WO2006004142A1 - ビアリール誘導体 - Google Patents

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WO2006004142A1
WO2006004142A1 PCT/JP2005/012442 JP2005012442W WO2006004142A1 WO 2006004142 A1 WO2006004142 A1 WO 2006004142A1 JP 2005012442 W JP2005012442 W JP 2005012442W WO 2006004142 A1 WO2006004142 A1 WO 2006004142A1
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WO
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tetrahydropyridine
compound
methyl
pyridine
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PCT/JP2005/012442
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Hiroshi Kawamoto
Satoru Ito
Atsushi Satoh
Yasushi Nagatomi
Yukari Hirata
Toshifumi Kimura
Gentaroh Suzuki
Akio Sato
Hisashi Ohta
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Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention is a big one.
  • the central nervous system '.”""Tamin—' S receptor is an ion channel type, 'letamine gf receptor 1 and Bo h p_ y Kugu'letamic acid receptors are classified into O: 2 types, ⁇ : hereafter referred to as “mG 1 u R”.
  • the ion channel 'let-type' letteramine acceptor is open and closed.
  • mG 1 ⁇ R is mG 1 u R 1 to S 'Different S types'-It has been found to be a horr. Fortunately ⁇ ⁇ ⁇ is a ⁇ ⁇ ⁇ Sd ⁇ ' fsW ⁇ sex, sig + 're
  • Group C (mG 1 uR2 and 3) and Group III (mG 1 uR 4 ", 6 7 and 8), which activate C, regulate Ade, dilate cyclase activity, U, cyclic adeno Inhibition of forskolin-stimulated accumulation of y-monophosphate (c AMP), and Group II, for example, Journal of Medical Chestries, Journal of Medical Chemistry, 4-2 ⁇ , 1.0- 2-7 (1: 9-99), etc., and is selectively activated by 354740, and Group-1 I-1 is selectively activated by L-AP4.
  • c AMP cyclic adeno Inhibition of forskolin-stimulated accumulation of y-monophosphate
  • Group II for example, Journal of Medical Chestries, Journal of Medical Chemistry, 4-2 ⁇ , 1.0- 2-7 (1: 9-99), etc., and is selectively activated by 354740, and Group-1 I-1 is selectively activated by L-AP4.
  • Patent Document 1 The use of the compound according to the invention described in Patent Document 1 is treatment and prevention of schizophrenia and Parkinson's disease, but the compound represented by the above formula (A) is described in Patent Document 1. There is no description that the compound represented by the formula (A) is a useful intermediate for the treatment or prevention of any disease, nor is there any suggestion of this. Disclosure of the invention
  • an object of the present invention is to provide a novel substance having mG 1 u R 1 inhibitory action.
  • the present inventors have found that a specific dialyl-substituted hetero 5-membered ring derivative has mG 1 uR 1 inhibitory action, and completed the present invention.
  • the present invention provides the following compounds (1) to (7) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in order to achieve the above object.
  • (A) represents a linear or branched alkoxy group, a cycloalkoxy group or a linear or branched lower alkyl group, or
  • R 3 ⁇ Pi R 4 are each independently a hydrogen atom, a linear or branched lower ⁇ alkyl group or a cycloalkyl group, or a nitrogen atom in the formula (II), 1 3 ⁇ Pi 1 4 Together, it forms a 4- to 7-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group (which may have one oxygen atom as a constituent atom of the ring),
  • R 2 has 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a lower ananolyl group, a cyano group, a nitro group, an alkoxy group, a lower alkylsulfonyl group, an oxo group and a hydroxy group in the ring.
  • a halogen atom a lower ananolyl group
  • a cyano group a nitro group
  • an alkoxy group a lower alkylsulfonyl group
  • an oxo group a hydroxy group in the ring.
  • Q 2 represents a carbon atom which may be substituted with an oxo group
  • (II) represents a single bond or a double bond
  • A represents a group selected from the group consisting of a substituent group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with an alkoxy group), a cyan group, an alkoxy group, or a trialkylsilyl group.
  • R 5 is the same as defined above, and the formula (V) is represented by the formula (V-2)
  • R 2 is an unsubstituted phenyl group) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (A) represents a linear or branched alkoxy group, a cycloalkoxy group or a lower alkyl group, or
  • R 3 and R 4 are each independently a linear or branched lower alkyl group or cycloalkyl group, or a nitrogen atom, R 3 and R 4 in the formula (II).
  • a 4- to 7-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group to be formed (the heterocyclic group may have one oxygen atom as a constituent atom of the ring),
  • R 2 is selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a cyano group, a nitro group, an alkoxy group, a lower alkylsulfonyl group, an oxo group or a hydroxy group. May have 1 to 3 substituents in the ring,
  • Q 2 represents a carbon atom which may be substituted with an oxo group
  • (III) represents a single bond or a double bond
  • A is the formula (I V— 4)
  • R 5 is the same as defined above,
  • R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group (wherein the lower alkyl group may be substituted with an alkoxy group), a cyano group, an alkoxy group or a trialkylsilyl group.
  • R 1 is the formula (II)
  • the compound represented by formula (I) is 4 1 [1 1 (2-fluoro-pyridine 1 3 1 yl) 1 5 -methyl 1 1H— [1, 2, 3] triazole 4 1 yl ] ⁇ 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine 1-carboxylic acid isopropyl ester, ⁇ 4 — [1 1 (2-fluoro-pyridine 1 3-yl) 1 5-methyl 1H— [1, 2, 3] Triazol 4-yl] — 1, 2, 3, 6-Tetrahydropyridine 1 1 Carboxylic acid pyrrolidine amide, 4 1 [1— (2-Fluoropyridine 1-yl) — 5 —Methyl mono 1H— [1, 2, 3] Triazol 4-yl] —1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine 1 1 Deoxyrubonic acid jetyl amide, ⁇ 4_ [1— (2— Fluoropyridine 1 3—yl) 1-5-methyl-1 H—L 1, 2, 3] triazol 4 yl
  • the compounds of the above (1) to (7) or pharmaceutically acceptable salts thereof have mG luR l inhibitory action. That is, the present invention provides an mG 1 uR 1 inhibitor comprising the compound described in (1) to (7) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • DHPG 5-dihydroxyphenyglycine
  • AI DA has a dose-dependent anticonvulsant effect (for example, new In addition to Lofa-Makoguchiji (Neuropha rma co 1 ogy ⁇ 37 ⁇ , p. 1465 (1998), etc.), in addition to genetically convulsive mice and rats, It has been reported to show an inhibitory effect (see, for example, Eu ropean Journal of Pharmocology, 368 ⁇ , 17 pages (1 999), etc.) .
  • LY456236 another selective antagonist, has been reported to reduce convulsive duration and extent in kindled rat amygdala known as a model of human convulsions (eg, neuropharmacology ( Ne uropha rma cology), 43 ⁇ , 308 (2002)). These findings suggest that mG 1 uR 1 inhibitors are useful for preventing or treating convulsions. .
  • the compounds described in the above (1) to (7) having an mG 1 uR 1 inhibitory action or pharmaceutically acceptable salts thereof are considered to be effective in preventing or treating convulsions.
  • DHPG is administered intrathecally, allodynia and hypersensitivity to mechanical stimulation or hypersensitivity to thermal stimulation occurs in rats (eg, Neuroreport, Vol. 9, 1 1 69 ( 1 998)).
  • the pain threshold increases when AI DA is administered into the brain (for example, The Journal of Pharmacologic's Unexperimental Therapeutics (Th e J ournalof Pharmorology & Experi me ntal Therapeutics), 28 1 ⁇ , 721 (1 997), etc.), spinal cord injury hyperalgesia model (eg, journal B. Neurotrauma (Journalof Neurotrauma), 19 September, page 23 (2002), etc.) and Seki flame model (eg, The Journal of Pharmacologic and Xperimentanore Therapeutics (Th e J ournalof Pn a rma cology & Ex peri me nt a 1 Therapeutics), 300 ⁇ , p. 149 (2002), etc.).
  • niGluRl inhibitors may have analgesic effects not only on acute pain but also on inflammatory and chronic pain.
  • the compounds of the above (1) to (7) having mG 1 uR 1 inhibitory activity or pharmaceutically acceptable salts thereof are considered useful for the prevention or treatment of acute pain, inflammatory pain or chronic pain.
  • the compounds of the above (1) to (7) having a mG 1 uR 1 inhibitory action or pharmaceutically acceptable salts thereof are useful for the prevention or treatment of cerebral disorders such as cerebral infarction or transient ischemic attack. It is considered useful.
  • administration of DHPG into the nucleus accumbens showed an increase in locomotor activity, and the effect was similar to the reaction when dopamine receptor stimulants were administered (for example, Neuroscience (European Journa 1 of Neuroscience), 1 3 ⁇ , 21 pp.
  • DHPG was administered into the nucleus accumbens, resulting in pre-inhibition disorders observed in experimental animal models and schizophrenic patients. These reactions caused by DHPG are similar to those observed with dopamine receptor stimulants such as apomorphine or dopamine-releasing drugs such as amphetamine and methamphetamine. On the other hand, existing antipsychotic drugs are thought to exert their effects by suppressing excessively excited dopamine nerves.
  • DHP G showed a similar response to dopamine stimulation suggests that mG 1 uR 1 and mG 1 u R 5 are involved in mental dysfunction in the nucleus accumbens, and mG 1 uR 1 inhibitors are Suggests the possibility of improving those symptoms.
  • the compounds of the above (1) to (7) having a mG 1 uR 1 inhibitory action or pharmaceutically acceptable salts thereof are considered useful for the prevention or treatment of mental dysfunction such as schizophrenia. . ''
  • a report that selective antagonist R 1 28494 increased punishable drinking in the Voge type 1 conflict test using rats that are widely used as an evaluation system capable of detecting the anxiolytic effects of drugs. See, for example, Neuropharmacology, 43 ⁇ , 295 (2002)).
  • Non-Patent Document 16 which is an mG l uR 1 selective antagonist AY36-7620 Force S, NMD A Receptor antagonist MK-801 is described to suppress self-stimulation in the brain. Since many NMDA receptor antagonists have been clinically clarified to cause dependence, this test system is considered to be a model that reflects part of the dependence due to MK-801. Yes.
  • the compounds of the above (1) to (7) or pharmaceutically acceptable salts thereof are considered useful for prevention or treatment of drug dependence.
  • mGluRl inhibitors may be preventive or therapeutic agents for Parkinson's disease.
  • the compounds (1) to (7) or pharmaceutically acceptable salts thereof are considered useful for the prevention or treatment of Parkinson's disease.
  • 'Reflux esophagitis is the most common upper gastrointestinal disorder.
  • Current drug therapy aims to suppress gastric acid secretion or neutralize gastric acid in the esophagus.
  • the main mechanism involved in reflux has been thought to be due to chronic tension decline in the lower esophageal sphincter.
  • the lower esophageal sphincter tends to relax intermittently. As a result, when the sphincter is relaxed, the mechanical barrier is temporarily lost, so that gastric fluid can flow into the esophagus. This phenomenon is defined as “reflux”.
  • T L E S R which indicates the temporary relaxation of the lower esophageal sphincter, is defined according to Gastroenology (Vol. 1), Vol. 109 (2), p. 601, p. 6, 10 (1995).
  • the term “reflux” is defined as gastric juice that can flow from the stomach into the esophagus. This is because the mechanical barrier is temporarily lost in such a state.
  • the word “GERD”, which indicates reflux esophagitis, is defined according to Baill ier es Clinical Ga stroentero 1 ogy, 14 pp. 759 pp. 774 (2000) It is. Due to the physiological and pathophysiological significance described above, the compounds (1) to (7) or pharmaceutically acceptable salts thereof are considered useful for the prevention or treatment of gastrointestinal disorders.
  • aryl group examples include a hydrocarbon ring aryl group having 6 to 14 carbon atoms.
  • “Lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group.
  • Tert-butyl group pentyl group, isoamyl group, neopentyl group, isopentyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1 monomethylptyl group, 2-methylptyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl Group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3- Dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, etc. Can be mentioned.
  • Cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 9 carbon atoms, such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl pentyl group, cyclohexyl hexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, cyclononyl. Groups.
  • alkoxy group means a group in which a hydrogen atom of a hydroxyl group is substituted with the lower alkyl group.
  • Halogen atom means, for example, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom and the like.
  • “Mono-lower alkylamino group” means an amino group mono-substituted by the lower alkyl group, for example, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, ptylamino group, sec-butylamino group or Examples thereof include a tert-ptylamino group.
  • di-lower alkylamino group means an amino group di-substituted by the same or different lower alkyl group, for example, a dimethylamino group, a jetylamino group, a dipropylamino group, a methylpropylamino group, or a diisopropylamino group. Etc.
  • alkylsulfonyl group means a group in which the alkyl group and the sulfonyl group are bonded, and examples thereof include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, a butylsulfonyl group, and the like.
  • the “trialkylsilyl group” means a silyl group that is tri-substituted with the same or different lower alkyl group, and examples thereof include a trimethylsilyl group and a triethylsilyl group.
  • the compound according to the present invention has an mG 1 uR 1 inhibitory action.
  • the “mG 1 uR 1 inhibitory action” may be any substance that inhibits the function of mG 1 uR 1, for example, Those having mG 1 uR 1 antagonistic activity and those that are non-antagonistic and have mG 1 uR 1 receptor antagonistic activity are included.
  • Examples of the “alkoxy group” represented by R 1 include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, and a tert-ptoxy group.
  • n-propoxy group Group, isopropyloxy group, tert-butoxy group and the like are preferable, and n-propoxy group and isopropoxy group are more preferable.
  • Examples of the “straight chain or branched lower alkyl group” represented by R 1 include, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a 1-methyl group pill group, a tert-butyl group, 1
  • Examples include an ethyl loop mouth pill group, and among these, an isopropyl group, a butyl tert-group, a 1-methyl group mouth pill group, a 1-ethyl monopropyl group, and the like are preferable, and an isopropyl group or a tert-butyl group is more preferable.
  • Examples of the “cycloalkoxy group” represented by R 1 include a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, a cycloheptyloxy group, and the like.
  • Propyloxy group, A cyclobutyloxy group, cyclopentyloxy and the like are preferable, and a cyclopropyloxy group is more preferable.
  • Examples of the “linear or branched lower alkyl group” represented by R 3 or R 4 include, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a tert-butyl group, and a monomethyl group.
  • —Propyl group, 1-ethylloopyl group and the like can be mentioned, and among these, methyl group, ethyl group, isopropyl group, tert-butyl group and the like are preferable, and methyl group, isopropyl group and tert-butyl group are more preferable.
  • Examples of the “cycloalkyl group” represented by R 3 or R 4 include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and the like, and a cyclopropyl group or a cycloptyl group is preferable.
  • a cyclopropyl group is more preferable.
  • R 3 and R 4 are a lower alkyl group or a cycloalkyl group
  • R 3 and R 4 may be the same or different.
  • examples of the “4- to 7-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group” formed by R 3 and R 4 together with the nitrogen atom in the formula (II) include, for example, pyrrolidine mono 1- Group, piperidine monoyl group or homopiperidine monoyl group, and pyrrolidine monoyl group, piperidine monoyl group or homopiperidine mono A 1 f group or the like is preferable, and a pyrrolidine 1-yl group is more preferable.
  • one of the methylene groups constituting the 4- to 7-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group may be substituted with an oxygen atom, for example, a morpholine group or an oxazolidine group.
  • morpholine 1 1 1 Is preferred.
  • R 1 includes an alkoxy group, a cycloalkoxy group
  • R 2 is a 5- to 6-membered unsaturated or partially unsaturated ring having 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of a phenol group or a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. Indicates a heterocycle.
  • R 2 has 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a cyano group, a nitro group, an alkoxy group, an oxo group, a hydroxy group, and a lower alkylsulfonyl group in the ring. May be.
  • R 2 has 2 or 3 substituents, these may be the same or different.
  • halogen atom of the substituent is, for example, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom.
  • the “lower alkyl group” for the substituent is, for example, preferably a methyl group, an ethyl group: an isopropyl group.
  • alkoxy group for the substituent, for example, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group and the like are preferable.
  • R 2 represents a “5- to 6-membered unsaturated heterocycle having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in the ring”.
  • pyridinyl group, chenyl group, pyrajuryl group, pyrimidyl group and the like are preferable, and pyridinyl group and chenyl group are more preferable.
  • Examples of the “partially unsaturated heterocycle having 1 to 3 heterocycles selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom” in R 2 include, for example,
  • the group represented by these is preferable. .
  • R 2 which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a cyano group, a nitro group, an alkoxy group, an oxo group and a hydroxy group as R 2 More specifically, for example, a phenol group, a furan-2-yl group, a furan-3-yl group, a thiophene-2-yl group, a thiophene-3-yl group, a pyrrole-2-yl Group, pyrrole 3-yl group, imidazol-2-yl group, imidazol-4-yl group, triazole-4-yl group, pyrazole-4-yl group, thiazole-2-yl group, [1, 2,4] thiadiazole-3- ⁇ / f group, [1,3,4] thiadiazole-2-yl group, isothiazole-3-yl group, oxazole-2-yl group,
  • the group represented by is more preferred.
  • A is the substituent group a
  • Examples of the “lower alkyl group (this alkoxy group may be substituted with an alkoxy group)” represented by R 5 include a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an n-propyl group, and the like. Of these, a methyl group is preferred.
  • Examples of the “alkoxy group” represented by R 5 include a methoxy group, an ethoxy group, and an isopropyloxy group.
  • Examples of the “trialkylsilyl group” represented by R 5 include a trimethylsilyl group and a triethylsilyl group, and among these, a trimethylsilyl group is preferable.
  • R 5 include, for example, methyl group, ethyl group, isopropyl group, An n-propyl group, a methoxy group, a trimethylsilyl group, a cyano group and the like are preferable, a methyl group, a trimethylsilyl group and a cyano group are more preferable, and a methyl group and the like are particularly preferable.
  • the compound (I) according to the present invention can be produced using a known reaction means or according to a method known per se.
  • the compound (I) according to the present invention can be produced not only by a usual synthesis method in a liquid phase but also by a method using a solid phase such as a combinatorial synthesis method or a parallel synthesis method, which has been developed in recent years. it can.
  • the compound (1-1), (1-2) or (1-3) according to the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • This step is a method for producing a compound (3) by reacting 1 Boc-4-piperidone (1) with trimethylsilylacetylene (2) in the presence of a base.
  • B oc means a tert-ptoxycarbonyl group. The same shall apply hereinafter.
  • various acetylene compounds may be used. Examples of the acetylene compounds include bis ( ⁇ limethinoresylinore) acetylene, 1-propininoresmagnesium promide, 1-propinore Examples include magnesium chloride and 1-propynyl lithium.
  • the amount of the acetylene compound used in this step is usually 1 to 50 equivalents, preferably 2 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1).
  • Examples of the base to be used include butyllithium, lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, methyllithium, phenyllithium and the like, and butyllithium, lithium diisopropylamide, and potassium tert-butoxide are preferable.
  • the reaction can proceed without using a base.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • TH F tetrahydrofuran
  • jetyl ether toluene, hexane
  • pyridine dimethylformamide
  • NMP N— Methylpyrrolidone
  • the reaction temperature is usually from 1 78 ° C. to 100 ° C., preferably from 1 78 ° C. to a room temperature.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 2 hours.
  • the compound (3) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing a compound (4) by subjecting the compound (3) to a dehydration reaction.
  • This reaction can be performed, for example, by any of the following (Step 2-1) or (Step 2-2). It can be done by the method.
  • Step 2-1 A method of reacting compound (3) with methanesulfonyl chloride in the presence of a base such as triethylamine,
  • Step 2 _ 2 Method of reacting compound (3) with thioluculide or trifluoroacetic acid (TFA)
  • step 2_1 'triethylamine, diisopropylpropylamine, pyridine, collidine, lutidine, dimethylaminopyridin, DBU, etc. may be used. Triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine and the like are preferable.
  • the amount of the base used is usually 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (3).
  • the amount of methanesulfuric chloride used in Step 2-1 is usually 50 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (3).
  • the amount of thiochloride or TFA used in Step 2-2 is usually 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of (3) compound.
  • the solvent used in step 2-1 is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • black mouth form methylene chloride, tetrahydrofuran (THF), jetyl ether, toluene, Xanthyl acetate, pyridazine, dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone (NMP), and the like.
  • blackform, methylene chloride, THF, jetyl ether, and ethyl acetate are preferred. .
  • the solvent used in Step 2-2 is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • Examples thereof include black mouth form, salt methylene chloride, tetrahydrofuran (THF), jetyl ether, toluene, Examples thereof include hexane, ethyl acetate, pyridine, dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone (NMP), and among these, chloroformate, chloromethylene, and THF are preferable.
  • the reaction temperature in step 2_1 is usually 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time in step 2-1 is usually 10 minutes to 12 hours, preferably 10 minutes to 2 hours.
  • the reaction temperature in step 2-2 is usually 0 ° C to 120 ° C, preferably
  • the reaction time in Step 2-2 is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
  • the compound (4) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing the compound (5) by removing the TMS group of the compound (4) obtained in the step 2.
  • TMS group Removal of the TMS group can be achieved by methods described in the literature (for example, Protective Group Organic Organic Synthesis, T. W. Gr een, 2nd edition, John Wi 1 e y & Sons, 1991, etc.), a method according to it, or a combination of these and conventional methods, such as compound (4) and potassium carbonate, tetraptyl ammonium fluoride or hydrogen fluoride. Can be reacted to give compound (5).
  • the amount of potassium carbonate, tetraptyl ammonium fluoride or hydrogen fluoride used is usually 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (4).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • THF tetrahydrofuran
  • jetinoreethenole tonolene
  • hexane hexane
  • pyridi Dimethylformamide
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • methanol ethanol, chloroform, etc.
  • the reaction temperature is usually from 78 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 2 hours.
  • the compound (5) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing compound (7) by reacting compound (6) with compound (5) obtained in step 3 above.
  • the compound (6) to be used include phenyl azide, pyridyl azide, fluoropyridyl azide, virazil azide, mono- or difluorophenyl azide, mono- or di-dichlorophenyl azide, toluluazide and the like. . "
  • the amount of the compound (5) used is usually 0.5 to 50 equivalents, preferably 2 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (6).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction. For example, toluene, benzene, xylene, DMF, NMP, dioxane, THF, DMS
  • toluene and benzene are preferable.
  • the reaction temperature is generally 0 ° C to 150 ° C, preferably 50 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time is 30 minutes to 7 days, preferably 2 hours to 12 hours.
  • the compound (7) thus obtained can be obtained by known separation and purification means such as concentration, It can be isolated and purified by vacuum concentration, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc., or can be used in the next step without isolation and purification.
  • This step is a method for producing the compound (8) by removing the B oc group of the compound (7) obtained in the step 4.
  • This reaction can be performed using methods described in the literature (for example, Protective Group in Organic Synthesis, TW G reen, 2nd edition, John W i 1 ey & Sons, 1 991, etc.), a method according to it, or a combination thereof with a conventional method, specifically, for example, hydrochloric acid-methanol or TFA.
  • the amount of hydrochloric acid-methanol or T F A used is usually 1 to the amount of solvent per 1 equivalent of compound (7).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction. Examples thereof include black mouth form, tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, toluene, hexane, pyridine, dimethylformamide (DMF),
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • methanol ethanol
  • ethanol ethanol
  • chloroform THF
  • methanol ethanol
  • the reaction temperature is usually from 78 ° C to 100 ° C, preferably from 0 to '30 3 ⁇ 4.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 2 days, preferably 10 minutes to 2 hours.
  • the compound (8) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • This step consists of the compound (8) obtained in step 5 above and the carboxylic acid compound (9-1) Alternatively, it is a method for producing the compound (1-1) according to the present invention by reacting with a reactive derivative thereof.
  • This reaction is described in literature (for example, peptide synthesis basics and experiments, Nobuo Izumiya et al., Maruzen, 1983, Comprehensive Organic Synthesis i, C omp renensive Organics yn thesis), No. 6 P erg amon Press, 1991, etc.), a method based on it, or a combination thereof with a conventional method may be used to carry out a normal amide formation reaction, that is, using a condensing agent well known to those skilled in the art.
  • amide-forming reagents include thionyl chloride, salt oxalinole, N, N-dicyclohexenocarpioimide, 1-methyl-2-promopyridinium iodide, N, N ' —Carbonyl dimidazole, diphen-2-refos folinol chloride, dif-norefos folinoreazide, N, N '-disuccinimidyl carbonate, N, N' -disuccinimidyl oxalate, 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, chloroethyl formate, isobutyl chloroformate or benzotriazol 1-yl, xoxylith (d
  • Examples of the base used include trimethylamine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidine, N-methylbiperidine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabisic Mouth [5. 4. 0] Wundeker 7—Yen (DBU), 1, 5—Azabicyclo [4. 3.
  • Tertiary aliphatic amines such as Nonar 5-Yen (DBN); Aromatic amines such as dimethylaminopyridine, picoline, noretidine, quinoline, or isoquinoline are listed. Among them, tertiary aliphatic amines are preferable, and particularly, for example, triethylamine or N, N-diisopropylethylamine is used. Is preferred.
  • Condensation aids used include, for example, N-hydroxybenzotriazole hydrate, N-hydroxysuccinimide, N-septyloxy-5-norbornene-1,2-dicarboxyimide, or 3-hydroxyl _3,4-dihydro-4 _oxo-1,2,3-benzotriazole and the like, among which N-hydroxybenzotriazole and the like are preferable.
  • the amount of compound (9-1) or reactive derivative used varies depending on the type of compound and solvent used and other reaction conditions, but usually 1 to 50 equivalents per 1 equivalent of compound (8), Preferably, it is 2 to 10 equivalents.
  • the amount of the amide-forming reagent used varies depending on the type of compound and solvent used and other reaction conditions, but is usually 1 to 50 equivalents, preferably 2 to 10 equivalents to 1 equivalent of the normal compound (8). Is equivalent.
  • the amount of the condensation trap used depends on the compound used, the type of solution and other reaction conditions, but usually 1 to 50 equivalents, preferably 2 to 10 equivalents to 1 equivalent of compound (8). Is equivalent. 'The amount of base used varies depending on the compound used, the type of solvent, and other reaction conditions, but usually 1 to 50 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of normal compound (8) It is.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited. Specifically, for example, black mouth form, chlorohymethylene, THF, jetyl ether, DMF, N-methylpyrrolidone, dioxane, DMSO, toluene, Benzene or xylene, etc., among which, for example, black mouth form, salt methylene chloride, THF, jetyl ether, DMF, N-methylpyrrolidone, toluene, benzene or key Silene is preferred.
  • the reaction temperature in this step is usually _78 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 30 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • the base, amide-forming reagent, and condensation aid used in this step can be used alone or in combination.
  • compound (26) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • This step is a method for producing the compound (1-2) according to the present invention by reacting the compound (8) obtained in the step 5 with the compound (9-12) in the presence of a base.
  • a base examples include trimethylamine, tritylamine, N, N-disopropylethylamine, N-methylmorpholine, N monomethylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N, N-di- Tylaniline, 1,8—Jazabisikku [5. 4. 0] Wunde force 7—Yen (DBU), 1,5—azabicyclo [4. 3. 0] Nona 5 Yen (DBN), etc.
  • Tertiary aliphatic amines for example, aromatic amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, picoline, lutidine, quinoline or isoquinoline, etc. Among them, for example, tertiary aliphatic amines are preferable. For example, triethylamine or N, N-diisopropylethylamine is preferred.
  • the amount of the base is usually 1 to the amount of solvent with respect to 1 equivalent of compound (8).
  • Examples of the compound (9-12) used in this step include tert-butyl isocyanate, isopropyl cyanate or isobutyl cyanate.
  • the amount of compound (9-12) is usually 1 to 50 equivalents, preferably '2 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (8).
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • chloroform, methylene chloride, THF, -jetino ethenore, DMF, N_methylpyrrolidone, toluene, benzene, and xylene are preferable.
  • the reaction temperature in this step is from 78 ° C to 150 ° C, preferably from 0 ° C to 5 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 30 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • the compound (1-2) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, and the like.
  • This step is a method for producing the compound (I-13) according to the present invention by reacting the compound (8) with the compound (9-13).
  • Compounds used in this process (9-3) include, for example, dimethylcarbamoyl chloride, jetylcarbamoyl chloride, diisopropyl-powered rubermoyl chloride, isopropylpropylcarbamoyl chloride 1 pyrrolidine strength ruber moino chloride, 1-piperidinecarbamoyl chloride, 4 morpholine 1 carbamoyl chloride and the like.
  • the amount of (9-13) used is usually 1 to 50 equivalents, preferably 2 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (8).
  • the reaction in this step may be performed using a base.
  • the base used include trimethylamine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidine, N-methyl ⁇ / piperidine, N, N-dimethylaniline.
  • 1, 8 _ Jazabikiku mouth [5. 4. 0] Wundeker 7-Yen (DBU), 1, 5—azabicyclo [4. 3. 0] Nona _ 5—Yen (DBN), etc.
  • Aromatic amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, picoline, noretidine, quinoline or isoquinoline, etc., among them, for example, tertiary aliphatic amines, etc. are preferred, especially triethylamine or N, N —Diisopropylethylamine is preferred.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction. Specifically, for example, chloroform, methylene chloride, THF, diethyl ether, DMF, N-methylpyrrolidone, dioxane , DMS 0, toluene, pyridine, besizene or xylene, among which pyridine, chloroform, methylene chloride, THF, jetyl ether, DMF, N-methylpyrrolidone, toluene, benzene or xylene are preferred.
  • the reaction temperature in this step is usually from 78 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C> 3 ⁇ 4 to 50 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 30 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • the compound (I-13) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • the compound (1-4), (1-5) or (1-6) according to the present invention can be produced by the following method.
  • Tf represents CF 3 _S (O) 2 —.
  • the amount of compound (2-1) used in this step is usually 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (6).
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction. Specifically, for example, toluene, benzene, xylene, DMF,
  • N-methylpyrrolidone, dioxane, THF, DMS O and the like can be mentioned, and among these, toluene, benzene or xylene is preferable.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C to 150 ° C, preferably 50 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 30 minutes to 7 days, preferably 2 hours to
  • the compound (10) thus obtained can be isolated and purified or isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, extraction with a medium, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing a compound (11) by reacting the compound (10) obtained in the step 7 with iodine in the presence of Ag BF 4 .
  • the amount of Ag BF 4 used in this step is usually 1 to 50 equivalents, preferably 2 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (10).
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as the reaction is not hindered. Specific examples include methanol, ethanol, THF, diethyl ether, DMF, dioxane, and the like. Methanol, ethanol or THF is preferred.
  • the reaction temperature in this step is usually 1-60 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time in this step is usually 30 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • the compound (11) thus obtained can be isolated and purified or isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process without any problems.
  • This step is a method for producing the compound (14) by reacting the compound (12) with the compound (13) in the presence of a base and a catalyst.
  • Examples of the base used in this step include sodium carbonate, potassium carbonate, or acetic acid lithium.
