を行レ、、表記 化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 501 (M+l)+， 503 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.31 min.
[0383] (実施例 15) 1- [4- (5- {2- [2-クロ口- 6-(lH -テトラゾール -5-ィル)フエニル]ェチル }- 4 -メチル- 4H-[1，2，4]トリァゾール -3-ィル)フエ二ル]- 3- (2-メトキシ- 5-メチルフエニル） ゥレア (化合物番号 1-55)
実施例 14の化合物 1-(4_{5_[2-(2-クロ口- 6-シァノフヱニル)ェチル ]_4_メチル _4H_ [1,2,4]トリァゾール -3-ィル }フエ二ル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア 54 mg(0. 108 mmol)を N，N-ジメチルホルムアミド 1.5 mlに溶解し、アジ化ナトリウム 70 mg(1.08 m mol)とアンモニゥムクロライド 58 mg(1.08 mmol)を加え 120。Cで 2時間加熱攪拌した。も う一度、アジ化ナトリウム 70 mg(1.08 mmol)とアンモニゥムクロライド 58 mg(1.08 mmol) をカ卩ぇ 120°Cで 2時間加熱攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し水、飽和食塩水 で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた 残渣を分取薄相クロマトグラフィー（（ジクロロメタン：メタノーノレ：酢酸 =5： 1 ： 0.01) )で精製し得られた結晶を細力べ粉砕し n-へキサン一酢酸ェチル混合溶媒で洗浄し 表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 544 (M+l)+， 546 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.02 min。
[0384] (実施例 16) 3-クロロ-2-(5-{6-[3-(2-メトキシ-5-メチル-フヱニル)ゥレィド]-ピリジン -3-ィル }-4-メチル -4H-[1，2，4]トリァゾール -3-ィルスルファニルメチル)安息香酸メチ ルエステル（化合物番号 2-59)
参考例 25の化合物 2-[5-(6-アミノビリジン- 3-ィル) -4-メチル -4H-[1,2,4]トリァゾー ル -3-ィルスルファニルメチル] -3-クロ口安息香酸メチルエステルを使用して実施例 2 と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 553 (M+l)+， 555 (M+l)+.
HPLC： Rt = 5.02 min.
[0385] (実施例 17) 3-クロ口- 2- (5- {6-[3- (2-メトキシ -5-メチルフヱニル)ウレイド]-ピリジン- 3 -ィル }_4_メチル _4H_[1，2，4]トリァゾール -3-ィルスルファニルメチル)安息香酸（ィ匕 合物番号 2-60)
実施例 16の化合物を使用して実施例 5と同様に反応を行レ、、表記化合物を得た。 MS (APCI, m/z)： 539 (M+l)+， 541 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.42 min.
[0386] (実施例 18) 3-クロロ_2_(5-{6-[3_(2-メトキシ_5_メチルフヱニル)ゥレィド]ピリジン_ 3_ィル}_4_メチル_4H_[l，2，4]トリァゾール-3-ィルスルファニルメチル)-N_メチルべン ズアミド (化合物番号 2-61)
実施例 17の化合物とメチルァミン (40%-メタノール溶液）を使用して実施例 11と同 様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 552 (M+l)+， 554 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.17 min.
[0387] (実施例 19) 3-クロ口 _2_(5_{6-[3_(2 -メトキシ -5-メチルフヱニル)ウレイド]ピリジン _3 -ィル }_4_メチル _4H_[1，2，4]トリァゾール -3-ィルスルファニルメチル)ベンズアミド（ィ匕 合物番号 2-62)
実施例 17の化合物を使用して実施例 11と同様に反応を行い、表記化合物を得た
MS (APCI, m/z)： 538 (M+l)+， 540 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.04 min.
[0388] (実施例 20) 3-クロロ-2-[2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフヱニル)ゥレィド]フヱニ ル}-4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ェチル]安息香酸メチルエステル（ィ匕合 物番号 1-19)
参考例 32の化合物 2-{2-[5-(4-アミノフヱニル) -4-メェチル -4H-[1,2，4]トリァゾール -3-ィル]ェチル }-3-クロ口安息香酸メチルエステルを使用して実施例 2と同様に反応 を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 534 (M+l)+， 536 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.53 min。
[0389] (実施例 21) 1_(2-メトキシ _5_メチルフヱニル)- 3_{4_[4-メチル -5- (ピリジン- 2-ィルメ チルスルファニル) -4H-[1,2，4]トリァゾール -3-ィル]フエ二ル}ゥレア（ィ匕合物番号 1-63 )
参考例 33の化合物 4-[4_メチル _5_ (ピリジン _2 -ィルメチルスルファニル) -4H-[1,2,4 ]トリアゾール -3-ィル] -フエニルァミンを使用して実施例 2と同様に反応を行レ、、表記 化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 461 (Μ+1)+·
HPLC： Rt = 3.46 min.
[0390] (実施例 22) 1_(2-メトキシ _5_メチルフヱニル)- 3_{5_[4-メチル -5- (ピリジン- 2-ィルメ チルスルファニル) -4H-[1, 2,4]トリァゾール -3-ィル] -ピリジン- 2-ィル }ゥレア（ィ匕合物 番号 2-63)
参考例 34の化合物 5-[4_メチル _5_ (ピリジン _2 -ィルメチルスルファニル) -4H-[1,2,4 ]トリアゾール -3-ィル] -ピリジン- 2_ィルァミンを使用して実施例 2と同様に反応を行い 、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 462 (Μ+1)+·
HPLC： Rt = 3.19 min.
[0391] (実施例 23) l-(2-クロ口- 5-トリフルォロメチルフヱニル) -3-(4- {5- [(E)- 2- (2,6-ジク ロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル }フエニル)ゥレア（ィ匕合 物番号 1-65)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-イノレ}フエニルァミンと 2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエニルイソ シァネートを用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 566 (M+l)+， 568 (M+l)+.
HPLC： Rt = 5.80 min.
[0392] (実施例 24) l-(4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[l,2,4]ト リアゾール -3-ィル }フエニル) -3-(2, 5-ジメトキシフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-67) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール- 3 -ィル }フエニルァミンと 2,4 -ジメトキシフエニルイソシァネートを用い て、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 524 (M+l)+， 526 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.66 min.
[0393] (実施例 25) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6_ジクロロフヱニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール _3 -ィル }フヱ二ル)- 3_(3, 5-ジメチルフヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-69) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール- 3-ィル }フエニルァミンと 5-フルォ口- 2-メチルフエニルイソシァネート を用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 496 (M+l)+， 498 (M+l)+.
HPLC： Rt = 5.02 min。 [0394] (実施例 26) l_tert_ブチル -3-(4_{5_[(E)_2_(2,6 -ジクロロフヱニル)ビュル]- 4 -メチ ル- 4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィル }フヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-71)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンとイソシアン酸 tert-ブチルエステルを用いて、 実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 444 (M+l)+， 446 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.49 min.
[0395] (実施例 27) l-(4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[l,2,4]ト リアゾール -3-ィル }フエニル) -3-(4-トリフルォロメトキシフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1 -73)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと 4- (トリフルォロメトキシ)フエニルイソシァネー トを用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 548 (M+l)+， 550 (M+l)+.
HPLC： Rt = 5.40 min.
[0396] (実施例 28) l-(4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[l,2,4]ト リアゾール -3-ィル }フエニル) -3-(4-トリフルォロメチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1- 75)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール _3 -ィル }フエニルァミンと 4_ (トリフルォロメチノレ)フエニルイソシァネート を用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 532 (M+l)+， 534 (M+l)+.
HPLC： Rt = 5.36 min.
[0397] (実施例 29) 1_(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフヱニル)ビニル]-4-メチル_4^^-[1,2,4]ト リアゾール -3-ィル }フヱニル) -3-(2-トリフルォロメチルフヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1- 6)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと 2- (トリフルォロメチノレ)フエニルイソシァネート を用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 532 (M+l)+， 534 (M+l)+.
HPLC： Rt = 5.03 min.
[0398] (実施例 30) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6_ジクロロフヱニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール _3 -ィル }フヱ二ル)- 3_(2, 4-ジフルオロフヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-77) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール _3 -ィル }フヱニルァミンと 2,4 -ジフルオロフヱニルイソシァネートを用い て、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 500 (M+l)+， 502 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.86 min。
[0399] (実施例 31) l-(4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[l,2,4]ト リアゾール -3-ィル }フエニル) -3-(4-イソプロピルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-79) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと 4-イソプロピルフエニルイソシァネートを用い て、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 506 (M+l)+， 508 (M+l)+.
HPLC： Rt = 5.49 min.
[0400] (実施例 32) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6_ジクロロフヱニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール _3-ィル }フエニル) -3- (2-フルオロフヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-81) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール- 3-ィル }フエニルァミンと 2-フルオロフヱニルイソシァネートを用いて、 実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 482 (M+l)+， 484 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.83 min.
[0401] (実施例 33) 1_(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフヱニル)ビニル]-4-メチル_4^^-[1,2,4]ト リアゾール -3-ィル }フエニル) _3-(2 -フエ二ル-シクロプロピル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-83 )
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール- 3 -ィル }フエニルァミンとトランス- 2-フエニルシクロプロピルイソシァネ ートを用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 504 (M+l)+， 506 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.78 min.
[0402] (実施例 34) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール _3-ィル }フヱ二ル)- 3-ェチルゥレア（ィ匕合物番号 1-85)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンとェチルイソシァネートを用いて、実施例 2と同 様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 416 (M+l)+， 418 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.95 min.
[0403] (実施例 35) l-(4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[l,2,4]ト リアゾール -3-ィル }フエニル) -3-へキシルゥレア（ィヒ合物番号 1-38)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンとイソシアン酸 n-へキシルエステルを用いて 、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 472 (M+l)+， 474 (M+l)+.
HPLC： Rt = 5.05 min。
[0404] (実施例 36) 1- (4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフヱニル)ビュル] -4-メチル - 4H-[1,2,4]ト リアゾール -3-ィル }フエニル) -3_(4 -メトキシフヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-87) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール- 3 -ィル }フエニルァミンとイソシアン酸 4-メトキシフエ二ルエステルを 用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 494 (M+l)+， 496 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.52 min.
[0405] (実施例 37) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6_ジクロロフヱニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール _3-ィル }フヱ二ル)- 3-フヱニルゥレア（ィ匕合物番号 1-89)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール _3 -ィル }フエニルァミンとフエニルイソシァネートを用いて、実施例 2と 同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 464 (M+l)+， 466 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.52 min.
[0406] (実施例 38) 1-ブチル -3-(4_{5_[(E)_2_(2,6 -ジクロロフヱニル)ビュル] -4-メチル -4H _[1，2，4]トリァゾール -3-ィル }フヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-91)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと n-ブチルイソシァネートを用いて、実施例 2と 同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 444 (M+l)+， 446 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.44 min.
[0407] (実施例 39) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール -3-ィル }フエニル) -3-(2-メトキシフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-93) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと 2-メトキシフエニルイソシァネートを用いて、 実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 494 (M+l)+， 496 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.88 min.
[0408] (実施例 40) 1_(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフヱニル)ビニル]-4-メチル_4^^-[1,2,4]ト リアゾール -3-ィル }フヱニル) -3-((R) -1-フエニルェチル)ゥレア（化合物番号 1-95) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール _3 -ィル }フヱニルァミンと (R)-(+)_アルファ-メチルベンジルイソシァネ ートを用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 492 (M+l)+， 494 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.65 min。
[0409] (実施例 41) 1_(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフヱニル)ビニル]-4-メチル_4^^-[1,2,4]ト リアゾール -3-ィル }フヱニル) -3-イソプロピルウレァ（ィ匕合物番号 1-97)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール _3 -ィル }フエニルァミンとイソプロピルイソシァネートを用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 430 (M+l)+， 432 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.16 min.
[0410] (実施例 42) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール _3 -ィル }フエ二ル)- 3_(2, 6-ジメチルフヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-99) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと 2, 6-ジメチルフエニルイソシァネートを用いて 、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 492 (M+l)+， 494 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.66 min.
[0411] (実施例 43) 1-シクロへキシル -3-(4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフヱニル)ビュル] -4-メ チル -4H-[1, 2,4]トリァゾール -3-ィル }フエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-101)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンとシクロへキシルイソシァネートを用いて、実施 例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 470 (M+l)+， 472 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.71 min.
[0412] (実施例 44) 1-ベンジル -3-(4_{5_[(E)_2_(2,6 -ジクロロフヱニル)ビュル] -4-メチル - 4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィル }フヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-103)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール _3 -ィル }フエニルァミンとベンジルイソシァネートを用いて、実施例 2と 同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 478 (M+l)+， 480 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.52 min.
[0413] (実施例 45) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール _3 -ィル }フエニル) _3_(3_フルオロフヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-105) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール- 3-ィル }フエニルァミンと 3-フルオロフヱニルイソシァネートを用いて、 実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 482 (M+l)+， 484 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.88 min。
[0414] (実施例 46) 1- (2，3-ジクロロフヱニル) -3-(4-{5- [(E)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビニ ル] -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール -3-ィル }フヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-107) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと 2, 3-ジクロロフェニルイソシァネートを用いて 、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 532 (M+l)+， 534 (M+l)+, 536 (M+l)+.
HPLC： Rt = 5.52 min.
[0415] (実施例 47) l-(5-クロ口- 2-メトキシフヱニル) -3-(4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフヱ二 ル)ビニル ]-4-メチル -4H-[1，2，4]トリァゾール -3-ィル }フエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1- 109)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと 5-クロ口- 2-メトキシフエニルイソシァネートを 用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 528 (M+l)+， 530 (M+l)+.
HPLC： Rt = 5.38 min.
[0416] (実施例 48) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール _3-ィル }フエニル) -3-ナフタレン _1-ィルゥレア（化合物番号 1-111) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンとイソシアン酸 1-ナフチノレエステルを用いて、 実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 514 (M+l)+， 516 (M+l)+.
HPLC： Rt = 5.00 min.
[0417] (実施例 49) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール -3-ィル }フエニル) -3-0-トリルゥレア（化合物番号 1-5) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール _3 -ィル }フエニルァミンとイソシアン酸 0-トリルエステルを用いて、実 施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 478 (M+l)+， 480 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.74 min.
[0418] (実施例 50) l-(3-クロロフヱニル) -3-(4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフヱニル)ビュル] - 4_メチル_4H_[l，2，4]トリァゾール-3-ィル}フヱニル)ゥレァ（ィ匕合物番号l-113) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと 3-クロ口フエニルイソシァネートを用いて、実 施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 498 (M+l)+， 500 (M+l)+.
HPLC： Rt = 5.17 min。
[0419] (実施例 51) l-(4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[l,2,4]ト リアゾール -3-ィル }フエニル) -3-(2-ェチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-115) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと 2-ェチルフエニルイソシァネートを用いて、 実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 492 (M+l)+， 494 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.96 min.
[0420] (実施例 52) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール _3-ィル }フエニル) -3- (3-メトキシフヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-117) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール- 3 -ィル }フエニルァミンと 3 -メトキシフヱニルイソシァネートを用いて、 実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 494 (M+l)+， 496 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.60 min.
[0421] (実施例 53) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール -3-ィル }フエニル) -3-(2-イソプロピルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-119 )
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール _3 -ィル }フエニルァミンと 2_イソプロピルフエニルイソシァネートを用い て、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 506 (M+l)+， 508 (M+l)+.
HPLC： Rt = 5.10 min.
[0422] (実施例 54) 1-ベンゾ [1,3]ジォキソール _5 -ィル -3-(4_{5_[(E)-2-(2,6 -ジクロロフ ェニル)ビニル ]-4-メチル -4H-[1, 2,4]トリァゾール -3-ィル }フエニル)ゥレア（ィ匕合物番 号 1-121)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと 3,4- (メチレンジォキシ)フエニルイソシァネー トを用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 508 (M+l)+， 510 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.52 min.
[0423] (実施例 55) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール -3-ィル }フエニル) -3-(3, 5-ジメチル-イソキサゾール -4-ィル)ゥレア（ィ匕合 物番号 1-123)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール _3 -ィル }フヱニルァミンと 3,5-ジメチルイソキサゾール -4-ィルイソシァ ネートを用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 483 (M+l)+， 485 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.05 min。
[0424] (実施例 56) 1- (4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフエニル)ビニル ]-4-メチル - 4H-[1,2,4]ト リアゾール -3-ィル }フヱニル) -3-チォフェン- 2-ィルゥレア（ィ匕合物番号 1-125) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール _3 -ィル }フエニルァミンと 2_チェニルイソシァネートを用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 470 (M+l)+， 472 (M+l)+. HPLC： Rt = 4.57 min.
[0425] (実施例 57) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール _3 -ィル }フエ二ル)- 3_m -トリルゥレア（化合物番号 1-127)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール _3 -ィル }フエニルァミンとイソシアン酸 m-トリルエステルを用いて、実 施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 478 (M+l)+， 480 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.94 min.
[0426] (実施例 58) l-(4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[l,2,4]ト リアゾール -3-ィル }フエニル) -3-(3-トリフルォロメチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1- 129)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンとイソシアン酸 3-トリフルォロメチルフヱニルェ ステルを用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 532 (M+l)+， 534 (M+l)+.
HPLC： Rt = 5.33 min.
[0427] (実施例 59) l-(2-クロ口フエニル) -3-(4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフエニル)ビニル] - 4_メチル _4H_[1，2，4]トリァゾール -3-ィル }フヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-131) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール- 3-ィル }フエニルァミンとイソシアン酸 2-クロロフヱ二ノレエステルを用 いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 498 (M+l)+， 500 (M+l)+.
HPLC： Rt = 5.09 min.
[0428] (実施例 60) l-(2，6-ジクロロフヱニル) -3-(4- {5- [(E)- 2- (2,6-ジクロロフヱニル)ビニ ル] -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール -3-ィル }フヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-133) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール- 3-ィル }フエニルァミンと 2, 6-ジクロロフヱニルイソシァネートを用いて 、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。 MS (APCI, m/z)： 532 (M+l)+， 534 (M+l)+, 536 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.69 min。
[0429] (実施例 61) 1_(4-ァセチルフヱニル) -3-(4_{5_[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル)ビュル ]-4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール -3-ィル }フヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-135) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール _3 -ィル }フヱニルァミンと 4_ァセチルフヱニルイソシァネートを用いて 、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 506 (M+l)+， 508 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.45 min.
[0430] (実施例 62) l-(4-ブトキシフエニル) -3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル)ビニ ル] -4-メチル -4H-[1, 2,4]トリァゾール -3-ィル }フエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-137) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと 4-n-ブトキシフヱニルイソシァネートを用いて 、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 536 (M+l)+， 538 (M+l)+.
HPLC： Rt = 5.53 min.
[0431] (実施例 63) l-(4-ブチルフエニル) -3-(4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフエニル)ビュル] _4_メチル _4H_[1，2，4]トリァゾール -3-ィル }フヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-139) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール _3 -ィル }フヱニルァミンと 4_n -ブチルフヱニルイソシァネートを用いて 、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 520 (M+l)+， 522 (M+l)+.
HPLC： Rt = 5.95 min.
[0432] (実施例 64) l-{4-[5_(7-クロ口インドール- 1-ィルメチル) -4-メチル -4H-[1,2,4]トリ ァゾール- 3_ィル]フエニルト 3_(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-29 2)
参考例 38の化合物 4-[5_(7-クロ口インドール- 1-ィルメチル) -4-メチル -4H-[1,2，4] トリァゾール -3-ィル]フエニルァミンを用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化 合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 501 (M+l)+， 503 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.83 min.
[0433] (実施例 65) 1 - {4 - [5- (7-クロ口インドール- 1 -ィルメチル) -4-メチル -4H - [1,2,4]トリ ァゾール -3-ィル]フエニルト 3 - (2 -フルオロフヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-295) 参考例 38の化合物 4-[5- (7-クロ口インドール- 1 -ィルメチル) -4-メチル -4H - [1,2,4] トリァゾール- 3_ィル]フエニルァミンと 2-フルオロフェニルイソシァネートを用いて、実 施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 475 (M+l)+， 477 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.53 min。
[0434] (実施例 66) l-{4-[5 - (7-クロ口インドール- 1-ィルメチル) -4-メチル -4H-[1，2，4]トリア ゾール -3-ィル]フエ二ル}-3-イソプロピルウレァ（ィヒ合物番号 1-297)
参考例 38の化合物 4_[5-(7-クロ口インドール- 1 -ィルメチル) -4-メチル -4H - [1,2,4] トリァゾール -3-ィル]フエニルァミンとイソプロピルイソシァネートを用いて、実施例 2 と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 423 (M+l)+, 425 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.94 min.
[0435] (実施例 67) l-{4-[5- (7-クロ口インドール- 1-ィルメチル) -4-メチル -4H-[1,2,4]トリ ァゾール- 3_ィル]フエ二ル}-3-へキシルゥレア（ィ匕合物番号 1-296)
参考例 38の化合物 4-[5_(7-クロ口インドール- 1-ィルメチル) -4-メチル -4H - [1，2，4] トリァゾール- 3_ィル]フエニルァミンと n-ブチルイソシァネートを用いて、実施例 2と同 様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 465 (M+l)+， 467 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.75 min.
[0436] (実施例 68) 1-(4-{5-[2-(2，6-ジクロロフヱニル)ェチル]_4-メチル-4^^-[1，2，4]トリ ァゾール _3-ィル }フエ-ル)- 3- (2-フルオロフヱ二ノレ)ゥレア（ィ匕合物番号 1-80) 参考例 20の化合物 4-{5-[2-(2,6-ジクロロフヱ二ル)-ェチル ]-4-メチル -4H- [1,2,4] トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと 2-フルオロフヱニルイソシァネートを用いて、実 施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 484 (M+l)+， 486 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.46 min.
[0437] (実施例 69) 1-(4-{5-[2-(2，6-ジクロロフヱニル)ェチル]_4-メチル-4^^-[1,2，4]トリ ァゾール _3 -ィル }フヱニル) _3_イソプロピルウレァ（ィ匕合物番号 1-96)
参考例 20の化合物 4-{5-[2-(2，6_ジクロロフヱニル) -ェチル] -4-メチル -4H-[1,2，4] トリァゾール _3 -ィル }フエニルァミンとイソプロピルイソシァネートを用いて、実施例 2と 同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 432 (M+l)+， 434 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.88 min.
[0438] (実施例 70) 1-(4-{5-[2-(2，6-ジクロロフヱニル)ェチル]-4-メチル-4^^-[1,2，4]トリ ァゾール -3-ィル }フエニル) -3-へキシルゥレア（ィ匕合物番号 1-37)
参考例 20の化合物 4-{5-[2-(2，6-ジクロロフヱニル) -ェチル] -4-メチル -4H-[1,2，4] トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと n-ブチルイソシァネートを用いて、実施例 2と同 様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 474 (M+l)+， 476 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.62 min。
[0439] (実施例 71) N-(4-{5-[(E)-2-(2-トリフルオロフェニル)ビニル ]-4-メチル -4H- [1，2，4] -トリアゾール _3 -ィル }フエ二ル)- N' _(2-メトキシ _5_メチルフエニル)ゥレア（化合物番 号 1-311)
参考例 48の化合物 3-[(E)-2-(2-トリフルオロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -5_(4 -ニト 口フエ二ル)- 4H-[1,2,4]-トリァゾール 80mg(0.21 mmol)メタノール 5 mlに溶解し、亜鉛 2 30mg(3.5 mmol)を加え室温で攪拌し、酢酸 0.30 mlを 1分間かけて加え、 1時間加熱 還流した。反応液をセライトでろ過し、母液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸ェ チル -テトラヒドロフラン (10： 1)で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を細かく粉砕しへキサン 一酢酸ェチル混合溶媒で洗浄した。得られた化合物を窒素圧下、ピリジン 3 mlに溶 解し， 2-メトキシ -5-メチルフエ二ルイソシァネート 0.07 ml(0.42 mmol)を加え室温で 3時 間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸ェチルで希釈し水と飽和食塩水で洗浄した 。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：エタノール = 10： 1)で精製し表記化合物 28mg(26 %)を得た。
'Η NMR(400MHz,DMSO-d6): δ (ppm)= 9.59(1H， s), 8.25(1H, s), 8.21(1H, d， J=7.8H z)， 7.98(1H, d, J=2.0Hz), 7.8ト 7.74(4H, m), 7.64_7.61(1H, m), 7.59— 7.52(1H， m), 7 •40(1H， d, J=16.0Hz)， 6.89(1H， d, J=8.3Hz), 6.75(1H， d, J=8.3Hz), 3.85(3H, s), 3.7 8(3H, s), 2.24(3H, s)
融点 300°C以上
MS(ESi) m/z:508 (M + 1)+
[0440] (実施例 72) N-(4-{5-[(E)-2-(2-クロロフヱニル)ビニル ]-4-メチル -4H-[1,2,4]_トリ ァゾール -3-ィル }フエニル) -N， -(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（化合物番号 1- 313)
参考例 50の化合物 3-[(E)-2-(2-クロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -5-(4-ニトロフエ ニル) -4H-[1，2，4]_トリァゾール 117mg(0.34 mmol)を使用し、実施例 71と同様に反応 を行い、表記化合物 18mg(l l%)を得た。
'Η NMR(400MHZ, DMSO-d6): δ (ppm)= 9.58(1Η, s), 8.25(1Η, s)， 8·09(1Η， dd, J=7. 6 and 1.8Hz), 7.98(1H, d， J=2.0Hz), 7.95(1H, d， J=16.0Hz)， 7.92(1H, s)， 7.67— 7.61( 3H, m), 7.53(1H, dd, J=7.8 and 1.6Hz), 7.44-7.36(2H, m), 7.37(1H, d， J=16.0Hz), 6 •90(1H， d, J=8.2Hz), 6.76(1H, d, J=8.6Hz), 3.85(3H， s), 3.77(3H, s), 2.24(3H, s) 融点 224°C
MS(ESi) m/z:474 (M + 1)+
[0441] (実施例 73) N-(4_{5_[(E)-2-(2,4 -ジクロロフヱニル)ビュル] -4-メチル -4H-[1，2，4] -トリアゾール _3 -ィル }フエ二ル)- N' _(2-メトキシ _5_メチルフエニル)ゥレア（化合物番 号 1-315)
参考例 52の化合物 3-[(E)-2-(2，4 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -5_(4-ニトロ フエ二ル)- 4H_[1，2,4]_トリァゾール 70mg(0.19 mmol)を使用して実施例 71と同様に反 応を行い、表記化合物 14mg(15%)を得た。 H NMR(400MHz, DMSO_d6): δ (ppm)= 9.58(1H, s), 8.25(1H, s)， 8.13(1H， d， J=8.6 Hz), 7.98(1H, d, J=2.0Hz), 7.89(1H, d， J=16.1Hz), 7.71(1H, d， J=2.4Hz), 7.67—7.61 (4H, m), 7.53(1H, dd, J=8.7 and 2.0Hz), 7.41(1H, d， J=16.1Hz), 6.90(1H， d, J=8.2H z)， 6.76(1H， dd, J=8.2 and 1.5Hz), 3.85(3H, s)， 3.77(3H, s)， 2.24(3H, s)
融点 156°C
MS(ESi) m/z:509 (M + 1)+
[0442] (実施例 74) N-(4-{5-[(E)-2-(2，4_ジフルォロフヱニル)ビニル]_4_メチル_4H_[l,2,4 ] -トリアゾール -3-ィル }フエニル) -N' -(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番 号 1-317)
参考例 54の化合物 3-[(E)-2-(2，4-ジフルオロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -5-(4-二 トロフエニル) -4H-[1，2，4]_トリァゾール 68mg(0.20 mmol)を使用して実施例 71と同様 に反応を行い、表記化合物 llmg(12%)を得た。
'Η NMR(400MHZ, DMSO-d6): δ (ppm)= 9.58(1Η, s), 8.25(1Η, s)， 8·10— 8·04(1Η， m), 7.98(1Η, s), 7.68(1Η, d, J=16.4Hz), 7.64- 7.61(3Η, m), 7.38- 7.31(1Η, m)， 7.32(1Η, d, J=16.4Hz), 7.22(2Η, dd, J=8.8 and 2.5Hz), 6.90(1H, d, J=8.2Hz), 6.76(1H, d, J=
8.6Hz), 3.76(3H, s), 2.24(3H, s),
融点 123°C
MS(ESi) m/z:476 (M + 1)+
[0443] (実施例 75) N-(4_{5_[(E)-2-(2,4 -ジメトキシフヱニル)ビュル] -4-メチル -4H-[1,2，
4]-トリァゾール -3-ィル }フヱニル) -N' _(2 -メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物 番号 1-319)
参考例 56の化合物 3-[(E)-2-(2，4 -ジメトキシフヱニル) -ビュル] -4-メチル _5_(4-ニト 口フエ二ル)- 4H-[1 ,2,4]-トリァゾール 11 lmg(0.30 mmol)を使用して実施例 71と同様 に反応を行レ、、表記化合物 21mg(14%)を得た。
'Η NMR(400MHZ, DMSO-d6): δ (ppm)= 9·56(1Η, s), 8.24(1Η, s)， 7.98(1Η, d， J=2.4 Hz), 7.82(1H, d， J=16.5Hz), 7.76(1H, d， J=8.2Hz), 7.64— 7.58(4H， m), 7.06(1H, d， J =16.5Hz). 6.90(1H, d， J=8.2Hz )， 6.76(1H, dd, J=8.2 and 2.0Hz), 6.67_6.58(2H, m), 3.89(3H, s), 3.85(3H, s) 3 82(3H, s), 2,24(3H, s) 融点 300°C以上
MS(ESi) m/z:500 (M + 1)+。
[0444] (実施例 76^-(4-{5-[ )-2-(2，5_ジメトキシフヱニル)ビニル]-4-メチル_4^^-[1,2,4] -トリアゾール _3 -ィル }フエ二ル)- N' _(2-メトキシ _5_メチルフエニル)ゥレア（化合物番 号 1-321)
参考例 58の化合物 3_[(E)-2-(2,5 -ジメトキシフヱニル) -ビュル] -4-メチル -5_(4-二 トロフエニル) -4H-[1，2，4]_トリァゾール 88mg(0.24 mmol)を使用して実施例 71と同様 に反応を行い、表記化合物 24mg(21%)を得た。
'Η NMR(400MHZ, DMSO-d6): δ (ppm)= 9.57(1Η, s), 8.25(1Η, s)， 7.98(1Η, d, J=2.0 Hz), 7.89(1H, d, J=16.4Hz), 7.66_7.60(4H, m), 7.66—7.60(4H, m)， 7.43(1H, d, J=2.7 Hz), 7.24(1H, d, J=16.0Hz), 7.01(1H, d, J=9.0Hz), 6.94(1H, d, J=3.2Hz )， 6.90(1H, d, J=8.2Hz), 6.76(1H, d, J=9.4Hz), 3.85(3H, s), 3.83(3H, s)， 3.78(3H, s)， 3.75(3H, s ), 2.24(3H, s)
融点 259°C
MS(ESi) m/z:500 (M + 1)+
[0445] (実施例 77) N-(4-{5-[(E)-2-(2-メトキシフエニル)ビュル] -4-メチル -4H-[1,2,4]_ト リアゾール -3-ィル }フエニル) -N ' -(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1 -323)
参考例 60の化合物 3-[(E)-2-(2-メトキシフヱニル) -ビュル] _4_メチル _5_(4_ニトロフ ヱ二ル)- 4H_[1，2，4]_トリァゾール 56mg(0.17 mmol)を使用して実施例 71と同様に反応 を行い、表記化合物 l lmg(14%)を得た。
'Η NMR(400MHZ, DMSO-d6): δ (ppm)= 9.29(1Η, s), 8·25(1Η, s)， 7.97(1Η, s ), 7.58( 2Η, d， J=8.2Hz), 7.49(2H, d， J=7.8Hz), 7.45(1H, d， J=8.2Hz), 7.30(1H, t， J=7.8H z) , 7.24(1H, s), 7.02(1H, d， J=16.1Hz), 6.96(1H, t, J=7.7Hz), 6.90(1H, d, J=8.2Hz), 6 .73(1H, d, J=8.2Hz), 6.66(1H， d, J=8.2Hz), 3.83(3H， s), 3.64(3H, s), 2.26(3H, s) 融点 277°C
MS(ESi) m/z:470 (M + 1)+
[0446] (実施例 78) N-(4-{5-[(E)-2-(2-メチルフエニル)ビニル ]-4-メチル -4H-[1,2，4]_ト Wf ^ ΙΙ Μ^^ . ^(lomm ^·0)§ 99ΐ /— fH_ [ 2'ΐ]-Η - ( - /IcH
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CC9M0/S00Zdf/X3d 0Ζ06Ϊ0/900Ζ OAV に反応を行レ、、表記化合物 13mg(6%)を得た。
'Η NMR(400MHZ,CDC1 ): δ (ppm)=9.57(lH, s), 8·37(1Η, s), 7·93(1Η, s)， 7.57(2H, d
3
, J=8.6Hz)， 7.37(2H, d, J=8.6Hz), 6.97(1H, d, J=8.2Hz), 6·75_6·64(4Η, m), 3.76(3H , s), 3.63(3H, s)， 3.50(3H， s)， 3.28(3H， s), 3.06(2H, d, J=7.4Hz), 3.02(2H, d, J=7.4 Hz), 2.23(3H, s)
融点 118°C
MS(ESi) m/z:486 (M + 1)+。
[0449] (実施例 81) N-(4-{5-[2-(2-フルオロフェニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1，2，4]_トリア ゾール -3-ィル }フエニル) -N ' -(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（化合物番号 1-33 0)
参考例 68の化合物 3-[2-(2-フルオロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -5-(4-ニトロフエ二 ル) -4H-[1,2,4]_トリァゾール 139mg(0.38 mmol)を使用して実施例 71と同様に反応を 行い、表記化合物 26mg(15%)を得た。
'Η NMR(400MHZ,CDC1 ): δ (ppm)= 9.54(1H, s), 8.33(1H, s), 7.92(1H, s), 7.53(2H,
3
d, J=8.6Hz)， 7.36(2H, d, J=8.6Hz), 7.21-7.16(1H, m)， 7.13—7.10(1H, m), 7.01(1H, d , J=7.5Hz), 6.98(1H, d, J=3.1Hz), 6.72(1H, d, J=8.6Hz), 6.65(1H, d, J=8.2Hz), 3.62 (3H, s)， 3.41(3H, s)， 3.11(2H, d, J=16.1Hz), 3.08(2H, d, J=2.3Hz), 2.22(3H, s) 融点 116°C
MS(ESi) m/z:460 (M + 1)+
[0450] (実施例 82) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6_ジクロロフヱニル)ビニル]_[1,3，4]チァジァゾー ノレ- 2-ィル }フヱ二ル)- 3- (2-メトキシ -5-メチルフヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 3- 24) 参考例71の化合物4-{5-[ )-2-(2,6_ジクロロフヱニル)ビニル]-[1,3，4]チァゾール- 2-ィル }フエニルァミンと 2-メトキシ -5-メチルフエ二ルイソシァネートを使用して実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
'Η NMR(400MHz,DMSO-d6): δ (ppm)=2.24(3H, s), 3.85(3H， s), 6.76(1H, brd, J=7.8 Hz), 6.90(1H， d, J=7.0Hz), 7.42(1H, dd， J=9.0 and 9.0Hz), 7.69— 7.45(6H， m), 8.03- 7.90(3H, m), 8.28(1H, s)， 9.69(1H, s)
MS(APCI) m/z:511， 513 (M + 1)+. HPLC： Rt = 7.49 min.