  • the amount of base used in this step is usually based on 1 equivalent of compound (12)
  • Examples of the catalyst used in this step include P d (PPh 3 ) 4, P d 2 (dba 3 ), P d C 1 2 (dppf) 2 and the like.
  • the amount of the catalyst used in this step is usually 1% to 200% mol, preferably 5% to 20% mol, relative to 1 equivalent of compound (12).
  • the amount of the boron compound (13) used in this step is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (12).
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • Specific examples include toluene, DMF, N-methylpyrrolidone, dioxane, THF, DMS O, and water. Of these, toluene, DMF or N-methylpyrrolidone is preferred.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C to 150 ° C, preferably 50 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 30 minutes to 7 days, preferably 6 hours to 12 hours.
  • the compound (14) thus obtained can be obtained by known separation and purification means such as concentration, By vacuum concentration, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc., it can be subjected to the next step without isolation or purification.
  • the compound (12) used in this step is represented by the following formula in the presence of a base such as lithium diisopropylamide (hereinafter referred to as LDA) in a reaction solvent such as THF with N-Boc 4-piperidone.
  • a base such as lithium diisopropylamide (hereinafter referred to as LDA)
  • a reaction solvent such as THF with N-Boc 4-piperidone.
  • the amount of base such as LDA used in the production of compound (12) is usually 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, with respect to 1 equivalent of N-Boc-4-piperidone. .
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include THF.
  • the reaction temperature is usually from 78 ° C to 100 ° C, preferably —78 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 24 hours, preferably 30 minutes to 2 'hours.
  • the compound (12) thus obtained can be isolated and purified or isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. And can be used in Step 9.
  • compound (15) is produced by reacting compound (14) obtained in step 9 with compound (11) obtained in step 8 in the presence of a base and a catalyst.
  • a base examples include sodium carbonate and potassium carbonate.
  • the amount of the base used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (14).
  • the catalyst to be used for example, P d (PP h 3) 4, P d 2 (dba 3), include P d C 1 2 (dppf) 2 and the like.
  • the amount of the catalyst used is usually 1% to 200% mol, preferably 5% to 20% mol, relative to 1 equivalent of compound (14).
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • Specific examples include toluene, DMF, N-methylpyrrolidone, dioxane, THF, DMSO, and water. Of these, toluene, DMF or N-methylpyrrolidone is preferred.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C to 150 ° C, preferably 50 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 30 minutes to 7 days, preferably 6 hours to
  • the compound (15) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing a compound (8-1) by removing the B oc group of the compound (15) obtained in the step 10.
  • the reaction in this step may be performed under the same reaction conditions as in step 5 above.
  • the compound (8-1) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process without doing. (Process 12-1)
  • This step is a method for producing the compound (I-14) according to the present invention by reacting the compound (8-1) obtained in the step 11 and the compound (9-1). ,
  • the reaction in this step may be performed under the same reaction conditions as in step 6-1.
  • the thus obtained compound (I-14) according to the present invention can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. Can do.
  • This step is a method for producing the compound (1-5) according to the present invention by reacting the compound (8-1) obtained in the step 11 and the compound (9-12).
  • the reaction in this step may be performed under the same reaction conditions as in step 6-2.
  • the thus obtained compound (1_6) according to the present invention can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. it can.
  • This step is a method for producing a compound (I-6) according to the present invention by reacting the compound (8-1) obtained in the above step 11 and the compound (9-13).
  • the reaction in this step may be performed under the same reaction conditions as in the above step 6-3.
  • the compound (26) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • the compound (1-5) or (1-6) according to the present invention can be produced by the following method.
  • This step comprises reacting compound (12-0) or compound (12-2) with compound (122-1) or (12-2) in the presence of a base to give compound (2-1 1 ) Or (1 2-21).
  • Examples of the base used in this step include LDA.
  • the amount of the base used is usually 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (12-10) or (12-20).
  • the amount of the compound (12-1) or (1 2-2) used is usually 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 1 with respect to 1 equivalent of the compound (1 2-10) or (1 2-20). 3 equivalents.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include THF.
  • the reaction temperature in this step is usually from 78 ° C to 100 ° C, preferably from 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
  • the compound (12-11) or (12-21) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. Alternatively, it can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • step 9-1 the compound (12-11) or (12-21) obtained in the above step 9-1 is reacted with the compound (13) in the presence of a base, a catalyst and a ligand, and the compound (12- This is a method for producing 12) or (12-22).
  • the amount of compound (13) used is either compound (12-12) or (12-22)
  • the amount is usually 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.2 equivalents per equivalent.
  • Examples of the base used include potassium acetate, triethylamine, 'PhOK or Na 2 P0 3 (OPh), and among these, potassium acetate is preferred.
  • the amount of the base used is usually 1.0 to 10 equivalents, preferably 1.0 equivalents to 5.0 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (12-1 1) or (12-21).
  • the catalyst used include P dC l 2 (dppf) 2 .
  • the amount of the catalyst used is usually 0.01 to 1.0 equivalent, preferably 0.05 to 0.5 equivalent, relative to 1 equivalent of the compound (12-1 1) or (12-21).
  • the Examples of the ligand used include dppf, PP h 3 or As P h 3 . Moreover, this process can also be advanced without using a ligand.
  • the amount of ligand used is usually 1. Omo 1% or 10 Omo 1%, preferably 5 mo 1% to 5 Omo 1 relative to the equivalent of compound (12-11) or (12-21 1) %.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include 1,4-dioxane, DMF, toluene, ethanol and the like, and among these, 1,4-dioxane is preferable.
  • the reaction temperature is usually 50 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 2 to 16 hours.
  • the compound (12-12) or (12-22) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. Alternatively, it can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • This step comprises reacting the compound (12-12) or (12-22) obtained in the above step 9-12 with the compound (1 1) obtained in the above step 8 in the presence of a base and a catalyst.
  • the method for producing the compound (1-4) or (1-5) according to the present invention may be carried out under the same reaction conditions as in Step 10.
  • the compound (I-4) or (1-5) thus obtained is isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, etc. be able to.
  • the compound (1-7), (1-8) or (1_9) according to the present invention can be produced by the following method.
  • This step is a method for producing the compound (15) by reacting the compound (11) obtained in the step 8 with the compound (15) in the presence of a base, a catalyst and a ligand.
  • a base examples include potassium phosphate, sodium carbonate or carbonated lithium.
  • the amount of the compound (15) used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (11).
  • the amount of the base used is usually 1 to 100 equivalents, preferably 2 to 10 equivalents, per 1 equivalent of the compound (11).
  • Examples of the catalyst used include copper iodide, copper chloride (1), and copper acetate (II). Of these, copper iodide is preferred.
  • the amount of the catalyst used is 1% to 200% mol, preferably 5% to 20% mol, relative to 1 equivalent of compound (11).
  • Examples of the ligand to be used include, for example, t r a n s-1, 2, diamin, and more specifically, for example, t r a n s-1, 2, 2-hexyl diamine.
  • the amount of the ligand used is usually 1% mol to 200% mol, preferably 1% mol to 10% mol, per 1 equivalent of the compound (11).
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • Specific examples include DMF, N-methylpyrrolidone, dioxane, THF, DMSO, and water. Of these, DMF, N-methylpyrrolidone or dioxane is preferred.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C to 150 ° C, preferably 50 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 30 minutes to 7 days, preferably 6 hours to
  • the compound (15) thus obtained is isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process without any problems.
  • This step is a method for producing the compound (16) by removing the Boc group of the compound (15) obtained in the step 13 above.
  • the reaction in this step may be performed under the same reaction conditions as in step 5 above.
  • the compound (16) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. or without isolation and purification. It can be attached to the next process. (Process 15-1)
  • This step is a method for producing the compound (1-7) according to the present invention by reacting the compound (16) obtained in the above step 14 with the compound (9-11).
  • the reaction in this step may be performed under the same reaction conditions as in step 6_1.
  • the thus obtained compound (1-7) can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • This step is a method for producing the compound (1_8) according to the present invention by reacting the compound (16) obtained in the step 14 with the compound (9-2).
  • This step is a method for producing a compound (1_9) according to the present invention by reacting the compound (16) obtained in the step 14 with a compound (9-13).
  • the reaction in this step may be performed under the same reaction conditions as in step 6-3.
  • the compound (1-9) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • the compound (1-10), (1-11-1) or (1-12) according to the present invention can be produced by the following method.
  • This step is a method for producing a compound (17) by reducing the compound (15) obtained in the step 13.
  • the reducing agent used in this step include BH 3 —Me 2 S, BH 3 —THF, and Li A 1 H 4 .
  • the amount of the reducing agent used is usually 1 to 100 equivalents, preferably 5 to 20 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (15).
  • reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • Specific examples include THF, jetyl ether, black mouth form, etc., preferably THF, jet Examples include tilether.
  • the reaction temperature in this step is usually from 78 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C Up to 30 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 10 minutes to 12 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
  • the compound (15) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing a compound (18) by removing the B oc group of the compound (17) obtained in the step 16.
  • the reaction in this step may be performed under the same reaction conditions as in step 5 above.
  • the compound (18) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing the compound (1-10) according to the present invention by reacting the compound (18) obtained in the step 17 with the compound (9-11).
  • the reaction in this step may be performed under the same reaction conditions as in step 6-1.
  • the compound (1-10) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc.
  • This step is a method for producing the compound (I 1 1 1) according to the present invention by reacting the compound (18) obtained in the step 17 with the compound (9-2).
  • reaction in this step may be performed under the same reaction conditions as in step 6-2. (Process 18-3)
  • the compound (18) obtained in the step 17 is reacted with the compound (9-13). Accordingly, it is a method for producing the compound (I 1 1 2) according to the present invention.
  • the reaction in this step may be performed under the same reaction conditions as in step 6-3.
  • the thus obtained compound (1-1 2) can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • the compound (18) can also be produced by the following method.
  • This step is a method for producing a compound (18) by reacting the compound (11) with piperazine in the presence of a base, a Pd catalyst and BINAP.
  • Examples of the base used in this step include Na btBu.
  • the amount of the base used is usually 1 to 50 ′ equivalent, preferably 2 to 10 equivalent, relative to 1 equivalent of compound (11).
  • Examples of the P d catalyst used in this step include P d (OAc) 2 or P d 2 (dba) 3 .
  • the amount of the Pd catalyst used is usually 0.01 to 1 equivalent, preferably 0.1 to 0.5 equivalent, relative to 1 equivalent of the compound (11).
  • the amount of BI NAP used in this step is usually from 0.01 equivalent to 1 equivalent, preferably from 0.1 to 0.5 equivalent, relative to 1 equivalent of the compound (11).
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as the reaction is not hindered. Specific examples include toluene, dioxane, DMF, DME and the like.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C to 150 ° C, preferably 50 ° C to 100 ° C.
  • reaction time in this step is usually 1 to 7 days, preferably 2 to 10 hours.
  • obtained compound (16) can be obtained by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction. It can be isolated or purified by reprecipitation, chromatography or the like, or it can be used in Step 18-1, 18-2 or 18-3 without isolation and purification.
  • the compound according to the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt or ester by a conventional method, and the compounds represented by the formulas (1-1) to (1-12) included in the compound (I) according to the present invention And can be produced according to conventional methods.
  • (1-1) to (1-12) have a basic group derived from, for example, an amino group, a pyridinyl group or the like in the molecule.
  • the compound can be converted into a corresponding pharmaceutically acceptable salt by treating with an acid.
  • the acid addition salt examples include hydrohalides such as hydrochloride, hydrofluoride, hydrobromide, hydroiodide; nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate, Inorganic acid salts such as carbonates; Lower alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, and ethanesulfonate; Arylsulfones such as benzenesulfonate and ⁇ -toluenesulfonate Acid salts: Organic acids such as fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, maleate; and organic acids such as amino acid such as glutamate and aspartate There may be mentioned certain acid addition salts.
  • hydrohalides such as hydrochloride, hydrofluoride, hydrobromide, hydroiodide
  • nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate Inorganic acid salts such as carbonates
  • the compound of the present invention has an acidic group in the group, for example, a carboxyl group or the like
  • the corresponding pharmacology can also be obtained by treating the compound with a base.
  • the base addition salt include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, salts with organic bases such as guanidine, triethylamine, and dicyclohexylamine. Can be mentioned.
  • the compounds of the present invention may exist as any hydrate or solvate of the free compound or salt thereof.
  • conversion from a salt or ester to a free compound can also be performed according to a conventional method.
  • the compound according to the present invention may have a stereoisomer or a tautomer such as an optical isomer, a diastereoisomer, or a geometric isomer depending on the mode of the substituent. Needless to say, all of these isomers are included in the compounds of the present invention. Furthermore, it goes without saying that any mixture of these isomers is also encompassed by the compounds according to the present invention.
  • the aromatic hydrogen in the compound is tritium
  • the methyl group is 3 H 3 C, 14 CH 3 , HCH 3
  • the fluorine is 18 F
  • the carbon of the carbonyl group is 1 It can also be used as a radiolabel by converting it to an isotope such as o.
  • additives that are usually used in the pharmaceutical field can be used as additives at that time, such as gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxy.
  • the mixture of the compound of the present invention and the above-mentioned additive is used as a solid preparation (tablet, capsule, condyle, powder, suppository, etc.) 'or a liquid preparation (syrup, elixir, injection, etc.) be able to.
  • a solid preparation tablette, condyle, powder, suppository, etc.
  • a liquid preparation elixir, injection, etc.
  • These preparations can be prepared according to usual methods in the pharmaceutical field.
  • the liquid preparation may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use.
  • they may be dissolved or suspended in physiological saline or glucose solution as necessary, and buffering agents and preservatives may be added.
  • These preparations may contain the compound of the present invention in a proportion of 1.0 to 100% by weight, preferably 1.0 to 60% by weight.
  • the compound of the present invention can be formulated according to the following formulation examples.
  • the dose and frequency of administration vary depending on the sex, age, weight, symptom of the patient, and the type and range of the desired treatment effect.
  • adults per day from 0.01 to: L O OmgZkg, preferably 0.03 to lmgZkg should be administered in 1 to several divided doses.
  • 0.001 to: 1 OmgZkg, preferably 0.001 to 0.1 mgZkg is administered in 1 to several divided doses.
  • Wakogel (registered trademark) C-300 manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. or KP_Si1 (registered trademark) Si1 ica prepacked column manufactured by Biotage was used for Siri-force gel force ram chromatography.
  • Kiese 1 ge 1 TM 60 F 254 , Art. 5744 manufactured by Merck was used for the preparative thin layer chromatography.
  • basic As silica gel force ram chromatography Chroma torex (registered trademark) NH (100—250 mesh or 200_350 mesh) manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd. was used.
  • the mass spectrum was measured by electrospray ionization (ES I) or atmospheric pressure chemical ionization (APC I) using mi croma ss ZQ manufactured by Watters.
  • the NMR spectrum uses dimethyl sulfoxide as an internal standard when measuring with deuterated dimethyl sulfoxide solution.
  • Gem ini-200 200 MHz; Va rian
  • Gem ini- 300 300 MHz; Va rian
  • Mercury 400 400 MHz; Va rian
  • I nova 400 400 MHz; Va rian
  • n_Bu n-Putinole group
  • the title compound was obtained as a white solid in the same manner as in Example 1 using the azide compound obtained in 1) and 4-ethynyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine monolithic rubonic acid tert-butyl ester. .
  • 2-Fluorophenylhydrazine hydrochloride 1.0 mg of concentrated hydrochloric acid 5.m 1 and dityl ether 6 ml 1 solution was added dropwise 510 mg of sodium nitrite dissolved in 2 ml water under water cooling. The reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction solution was diluted with jetyl ether, washed with water and then with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 402 mg of the crude title compound as a brown oily substance.
  • 2-Fluorophenylhydrazine hydrochloride 1.0 mg of sodium nitrite dissolved in 2 ml of water in 1.0 ml of concentrated hydrochloric acid 5 ml and 6 diethyl ether ml solutions under ice-cooling
  • 3-Fluorophenylhydrazine hydrochloride 50 Omg concentrated hydrochloric acid 2.5 ml 1 and dimethyl ether 3. Add 262 mg of sodium nitrite dissolved in water 1. Oml to this solution under ice-cooling. did. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 hours. The reaction solution was diluted with jetyl ether, washed with water and then with saturated saline, and then dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 252 mg of the crude title compound as a brown oily substance.
  • the title compound was obtained as a white solid in the same manner as in Example 1 using the azide compound obtained in 1) and 41-ethynyl-1,2,3,6-tetravidropyridine mononuclear rubonic acid tert-butyl ester.
  • Example 7 The azide compound obtained in Example 1 and 4- (1-1 propynyl) -1,1,2,3,6-tetrahydropyridine 1-1 obtained in Example 7-3) were combined with tert-butyl ester.
  • the title compound was obtained as a white solid in the same manner as in Example 7 using.
  • X HNMR 300 MHz, CDC 1 3 ) ⁇ : 1.50 (9H, s), 2.25 (3 H, s), 2. 71-2. 8 1 (2H, m), 3.62-3. 72 (2H, m), 4. 08-4. 18 (2H, m), 6.02-6. 10 (1 H, m), 7. 40-7. 62 (4H, m) '
  • Example 1-11 The title compound was obtained in the same manner as in Example 1-11, except that o-tolylhydrazine was used instead of 2-chlorophenylhydrazine hydrochloride used in Example 1-1-1.
  • Example 1-2 The title compound was obtained in the same manner as in Example 1-2, except that 1-azido 2-methylbenzene was used instead of 1-azido 2-chlorobenzene used in Example 1-2.
  • Example 8-2 1) 1-azido 2-2-fluorobenzene instead of 1-azido 2-chlorobenzene used in Example 1 1-2 2 and 1) above instead of tributyl (1-probule) tin used in Example 8-2.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 8-2 except that the obtained (3-methoxy-1-propynyl) -trimethylsilane was used. '
  • Example 1-1 The reaction was conducted in the same manner as in Example 1-1 except that (6-fluoropyridine-1-yl) -hydrazine was used instead of the 2_chlorophenylhydrazine hydrochloride used in Example 1-1. A compound was obtained.
  • the title compound was prepared by reacting in the same manner as in Example 1-2 except that 3-azide and 4-chloropyridine were used instead of 1-azido and 2-chlorobenzene used in Example 1-2. Got.
  • Example 1 _ 1 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 _ 1 except that (2-methoxyphenyl) monohydrazine was used instead of 2-chlorophenylhydrazine hydrochloride used in Example 1 _ 1, and a brown oily crude The title compound was obtained as a purified product.
  • Example 1 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 1-2 except that 1-azide 1-2-methoxybenzene was used in place of 1-azido 2-chlorobenzene used in 1.1.2. Got.
  • Example 1 4 1 [1— (2-Chloro-pyridine 1-yl) 1-5-methyl-1H— [1, 2, 3] 1-triazole 4 1-yl] — 1, 2, 3, 6-Tetrahydropyridine mono 1-carboxylic acid tert-butyl ester 143 mg is dissolved in 5 ml of N : N-dimethylformamide, and 23 mg of sodium cyanide is added to this solution at 150 ° C. For 5 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water was added, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the product was purified by 0: 1) to give 50 Omg of the title compound as a colorless oil.
  • the product was purified by 0: 1) to give 50 Omg of the title compound as a colorless oil.
  • Example 7 Using 4- (1 Probule) obtained in 1)-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin 1-carboxylic acid isopropyl ester and azide obtained in Example 4 Example 7 To give the title compound as a pale yellow solid.
  • 'HNMR 400MHz, CDC 1 3 ) ⁇ 0.44 (9H, s), 1.21-1.23 (3H, m), 4.24—4.26 (2H, m), 6.90—7 .50 (5H, m)
  • Diisopropylamine 4.2mI was dissolved in tetrahydrofuran 2Om1, cooled to 78 ° C, and 1.58M n-butyllithium / hexane solution 19m1 was added dropwise. After raising the temperature to 0 ° C, re-cool to 78 ° C, add 4-oxo-piperidine _ 1-carboxylic acid mono-iso-propyl ester 3.70 g of tetrahydrofuran 1 Om 1 solution dropwise . After stirring at 78 ° C. for 5 minutes, N-phenyltrifluoromethanesulfone imide 7 .. 15 g of tetrahydrofuran 1 Oml solution was added.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 45-1 The title compound was obtained in the same manner as in Example 45-1, except that 'trimethyl-1-monopentynylsilane was used instead of 3- (trimethylsilyl) propynate in Example 45-1.
  • Example 2 4 1 obtained in 6 [1- (2-chlorophenol) 1 5-methyl-'1 H— [1, 2, 3] triazole-4-yl] 1 3-oxo 1 piperazine 1 1 Carbonic acid tert-butyl ester 1 5 Omg in 4N dioxane hydrochloride solution 1 Om
  • Example 34 4-[1-(2-Chloropyridine 1-3 yl) 1 5-Methyl-1H-[1, 2 3] Triazole-4 1 yl]-Piperazine 1-1 isopropyl estenoyl rubonate Obtained in Example 34 4- [1 1 (2-Black-one pyridine 3-yl) 1 5-Methyl- 1H— [1, 2, 3] Triazol 4-yl] -piperazine 1 1-Carbonate tert 1-butyl After adding 10 ml of 4N dioxane hydrochloride solution to 3 mg of ester and stirring at room temperature for 3 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in black mouth form lm l.
  • Example 14 1 The reaction was carried out in the same manner as in 1, 2, 3 to obtain the title compound.
  • ⁇ NMR (400MHz, CDC ") ⁇ : 1.49 (9 ⁇ , s), 2.74— 2.77 (2 ⁇ , m), 3.20 (3H, s), 3.65-3.68 (2H , M), 4.1 1-4. 12 (2H, m), 4.38 (2H, s), 6.17 (1H, br), 7. 24-7. 34 (2H, m), 7 48- 7. 54 (2H, m) ESI-MS Fo und: m / z 389.2 [M + H] +
  • Example 56 Example 56
  • Example 42 Two-closure obtained in Example 1 3- [5-Methyl-4_ (1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine 4-yl) 1 [1, 2, 3] Triazole 1— Yil] Pyridine hydrochloride 3. Omg was dissolved in 1.Oml of dichloromethane, and 0.02 ml of triethylamine and 0.02 ml of chloroformic acid 2-methoxetyl ester were added and stirred at room temperature for 10 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was separated and purified by thin layer chromatography (ethyl acetate) to obtain 1.36 mg of the title compound as a white solid.
  • Example 42 To 2.3 mg of the amine compound obtained in 1) of Example 42, 0.5 ml of methylene chloride, 0.05 ml of triethylamine and 0.02 ml of chloroformate were added and stirred at room temperature for 10 minutes. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was separated and purified by silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate) to obtain 2.2 mg of the title compound as colorless amorphous.
  • Racemic 2-ptanol (54 ⁇ 1) was dissolved in 3 ml of methylene chloride, 96 mg of dimidazolcarbodiimide was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Example 1 4— [1- (4 monofluoro-phenyl) —1 H— [1,2,3] triazole 4-yl] 1 1,2,3,6-tetrahydropyridine 1 1
  • Carboxylic acid tert 1 butyl ester 50 mg was dissolved in 4 N-hydrochloric acid / ethyl acetate 4.0 m 1 and stirred overnight, then the solvent was distilled off under reduced pressure, saturated sodium hydrogen carbonate and black mouth form were added It was. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compounds as a mixture.
  • Cycloptanol 63 ⁇ 1 was dissolved in 3 ml of methylene chloride, 97 mg of dimidazolecarbodiimide was added and stirred overnight at room temperature, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. To the obtained residue, 20 mg of the amine compound obtained in 1) of Example 46, 0.1 ml of diisopropylethylamine and 3.0 ml of 1,2-dichloroethane were added, and the mixture was stirred for 3 hours while heating under reflux. . After cooling to room temperature, 40% methylamine Z methanol solution was added and stirred for 1 hour.
  • Cyclopropanemethanol 65 ⁇ 1 was dissolved in 3 ml of methylene chloride, 97 mg of diimidazole carbonate was added and stirred overnight at room temperature, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To the obtained residue, 20 mg of the amine compound obtained in 1) of Example 46, 0. lnil of diisopropylethylamine, and 3. ml of 1,2-dichloroethane were added, and the mixture was stirred for 3 hours while heating under reflux. After cooling to room temperature, a 40% methylamine methanol solution was added and stirred for 1 hour.

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Abstract

本発明は、ｍＧｌｕＲ１阻害作用を有し、痙攣、急性疼痛、脳梗塞又は一過性脳虚血発作の脳障害、統合失調症等の精神機能障害、不安、薬物依存又はパーキンソン病の治療及び／又は予防に有用である、式（Ｉ）：［式中、Ｒ１は直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、シクロアルコキシ基又は直鎖若しくは分岐の低級アルキル基等を示し、Ｒ２は、ハロゲン原子、低級アルキル基等を示し、Ｑ１は、炭素原子又は窒素原子を示し、Ｑ2は、オキソ基で置換されていてもよい炭素原子を示し、式（ＩＩＩ）は、単結合又は二重結合を示し、Ａは、置換基群αからなる群より選択される基を示し、Ｒ５は、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、アルコキシ基で置換されていてもよい）、シアノ基、アルコキシ基又はトリアルキルシリル基を示す］で表される化合物

Description

糸田 »
ビア n― 'レ誘導^
技術分野
本発明はビマリ一.'レ誘導 ίおこ関十る Γ
背景技術
ダルタミン酸ば中†E神 S系におい^ 興 ¾性 ί≤達を媒介している '神¾伝達^.質-"?" おる。 グ'レ々 -ミ ン gきは、 種々'つ神¾伝達 甲に-加えで神 ¾相 ½ ^生存と死-、 --分 (匕
¾び増殖、 神 ¾ びグリァ袖胞の¾達、 ある t、'は ¾達 '.っ神¾1'云達:?り率'. '可- 塑的な変 ί匕といった多く '.っ重要な t;能に関 IIし.: α上る Ji. えば、 ^ュニ L:レ— —ビュー ォブ バイ才フィジッ ー: 7 ^1ビ" T^Lォ — 二— ラ ： ャ一 A n n u a 1 R e ，.' i e ν,- o f B i o h y s i c s a n d B i o m o l e c n l a r S t r'u c t u r e ) 2 3卷、 3 1 9頁—ト 1 9 9 年' 等参^^
薬理学的、 分千生^学的研究によ ".、 ほ ¾類 中枢神 系'.っク" 'し.タミン—' S受容 は、 イオンチ.ャンネル型グ,'レタミン gf受容 1 とメ ボ h p_ yクグ'レタミン酸 受容は <:以下、 「mG 1 u R」 という、 O 2種類に分類されている。 イオンチャン ネ 'レ型グ 'レタミン酉 受容 は、 異 -る-サ-プユ ン 蛋.白 '.?4夏合 ίψ-からな -り -リ，ガン ド Ο ¾合 (こよ '開閉されるィ -干 Τ^Υν である— 一方、. m G— Ί TRifG " p έ、蛋白に共 t し、 G τ p桔 、蛋おを し —ΐ田 P¾R +: —ンドメ ッセン -シャ - ¾生ある I.、はィオン ヤンネル〇活性を調節して ί乍用を示す ' ί列えば、 ブレイン リサ—チ レヒ' 'ユース B r a L_n R-_e . s e.a r_c_.h R^e—v—i e v,'.s..'、 2 6_ 卷、 2 3 0頁 '' 1 9 9 8年' 等蔘 了。—
これまでの研究により mG 1 υ Rは、 mG 1 u R 1乃至 S 'つ異な—る S種類' -っサ ブタィブと して存在十ること 幸 ¥¥ ^ εΤΎΤΓ は、 ァ Γノ Sd ^'fsW~ 性、 シグ +'レ |'云達、 薬理学的特性により、 3つ': サブグルーブに刀、類される。 ΐ田 啗內シグナル伝達に対してグ 'レープ I 〈mG 1 u R 1 ¾び 5 ; はホスホリパーゼ Cを活性化し、 グループ I I (mG 1 uR2及ぴ 3) 及ぴグループ I I I (mG 1 uR 4"、 6 7及 8 )はアデ、二レートシクラ二ゼ活性を調節すること一に U、 サイクリックアデノ、 yン 1リン酸 (c AMP) のホルスコリン刺激による蓄積を 抑制する。また、グループ I Iは、例えば、ジャーナル ォブ メディシナル ケ ス トリー、 J o u r n a l o f Me d i c i n a l Ch em i s t r y、 4-2卷、 1.0-2— 7頁 （1:9- 99年） 等に記載の 354740によって選択的 に活性化され、 グループ- 1 I - 1は L一 A P 4により選択的に活性化される。 さら に各種受容体は、 網膜に特異的に存在する mG 1 uR 6を除いて、 脳 ·神経系の 広い範囲に発現し、 しかもそれぞれは特徴的な脳内分布を示し、 それぞれの受^ 体が異なる生理的役割を果たしていると考えられて'いる （例えば、 ニューロケミ ス卜リー ィンターナシ 3ナル (Ne u r o e h em i s t r y . I n t e r n a t i o n a 1 ), 24卷、 439頁 （1994年） 及びョ一口ビアン ジャ ナ ノレ ォプ ファ · ~*マコ口ンー (Eu r o p e a n J o u r n a l o f P h a rma c o l o g y), 375卷、 277頁 （1 999 ） 等参照）。
また、 本発明 係る化合物と近似する化合物としては、 例えば、 式 (A)-
Figure imgf000004_0001
(A) で表される化合物が記載されている（特許文献 1参照)。
特許文献 1に記載されている発明に係る化合物に関する用途は、 統合失調症、 パーキンソン氏病の治療 ·予防であるが、 上記式 （A) で表される化合物は、 特 許文献 1に記載されている発明に係る化合物の製造中間体であり、 式 （A) で表 される化合物が何らかの疾患の治療 ·予防に有用であるとの記載はなく、 また、 これを示唆する記載もない。 発明の開示
一 そ一こで、 本発明は、 mG 1 u R 1阻害作用を有 fる.新規物質を提供することを 目的とする。
本発明者らは、 特定のジァリール置換複素 5員環誘導体が mG 1 uR 1阻害作 用を有することを見出し、 本発明を完成させた。
すなわち、 本発明は、 上記目的を達成するために、 下記 （1) 〜 （7) 記載の 化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(1) 式 （I) -
Figure imgf000005_0001
[式中、 R1は、
(A) 直鎖若しくは^岐のアルコキシ基、 シクロアルコキシ基又は直鎖若しくは 分岐の低級アルキル基を示すか、 或いは
(B) 式 （I I)
Figure imgf000005_0002
式中、 R3及ぴ R4は、 それぞれ独立して、 水素原子、 直鎖若しくは分岐の低級ァ ルキル基又はシクロアルキル基、 或いは式 （I I) 中の窒素原子、 1 3及ぴ1 4が 一緒になつて、 形成する 4乃至 7員の含窒素脂肪族複素環基 （該複素環基は、 該 環の構成原子として、 酸素原子を 1有していてもよい） を示し、
R2は、 ハロゲン原子、 低級ァノレキル基、 シァノ基、 ニトロ基、 アルコキシ基、 低級アルキルスルホニル基、 ォキソ基及ぴヒドロキシ基からなる群より選択され る置換基を環内に 1乃至 3有していてもよい、 フエニル基又は窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテ 口原子を環内 ίこ 1乃至 3有する 5乃至 6員の不飽和の、 若しくは部分的に不飽和 の複素環を示し、
は、 炭素原子又は窒素原子を示し、
Q 2は、 ォキソ基で置換されていてもよい炭素原子を示し、
式 （I I I )
(II) は、 単結合又は二重結合を示し、
Aは、 置換基群ひからなる群より選択される基を示し、
R 5は、 水素原子、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 アルコキシ基で置換 されていてあよい）、 シァノ基、 アルコキシ基又はトリアルキルシリル基を示す] で表される化合物 （こだし、 Aが式 （I V)
Figure imgf000006_0001
(IV)
で表わされる基であって、 かつ、 前記式 （I ) 中の式 （V)
Figure imgf000006_0002
(V)
が式 （V— 1 )
Figure imgf000006_0003
(V-1) で表わされる基である場合を、 Aが、 式 （I V— 1)
Figure imgf000007_0001
(式中、 R5は、 前記に同じ） で表わされる基であって、 かつ、 前記式 （V) が、 式 （V— 2)
Figure imgf000007_0002
(V-2)
で表わされる基である場合を、 又は Αが式 （I V
Figure imgf000007_0003
で表わされる基であって、 かつ、 前記式 （V) が式 （V— 3)
Figure imgf000007_0004
(V-3)
であり、 さらに、 前記 R2が無置換のフエニル基である場合を除く） 又はその薬 学的に許容される塩。 置換基群 α
Figure imgf000008_0001
(2) 式 (I)
Figure imgf000008_0002
(I)
[式中、 R1は、
(A) 直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、 シクロアルコキシ基又は低級アルキル 基を示すか、 或いは
(B) 式 （I I)
Figure imgf000008_0003
式中、 R3及び R4は、 それぞれ独立して、 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基又 はシクロアルキル基、 或いは式 （I I) 中の窒素原子、 R 3及ぴ R 4が一緒になつ て、 形成する 4乃至 7員の含窒素脂肪族複素環基 （該複素環基は、 該環の構成原 子として、 酸素原子を 1有していてもよい） を示し、
R2は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 シァノ基、 ニトロ基、 アルコキシ基、 低級アルキルスルホニル基、 ォキソ基又はヒ ドロキシ基からなる群より選択され る置換基を環内に 1乃至 3有していてもよい、
フエニル基又は窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテ 口原子を環内に 1乃至 3有する 5乃至 6員の不飽和の、 若しくは部分的に不飽和 の複素環を示し、
は、 炭素原子又は窒素原子を示し、
Q 2は、 ォキソ基で置換されていてもよい炭素原子を示し、
式 （I I I ) .