融点： 245- 247°C
[0451] (実施例 83) 1-(4-{2-[ )-2-(2，6_ジクロロフヱニル)ビニル]チァゾール_5_ィル}フ ヱ二ル)- 3_(2 -メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 3-16)
参考例 74の化合物 4-{2-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル)ビュル]チアゾール _5 -ィル } フエニルァミンと 2 -メトキシ -5-メチルフエ二ルイソシァネートを使用して実施例 2と同 様に反応を行い、表記化合物を得た。
'Η NMR(400MHz,DMSO-d6): δ (ppm)=2.24(3H, s), 3.84(3H, s), 6.75(1H, d, J=7.8H z)， 6.89(1H, d, J=8.2Hz), 7.42- 7.35(2H, m)， 7.47(1H, d, J=16.8Hz), 7.54(2H, d, J=8 •6Hz), 7.57(2H, d, J=7.8Hz), 7.64(2H, d, J=8.6Hz), 7.98(1H, brs), 8.23- 8.20(2H, m) , 9.51(1H, s)
MS(APCI) m/z:510， 512 (M + 1)+.
HPLC： Rt = 7.95 min.
融点： 127- 130°C
[0452] (実施例 84) 1-(4-{2-[ )-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-3-メチル-3^^-ィミダゾ ール -4-ィル }フエニル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア 1塩酸塩（化合物番 号 3-8の塩酸塩）
参考例 76の化合物 4-{2-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル)ビュル] -3-メチル -3H-イミ ダゾール- 4-ィル }フエニルァミン 34 mg(0.10 mmol)をテトラヒドロフラン 1.0 mlに溶解し 、 2-メトキシ -5-メチルフエ二ルイソシァネート 0.022 ml(0.15 mmol)を加え 50。Cで 3時間 攪拌し、さらに、 2-メトキシ _5_メチルフエ二ルイソシァネート 0.015 mKO. lO mmol)をカロ え 50°Cで 24時間攪拌した。反応液にメタノールを加え反応を終了させた後、酢酸ェ チルで希釈し飽和重曹水で洗浄した。有機層を少量のシリカゲルを担持したパッドを 用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン 4.0 mlに溶解 し、 4規定塩酸— 1,4-ジォキサン溶液 0.125 ml(0.50 mmol)を加え室温で攪拌した。反 応溶液を減圧濃縮後、得られた残渣を酢酸ェチルーエタノール混合溶媒系で洗浄 することで表記化合物を得た。
'Η NMR(400MHz,DMSO-d6): δ (ppm)=2.24(3H, s), 3.80(3H, s), 3.84(3H, s), 6.76(1 H, dd, J=8.4 and 1.8Hz)， 6.90(1H， d, J=8.2Hz), 7.41(1H, d, J=16.4Hz), 7.44(1H, dd , J=8.2 and 8.2Hz), 7.50(2H, d， J=9.0Hz), 7·67_7·60(4Η, m), 7.76(1H, d， J=16.4Hz), 7.90(1H, s), 7.97(1H, d, J=2.0Hz), 8.28(1H, s), 9.69(1H, s)
MS(APCI) m/z:507, 509 (M + 1)+·
HPLC： Rt = 4.04 min.
融点： 208- 213°C
[0453] (実施例 85) l-(5-クロ口- 2-メトキシフヱ二ル)- 3_(4_{2-[(E)_2_(2，6-ジクロロフヱ二 ル)ビニル ]-3-メチル -3H-イミダゾール -4-ィル }フヱニル)ゥレア 1塩酸塩（化合物番 号 3-7の塩酸塩）
参考例 76の化合物 4-{2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビニル ]-3-メチル -3H-イミ ダゾール -4-ィル }フエニルァミンと 5-クロ口- 2-メトキシフエ二ルイソシァネートを使用し て実施例 84と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
'Η NMR(400MHz,DMSO-d6): δ (ppm)=3.80(3H, s), 3.89(3H, s), 6.99(1H, dd, J=8.6 and 2.4Hz), 7.04(1H, d, J=8.6Hz), 7.41(1H, d, J=16.4Hz), 7.44(1H, dd, J=8.2 and 8. 2Hz), 7.52(2H, d, J=8.6Hz), 7.62(2H, d, J=8.2Hz), 7.65(2H, d, J=9.0Hz), 7.78(1H, d, J=16.9Hz)， 7.92(1H, s), 8.23(1H, d, J=2.7Hz), 8.54(1H, s)， 9.84(1H, s)
MS(APCI) m/z:527， 529 (M + 1)+.
HPLC： Rt = 4.17 min.
融点： 198- 203°Co
[0454] (実施例 86) 1_(4-{2-[(5)-2-(2，6-ジクロロフヱニル)ビニル]-3_メチル_3^^-ィミダゾ ール _4 -ィル }フヱニル) _3_(2_フルオロフヱニル)ゥレア 1塩酸塩（化合物番号 3-5の 塩酸塩）
参考例 76の化合物 4-{2-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル)ビュル] -3-メチル -3H-イミ ダゾール _4 -ィル }フエニルァミンと 2_フルオロフェニルイソシァネートを使用して実施 例 84と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
'Η NMR(400MHz,DMSO-d6): δ (ppm)=3.80(3H, s), 7.06_6·99(1Η, m), 7.15(1H, dd 1 ike, J=7.6 and 7.6Hz), 7.24(1H, ddd, J=11.3， 8.2 and 1.5Hz)， 7.41(1H, d， J=16.8Hz) , 7.45(1H, dd, J=8.1 and 8.0Hz), 7.52(2H, d, J=9.0Hz), 7.62(2H, d, J=8.2Hz), 7.66( 2H, d， J=8.6Hz), 7.76(1H, d， J=16.8Hz)， 7.92(1H, s)， 8.12(1H， ddd, J= 8.2, 8.2 and 1.5Hz), 8.74(1H, d， J=2.7Hz), 9.59(1H, s)
MS(APCI) m/z:481, 483 (M + 1)+·
HPLC： Rt = 3.83 min.
融点： 208- 212°C
[0455] (実施例 87) 1-(4-{2-[2-(2，6-ジクロロフヱニル)ェチル]-3-メチル_3^^-ィミダゾー ノレ _4 -ィル }フヱ二ル)- 3_(2 -メトキシ -5-メチルフヱニル)ゥレア 1塩酸塩（化合物番号 3 -4の塩酸塩）
参考例 79の化合物 4-{2-[2-(2，6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-3-メチル -3H-イミダゾ ール -4-ィル }フエニルァミンと 2-メトキシ -5-メチルフエ二ルイソシァネートを使用して 実施例 84と同様に反応を行レ、、表記化合物を得た。
'Η NMR(400MHz,DMSO-d6): δ (ppm)=2.24(3H, s), 3.41- 3.29(4H, m)， 3.64(3H, s), 3.84(3H, s)， 6.76(1H, dd, J=8.2 and 1.5Hz), 6.90(1H, d, J=8.2Hz), 7.35(1H, dd, J=8 .6 and 7.8Hz), 7.42(2H, d, J=8.6Hz), 7.50(2H, d, J=7.8Hz)， 7.64(2H, d, J=8.6Hz), 7 .70(1H, s)， 7.96(1H, d, J=1.6Hz), 8.28(1H, s), 9.71(1H, s)
MS(APCI) m/z:509， 511 (M + 1)+.
HPLC： Rt = 3.94 min.
融点： 159- 161°C
[0456] (実施例 88) l-(5-クロ口- 2-メトキシフヱ二ル)- 3- (4- {2-[2- (2, 6-ジクロロフヱニル） ェチル ]-3-メチル -3H -イミダゾール -4-ィル }フヱニル)ゥレア 1塩酸塩（化合物番号 3 _3の塩酸塩）
参考例 79の化合物 4-{2-[2-(2，6_ジクロロフヱニル)ェチル ]-3-メチル -3H-イミダゾ ール- 4 -ィル }フエニルァミンと 5_クロ口- 2-メトキシフヱ二ルイソシァネートを使用して実 施例 84と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
'Η NMR(400MHz,DMSO-d6): δ (ppm)=3.42-3.28(4H, m), 3.64(3H, s)， 3.89(3H， s), 6.99(1H， dd, J=8.6 and 2.3Hz), 7.04(1H, d, J=9.0Hz), 7.35(1H, dd, J=8.7 and 7.4Hz ), 7.44(2H, d， J=8.6Hz), 7.50(2H, d， J=8.2Hz), 7.64(2H, d， J=9.0Hz), 7.71(1H, s)， 8. 22(1H, d, J=2.3Hz), 8.55(1H, s)， 9.88(1H, s) MS(APCI) m/z:529, 531 (M + 1)+·
HPLC ： Rt = 4.05 min.
融点： 159- 162°C
[0457] (実施例 89) 1-(4-{2-[2-(2，6-ジクロロフヱニル)ェチル]-3-メチル_3^^-ィミダゾー ノレ _4 -ィル }フエニル) _3_(2_フルオロフェニル)ゥレア 1塩酸塩（化合物番号 3-1の塩 酸塩）
参考例 79の化合物 4-{2-[2-(2，6_ジクロロフヱニル)ェチル ]-3-メチル -3H-イミダゾ ール -4-ィル }フエニルァミンと 2-フルオロフヱ二ルイソシァネートを使用して実施例 84 と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
'Η NMR(400MHz,DMSO-d6): δ (ppm)=3.42-3.29(4H, m), 3.64(3H, s)， 7.05- 6.98(1H , m)， 7.14(1H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 7.24(1H, ddd, J=11.3, 8.2 and 1.2Hz), 7.35(1H , dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.44(2H, d, J=8.6Hz), 7.50(2H, d, J=7.8Hz)， 7.65(2H, d, J=8 •6Hz), 7.71(1H, s), 8.11(1H, ddd, J=8.2, 8.2 and 1.2Hz), 8.78(1H, d, J=2.3Hz), 9.72 (1H, s)
MS(APCI) m/z:483, 485 (M + 1)+.
HPLC ： Rt = 3.72 min.
融点： 199- 204°C
[0458] (実施例 90) 1-(6-{5-[ )-2-(2，6_ジクロロフヱニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール _3 -ィル }ピリジン- 3 -ィル )_3_(2 -メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（ィ匕合 物番号 2-15)
参考例 83の化合物 6-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル)ビュル] -4-メチル -4H-[1,2， 4]トリァゾール -3-ィル }ピリジン -3-ィルァミンと 2-メトキシ _5_メチルフエ二ルイソシァネ ートを使用して実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
'Η NMR(400MHz,DMSO-d6): δ (ppm)=2.24(3H, s), 3.85(3H， s), 4.04(3H, s), 6.77(1 H, dd, J=8.9 and 1.8Hz)， 6.91(1H， d, J=8.2Hz), 7.25(1H, d, J=16.4Hz), 7.39(1H, dd , J=8.0 and 8.0Hz), 7.59(2H, d， J=8.2Hz), 7.67(1H, d， J=16.4Hz), 7.98(1H, brs), 8.0 9(1H, d， J=8.6Hz)， 8.14(1H, dd, J=8.6 and 2.7Hz), 8.37(1H， d, J=1.9Hz), 8.72(1H, d, J=2.4Hz), 9.77(1H, d, J=3.1Hz) MS(APCI) m/z:509, 511 (M + 1)+·
HPLC： Rt = 5.30 min.
融点： > 300°C。
[0459] (実施例 91) 1- (6-{5-[2- (2，6-ジクロロフヱニル)ェチル ]- 4-メチル - 4H-[1,2,4]トリア ゾール -3-ィル }ピリジン -3-ィル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 2-1)
参考例 85の化合物 6-{5-[2-(2，6_ジクロロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1,2，4]ト リアゾール -3-ィル }ピリジン -3-ィルァミンと 2-メトキシ -5-メチルフエ二ルイソシァネート を使用して実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
'Η NMR(400MHz,DMSO-d6): δ (ppm)=2.24(3H, s), 3·03(2Η， t, J=7.8Hz)， 3.36—3.28 (2H, m), 3.85(3H, s), 3.91(3H, s)， 6.77(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz)， 6.91(1H, d, J=7.8 Hz), 7.31(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.48(2H, d, J=7.8Hz), 7.97(1H, brs), 8.01(1H, d, J=8.6Hz)， 8.10(1H, dd, J=8.8 and 2.5Hz), 8.34(1H, s)， 8.70(1H, d, J=2.3Hz), 9.7 1(1H, brs)
MS(APCI) m/z:511， 513 (M + 1)+.
HPLC： Rt = 5.00 min.
融点： > 300°C
[0460] (実施例 92) l-(2-メトキシ _5_メチルフエ二ル)- 3_(6-{4-メチル -5-[2_(3_トリフルォ ロメチルピリジン- 2_ィル)ェチル ]_4H_[1，2，4]トリァゾール -3-ィル }ピリジン -3-ィル)ゥ レア (化合物番号 2-64)
参考例 90の化合物 6_{4-メチル -5-[2-(3_トリフルォロメチルピリジン- 2-ィル)ェチル ]-4^^-[1,2，4]トリァゾール-3-ィル}ピリジン_3-ィルァミンと2-メトキシ_5-メチルフヱニ ルイソシァネートを使用して実施例 2と同様に反応を行レ、、表記化合物を得た。
'Η NMR(400MHz,DMSO-d6): δ (ppm)=2.24(3H, s), 3.35_3·24(2Η, m), 3.45(2H, t, J =7.6Hz), 3.85(3H, s), 3.93(3H, s)， 6.77(1H, brd, J=7.4Hz), 6.91(1H, d, J=8.2Hz), 7. 52-7.48(lH, m), 8·01_7·96(2Η, m), 8.09(1H, dd, J=8.6 and 2.7Hz)， 8.15(1H, dd, J= 8.0 and l.OHz), 8.34(1H, s)， 8.70(1H, d, J=2.7Hz), 8.80(1H， d, J=4.7Hz), 9.70(1H， brs) MS(APCI) m/z:512 (M + 1)+.