(III) は、 単結合又は二重結合を示し、
Aは、 式 （ I V— 4 )
Figure imgf000009_0001
(IV-4)
(式中、 R 5は、 前記に同じ） で表わされる基を示し、
R 5は、 水素原子、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 アルコキシ基 置換 されていてもよい）、 シァノ基、 アルコキシ基又はトリアルキルシリル基を示す] で表される化合物 （ただし、 前記 （I ) 力 式 （1— 1 )
Figure imgf000009_0002
(式中、 R 1は前記に同じ） で表わされる化合物を除く）又はその薬学的に許容さ れる: la。
(3) R1が式 （I I)
Figure imgf000010_0001
[式中、 各記号は前記に同じ] で表わされる基である前記 （2) 記載の化合物又 はその薬学的に許容される塩。
(4) Aが、 式 （ I V— 5)
Figure imgf000010_0002
(IV-5)
[式中、 R5は、 前記に同じ] で表わされる基である前記 （2) 又は （3) に記 載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(5) 式 （V) 力 式 （V— 4)
Figure imgf000010_0003
(V-4) で表わされる基である前記 （1) 乃至 （5) のいずれか 1つに記載の化合物又は その薬学的に許容される塩。 '
(6) 式 （V) 力 S、 式 （V— 5)
Figure imgf000011_0001
(V-5)
で表わされる基である前記 （1) 乃至 （7) のいずれか 1つに記載の化合物又は , その薬学的に許容される塩。
(7) 式 （I) で表される化合物が、 4一 [1一 （2—フルオローピリジン一 3 一ィル） 一 5—メチル一1H— [1， 2, 3] トリァゾールー 4一ィル] ー1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸イソプロピルエステル、 { 4 — [1一 （2—フルオローピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一1H— [1, 2, 3] トリァゾ一ル一4—ィル] — 1, 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一 カルボン酸ピロリジンアミ ド、 4一 [1— (2—フルオローピリジン一 3—ィル) — 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾールー 4—ィル] —1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸ジェチルアミ ド、 {4_ [1— (2— フルオローピリジン一 3—ィル) 一 5—メチルー 1 H— L 1， 2, 3] トリァゾ 一ルー 4一ィル] —1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1カルボン酸ピぺ リジンアミ ド、 4一 [ 1 _ (2—クロローフエ二ノレ） ― 5—メチルー 1 H- [ 1 , 2, 3] トリァゾールー 4ーィル ] _ 1, 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一
1一力ルボン酸イソプロピルエステル、. 4一 [1— (2—フルオローピリジン一 3一^ ノレ） _ 5—メチルー 1 H— [ 1， 2, 3] トリァゾール一 4—ィル ] 一 1， 2 , 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸ィソプロピルメチルァミ ド、 {4 - [ 1 - (2—フルオローピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1 H— [ 1， .2， 3] トリァゾール一 4—ィル] — 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルアミ ド、 4— [1—フエ二ルー 5—メチルー 1 H— [1, 2, 31 トリァゾールー 4·—ィル] 一 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロ ピリジン一 1一力ルボン酸イソプロピルエステル、 4ー [1一 （2—クロローピ リジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2， 3] トリァゾール _ 4ーィ ル] — 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸イソプロピルェ ステル、 4一 [1一 （2フルオローピリジン一 5—ィル） 一5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール一 4—ィル] — 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリ ジン一 1 _カルボン酸イソプロピルエステル、 4— [1 - (2—クロ口一ピリジ ン— 3—ィル） 5—メチル _ 1H— [1, 2, 3] トリァゾール— 4—ィル] —1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸プロピルエステル、 4ー [1— (2—クロローピリジン一 3—ィル） 一 1H— [1, 2, 3] トリア ゾールー 4—ィル] — 1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸 ェチノレエステノレ、 4一 [ 1. - (2 _クロローピリジン一 3—ィノレ） 一5—メチノレ 一 1H— [1， 2, 3] トリァゾールー 4 fル] —1， 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一 ルボン酸一 2—メチループ口ピルエステル、 4一 [ 1一（ピ リジン一 3—ィル） 一 1H— [1， 2， 3] トリァゾールー 4—ィル ] 一 1， 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸イソプロピルエステル、 4— [5 一シァノ一 1—フエ-ルー 1 H— [1, 2, 3] トリァゾール一 4—ィル] — 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一カルボン酸イソプロピルエステル、 {4一 [1 一 （2—クロ口一ピリジン一 3—ィル） 一 5_メチル一 1H— [1, 2, 3] ト リアゾールー 4一ィル] 一 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一カルボ ン酸ピロリジンアミ ド、 4— [ 1 - (2 _フルオローピリジン一 3—ィル） 一 1 H— [1, 2, 3] トリァゾールー 4一ィル] — 1， 2， 3， 6—テトラヒ ドロ ピリジン一 1—カルボン酸一イソプロピルアミ ド、 4一 [1— (2—クロ口一ピ リジン一 3—ィル） 一 1 H— [ 1， 2, 3] トリァゾールー 4 _ィル] 一 1 , 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸ーィソプロピル一メチルアミ ド、 {4- [1一 （2—クロ口一ピリジン一 3—ィル） ー5—メチルー 1H— [1,
2, 3] トリァゾール一 4ーィル ] 一 1, 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸ピペリジンアミ ド、 4一 [1— (2—クロローピリジン一 3—ィ ル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾールー 4一ィル] 一 1， 2, 3, 6ーテトラヒ ドロピリジン一 1一力 ^^ボン酸ーメチルー t e r t—ブチルァ ミ ド、 4— [ 1 - (2—クロローピリジン一 3—ィル） 一 1H— [1， 2, 3] トリァゾールー 4ーィル ] 一 1， 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カル ポン酸一 t e r t—プチルアミ ド、 1一 {4一 [1— (2—クロ口一ピリジン一 3—ィル） — 1H— [1， 2, 3] トリァゾールー 4一ィル] 一 1, 2， 3, 6 —テトラヒ ドロピリジン一 1ーィル } —3—メチルー 1—ブタノン、 4一 [1— (2—フルオローピリジン一 3—ィル) - 1 H- [1, 2， 3] トリアゾールー 4—ィル] — 1, 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸イソプロ ピルエステル又は 4一 [ 1一フエニル一 5—プロピル一 1 H— [ 1 , 2， 3] ト リアゾールー 4 _ィル] 一 1， 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一カルボン酸 一イソプロピルエスデルである前記 （1) 記載の化合物又はその薬学的に許容さ れる塩。
上記 （1) 〜 （7) の化合物又はその薬学的に許容される塩は、 mG l uR l 阻害作用を有する。 すなわち、 本発明は、 （1) 〜（7) に己載の化合物又はその 薬学的に許容される塩からなる mG 1 uR 1阻害剤を提供する。
グループ Iに選択的な作働薬である 3, 5-d i h y d r o x y p h e n y g l y c i n e (以下 DHPGという） は脳室内に投与されたとき、 痙攣を生ずるこ とが報告されている （例えば、 ジャーナル ォブ ニューロサイエンス リサ一 テ (J o u r n a l o f Ne u r o s c i e n c e R e s e a r c hu、 5 1卷、 339頁 （1 998年） 等参照）。
一方、 mG 1 uR 1選択的拮抗薬を用いた試験では、 抗痙攣薬の作用評価に汎 用されている p e n t y l e n e t e t r a z o l e誘発痙攣モデルにおいて R S— 1— am i n o i n d a n— 1, 5— d i c a r b o x y i i c a c i d
(以下 A I DAという） が用量依存的な抗痙攣作用を示すこと （例えば、 ニュー ロファ一マコ口ジー (Ne u r o p h a rma c o 1 o g y^ 37卷、 1465 頁 （1 998年） 等参照） に加えて、 遺伝的に易痙攣性を示すマウス及ぴラット において音刺激誘発痙攣に対して抑制作用を示す （例えば、 ョ一口ビアン ジャ 一ナノレ オフ ファ一マコ口シー (Eu r o p e a n J o u r n a l o f Ph a rma c o l o g y), 368卷、 1 7頁 （1 999年） 等参照） と報告さ れている。 さらに、 他の選択的拮抗薬である LY456236がヒトの痙攣のモ デルとして知られている扁桃核キンドリングラットで痙攣持続時間およびその度 合いを低下させると報告されている （例えば、 ニューロファーマコロジー （Ne u r o p h a rma c o l o g y), 43卷、 308頁 （2002年） 等参照）。 これらの知見は、 mG 1 uR 1阻害剤が痙攣の予防又は治療に有用であること を示唆する。 . '
従って、 mG 1 uR 1阻害作用を有する上記 （1) 〜 （7) 記載の化合物は又 はその薬学的に許容される塩は、痙攣の予防又は治療に有効であると考えられる。 また、 DHPGを脊髄腔内に投与したとき、 ラットにおいて、 機械刺激に対する 異痛および疼痛過敏または温熱刺激に対する疼痛過敏が生じる （例えば、 ニュー 口リポート（Ne u r o r e p o r t)、 9巻、 1 1 69頁（1 998年）等参照）。 一方、 拮抗薬を用いた検討においては、 脳内に A I DAを投与した場合に、 痛覚 閾値が上昇すること （例えば、 ザ ジャーナル ォブ ファーマコロジ一' アン ド ェクスペリメンタル セラピューテイクス （Th e J o u r n a l o f Ph a rma c o l o g y & Ex p e r i me n t a l Th e r a p e u t i c s), 28 1卷、 721頁 （1 997年） 等参照）、 脊髄腔内への A I DA の投与によって脊髄損傷痛覚過敏モデル （例えば、 ジャーナル ォブ ニューロ トラウマ (J o u r n a l o f Ne u r o t r a uma)、 1 9卷、 23頁（2 002年） 等参照） および関^炎モデル （例えば、 ザ ジャーナル ォプ フ ァーマコロジー アンド ェクスペリメンタノレ セラピューテイクス （Th e J o u r n a l o f Pn a rma c o l o g y & Ex p e r i me n t a 1 Th e r a p e u t i c s), 300卷、 149頁 （2002年） 等参照） 等の持続的疼痛モデルにおいて鎮痛作用を示す。
これらの知見は、 niG l uR l阻害剤が、 急性疼痛のみならず炎症性疼痛ゃ慢 性疼痛に対して、 鎮痛作用を有する可能性を示唆する。
従って、 mG 1 uR 1阻害作用を有する上記 （1) 〜 （7) の化合物又はその 薬学的に許容される塩は、 急性疼痛、 炎症性疼痛又は慢性疼痛の予防又は治療に 有用であると考えられる
また、 一過性全脳虚血一再灌流モデルにおいて認められる海馬の遅発性神経細 胞死に対する A I DAの抑制作用 （例えば、 ニューロファーマコロジー （Ne u r o p h a rma c o l o g y)、 38卷、 1607頁 （1999年） 及ぴニュ 一口サイエンス レターズ (Ne u r o s c i e n c e L e t t e r s)、 29 3巻、 1頁（2000年）等参照）、 mG 1 u R 1選択的拮抗薬（ 3 a S， 6 a S) — 6 a— n a p h t a 1 e n— 2— y 1 m e t hy 1— 5— me t hy 1 ι d e n— h e x a hy d r o— e y e 1 o p e n t a [ c ] f u r a n— 1— o n e (以下、 「BAY36_7620」 という） による、 ラット硬膜下出血モデルにお ける大脳皮質梗塞容積の減少作用（例えば、ユーロビアン ジャーナル ォブ フ ァ一マコ口シー (Eu r o p e a n J o u r n a l o f Ph a rma c o l o g y), 428卷、 203頁 （2001年） 等参照） および他の選択的拮抗薬 R 1 28494では、ラット中大脳動脈結紮モデルにおける梗塞総容積の減少（例 えば、ニューロファーマコ口ジー (Ne u r o p h a rma c o l o g y)、 43 卷、 295頁 （2002年） 等参照） が見られる。
これらの知見は、 mG l uR l阻害剤が、 脳梗塞或いは一過性脳虚血発作等の 脳障害に対する保護作用を有する可能性を示唆する。
従って， mG 1 uR 1阻害作用を有する上記 （1) 〜 （7) の化合物又はその 薬学的に許容される塩は、 脳梗塞或いは一過性脳虚血発作等の脳障害の予防又は 治療に有用であると考えられる。 また、 D H P Gを脳側坐核内に投与することにより自発運動量の増加が認められ、 その作用はドパミン受容体刺激薬を投与した際の反応に類似しており （例えば、 ョ一口ビアン ジャーナノレ 才ブ ニューロサイエンス E u r o p e a n J o u r n a 1 o f Ne u r o s c i e n c e)、 1 3卷、 21 57頁（2001 年） 等参照）、 さらに、例えば、 サイコファーマコロジー （P s y c h o p h a r ma c o l o g y)、 141卷、 405頁 （1 999年） 等には、 DHPGを脳側 坐核内に投与した際、 実験的動物モデル及び統合失調症患者で認められるプレパ ルスインヒビシヨン障害が生じている。 DHPGにより生じたこれらの反応は、 いずれもアポモルヒネを始めとするドパミン受容体刺激薬或いはアンフエタミン、 メタンフェタミン等のドパミン遊離薬で認められる反応に類似している。 一方、 既存の抗精神病薬は、 過剰に興奮したドパミン神経を抑制することにより作用を 発現するものと考えられる。
DHP Gによってドパミン刺激作用と類似の反応が認められたことは側坐核に おける mG 1 uR 1及ぴ mG 1 u R 5の精神機能障害への関与が示唆され、 mG 1 uR 1阻害剤は、 それらの症状を改善させる可能性を示唆する。
従って、 mG 1 uR 1阻害作用を有する上記 （1) 〜 （7) の化合物又はその 薬学的に許容される塩は、 統合失調症等の精神機能障害の予防又は治療に有用で あると考えられる。 ' また、 薬剤の抗不安作用を検出可能な評価系として汎用されているラットを用 いた V o g e 1型葛藤試験において、 選択的拮抗薬 R 1 28494が罰を伴う飲 水を増加させたとの報告がある （例えば、 ニューロファーマコロジー （Ne u r o p h a rma c o l o g y)、 43卷、 295頁 （2002年） 等参照）。
この知見は、 mG 1 u.R 1阻害剤が抗不安作用を有する可能性を示唆している。 従って、 上記 （1) 〜 （7)'の化合物又はその薬学的に許容される塩は、 不安 の予防又は治療に有用であると考えられる。
また、 先に記載した非特許文献 16では、 mG l uR 1選択的拮抗薬である B AY36— 7620力 S、 NMD A受容体拮抗薬である MK— 80 1により促進さ れる脳内自己刺激を抑制するとの記載がある。 NMDA受容体拮抗薬は、 その多 くが依存性を生じると臨床的に明らかになつていることから、 本試験系は MK— 801による依存性の一部を反映しているモデルと考えられている。
これらの知見は、 mG 1 uR 1受容体の選択的拮抗薬は、 薬物依存の予防又は 治療薬になる可能性を示唆する。
従って、 上記.（1) 〜 (7) の化合物又はその薬学的に許容される塩は、 薬物 依存の予防又は治療に有用であると考えられる。
また、 ラットの視床下核を含んだ脳スライスを用いて細胞外電位を記録した試 験において、 DHPGの局所適用により活動電位の発生頻度の増加が観察されて いる（例えば、ブレイン リサーチ（B r a i n R e s e a r c h)、 766巻、 162頁 （1997年） 参照） こと力、ら、 mG 1 uR 1または mG 1 uR 5によ り視床下核の活性化が生じると示唆されている。 視床下核の興奮は、 パーキンソ ン病の特徴であることはよく知られていることである。
これらの知見は、 mG l uR l阻害剤は、 パーキンソン病の予防又は治療薬に なる可能性を示唆する。
従って、 上記 （1) 〜 （7) の化合物又はその薬学的に許容される塩は、 パー キンソン病の予防又は治療に有用であると考えられる。 ' また、 逆流性食道炎 （GERD) は最も一般的な上部消化管障害である。 現在 の薬物療法は胃酸分泌の抑制あるいは食道内での胃酸中和を目的としている。 逆 流に関わる主なメカニズムは下部食道括約筋の慢性的な緊張低下によるとこれま で考えられていた。 しかしながら、 例えば、 ガストロェンテロール クリニカル ノース アメリカ（G a s t r o e n t e r o 1 C l i n. No r t h Am.)ヽ 19卷、 5 1 7頁— 535頁 （1990年） の報告では、 下部食道括約筋の一時 的弛緩 （TLESR s) すなわち嚥下以外で生じる弛緩、 によりほとんどの逆流 エピソードが生じていることが示されてきている。 さらに、 GERD患者におけ る通常の胃酸分泌は正常であることも見出されてきている。
下部食道括約筋 （LES) は間歇的に弛緩しやすい。 その結果、 括約筋の弛緩 時には機械的バリアが暫定的に失われるため、 胃液が食道内に流入できる、 この 現象を 「逆流」 と定義する。
下部食道括約筋の一時的弛緩を示す 「T L E S R」 との単語はガストロェンテ ロロジー （G a s t r o e n t e r o 1 o g y)、 1 09巻 （2)、 601頁一 6 10頁 （1995年） に従った定義である。
「逆流」との用語は、胃から食道内に流入しうる胃液として定義する。なぜなら、 このような状態では機械的バリァが一時的に失われているからである。 逆流性食 道炎を示す 「GERD」 との単語はべイリヤーズ クリニカル ガストロェンテ 口口シー (B a i l l ier e s C l i n i c a l Ga s t r o e n t e r o 1 o g y)、 14卷、 759頁一 774頁 （2000年） に従った定義である。 上記の生理学的および病態生理学的な意義により、 上記 （1) 〜 （7) の化合 物又はその薬学的に許容される塩は、 胃腸障害の予防又は治療に有用であると考 えられる。
発明を実施するための最良の形態
以下に本明細書において用いられる用語の意義を説明し、 本発明に係る化合物に ついてさらに説明する。
「ァリール基」 とは、 炭素数 6乃至 14の炭化水素環ァリール基等が挙げられ る。
「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐を有するアルキル基 を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル 基、 ィソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 ィソ アミル基、 ネオペンチル基、 イソペンチル基、 1， 1ージメチルプロピル基、 1 一メチルプチル基、 2—メチルプチル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、 へキシ ル基、 イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メ チルペンチル基、 1， 1ージメチルプチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1， 3—ジメチルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 3， 3—ジメチルブチル基、 1一ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1 , 2 , 2—トリメチルプロピル基、 1—ェチルー 2—メチルプロピル基等が挙げられる。
「シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3乃至 9のシクロアルキル基を意味し、 例 えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シク口ペンチル基、シク口へキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 シクロノニル基が挙げられる。
「アルコキシ基」 とは、 ヒ ドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換 された基を意味し、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロ ポキシ基、 プトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 ペンチノレ ォキシ基、 ィソペンチルォキシ基、 へキシノレォキシ基、 イソへキシノレオキシ基等 が挙げられる。 '
「ハロゲン原子」 とは、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 等を意味する。
「モノ低級アルキルアミノ基」 とは、 前記低級アルキル ¾によりモノ置換され たアミノ基を意味し、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ 基、 イソプロピルァミノ基、 プチルァミノ基、 s e c—ブチルァミノ基又'は t e r t—プチルァミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」 とは、 同一又は異なる前記低級アルキル基により ジ置換されたアミノ基を意味し、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 メチルプロピルアミノ基又はジィソプロピルアミノ基等が 挙げられる。
「アルキルスルホニル基」 とは、 前記アルキル基とスルホニル基とが結合した 基を意味し、 例えばメチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 プロピルスルホ ニル基、 イソプロピルスルホニル基、 ブチルスルホニル基、 等が挙げられる。 「トリアルキルシリル基」 とは、 同一又は異なる前記低級アルキル基で、 トリ 置換されたシリル基を意味し、 例えば、 トリメチルシリル基、 トリェチルシリル 基等が挙げられる。
本発明に係る化合物は、 mG 1 uR 1阻害作用を有するが、 ここで、 「mG 1 uR 1阻害作用」 とは、 mG 1 u R 1の機能を阻害するものであればよく、 例え ば、 mG 1 uR 1拮抗作用を有するものや、 非拮抗的であって mG 1 uR 1受容 体拮抗作用を有するものなどが含まれる。
本発明に係る前記式 （I ) についてさらに具体的に開示するため、 式 （I )
Figure imgf000020_0001
(I)
において用いられる各種記号について、 具体例を挙げて説明する。
R1が示す 「アルコキシ基」 としては、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n —プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 t e r t—プトキシ基等 が挙げられ、 これらのうち、 n—プロポキシ基、 イソプロ^キシ基、 t e r t— ブトキシ基等が好ましく、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基がより好ましい。
R1が示す 「直鎖又は分岐の低級アルキル基」 としては、 例えば、 メチ 基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 1ーメチループ口 ピル基、 t e r t—プチル基、 1ーェチループ口ピル基等が挙げられ、 これらの うち、 イソプロピル基、 ブチル t e r t—基、 1—メチループ口ピル基、 1ーェ チル一プロピル基等が好ましく、 ィソプロピル基又は t e r t—ブチル基がより 好ましい。
R1が示す「シクロアルコキシ基」 としては、例えばシクロプロピルォキシ基、 シクロブチルォキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基、 シ クロへプチルォキシ基等が挙げられ、 これらのうち、 シクロプロピルォキシ基、 シクロブチルォキシ基、 シク口ペンチルォキシ等が好ましく、 シクロプロピルォ キシ基がより好ましい。
R 1が示す式 （I I )
Figure imgf000021_0001
について、 説明する。
R 3又は R 4が示す 「直鎖又は分岐の低級アルキル基」 としては、 例えば、 メチ ル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 t e r t— ブチル基、 1一メチル—プロピル基、 1ーェチループチル基等が挙げられ、 これ らのうち、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 t e r t一プチル基等が好ま しく、 メチル基、 イソプロピル基又は t e r t—ブチル基がより好ましい。
R 3又は R 4が示す「シクロアルキル基」 としては、例えば、シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等が 挙げられ、 シクロプロピル基又はシクロプチル基等が好ましく、 シクロプロピル 基がより好ましい。
R 3及び R 4が、 低級アルキル基又はシクロアルキル基である場合には、 R 3及 ぴ R 4は、 同一又は異なっていてもよい。 ' また、 R 3及び R 4が、前記式（I I ) 中の窒素原子と一緒になって形成する 「4 乃至 7員の含窒素脂肪族複素環基」としては、例えば、ピロリジン一 1—ィル基、 ピぺリジン一 1一ィル基又はホモピぺリジン一 1 fル基等が挙げられ、 これら のうち、 ピロリジン一 1ーィル基、 ピぺリジン一 1一ィル基又はホモピぺリジン 一 1 fル基等が好ましく、 ピロリジン一 1ーィル基がより好ましい。
また、 該 4乃至 7員の含窒^脂肪族複素環基を構成するメチレン基の 1つが、 酸素原子で置換されていてもよく、 例えば、 モルホリン一 1一ィル基又はォキサ ゾリジン一 1一ィル基等があげられ、 これらのうち、 モルホリン一 1一ィル基等 が好ましい。
R 1としては、 アルコキシ基、 シクロアルコキシ基又は式 （I I )
一
R4
(Π)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表わされる基が好ましく、 式 （I I ) で表される基がより好ましい。
R 2は、 フエ-ル基又は窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択 されるヘテロ原子を環内に 1乃至 3有する 5乃至 6員の不飽和の、 若しくは部分 的に不飽和の複素環を示す。
R 2は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 シァノ基、 ニトロ基、 アルコキシ基、 ォキソ基、 ヒ ドロキシ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択され る置換基を環内に 1 至 3有していてもよい。
R 2が、 該置換基を 2又は 3有する場合には、 これらは、 同一又は異なってい てもよい。
該置換基の 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子等が好適である。
該置換基の 「低級アルキル基」 としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基： イソ プロピル基等が好適である。
該置換基の 「アルコキシ基」 としては、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n —プロポキシ基、 ィソプロポキシ基等が好適である。
R 2が示す 「窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテ 口原子を環内に 1乃至 3有する、 5乃至 6員の不飽和の複素環」 とは、 具体的に は、 例えば、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 ィミダゾリル基、 トリアゾリ ル基、 ピラゾリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォ キサゾリル基、 ィソキサゾリル基、 ピリジニル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニ ル基、 ビラジニル基等が拳げられ、 これらのうち、 ピリジニル基、 チェニル基、 ピラジュル基又はピリミジ-ル基等が好ましく、 ピリジニル基又はチェニル基が より好ましい。
R 2が示す 「窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテ 口環を環内に 1乃至 3有する部分的に不飽和の複素環」 としては、 例えば、 下記 式
Figure imgf000023_0001
で表される基が好ましい。.