HPLC： Rt = 4.13 min.
融点： 201- 205°Co
[0461] (参考例 1 ) 4- [(ナフタレン- 1-カルボニル)ァミノ]安息香酸ェチルエステル
4 -ァミノ安息香酸ェチルエステル 9.53 g (50.0 mmol)を Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 100 mlに溶解し、 1_ナフトイルク口ライド 7.84 ml(60.0 mmol)を加え室温で 2時間攪拌した 後、 1_ナフトイルク口ライド 1 mlをさらに加え室温で 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェ チルで希釈し希塩酸 (約 5%)、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕しへキサ ンー酢酸ェチル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 320 (M+l)+.
HPLC： Rt = 5.16 min.
[0462] (参考例 2)ナフタレン- 1-カルボン酸（4-ヒドラジノカルボエルフェニル)アミド
参考例 1で得られた 4- [(ナフタレン- 1-カルボニル)ァミノ]安息香酸ェチルエステル 17.1gをエタノール 50 mlとヒドラジン一水和物 50 mlに溶解し、 16時間加熱還流した。 溶媒を減圧濃縮し得られた結晶をへキサンで洗浄することにより表記化合物を得た。 MS (APCI, m/z)： 306 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.39 min.
[0463] (参考例 3) 2-[5- (6-アミノビリジン _3-ィル) - 4-メチル - 4H- [1，2，4]トリァゾール -3-ィ ノレスルファニルメチル ]-3-クロ口べンゾニトリノレ
参考例 45の化合物 5_(6 -ァミノピリジン- 3-ィル) -4-メチル -2，4 -ジヒドロ -[1 ,2,4]トリ ァゾール _3 -チオンと参考例 6の化合物 2_ブロモメチル -3-クロ口べンゾニトリルを使 用して、参考例 5と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 357 (M+l)+， 359 (M+l)+.
HPLC： Rt = 2.60 min.
[0464] (参考例 4) 3_(2-ブロモ _6-クロロフヱニル)プロピオン酸
水素化ナトリウム (55%以上，油性) 2.47 g(54.4 mmol)を窒素気流下乾燥テトラヒドロ フラン 200 mlに縣濁させ氷浴で冷却した。ジェチルマロネート 8.25 ml(54.4 mmol)を 1 0分間かけて滴下し、室温で 1時間攪拌した。再び氷浴で冷却し、 1-ブロモ _2 -(プロ モメチル) _3_クロ口ベンゼン 12.9 g(45.3 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン 50 ml溶液を 1 0分間かけて滴下した。室温で 1.5時間攪拌後、氷浴で冷却し、水を加え、減圧濃縮 した。残渣を酢酸ェチルで希釈し、 5%-酒石酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール 100 mlに 溶解し、水酸化ナトリウム 7.25 g(181 mmol)を水 100 mlに溶解した物を加え 1時間加熱 還流した。室温まで冷却後、水約 1000 mlを加えェチルエーテルで洗浄した。水槽に 塩酸をカ卩ぇ PH=1.0とし酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をキシレン 200 mlに溶 解し、 20時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を細かく粉碎しへキ サン-ェチルエーテル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。
1H-NMR (CDC13) δ (ppm)=7.48 (dd， 1H, J=7.8 Hz, 1.1Hz), 7.33 (dd， 1H, J=7.8 Hz , 1.1Hz), 7.03 (t, 1H， J=8.1Hz), 3.32 (t, 2H， J=8.4 Hz), 2.65 (t, 2H， J=8.4 Hz).
[0465] (参考例 5) 4-[5-(2,6-ジクロロべンジルスルファニル) -4-メチル -4H-[1，2，4]トリア ゾール -3-ィノレ]フエニルァミン
5-(4-アミノフヱニル) -4-メチル -2,4-ジヒドロ[1，2，4]トリァゾール-3-チォン(8100 ^ ed.Chem.Lett.11(2001)1703-1707を参考に合成) 1.02 g(4.94 mmol)をエタノール 20 m 1と IN—水酸化ナトリウム水溶液 5.44 mlの中に加え溶解した。 2, 6 -ジクロ口ベンジルブ ロミド 1.19 g(4.94 mmol)のエタノール 10 ml溶液を 5分間かけて滴下した後室温で 18 時間攪拌した。水約 100 mlを加えろ過、乾燥することにより表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 365 (M+l)+， 367 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.85 min。
[0466] (参考例 6) 2_ブロモメチル -3-クロ口べンゾニトリノレ
3_クロ口- 2_メチルベンゾニトリル 1.51 g(10.0 mmol)を四塩化炭素 50 mlに溶解し、 N —ブロモスクシンイミド 1.87 g(10.5 mmol)と 2,2，-ァゾビスイソブチロニトリノレ約 30 mg(0.1 83 mmol)を加えスタンレー赤外線電球 (100-110V， 375W)光照射下で 2.5時間加熱還 流した。反応液を室温まで冷却し、セライトろ過した。母液を減圧濃縮することにより、 表記化合物を得た。これ以上の精製は行わずに次の反応へと用いた。 IH-NMR (CDC13) δ： 7.51 (dd, 1H, J=8.1Hz, 1.1Hz), 7.37 (dd, 1H， J=8.1Hz, 1.1Hz)
, 7.10 (t， 1H, J=7.8Hz), 4.80 (s， 2H).
[0467] (参考例 7) 2-[5_(4_アミノフヱニル) _4_メチル _4H_[1，2,4]トリァゾール _3 -ィルスル ファニルメチル] -3-クロ口べンゾニトリノレ
参考例 6の化合物 2-ブロモメチル _3_クロ口べンゾニトリルを使用して、参考例 5と同 様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 356 (M+l)+， 358 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.37 min.
[0468] (参考例 8) (2,6-ジクロロフヱニル)ァセト酢酸ヒドラジド
メチル -2,6-ジクロロフヱニルアセテートを用いて、参考例 2と同様に反応を行い、表 記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 219 (M+l)+， 221 (M+l)+.
HPLC： Rt = 2.73 min.
[0469] (参考例 9) 3-(2，6-ジクロロベンジル) -4-メチル -5-(4-ニトロフエニル) -4H-[1,2，4]ト リアゾーノレ
N-メチル -4-ニトロべンズイミドイルクロライド（J.Org.Chem.;EN; 49, 3; 1984, 546-54 7.を参照して合成) 254 mg(1.28 mmol)と参考例 8の化合物 (2,6-ジクロロフヱニル)ァセ ト酢酸ヒドラジド 255mg (1.16 mmol)をトルエン 10 mlに縣濁させ、トリェチノレァミン 1 ml を加え窒素圧下 3日間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を酢酸ェチルで希釈 し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃 縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製後、得られた結 晶を細力べ粉砕しへキサン-酢酸ェチル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。
IH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm)=8.38 (d, 2H, J=8.9Hz), 8.04 (d， 2H, J=8.9Hz), 7.54 ( dd, 2H, J=8.6Hz, 1.1Hz), 7.40 (dd, 1H, J=8.9Hz, 7.3Hz), 4.41 (s, 2H), 3.82 (s， 3H). MS (APCI, m/z)： 363 (M+l)+， 365 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.16 min.
[0470] (参考例 10) 3-[2_(2_ブロモ -6-クロロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -5-(4-ニトロフエ ニル) -4H-[1，2，4]トリァゾール 参考例 4の化合物 3-(2_ブロモ -6-クロロフヱニル)プロピオン酸 6.00 g(22.8 mmol)を 無水ジクロロメタン 100 mlに溶解し、窒素圧下氷冷し 1，1しカルボニルビス -1H -イミダ ゾール 5.54 g(34.2 mmol)を加え室温で 30分攪拌した。この反応液をジクロロメタン 10 0 mlとヒドラジン一水和物 20 mlを氷冷後攪拌している中に 5分間かけて滴下した。そ の室温で 2時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕しへキ サン—酢酸ェチル混合溶媒で洗浄し、得た結晶と N-メチル -4-ニトロべンズイミドイル クロライド（j.Org.Chem.;EN; 49, 3; 1984, 546-547.を参照して合成) 4.64 g(23.4 mmol )をトルエン 200 mlに縣濁させ、トリエチノレアミン 20 mlを加え窒素圧下 16時間加熱還 流した。室温まで冷却後、反応液を酢酸ェチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した 。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 421 (M+l)+， 423 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.51 min。
[0471] (参考例 l l) (E)-3-(2，6-ジクロロフヱニル)アクリル酸ヒドラジド
(E)-3-(2，6-ジクロロフエニル)アクリル酸 1.00 g(4.61 mmol)を無水ジクロロメタン 10 ml に溶解し、窒素圧下室温で 1，1'-カルボニルビス- 1H-イミダゾール 747 mg(4.61 mmol )を加え 30分攪拌した。この反応液をジクロロメタン 10 mlとヒドラジン一水和物 4 mlを 室温攪拌している中に 3分間かけて滴下した。その後 30分攪拌し、ジクロロメタンで 希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減 圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕しへキサン一酢酸ェチル混合溶媒で洗浄し表 記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 231 (M+l)+， 233 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.24 min.
[0472] (参考例 12) 3-[(E)_2_(2，6-ジクロロフヱニル) -ビュル] _4_メチル _5_(4-ニトロフエ ニル) -4H-[1，2，4]トリァゾール
参考例 11の化合物 (E)_3_(2,6-ジクロロフヱニル)アクリル酸ヒドラジドを使用して参 考例 9と同様に反応を行い、表記化合物を得た。 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm)= 8.41 (d， 2H, J=8.9Hz)， 8.07 (d， 2H, J=8.9Hz), 7.69 (d, 1H， J=16.5Hz)， 7.60 (d， 2H, J=7.8Hz), 7.41 (t， IH, J=7.6Hz)， 7.26 (d， IH, J=16. 5Hz), 3.79 (s， 3H).
MS (APCI, m/z)： 375 (M+l)+， 377 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.68 min.
[0473] (参考例 13) 4-{5-[(5)-2-(2，6-ジクロロフヱニル)-ビニル]-4-メチル_4^^-[1,2,4]トリ ァゾール- 3-ィル }フエニルァミン
参考例 12の化合物 3-[(E)-2-(2，6-ジクロロフヱニル) -ビニル] -4-メチル -5-(4-ニトロ フエニル) -4H-[1，2,4]トリァゾール 2.40 g(6.40 mmol)メタノール 150 mlに溶解し、亜鉛 6.69g(102 mmol)を加え室温で攪拌し、酢酸 6 mlを 1分間かけて加え、 1時間加熱還 流した。反応液をセライトでろ過し、母液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチ ル-テトラヒドロフラン (10： 1)で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を細かく粉砕しへキサン 酢酸ェチル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 345 (M+l)+， 347 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.73 min.
[0474] (参考例 14) 3-クロロ-2-{2-[4-メチル-5-(4-ニトロフヱニル)-4H-[l,2,4]トリァゾー ノレ _3—ィノレ]ェチノレ }ベンゾニトリノレ
参考例 10の化合物 3-[2_(2-ブロモ _6 -クロロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -5_(4 -ニト 口フエ二ル)- 4H-[1,2,4]トリァゾールを使用して参考例 27と同様に反応を行レ、、表記 化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 368 (M+l)+， 370 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.00 min.
[0475] (参考例 15) 2-[5_(4_アミノフヱニル) _4_メチル _4H_[1，2,4]トリァゾール _3 -ィルス ルファニルメチル] -3-クロ口安息香酸
参考例 7の化合物 2-[5_(4-アミノフヱニル) -4-メチル -4H-[1,2,4]トリァゾール _3 -ィ ノレスルファニルメチル ]-3-クロ口べンゾニトリル 10.0 g(28.1 mmol)を酢酸 50 ml、水 5 0 mlと濃硫酸 50mlに溶解し 110°Cで二日間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残 渣を氷冷後 10%-水酸化ナトリウム水溶液を PH=6.0になるまでカ卩えた。反応液を酢酸 ェチルで希釈し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶 媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細力べ粉砕しイソプロピルエーテル—エタノール混 合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 375 (M+l)+， 377 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.29 min。
[0476] (参考例 16) 2- {2-[5- (4-アミノフヱ二ル)- 4-メチル - 4H- [1，2,4]トリァゾール _3-ィル] ェチル }-3_クロ口べンゾニトリノレ
参考例 14の化合物 3-クロ口- 2-{2-[4-メチル -5-(4-ニトロフエニル) -4H-[1,2，4]トリア ゾール -3-ィル]ェチル }ベンゾニトリルを使用して参考例 13と同様に反応を行い、表 記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 338 (M+l)+， 340 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.23 min.
[0477] (参考例 17) 2-[5-(6-アミノビリジン- 3-ィル) -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- ィルスルファニルメチル] -3-クロ口安息香酸
参考例 3の化合物 2-[5-(6-アミノビリジン- 3-ィル) -4-メチル -4H-[1,2,4]トリァゾール
-3-ィルスルファニルメチル] -3-クロ口べンゾニトリルを使用して参考例 15と同様に反 応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 376 (M+l)+， 378 (M+l)+.
HPLC： Rt = 2.65 min.
[0478] (参考例 18) 3-(2，6 -ジクロロフヱニル) -プロピオン酸ヒドラジド
3_(2，6-ジクロロフヱニル) -プロピオン酸を使用して参考例 11と同様に反応を行い、 表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 233 (M+l)+， 235 (M+l)+.
HPLC： Rt = 2.89 min.
[0479] (参考例 19) 3-[2_(2,6-ジクロロフヱニル) -ェチル] _4_メチル _5_(4-ニトロフエニル) -4H- [1,2,4]トリァゾール
参考例 18の化合物 3-(2,6-ジクロロフヱニル) -プロピオン酸ヒドラジドを使用して参 考例 9と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 377 (M+l)+， 379 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.41 min.
[0480] (参考例 20) 4-{5-[2- (2，6-ジクロロフヱニル) -ェチル]- 4-メチル - 4H-[1,2,4]トリア ゾール -3-イノレ}フエニルァミン
参考例 19の化合物 3-[2_(2，6-ジクロロフヱニル) -ェチル] -4-メチル -5_(4-ニトロフエ ニル) -4H-[1，2，4]トリァゾールを使用して参考例 13と同様に反応を行レ、、表記化合 物を得た。
MS (APCI, m/z)： 347 (M+l)+， 349 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.46 min。
[0481] (参考例 21) 2-ブロモ -6-クロ口べンズアルデヒド
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 26.3 ml(156 mmol)を乾燥テトラヒドロフラン 400 mlに 窒素圧下溶解した。反応を- 78°Cまで冷却した後、 n-ブチルリチウム， n-へキサン溶 液 (1·56Μ)100 ml (156 mmol)を 15分間かけて滴下した。 _78°Cで 15分間攪拌した後、 1-ブロモ -3-クロ口ベンゼン 18.3 ml(156 mmol)を 5分間かけて滴下後 2時間攪拌した 。 1-ホルミルピぺリジン 19.1 ml(172 mmol)を 10分間かけて滴下後 30分間攪拌した。そ の後室温までゆっくりと昇温させた。反応液に水を加え酢酸ェチルで 3度抽出した。 有機層合わせ 5%-塩酸水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、溶媒を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕しへキサンで洗浄し表記化合物 を得た。
1H-NMR (CDC13) δ (ppm)= 10.38 (s， 1H)， 7.60 (dd， 1H, J=8.1Hz, 1.1Hz), 7.44 (dd, 1H, J=8.1Hz, 1.1Hz), 7.31 (t, 1H， J=7.8Hz).
[0482] (参考例 22) (E)-3-(2_ブロモ -6-クロ口フエニル)アクリル酸
水素化ナトリウム (55%以上，油性) 4.47 g(103 mmol)を窒素気流下乾燥テトラヒドロフ ラン 100 mlに縣濁させ氷浴で冷却した。ジェチルホスホノ酢酸ェチル 20.3 ml(103 mm ol)を 15分間かけて滴下し、室温で 30分間攪拌した。再び氷浴で冷却し、参考例 21 の化合物 2-ブロモ _6_クロ口べンズアルデヒド 15.0 g(68.3 mmol)の乾燥テトラヒドロフ ラン 100 ml溶液を 20分間かけて滴下した。室温で 15分間攪拌後、飽和塩ィ匕アンモニ ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで 3度抽出した。有機層合わせ飽和食塩水で洗浄後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール 300 mlに溶解し、水酸化ナトリウム 8.20 g(205 mmol)を水 80 mlに溶解した物を加え 50。Cで 1時間攪拌した。室温まで冷却後、水約 1000 mlを加えェチルエーテルで洗浄した。 水槽に塩酸をカ卩え PH= 1.0とし酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕し へキサン-ェチルエーテル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。
1H-NMR (CDC13) δ (ppm)= 7.84 (d, 1H， J=16.2Hz), 7.56 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.28 (d,
1H, J=7.6Hz), 7.13 (t, 1H, J=7.8Hz), 6.54 (d, 1H， J=16.2Hz), 2.74 (brs, 1H).