以上より、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 シァノ基、 ニトロ基、 アルコキシ 基、 ォキソ基及びヒ ロキシ基からなる群より選択される置換基を環内に 1乃至 3有していてもよい R 2としては、 より具体的には、 例えば、 フエ二ノレ基、 フラ ン一 2—ィル基、 フラン一 3—ィル基、 チォフェン一 2—ィル基、 チォフェン 3 ーィル基、 ピロール一 2—ィル基、 ピロ一ルー 3—ィル基、 イミダゾールー 2— ィル基、 ィミダゾールー 4—ィル基、 トリァゾールー 4—ィル基、 ピラゾールー 4—ィル基、 チアゾールー 2—ィル基、 [ 1 , 2， 4 ] チアジアゾールー 3·—/ fル 基、 [ 1 , 3， 4 ] チアジアゾール— 2—ィル基、 イソチアゾール— 3—ィル基、 ォキサゾールー 2ーィル基、 ィソキサゾールー 3ーィル基、 ピリジン一 2—ィル 基、 ピリジン一 3 fル基、 ピリジン一 4ーィル基、 ピリ ミジン一 2—ィル基、 ピリ ミジン一 4—ィル基、 ピリダジン一 4—ィル基、 ピラジン一 2—ィル基、 ピ リ ドン一 3—ィル基、 ピリ ドン一 4—ィル基、 2 _クロローフエニル基、 3—ク ロロ一フエ二ノレ基、 4—クロ口一フエ二ノレ基、 2—フノレオ口一フエ二ノレ基、 3— フルォロ一フエ二ノレ基、 4ーフノレオ口一フエ二ノレ基、 2—メチノレーフエ二ノレ基、 3—メチノレーフエ二ノレ基、 4—メチノレーフエ二ノレ基、 2—ヒ ドロキシ一フエニル 基、 3—ヒ ドロキシ一フエニル基、 4ーヒ ドロキシーフエニル基 2—メ トキシ一 フエニル基、 3—メ トキシ一フエニル基、 4—メ トキシ一フエニル基、 2—シァ ノーフエ-ル基、 3—シァノ一フエ-ル基、 4—シァノーフエニル基、 2—ニト 口一フエ二ノレ基、 3—二トローフエ二ノレ基、 4一二トロ一フエ二ノレ基、 2—クロ ローピリジン一 3—ィノレ基、 4—クロ口一ピリジン一 3—ィル基、 2—フルォロ 一ピリジン一 3—ィル基、 4—フルオローピリジン一 3—ィル基、 6—フルォロ —ピリジン _ 2 イル基、 2—シァノーピリジン一 3—ィル基又は 4—シァノー ピリジン一 3—ィル基等が挙げられ、 これらのうち、 フエニル基、 チォフェン一 2—ィル基、 チォフェン一 3—ィル基、 ピリジン _ 2—ィル基、 ピリジン _ 3— ィル基又はピリジン一 4—ィル基が好ましくフエ二ル基又はピリジン一 3—ィル 基がより好ましい。 . '
次に、 式 （I ) 中の下記式 (V)
Figure imgf000024_0001
で表わされる基について説明する。
式 （V) としては、 具体的には、 式 （V— 4 )
Figure imgf000024_0002
(V-4)
で表わされる基を意味し、 これらのうち、 式 （V— 5 )
Figure imgf000025_0001
(V-5)
で表わされる基が好ましく、 式 （V— 6 )
Figure imgf000025_0002
(V-6)
で表わされる基がより好ま.しい。
次に、 Aについて、 説明する。 Aは、 前記置換基群 a
a
Figure imgf000025_0003
[式中、 各記号は前記に同じ]
からなる群より選択される基を示し、 -れらのうち、 式 （ I V— 4 )
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
(IV-5)
で表される基がより好ましく、 式 ( I V - 6 )
Figure imgf000026_0003
(IV-6)
で表される基が特に好ましい。 '
R 5が示す 「低級アルキル基 （該アルコキシ基は、 アルコキシ基で置換されて いてもよい）」 .としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 n—プ 口ピル基等が挙げられ、 これらのうち、 メチル基が好ましい。
R 5が示す 「アルコキシ基」 としては、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 ィ ソプロピルォキシ基等が挙げられる。
R 5が示す 「トリアルキルシリル基」 としては、 トリメチルシリル基、 トリエ チルシリル基等が挙げられ、 これらのうち、 トリメチルシリル基が好ましい。
R 5としては、 具体的には、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 n—プロピル基、 メ トキシ基、 トリメチルシリル基、 シァノ基等が好ましく、 メ チル基、 トリメチルシリル基又はシァノ基等がより好ましく、 メチル基等が特に 好ましい。
以上より、 本発明に係る式 （I)
Figure imgf000027_0001
[式中、 各記号は前記に同じ] で表わされる化合物としては、 具体的には、 例え ば、 4— [ 1— (2—フルオローピリジン— 3—ィル)― 5ーメチル一 1 H— [1, 2, 3] トリァゾール _ 4.一ィル」 一 1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸イソプロピルエステル、 {4— [1— (2—フルオローピリジン一
3—ィル） 一 5—メチル一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール _4—ィル] 一 1 , 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸ピロリジンアミ ド、 4— [1 - (2—フルォロ一ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾーノレ _ 4一ィル] 一， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ノレボ ン酸ジェチルアミ ド、 {4— [1— (2—フルオローピリジン一 3 _ィル） 一5— メチル一 1H— [1, 2， 3] トリァゾールー 4—ィル] 一 1, 2， 3, 6—テ トラヒ ドロピリジン一 1カルボン酸ピペリジンアミ ド、 4一 [1— (2—クロ口 一フエニル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール一 4—ィル] 一 1， 2， 3， 6ーテトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸ィソプロピルエステル、
4— [1— (2—フルオローピリジン一3—ィル） 一 5—メチルー 1H_ [1, 2, 3] トリァゾール _ 4一ィル] — 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸イソプロピルメチルアミ ド、 {4一 [1 - (2—フルオローピリジ ンー 3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾールー 4 _ィル] — 1， 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルァ ミ ド、 4一 [1—フエニル一 5—メチルー 1 H— [1, 2， 3] トリァゾールー 4—ィル] 一 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸イソプロ ピルエステル、 4— [1一 （2—クロ口一ピリジン一 3—ィル） _ 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾールー 4一ィル] —1， 2, 3， 6—テトラヒ ド 口ピリジン一 1 _カルボン酸イソプロピルエステル、 4— [1一 （2フルオロー ピリジン一 5—ィル） 一5—メチルー 1H— [1, 2， 3] トリァゾールー 4一 ィル] — 1， 2，. 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸イソプロピル エステル、 4一 [1— (2—クロ口一ピリジン一 3—ィル) - 5—メチルー 1 H — [1， 2， 3] トリァゾールー 4—ィル] —1, 2， 3， 6—テトラヒ ドロピ リジン一 1—カルボン酸プロピルエステル、 4ー [1一 （2—クロローピリジン —3—ィル） 一 1H— [1， 2， 3] トリァゾールー 4—ィル] —1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸ェチルエステル、 4— [ 1 - (2— クロローピリジン一 3—ィル) — 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリアゾー ル一 4 ル] — 1, 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸一 2 一メチル一プロピルエステル、 4— [ 1— (ピリジン一 3—ィル） 一 1 H— [ 1， 2， 3] トリァゾールー 4—ィル] — 1， 2， 3, 6—テ 卜ラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸イソプロピルエステル、 4— [5—シァノ一 1一フエ二ルー 1 H - [1, 2, 3] トリァゾール一 4一ィル] —1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピ リジン一力ルボン酸イソプロピルエステル、 {4一 [1— (2—クロ口一ピリジン 一 3—ィル） 一 5_メチル一 1H— [ 1 , 2, 3] トリァゾールー 4—ィル] 一
1, 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン _ 1カルボン酸ピロリジンアミ ド、 4一 [1— (2—フルオローピリジン一 3—ィル） 一1H— [1, 2, 3] トリァゾ 一ルー 4—ィル ] _ 1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸一 イソプロピルアミ ド、 4— [1— (2—クロ口一ピリジン一 3—ィル） 一1H— [1， 2， 3] トリァゾールー 4—ィル] — 1， 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリ ジン一 1—カルボン酸一イソプロピル一メチルアミ ド、 {4一 [1— (2—クロ口 一ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾールー 4 一ィル] — 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン _ 1カルボン酸ピペリジンァ ミ ド、 4— [ 1一（2—クロ口一ピリジン一 3—ィル）一 5—メチルー 1 H— [ 1 , 2, 3] トリァゾールー 4一ィル] _ 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸一メチルー t e r t—プチルアミ ド、 4— [1— (2—クロロー ピリジン一 3—ィル) — 1H— [1, 2， 3] トリァゾールー 4一ィル] 一 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸一 t e r t—ブチルァミ ド、 1 - {4- [1 - (2—クロ口一ピリジン一 3—ィル） 一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール— 4—ィル] — 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—ィル } 3_メチル一 1—ブタノン、 4_ [1— (2—フルオローピリジン一3—ィル） — 1H— [1, 2， 3] トリァゾール一4—ィル] — 1, 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸ィソプロピルエステル又は 4— [ 1—フエ二ルー
5—プロピル一 1 H— [1, 2, 3] トリァゾール _ 4 _ィル] —1， 2, 3，
6—テトラヒ ドロピリジン一力ルボン酸一ィソプロピルエステル等が挙げられ、 これらのうち、 4— [ 1 - (2—フルオローピリジン一 3—ィル） 一5—メチル
- 1 H- [1, 2, 3] トリァゾール一 4—ィノレ] — 1, "2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸ィソプロピルエステル、 {4一 [1— (2—フルォ 口一ピリジン一 3 イル） 一5—メチルー 1H— [1， 2， 3] トリァゾールー 4—ィル ] ー 1, 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸ピロリジ ンアミ ド、 4一 [1— (2 _フルオローピリジン一 3—ィル） 一5—メチルー 1 H- [1, 2, 3] トリァゾールー 4—ィル] — 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロ ピリジン一 1一力ルボン酸ジェチルアミ ド、 {4一 [1一 （2—フルオローピリジ ンー 3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール— 4一ィル] - 1 , 2, 3， 6—テトラヒ ロピリジン一 1カルボン酸ピペリジンアミ ド、 4 一 [1— (2—クロ口一フエニル） 一 5_メチル一 1H— [1, 2, 3] トリア ゾールー 4一ィル] — 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン _ 1—カルボン酸
2フ イソプロピルエステル、 4一 [ 1— (2—フルオローピリジン一 3—ィル) 一 5 ーメチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾ一ルー 4一ィル] ー1， 2， 3, 6 - テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸ィソプロピルメチルァミ ド、 { 4 _ [ 1— (2—フルオローピリジン一 3—^ル） 一 5_メチル一 1H— [1, 2， 3] ト リアゾール一 4 _ィル] — 1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1 _カルボ ン酸 t e r t—ブチルアミド、 4— [ 1一 (2フルオローピリジン一 5—ィル) 一 5—メチルー 1 H— [1, 2, 3] トリアゾールー 4一ィル] ― 1 , 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸イソプロピルエステル、 {4ー [1一 (2—クロローピリジン一 3—ィル） 一5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリ ァゾール一4—ィル] - 1 , 2， 3 , 6—テトラヒ ドロピリジン一 1カノレポン酸 ピロリジンアミ ド、 4_[1一（2—クロ口一ピリジン一 3—ィル） - 1 H- [ 1 , 2, 3] トリァゾール— 4—ィル」 — 1, 2, 3， 6 _テトラヒドロピリジン一 1一力ルボン酸ーィソプロピル一メチルアミドが好ましい。
本発明に係る化合物 （I) は、 公知の反応手段を用いるか、 或いはそれ自体公 知の方法に従って製造することができる。 なお、 本発明に係る化合物 （I) は、 通常の液相における合成法のみならず、 近年発達の目覚ましい例えばコンビナト リアル合成法やパラレル合成法等の固相を用いた方法によっても製造することが できる。 ' 本発明に係る化合物 （1— 1)、 (1 -2) 又は （1— 3) は、 例えば、 以下の 方法によって、 製造することができる。
Figure imgf000031_0001
(1) (3)
Figure imgf000031_0002
(4) (5)
Figure imgf000031_0003
(1-3)
[式中、 TMSは、 トリメチルシリル基を意味し、 他の記号は、 前記に同じ] (工程 1 )
本工程は、 塩基の存在下、 1一 B o c— 4—ピぺリ ドン （1) と トリメチルシ リルアセチレン （2) とを反応させて、 化合物 （3) を製造する方法である。 （こ こで、 B o cとは、 t e r t—プトキシカルボ二ル基を意味する。 以下同じ。） トリメチルシリルアセチレン （2 ) の代わりに、 種々のアセチレン化合物を用 いてもよく、 該アセチレン化合物としては、 例えば、 ビス (卜リメチノレシリノレ) アセチレン、 1一プロピニノレマグネシウムプロミド、 1一プロピノレマグネシウム クロリ ド、 1一プロピニルリチウム等が挙げられる。
本工程で用いられるアセチレン化合物の量は、 化合物 （1 ) 1当量に対して、 通常 1乃至 5 0当量、 好ましくは、 2乃至 1 0当量である。
. 用いられる塩基としては、 例えば、 ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピル アミ ド、 カリウム t e r t—ブトキシド、 メチルリチウム、 フエニルリチウム等 が挙げられ、 ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミド、 カリウム t e r t一ブトキシドが好ましい。 また、 トリメチルシリルアセチレン （2 ) の代わり に、 1—プロピニルマグネシウムブロミ ド又は 1一プロピエルマグネシウムクロ リ ドを用いた場合には、 塩基を用いなくても、 反応を進行させることができる。 反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 テトラヒドロフラン （TH F )、 ジェチルエーテル、 トルエン、 へキサン、 ピリジ ン、 ジメチルホルムァミ ド （DMF )、 N—メチルピロリ ドン (NMP ) 等が挙げ られ、 これらの ち、 T H F、 ジェチルェ一テル、 トルエン、 へキサンが好まし レ、。
反応温度は、 通常一 7 8 °C乃至 1 0 0 °C、 好ましくは、 一 7 8 °C乃至室^であ る。
反応時間は、 通常 1 0分乃至 7日間、，好ましくは、 3 0分乃至 2時間である。 このようにして得られる化合物 （3 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフ一等により単離精製する か又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 2 )
本工程は、 化合物 （3 ) を脱水反応に付し、 化合物 （4 ) を製造する方法であ る。 本反応は、 例えば、 以下の （工程 2— 1 ) 又は （工程 2— 2 ) のいずれかの 方法によって行うことができる。
(工程 2— 1) トリェチルァミン等の塩基の存在下、 化合物 （3) とメタンスル ホニルクロリ ド等を反応させる方法、
(工程 2 _ 2) 化合物 （3) とチォユルク口リ ド又はトリフルォロ酢酸 （TFA) を反応させる方法
工程 2 _ 1において用いられる塩基としては、 'トリエチルァミンの他、 ジイソ プロピルェチルァミン、 ピリジン、 コリジン、 ルチジン、 ジメチルァミノピリジ ン、 DBU等を用いてもよく、 これらのうち、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジ メチルァミノピリジン等が好ましい。
用いられる塩基の量は、 化合物 （3) 1当量に対して、 通常 1乃至 10当量、 より好ましくは、 1乃至 3.当量である。
工程 2— 1において用いられるメタンスルホユルク口リ ドの量は、化合物（3) 1当量に対して、 通常乃至 50当量、 好ましくは、 1乃至 5当量である。
工程 2— 2において用いられるチォユルクロリ ド又は TF Aの量は、 （3)化合 物 1当量に対して、通常 1乃至 100当量、好ましくは、 1乃至 10当量である。 工程 2— 1において用いられる溶媒としては、反応に支睐のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 テトラヒ ドロフラ ン （THF)、 ジェチルエーテル、 トルエン、 へキサン、 酢酸ェチル、 ピリ'ジン、 ジメチルホルムアミ ド（DMF)、 N—メチルピロリ ドン（NMP)等が挙げられ、 これらのうち、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 THF、 ジェチルエーテル、 酢酸 ェチルが好ましい。
工程 2— 2において用いられる溶媒としては、反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 クロ口ホルム、 塩ィ匕メチレン、 テトラヒ ドロフラ ン （THF)、 ジェチルエーテル、 トルエン、 へキサン、 酢酸ェチル、 ピリジン、 ジメチルホルムアミ ド（DMF)、 N—メチルピロリ ドン（NMP)等が挙げられ、 これらのうち、 クロ口ホルム、 塩ィ匕メチレン、 THFが好ましい。 工程 2 _1における反応温度は、 通常 0°C乃至 100°Cであり、 好ましくは、 0°C乃至 50°Cである。
工程 2— 1における反応時間は、 通常 10分乃至 1 2時間 であり、 好ましく は 10分乃至 2時間である。
工程 2— 2における反応温度は、 通常 0°C乃至 1 20°Cであり、 好ましくは、
0°C乃至 80°Cである。 '
工程 2— 2—における反応時間は、 通常 10分乃至 24時間であり、 好ましく は、 30分乃至 5時間である。
このようにして得られる化合物 （4) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により、 単離精製 するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 3)
本工程は、 前記工程 2で得られた化合物 （4) の TMS基を除去して、 化合物 (5) を製造する方法である。
TMS基の除去は、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ グループス ィ ン オーガ二ック シンセシス (P r o t e c t i v e Gr o u p s i n Or g a n i c S y n t h e s i s 、 T . W. Gr e e n着、 第 2版、 J o h n Wi 1 e y&S o n s社、 1991年、等）、 それに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより行うことができ、 例えば、 化合物 （4) と炭酸 カリウム、 テトラプチルアンモニゥムフロリ ド又はフッ化水素とを反応させるこ とにより、 化合物 （5) を得ることができる。
用いられる炭酸カリウム、 テトラプチルアンモニゥムフロリ ド又はフッ化水素 の量は、 化合物 （4) 1当量に対して、 通常 1乃至 100当量、 好ましくは、 1 乃至 5当量である。 '
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 テトラヒ ドロフラン （THF)、 ジェチノレエーテノレ、 トノレェン、 へキサン、 ピリジ ン、 ジメチルホルムアミ ド （DMF)、 N—メチルピロリ ドン （NMP)、 メタノ ール、 エタノール、 クロロホルム等が挙げられ、 これらのうち、 THF、 ジェチ ルエーテル、 メタノールが好ましい。
反応温度は、通常一 78°C乃至 100°C、好ましくは、 0°C乃至 50°Cである。 反 時間は、 通常 10分乃至 7日であり、 好ましくは、 30分乃至 2時間であ る。
このようにして得られる化合物 (5) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフ一等により単離精製する か又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 4)
本工程は、 化合物 （6) .と前記工程 3で得られた化合物 （5) とを反応させる ことにより、 化合物 (7) を製造する方法である。
用いられる化合物 （6) としては、 具体的には、 例えば、 フエニルアジド、 ピ リジルアジド、 フルォロピリジルアジド、 ビラジルアジド、 モノ若しくはジーフ ルオロフェニルアジド、 モノ若しくはジ一ジクロロフェニルアジド、 トルィルァ ジド等が挙げられる。 "
用いられる化合物 （5) の量は、 化合物 （6) 1当量に対して、 通常 0. 5乃 至 50当量、 好ましくは、 2乃至 10当量である。 ' 反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン、 DMF、 NMP、 ジォキサン、 THF、 DMS
O等が挙げられ、 これらのうち、 トルエン、 ベンゼンが好ましい。
反応温度は、 通常 0 °C乃至 150 °Cであり、 好ましくは、 50 °C乃至 120 °C である。
反応時間は、 30分乃至 7日間であり、 好ましくは、 2時間乃至 12時間であ る。
このようにして得られる化合物 （7) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 5)
本工程は、 前記工程 4で得られた化合物 （7) の有する B o c基を除去して、 化合物 （8) を製造する方法である。
本反応は、 文献記載の方法 （例えば、 プロテクティブ グループス イン ォ ーガニック シンセシス (P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S yn t h e s i s)、 T. W. G r e e n著、第 2版、 J o hn W i 1 e y &S o n s社、 1 991年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法と を組み合わせることにより行うことができ、 具体的には、 例えば、 塩酸ーメタノ ール又は TF A等が挙げられる。
用いられる塩酸ーメタノール又は T F A等の量は、化合物（7) 1当量に対して、 通常 1乃至溶媒量である。 反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に 限定されないが、 例えば、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン （THF)、 ジェチ ルエーテル、 トルエン、 へキサン、 ピリジン、 ジメチルホルムアミ ド (DMF)、
N—メチルピロリ ドン （NMP)、 メタノール、 エタノール、 等が挙げられ、 これ らのうち、 クロロホルム、 THF、 メタノールが好ましい。
反応温度は、 通常一 78°C乃至 100°Cであり、 好ましくは、 0 乃至'30¾ である。
反応時間は、 通常 10分乃至 2日であり、 好ましくは、 10分乃至 2時間であ る。
このようにして得られる化合物 （8) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 6— 1 )
本工程は、 前記工程 5で得られた化合物 （8) とカルボン酸化合物 （9— 1) 又はその反応性誘導体とを反応させて、 本発明に係る化合物 （1— 1) を製造す る方法である。 本反応は文献記載の方法 （例えば、 ペプチド合成の基礎と実験、 泉屋信夫他、 丸善、 1 983年、 コンプリへンシブ オーガニック シンセシス i,C omp r e n e n s i v e Or g a n i c s yn t h e s i s)、第 6卷 P e r g amo n P r e s s社、 1 991年、 等）、 それに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより、 通常のアミ ド形成反応を行えばよく、 即 ち、 当業者に周知の縮合剤を用いて行う力 或いは、 当業者に利用可能なエステ ル活性化方法、 混合酸無水物法、 酸クロリ ド法、 カルポジイミ ド法等により行う ことができる。 このようなアミ ド形成試薬としては、 例えば塩化チォニル、 塩ィ匕 ォキザリノレ、 N, N—ジシクロへキシノレカルポジイミ ド、 1—メチルー 2—プロ モピリジニゥムアイオダィド、 N， N '—カルボ二ルジィミダゾール、 ジフエ二 ノレフォスフオリノレクロリ ド、 ジフエ-ノレフォスフオリノレアジド、 N, N ' -ジス クシ二ミジルカルボネート、 N, N '—ジスクシ二ミジルォキザレート、 1ーェ チル一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド塩酸塩、 クロ口ギ酸 ェチル、 クロロギ酸イソブチル又はべンゾトリァゾー 1—ィル，ォキシートリス (ジメチルァミノ） フォスフォニゥムへキサフルオロフォスフェイ ト等が挙げら れ、 中でも例えば塩化チォニル、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピ ル） カルポジイミ ド塩酸塩、 N, N—ジシクロへキシルカルポジイミ ド又はベン ゾトリァゾ一 1一ィル一ォキシートリス （ジメチルァミノ） フォスフォニゥムへ キサフルオロフォスフヱイト等が好適である。 またアミ ド形成反応においては、 上記アミ ド形成試薬と共に塩基、 縮合補助剤を用いてもよい。
用いられる塩基としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルピロリジ ン、 N—メチルビペリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 1, 8—ジァザビシク 口 [5. 4. 0] ゥンデカー 7—ェン （DBU)、 1， 5—ァザビシクロ [4. 3.
0] ノナー 5—ェン （DBN) 等の第 3級脂肪族ァミン；例えばピリジン、 4一 ジメチルァミノピリジン、 ピコリン、 ノレチジン、 キノリン又はィソキノリン等の 芳香族ァミン等が挙げられ、 中でも例えば第 3級脂肪族ァミン等が好ましく、 特 に例えばトリェチルァミン又は N, N—ジイソプロピルェチルァミン等が好適で ある。
用いられる縮合補助剤としては、 例えば N—ヒドロキシベンゾトリァゾール水 和物、 N—ヒ ドロキシスクシンイミ ド、 N—七 ドロキシ一 5—ノルボルネン一 2 , 3—ジカルボキシイミ ド又は 3—ヒ ドロキシ _ 3， 4ージヒ ドロ一 4 _ォキソ一 1， 2， 3—ベンゾトリアゾール等が挙げられ、 中でも例えば N—ヒドロキシべ ンゾトリァゾール等が好適である。
用いられる化合物 （9— 1 ) 又はその反応性誘導体の量は、 用いられる化合物 及び溶媒の種類、 その他の反応条件により異なるが、 化合物 （8 ) 1当量に対し て、 通常 1乃至 5 0当量、 好ましくは、 2乃至 1 0当量である。
用いられるアミド^成試薬の量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類、 その他 の反応条件により異なるが、 通常化合物 （8 ) 1当量に対して、 通常 1乃至 5 0 当量、 好ましくは 2乃至 1 0当量である。
用いられる縮合捕助剤の量は、 用いられる化合物及ぴ溶 の種類その他の反応 条件により異なるが、 化合物 （8 ) 1当量に対して、 通常 1乃至 5 0当量、 好ま しくは 2乃至 1 0当量である。 ' 用いられる塩基の量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件に より異なるが、 通常化合物 （8 ) 1当量に対して、 通常 1乃至 5 0当量、 好まし くは 2乃至 5当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、 特に限定されないが、 具体的に は、例えば、 クロ口ホルム、塩ィヒメチレン、 T H F、 ジェチルエーテル、 DM F、 N—メチルピロリ ドン、 ジォキサン、 DM S O、 トルエン、 ベンゼン又はキシレ ン等が挙げられ、 これらのうち、例えば、 クロ口ホルム、塩ィ匕メチレン、 T H F、 ジェチルエーテル、 DM F、 N—メチルピロリ ドン、 トルエン、 ベンゼン又はキ シレンが好ましい。
本工程における反応温度は、 通常 _78°C乃至 150°C, 好ましくは 0°C乃至 50°Cである。
本工程における反応時間は、 通常 30分乃至 7日間、 好ましくは、 30分乃至 12時間である。
本工程において用いられる塩基、 アミド形成試薬、 縮合補助剤は、 1種又はそ れ以上組み合わせて、 使用することができる。
このようにして得られる化合物（26)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により、 単離精製 することができる。
(工程 6— 2)
本工程は、 塩基の存在下、 前記工程 5で得られた化合物 （8) と化合物 （9一 2) とを反応させて、 本発明に係る化合物 (1 -2) を製造する方法である。 本工程において用いられる塩基としては、 例えば、 トリメチルァミン、 トリエ チルァミン、 N, N—ジィソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N 一メチルピロリジン、 N—メチルピペリジン、 N, N—ジ チルァニリン、 1 , 8—ジァザビシク口 [5. 4. 0] ゥンデ力一7—ェン （DBU)、 1， 5—ァザ ビシクロ [4. 3. 0] ノナ—5 ェン （DBN) 等の第 3級脂肪族アミシ；例 えばピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 キノリン又 はィソキノリン等の芳香族ァミン等が挙げられ、 中でも例えば第 3級脂肪族アミ ン等が好ましく、 特に例えばトリェチルァミン又は N, N—ジイソプロピルェチ ルァミン等が好適である。
塩基の量は、 化合物 （8) 1当量に対して、 通常 1乃至溶媒量である。
本工程において用いられるィ 合物 （9一 2) としては、 例えば、 t e r t—ブ チルイソシァネート、 イソプロピルシアネート又はイソブチルシアネート等が上 げられる。 化合物（9一 2) の量は、化合物（8) 1当量に対して、通常 1乃至 50当量、 好ましくは、 '2乃至 10当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、 反応に支障のない限り、 特に限 定されないが、 具体的には、 例えば、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 THF、 ジ ェチルエーテル、 DMF、 N—メチルピロリ ドン、 ジォキサン、 DMS O、 トル ェン、 ベンゼン、 キシレン等が挙げられ、 これらのうち、 クロロホルム、 塩化メ チレン、 THF、-ジェチノレエーテノレ、 DMF、 N_メチルピロリ ドン、 トルエン、 ベンゼン又はキシレンが好ましい。
本工程における反応温度は、 一 78°C乃至 150°C、 好ましくは、 0°C乃至 5 o°cである。
本工程における反応時間は、 通常 30分乃至 7日間、 好ましくは、 30分乃至 12時間である。
このようにして得られる化合物 （1—2) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により、 単離 精製することができる。
(工程 6— 3 )
本工程は、 化合物 （8) と化合物 （9一 3) とを反応させて、 本発明に係る化 合物 （I一 3) を製造する方法である。 ' 本工程において用いられる化合物 （9一 3) としては、 例えば、 ジメチルカル バモイルク口リ ド、 ジェチルカルパモイルク口リ ド、 ジイソプロピル力ルバモイ ルク口リ ド、 ィソプロピルメチルカルバモイルク口リ ド、 1一ピロリジン力ルバ モイノレクロリ ド、 1—ピぺリジンカルバモイルク口リ ド、 4一モルホリン一カル バモイルク口リ ド等が挙げられる。
用いられる （9一 3) の量は、 化合物 （8) 1当量に対して、 通常 1乃至 50 当量、 好ましくは、 2乃至 10当量である。
また、 塩基を用いて本工程における反応を行ってもよい。 用いられる塩基としては、 例えば、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルピロリジ ン、 N—メチ^/ピぺリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 1， 8 _ジァザビシク 口 [5. 4. 0] ゥンデカー 7—ェン （DBU)、 1， 5—ァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ _ 5—ェン （DBN) 等の第 3級脂肪族ァミン；例えばピリジン、 4— ジメチルァミノピリジン、 ピコリン、 ノレチジン、 キノリン又はィソキノリン等の 芳香族ァミン等が挙げられ、 中でも例えば第 3級脂肪族ァミン等が好ましく、 特 に例えばトリェチルァミン又は N， N—ジイソプロピルェチルァミン等が好適で ある。
本工程において用いられる反応溶媒としては、 反応に支障のない限り、 特に限 定されないが、 具体的には、 例えば、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 THF、 ジ ェチルエーテル、 DMF、 N—メチルピロリ ドン、 ジォキサン、 DMS 0、 トル ェン、 ピリジン、 ベシゼン又はキシレン等が挙げられ、 これらのうちピリジン、 クロロホルム、 塩化メチレン、 THF、 ジェチルエーテル、 DMF、 N—メチル ピロリ ドン、 トルエン、 ベンゼン又はキシレンが好ましい。 本工程における反 応温度は、 通常一 78°C乃至 1 50°C、 好ましくは、 0°C>¾至 50°Cである。 本工程における反応時間は、 通常 30分乃至 7日間、 好ましくは、 30分乃至 12時間である。 ' このようにして得られる化合物 （I一 3) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により、 単離 精製することができる。
また、 本発明に係る化合物 （1—4)、 (1 -5) 又は （1—6) は、 以下の方 法により製造することができる。
Figure imgf000042_0001
(12) (14)
Figure imgf000042_0002
(1-6)
[式中、 Tf は、 CF3_S (O) 2—を示す。]
各工程について説明する。 '
(工程 7)
本工程は、 前記化合物 （6)· と化合物 （2— 1) とを反応させて、 化合物 （ 0) を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物 （2— 1) の量は、 化合物 （6) 1当量に対 して、 通常 1乃至 50当量、 好ましくは、 1乃至 20当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、 反応に支障のない限り、 特に限 定されないが、 具体的には、 例えば、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン、 DMF、
N—メチルピロリ ドン、 ジォキサン、 THF又は DMS O等が挙げられ、 これら のうち、 トルエン、 ベンゼン又はキシレンが好ましい。
本工程における反応温度は、 通常 0°C乃至 150°C、 好ましくは、 50°C乃至 120°Cである。
本工程における反応時間は、 通常 30分乃至 7日間、 好ましくは、 2時間乃至
12時間である。 .
このようにして得られる化合物（10)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 浚媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により、 単離精製 するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 8)
本工程は、 A g B F 4の存在下、 前記工程 7で得られた化合物 （10) とヨウ 素とを反応させて、 化合物 （11) を製造する方法である。
本工程において用いられる A g BF4の量は、化合物（10) 1当量に対'して、 通常 1乃至 50当量、 好ましくは 2乃至 10当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、 反応に支障のない限り、 特に限 定されないが、 具体的には、 例えば、 メタノール、 エタノール、 THF、 ジェチ ルエーテル、 DMF又はジォキサン等が挙げられ、 これらのうち、 メタノール、 エタノール又は THFが好ましい。
本工程における反応温度は、 通常一 60°C乃至 150°C、 好ましくは 0°C乃至 室温である。
本工程における反応時間は、 通常 30分乃至 7日間、 好ましくは、 30分乃至 12時間である。
このように.して得られる化合物（11)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により、 単離精製 するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 9 )
本工程は、 塩基及び触媒の存在下、 化合物 （12) と化合物 （13) とを反応 させて、 化合物 .(14) を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリ ゥムまたは酢酸力リゥム等が挙げられる。
本工程において用いられる塩基の量は、 化合物 （12) 1当量に対して、 通常
1乃至 100当量、 好ましくは、 1乃至 5当量である。
本工程において用いられる触媒としては、 例えば、 P d (PPh3) 4、 P d 2 (d b a3)、 P d C 12 (d p p f ) 2等が挙げられる。
本工程において用いられる触媒の量は、 化合物 （12) 1当量に対して、 通常 1 %モル乃至 200 %モル、 好ましくは、 5 %モル乃至 20 %モルである。 本工程において用いられる ホウ素化合物 （13) の量ほ、 化合物 （12) 1 当量に対して、 通常 1乃至 10当量、 好ましくは 1乃至 3当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、 反応に支障のない限り、 特に限 定されないが、 具体的には、 トルエン、 DMF、 N—メチルピロリ ドン、 ジォキ サン、 THF、 DMS O又は水が挙げ れ、 これらのうち、 トルエン、 DMF又 は N—メチルピロリ ドンが好ましい。
本工程における反応温度は、 通常 0°C乃至 150°C、 好ましくは、 50°C乃至 120°Cである。
本工程における反応時間は、'通常 30分乃至 7日間、 好ましくは、 6時間乃至 12時間である。
このようにして得られる化合物（14)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により、'単離精製 するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
また、 本工程において用いられる化合物 （1 2) は、 リチウムジイソプロピル アミド （以下、 LDA) 等の塩基の存在下、 THF等の反応溶媒中、 N— B o c 一 4—ピペリ ドンと下記式で表される化合物 (1 2- 1) 又は (1 2-2)
(CF3- S(0)2— ) 20
Figure imgf000045_0001
又は Δ
(12-1) (12-2)
とを反応させることにより製造することができる。 化合物 （12) を製造するに 際して用いられる LDA等の塩基の量は、 N— B o c—4—ピペリ ドン 1当量に 対して、 通常 1乃至 50当量、 好ましくは 1乃至 5当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のない限り特に限定されないが、 例えば、 THF等が 挙げられる。
反応温度は、 通常 一 78 °C乃至 100 °C、 好ましくは、 — 78 °C乃至 30 °C である。
反応時間は、 通常 0. 5時間乃至 24時間、 好ましくは、 30分乃至 2 '時間で ある。
このようにして得られる化合物 （12) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精 製するか又は単離精製することなく、 工程 9に用いることができる。
(工程 10)
本工程は、 塩基及び触媒の存在下、 前記工程 9で得られた化合物 （14) と前 記工程 8で得られた化合物 （1 1) とを反応させて、 化合物 （1 5) を製造する 方法である。 本工程において用いられる塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリ ゥム等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物（14) 1当量に対して、通常 1乃至 10当量、 好ましくは 1乃至 3当量である。
用いられる触媒としては、 例えば、 P d (P P h3) 4、 P d 2 (d b a 3)、 P d C 12 (d p p f ) 2等が挙げられる。
用いられる触媒の量は、 化合物 （14) 1当量に対して、 通常、 1%モル乃至 200 %モル、 好ましくは、 5 %モル乃至 20 %モルである。
本工程において用いられる反応溶媒としては、 反応に支障のない限り、 特に限 定されないが、具体的には、例えば、 トルエン、 DMF、 N—メチルピロリ ドン、 ジォキサン、 THF、 DM S O又は水等が挙げられ、 これらのうち、 トルエン、 DMF又は N—メチルピロリ ドンが好ましい。
本工程における反応温度は、 通常 0°C乃至 150°C、 好ましくは 50°C乃至 1 20°Cである。
本工程における反応時間は、 通常 30分乃至 7日間、 好ましくは、 6時間乃至
12時間である。
のようにして得られる化合物 (15)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により、 単'離精製 するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 11)
本工程は、 前記工程 10で得られた化合物 （15) の有する B o c基を除去し て、 化合物 （8— 1) を製造する方法である。
本工程における反応は、 前記工程 5と同様の反応条件により行えばよい。 このようにして得られる化合物 （8— 1) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精 製するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。 (工程 12— 1)
本工程は、 前記工程 1 1で得られた化合物 （8— 1) と化合物 （9— 1) とを 反応させて、 本発明に係る化合物 （I一 4) を製造する方法である。 ，
本工程における反応は、 前記工程 6— 1と同様の反応条件により行えばよい。 このようにして得られる本発明に係る化合物 （I一 4) は、 公知の分離精製手 段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等 ― により単離精製することができる。
(工程 12— 2)
本工程は、 前記工程 1 1で得られた化合物 （8— 1) と化合物 （9一 2) とを 反応させて、 本発明に係る化合物 （1—5) を製造する方法である。
本工程における反応は、 .前記工程 6— 2と同様の反応条件により行えばよい。 このようにして得られる本発明に係る化合物 （1 _6) は、 公知の分離精製手 段、 例えば濃縮、 減庄濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等 により単離精製することができる。
(工程 1 2— 3)
本工程は、 前記工程 1 1で得られた化合物 （8— 1) と化合物 （9一 3) とを 反応させて、 本発明に係る化合物 （I一 6) を製造する方法である。
本工程における反応は、 前記工程 6— 3と同様の反応条件により行えば い。 このようにして得られる化合物 (26)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、.クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
また、 本発明に係る化合物 （1— 5) 又は （1— 6) は、 以下の方法により製 造することができる。
Figure imgf000048_0001
又は 又は
工程 9—1 工程 9— 2
Figure imgf000048_0002
(12-20) (12-21)
Figure imgf000048_0003
(12-22)
[式中、 各記号は前記に同じ]
(工程 9一 1)
本工程は、 塩基の存在下、 化合物 （ 12 - 0) 又は化合物 （1 2— 2Ό) と 前記化合物 （1 2— 1) 又は （12— 2) とを反応させて、 化合物 ( 2-1 1) 又は （1 2— 21) を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、 例えば、 LDA等が挙げられる。 用いられる塩基の量は、 化合物 （1 2— 10) 又は （12— 20) 1当量に対 して、 通常 1乃至 50当量、 好ましくは、 1乃至 5当量である。
用いられる化合物 （12— 1) 又は （1 2— 2) の量は、 化合物 （1 2— 10) 又は （1 2— 20) 1当量に対して、 通常 1乃至 50当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。 本工程にいて用いられる反応溶媒としては、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 THF等が挙げられる。
本工程における反応温度は、 通常一 78°C乃至 100°C、 好ましくは、 0°C乃 至 30°Cである。
本工程における反応時間は、 通常 10分乃至 24時間、 好ましくは、 30分乃 至 2時間である。
このようにして得られる化合物 （12—11) 又は （12— 21) は、 公知の 分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグ ラフィ一等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程に付すこと ができる。
(工程 9— 2)
本工程は、 塩基、 触媒及びリガンドの存在下、 前記工程 9—1で得られた化合 物 （12— 11) 又は （12— 21) と化合物 （13) とを反応させて、 化合物 (12-12) 又は （12— 22) を製造する方法である。
用いられる化合物 （13) の量は、 化合物 （12— 12) 又は （12— 22)
1当量に対して、 通常 1. 0乃至 3. 0当量、 好ましくは、 1. 0乃至 1. 2当 量である。
用いられる塩基としては、 例えば、 酢酸カリウム、 トリェチルァミン、 'PhO K又は Na2P03 (OPh) 等が拳げられ、 これらのうち、 酢酸カリウムが好ま しい。
用いられる塩基の量は、 化合物 （12— 1 1) 又は （12— 21) 1当量に対 して、通常 1. 0乃至 10当量、好ましくは、 1. 0当量乃至 5· 0当量である。 用いられる触媒としては、 例えば、 P dC l 2 (d p p f ) 2等が挙げられる。 用いられる触媒の量は、 化合物 （12— 1 1) 又は （12— 21) 1当量に対 して、 通常 0. 01乃至 1. 0当量、 好ましくは、 0. 05乃至 0. 5当量であ る。 用いられるリガンドとしては、 例えば、 d p p f 、 P P h3又は A s P h3等が 挙げられる。また、リガンドを用いなくても、本工程を進行させることもできる。 用いられるリガンドの量は、 化合物 （12— 11) 又は （12— 21 1) 当量 に対して、 通常 1. Omo 1 %又は 10 Omo 1 %であり、 好ましくは、 5 m o 1 %乃至 5 Omo 1 %である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 1， 4一 ジォキサン、 DMF、 トルエン又はエタノール等が挙げられ、これらのうち、 1， 4一ジォキサン等が好ましい。
反応温度は、 通常 50°C乃至 80°Cである。
反応時間は、 通常 2時間乃至 16時間である。
このようにして得られる化合物 （12— 12) 又は （12— 22) は、 公知の 分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグ ラフィ一等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程に付すこと ができる。
(工程 9— 3)
本工程は、 塩基及び触媒の存在下、 前記工程 9一 2で得られた化合物 （12— 12) 又は （12— 22) と前記工程 8で得られた化合物 （1 1) とを反応させ て、 本発明に係る化合物 （1—4) 又は （1—5) を製造する方法である： 本工程における反応は、 前記工程 10と同様の反応条件により行えばよい。 このようにして得られる化合物 （I一 4) 又は （1—5) は、 公知の分離精製 手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィ 一等により単離精製することができる。
また、 本発明に係る化合物 （1— 7)、 (1 -8) 又は （1 _9) は、 以下の方 法により製造することができる。
Figure imgf000051_0001
(15)
(11)
Figure imgf000051_0002
(I-9)
[式中、 各記号は前記に同じ]
(工程 13 )
本工程は、塩基、触媒及びリガンドの存在下、前記工程 8で得られた化合'物 ( 1 1) と化合物 （15) とを反応させて、 化合物 （15) を製造する方法である。 本工程において用いられる塩基としては、 例えば、 リン酸カリウム、 炭酸ナト リゥム又は炭酸力リゥム等が挙げられる。
用いられる化合物 （15) の量は、 化合物 （11) 1当量に対して、 通常 1乃 至 10当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。
用いられる塩基の量は、 化 物 （1 1) 1当量に対して、 通常 1乃至 100当 量、 好ましくは、 2乃至 10当量である。
用いられる触媒としては、 ヨウ化銅、 塩化銅 （1)、 酢酸銅 (I I) 等が挙げら れ、 これらのうち、 ヨウ化銅が好ましい。
用いられる触媒の量は、化合物（1 1) 1当量に対して、 1%モル乃至 200% モル、 好ましくは、 5 %モル乃至 20 %モルである。
用いられるリガンドとしては、 例えば、 t r a n s— 1, 2ジァミン等が挙げ られ、 より具体的には、 例えば、 t r a n s— 1， 2—シク口へキシルジァミン 等が挙げられる。
用いられるリガンドの量は、 化合物 （1 1) 1当量に対して、 通常 1%モル乃 至 200 %モル、 好ましくは、 1 %モル乃至 10 %モ^ ^である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、 反応に支障のない限り、 特に限 定されないが、 具体的には、 例えば、 DMF、 N—メチルピロリ ドン、 ジォキサ ン、 THF、 DM S O又は水等が挙げられ、 これらのうち、 DMF、 N—メチル ピロリ ドン又はジォキサンが好ましい。
本工程における反応温度は、 通常 0°C乃至 150°C、 好ましくは、 50°C乃至 120°Cである。
本工程における反応時間は、 通常 30分乃至 7日間、 好ましくは、 6時間乃至
12時間である。
このようにして得られる化合物（1 5)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により、 単'離精製 するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 14)
本工程は、 前記工程 1 3で得られた化合物 （1 5) の有する B o c基を除去し て、 化合物 （1 6) を製造する方法である。
本工程における反応は、 前記工程 5と同様の反応条件により行えばよい。 このようにして得られる化合物（16)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。 (工程 15— 1)
本工程は、 前記工程 14で得られた化合物 （16) と化合物 （9一 1) とを反 応させることにより、 本発明に係る化合物 （1—7) を製造する方法である。 本工程における反応は、 前記工程 6_1と同様の反応条件により行えばよい。 このようにして得られる化合物 （1— 7) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精 製することができる。
(工程 15 _ 2 )
本工程は、 前記工程 14で得られた化合物 （16) と化合物 （9— 2) とを反 応させて、 本発明に係る化合物 （1 _8) を製造する方法である。
(工程 15— 3)
本工程は、 前記工程 14で得られた化合物 （16) と化合物 （9一 3) とを反応 させて、 本発明に係る化合物 （1 _9) を製造する方法である。
本工程における反応は、 前記工程 6— 3と同様の反応条件により行えばよい。 このようにして得られる化合物 (1 -9) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精 製することができる。
また、 本発明に係る化合物 （1— 10)、 (1 -1 1) 又は （1— 12) ほ、 以 下の方法により、 製造することができる。
Figure imgf000054_0001
(1-12)
[式中、 各記号は前記に同じ]
(工程 16)
本工程は、 前記工程 13で得られた化合物 （15) を還元して、 化合物 （17) を製造する方法である。 ' 本工程において用いられる還元剤としては、 例えば、 BH3— Me 2S、 BH3 — THF又は L i A 1 H4等が挙げられる。
用いられる還元剤の量としては、 化合物 （15) 1当量に対して、 通常 1乃至 100当量、 好ましくは、 5乃至 20当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、 反応に支障のない限り、 特に限 定されないが、 具体的には、 例えば、 THF、 ジェチルエーテル、 クロ口ホルム 等が挙げられ、 好ましくは、 THF、 ジェチルエーテル等が挙げられる。
本工程における反応温度は、 通常一 78°C乃至 100°C、 好ましくは、 0°C乃 至 30°Cである。
本工程にお.ける反応時間は、 通常 10分乃至 12時間、 好ましくは、 1時間乃 至 3時間である。
このようにして得られる化合物（15)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により、 単離精製 するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 17) .
本工程は、 前記工程 16で得られた化合物 （17) の有する B o c基を除去し て、 化合物 （18) を製造する方法である。
本工程における反応は、 前記工程 5と同様の反応条件により行えばよい。 このようにして得られる化合物（18)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製する'ことなく、 次工程に付すことができる。
(工程 18— 1)
本工程は、 前記工程 17で得られた化合物 （18) と化合物 （9一 1) とを反 応させることにより、 本発明に係る化合物 （1— 10) を 造する方法である。 本工程における反応は、 前記工程 6— 1と同様の反応条件により行えばよい。 このようにして得られる化合物 （1— 10) は、 公知の分離精製手段、 ΐ列えば 濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離 精製することができる。
(工程 18— 2)
本工程は、 前記工程 17で得られた化合物 （18) と化合物 （9— 2) とを反 応させて、 本発明に係る化合物 （I一 1 1) を製造する方法である。
本工程における反応は、 前記工程 6— 2と同様の反応条件により行えばよい。 (工程 18— 3)
本工程は、 前記工程 17で得られた化合物 （18) と化合物 （9一 3) とを反 応させて、 本発明に係る化合物 （I一 1 2) を製造する方法である。
本工程における反応は、 前記工程 6— 3と同様の反応条件により行えばよい。 このようにして得られる化合物 （1— 1 2) は、 公知の分離精製手段、 例えば 濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離 精製することができる。
なお、 前記化合物 （18) は、 以下の方法によっても製造することができる。
Figure imgf000056_0001
(11) (18)
[式中、 各記号は前記に同じ]
(工程 1 9) '
本工程は、 塩基、 P d触媒及び B I NAPの存在下、 前記化合物 （1 1) とピ ペラジンとを反応させて、 化合物 （18) を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、 例えば、 Na btBu等が挙げられ る。
用いられる塩基の量は、化合物（1 1) 1当量に対して、通常 1乃至 50'当量、 好ましくは、 2乃至 10当量である。
本工程において用いられる P d触媒としては、 例えば、 P d (OAc) 2又は P d 2 (d b a) 3等が挙げられる。
用いられる P d触媒の量としては、 化合物 （1 1) 1当量に対して、 通常 0. 01乃至 1当量、 好ましくは、 0. 1乃至 0. 5当量である。
本工程において用いられる B I NAPの量としては、 化合物 （1 1) 1当量に 対して、 通常乃至 0. 01当量一 1等量、 好ましくは、 0. 1乃至 0. 5当量で ある。 本工程において用いられる反応溶媒としては、 反応に支障のない限り'、 特に限 定されないが、 具体的には、 例えば、 トルエン、 ジォキサン、 DMF, DME等 が挙げられる。
本工程における反応温度は、 通常 0°C乃至 150°C、 好ましくは、 50°C乃至 100°Cである。
本工程における反応時間は、 通常 1乃至 7日、 好ましくは、 2乃至 10時間で このようにして得られる化合物（16)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により、 単離精製 するか又は単離精製することなく、 工程 18— 1、 18— 2又は 18— 3に用い ることができる。
本発明に係る化合物は、 常法により医薬として許容されうる塩又はエステルと することができ、 本発明に係る化合物 (I) に包含される前記式 (1 -1) 乃至 (1 -12) を用いて、 常法に従って製造することができる。
具体的には、 上記 （1)、 (1 -1) 乃至 (1 -12) の化合物が、 当該分子内 に例えばアミノ基、 ピリジニル基等に由来する塩基性基を有している場合には、 当該化合物を酸で処理することにより、 相当する薬学的に許容される塩に変換す ることができる。 ' 当該酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 フッ化水素酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ 化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩、 炭 酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 ェ タンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、 ρ - トルエンスルホン酸塩等のァリールスルホン酸塩；フマル酸塩、 コハク酸塩、 ク ェン酸塩、 酒石酸塩、 シュゥ酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸塩；及ぴグルタミン 酸塩、 ァスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることが できる。 また、 本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、 例えばカルボキ シル基等を有している場合には、 当該化合物を塩基で処理することによつても、 相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。 当該塩基付加塩として は、 例えば例えばナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属塩、 カルシウム、 マグ ネシゥム等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 グァ-ジン、 トリェチルァ ミン、 ジシクロへキシルァミン等の有機塩基による塩が挙げられる。
さらに本発明の化合物は、 遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物 として存在してもよい。
また逆に塩又はエステルから遊離ィヒ合物への変換も常法に従って行うことがで きる。
また、 本発明に係る化合物は、 その置換基の態様によって、 光学異性体、 ジァ ステレオ異性体、 幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があ る。 これらの異性体は、 すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまで もない。 更にこれらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含される ことは言うまでもない。
なお、 本発明に係る化合物は、 該化合物中の芳香族水素をトリチウムに、 メチ ル基を3 H3C、 14CH3、 HCH3に、 フッ素を18 Fに、 カルボニル基の炭素を1 ι〇等のアイソトープに変換することによりラジオラベル体として用いるととも できる。
本発明に係る化合物のうち、 例えば、 4一 [1— (2—フルオローピリジン一
3—ィル） 一5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール一 4—ィル ] 一 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸イソプロピルエステル、 {4 — [1— (2—フルオローピリジン _ 3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール一 4—ィル] · — 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1— カルボン酸ピロリジンアミド、 4一 [1一 （2—フルオローピリジン一 3—ィノレ） —5—メチルー 1H— [1， 2， 3] トリァゾールー 4一ィル] ー1， 2, 3,
55 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸ジェチルアミ ド、 {4一 [ 1 - (2— フルオロービリジン一3—ィル） ー5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾ 一ルー 4—ィル] 一 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1カルボン酸ピぺ リジンアミ ド、 4一 [ 1一 (2—クロ口一フエニル) 一 5—メチル _1H— [1 , 2, 3] トリアゾール一 4—ィル] — 1, 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一
1一力ノレボン酸ィソプロピルエステル、 4一 [ 1— (2—フルォロ一ピリジン一 3—ィル） 一5 メチル一1H— [1， 2， 3] トリァゾール一 4ーィル ] 一 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸ィソプロピルメチルァミ ド、 {4一 [ 1— (2—フルオローピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1 H— [ 1， 2， 3] トリアゾールー 4一ィル] — 1, 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一
1—カルボン酸 t e r t—プチルアミ ド、 4— [1一フエニル一 5—メチルー 1 H— [1， 2， 3] トリァゾール一 4一ィル] ー 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロ ピリジン一 1—カルボン酸ィソプロピルエステル、 4一 [ 1一 (2—クロ口一ピ リジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2， 3] トリァゾールー 4—ィ ル] 一 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸イソプロピルェ ステノレ、 4 - [ 1 - (2フルオローピリジン一 5 _ィル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール一4—ィル] 一 1, 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリ ジン _ 1—カルボン酸イソプロピルエステル、 4一 [1— (2—クロ口一'ピリジ ン一 3—ィル） 一5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾールー 4—ィル] —1， 2, 3， 6—テトラヒドロピリ ^ン一 1—カルボン酸プロピルエステル、 4一 [1— (2—クロローピリジン一 3—ィル） 一 1H— [1, 2, 3] トリア ゾール一 4ーィル ] _1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸 ェチノレエステノレ、 4— [1— (2—クロ口一ピリジン一 3—ィノレ） 一5—メチノレ - 1 H- [1 , 2， 3] トリァゾールー 4一ィル] 一 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸一 2—メチル一プロピルエステノレ、 4一 [ 1一（ピ リジン一 3—ィル） —1H— [1, 2， 3] トリァゾールー 4—ィル ] 一 1 , 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸イソプロピルエステル、 4一 [5 ーシァノー 1一フエニル一 1 H— [1 , 2, 3] トリァゾールー 4一ィル] — 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一力ルボン酸ィソプロピルエステル、 { 4一 [ 1 一 （2—クロローピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2， 3] ト リアゾールー 4ーィル ] 一 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一カルボ ン酸ピロリジンアミ ド、 4— [1— (2—フルオローピリジン _ 3—ィル） 一 1 H— [1, 2， 3] トリァゾール _4一ィル] 一 1, 2， 3, 6—テトラヒ ドロ ピリジン一 1一力ルボン酸一イソプロピルアミ ド、 4— [1一 （2—クロローピ リジン一 3—ィル） 一 1 H— [1， 2, 3] トリアゾール— 4一ィル] 一 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸ーィソプロピル一メチルアミ ド、
{4— [1— (2—クロローピリジン一 3—ィル） 一5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾールー 4—ィル] — 1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸ピペリジンアミ ド、 4— [1— (2—クロローピリジン一 3—ィ ル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2， 3] トリァゾール一 4一^ fル] —1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 1—カルボン酸一メチル一 t e r t—ブチルァ ミド、 4一 [1 - (2—クロローピリジン一 3—ィル） 一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール一 4一ィル] 一 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一カル ボン酸一' t e r t—プチルアミ ド、 1一 {4— [1— (2—クロローピリジン一
3—ィル） 一 1H— [1， 2, 3] トリァゾールー 4—ィル] —1, 2, 3， 6 ーテトラヒ ドロピリジン一 1—ィル } 一 3—メチルー 1—ブタノン、 4— [1—
(2—フルオローピリジン一 3 _ィル） 一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール一
4—ィル] — 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン一 1一力ルボン酸イソプロ ピルエステル又は 4— [1—フエ二ルー 5—プロピル一 1 H— [1， 2, 3] ト リアゾールー 4一^ ル] — 1, 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一力ルボン酸 —ィソプロピルエステル等の化合物に、 適宜上記記載のアイソトープを導入した ラジオラベル体が好ましく、 これらのうち、 4一 [1一 （2—フルオローピリジ ンー 3—ィル） 一 5—メチルー 1H_ [1， 2, .3] トリァゾールー 4—ィル] - 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸イソプロピルエステ ル、 {4— [1— (2—フルオローピリジン一 3—ィノレ）一 5—メチルー 1H— [1， 2， 3] トリァゾールー 4ーィル ] _ 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸ピロリジンアミ ド、 4一 [1一 （2—フルオローピリジン一 3— ィル） 一 5—メチル一 1H— [ 1 , 2， 3] トリアゾール一 4—ィル] — 1 , 2, 3， 6—テトラヒ.ドロピリジン一 1一力ルボン酸ジェチルァミ ド、 { 4一 [ 1一（ 2 一フルォロ一ピリジン一 3—ィル） - 5—メチルー 1 H— [1, 2, 3] トリア ゾールー 4ーィル ] ー1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸 ピペリジンアミ ド、 4一 [ 1— (2—クロローフエニル) 一 5—メチルー 1 H—
[1, 2， 3] トリァゾール一 4—ィル] _1， 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリ ジン _ 1一力ルボン酸イソプロピルエステル、 4— [1一 （2—フルオローピリ ジン一 3—ィル） 一5—メチル一 1H— [1， 2， 3] トリァゾールー 4一ィル] —1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン _1一力ルボン酸イソプロピルメチル アミ ド、 {4— [1— (2—フルォロ一ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1 H — [1， 2, 3] トリァゾール一 4一ィル] — 1 , 2, 3， 6—テトラヒ ドロピ リジン一 1一力ルボン酸 t e r t—プチルァミ ド、 4 - [ 1 - (2フルオローピ リジン一 5—ィル） 一5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾールー ^ーィ ル] — 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸イソプロピルェ ステル、 {4一 [1— (2—クロ口一ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール一 4—ィル ] 一 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリ ジン一 1—カルボン酸ピロリジンアミド又は 4— [1— (2—クロ口一ピリジン —3—ィル） —1H— [1， 2, 3] トリァゾールー 4—ィル] —1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸イソプロピル一メチルアミ ド等の化 合物に適宜上記記載のアイソトープを導入したラジオラベル体がより好ましい。 本発明の化合物を臨床的に用いる際には、 その投与形態に合わせ、 薬剤学的に 許容される添加剤を加えて製剤化してもよい。 その際の添加剤としては、 製剤分 野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、 例えば、 ゼラチン、 乳糖、 白糖、 酸化チタン、 デンプン、 結晶セルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチ ルセルロース、 カルボキシメチノレセルロース、 トウモロコシデンプン、 マイクロ クリスタリンワックス、 白色ワセリン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 無 水リン酸カノレシゥム、 クェン酸、 クェン酸三ナトリウム、 ヒ ドロキシプロピノレセ ルロース、 ソルビトール、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポリソルベート、 ショ糖 • 脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン、 硬化ヒマシ油、 ポリビニルピロリ ドン、 ステアリン酸マグネシウム、 軽質無水ケィ酸、 タルク、 植物油、 ベンジルアルコ ール、 アラビアゴム、 プロピレンダリコーノレ、 ポリアルキレングリコール、 シク ロデキストリン、 ヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。 本発明の化合物と上記添加剤との混合物は、 固形製剤 （錠剤、 カプセル剤、 顆 粒剤、 散剤、 坐剤等）'又は液体製剤 （シロップ剤、 エリキシル剤、 注射剤等） と して用いるこ,とができる。 これらの製剤は、 製剤分野における通常の方法に従つ て調製することができる。 なお、 液体製剤は、 用時に水又は他の適当な媒体に溶 解又は懸濁させるものであってもよい。 また、 特に注射剤の場合、 必要に応じて 生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、 更に緩衝剤や保存剤を 添カ卩してもよい。 これらの製剤は、 本発明の化合物を 1 . 0〜1 0 0重量'％、 好 ましくは 1 . 0〜6 0重量％の割合で含有することができる。
本発明の化合物の製剤化は、例えば、下記の製剤例に従つて行うことができる。
(製剤例 1 )
後述の実施例 1の化合物 1 0部、 重質酸化マグネシゥム 1 5部及ぴ乳糠 7 5部 を均一に混合して、 3 5 0 μ ηι以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。 この散剤 を力プセル容器に入れて力プセル剤とする。
(製剤例 2 )
後述の実施例 1の化合物 4 5部、 澱粉 1 5部、 乳糖 1 6部、 結晶性セルロース • 21部、 ポリビエルアルコール 3部及び蒸留水 30部を均一に混合した後、 破碎 造粒して乾燥し、 次いで篩別して直径 1410乃至 1 77 zmの大きさの顆粒剤 とする。
(製剤例 3 )
製剤例 2と同様の方法で顆粒剤を作製した後、 この顆粒剤 96部に対して、 ス テアリン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し、直径 10 mmの錠剤を作製する。 , (製剤例 4) .