[0483] (参考例 23) (E)-3-(2-ブロモ -6-クロロフヱニル)アクリル酸ヒドラジド
参考例 22の化合物 (E)-3-(2-ブロモ -6-クロ口フエニル)アクリル酸を使用して参考例
11と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 9.54 (s, 1H), 7.70 (d, 1H， J=8.1Hz), 7.58 (d, 1H, J=7.8Hz) , 7.38 (d, 1H， J=15.9Hz), 7.29 (t, 1H， J=7.8Hz), 6.49 (d, 1H， J=15.9Hz)， 4.52 (brs, 2H).
[0484] (参考例 24) 3-[(E)-2-(2-ブロモ -6-クロロフヱニル)ビニル ]-4-メチル -5-(4-ニトロ フエニル 1)-4H-[1，2,4]トリァゾール
参考例 23の化合物 (E)_3_(2_ブロモ -6-クロロフヱニル)アクリル酸ヒドラジドを使用 して参考例 9と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm)= 8.40 (d， 2H, J=8.9Hz)， 8.06 (d， 2H, J=8.9Hz), 7.76 (dd, 1H， J=8.1Hz, 1.1Hz), 7.64 (dd, 1H， J=8.1Hz, 1.1Hz), 7.63 (d， 1H, J=16.5Hz), 7 .33 (t, 1H， J=8.1Hz), 7.19 (d， 1H, J=16.5Hz)， 3.80 (s， 3H).
MS (APCI, m/z)： 419 (M+l)+， 421 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.73 min.
[0485] (参考例 25) 2-[5_(6_アミノビリジン- 3_ィル) _4_メチル _4H_[1，2,4]トリァゾール -3- ィルスルファニルメチル] -3-クロ口安息香酸メチルエステル
参考例 17の化合物 2-[5_(6-アミノピリジン _3_ィル) _4_メチル _4H_[1,2,4]トリァゾー ル -3-ィルスルファニルメチル ]-3_クロ口安息香酸を使用して参考例 31と同様に反応 を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 390 (M+l)+， 392 (M+l)+.
HPLC： Rt = 2.76 min。
[0486] (参考例 26) 2- {2-[5- (4-アミノフヱ二ル)- 4-メェチル- 4H- [1，2,4]トリァゾール _3-ィ ノレ]ェチル }- 3-クロ口安息香酸
参考例 16の化合物 2-{2-[5_(4-アミノフヱニル) -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール _3 -ィル]ェチル }-3-クロ口べンゾニトリルを使用して参考例 15と同様に反応を行レ、、表 記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 357 (M+l)+， 359 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.11 min.
[0487] (参考例 27) 3-クロロ-2-{2-[4-メチル-5-(4-ニトロフヱニル)-4H-[l,2,4]トリァゾー ル -3-ィノレ]ビニノレ }ベンゾニトリル
参考例 24の化合物 3-[(E)-2-(2-ブロモ -6-クロロフヱニル)ビニル ]-4-メチル -5-(4- ニトロフエニル 1)-4H-[1,2,4]トリァゾール 13.2 g(31.4 mmol)を窒素圧下 N,N_ジメチル ホルムアミド 100 mlに溶解し、シアン化銅（1) 3.10 g(34.6 mmol)を加え 160°Cで 20時間 加熱攪拌した。室温まで冷却後水約 1500 mlを加えろ過、乾燥することにより表記化 合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 366 (M+l)+， 368 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.08 min.
[0488] (参考例 28) 2-{2-[5- (4-アミノフヱ二ル)- 4-メチル - 4H- [1,2,4]トリァゾール _3-ィル ]ビュル }-3-クロロべンゾニトリノレ
参考例 27の化合物 3-クロ口- 2-{2-[4_メチル _5_(4-ニトロフヱニル) -4H-[1,2，4]トリア ゾール -3-ィル]ビュル }ベンゾニトリルを使用して参考例 13と同様に反応を行レ、、表 記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 336 (M+l)+， 338 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.40 min.
[0489] (参考例 29) 4-クロ口- 3- [4-メチル -5-(4-ニトロフヱニル)- 4H- [1,2,4]トリァゾール- 3-ィルメチル] -3H -イソべンゾフラン- 1-オン 参考例 28の化合物 2-{2-[5-(4-アミノフヱニル) -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール _3 -ィル]ビュル }-3-クロ口べンゾニトリルを使用して参考例 15と同様に反応を行レ、、表 記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 385 (M+l)+， 387 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.61 min.
[0490] (参考例 30) 2-{2-[5- (4-アミノフヱ二ル)- 4-メチル - 4H- [1,2,4]トリァゾール _3-ィル ]ビュル }-3-クロロべンゾニトリノレ
参考例 29の化合物 4-クロ口- 3-[4-メチル -5-(4-ニトロフエニル) -4H-[1,2，4]トリァゾ ール -3-ィルメチル] -3H -イソべンゾフラン -トオンを使用して参考例 13と同様に反応 を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 355 (M+l)+， 357 (M+l)+.
HPLC： Rt = 2.81 min。
[0491] (参考例 31) 2-[5-(4-ァミノフエニル) -4-メチル -4H-[1，2，4]トリァゾール -3-ィルスル ファニルメチル] -3-クロ口安息香酸メチルエステル
参考例 15の化合物 2-[5-(4-アミノフヱニル) -4-メチル -4H-[1,2,4]トリァゾール -3-ィ ルスルファニルメチル] -3-クロ口安息香酸 6.20 g(16.5 mmol)を窒素気流下メタノール 150 mlに溶解し氷冷した。チォユルク口ライド 6.03 ml(82.7 mmol)を 15分間かけて滴下 した後、 4日間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、酢酸ェチルで希釈し飽和重曹 水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃 縮した。得られた結晶を細力べ粉砕しイソプロピルエーテル—酢酸ェチル混合溶媒で 洗浄し表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 389 (M+l)+， 357 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.72 min.
[0492] (参考例 32) 2-{2-[5- (4-アミノフヱ二ル)- 4-メェチル- 4H-[1,2,4]トリァゾール _3-ィ ノレ]ェチル }- 3-クロ口安息香酸メチルエステル
参考例 26の化合物 2-{2-[5_(4-アミノフヱニル) -4-メェチル -4H-[1,2，4]トリァゾール -3-ィル]ェチル }-3_クロ口安息香酸を使用して参考例 31と同様に反応を行レ、、表記 化合物を得た。 MS (APCI, m/z)： 371 (M+l)+， 372 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.51 min.
[0493] (参考例 33) 4-[4_メチル _5_ (ピリジン _2 -ィルメチルスルファ二ル)- 4H_[1,2,4]トリ ァゾール- 3_ィル] -フヱニルァミン
5_(4-アミノフヱニル) _4_メチル _2,4-ジヒドロ[1，2，4]トリァゾール-3-チォン(8 0 ^ ed.Chem丄 ett.11(2001)1703- 1707を参考に合成) 206 mg(1.00 mmol)をエタノール 4 m 1と IN—水酸化ナトリウム水溶液 1.00 mlの中に加え溶解した。 3- (クロロメチル)ピリジン 塩酸塩 164 mg(1.00 mmol)のエタノール 3 ml溶液を 3分間かけて滴下した後室温で 1 時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。これ以上の精製を行なわずに 次の反応に使用した。
MS (APCI, m/z)： 298 (M+l)+.
HPLC： Rt = 1.95 min.
[0494] (参考例 34) 5-[4-メチル -5- (ピリジン- 2-ィルメチルスルファニル) -4H-[1, 2,4]トリ ァゾール -3-ィル] -ピリジン- 2-ィルァミン
参考例 45の化合物 5-(6-アミノビリジン- 3-ィル) -4-メチル -2,4-ジヒドロ- [1,2,4]トリ ァゾール -3-チオンを使用して参考例 33と同様に反応を行ない、表記化合物を得た
MS (APCI, m/z)： 299 (Μ+1)+·
HPLC： Rt = 0.73 min.
[0495] (参考例 35) (7-クロ口インドール- 1-ィル)ァセト酢酸ェチルエステル
水素化ナトリウム (55%以上，油性) 104 mg(2.38 mmol)を窒素気流下乾燥 N，N_ジメチ ノレホノレムアミド 3 mlに縣濁させ氷浴で冷却した。 7-クロ口インドール 300 mg(1.98 mmol )を小量づっ加え、室温で 30分間攪拌した。ェチルクロ口アセテート 0.21 ml(2.38 m mol)を 3分間かけて滴下した。室温で 2時間攪拌後、水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮し た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 8： 1)で精製 し表記化合物を得た。 MS (APCI, m/z)： 238 (M+l)+， 240 (M+l)+.
HPLC： Rt = 5.28 min。
[0496] (参考例 36) (7-クロ口インドール- 1-ィル)ァセト酢酸ヒドラジド
参考例 35の化合物 (7-クロ口インドール _1_ィル)ァセト酢酸ェチルエステルを使用し て参考例 2と同様に反応を行ない、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 224 (M+l)+， 226 (M+l)+.
HPLC： Rt = 2.97 min.
[0497] (参考例 37) 7-クロロ-l-[4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[l,2,4]トリァゾール- 3-ィルメチル]-lH-ィンドール
参考例 36の化合物 (7-クロ口インドール- 1-ィル)ァセト酢酸ヒドラジドを使用して参 考例 9と同様に反応を行ない、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 368 (M+l)+， 370 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.25 min.
[0498] (参考例 38) 4-[5-(7-クロ口インドール- 1-ィルメチル) -4-メチル -4H-[1,2,4]トリア ゾール -3-ィノレ]フエニルァミン
参考例 37の化合物 7-クロ口- 1-[4-メチル -5-(4-ニトロフエニル) -4H-[1,2，4]トリァゾ ール -3-ィルメチル] -1H-インドールを使用して参考例 13と同様に反応を行ない、表 記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 338 (M+l)+， 340 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.76 min.
[0499] (参考例 39) 2-{2-[5- (4-アミノフヱ二ル)- 4-メチル - 4H- [1,2,4]トリァゾール _3-ィル ]ビニル }-3_クロ口安息香酸
参考例 30の化合物 2-{2-[5_(4-アミノフヱニル) -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール _3 -ィル]ビュルト 3-クロ口べンゾニトリル 1.78 g(5.03 mmol)をメタノール 20 mlと 1,4-ジォ キサン 20 mlの混合溶媒に溶解し、ナトリウムメトキサイド (28%メタノール溶液) 2.87mlを 加え 1時間加熱還流した。もう一度ナトリウムメトキサイド (28%メタノール溶液) 2.87mlを 加え 2時間加熱還流した。反応液を氷浴で冷却し、 PH=7.0になるまで IN-塩酸水溶 液を加えた。反応液にトルエンをカ卩ぇ減圧濃縮した。得られた残渣にメタノールをカロ え、塩をろ過することにより除いた。母液を減圧濃縮し、残渣は精製することなく次の 反応に使用した。
MS (APCI, m/z)： 355 (M+l)+， 357 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.21 min.
[0500] (参考例 40) 2-{2-[5- (4-アミノフヱ二ル)- 4-メチル - 4H- [1,2,4]トリァゾール _3-ィル ]ビュル }-3-クロ口安息香酸メチルエステル
参考例 39の化合物 2-{2-[5_(4-アミノフヱニル) -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール _3 -ィル]ビュル }-3-クロ口安息香酸を使用して参考例 31と同様に反応を行レ、、表記化 合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 369 (M+l)+， 371 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.47 min。
[0501] (参考例 41) 3-(2，6-ジクロロフヱニル) -N-メチルプロパンアミド
3-(2，6-ジクロロフエニル)プロピオン酸 1.50 g(6.85 mmol)を乾燥ジクロロメタン 20 ml に溶解し、 1，1'-カルボニルビス- 1H-イミダゾール 1.67 g(10.3 mmol)を加え 30分攪拌 した。この反応液にメチルァミン (40%-メタノール溶液） 2.0 mlを加え室温で 1時間攪拌 した。酢酸ェチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を細かく粉碎しイソプロパノール 酢酸 ェチル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 232 (M+l)+， 234 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.79 min.
[0502] (参考例 42) 4-[3_(2 -メトキシ _5_メチルフエニル 1)_ウレイド]ニコチン酸メチルエス テノレ
メチル _6 -ァミノニコチネート 200 mg(1.31 mmol)を窒素圧下、ピリジン 2 mlに溶解し， 2-メトキシ -5-メチルフエ二ルイソシァネート 0.289 ml(1.97 mmol)を加え 70°Cで 2時間 攪拌した。反応液を水で希釈すると結晶が析出し、これをろ過することにより表記化 合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 316 (Μ+1)+·
HPLC： Rt = 4.88 min. [0503] (参考例 43) l-(4-ヒドラジノカルボニル-ピリジン- 2-ィル) -3-(2-メトキシ _5_メチル フエ二ノレ)ゥレア
参考例 42の化合物 4-[3_(2-メトキシ- 5 -メチルフヱニル 1)_ウレイド]ニコチン酸メチル エステルを使用して参考例 11と同様に反応を行レ、、表記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm)= 11.06 (brs, IH), 10,08 (brs, IH), 9,81 (brs, 1H)， 8. 74 (d， IH, J=1.9Hz)， 8.13 (dd， IH, J=8.6Hz, 2.4Hz), 8.06 (d， IH, J=1.9Hz)， 7.35 (d，
IH, J=9.2Hz), 6.92 (d, 1H， J=8.4Hz), 6.80 (dd， IH, J=8.1Hz, 1.6Hz), 4.50 (brs, 2H ), 3.90 (s, 3H)， 2.25 (s, 3H).
[0504] (参考例 44) 6-ベンゾィルァミノニコチン酸メチルエステル
メチル -6-ァミノニコチネート 5.00 g(29.0 mmol)を窒素圧下、ピリジン 60 mlに溶解し ベンゾイルク口ライド 4.19 ml(36.1 mmol)を加え室温で 16時間攪拌した。反応液を減 圧濃縮後、酢酸ェチルで希釈し水、 5%-酒石酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を細かく粉 砕しイソプロピルエーテルで洗浄し、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) ： 257 (M+l)+.
HPLC ： Rt = 4.15 min.