製剤例 2の方法で得られた顆粒剤 90部に対して、 結晶性セルロース 10部及 ぴステアリン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し、直径 8 mmの錠剤とした後、 これにシロップゼラチン、 沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作 製する。 '
本発明の化合物を臨床の場で使用する場合、 その投与量及び投与回数は患者の 性別、 年齢、 体重、 症状の程度、 目的とする処置効果の種類 ·範囲等により異な る。 一般に経口投与の場合、 成人 1日当り 0. 01〜： L O OmgZk g、 好まし くは 0. 03〜lmgZk gを 1〜数回に分けて投与する。 また、 非経口投与の 場合は、 0. 001〜： 1 OmgZk g、 好ましくは 0. 001〜0. lmgZk gを 1〜数回に分けて投与する。
通常の内科医、 獣医又は臨床医は病状進行を阻止し、 抑制し又は停止させるに 必要な有効薬物量を容易に決定することができる。
(実施例）
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はこれらの実 施例によって何ら限定されるものではない。
実施例のシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーには、 和光純薬社製 W a k o g e l (登録商標） C— 300またはバイオタージ社製 KP_S i 1 (登録商標） S i 1 i c aプレパックドカラムを用いた。 分取用薄層クロマトグラフィーはメ ルク社製 K i e s e 1 g e 1™60 F 254, Ar t. 5744を用いた。 塩基性 シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一は富士シリシァ化学社製 C h r oma t o r e x (登録商標） NH ( 100— 250 m e s hまたは 200 _ 350 m e s h) を用いた。
マススぺク トノレは W a t e r s社製 m i c r oma s s ZQを使用しエレク ト ロスプレイイオン化法 (ES I) 又は大気圧化学イオン化法 (APC I) で測定 した。
NMRスぺク トノレは、 重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部標 準としてジメチルスルホキシドを用い、 Gem i n i— 200 (200 MHz ； Va r i a n)、 Gem i n i— 300 (300 MH z ; Va r i a n)、 Me r c u r y 400 (400 MH z ; Va r i a n) 又は I n o v a 400 (400
MHz ； V a r i a n)型スぺクトロメーターを用いて測定し、全 δ 値を p pm で示した。
以下に後述の実施例における略号の意味を示す。
i -B u ：ィソプチル基
n_Bu : n—プチノレ基
t -B u ： t -ブチノレ基
M e ：メチル基
E t ：ェチル基 '
P h ： フエニル基
i— P r ：イソプロピル基
n— P r ： n—プロピル基
CDC 1 a ： .重クロロホルム
CD3OD ：重メタノール
DMS O- d 6 ：重ジメチルスルホキシド
以下に核磁気共鳴スぺク トルにおける略号の意味を示す。
s ： シングレツ ト d ：ダブレット
d d ：ダブルダブレツト
t ： トリプレツト
m ：マルチプレツ ト
b r ： ブロード、
q ：力ノレテツト
J ：カップリング定数
H z ：ヘルツ
実施例 1
Figure imgf000065_0001
4— [1一 （2—クロローフエニル） 一 1H— [1, 2, 3] —トリァゾールー 4—ィル] 一 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸 t e r t —プチノレエステノレ
1) 1—アジドー 2—クロ口ベンゼンの製造 ·
0°Cに冷却した濃塩酸 5 m 1に、 ジェチルエーテル 6. Om lに懸濁させた 2— クロロフヱニルヒ ドラジン塩酸塩 1. 0 gを滴下した。 反応溶液を 10分間攪拌 後、 反応溶液中に、 水 2. 0m lに溶解した亜硝酸ナトリウム 462mgを滴下 し、 室温まで昇温しながら 2時間攪拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出 し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去し、 表題化合物 506 m gを赤色油状粗精製物として得た。
2) 4— [1一 （2—クロ口一フエニル） 一 1H— [1, 2, 3] —トリァゾー ルー 4—ィル 1—1ュ 2, 3^ 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸 t e_ r t一ブチルエステルの製造
上記 Γ) で得られた化合物 2 0 6mgと 4—ェチニルー 1， 2， 3 , 6—テトラ ヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—プチルエステル 3 0 Omgをトルェ ン 8m l溶液に溶解し、 1 2 0°Cにて一晩攪拌した。 得られた溶液を室温まで冷 却した後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) にて精製し、 表題化合物を白色固体 として 3 2. 3mg得た。
'HNMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 5 2 (9Η, s ) , 2. 5 8— 2. 6 2 (2 Η, m) , 3. 6 6 (2Η， m) ， 4. 1 1 (1 Η, s ) ， 6 · 5 2 ( 1 H, b r ) ， 7. 4 1 - 7. 44 (2H， m) ， 7. 54 - 7. 6 0 (2 H, m) , 7. 84 (1 H, s )
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 6 1. 2 [M+H] + 実施例 2
Figure imgf000066_0001
4 - 「5—メチルー 1一 （ピリジン一 3—ィル） 一 1 H_ [ 1 , 2, 3] —トリ ァゾール _ 4ーィノレ] — 1 , 2， 3 , 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン 酸 t e r t—プチノレエステノレ
1) 3—アジドピリジンの製造
3—アミノビリジン 2. O gの 1 0 %塩酸 1 5m l溶液に、 氷冷下、 水 5 m 1に 溶解したアジ化ナトリゥム 1.' 5 gを滴下した。 反応液を氷冷下 2 0分攪拌後、 反応液に、 水 5 m 1に溶解した亜硝酸ナトリウム 1. 8 gを滴下した。 反応液を 室温まで昇温後、 1時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し水、 続いて飽 和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し粗表題化合物
2. 5 gを褐色油状物質として得た。
2) 1 - (3—ピリジル） 一 5—メチルー 4ートリメチルシリル一 1 H— [1, 2, 3] トリァゾーノレの製造
窒素雰囲気下、 上記 1) で得られた化合物 1. 5 gのトルエン 2 Om 1溶液に 1 一 （トリメチルシリル） 一 1—プロピ-ル 6. Om 1を加え 120°Cにて 6時間 攪拌した。 得られた溶液を室温まで冷却した後、 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残 渣をリカゲノレカラムクロマトグラフィー (へキサン： ジェチノレエーテノレ = 90 ： 10) にて精製して表題化合物を黄色油状物として 1. 4 g得た
3) 1一 （3—ピリジル） 一 5—メチル一4—ョ一ドー 1 H— [1, 2, 3] ト リアゾールの製造
窒素雰囲気下、 上記 2) で得られた化合物 1. 4 gのメタノール 7 Om 1溶液に テトラフルォロほう.酸銀 1. 3 g、 ヨウ素 2. 7 gを氷冷下順次加え室温にて終 夜攪拌した。 チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、 生成物をクロ口ホルムで抽 出し、 有機層を水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得 られた残渣を、 シリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 2 0 ： 1) にて精製し、 表題化合物を淡黄色固体として 50 Omg得た。
JHNMR (30 OMHz、 CDC 13) δ ： 2. 26 (3H， s) ， 7. 54 (1 H, d d d, J =0. 8， 4. 8, 8. 8Hz) ， 7. 87 ( 1 H， d d d, J = 1. 6, 2. 8, 8. 4Hz) ， 8. 76— 8. 79 (2H, m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 287. 1 [M+H] +
4) 4 - [5—メチル一 1一 （ピリジン一 3—ィル） 一 1H— [1, 2, 3] - トリァゾール一 4ーィル 1 — 1， 2， 3， _6—テトラヒドロピリジン一 1一カル ボン酸 t e r t—ブチルエステルの製造 窒素雰囲気下、 上記 3) で得られた化合物 10 Omgと 4一 （4, 4, 5, 5— テトラメチルー [1, 3， 2] ジォキサボラン一ィル） ー1， 2， 3， 6—テト ラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル 8 Omgをジメチ ルホルムァミド 5 m 1に溶解し、 炭酸力リウム 100 m g、 [ 1， 1 '—ビス （ジ フエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム 3 Omgをカロえ、 80°C にて終夜攪拌した。 水を加えた後、 生成物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水で 洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣を、 分取 用薄層シリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム ：メタノール = 9 ： 1 ) に て精製し、 表題化合物を—白色固体として 1 Omg得た。
'HNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 50 (9Η, s), 2. 42 (3 H, s)， 2. 71-2. 76 (2 H, m)， 3. 68 ( 2 H, t， J = 5. 6, 11. 2Hz)， 4. 13 (2H, d, 2. 8Hz), 6. 03 ( 1 H, b r s), 7. 54 (1H, d d d, J = 0. 8， 4. 8， 8. 4H z), 7. 87 ( 1 H, d d d, J = 1. 6， 2. 8， 8. 4Hz), 8. 76— 8. 79 (2H, m)
E S I一 MS Fo un d ： m/ z 342. 3 [M + H] + 実施例 3
Figure imgf000068_0001
4一 [1— (2—クロ口一ピリジン一 3—ィル） _1H— [1， 2， 3] —トリ ァゾールー 4—ィル] — 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1 _カルボン 酸 t e r t—ブチルエステル 1) 3 _アジドー 2—クロ口ピリジンの製造
窒素雰囲気下、 ジイソプロピルアミン 6. 3m 1のテトラヒ ドロフラン 4 Om 1 溶液を一 78°Cに冷却後、 この溶液に、 1. 58Mの n—ブチルリチウム/へキ サン溶液 28m 1を滴下した。 反応液を 0°Cまで昇温、 5分間攪拌した後、 再ぴ 一 78°Cにまで冷却し、 2—クロ口ピリジン 5. 09 gのテトラヒドロフラン 1
Omlの溶液を加えた。 ー78°Cにて 10分間攪拌した後 2, 4， 6—トリイソ プロピルベンゼンスルホンアジド 8. 9 gのテトラヒ ドロフラン 2 Oml溶液を 加え攪拌、 反応液を一 60°Cまで昇温後、 水を加えて反応を停止させた。 生成物 を酢酸ェチルにて抽出、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 80 ：
20) にて精製して表題化合物を茶褐色油状粗精製物として 4. 80 g得た。
2) 4一 [1— (2—クロ口一ピリジン一 3—ィル） _1H_ [1, 2, 3] - トリァゾールー 4—ィル] — 1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カル ボン酸 t e r t—ブチルエステルの製造
1) で得られたアジド化合物と 4—ェチニルー 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピ リジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステルを用い実施例 1と同様にして 表題化合物を白色固体として得た。
^NMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 50 (9H， s)， 2. 52— 2. 62 (2H, m)， 3. 60-3. 71 (2H, m), 4. 08-4. 18 (2 H， m), 6. 51-6. 60 ( 1 H， m) , 7. 49 ( 1 H， d d, J = 5. 8， 7. 9Hz)， 7. 99 (1H， s)， 8. 04 ( 1 H, d d, J = 1. 8, 7. 9Hz), 8. 56 (1 H, d d， J = 1. 8, 5. 8Hz)
E S I -MS F o un d ： m/ z 306. 0 [M— t -B u +H] + 実施例 4
Figure imgf000070_0001
4— [1— (2—フルオローピリジン— 3—ィル) 一 1 H- 「1. 2, 3] トリ ァゾール一 4—ィル Ί 一 1._ 2， 3,— 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン 酸 t e r t—ブチノレエステノレ
1) 3—アジドー 2—フルォロピリジンの製造
窒素雰囲気下、 ジイソプロピルアミン 5. 3mlのテトラヒ ドロフラン 100m 1溶液を一 78 °Cに冷却後、 この溶液に、 1. 58 Mの n—プチルリチウム Zへ キサン溶液 24mlを滴下した。 反応液を 0 °Cまで昇温、 5分間攪拌した後、 再 ぴ一 78°Cにまで冷却し、 2—フルォロピリジン 3. 7 gのテトラヒドロフラン 10m lの溶液を加えた。 一 78 °Cにて 10分間攪拌した後 n—ドデシルベンゼ ンスルホンアジド 8. 9 gのテトラヒドロフラン 1 0ml溶液を加え攪拌、 反応 液を一 60°Cまで昇温後、 水を加えて反応を停止させた。 生成物を酢酸ェチルに て抽出、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 75 : 25) にて精製 して表題化合物を茶褐色油状粗精製物として 3. 02 g得た。 '
2) 4ー [1— (2—フルォロ一ピリジン一 3—ィル） 一 1H— [1， 2， 3] トリァゾール一 4一ィル] — 1 , 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カル ボン酸 t e r t一ブチルエステルの製造
1) で得られたアジド化合物と 4—ェチニル一 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピ リジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステルを用い実施例 1と同様にして 表題化合物を白色固体としてネ た。 ^NMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 50 (9H， s)， 2. 52 (2 H， m), 3. 68 (2H， t， J = 5. 8Hz)， 4. 08-4. 18 (2H， m), 6. 51-6. 60 (1H, m)， 7. 40-7. 48 (1 H, m), 8. 0 2— 8. 08 (1 H, m)， 8. 28-8. 32 ( 1 H, m), 8. 46— 8. 5 7 (1H， m)
E S I -MS Fo un d ： m/ z 290. 3 [M— t -B u+H] + 実施例 5
Figure imgf000071_0001
4— [1— (2—フルオローフエニル） 一 1H— [1， 2, 3] トリァゾールー 4—ィル] — 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸 t e r t —ブチノレエステノレ
1 ) 1—アジド一 2—フノレオ口ベンゼンの製造
2—フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩 1. 0 gの濃塩酸 5.m 1およぴジ チル エーテル 6 m 1溶液に水冷下、 水 2 m 1に溶解した亜硝酸ナトリウム 510mg を滴下した。 反応液を室温まで昇温後、 2時間攪拌した。 反応液をジェチルエー テルで希釈し水、 続いて飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去し粗表題化合物 402m gを褐色油状物質として得た。
2) 4一 [1— (2—フルオローフエニル） 一 1H— [1， 2， 3] トリァゾー ルー 4—ィル] —1， 2， 3 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステルの製造
1) で得られたアジド化合物と 4ーェチュル一 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピ リジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステルを用い実施例 1と同様にして 表題化合物を白色固体として得た。
^NMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 50 (9Η, s), 2. 02·— 2. 1 2 (2H, m)， 3. 67 (2H， t, J = 5. 8Hz), 4. 08— 4. 1 6 (2H, m), 6. 48— 6. 56 (1H, m)， 7. 22— 7. 48 (3H， m), 7. 9 1 -.8. 01 (2H, m)
E S I一 MS F o un d ： m/ z 289. 2 [M— t -B u +H] + 実施例 6
Figure imgf000072_0001
4 - C 1 - (2—フルォロ一ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾールー 4一ィル] 一 1 , 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸 t_e r t—ブチルエステル . '
1) 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一5—メチル _4—トリメチルシ リル- Η· トリァゾールの製造
実施例 4で得たアジド化合物 1. 70 gのトルェン 5. 0m l溶液にトリメチ ル （ 1—プロピニル） シラン 5. 0 gを加え加熱還流下終夜攪拌した。 得られた 溶液を室温まで冷却、 溶媒を減圧留去後、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 75 ： 25) にて精製して表題化合物を無色油状物と して 1. 70 g得た。
2) 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル）—一5—メチル一4—ョード一 1H _ [1, 2, 3] 一トリ'ァゾールの製造
1) で得られた化合物 5 1 2mgをテトラヒドロフラン 2 Omlに溶解しシルバ ーテトラフルォロボレイト 292m gとヨウ素 76 Omgを加え、 この溶液を室 温で 3. 0時間攪拌した。 反応液をセライト濾過し濾液に飽和チォ硫酸ナトリウ ム水溶液を加え、 溶媒を減圧留去した。 残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢 酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム zメタノー ル= 50/1) 続いて塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z 酢酸ェチル =3Zl) にて分離精製し表題化合物 485 mgを白色固体として得 た。
1HNMR (300MH ζ·, CDC 1 3) δ 2. 3 1 ( 3 Η, d, J = 2. 0 Hz) , 7. 41-7. 50 (1H, m) , 7. 92-8. 08 (lH， m) , 8. 40-8. 50 (1H, m)
3) 4-[l - (2-フルォ口一ピリジン一 3_ィル）一 5—メチル一 1 H— [ 1 , 2， 3] トリァゾール一 4—ィル] — 1 , 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一
1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステルの製造
2) で得られたョード化合物と 4— (4, 4, 5， 5—テトラメチルー [1， 3, 2] ジォキサボラン一 2—ィル） 一 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジ 'ン一 1 —カルボン酸 t e r t一プチルエステルを用い実施例 2と同様にして表題化合物 を淡黄色アモルファスとして得た。
iHNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 50 (9 H, s ), 2. 34 (3 H, d, J = 2. 1 H z), 2. 69- 2. 80 (2H, m), 3. 61— 3. 7 2 (2H, m)， 4. 09-4. 18 (2H, m)， 6. 01— 6. 09 (1 H, m), 7. 40- 7. 50 ( 1 H， m), 7. 95— 8. 04 (1H， m), 8. 3 9 - 8. 48 ( 1 H, m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 360. 4 [M + H] + 実施例 7
Figure imgf000074_0001
4一 [1一フエニル一 5—メチル _1H— [1， 2, 3] トリァゾール一 4—ィ ル] 一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチ ノレエステノレ
1) フエニルアジドの製造
濃塩酸 2 Om 1を 0°Cに冷却後、 フエニルヒ ドラジン 2. Omlのジェチルェ 一テル 7. 0ml溶液を滴下した。 10分間攪拌後、 水 2. Om lに溶解した亜 硝酸ナトリウム 1. 70 gを滴下し、 室温まで昇温しながら 1時間攪拌した。 反 応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 表題化合物 96 lmgを赤色油状粗 精製物として得た。
2) 4ーヒ ドロキシ一4— (1一プロビュル） 一ピペリジン一 1一力ルポ'ン酸 t e r t—プチルエステルの製造
4ーォキソーピペリジン一 1一力ルボ 酸一 t e r t一ブチルエステル 2. 99 gをテトラヒ ドロフラン 30m lに溶解し、一 78°Cに冷却後、この溶液に、 0. 5N 1—プロピニルマグネシウムプロマイドノテトラヒ ドロフラン溶液 40m 1を滴下し、 室温まで昇温後、 終夜攪拌した。 反応液に、 飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液を加え反応を停止させ、 生成物を酢酸ェチルで抽出し、 飽和塩化アンモニ ゥム水溶液で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル =4 1) で精製し、 表題化合物を粗精製物として 1. 41 g得た。
3) 4- (1—プロピニル） 一1, 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—力 ノレボン酸 t e r t—ブチルエステルの製造
上記 2 ) で得られた化合物 720mgをクロ口ホルム 20mlに溶解し、 この溶 液を 0°Cに冷却後、 トリェチルァミン 0. 84m 1、 メタンスルホニルクロライ ド 0. 29mlを加え、 室温まで昇温後、 終夜攪拌した。 反応液に、 飽和炭酸水 素ナトリウム溶液を加え反応を停止させ、 生成物を酢酸ェチルで抽出し、 飽和塩 化アンモニゥム水溶液で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し て表題化合物を 590 m g得た。
HNMR (30 OMH z， CDC 1 3) δ ： 1. 43 (9H, s) , 1. 93 (3H， s) ， 2. 10-2. 29 (2H, m) , 3. 41— 3. 51 (2H, m) , 3. 87-3. 98 (2H, m) , 5. 90 ( 1 H, b r )
4) 4— [1一フェ^ル一 5—メチル一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール一 4 ーィル ] —1, 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸 t e r t - ブチルエステルの製造
上記 1 ) で得られた化合物フヱニルアジド 214 m gと 3 ) で得られた化合物 4 一 （1一プロピニル） 一 1， 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン 酸 t e r t—プチルエステル 20 Omgをトルエン 3 m 1溶液に溶解し、 'この溶 液を 120°Cにて一晩攪拌した。 得られた溶液を室温まで冷却した後、 溶媒を減 圧留去し、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =2： 1)にて精製し、表題化合物を白色固体として 9. 4mg得た。 'HNMR (40 OMHz、 CDC 13) δ ： 1. 50 (9H， s)， 2. 37 (3 H, s)， 2. 74- 2. 76 (2H, m)， 3. 66 (2H， t, J = 5. 6 H z), 4. 12 (2H, b r ),' 6. 00 ( 1 H, b r), 7. 42— 7. 56 (5 H， m)
E S I一 MS F o un d ： m/ z 341. 3 [M + H] + 実施例 8
Figure imgf000076_0001
4- 11- ( 2—フルオローフエ二ノレ) — 5_メチル一 1H— [1， 2, 3] ト リアゾール一4—ィル] 一 1, 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボ ン酸 t e r t—ブチルエステル
1) 1—アジド一 2 _フルォロベンゼンの製造
2—フルオロフェ-ルヒドラジン塩酸塩 1. 0 gの濃塩酸 5 m 1および 6ジェチ ルエーテル m 1溶液に氷冷下、 この溶液に水 2 m 1に溶解した亜硝酸ナトリウム 510 m g
を滴下した。 反応液を室温まで昇温後、 2時間攪拌した。 反応液をジェチルエー テルで希釈し水、 続いて飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去し、 表題化合物 400 m gを褐色油状粗精製物として得た。 ·
2) 1一 （2—フノレオロフェニノレ） 一 5—メチノレ一 4ートリブチノレスタニノレ一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾールの製造
上記 1 ) で得られた化合物 400 m gのトルエン 5 m 1溶液にトリブチル （ 1一 プロピニル） チン 2. 9 gを加え 120°Cにて 4. 5時間攪拌した。 得られた溶 液を室温まで冷却した後、 反応液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え酢酸ェチル で抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し た後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 0 : 10) にて精製して表題化合物を黄色油状物として 68 Omg得た。 ^NMR (30 OMH z , CDC 1 3) δ ： 0. 90 (9H, t， J = 7. 5 Hz), 1. 19— 1. 29 (12H, m), 1. 35— 1. 66 (6H， m) 2. 32 (3H, s)， 7. 19-7. 24 (2H, m)， 7. 42- 7. 49 (2H， m)
AP C I—MS F o un d ： m/ z 468. 5 [M + H] +
3) 4— [1— (2—フルオローフエニル） 一 5—メチル一1H— [1, 2, 3] トリァゾールー 4一ィル] 一 1 , 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ノレ ボン酸 t e r t一プチルエステルの製造
窒素雰囲気下、 4—トリフルォロスルホニルォキシ一 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル 32 m g、 上記 2 ) で得 られたスズ試薬 1一 (2—フルオロフェニル） 一 5—メチル一 4—トリブチルス タエル— 1 H— [1, 2, 3] トリァゾール 30m g、 ジクロロビストリフエ二 ルフォスフィンパラジウム 2mgのジォキサン 2. Om 1溶液を 110。Cにて 4 時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライ ト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を薄層クロマトグラフィー （酉乍酸ェチルノへキサン
= 1/2) にて分離精製し表題化合物 4. 87 m gを白色固体として得た。
^NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 50 (9Η, s)， 2. 30 (3 H， d, t = 1. 6 HZ), 2. 74-2. 77 (2H, m)， 3. 65— 3. 6 8 (2H， m), 4. 12 (2H， b r ), 6. 03 (1 H, b r), 7. 25-7.
35 (2H, m), 7. 47-7. 50 (2H, m)
E S I—MS F o un d ： m/z 359. 3 [M + H] + 実施例 9
Figure imgf000078_0001
4一 「1— (3—フルォロ一フエニル） 一 1H— [1， 2 , 3] トリァゾール一 4ーィル 1 —1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸 t e r t ーブチノレエステノレ
1) 1 _アジドー 3—フルォロベンゼンの製造
3—フルオロフヱニルヒドラジン塩酸塩 50 Omgの濃塩酸 2. 5m 1およぴジ ェチルエーテル 3. Om l溶液に氷冷下、 この溶液に水 1. Om lに溶解した亜 硝酸ナトリウム 262mgを滴下した。 反応液を室温まで昇温後、 3時間攪拌し た。 反応液をジェチルエーテルで希釈し水、 続いて飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナ トリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し粗表題化合物 252 m gを褐色油状物質 として得た。
2) 4 - [1— (3—フルオローフエニル） 一 1H— [1, 2， 3] トリァゾー ル一4一ィル] — 1, 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルポン酸 t e r t一プチルエステルの製造
1) で得られたアジド化合物と 4一ェチニルー 1 , 2， 3， 6—テトラビドロピ リジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステルを用い実施例 1と同様にして 表題化合物を白色固体として得た。
JHNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 50 (9H， s)， 2. 51— 2. 60 (2H, m), 3. 68 (2H， t , J = 5. 4Hz)， 4. 08— 4. 16 (2H， m), 6. 50— 6. 58 ( 1 H， m), 7. 08-7. 18 ( 1 H， m)， 7. 42-7. 57 (3 H, m), 7. 85 ( 1 H， s )
E S I一 MS F o un d ： m/ z 289. 1 [M— t一 Bu+H] + 実施例 10
Figure imgf000079_0001
4— [ 1 - (2丁クロロ一フエニル) — 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリ アソール一 4一ィル] ― 1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン 酸 t e r t—プチノレエステノレ
実施例 1で得られたァジド化合物と実施例 7の 3 ) で得られた 4— ( 1一プロピ ニル） 一1， 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブ チルエステルを用い実施例 7と同様にして表題化合物を白色固体として得た。 XHNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 50 (9H， s)， 2. 25 (3 H, s ), 2. 71-2. 8 1 (2H, m), 3. 62-3. 72 (2H， m)， 4. 08-4. 18 (2H, m)， 6. 02-6. 10 ( 1 H， m), 7. 40-7. 62 (4H, m) '
E S I -MS F o un d ： / z 375. 3 [M + H] + 実施例 1 1
Figure imgf000079_0002
4 - [1— (2—メチル一フエニル） 一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール _4 —ィル ] — 1, 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン _ 1—カルポン酸一 t e r t ーブチノレエステノレ
1 ) 1—アジド一 2—メチルベンゼンの製造
実施例 1一 1で用いた 2—クロロフヱニルヒドラジン塩酸塩の代わりに o—トリ ルヒドラジンを用いるほかは実施例 1一 1と同様の方法により反応を行い、 表題 化合物を得た。
2) 4 - [ 1 - (2—メチルーフエニル) — 1H— [1, 2， 3] トリァゾール 一 4—ィル ] ー1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸一 t e r t一ブチルエステルの製造
実施例 1 -2で用いた 1一アジドー 2—クロ口ベンゼンの代わりに 1—アジドー 2—メチルベンゼンを用いるほかは実施例 1一 2と同様の方法により反応を行い、 表題化合物を得た。
^NMR (400MHz、 CDC 13) δ : 1. 49 (9Η, s) ， 2. 22 (3 H， s) , 2. 58-2. 62 (2H, m) , 3. 66 (2H, t) 4. 11 (1 H, s ) , 6. 50 (1 H, b r ) , 7. 25- 7. 40 (4H， m) , 7. 6
2 ( 1 H, s)
E S I一 MS Fo un d ： mZ z 341. 3 [M+H] + 実施例 12
Figure imgf000080_0001
4— [ 1 - (2—クロ口一ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1 H— [ 1 , 2, 3] —トリァゾールー 4—ィル〕 一 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1 —力ノレボン酸 t e r t—プチノレエステノレ
1) 1一 （2—クロ口一ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4一トリメチルシ— リル _ 1H— [1, 2， 31 一トリァゾールの製造
実施例 3で得たアジド化合物 2. 1 0 gのトルエン 1 5m l溶液にトリメチノレ (1一プロピニル） シラン 10 gを加え加熱還流下終夜攪拌した。 得られた溶液 を室温まで冷却、 溶媒を減圧留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル = 75 : 25) にて精製して表題化合物を無色油状物として 1. 35得た。
2) 1一 （2—クロローピリジン _ 3—ィル） 一 5—メチル一4ーョードー 1 H 一 「1， 2, 3] 一トリァゾーノレの製造
1 ) で得られた化合物 1. 34 gをメタノール 6 Om 1に溶解し、 この溶液にシ ルバーテトラフルォロボレイト 2. 04 gとヨウ素 2. 54 gを加え室温で 1.
5時間攪拌した。 反応液をセライト濾過し濾液に飽和チォ硫酸ナトリゥム水溶液 を加え、 溶媒を減圧留去した。 残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル 層を飽和食塩水で洗 ^後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 2/1) にて分離精製し表題化合物 1. 43 gを白色固体として得た。 .
HNMR (30 OMH z， CDC 1 3) δ ： 2. 27 (3Η, s， ） ， 7. 4
5— 7. 52 ( 1 H, m) ， 7. 76— 8. 02 (1H, m) ， 8. 60— 8.
67 ( 1 H, m)
3) 4 - [ 1 - (2—クロ口ピリジン一 3—ィル) — 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール一 4一ィル] 一 1., 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一
1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステルの製造
2) で得られたョード化合物と 4— (4， 4, 5, 5—テトラメチルー [1， 3, 2] ジォキサボラン一 2—ィル） 一1, 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 1 一力ルボン酸 t e r t _ブチルエステルを用い実施例 2と同様にして表題化合物 を淡黄色ァモルファスとして得た。 XHNMR (300MHz、 CDC 13) δ : 1. 50 (9 H, s), 2. 29 (3 H, s), 2. 70-2. 80 (2H, m)， 3. 52 - 3. 72 (2H， m)， 4. 10-4. 18 (2H, m), 6. 03- 6. 11 (1H， m), 7. 49 ( 1 H, d d, J = 7. 8， 14. 8Hz), 7. 81 (1H， d d, J = l. 8， 7. 8 Hz), 8. 62 (1H, d d, J = 1. 8, 14. 8H z)
E S I -MS F o un d ： m/ z 376. 3 [M + H] + 実施例 13
Figure imgf000082_0001
J-000142221-000 S 001
4— [1— (4一フルオローフエニル） 一 1H— [1， 2, 3] トリァゾールー 4ーィル ] ー1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t ーブチノレエステノレ
1 ) 1—アジドー 4—フルォロベンゼンの製造 ·
4 _フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩 3. 09 gの濃塩酸 20m 1およぴジェ チルエーテル 10ml溶液に氷冷下、 水 2. 0mlに溶解した亜硝酸ナトリウム 262mgを滴下した。 反応液を室温まで昇温後、 3時間攪拌した。 反応液をジ ェチルエーテルで希釈し水、 続いて飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去し粗表題化合物 1. 01 gを褐色油状物質として得た。
2) 4— [1— (4—フルオローフエニル） 一 1H— [1, 2, 3] トリァゾー ルー 4—ィル Ί — 1 , _2， _3 , 6ーテトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸 t e r t一プチノレエステルの製造 1) で得られたアジド化合物と 4—ェチュル一 1, 2， 3， 6—テトラヒドロピ リジン一 1一力ルボン酸 t e r t一プチルエステルを用い実施例 1と同様にして 表題化合物を白色固体として得た。
HNMR (300MHz、 CDC 13) δ 50 (9Η, s), 2. 5
2. 65 (2 H, m)， 3. 67 (2 H, t , J = 5. 6Hz), 4. 06-4. 16 (2H, m), .6. 42— 6. 58 (1 H, m), 7. 17-7. 30 (2H, m), 7. 65-7. 75 (2H, m), 7. 82 ( 1 H, s )
E S I -MS F o un d ： m/ z 289. 2 [M- t -B u+H] + 実施例 14
Figure imgf000083_0001
4— [1— (2—フルォロ一フエニル） 一5—メ トキシメチル一 1H— [1； 2, 3] トリァゾールー 4 _ィル] —1, 2, 3， 6 _テトラヒ ドロピリジン一 1一 カルボン酸ィソプロピルエステル
1) (3—メトキシ一 1一プロピエル） 一トリメチルシランの製造
窒素雰囲気下、 3—メ トキシプロピン 0. 84m 1のテトラヒ ドロフラン溶液を 一 78°Cに冷却後、 この溶液に 1. 57Mn—ブチルリチウムへキサン溶液 7. 0mlを滴下し、 0°Cで 1時間'攪拌した （溶液 1) 。 別の容器でトリメチルシリ ルクロライド 2. 46m 1のテトラヒドロフラン溶液を一 78 °Cに冷却し、 これ に対し先の溶液 1を滴下し、 昇温しながら 1時間攪拌した。 反応液に飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル =20 ： 1) にて精製して表題化合物を黄色油 状物として 1. 2 g得た。
'HNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 0. 18 (9H， s) , 3. 37
(3 H, s) ， 4. 07 (2H， s )
2) 1 - (2—フルオロフェニル) _ 5—メ トキシメチルー 4一トリメチルシラ 二ルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾールの製造
実施例 1一 2で用いた 1一アジドー 2—クロ口ベンゼンの代わりに 1—アジド一 2—フルォロベンゼン、 実施例 8— 2で用いたトリブチル （1一プロビュル） チ ンの代わりに上記 1 ) で得た (3—メ トキシ一 1—プロピニル) ートリメチルシ ランを用いるほかは実施例 8— 2と同様の方法により反応を行い、 表題化合物を 得た。 '
3) 1一 （2—フルオロフェニル） 一 4—ョードー 5—メ トキシメチル一4—ト リメチルシラニルー 1H— [ 1 , 2, 3] トリァゾールの製造
上記 2) で得られた化合物 1一 (2—フルオロフヱニル） 一5—メ トキシメチル —4一トリメチルシラニル一 1H— [1， 2， 3] トリァゾール 4 Omgをテト ラヒ ドロフラン 5. Omlに溶解しヨウ素 36 Omgとシルバーテトラフルォロ ボレイ ト 55m gを加え室温で一晩攪拌した。 反応液をセライ ト濾過し、 濾液に 飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、. 溶媒を減圧留去した。 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へ キサンノ酢酸ェチル =2 1) にて分離精製し、 表題化合物 21. 5mgを白色 固体として得た。 ^NMR (4 0 0MHz、 CDC 1 3) δ : 3. 2 2 (3H， s ), 4. 44 (2 H, d， J = 0. 4H z)， 7. 26 - 7. 34 (2H, m) , 7. 3 3— 7. 5 4 (2H, m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 34. 0 [M + H] +
4) 4一 [1— (2_フルオローフエニル） 一 5—メ トキシメチル一 1 H— [1 ,
2, 3] トリァゾールー 4一ィル] 一 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステルの製造
窒素雰囲気下、 上記 3) で得られた 1— (2—フルオロフヱニル） ー4一ョード 一 5—メ トキシメチル一 4—トリメチルシラニル一1 H— [1， 2， 3] トリア ゾール 2 1 m gと 4一 (4, 4， 5, 5ーテトラメチルー [1 , 3， 2] ジォキ サボラン一 2—ィル） 一 1 , 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一カルボン酸 t e r t—プチルエステル 2 9mgと炭酸力リウム 26mgを N, N—ジメチルホ ルムアミ ド 3m 1に溶解し、 [1， 1 -ビス (ジフエニルホスフイノ） 一フエロセ ン] ジクロロパラジウム 2. 5mgを加え、 80°C加熱下一晚攪拌した。 反応液 を室温まで冷却後、 セライト濾過により不溶物を除去した。 濾液に水を加え、 ジ ェチルエーテルで抽出し、 ジェチルエーテル層を飽和食塩永で洗浄後、 硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を薄層クロマトグラフィー （へ キサン Z酢酸ェチル = 2/1) にて分離精製し、 表題化合物 8. Omgを'白色固 体として得た。
JHNMR (40 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 4 9 (9H， s ) ， 2. 74—
2. 7 7 (2H, m) , 3. 20 (3H， s) ， 3. 6 5- 3. 6 8 (2H, m) , 4. 1 1 -4. 1 2 (2H， m) , 4. 3 8 (2H， s) , 6. 1 7 (1H, b r) , 7. 24- 7. 34 (2H, m) , 7. 48 - 7. 54 (2H， m) E S I -MS F o u n d ： / z 3 8 9. 2 [M + H] +
5) 4— [1— _(2—フルオローフエニル） 一5—メ トキシメチル一 1 H— _「 1，
2， _3] トリァゾール _4—ィル ] 一 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸ィソプロピルエステルの製造
上記 4) で得られた 4一 [1― (2—フルオローフエニル） 一 5—メ トキシメチ ル一 1H— [1, 2， 3] トリァゾールー 4一ィル] 一 1, 2， 3, 6—テトラ ヒドロピリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル 5. 4mgを 10% 塩酸/メタノール溶液 2. 0mlに溶解し、 室温で 30分間攪拌した。 溶媒を減 圧留去し、 精製することなくピリジン 0. 5mlに溶解し、 この溶液にクロロギ 酸イソプロ'ピル: ^ステル 0. 02m lを加え、 1時間攪拌した。 反応液に飽和塩 化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチルノへ キサン =1/2) にて分離精製し、 表題化合物 4. 27mgを白色固体として得 た。 . ' ■
^NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 28 (6Η, d , J = 6. OH z), 2. 76- 2. 77 (2H, m)， 3. 20 (3H， s ), 3. 71 (2H, t, J = 5. 2H z), 4. 16 (2H, b r ), 4. 38 (2H， s)， 4. 97 (1H， q u i n t e t, J = 6. 0Hz)， 6. 18 ( 1 H, b r), 7. 27
-7. 34 (2H， m)， 7. 48— 7. 56 (2H， m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 375. 2 [M+H] + 実施例 1 5
Figure imgf000086_0001
4— [1— (ピリジン一 3—ィル） 一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール一 4一 ィル Ί_— 1丄 2, _3 ,— 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブ チルエステノレ
実施例 2で^ =.られた、 3—アジドピリジン 460 m gおよび 4—ェチ二ルー 1 , 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル 620mgをトルエン 8mlに溶解し、 この溶液を 20時間加熱還流した。 反応 溶液を室温に戻し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィ.一 （クロ口ホルム/メタノール =100/1) にて分離生成し表題化合物 121 mgを白色固体として得た。
^NMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 50 (9Η, s)， 2. 60 (2 H， b s)， 3. 68 (2H， t , J = 5. 8Hz)， 4. 11-4. 16 (2H, m), 6. 57 (1 H, b s ), 7. 51 ( 1 H， d d, J = 3. 3， 7. 9Hz),
7. 91 (1H， s)， 8. 13— 8. 18 (1H， m)， 8. 71 ( 1 H， d, J = 4. 8Hz)， 9. 00 (1 H, d, J = 2. 6Hz)
E S I一 MS F o un d ： m/ z 328. 2 [M + H] + 実施例 16
Figure imgf000087_0001
4— [5—エトキシ一 1—フエ二ルー 1 H— 「1 , 2,_3Ί トリァゾール一
4一ィル] 一 1, 2， 3 , 6—テトラヒドロピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t 一ブチルエステノレ
1) 5—エトキシー 1一フエ二ルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾールの製造 実施例 7の 1) で得られたアジド体と （トリメチルシリル） エトキシアセチレン をトルエン 3. 0mlに溶解し、 この溶液を加熱還流下終夜攪拌した。 反応溶液 を室温まで冷却した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ノ酢酸ェチル =： 1/1) にて分離精製し表題化合物 98 m gを得た。
2) 5—エトキシ一 4ーョードー 1一フエニル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾ ールの製造
1) で得られた化合物をテトラヒ ドロフラン 2m 1に溶解し、 この溶液に、 窒素 雰囲気下、 一 78°Cにて 1. 58Mの n—ブチルリチウム 0. 4 1m lを滴下、 10分間攪枠した後、 ヨウ素 203m gを加えた。 反応液を室温まで昇温した後 この溶液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を分取用薄層シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =4/1) にて分離精製し表題化 合物 121 m gを得た。 .
3) 4 -- [5—エトキシ一 1—フエニル一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール一 4一ィル] 一 1, 2, '3， 6—テトラヒドロピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t —プチルエステルの製造
2) で得られた化合物と 4一 (4， 4， 5, 5—テトラメチルー [1， 3， 2] ジォキサボラン _ 2—ィル） - 1 , 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—力 ルボン酸 t e r t—ブチルエステルを用い実施例 2と同様にして表題化合物を淡 黄色アモルファスとして得た。 ' XHNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 24 (3 H, t， 1 = 7. 1 H z), 1. 50 (9H， s ), 2. 68— 2. 76 (2H， m), 3. 6 1 -3. 6
8 (2H, m), 3. 92 (2H， q, 1 = 7. 1Hz), 4. 07— 4. 13 (2 H, m), 6. 3 1 ( 1 H, b r s), 7. 40-7. 61 (3H, m), 7. 67 -7. 75 (2H, m)
E S I一 MS F o u n d ： m/ z 371. 3 [M + H] + 実施例 1 7
Figure imgf000089_0001
4- [1 - (ピリジン一 2—ィル） 一 1 H— [1 , 2， 3] トリァゾールー 4— ィル-] 3 , 6—ジメチルー 2 H—ピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルェ ステル
1) 2—アジドピリジンの製造
アジ化ナトリゥム 3 9 Omgをメタノール 3 0m lに溶解し、一 78°Cに冷却後、 この溶液に 1—フルォロヒ。リジ ムトリフレ ト 74 Omgのメタノール溶液 6. Om lを滴下し、 4時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 ジェチルエーテル 50m 1で洗浄し、 表題化合物 29 6 m g.を褐色油状粗精製物として得た。
2) 4- [1 - (ピリジン一 2—ィル） 一 1 H— [1, 2, 3] トリァゾール一 4—ィル] 3， 6—ジメチル一 2H—ピリジン一 1—カルボン酸 t e r t—プチ ルエステルの製造 '
実施例 1一 2で用いた 1 _アジドー 2—クロ口ベンゼンの代わりに 2—アジドピ リジンを用いるほかは実施例 1一 2と同様の方法により反応を行い、 表題化合物 を得た。
'HNMR (40 0MHz、 CDC ") δ ： 1. 5 0 (9Η， s ), 2. 5 8— 2. 6 2 (2H, m), 3. 6 5- 3. 6 8 (2H, m), 4. 1 2 (2H, b r ), 6. 5 8 (m, b r)， 7. 3 3 - 7. 3 5 (2H， m), 7. 48 8 - 7. 9 2 (2H, m), 8. 40) 1 H， s)， 8. 40— 8. 5 0 (2H， m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 2 8. 3 [M + H] + 実施例 1 8
Figure imgf000090_0001
4- [1- ( 6一フルォロ一ピリジン一 2—ィル) 一 1H— [1, 2, 31 トリ • ァゾールー 4—ィル ] —1, 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン 酸 t e r t—ブチノレエステノレ
1) 2—アジドー 6—フルォロベンゼンの製造
実施例 1— 1で用いた 2_クロ口フエニルヒドラジン塩酸塩の代わりに （6— フルォロピリジン一 2—ィル） ーヒドラジンを用いるほかは実施例 1—1と同様 の方法により反応を行い、 表題化合物を得た。
2) 4- [1 - (6—フルオローピリジン一 2—ィル) — 1H— [1, 2, 3] トリァゾールー 4一ィル] — 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カル ボン酸 t e r t—ブチルエステルの製造 、
実施例 1一 2で用いた 1_アジド一 2—クロ口べンゼンの代わりに 2—アジド 一 6—フルォロベンゼンを用いるほかは実施例 1一 2と同様の方法により反応を 行い、 表題化合物を得た。 ' iHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 50 (9H， s)， 2. 56— 2. 59 (2H， m), 3. 67 (2H, t , J = 5. 5H z), 4. 1 3 (2H, d, J = 2. 6Hz), 6. 58 ( 1 H, b r)， 6. 97 (1H, d， J = 8. 0Hz), 8. 02 (1H, d d, J = 8. 0， 7. 6 H z), 8. 08 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz), 8. 36 ( 1 H, s)
E S I一 MS F o un d ： m/ z 346. 3 [M + H] + 実施例 1 9
Figure imgf000091_0001
4— [1— (2—フノレオ口一フエ二ノレ） 一イミダゾールー 4—ィル Ί —1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 1—力ノレボン酸 t e r t ^プチルエステノレ
1) 4— (1 H—イミダゾール一 4 _ィル） 一1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピ リジン塩酸塩の製造
4ーヒ ドロキシ一 4一 （1H—イミダゾールー 4一ィル） ーピペリジン一 1一力 ルボン酸 t e r t一ブチルエステル 2 Omgを 6M塩酸 6 m 1に溶解し、 この溶 液を 120°Cで一晩攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 沈殿物を濾取し褐色固体粗精 製物として表題化合物を 55 m g得た。
2) 4— (l— t e r t—ブトキシカルボ-ノレ一 1 H—ィミダゾール一 4—ィノレ） —3, 6—ジヒ ドロ一 2 H—ピリジン 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル の製造
上記 1 ) で得た化合物 4― ( 1 H—イミダゾールー 4 _ィル） 一 1， 2, 3, 6 ーテトラヒ ドロピリジン塩酸塩 20mgをテトラヒ ドロフラン 1. Oml ίこ溶解 し、 この溶液にトリェチルァミンを 0. 04ml加え、 ジ t e r t—ブトキシカ ルポニルを 0. 06ml加えて 2時間 ft拌した。 反応液にメタノールを加え、 溶 媒を減圧留去し、 残渣を薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチルズへキサン = 1/ 2) にて分離精製し表題化合物 55. 5mgを白色固体として得た。
XHNMR (40 OMHz、 CDC 13) δ ： 1. 46 (9Η, s) , 1. 61 (9 H, s ) , 2. 39 (2H, s ) ， 3. 58— 3. 61 (2H， m) ， 4. 05 —4. 06 (2H， m) ， 6. 43 ( 1 H, b r) ， 7. 17 ( 1 H, s ) , 7. 98 ( 1 H， s ) E S I—MS F o un d ： m/ z 350. 3 [M+H] +
3) 4一 （l.H—イミダゾール一 4 _ィル） 一3， 6—ジヒ ドロ一 2 H—ピリジ ン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステルの製造
上記 2 ) で得た化合物 4一 （l— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 1 H—イミダ ゾーノレ一 4一ィル） 一 3， 6—ジヒ ドロー 2 H—ピリジン 1—カルボン酸 t e r t—プチルエステル 5 Omgにアンモニゥムメタノール溶液 2. 0m 1を加え 5 時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 沈殿物を濾取し、 白色固体として表題化合物 を 32 m g得た。
^NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 47 (9Η， s) , 2. 44 (2 Η, s ) , 3. 58-3. 62 (2Η, m) , 4. 02-4. 04 (2Η, m) ， 6. 18 (1 H, b r ) , . 6. 95 ( 1 H, s) ， 7. 57 (1H， s ) E S I一 MS F o u d ： m/ z 250. 2 [M+H] +
4) 4 - [ 1 - (2—フノレオ口一フエ二ノレ） 一イミダゾーノレ一 4一ィル] 一 1, 2, 3, 6ーテトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル の製造
上記 3 ) で得た化合物 4 - ( 1 H—イミダゾールー 4一ィル) -3, 6—ジヒ ド ロー 2H—ピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t一プチルエステル 2 m gと' 2—フ ルォロフエニルほう酸 35mgのジクロ口メタン溶液に酢酸銅 35 m gとピリジ ン 0. 02mlを加え、 この溶液を 3日間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を 薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 1ノ2) にて分離精製し表題 化合物 2. 48m gを白色固体として得た。
'HNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 48 ( 9 H, s)， 2. 44一 2. 50 (2H， m), 3. 60— 3. 66 (2H, m)， 4. 09 (2H, d, J = 2. 5Hz), 6. 42-6. 44 ( 1 H, m) ' 7. 12 ( 1 H， s)， 7.
33- 7. 37 (4H， m), 7. 76 ( 1 H, s)， E S I—MS F o un d ： m/ z 344. 3 [M + H] + 実施例 20
Figure imgf000093_0001
4- [1 - (ピリジン一 4—ィル) 一 1H— [1, 2, 3] トリァゾールー 4一 ィル] 一 1， 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブ チルエステノレ
1) 4—アジドピリジンの製造 .
4一クロ口ピリジン 40 Omgを 1M水酸化ナトリゥム水溶液 2. 6m lおよび エタノール 1. 5mlに溶解し、 この溶液に室温にてアジ化ナトリウム 34 Om gを加えた後 1 10°Cにて 4時間攪拌した。 反応液を室温に戻した後、 クロロホ ルムにて希釈し水、 続いて飽和食塩水にて洗浄した。 有機詹を硫酸ナトリウムに て乾燥、 溶媒を減圧留去し表題化合物の粗生成物 140 m gを得た。
2) 4— [1— (ピリジン一 4—ィル） 一1H— [1， 2, 3] トリァゾールー 4一ィル] — 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1 _カルボン酸 t e r t —プチルエステルの製造
上記 1) で得られた、 4一アジドピリジン 14 Omgおよび 4—ェチニル一 1, 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン _ 1一力ルボン酸 t e r tブチルエステル 2 07mgをトルエン 3mlに溶解し、 この溶液を 20時間加熱還流した。 反応溶 液を室温に戻し、 溶媒を減圧^去した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトダラ ブイ一 （クロ口ホルムノメタノール = 100 1) にて分離生成し表題化合物 4 4 mgを白色固体として得た。 XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 49 (9H， s)， 2. 57 (2 H, b s)， 3. 65-3. 70 (2H， m)， 4. 10— 4. 16 (2H， m), 6. 57 (1 H, b s), 7. 71 (2H， d， J = 6. OH z), 7. 92 (1 H， s)， 8. 77 (2H， d, J = 6. 4Hz)
ES I— MS Fo un d ： m/ z 272. 3 [M— t -B u+ 2H] + 実施例 21 .
Figure imgf000094_0001
4 - [1一—（4—ク P口一ピリジン一 3—ィル） 一 1H— [ 1 , 2, 3] トリア ゾールー 4—ィル] —1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチノレエステノレ
1) 3—アジド一4—クロ口ピリジンの製造 '
窒素雰囲気下、 ジイソプロピルアミン 0. 7m 1のテトラヒ ドロフラン 2m 1溶 液を一78°Cに冷却後、 この溶液に、 1. 58Mの n—プチルリチウム/人キサ ン溶液 3. 36mlを滴下した。 反応液を 0°Cまで昇温、 5分間攪拌した後、 再 ぴ一 78 °Cにまで冷却し、 3—クロ口ピリジン 0.3 gのテトラヒ ドロフラン 2. 0 m 1の溶液を加えた。 この溶液を一 78 °Cにて 10分間攪拌した後、 n—ドデ シルベンゼンスルホンアジド 0. 85 gのテトラヒ ドロフラン 2. 0m l溶液を 加え攪拌、 反応液を一 60°Cまで昇温後、 水を加えて反応を停止させた。 生成物 を酢酸ェチルにて抽出、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 75 ： 25) にて精製して表題化合物を茶褐色油状粗精製物として 0. 69 g得た。 2) 4— [1— (4—クロ口一ピリジン一 3—ィル） - 1 H- [1， 2, 3] ト リアゾールー 4ーィル ]— _ 1， 3 , 6ーテトラヒ ドロピリジン一 1—カルボ ン酸 t e r t一ブチルエステルの製造
実施例 1 -2で用いた 1—アジド一 2—クロ口ベンゼンの代わりに 3—アジド 一 4一クロ口ピリジンを用いるほかは実施例 1— 2と同様の方法により反応を行 い、 表題化合物を得た。
'HNMR (4 O.OMH z、 CDC 13) δ ： 1. 48 (9Η, s ), 2. 58 (2 H， b r ), 3. 65-3. 68 (2H， m)， 4. 1 1—4. 13 (2H, m)， 6. 54 ( 1 H, b r ), ' 7 53— 7. 54 ( 1 H, m), 7. 85 (1H， s)， 8. 6 1 -8. 62 (1 H m)， 8. 82 (1 H, s)
E S I -MS F o un d m/z 362. 3 [M+H] + 実施例 22
Figure imgf000095_0001
4— [ 1 - (2—メ トキシフエ二ル） 一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール一 4 一ィル] 一 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1 _カルボン酸 t e r t— ブチルエステル
1) 1 _アジドー 2—メ トキシベンゼンの製造
実施例 1 _ 1で用いた 2—クロロフヱニルヒ ドラジン塩酸塩の代わりに （2— メ トキシフエ二ル） 一ヒドラジンを用いるほかは実施例 1 _ 1と同様の方法によ り反応を行い、 褐色油状粗精製物として表題化合物を得た。
2) 4— [1一 （6—フルオローピリジン一 2—ィル） 一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール _4一ィル] — 1 , 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン _ 1一カル ボン酸 t e r t—プチルエステルの製造 '
.実施例 1一.2で用いた 1一アジドー 2—クロ口ベンゼンの代わりに 1一アジド 一 2—メ トキシベンゼンを用いるほかは実施例 1一 2と同様の方法により反応を 行い、 表題化合物を得た。
^NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 49 (9H， s)， 2. 58—
2. 62 (2H, m)， 3. 65- 3. 69 (2H， m), 3. 88 ( 1 H， s), 4. 10-4. 1 3 (2H， m), 6. 50 (1H, b r ), 7. 45-7. 87 (2H， m), 7. 40 ( 1 H， t), 7. 73 (1H, d)， 7. 96 ( 1 H, s ) E S I—MS F o un d ： / z 357. 3 [M+H] + 実施例 23
Figure imgf000096_0001
4— [1一—(ピラジン一 2—ィル） 一 1H— 2. 3， トリァゾール一 4— ィル] — 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブ チノレエステノレ ·
1) 4一シァノ一1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステルの製造
4—ォキソ一ピペリジン一 1—カルボン酸一 t e r t—ブチルエステル 790m g、 シアン化ナトリウム 216mg、 炭酸水素ナトリウム 672m gにジェチル エーテル 1 5m l、 水 8m l加え、 この溶液を室温にて 1. 5時間攪拌した。 生 成物をエーテルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、得られた残渣にクロ口ホルム 10m l、トリェチルァミン 0. 84m l , メタンスルホユルク口ライド 0. 34m 1を加え室温にて 20分間攪 拌した。 水で反応を停止させ、 生成物をクロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和炭 酸水素ナトリゥム、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去した後、 得られた残渣にピリジンを 10ml加え、 加熱還流下、 終夜攪拌 した。 室温に冷却後、 溶媒を減圧留去し、 酢酸ェチルと水を加えた。 有機層を飽 和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 6/1) に て精製し、 表題ィ 合物を白色固体として 65 Omg得た。
1HNMR (30 ΟΜΗζ, CDC 1 3) δ ： 1. 47 ( 9 Η, s， ） ， 2. 3 0-2. 40 (2Η, m) ， 3. 50— 3. 58 (2H, m) ， 4. 01-4. 10 (2H， m) ， 6. 57 (1H， b r)
2) 4— (5—トリメチルシラニルー 1 H— [1 , 2, 3] トリァゾールー 4一 ィル） 一 1, 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブ チルエステルの製造
10 %トリメチルシリルジァゾメタン /へキサン溶液 10 m 1を、 ジェチルエー テル 2 Om 1に希釈し、 0°Cに冷却後、 1. 58M n_ブチルリチウム 3. 6 7mlを滴下した。 0°Cにて 30分間攪拌後、 上記 1) で用いて得られた化合物 974m gのジェチルエーテル 10ml溶液を滴下した。 室温にて 3時間攪拌し た後、 水を加えて反応を停止させた。 生成物を酢酸ェチルにて抽出、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 2 1) にて精製して表題化合物を 493 m g得た。
1HNMR (30 OMH z , CDC 1 3) δ ： 0. 39 (9H、 s) , 1. 50 (9H, s) , 2. 54— 2. '70 (2H, m) , 3. 59— 3. 71 (2H, m) , 4. 02-4. 12 (2H, m) , 5. 90-6. 00 ( 1 H, m)
3) 4— ( 1 H- [1 , 2， 3] トリアーゾールー 4—ィル） 一 1 2, 3._ 6— テトラヒドロピリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステルの製造 上記 2 ) で得られた化合物 390mgをェタノール 10mlに溶解し、 フッ化カ リウム 70m g、 濃塩酸 3滴を加えた後 80°Cにて 2. 5時間攪拌した。 反応溶 液を室温まで冷却後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣にクロ口ホルム、 飽和 炭酸水素ナトリゥムを加え、 有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェ チル = 2/1) にて精製して表題化合物を 220 m g得た。
^NMR (30 OMH z , CDC 1 3) δ : 1. 50 (9H, s) ， 2. 51 -2. 62 (2H, m) ， 3. 57-3. 68 (2H， m) ， 4. 02-4. 1 2 (2H, m) , 6. 31 (1 H, b r )
4) 4— [1 - (ピラジン一2 _ィル） 一 1H— [1, 2, 3] トリァゾーノレ一
4一ィル] — 1, 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t —ブチルエステルの製造
上記 3) で得られた 4— (1 H- [1， 2, 3] トリァゾールー 4—ィル） 一 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステノレ
1 Omgを N, N—ジメチルホルムアミ ド lm 1に溶解し、' 2—クロロビラジン 0. 04 m 1、 粉末状の水酸化力リウム 11 m g、 水素化ナトリウム 10mgを 加え、 120°C加熱下 5時間攪拌した。 反応液を室温まで放冷後、 水を加え酢酸 ェチルにて抽出、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣 を薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 1 2) にて分離精製し、 表題化合物 4. 5m gを白色固体として得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 49 (9H， s), 2. 57- 2. 58 (2H, m)， 3. 65-3. 68 (2H, m)， 4. 12— 4. 13 (2 H, b r ), 6. 59-6. 60 ( 1 H, b r), 8. 38 ( 1 H， s), 8. 44 - 8. 45 ( 1 H, m), 8. 62 ( 1 H, d, 2. 5Hz)， 8. 52 ( 1 H, d, 1. 4H z) E S I—MS F o un d ： m/ z 35 1. 3 [M+H] + 実施例 24
Figure imgf000099_0001
4- [1 - (2—シァノーピリジン一 3—ィル） 一 1H— [1, 2, 3] トリア ゾール一4—ィル] 一 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチノレエステノレ
実施例 1 2で得られた 4一 [1— (2—クロローピリジン一 3—ィル） 一5—メ チル— 1H— [1， 2, 3] 一トリァゾールー 4一ィル] — 1, 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル 143 mgを N: N—ジメチルホルムアミ ド 5m lに溶解し、 この溶液にシアン化ナトリウム 23 m gを加えて、 150°Cで 5時間加熱した。反応液を室温まで放冷し、水を加え、 酢酸ェチルにて抽出、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた 残渣を薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン = 1Z1) にて分離精製 し表題化合物 7. Omgを白色固体として得た。 ' ^NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 50 (9H， s ), 2. 59— 2. 61 (2H, m)， 3. 67-3. 70 (2H, m)， 4. 14— 4. 1 5 (2 H, m), 6. 59- 6. 60 (1 H, m), 7. 74— 7. 77 ( 1 H, m)， 8. 25 ( 1 H， s)， 8. 33 -8. 35 (1 H， m), 8. 80— 8. 8 1 (1 H, m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 353. 3 [M + H] + 実施例 25
Figure imgf000100_0001
4 - (2―フエ-ルー 2 H—テトラゾールー 5―ィル） 一 1， 2, 3, 6—テト ラヒ ドロピリジン一 1—力ノレボン酸 t e r t—プチノレエステノレ
1) 4一 （ 2 H—テトラゾール一 5—ィル） 一 1, 2, 3， 6—テトラヒ ドロピ リジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステルの製造
実施例 23の 1 ) で得られた 4—シァノ一 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジ ン一 1一力ルボン酸 t e r. t—プ、チルエステル 1 04mg、 アジ化ナトリゥム 3 10mg、 塩化アンモニゥム 26 Omgに、 ジメチルホルムアミ ド 2 mを加え 1 15 °Cにて 3時間攪拌した。 室温まで冷却後、 酢酸ェチルと 2 N水酸化ナトリウ ム水溶液を加えた。 水層を 1 N塩酸水溶液で中和した後、 生成物をク口口ホ^/ム にて抽出した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシ リカゲル薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 7/1) で精製 し、 表題化合物を粗精製物として 12 m g得た。
2) 4一 （2—フエニル一 2 H—テトラゾールー 5 _ィル） - 1 , 2, 3，· 6— テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステルの製造
1) で得られた 4一 （2H—テトラゾール一 5—ィル） 一 1， 2， 3， 6—テト ラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル 12mgに塩化メ チレン 2m l、 モレキュラーシーブス 4 A6 Omg、 フエニルホウ酸 1 2mg、 ピリジン 8 1、 酢酸銅 （I I) 24m gを加え室温にて 3時間攪拌した。 酢酸 ェチル、 2 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えた後、 有機層を飽和塩化アンモニゥ ム水溶液で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣 をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル =3 1) で精製 し、 表題化合物を粗精製物として 1. 6mg得た。
^NMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 50 (9H， s), 2. 70 - 2. 78 (2H, m), 3. 59 (2H, t, J = 5. 9Hz), 4. 12— 4. 21 (2H, m), 6. 92-7. 01 ( 1 H, m)， 7. 42-7. 61 (3H， m), 8. 06-8. 15 (2H， m)
E S I一 MS F o un d ： m/ z 272. 2 [M— t -B u +H] + 実施例 26
Figure imgf000101_0001
4一 「1一 （2—クロ口フエニル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァ ゾーノレ一 4—ィノレ Ί — 3—ォキソ一ピペラジン一 1—力ノレボン酸 t e r t—プチ ノレエスァノレ
1) 1 - (2—クロ口フエニル） 一 5—メチル一 4—トリメチルシリル _ '1 H— [1, 2, 3] トリァゾールの製造
窒素雰囲気下、 2—クロロフヱニルアジド 1. 5 gのトルエン 2 Om 1溶液に 1 ― (トリメチノレシリル） 一1—プロピニル 6. Om 1を加え 120°Cにて 6時間 攪拌した。 得られた溶液を室温まで冷却した後、 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残 渣をリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ： ジェチルエーテル = 90 ： 10) にて精製して表題化合物を黄色油状物として 1. 4 g得た
2) 1— （2—クロ口フエ二ノレ） 一 5—メチノレー 4—ョード一 1 H— [ 1 ,_ 2,
3] トリァゾールの製造 窒素雰囲気下、 上記 1) で得られた化合物 1. 4 gのメタノール 7 Om 1溶液に テトラフルォロほう酸銀 1. 3 g、 ヨウ素 2. 7 gを氷冷下順次加え室温にて終 夜攪拌した。 チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、 生成物をクロ口ホルムで抽 出し、 有機層を水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得 られた残渣を、 シリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 2
0 : 1) にて精製し、 表題化合物を無色油状物として 50 Omg得た。
3) 4 - [1ーズ 2—クロ口フエニル） 一5—メチル一 1H— [1， 2, 3] ト リアゾール一 4ーィノレ] 一 3—ォキソーピペラジン一 1—力ノレボン酸 t e r t— ブチルエステルの製造
窒素雰囲気下、 上記 2) で得られた化合物の 7 Omgと 4— ( t e r t—プチル ォキシカルボニル） ピぺ ジン一 2—オン 85mgのジォキサン lm 1溶液に、 りん酸三力リウム 20 Omg、 ョゥ化銅 （I) 5mg、 t r a n s— 1， 2—ジ アミノシクロへキサン 0. lm 1を順次カ卩ぇ 90°Cにて終夜攪拌した。 水を加え た後、 生成物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣を、 分取用薄層シリカゲルクロマトグ ラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) にて精製し、 表題化合物を白色固体 として 4 Omg得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 51 (9H， s)， 2. 1'3 (3 H， s), 3. 85 (4H， t , J = 5. 2H z), 4. 01 (4H, t , J = 5. 6Hz)， 4. 28 (2H, s ), 7. 41-7. 61 (4H, m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 392. 4 [M + H] + 実施例 27
Figure imgf000103_0001
4一 [ 1一 （2—クロ口ピリジン一 3—ィル） ー 5 —メチルー 1 H— [ 1 , 2，
3] トリァゾール _ 4—ィル] 一 3—ォキソ一ピペラジン一 1一力ルボン酸 1— t e r_t一ブチルエステノレ 窒素雰囲気下、 実施例 1 2) で得られた 1— (2—クロ口ピリジン _ 3—ィル） — 5—メチル一 4一ョード一 1 H— [ 1， 2， 3] トリァゾールの 24 Omgと 4一 （ t e r t—ブチノレオキシカノレボニノレ） ピペラジン一 2—オン 2 0 0 m gの ジォキサン 1 Om 1溶液に、 りん酸三カリウム 9 0 Omg、 ヨウ化銅 （I ) 5 0 mg、 t r a n s— 1 , 2—ジアミノシクロへキサン 1 m 1を順次カ卩ぇ 9 0°Cに て終夜攪拌した。 水を加えた後、 生成物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水で洗 浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣を、 シリカ ゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) にて精製し、 表題化 合物を白色固体として 1 8 Omg得た。
^NMR (4 0 OMH z、 CDC 1 3) δ : 1. 5 1 (9 H， s)， 2. 1 7 (3 Η， s)， 3. 8 6 (2Η, t， J = 5. 2， 1 0. 4H z)， 4. 0 1 ('2H， t， 5. 2， 1 0. 4H z)， 4. 2 8 (2 H, s )， 7. 5 0 ( 1 H， q, J = 4. 8 , 7. 6 H z), 7. 8 7 (1 H, d d, J = 2. 0， 8. OH z), 8. 6 1 ( 1 H, d d, J = 2. 0, 4. 8 H z )
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 3 7. 1 [M + H] + 実施例 2 8
Figure imgf000104_0001
4一 [1 - (2—フルオロフェニル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリ ァゾーノレ— 4一ィル] —3—ォキソーピペラジン一 1—力ノレボン酸 t e r tーブ チノレエステノレ
1) 1一 （2—フルオロフ工ニル） 一 5—メチルー 4—トリメチルシリル一 1 H 一 「1， 2， 3] トリァゾーノレの製造
窒素雰囲気下、 2—フルオロフェニルアジド 1. 5 gのトルエン 20 m 1溶液に 1一 （トリメチルシリル） .一 1—プロピニル 6. 0m 1を加え 120°Cにて 6時 間攪拌した。 得られた溶液を室温まで冷却した後、 溶媒を減圧濃縮し、 得られた 残渣をリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：ジェチルエーテル = 90 ： 10) にて精製して表題化合物を黄色油状物として 1. 4 g得た
2) 1 - (2—フルオロフェニル） 一 5—メチル一4ーョードー 1 H— [1, 2, 3] トリァゾールの製造
窒素雰囲気下、 上記 1) で得られた化合物 1. 4 gのメタノール 7 Om 1溶液に テトラフルォロほう酸銀 1. 3 g、 ヨウ素 2. 7 gを氷冷下順次加え室温 έこて終 夜攪拌した。 チォ硫酸ナトリゥム水溶液を加えた後、 生成物をクロロホルムで抽 出し、 有機層を水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得 られた残渣を、 シリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 2 0 : 1 ) にて精製し、 表題化合物を淡黄色固体として 50 Omg得た。
^NMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 2. 27 (3H， s ) , 7. 27- 7. 37 (2H, m) , 7. 50— 7. 55 (2H， m)
E S I一 MS F o un d ： m/ z 304. 1 [M + H] + 3) 4— [1— (2—フルオロフェニル） 一 5—メチル一1H_ [1, 2, 3] トリァゾーノレ一 4ーィノレ 1 一 3—ォキソ一ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t e r t 一ブチルエステルの製造
窒素雰囲気下、 上記 2) で得られた化合物の 36 Omgと 4一 （t e r t—ブチ ルォキシカルボニル） ピペラジン一 2—オン 42 Omgのジォキサン 1 Om l溶 液に、 りん酸三力リウム 1 100mg、 ョゥ化銅 （I) 50mg、 t r a n s - 1， 2—ジアミノシクロへキサン 1. Om lを順次加え 90°Cにて終夜攪拌した。 水を加えた後、 生成物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水で洗浄後、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣を、 分取用薄層シリカゲルク 口マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) にて精製し、 表題化合物を 白色固体として 9 Omg得た。
^NMR (40 OMHz、 CDC 13) δ ： 1. 5 1 (9H， s), 2. 18 (3 H, d, J = l. 2 H z ) , 3. 85 (2H， t , J = 5. 4, 10. 8 H z), 3. 98 (2H， t , 5. 4， 10. 8Hz), 4. 28 (2H, s)， 7. 29 -7. 36 (2H, m), 7. 51— 7. 56 (2H， m)
ES I— MS F o un d ： m/z 376. 2 [M + H] + 実施例 29
Figure imgf000105_0001
4— (5—メチルー 1 _フエニル一 1 H— [1, 2, 3] トリァゾールー 4ーィ ル） 一 3—ォキソーピペラジン一 1一力ノレボン酸 t e r t一ブチルエステノレ
1) 1一フエ二ルー 5—メチルー 4—トリメチルシリル一 1H— 「1, 2 3] トリァゾールの製造
窒素雰囲気下、 フエニルアジド 1. 5 gのトルエン 20m 1溶液に 1一 （トリメ チルシリル） 一 1一プロピニル 6. Om 1を加え 1 20°Cにて 6時間攪拌した。 得られた溶液を室温まで冷却した後、 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン： ジェチルエーテル = 90 : 10) にて 精製して表題化合物を黄色油状物として 1. 4 g得た
2) 1 _フエニル一 5—メチル一 4一ョード一 1 H— [ 1 , 2, 3] トリァゾー ルの製造