[0505] (参考例 45) 5-(6-アミノビリジン- 3-ィル) -4-メチル -2,4-ジヒドロ- [1,2,4]トリァゾー ノレ _3 -チオン
参考例 44で得られた化合物 6_ベンゾィルァミノニコチン酸メチルエステル 7.43 g(29 .0 mmol)をエタノール 100 mlとヒドラジン一水和物 100 mlに溶解し、 1時間加熱還流し た。溶媒を減圧濃縮し得られた結晶をへキサンで洗浄した。これを N,N_ァセトアミド 1 00 mlに溶解し、イソチォシアン酸 メチノレ 2.98 ml(43.5 mmol)を加え 80°Cで 1時間加 熱攪拌した。さらにイソチォシアン酸 メチノレ 1.00 mlを加え 80°Cで 30分間加熱攪拌し た。溶媒を減圧濃縮し得られた結晶をへキサン一酢酸ェチル混合溶媒で洗浄した。 これに 1N-水酸化ナトリウム水溶液 150 mlに溶解し 18時間加熱還流した。反応液を氷 浴で冷却し、 1N -塩酸水溶液を 150 ml加え析出した結晶をろ過した。結晶を細かく粉 砕した後酢酸ェチルで洗浄することにより、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) ： 208 (M+l)+. HPLC： Rt = 1.08 min。
[0506] (参考例 46) 5_[5_(2,6 -ジクロ口べンジルスルファニル) -4-メチル -4H-[1，2，4]トリァゾ ール- 3-ィル]ピリジン -2-ィルアミン
参考例 45の化合物 5_(6 -ァミノピリジン- 3-ィル) -4-メチル -2，4 -ジヒドロ -[1,2,4]トリ ァゾール _3 -チオン 500 mg(2.41 mmol)をエタノール 10 mlと 1N—水酸化ナトリウム水 溶液 2.65 mlの中に加え溶解した。 2，6 -ジクロ口ベンジルブロミド 579 mg(2.41 mmol)の エタノーノレ 5 ml溶液を 5分間かけて滴下した後室温で 16時間攪拌した。水約 100 ml を加えろ過、乾燥することにより表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 366 (M+l)+， 368 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.00 min。
[0507] (参考例 47) (2E)-3-(2-トリフルォロメチルフエニル)アタリ口ヒドラジド
2-トリフルォロメチルベンズアルデヒド 216mg(lmmol)を無水ジクロロメタン 10mlに溶 解し、窒素圧下氷冷し 1,1'-カルボニルビス- 1H-イミダゾール 243mg(1.5mmol)を加え 室温で 30分攪拌した。この反応液をジクロロメタン 10mlとヒドラジン一水和物 lmlを氷 冷後攪拌している中に 5分間かけて滴下した。その室温で 2時間攪拌し、ジクロロメタ ンで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒 を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕しへキサン 酢酸ェチル混合溶媒で洗浄 し、表記化合物 89mg(39%)を得た。
MS (ESi)： 231 (M+l)+
[0508] (参考例 48) 3-[(E)_2_(2-トリフルオロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -5-(4-ニトロフエ ニル) -4H-[1，2，4]_トリァゾール
参考例 47の化合物 (2E)_3_(2_トリフルオロフヱニル)アタリ口ヒドラジド 89mg(0.39mmo 1)と、 N-メチル -4-ニトロべンズイミドイルクロライド（J.Org.Chem.;EN; 49, 3; 1984, 546 -547.を参照して合成） 78mg(0.39mmol)をトルエン 10 mlに縣濁させ、トリェチルァミン 1 mlを加え窒素圧下 16時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を酢酸ェチルで 希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減 圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し表記化 合物 80mg(55%)を得た。 MS (ESi)： 375 (M+l)
[0509] (参考例 49) (2E)-3-(2-クロロフヱニル)アタリ口ヒドラジド
2_クロ口べンズアルデヒド 140mg(lmmol)をエタノール 5mlに溶解し、炭酸カリウム 207 mg(1.5mmol)、トリメチルホスホノアセテート 218mg(1.2mmol)を加え、 70度で 3時間攪拌 した。反応液を減圧濃縮後、残渣をエタノール 5mlに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液 (IN 1.5ml)を加え、 60度で 2時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、塩酸 (1 N 2.5ml)をカ卩えた。生じた沈殿をろ取し、減圧下乾燥した。沈殿を無水ジクロロメタン 10mlに溶解し、窒素圧下氷冷し 1，1'-カルボニルビス- 1H-イミダゾール 243mg(1.5mm ol)をカ卩ぇ室温で 30分攪拌した。この反応液をジクロロメタン 10mlとヒドラジン一水和 物 lmlを氷冷後攪拌している中に 5分間かけて滴下した。その室温で 2時間攪拌し、ジ クロロメタンで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉碎しへキサン 酢酸ェチル混合溶 媒で洗浄し、表記化合物 87mg(44%)を得た。
MS (ESi)： 197 (M+l)+
[0510] (参考例 50) 3-[(E)-2-(2-クロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -5-(4-ニトロフエニル） -4H-[1，2,4]_トリァゾール
参考例 49の化合物 (2E)-3-(2-クロロフヱニル)アタリ口ヒドラジド 87mg(0.44mmol)を使 用し、参考例 48と同様に反応を行レ、、表記化合物 117mg(78%)を得た。
MS (ESi)： 341 (M+l)+。
[0511] (参考例 51) (2E)-3-(2，4 -ジクロロフヱニル)アタリ口ヒドラジド
2,4-ジクロロべンズァルデヒド17511¾(111111101)を使用し、参考例 49と同様に反応を行 レ、、表記化合物 74mg(32%)を得た。
MS (ESi)： 232 (M+l)+
[0512] (参考例 52) 3-[(E)_2_(2，4-ジクロロフヱニル) -ビュル] _4_メチル _5_(4-ニトロフエ ニル) -4H-[1，2，4]_トリァゾール
参考例 51の化合物 (2E)_3_(2,4-ジクロロフヱニル)アタリ口ヒドラジド 74mg(0.32mmol) を使用し、参考例 48と同様に反応を行レ、、表記化合物 70mg(58%)を得た。
MS (ESi)： 374 (M_l) +，376 (M+l)+ [0513] (参考例 53) (2E)-3-(2,4 -ジフルオロフヱニル)アタリ口ヒドラジド
2,4-ジフルォロべンズァルデヒド14211¾(111111101)を使用し、参考例 49と同様に反応を 行い、表記化合物 68mg(34%)を得た。
MS (ES+, m/z)： 199 (M+l)+
[0514] (参考例 54) 3-[(E)_2_(2，4-ジフルオロフヱニル) -ビュル] _4_メチル _5_(4_ニトロフ ヱ二ル)- 4H- [1，2，4]-トリァゾール
参考例 53の化合物 (2E)_3_(2,4-ジフルオロフヱニル)アタリ口ヒドラジド 68mg(0.34mm ol)を使用し、参考例 # 2と同様に反応を行レ、、表記化合物 68mg(59%)を得た。
MS (ESi)： 343 (M+l)+
[0515] (参考例 55) (2E)-3-(2,4-ジメトキシフエ二ル)アタリ口ヒドラジド
2.4-ジメトキシベンズアルデヒド 166mg(lmmol)を使用し、参考例 49と同様に反応を 行い、表記化合物 86mg(38%)を得た。
MS (ESi)： 223 (M+l)+。
[0516] (参考例 56) 3-[(E)-2-(2,4-ジメトキシフヱニル) -ビニル] -4-メチル -5-(4-ニトロフエ ニル) -4H-[1，2，4]_トリァゾール
参考例 55の化合物 (2E)-3-(2,4-ジメトキシフエニル)アタリ口ヒドラジド 86mg(0.38mmo
1)を使用し、参考例 48と同様に反応を行レ、、表記化合物 110mg(80%)を得た。
MS (ESi)： 366 (M+l)+
[0517] (参考例 57) (2E)-3-(2,5 -ジメトキシフヱニル)アタリ口ヒドラジド
2.5-ジメトキシベンズアルデヒド 166mg(lmmol)を使用し、参考例 49と同様に反応を 行い、表記化合物 94mg(42%)を得た。
MS (ES+, m/z)： 223 (M+l)+
[0518] (参考例 58) 3-[(E)_2_(2，5-ジメトキシフヱニル) -ビュル] _4_メチル _5_(4_ニトロフエ ニル) -4H-[1，2，4]_トリァゾール
参考例 57の化合物 (2E)_3_(2,5-ジメトキシフヱニル)アタリ口ヒドラジド 94mg(0.42mmo
1)を使用し、参考例 48と同様に反応を行レ、、表記化合物 88mg(57%)を得た。
MS (ESi)： 367 (M+l)+
[0519] (参考例 59) (2E)-3-(2-メトキシフエ二ル)アタリ口ヒドラジド 2 -メトキシベンズアルデヒド 136mg(lmmol)を使用し、参考例 49と同様に反応を行い 、表記化合物 65mg(34%)を得た。
MS (ESi)： 193 (M+l)+
[0520] (参考例 60) 3-[(E)_2_(2-メトキシフヱニル) -ビュル] -4-メチル -5-(4_ニトロフエ二 ノレ)— 4H— [1,2,4]—トリアゾール
参考例 59の化合物 (2E)_3_(2 -メトキシフヱニル)アタリ口ヒドラジド 65mg(0.34mmol)を 使用し、参考例 48と同様に反応を行レ、、表記化合物 56mg(49%)を得た。
MS (ESi)： 337 (M+l)+。
[0521] (参考例 61 ) (2E)-3-(2-メチルフエニル)アタリ口ヒドラジド
2-メチルベンズアルデヒド 120mg(lmmol)を使用し、参考例 49と同様に反応を行レ、、 表記化合物 90mg(51%)を得た。
MS (ESi)： 177 (M+l)+
[0522] (参考例 62) 3-[(E)-2-(2-メチルフエニル) -ビュル] -4-メチル -5-(4-ニトロフエニル )-4H-[l,2,4]_トリァゾール
参考例 61の化合物 (2E)-3-(2-メチルフエニル)アタリ口ヒドラジド 90mg(0.51mmol)を 使用し、参考例 49と同様に反応を行レ、、表記化合物 99mg(60%)を得た。
MS (ESi)： 321 (M+l)+
[0523] (参考例 63) 3-(2-トリフルォロメチル- 6_フルオロフヱニル)プロパノヒドラジド
2_トリフルォロメチル -6-フルォ口べンズアルデヒド 384mg(2mmol)をエタノール 10ml に溶解し、炭酸カリウム 414mg(3.0mmol)、トリメチルホスホノアセテート 436mg(2.4mmol )を加え、 70度で 3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をエタノール 10mlに溶 解し、 10%Pd_Cを 30mgをカ卩え、水素圧下室温で 3時間攪拌した。反応液をセライト濾 過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をエタノール 10mlに溶解し、水酸化ナトリウム水溶 液（IN 3.0ml)を加え、 60度で 2時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、塩 酸 (IN 5.0ml)をカ卩えた。生じた沈殿をろ取し、減圧下乾燥した。沈殿を無水ジクロロメ タン 20mlに溶解し、窒素圧下氷冷し 1,1，-カルボニルビス- 1H-イミダゾール 486mg(3.0 mmol)をカ卩ぇ室温で 1時間攪拌した。この反応液をジクロロメタン 20mlとヒドラジン一水 和物 2 mlを氷冷後攪拌している中に 5分間かけて滴下した。その室温で 2時間攪拌し 、ジクロロメタンで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕しへキサン一酢酸ェチル混 合溶媒で洗浄し、表記化合物 242mg(24%)を得た。
MS (ESi)： 251 (M+l)+
[0524] (参考例 64) 3-[2_(2_トリフルォロメチル -6-フルオロフヱニル)ェチル ]_4_メチル -5 -(4-ニトロフヱニル) -4H-[1, 2, 4]-トリァゾール
参考例 63の化合物 (3_(2_トリフルォロメチル -6-フルオロフヱニル)プロパノヒドラジド 100mg(0.40mmol)を使用し、参考例 48と同様に反応を行い、表記化合物 130mg(82%) を得た。
MS (ESi)： 395 (M+l)+
[0525] (参考例 65) 3-(5-メトキシ -2-メチルフエニル)プロパノヒドラジド
2-メトキシ -5-メチルベンズアルデヒド 300mg(2mmol)を使用し、参考例 63と同様に反 応を行レ、、表記化合物 193mg(23%)を得た。
MS (ESi)： 209 (M+l)+。
[0526] (参考例 66) 3-[2-(5-メトキシ -2-メチルフエニル)ェチル ]-4-メチル -5-(4-ニトロフエ ニル) -4H-[1，2，4]_トリァゾール
参考例 65の化合物 (3-(5-メトキシ -2-メチル)プロパノヒドラジド 100mg(0.48mmol)を 使用し、参考例 48と同様に反応を行レ、、表記化合物 166mg(98%)を得た。
MS (ESi)： 353 (M+l)+
[0527] (参考例 67) 3_(2-フルオロフヱニル)プロパノヒドラジド
2_フルォロベンズアルデヒド 248mg(2mmol)を使用し、参考例 63と同様に反応を行 レ、、表記化合物 143mg(16%)を得た。
MS (ESi)： 217 (M+l)+
[0528] (参考例 68) 3-[2_(2_フルオロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -5-(4-ニトロフヱニル)- 4 H- [1，2,4]-トリァゾール
参考例 67の化合物 3-(2_フルオロフヱニル)プロパノヒドラジド 100mg(0.46mmol)を使 用し、参考例 48と同様に反応を行レ、、表記化合物 139mg(83%)を得た。
MS (ESi)： 360 (M+l)+ [0529] (参考例 69) 4-ニトロ安息香酸 Nし [3_(2,6 -ジクロロフヱニル)プロピオニル]ヒドラジ 参考例 11の化合物 (E)_3_(2, 6-ジクロロフヱニル)アクリル酸ヒドラジド 231 mg(1.00 m mol)を N，N-ジメチルァセトアミド 5.0 mlに溶解し、市販の 4_ニトロべンゾイルク口ライド 2 79 mg(1.50 mmol)をカ卩ぇ室温で 18時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽 和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 少量のシリカゲルを敷き詰めた漏斗を用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた 残渣をへキサン 酢酸ェチル混合溶媒系で洗浄することで表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) ： 380 (M+l)+， 382 (M+l)+.
HPLC ： Rt = 4.31 min.
[0530] (参考例 70) 2-[(E)-2-(2，6-ジクロロフエニル)ビュル] -5-(4-ニトロフエニル) -[1,3,4 ]チアジアゾーノレ
参考例 69の化合物 4-ニトロ安息香酸 N'-[3-(2,6-ジクロロフエニル)プロピオニル]ヒ ドラジド 38 mg(0.10 mmol)をトルエン 1,4-ジォキサン (1: 1)混合溶媒 1.6 ml中で懸濁 させ、 Lawesson試薬 24 mg(0.060 mmol)を加え加熱還流下 17時間攪拌した。反応溶 液を室温まで冷却した後、酢酸ェチルで希釈し飽和重曹水で洗浄した。有機層を少 量のシリカゲルを担持したパッドを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残 渣は精製することなく次の反応に使用した。
MS (APCI, m/z) ： 378 (M+l)+， 380 (M+l)+.
HPLC ： Rt = 7.01 min。
[0531] (参考例 71) 4_{5-[ )_2_(2，6-ジクロロフヱニル)ビニル]_[1，3,4]チァゾール_2_ィル} フエニルァミン
参考例 70の化合物 2-[(E)-2-(2，6 -ジクロロフヱニル)ビュル] -5_(4-ニトロフヱニル)- [ 1,3,4]チアジアゾールを使用して参考例 13と同様に反応を行レ、、表記化合物を得た
MS (APCI, m/z) ： 348 (M+l)+， 350 (M+l)+.
HPLC ： Rt = 5.77 min.
[0532] (参考例 72) (E)-3-(2,6-ジクロロフヱニル) -N-[2-(4-ニトロフエニル) -2-ォキソェチ ノレ]アクリルアミド
市販の (E)_3_(2, 6 -ジクロロフヱニル)アクリル酸 1.50 g(6.92 mmol)をジクロロメタン一 テトラヒドロフラン (3:1)混合溶媒に溶解し、塩化ォキザリル 0.624 ml(7.27 mmol)をカロえ 室温下 30分間攪拌した後、 N，N_ジメチルホルムアミド (触媒量)をカ卩ぇ 1.5時間攪拌し た。反応系へ 2-ァミノ- 1-(4-ニトロフエニル)エタノン 1塩酸塩 (J.Med.Chem. 1982, 25 , 1045-1050.参照) 1.00 g(4.62 mmol)を 0°C下で加えた後、トリェチルァミン 3.20 ml(23 .1 mmol)のジクロロメタン一テトラヒドロフラン (3:1)混合溶液 8.0 mlを滴下した。反応混 合液を室温下 15時間攪拌した後、酢酸ェチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩 水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、少量のシリカゲルを敷き 詰めた漏斗を用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をへキサン 酢酸 ェチル混合溶媒系で洗浄することで表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 379 (M+l)+， 381 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.70 min.
[0533] (参考例 73) 2-[(E)-2-(2，6-ジクロロフヱニル) -ビュル] -5-(4-ニトロフエニル)チア ゾーノレ
参考例 72の化合物 (E)-3-(2,6-ジクロロフヱニル) -N-[2-(4-ニトロフエニル) -2-ォキ ソェチル]アクリルアミド 45 mg(0.12 mmol)をトルエン 1,4-ジォキサン (1: 1)混合溶媒 1 .8 ml中で懸濁させ、 Lawesson試薬 29 mg(0.071 mmol)を加え加熱還流下 18時間攪拌 した。反応溶液を室温まで冷却した後、酢酸ェチルで希釈し飽和重曹水で洗浄した 。有機層を少量のシリカゲルを担持したパッドを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した 。得られた残渣は精製することなく次の反応に使用した。
MS (APCI, m/z)： 377 (M+l)+， 379 (M+l)+.
HPLC： Rt = 7.65 min.
[0534] (参考例 74) 4-{2-[(5)-2-(2，6-ジクロロフヱニル)ビニル]チァゾール-5_ィル}フヱニ ルァミン
参考例 73の化合物 2-[(E)-2-(2，6-ジクロロフヱ二ル)-ビュル] -5_(4-ニトロフヱニル） チアゾールを使用して参考例 13と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 347 (M+l)+， 349 (M+l)+. HPLC： Rt = 6.18 min.
[0535] (参考例 75) 2-[(E)- 2- (2，6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 1-メチル -5- (4-ニトロフエ二 ノレ)- 1H -イミダゾール
参考例 72の化合物 (E)_3_(2,6-ジクロロフヱ二ル)- N-[2_(4_ニトロフヱニル) -2-ォキ ソェチル]アクリルアミド 900 mg(2.37 mmol)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド一酢酸 (1 : 1)混 合溶媒 18 mlに溶解し、メチルァミン (2.0 M inテトラヒドロフラン； 5.9 ml, 11.9 mmol)を 加え 130°C加熱下 16時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、酢酸ェチルで 希釈し飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、少量のシリカゲルを敷き詰めた漏斗を用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得 られた残渣をテトラヒドロフラン 15 mlに溶解し、 4規定塩酸 1 ,4-ジォキサン溶液 3.0 ml(12.0 mmol)を加え室温で攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、得られた残渣を酢酸 ェチルで洗浄することで表記化合物の塩酸塩を得た。得られた塩酸塩をテトラヒドロ フラン メタノール (1 : 1)混合溶媒 10 mlに馴染ませ、飽和重曹水をカ卩えた後、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、少量のシリカゲルを敷き詰めた漏斗を用いて濾過し、濾液を減圧濃 縮した。得られた残渣はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
MS (APCI, m/z)： 374 (M+l)+， 376 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.02 min。
[0536] (参考例 76) 4_{2-[(E)_2_(2，6-ジクロロフヱニル)ビニル]_3_メチル_3H_ィミダゾール -4-ィル }フヱニルァミン
参考例 75の化合物 2-[(E)-2-(2，6 -ジクロロフヱニル)ビュル] -1-メチル -5_(4-ニトロ フエニル) _1H_イミダゾールを使用して参考例 13と同様に反応を行レ、、表記化合物を 得た。
MS (APCI, m/z)： 344 (M+l)+， 346 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.15 min.
[0537] (参考例 77) N-[2_(4-アミノフヱニル) -2-ォキソェチル ]_3_(2，6-ジクロロフヱニル） プロピ才ンアミド
市販の 3-(2，6-ジクロロフヱニル)プロピオン酸を使用して参考例 72と同様に反応を 行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 381 (M+l)+， 383 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.72 min.
[0538] (参考例 78) 2-[2_(2,6-ジクロロフヱニル)ェチル メチル _5_(4-ニトロフエニル) - 1H -イミダゾール
参考例 77の N_[2-(4-アミノフヱニル) -2-ォキソェチル ]-3_(2，6 -ジクロ口フエニル)プ ロピオンアミドを使用して参考例 75と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 376 (M+l)+， 378 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.39 min.
[0539] (参考例 79) 4-{2-[2-(2，6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-3-メチル -3H-イミダゾール- 4—ィノレ }フエニルァミン
参考例 78の化合物 2-[2-(2，6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-1-メチル -5-(4-ニトロフエ ニル) -1H-イミダゾールを使用して参考例 13と同様に反応を行レ、、表記化合物を得 た。
MS (APCI, m/z)： 346 (M+l)+， 348 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.02 min.
[0540] (参考例 80) 5-ニトロピリジン- 2-カルボチオン酸メチルアミド
5_ニトロピリジン- 2_カルボン酸メチルアミド (J.Med.Chem. 1977， 20, 483-487.参照） 600 mg(3.31 mmol)をトノレェン 7.0 ml中で懸濁させ、 Lawesson試薬 804 mg(1.99 mmol) を加え加熱還流下 16時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、酢酸ェチルで 希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥後、少量のシリカゲルを敷き詰めた漏斗を用いて濾過し、濾液を減圧濃縮し た。得られた残渣をへキサン一酢酸ェチル混合溶媒系で洗浄することで表記化合物 を得た。
'Η NMR(400MHZ, CDC1 ): δ (ppm)=3.42(3H, d, J=5.1Hz), 8.57(1H, dd， J=8.7 and 2.8
3
Hz), 8.90(1H， d, J=8.6Hz), 9.30(1H, d， J=2.3Hz), 10.1(1H, brs)。
[0541] (参考例 81) N-メチル -5-ニトロピリジン- 2-カルボキシイミドチオン酸ェチルエステ ル 参考例 80の化合物 5-ニトロピリジン- 2-カルボチオン酸メチルアミド 80 mg(0.41 mm ol)をエタノール 1.5 mlに溶解し、ナトリウムエトキシド (21 wt% inエタノール； 0.155 ml, 0.41 mmol)を加え室温下 1時間攪拌した。反応溶液に臭化工チル 0.031 ml (0.41 mm ol)を加え 50°Cで 18時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水、水、飽和 食塩水で順次洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得 られた残渣はこれ以上精製することなくすぐに次の反応に使用した。
[0542] (参考例 82) 2_{5-[(E)_2_(2，6-ジクロロフヱニル)ビニル]_4_メチル_4H_[l，2,4]トリァ ゾーノレ- 3-イノレ}-5_ニトロピリジン
参考例 81の化合物 N-メチル -5-ニトロピリジン- 2-カルボキシイミドチオン酸ェチル エステルと参考例 11の化合物 (E)-3-(2,6-ジクロロフヱニル)アクリル酸ヒドラジドを使 用して参考例 84と同様に反応を行レ、、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 376 (M+l)+， 378 (M+l)+.
HPLC： Rt = 5.11 min.
[0543] (参考例 83) 6-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[l,2,4]トリ ァゾール -3-ィル }ピリジン- 3-ィルァミン
参考例 82の化合物 2-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビニル ]-4-メチル -4H-[1,2， 4]トリァゾール -3-ィル }-5-ニトロピリジンを使用して参考例 13と同様に反応を行い、 表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 346 (M+l)+， 348 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.84 min.
[0544] (参考例 84) 2-{5-[2_(2，6-ジクロロフヱニル)ェチル ]_4_メチル _4H-[1,2,4]トリァゾ ール -3-ィル }- 5-ニトロピリジン
参考例 81の化合物 N-メチル _5_ニトロピリジン- 2_カルボキシイミドチオン酸ェチル エステル 61 mg(0.27 mmol)と参考例 18の化合物 3_(2, 6-ジクロロフヱニル)プロピオン 酸ヒドラジド 63 mg(0.27 mmol)を 1 -ブタノール 1.5 ml中、加熱還流下 18時間攪拌した 。反応溶液を室温まで冷却した後、酢酸ェチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食 塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、少量のシリカゲルを敷 き詰めた漏斗を用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をへキサン 酢 酸ェチル混合溶媒系で洗浄することで表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 378 (M+l)+， 380 (M+l)+.
HPLC： Rt = 4.72 min.
[0545] (参考例 85) 6-{5-[2- (2，6-ジクロロフヱニル)ェチル ]- 4-メチル - 4H-[1,2,4]トリァゾ ール _3 -ィル }ピリジン- 3-ィルァミン
参考例 84の化合物 2-{5-[2-(2，6_ジクロロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1,2，4]ト リアゾール -3-ィル }-5_ニトロピリジンを使用して参考例 13と同様に反応を行レ、、表記 化合物を得た。
MS (APCI, m/z)： 348 (M+l)+， 350 (M+l)+.
HPLC： Rt = 3.53 min。
[0546] (参考例 86) (E)-3-(3-トリフルォロメチルピリジン- 2-ィル)アクリル酸ェチルエステ ル
市販の 2-クロ口- 3-トリフルォロメチルピリジン 600 mg(3.31 mmol)の溶解した N，N_ジ メチルホルムアミド 2.5 ml溶液へ、アクリル酸ェチル 0.720 ml(6.61 mmol),トリェチル ァミン 0.920 ml(6.61 mmol),トリ-オルト-トリルホスフィン 101 mg(0.331 mmol),酢酸パ ラジウム 37 mg(0.166 mmol)を加え、窒素雰囲気下 130_140°Cで 17時間攪拌した。反 応溶液を室温まで冷却した後、酢酸ェチルで希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水 で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、少量のシリカゲルを敷き詰 めた漏斗を用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロ マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 8： 1)で精製し表記化合物を得た。
'Η NMR(400MHZ, CDC1 ): δ (ppm)=1.35(3H, t, J=7.0Hz), 4.29(2H, q, J=7.0Hz), 7.19
3
(1H, d， J=14.9Hz), 7.41-7.34(1H, m), 8.00— 7.91(2H， m), 8.77(1H, d， J=4.3Hz).
[0547] (参考例 87) 3-(3-トリフルォロメチルピリジン- 2-ィル)プロピオン酸ェチルエステ ノレ
参考例 86の化合物 (E)- 3- (3-トリフルォロメチルピリジン -2-ィル)アクリル酸ェチル エステル 130 mg(0.530 mmol)をエタノール 3.0 mlに溶解し、 10%パラジウム一炭素 70 mgを加え、水素雰囲気下 10時間激しく攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライトを 用いて濾過しセライト上を酢酸ェチルで洗浄後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣 ϋ ωανοα(ι)
( m ) [TS90]
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CC9M0/S00Zdf/X3d 0Ζ06Ϊ0/900Ζ OAV 報告されている方法に従って、マウス DGAT1を高発現させたミクロソーム画分を以 下のように調製した（Cases, S. et al.， Proc. Natl. Acad. Sci. U S A" 1998年,第 95卷 , ρ· 13018-13023)。マウス DGAT1をコードする cDNAをマウス cDNAライブラリーよりポ リメラーゼ連鎖反応 (polymerase chain reaction :以下、「PCR」とレ、う)によりクローニン グして、昆虫細胞ウィルスベクター（バキュロウィルス発現システム、 Invitrogen)に導 入した。昆虫細胞（High Five, Sf9、 Sf21等、 Invitrogen)にウィルスを感染させた後、 細胞をバッファー A[0.1M sucrose, 50 mM KC1, 40mMリン酸カリウム (pH 7.4), 30mM EDTA、 1% Protease inhibitor cocktail (SIGMA, P-8340)]に回収して、ポリトロンホモ ジナイザーにて破砕した。ホモジヱネートを低速遠心処理 (10,000 X g、 30分間)した上 清をさらに高速遠心処理 (100,000 X g、 60分)して、沈殿をミクロソーム画分としてバッ ファー Aに再び懸濁し、これを DGAT1酵素とした。 DGAT1酵素は小容量に分けて、 - 80°Cにて保存した。
[0552]
(2) DGAT1阻害活性試験
以下の組成の反応液 [175 mM Tris-HCl (pH 8.0), 8 mM MgCl、 1 mg/ml BSA、 0.
5 mM l，2-dioleoy卜 sn-glycerol (10倍濃度の EtOH溶液を 10%添加）、 30 μ M [14C]-ol eoyl-CoA (約 50 mCi/mmol), 0.5% triton X_100、試験例 1 (1)で得られる DGAT1酵 素 (10 μ g)、試験化合物またはビークル（DMSO/MeOH， 7:3溶液、 5%添加）、総容量 50 μ 1]を室温（23° C)で 30分間インキュベーションした。反応液にイソプロパノール Zi _ヘプタン/水（80:20:2, v/v/v)からなる反応停止液（70 μ 1)を加えて撹拌し、 次レ、で、水（30 μ 1)および 1 _ヘプタン（100 μ 1)を加えて撹拌した。 1 _ヘプタン層（5 Ο μ ΐ)を TLCプレートにスポットして、 1—へキサン/ジェチルエーテル Ζ酢酸（85:15: 1, v/v/v)からなる展開溶媒にて展開した。 BAS2000バイオイメージアナライザ（富士 フイノレム）によりトリグリセリド画分の放射活性を定量して、コントロールと比較すること により試験化合物の阻害活性を以下の式により算出した。なお、未反応 (0分間インキ ュベーシヨン）の放射活性をバックグラウンドとした。
[0553] 阻害率 = 100—[(試験化合物添加時の放射活性)— (バックグラウンド)] Z [(コン トロールの放射活性) (バックグラウンド)] X 100 実施例 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 17、 19、 20、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29、 30、 31、 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、 40、 41、 42、 4 3、 44、 45、 46、 47、 48、 49、 50、 51、 52、 53、 54、 55、 56、 57、 58、 59、 60、 61 、 62、 63、 65、 68、 70、 71、 72、 73、 74、 75、 76、 77、 78、 79、 80、 81、 82、 83 、 84、 85、 86、 87、 88、 89、 90、 91および、 92のィ匕合物は、試験ィ匕合物濃度 1 μ g Zmlにおいて 40%以上の阻害率を示した。
[0554] なお、 DGAT阻害活性試験は上記の方法に限定されず、例えば、ラット、マウス等 の動物の小腸、脂肪組織または肝臓力 調製したミクロソームを DGAT酵素として使 用してもよい。また、培養細胞（3T3-L1脂肪細胞、初代培養脂肪細胞、 Caco2細胞、 HepG2細胞等）または DGATを高発現させた培養細胞から調製したミクロソームを DG AT酵素として使用することもできる。さらに、多数の試験化合物を短時間で効率よく 評価するためには、抽出操作を省略したフラッシュプレート（PerkinElmer)使用するこ とがでさる。
[0555] (試験例 2)
雄性 C57BL/6Nマウス（7-15週令、体重 17-35 g、 日本チャールズリバ一)に、化合 物（30 mg/kg)と 20%中性脂肪含有ェマルジヨン（イントラリピッド 20% :テルモ (株)）の混 合物を経口投与（0.3 mL/マウス）した。投与 1時間後にイソフルラン（フォーレン：アポ ットジャパン (株) )吸入麻酔下にて開腹し、小腸リンパ管より小腸リンパ液を 1-10 μ L 採取した。リンパ液中の中性脂肪濃度を市販のキット（トリグリセライド Eテストヮコー ：和光純薬工業 (株) )を用いて測定し、 20%ェマルジヨン投与群（コントロール群)に対 する中性脂肪濃度低下率を算出して中性脂肪吸収阻害活性とした。
[0556] 実施例 2、 29、 32、 68、 84および、 86の化合物は、 60%以上の中性脂肪吸収阻 害活性を示した。
[0557] 上記の結果から、本発明の化合物は、優れた DGAT阻害作用を有し、肥満、肥満 症、高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、または、肥満 に起因する高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、もしく は、高血圧症等の治療剤もしくは予防剤として有用である。
[0558] 製剤例 1：カプセル剤 実施例 15または 16の化合物 50mg
乳糖 128mg
トウモロコシデンプン 70mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
250mg
上記処方の粉末を混合し、 60メッシュのふるいを通した後、この粉末を 250mgの 3号 ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
[0559] 製剤例 2 :錠剤
実施例 15または 16の化合物 50mg
乳糖 126mg
トウモロコシデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム lmg
200mg
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、乾燥した後、 打錠機により打錠して、 1錠 200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施 すこと力 Sできる。
産業上の利用可能性
[0560] 本発明の一般式 (I)を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、優れた DG AT阻害作用を有し、温血動物（特に、ヒト）用の、肥満、肥満症、高脂血症、高 TG血 症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合 併症 (糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管 症等を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および 下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病 性動脈硬化症、または、肥満に起因する高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患 、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神 経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症等を含む）、白内障、 妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症 (上記および下記に示す疾患に起因 する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧 症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、 もしくは、胆石症、好適には、肥満、肥満症、高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常 疾患、糖尿病、動脈硬化症、または、肥満に起因する高脂血症、高 TG血症、脂質代 謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、もしくは、高血圧症、より好適には、肥満、肥満 症、高脂血症、高 TG血症、糖尿病、または、動脈硬化症の治療剤もしくは予防剤（特 に、治療剤）として有用である。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000176_0001
[式中、
R1は、置換基群 aから選択される 1個の基及び/又は置換基群 bから独立に選択さ れる 1乃至 4個の基で置換されていてもよい C -C ァリール基、置換基群 aから選択
6 10
される 1個の基及び Z又は置換基群 bから独立に選択される 1若しくは 2個の基で置 換されていてもよい複素環基、 C C アルキル基、置換基群 aから選択される 1個
1 10
の基及び/又は置換基群 bから独立に選択される 1乃至 4個の基で置換されていて もよい C —C ァラルキル基、又は、 1個の C—C ァリール基で置換されていてもよ
7 16 6 10
い C—Cシクロアルキル基を示し、
3 6
R2は、置換基群 aから選択される 1個の基及び/又は置換基群 bから独立に選択さ れる 1乃至 4個の基で置換されていてもよい C C ァリール基、又は、置換基群 aか
6 10
ら選択される 1個の基及び/又は置換基群 bから独立に選択される 1若しくは 2個の 基で置換されてレ、てもよレ、複素環基を示し、
R3は、水素原子、 C Cアルキル基又はハロゲン原子を示し、
1 6
R4は、水素原子又は C -Cアルキル基を示し、
1 6
Aは、メチレン基、ビニレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル 基、又は、主鎖のメチレン基の 1つが、ビニレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニ ル基若しくはスルホニル基に置き換わっていてもよい C -Cアルキレン基を示し、
2 4
Qは、式— N (Me)—で表わされる基又は硫黄素原子を示し、
Tは、式 = CH_で表わされる基又は窒素原子を示し、
U及び Vは、同一又は異なって、式 = CH_で表わされる基又は窒素原子を示し（ ただし、 Uと Vが同時に窒素原子を示すことはなレ、）、
置換基群 aは、置換基群 cから独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されていても よい C -C ァリール基、置換基群 cから独立に選択される 1乃至 3個の基で置換さ
6 10
れていてもよい C -C ァリールォキシ基及び置換基群 cから選択される 1個の基で
6 10
置換されてレ、てもよレ、含窒素複素環基からなる群を示し、
置換基群 bは、ハロゲン原子、 C -C アルキル基、 C _Cハロゲン化アルキル基
1 10 1 6
、 c -cヒドロキシアルキル基、 _P(=〇） (o-c -cアルキル） で 1置換された C
1 6 1 6 2
— Cアルキル基、 C — Cシクロアルキル基、 C — C アルコキシ基、 C — Cハロゲ
1 6 3 6 1 10 1 6 ン化アルコキシ基、ヒドロキシ基で 1又は 2個置換されている C — Cアルコキシ基、 C
1 6 3
-Cシクロアルキル基で 1個置換されている c -cアルコキシ基、 c -cアルケニ
6 1 6 2 6 ルォキシ基、 C —Cアルキニルォキシ基、 (C Cアルコキシ）一（C —Cアルキノレ
2 6 1 6 1 6
)基、 C Cアルキルチオ基、カルボキシル基、 C Cアルキルカルボニル基、 C
1 6 2 7 2
-Cアルコキシカルボニル基、アミノ基、モノー c -cアルキルカルボニルァミノ基、
7 2 7
モノ一 C — Cアルキルスルホニルァミノ基、モノ一 C — Cァノレキルアミノ基、ジ一（C
1 6 1 6
— Cアルキル）アミノ基、 N— (C — Cアルキル） N— (C — Cヒドロキシアルキノレ
1 6 1 6 1 6
)ァミノ基、ジ一（C — Cヒドロキシアルキル）アミノ基、シァノ基、ニトロ基、力ルバモイ
1 6
ル基、モノー C Cアルキルアミノカルボニル基及びォキソ基からなる群を示し、
2 7
置換基群 cは、ハロゲン原子、 C — Cアルキル基、 C — Cハロゲン化アルキル基
1 6 1 6
及びヒドロキシ基からなる群を示す。 ]
を有するゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩。
請求項 1において、一般式 (I)が、一般式 (la)であるゥレア誘導体又はその薬理上 許容される塩。
[化 2]
Figure imgf000177_0001
[3] 請求項 1又は 2において、 R1がハロゲン原子、 C - Cアルキル基、 C - Cハロゲ
1 4 1 4 ンィ匕アルキル基、 C —Cアルコキシ基、
1 4 c ン化アルコキシ基及び
1 -cハロゲ
4 c 2 -c アルキルカルボニル基からなる群から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換され
5
ていてもよい C - C ァリール基；独立に 1乃至 3個の C - Cアルキル基で置換され
6 10 1 6 ていてもよい複素環基； C — Cアルキル基；ノヽロゲン原子、 C — Cアルキル基、 C
1 6 1 4 1
— Cハロゲン化アルキル基、 C — Cアルコキシ基、 C — Cハロゲン化アルコキシ基
4 1 4 1 4
及び C — Cアルキルカルボニル基からなる群から独立に選択される 1乃至 3個の基
2 5
で置換されていてもよい C C ァラルキル基；又は 1個のフエニル基で置換されて
7 14
いてもよい C Cシクロアルキル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される
[4] 請求項 1又は 2において、 Rがフッ素原子、塩素原子、 C - Cアルキル基、トリフル
1 4
ォロメチル基、 c ルコキシ基、トリフルォロメトキシ基及びメチルカルボニル基
1 Cア
4
からなる群から独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換されていてもよいフエニル 基若しくはナフチル基；独立に 1若しくは 2個の C Cアルキル基で置換されていて
1 4
もよい 5員芳香族複素環基若しくは縮合二環式複素環基； C Cアルキル基； C
2 6 7
C ァラルキル基；又は 1個のフエニル基で置換されていてもよい C Cシクロアルキ
14 3 6 ル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。
[5] 請求項 1又は 2において、 R1がフエニル基;フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフ ルォロメチル基及びメトキシ基からなる群から選択される 1個の基で置換されているフ ェニル基；フッ素原子、塩素原子、メチル基及びメトキシ基からなる群から独立に選択 される 2個の基で置換されているフヱニル基；チェニル基； C - Cアルキル基； C -
2 6 7
Cァラルキル基；又は 1個のフエニル基で置換されていてもよい c -cシクロアルキ
8 3 6 ル基であるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩。
[6] 請求項 1又は 2において、 R1がフエニル基、 2 _フルオロフェニル基、 3 _フルオロフ ェニノレ基、 2 _トリフルォロメチルフエニル基、 2， 4—ジフルオロフェニル基、 5 _フル オロー 2 メチノレフエ二ノレ基、 5 _クロ口 _ 2 メトキシフエ二ノレ基、 2 メトキシ一 5 メ チルフエニル基、 n -へキシル基、 1 _フエニルェチル基又は 2—フエニルシクロプロピ ル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。 [7] 請求項 1乃至 6から選択されるいずれか一項において、 R2がハロゲン原子、 —じ アルキル基、 C—Cハロゲン化アルキル基、 C —Cアルコキシ基、カルボキシル基
6 1 2 1 6
、 C—Cアルコキシカルボニル基、モノ _c -cアルキルアミノカルボニル基、シァ
2 7 2 7
ノ基、力ルバモイル基及び 5 _ (1H—テトラゾリル)基からなる群から独立に選択され る 1乃至 3個の基で置換されていてもよい C - C ァリール基；又はハロゲン原子、 C
6 10 1
— Cアルキル基、 C— cハロゲン化アルキル基、 c -cアルコキシ基、カルボキシ
6 1 2 1 6
ル基、 C — Cアルコキシカルボニル基、モノ C — Cアルキルアミノカルボニル基、
2 7 2 7
シァノ基、力ルバモイル基、 5 （1H—テトラゾリル）基及びォキソ基からなる群から独 立に選択される 1若しくは 2個の基で置換されていてもよい複素環基であるウレァ誘 導体又はその薬理上許容される塩。
[8] 請求項 1乃至 6から選択されるいずれか一項において、 R2がハロゲン原子、 C C アルキル基、 C Cハロゲン化アルキル基、 C Cアルコキシ基、カルボキシル基
6 1 2 1 6
、メトキシカルボニル基、メチルァミノカルボニル基、シァノ基、力ルバモイル基及び 5 一（1H—テトラゾリル)基からなる群から独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換 されてレ、てもよレ、フエニル基若しくはピリジノレ基；又はハロゲン原子及びォキソ基から なる群から独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換されていてもよい縮合二環式 複素環基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。
[9] 請求項 1乃至 6から選択されるいずれか一項において、 R2がフッ素原子、塩素原子 、メチノレ基、トリフノレオロメチノレ基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基 、メチノレアミノカノレボニノレ基、力ルバモイル基及び 5 _ (1H—テトラゾリル）基からなる 群から独立に選択される基で 2位及び 6位、 2位及び 5位、若しくは、 2位及び 4位が 置換されているフエ二ル基;フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルォロメチル基、 メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルァミノカルボニル基、カル バモイル基及び 5 _ (1H_テトラゾリル)基からなる群から選択される基で 2位が置換 されているフエニル基;フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルォロメチル基、メトキ シ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルァミノカルボニル基、力ルバモイ ル基及び 5 _ (1H_テトラゾリル)基からなる群から選択される基で 3位が置換されて レ、る 2—ピリジル基;又は塩素原子及びォキソ基からなる群から独立に選択される 1 若しくは 2個の基で置換されてレ、る 1 , 3 _ジヒドロ一 1—イソべンゾフラニル基、 1—ィ ンドリル基若しくは 1 _インドリニル基であるゥレア誘導体又はその薬理上許容される 塩。
[10] 請求項 1乃至 6から選択されるいずれか一項において、 R2が 2, 6—ジクロロフエ二 ノレ基、 2—カルボキシ一 6—クロ口フエ二ル基、 2—クロ口一 6—メトキシカルボユルフェ 二ノレ基、 2_カノレバモイノレ一 6 _クロ口フエ二ノレ基又は 2_クロ口一 6 _ [5 _ (1H—テ トラゾリル) ]フヱニル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。
[11] 請求項 1乃至 10から選択されるいずれか一項において、 R3が水素原子であるウレ ァ誘導体又はその薬理上許容される塩。
[12] 請求項 1乃至 11から選択されるいずれか一項において、 R4が水素原子であるウレ ァ誘導体又はその薬理上許容される塩。
[13] 請求項 1乃至 12から選択されるいずれか一項において、 Aがビニレン基、又は、主 鎖のメチレン基の 1つが、ビニレン基、酸素原子若しくは硫黄原子に置き換わってい てもよい C Cアルキレン基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。
2 4
[14] 請求項 1乃至 12から選択されるいずれか一項において、 Aがビニレン基、エチレン 基、メチレンォキシ基又はメチレンチォ基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容さ れる塩。
[15] 請求項 1乃至 12から選択されるいずれか一項において、 Aがビニレン基、エチレン 基又はメチレンチォ基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。
[16] 請求項 1乃至 12から選択されるいずれか一項において、 Aがビニレン基又はェチ レン基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。
[17] 請求項 1乃至 16から選択されるいずれか一項において、 Uが式 = CH_で表わさ れる基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。
[18] 請求項 1乃至 17から選択されるいずれか一項において、 Vが式 = CH_で表わさ れる基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。
[19] 請求項 1において、
1_(4_{5_[(E)_2_(2,6-ジクロロフヱニル)ビュル] _4_メチル _4H_[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエ二ノレ) -3-(2_トリフルォロメチルフエニル)ゥレア、 3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4- [3_(2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ウレイド]フヱニルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸メチルエステル、
1- (4- {5- [2- (2,6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィル } フエ二ル)- 3- (2-フルオロフェニル)ゥレア、又は
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フエニル) -3- (2-フルオロフヱニル)ゥレア
で表わされるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩。
請求項 1において、
1-(4-{5-[2-(2,6-ジク口口-フエニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィ ル}フエニル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエ二ノレ)ゥレア、
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエ二ノレ) -3-(2-トリフルォロメチルフエニル)ゥレア、
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フエニルト 4-メチ ル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビニル]安息香酸、
3-クロ口- 2-[2-(5-{4-[3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フエ二ル}-4-メチル -4
H-[l，2,4]トリァゾール -3-ィル)ェチル]安息香酸メチルエステル、
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フエニルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸メチルエステル、
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4- [3_(2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ウレイド]フヱニルト 4-メチ ル- 4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]ベンズアミド、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエニル) -3-へキシルゥレア、
1- [4-(5-{2- [2-クロ口 -6- (1H-テトラゾール- 5-ィル)フエニル]ェチル }- 4-メチル - 4H_[1 ,2, 4]トリァゾール -3-ィル)フエニル] -3_(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3- (3, 5-ジメチルフヱニル)ゥレア、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエニル) -3-(2 , 4-ジフルオロフェニル)ゥレア、 1- (4- {5- [2- (2,6-ジクロロフヱニル)ェチル ]- 4-メチル - 4H- [1，2,4]トリァゾール -3-ィル } フエ二ル)- 3- (2-フルオロフヱニル)ゥレア、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3- (2-フルオロフヱニル)ゥレア、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フエニル) -3- (2 -フエ二ル-シクロプロピル)ゥレア、
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエニル) -3-フエニルゥレア、
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエニル) -3-((R) -1-フエニルェチル)ゥレア、
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエ二ノレ) -3-(3-フルオロフヱ二ノレ)ゥレア、
1-(5-クロ口- 2-メトキシフヱニル) -3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル)ビニル ]-4-メ チル -4H-[1, 2,4]トリァゾール -3-ィル }フエニル)ゥレア、
1-(5-{5-[2-(2,6-ジクロロフエニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル } ピリジン- 2-ィル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア、
1-{5-[5-(2,6-ジクロロべンズスルファニル) -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール -3-ィル] ピリジン- 2-ィルト 3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア、
3-クロ口- 2-(5- {6- [3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]-ピリジン- 3-ィルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィルスルファニルメチル)安息香酸、又は
3-クロ口- 2-(5- {6- [3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]ピリジン- 3-ィルト 4-メチ ル- 4H_[ 1， 2 ,4]トリァゾール -3-ィルスルファニルメチル)ベンズアミド
で表わされるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩。
請求項 1乃至 20から選択されるいずれか一項に記載されたゥレア誘導体又はその 薬理上許容される塩を有効成分として含有するアシノレコェンザィム A：ジァシルグリセ ロールァシルトランスフェラーゼ阻害剤。
請求項 1乃至 20から選択されるいずれか一項に記載されたゥレア誘導体又はその 薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。 [23] 医薬組成物が、ァシルコェンザィム A :ジァシルグリセロールァシルトランスフェラー ゼ阻害作用を有する請求項 22に記載の医薬組成物。
[24] 医薬組成物が、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセリド血症（以下、高 TG血症と いう）、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病 合併症 (糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血 管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症 (上記および 下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症又は糖 尿病性動脈硬化症の治療及び/又は予防のための請求項 23に記載の医薬組成物
[25] 医薬組成物が、肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異 常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性 末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白 内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患 に起因する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、 高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、 痛風又は胆石症の治療及び/又は予防のための請求項 23に記載の医薬組成物。
[26] 医薬組成物が、肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高 TG血症、糖尿病 、高血圧症若しくは動脈硬化症の治療及び Z又は予防のための請求項 23に記載の 医薬組成物。
[27] 医薬組成物が、肥満又は肥満症の治療及び/又は予防のための請求項 23に記 載の医薬組成物。
[28] 医薬組成物が、小腸からの脂肪吸収を抑制するための請求項 23に記載の医薬組 成物。
[29] 医薬組成物を製造するための、請求項 1乃至 20から選択されるいずれか一項に記 載のウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩の使用。
[30] 医薬組成物がァシルコェンザィム A：ジァシルグリセロールァシルトランスフェラーゼ を阻害するための組成物である請求項 29に記載の使用。
[31] 医薬組成物が肥満、肥満症、高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、インスリ ン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障害、 糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿 病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症 (上記および下記に示す疾患に起因する動脈 硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症又は糖尿病性動脈硬化症の治療及び/ 又は予防のための組成物である請求項 29に記載の使用。
[32] 医薬組成物が肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常 疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末 梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内 障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に 起因する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高 血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛 風又は胆石症の治療及び/又は予防のための組成物である請求項 29に記載の使 用。
[33] 医薬組成物が肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高 TG血症、糖尿病、 高血圧症若しくは動脈硬化症の治療及び/又は予防のための組成物である請求項 29に記載の使用。
[34] 医薬組成物が肥満又は肥満症の治療及び/又は予防のための組成物である請求 項 29に記載の使用。
[35] 医薬組成物が小腸からの脂肪吸収を抑制するのための組成物である請求項 29に 記載の使用。
[36] 請求項 1乃至 20から選択されるいずれか一項に記載のゥレア誘導体又はその薬理 上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与するァシルコェンザィム A：ジァ シルグリセロールァシルトランスフェラーゼ阻害方法。
[37] 請求項 1乃至 20から選択されるいずれか一項に記載のゥレア誘導体又はその薬理 上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び Z又は予 防方法。
[38] 疾病が肥満、肥満症、高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗 性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障害、糖尿病 性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢 胞卵巣症候群、動脈硬化症 (上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を 含む）、ァテローム性動脈硬化症又は糖尿病性動脈硬化症である請求項 37に記載 の方法。
[39] 疾病が肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、ィ ンスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障 害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖 尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動 脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳 血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又は胆石 症である請求項 37に記載の方法。
[40] 疾病が肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高 TG血症、糖尿病、高血圧 症若しくは動脈硬化症である請求項 37に記載の方法。
[41] 疾病が肥満又は肥満症である請求項 37に記載の方法。
[42] 請求項 1乃至 20から選択されるいずれか一項に記載のゥレア誘導体又はその薬理 上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する小腸からの脂肪吸収を抑 制する方法。
[43] 温血動物がヒトである請求項 36乃至 42から選択されるいずれか一項に記載の方 法。
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