窒素雰囲気下、 上記 1 ) で得られた化合物 1. 4 gのメタノール 70 m 1溶液に テトラフルォロほう酸銀 1. 3 g、 ヨウ素 2. 7 gを氷冷下順次カ卩ぇ室温にて終 夜攪拌した。 チォ硫酸ナトリゥム水溶液を加えた後、 生成物をクロロホルムで抽 出し、 有機層を水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得 られた残渣を、 シリカゲルク口マトグラフィ一 (クロ口ホルム：メタノール =2 0 : 1) にて精製し、 表題化合物を淡黄色固体として 50 Omg得た。
XHNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 2. 26 (3Η, s ) ， 7. 45— 7. 55 (5 H, m)
E S I -MS F o un d ： m/z 286. 1 [M + H] + 3) 4— (5—メチル _ 1—フエニル _ 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール一 4
—ィル） 一 3—ォキソーピペラジン一 1 _カルボン酸 t e r t—ブチルエステル の製造
窒素雰囲気下、 上記 2 ) で得られた化合物の 300mgと 4— (t e r t—プチ ルォキシカルボニル） ピぺラジン— 2—オン 42 Omgのジォキサン 1 Om 1溶 液に、 りん酸三力リウム 1 1 00mg、 ョゥ化銅 （I) 50mg、 t r a n s - 1, 2—ジアミノシクロへキサン 1. Omlを順次加え 90°Cにて終夜攪拌した。 水を加えた後、 生成物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水で洗浄後、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣を、 分取用薄層シリカゲルク 口マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) にて精製し、 表題化合物を 白色固体として 1 7 Omg得た。
^NMR (40 OMH z、 CDC l 3) δ ： 1. 51 (9H， s)， 2. 35 (3 H, s)， 3. 84 (2H, t， J = 6. 0， 12. OHz), 3. 97 (2H， t， J = 5. 6, .1 1. 2Hz), 4. 28 (2H， s), 7. 46-7. 54 (5 H, m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 358. 3 [M+H] + 実施例 30
Figure imgf000107_0001
4一 （1—フエニル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール _ 4 fル） 一3—ォ キソーピペラジン一 1一力ルボン酸一 t e r t—プチノレエステノレ
1) 1一フエ二ルー 4ートリメチルシリル一 1 H_ [ 1 , 2, 3] トリァゾール の製造
窒素雰囲気下、 フエニルアジド 1. 0 gのトルエン 2 Om 1溶液に 1一 （トリメ チルシリル） 一ェチニル 2. Om 1を加え 1 20°Cにて 6時間攪拌した。 得られ た溶液を室温まで冷却した後、 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキ ン：ジェチルエーテル = 90 ： 10) にて精製し て表題化合物を黄色油状物として 0. 8 g得た
2) 1—フエ二ルー 4ーョードー 1 H— [1， 2, 3] トリァゾールの製造 窒素雰囲気下、 上記 1 ) で得られた化合物 0. 8 gのメタノール 40 m 1溶液に テトラフルォロほう酸銀 0. 9 g、 ヨウ素 1. 8 gを氷冷下順次加え室温にて終 夜攪拌した。 チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、 生成物をクロ口ホルムで抽 出し、 有機層を水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得 られた残渣を、 シリカゲルク口マトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =2
0 : 1) にて精製し、 表題化合物を無色油状物として 50 Omg得た。
E S I—MS F o un d ： m/ z 272. 1 [M+H] +
3) 4— [1—フエニル一 1H— [1, 2 , 3] トリァゾールー 4 _ィル] - 3 —ォキソ一ピペラジン一 1—力ノレボン酸 t e r t—ブチルエステルの製造
窒素雰囲気下、 上記 2) で得られた化合物の 7 Omgと 4一 (t e r t一ブチル ォキシカルボニル）ピぺラジン一 2—オン 20 Omgのジォキサン lm 1溶液に、 りん酸三力リウム 100mg、 ョゥ化銅 （I) 5mg、 t r a n s - 1 , 2—ジ アミノシクロへキサン 0. lm 1を順次カ卩ぇ 90°Cにて終夜攪拌した。 水を加え た後、 生成物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣を、 分取用薄層シリカゲルクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) にて精製し、 表題化合物を白色固体 として 2 Omg得た。 ' 'HNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 50 (9Η, s), 3. 83 (2 H, t, J = 6. OHz)， 3. 97 (2H， t, J = 5. 6Hz), 4. 28 (2
H, s)， 7. 46-7. 88 (6H, m)
E S I -MS F o un d ： mム 344. 2 [M+H] + 実施例 31
Figure imgf000109_0001
4 - [ 1 - (2—フルオロフェニル） 一 1H— 「1， 2, 3] トリァゾールー 4 一 4—ィノレ] ーピペラジン一 1—力ノレボン酸 t e r t一プチ/レエステノレ 1) 1 - (2—.フルオロフェニル） 一 4—トリメチルシリル一 1 H_ [1, 2,
3] トリァゾールの製造
窒素雰囲気下、 2—フルオロフェニルアジド 1. 5 gのトルエン 2 Om 1溶液に 1— (トリメチルシリル） ーェチュル 6. 0 m 1を加え 120 °Cにて 6時間攪拌 した。 得られた溶液を室温まで冷却した後、 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣を リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン： ジェチノレエーテル = 90 ： 10
) にて精製して表 fi化合物を黄色油状物として 1. 4 g得た
2) 1 - (2—フルオロフェニル） 一 4—ョード一 1H— [1, 2, 3] トリア ゾールの製造
窒素雰囲気下、 上記 1) で得られた化合物 1. 4 gのメタノール 7 Om 1溶液に テトラフルォロほう酸銀 1. 3 g、 ヨウ素 2. 7 gを氷冷下順次加え室温にて終 夜攪拌した。 チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、 生成物をクロ口ホルムで抽 出し、 有機層を水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得 られた残渣を、 シリカゲルク口マトグラフィ一 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 2 0 : 1) にて精製し、 表題化合物を無色油状物として 70 Omg得た。
E S I—MS F o un d ： m/ z 304. 1 [M + H] +
3) 4ー 「1一 （2—フルオロフェニル） 一1H— [1， 2， 3] トリァゾール 一 4— 4—ィノレ] _—ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 t e r t—プチノレエステルの製 窒素雰囲気下、 上記 2) で得られた化合物の 9 Omgと 4一 ( t e r t一ブチル ォキシカルボニル）ピぺラジン一 2—オン 1 5 Omgのジォキサン 2m 1溶液に、 りん酸三力リウム 300mg、 ョゥ化銅 （I) 1 0mg、 t r a n s— 1, 2 - ジアミノシクロへキサン 0. lm 1を順次加え 90°Cにて終夜攪拌した。 水を加 えた後、 生成物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣にボランメチルスルフィド錯体 0. lm 1を加え室温にて 1時間攪拌した。 ピリジンを加えた後、 減圧留去して得ら れた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) にて精製し、 表題化合物を白色固体として 1 5mg得た。
^NMR (400MHz、 CDC ") δ ： 1. 49 (9Η, s), 3. 24 (4 H， t , J = 5. 2 H z ) , 3. 6 1 (4H， t， J = 5. 2Hz), 7. 21 - 7. 43 (4H， m), 7. 88— 7. 95 (1H, m)
E S I一 MS F o un d : m/ z 348. 4 [M+H] + 実施例 32
Figure imgf000110_0001
4 - (1 _フェニルー 111ー [1, 2, 3] 一トリァゾール一 4—ィル） 一ピぺ ラジン一 1—力ノレボン酸 t e r t—ブチノレエステノレ
窒素雰囲気下、 1一フエニル _4—ョードー 1 H— [1, 2， 3] トリァゾール
5 Omgと 4— ( t e r 't—ブチルォキシカルボニル） ピぺラジン一 2 _オン 8 Omgのジォキサン 2 m 1溶液に、 りん酸三カリゥム 20 Omg、 ヨウ化銅（I) 5mg、 t r a n s - 1 , 2—ジアミノシクロへキサン 0. 1m lを順次加え 9 0°Cにて終夜攪拌した。 水を加えた後、 生成物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を W 水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣にボ ランメチルスルフィ ド錯体 0. 1 m 1を加え室温にて 1時間攪拌した。 ピリジン を加えた後、 減圧留去して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) にて精製し、 表題化合物を白色固体とし て 1 0 m g得た。
^NMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 4 9 (9 Η， s ), 3. 24 (4 Η， b r s)， 3.. 6 0 (4Η， t， J = 5. 4H z ), 7. 2 7 ( 1 H， s ), 7. 3 5 - 7. 5 3 (3 H， m), 7. 6 8 (2 H, d, J = 8. O H z )
E S I一 MS F o u n d ： mム 3 3 0. 4 [M + H] + 実施例 3 3
Figure imgf000111_0001
4 - ( 1—フエ二ルー 5—メチル一 1 H— [ 1 , 2， 3] トリァゾール一 4ーィ ノレ） 一ピペラジン一 1一力ノレボン酸 t e r t—プチノレェステノレ 窒素雰囲気下、 1—フエニル一 5—メチルー 4—ョードー 1 H— [ 1， 2， 3] トリアゾール 5 0 0m gと 4— ( t e r t—ブチルォキシカルボ-ル） ピペラジ ン一 2—オン 7 0 Om gのジォキサン 1 Om 1溶液に、 りん酸三カリゥム 2 g、 ヨウ化銅 （I ) 5 0m g、 t r a n s— 1， 2—ジアミノシクロへキサン 1 m 1 を順次加え 9 0°Cにて終夜攪拌した。 水を加えた後、 生成物を酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得ら れた残渣にボランメチルスルフィド錯体 0. 1 m lを加え室温にて 1時間攪拌し た。 ピリジンを加えた後、 減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ フィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) にて精製し、 表題化合物を白色固体と して 9 Omg得た。
'HNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 49 (9H， s)， 2. 26 (3 H, s)， 3. 1 2-3. 20 (4H， m), 3. 59 (4H, t, J = 5. OH z), 7. 40- 7. 60 (5H， m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 344. 3 [M + H] + 実施例 34
Figure imgf000112_0001
4— [1一 （2—クロ —ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1 H— [ 1， 2 3] トリァゾール一 4—ィル] —ピペラジン一 1一力ルボン酸 t e r t—プチル エステル 窒素雰囲気下、 1一 （2—クロ口一ピリジン一 3—ィル） 一5—メチル一4ーョ 一ドー 1H— [1， 2, 3] トリァゾーノレ 6 Omgと 4ー （t e r t—ブチルォ キシカルボニル） ピぺラジン一 2—オン 5 Omgのジォキサン 2m 1溶液に、 り ん酸三力リウム 200mg、 ョゥ化銅 （I) 5mg、 t r a n s— 1， 2 -ジァ ミノシクロへキサン 0. 1 m 1を順次加え 90°Cにて終夜攪拌した。 水を加えた 後、 生成物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣にボランメチルスルフイド錯体 0. lm 1を加え室温にて 1時間攪拌した。 ピリジンを加えた後、 減圧留去して得られた 残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) にて精製し、 表題化合物を白色固体として 7 m g得た。 XHNMR (400MHz、 CDC ") δ 1. 49 (9H, s), 2. 17 (3 H， s)， 3. 14-3. 21 (4H， m)， 3 55-3. 63 (4H， m), 7. 45- 7. 55 (1 H, m), 7. 75-7. 85 (1 H, m)， 8. 55-8. 60 (1 H， m)
ES I— MS F o un d : m/z 379. 4 [M + H] + 実施例 35
Figure imgf000113_0001
4- (1—フエニル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾールー 4—ィル） ーピペリ ジン一 1—力ノレボン酸 t e r tーブチノレエステノレ
4一 [1フエ二ルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾールー 4一ィル] — 1， 2， 3， 6ーテトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル 5 m gをエタノール lm 1に溶解し 20%水酸化パラジウム触媒量を加え、 水素雰囲 気下、 30分間激しく攪拌した。 反応溶液をセライトろ過した。 得られたろ液を 溶媒留去し表題化合物 5mgを白色固体として得た。 ' ^NMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 48 (9Η, s)， 1. 62- 1. 76 (2H, m), 2. 09 (2H， b d, J = 11. 3Hz)， 2. 84— 3. 09 (3H， m), 4. 13-4. 28 (2H， m)， 7. 43 ( 1 H, t, J = 6. 3Hz), 7. 52 (2H, t, J = 8. 5Hz)， 7. 68— 7. 74 (3H， m)
ES I— MS F o un d ： m/ z 273. 3 [M— t一 B u + 2 H] + 実施例 36
Figure imgf000114_0001
4— (5—フエ二ルー [1， 2， 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル) ーピペラジ ンー 1—カノレポン酸 t e r t—ブチノレエステノレ
1) 4— (N— ドロキシアミジノ） ーピペラジン _ 1一力ルボン酸 t e r t— ブチルエステルの製造
窒素雰囲気下、 4ーシァノビペラジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステ ル 7· 52 g (JMC, 1988， 3 1， 1036 )、 塩化ヒ ドロキシアンモニゥ ム 7 · 46 g、 炭酸力リウム 1 9. 7 gのェタノール 40 m 1懸濁液を 2時間加 熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣を酢酸ェチルで希釈し、 水次いで飽和 食塩水で洗浄後、硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物 7. 51 gを白色固体として得た。
E S I -MS F o un d ： m/ z 245. 2 [M+H] +
2) 4 - (5—フエニル一 [1， 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ーピぺ ラジン一 1一力ルボン酸 t e r t _ブチルエステルの製造 ' 上記 1) で得られた 4一 （N—ヒドロキシアミジノ） ーピペラジン一 1—カルボ ン酸 t e r t—ブチルエステル 20 Omgをトルエン 10m lに溶解し、 無水安 息香酸 2. 0 gを加え、 100°Cにて 4時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希 釈後、 アンモニア水次いで飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を留去して得られた残渣を、 分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル = 1 ： 1) (こて精製し、 表題化合物を白色固体として 13. 7 m gを得た。 ^NMR (300MHz、 CDC 13) δ : 1. 49 (9H, s), 3. 53- 3. 55 (8H， m), 7. 47-7. 57 (3H, m)， 8. 07 (2H， d J = 7. 1Hz)
ES I— MS F o un d ： m/ z 231. 2 [M~B o c] 実施例 37
Figure imgf000115_0001
4一 [5— (2—クロ口フエニル) 一 [1, 2, 4] ォキサジァゾール一 3—ィ ル] —ピペラジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル
実施例 36で得られだ 4一 (N—ヒ ドロキシアミジノ) ーピペラジン一 1一カル ボン酸 t e r t一プチルエステル 29 Omgをピリジン 2m 1に溶解し、 2—ク ロロべンゾイルクロリ ド 0. 2 Omlを加え、 1時間加熱還流した。 反応液をジ ェチルエーテルで希釈後、 1規定塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣を、 分取用薄層シリ 力ゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3) にて精製し、' 表題 化合物を白色固体として 64. Omgを得た。
iHNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 49 (9Η, s ), 3. 53— 3. 55 (8 H, m), 7. 36— 7. 56 (3H, m) , 8. 00 ( 1 H, d d, J = l. 4 a n d 7. 8Hz)
ES I— MS F o un d ： m/ z 265. 1 [M— B o c] 実施例 38
Figure imgf000116_0001
4 - (5—ピリジン一 3—ィルー [ 1， 2， 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル) ーピペラジン一 1—力ノレボン酸 t e r tーブチノレエステ/レ
実施例 3 6で得られた 4一 (N—ヒ ドロキシアミジノ） ーピペラジン一 1一力ノレ ボン酸 t e r tマブチルエステル 3 2 Omgをテトラヒ ドロフラン 3m 1に溶解 し、 水素化ナトリウム 3 6m gを加え、 6 0°Cで 1 5分間攪拌後、 ニコチン酸メ チル 3 6 0 m gのテトラヒドロフラン 2 m 1溶液を加え、 1時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を留去して得られた残渣を、 分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製し、 表題化合物を白色固体として 3 9. 7mgを得た。 '
XHNMR (3 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 4 9 (9 Η, s)， 3. 5 3— 3. 5 8 (8 H， m), 7. 4 3 - 7. 4 8 (1 H, m), 8. 3 1— 8. 3 5 ( 1 H, m), 8. 7 9— 8. 8 1 ( 1 H， m)， 9. 3 0 ( 1 H， d, J = 1. 4 H z)
E S I —MS F o u n d ： m/ z 3 3 2. 3 [M + H] ' 実施例 3 9
Figure imgf000116_0002
4一 [ 1— (2—フルォロ一ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー: 1 H— [ 1 2, 31 トリァゾールー 4—ィル 1 一 1 , 2， 3， 6ーテトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸 i s o—プロピノレエステノレ
1) 4一 （1—プロピニル） 一 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力 ルボン酸ィソプロピルエステ 4^の製造
実施例 7の 3) で得られた 4一 （1一プロビュル） 一1, 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t一プチルエステル 4 1 Omgを 1 0 %塩 酸メタノールに溶解し、 3時間室温にて攪拌、 減圧下溶媒を留去した。 得られた 残渣を塩化メチレン 1 0 m 1に溶解、 0 °Cに冷却後、 トリェチルァミン 0. 5 6 m 1、 クロ口ギ酸ィソプロピル 3 54 m gを滴下した。 室温まで昇温後、 飽和炭 酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させた。 生成物を酢酸ェチルにて抽出後、 有 機層を飽和塩ィヒアンモニゥム水 ^液で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン z酢 酸ェチル = 4/1) にて分離精製し表題化合物の粗精製物 3 84 m gを得た。
2) 4 -C1— (2—フルオローピリジン一 3—ィル）一5—メチル一 1 H— [1， 2， 3] トリァゾール一 4一ィル] — 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一
1—カルボン酸ィソプロピルエステルの製造 '
1) で得られた 4— (1一プロビュル） ー 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジ ン一 1—カルボン酸ィソプロピルエステルと実施例 4で得られたアジド体'を用い 実施例 7と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
XHNMR (3 0 0MH z、 CDC ") δ ： 1. 28 (6 Η, d , J = 6. 3Η ζ)， 2. 34 (3Η, d, J = 2. 0 H z ), 2. 70— 2. 8 0 (2H， m)，
3. 6 7- 3. 78 (2H, m), 4. 1 0— 4. 20 (2H， m), 4. 9 8 (1 H， s e p t , J = 6. 3H z), 6. 0 1— 6. 0 9 ( 1 H， m), 7. 4 1一 7. 49 (1 H, m), 7. 9 5— 8. 0 3 ( 1 H， m), 8. 3 8 -8. 4 7 (1 H， m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 346. 3 [M + H] + 実施例 40
Figure imgf000118_0001
ァゾール一 4—ィル ] 一 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン 酸イソプロピルエステル
1 ) 4— [1— (2—クロ口一フエニル) —5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾールー 4—ィル] 一 1， 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン塩酸塩の製 造 ―
実施例 10で得られた 4— [1一 (2—クロローフエニル) — 5—メチルー 1H — [1， 2, 3] トリァゾールー 4—ィル] 一 1, 2， 3， 6—テトラヒ ドロピ リジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル 4 Omgを 10%塩酸メタノ ールに溶解し室温にて 3. 5時間攪拌した後、 減圧下溶媒を留去し、 表題化合物 を混合物として得た。 '
2) 4一 [1— (2—クロ口一フエニル） 一 5—メチル一 1 H_ [1, 2, 3] トリァゾールー 4—ィル ] 一 1 , 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一カル ボン酸ィソプロピルエステルの製造
1) で得られたァミン体に塩化メチレン 2m 1、 トリェチルァミン 0. 2m l、 クロ口ギ酸ィソプロピル 0. lmlを加え、 室温にて 1 5分攪拌した。 飽和炭酸 水素ナトリウム溶液で反応を停止させ、 生成物を酢酸ェチルにて抽出、 有機層を 飽和塩化アンモニゥム水溶液で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去した後、 残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 1/1) にて分離精製し表題化合物 18. 5m gを淡黄色油状物とじて得た。 XHNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 28 (6Η, d, J = 6. 1 H .z), 2. 25 (3 H, s), 2. 72-2. 83 (2H, m), 3. 65— 3. 7 8 (2H， m)， 4. 10— 4. 22 (2H， m), 4. 98 (1H, s e p t, J = 6. 1 H z), 6. 01-6. 11 ( 1 H， m)， 7. 40— 7. 65 (4H, m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 361. 1 [M+H] + 実施例 41
Figure imgf000119_0001
4一 [1一フエ二ルー 5—メチル一1H— [1, 2, 3] トリァゾール一 4ーィ ル] — 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸イソプロピルェ ステノレ
1) 4一 （5—メチルー 1一フエニル一 1 H— [1, 2, 3] トリァゾ ル一 4 —ィル） 一1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン塩酸塩の製造
実施例 7で得られた 4一 [1一フエ二ルー 5—メチルー 1 H— [1, 2, 3] ト リアゾールー 4一ィル] —1， 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン一 1一カルボ ン酸 t e r t—ブチルエステル 7. 4mgを 10%塩酸 Zメタノール溶液 2. 0 mlに溶解し、 室温で 10分間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 褐色固体粗精製物 として表題化合物を得た。 '
2) 4— [ 1一フエ二ルー 5—メチルー 1 H— [1, 2, 3] トリァゾール一 4 —ィル] 一 1,— 2,_ 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸イソプロピ ルエステルの製造
上記 1) で得られた化合物 4一 (5—メチルー 1一フエ二ルー 1 H— [1 , 2， 3] トリァゾールー 4一ィル） ー1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン塩酸塩 にピリジン 0. 5m 1とイソプロピルクロロギ酸エステル 0. 01 mlを加え、 —晚攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽 出、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を薄層クロマ トグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン =1ノ2) にて分離精製し表題化合物 3. 5 mgを白色固体として得た。
'HNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 28 (6 H, d, J = 6. 4H z), 2. 37 (3H, s)， 2. 73-2. 76 (2H， m)， 3. 70 (2H， t， J =6. OH z), 4. 14'(2H, m), 4. 96 (1H， qu i n t e t, J = 6. 4Hz), 5. 99 (1 H, b r ), 7. 42— 7. 44 (2H, m), 7. 50- 7. 55 (3H, m)
E S I—MS F o n d ： m/ z 327. 3 [M + H] + 実施例 42
Figure imgf000120_0001
4— [1— (2—クロ口一ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1 H— [ 1， 2， 3] トリァゾールー 4—ィル] — 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1— カルボン酸ィソプロピルエステル
1) 4 - [ 1 - (2—クロローヒ。リジン一 3—ィル） 一 5_メチル一 1H— [1， 2, 3] —トリァゾールー 4一ィル] —1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン 塩酸塩の製造 実施例 12で得られた 4一 [1— (2—クロローピリジンー3—ィル） 一 5—メ チル— 1H— [1, 2， 3] —トリァゾールー 4—ィル] — 1, 2， 3, 6—テ トラヒ ドロピリジン一 1一力ノレボン酸 t e r tーブチノレエステノレ 265mgを 1 0%塩酸メタノール 4. Om lに溶解し、 2. 5時間攪拌した後、 溶媒を減圧留 去し、 表題化合物を混合物として得た。
2) 4一 [1— (2—クロ口一ピリジン一 3—ィル) —5—メチル一1H—「1， 2， 3] トリァゾールー 4一ィル] — 1 , 2、 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸ィソプロピルエステルの製造
1) で得られたァミン体に、 塩化メチレン 3m 1、 トリェチルァミン 0. 28m 1、 クロ口ギ酸ィソプロピル 98 m gを加え、 室温にて 1時間攪拌した。 飽和炭 酸水素ナトリウム溶液で反応を体止させ、 生成物を酢酸ェチルにて抽出、 有機層 を飽和塩化アンモニゥム水溶液で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/ /酢酸ェ チル =1/1) にて分離精製し表題化合物 1 1 Omgを白色固体として得た。 ^NMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 28 (6H， d, J = 6. 3H z), 2. 30 (3H， s)， 2. 71-2. 82 (2H, m), 3. 67-3. 7 8 (2H， m), 4. 1 1 -4. 21 (2H, m), 4. 98 ( 1 H， s e p t, J = 6. 3Hz), 6. 02-6. 1 1 (1H， b r ), 7. 46-7. 5 '2 ( 1 H, m), 7. 78- 7. 86 ( 1 H， m)， 8. 59 - 8. 65 (1 H, m) ES I -MS F o un d ： m 362. 1 [M + H] + 実施例 43
Figure imgf000122_0001
4一 [ 1一 (2フルオローピリジン一 5—ィル） 一 5—メチルー 1 H— [1， 2, 3] トリァゾールー 4—ィル] — 1, 2， 3 , 6—テトラヒ ドロピリジン一 1 _ 力ルボン酸ィソプロピルエステル
1) 5—アジド一 2—フルォ口ピリジンの製造
窒素雰囲気下、 5—プロモー 2—フルォロピリジン 3. 5 gのジェチルエーテル 4 Om 1溶液を一 78 °Cに冷却後、この溶液に 2.6 Mの n—プチルリチウム 8. 3mlを滴下した。 反応液を一 78°Cにて 10分間攪拌した後、 2， 4, 6—ト リイソプロピルベンゼンスルホンアジド 5. 1 gのジェチルエーテル 2 Om 1溶 液を加え攪拌、 一 65°Cまで昇温後、 水を加えて反応を停止させた。 生成物をジ ェチルエーテルにて抽出、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムク口マトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 75 ： 25) にて精製して表題化合物を茶褐色油状粗精製物とし T 1. 80 g得た。
2) 4— [1— (2フルォロ一ピリジン一 5 _ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾールー 4—ィル] 一 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリ'ジン一 1—カルボン酸ィソプロピルエステルの製造
1 ) で得られたアジド体と実施例 39で得られた 4一 （ 1—プロビュル） 一 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン _ 1一力ルボン酸イソプロピルエステルを用 い実施例 7と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
XHNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 28 (6H， d, J = 6. 2H z)， 2. 41 (3H， s), 2. 68-2. 80 (2H， m)， 3. 64— 3. 7 8 (2H, m), 4. 10— 4. 20 (2H, m)， 4. 99 ( 1 H， q u i n, W
J = 6. 2Hz), 6. 00-6. 08 ( 1 H, m), 7. 10— 7. 20 (1 H m), 7. 90-8. 00 ( 1 H, m), 8. 32-8. 40 ( 1 H, m) E S I -MS F o un d ： m/ z 346. 2 [M+H] + 実施例 44
Figure imgf000123_0001
4一 [1一 (ピリジン一 3—ィル) - 1 H- [1, 2， 3] トリァゾ一/レー 4一 ィル] — 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン _ 1—カルボン酸イソプロピル エステノレ
1) 4- [1- (ピリジン一 3—ィル) —1H— [1, 2, 3] トリァゾーノレ一 4一ィル] 一 1, 2， 3, 6—テトラヒドロピリジンの製造
実施例 2で得られた 4一 [ 5—メチル一 1一（ピリジン一 3—ィル）一 1H— [1， 2, 3] _トリァゾールー 4—ィル] 一 1 , 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン
— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル 15m gに 4規定塩酸ジォキ^ン溶 液 3m lを加え室温にて 3時間攪拌した後、 溶媒を減圧留去して表題化合物を白 色固体として 6 m g得た。
2) 4— [1— (ピリジン一3—ィル） 一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール一 4一ィル] 一 1， 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン一 1—カルボン酸イソプロ ピルエステル
窒素雰囲気下、上記 1 )で得られた化合物 3 m gをクロ口ホルム 1 m 1に溶かし、 クロ口炭酸イソプロピル 0. 03ml、 トリェチルァミン 0. 06 m lを加え室 温にて終夜攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた残渣を分取用薄層シリカ ゲルクロマトグラフィ— （クロロホルム ：メタノ一ル= 9 ： 1) にて精製し、 表 題化合物を白色固体として lmg得た。
XHNMR (400MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 28 (6Η, d, J = 5. 6 H z), 2. 4 1 (3H, s)， 2. 7 2- 2. 8 0 (2H, m)， 3. 7 1 (2H， t， J = 5. 6H z), 4. 1 6 (2H, b r s ), 4. 9 3 - 5. 02 (1 H, m), 6. 02 (1 H, b r s)， 7. 4 7- 7. 5 5 ( 1 H, m), 7. 8 1 - 7. 8 8 (1 H, m)., 8. 7 3— 8. 7 8 (2H， m)
E S I—MS F o u n d ： / z 3 2 8. 2 [M+H] +
実施例 4 5
Figure imgf000124_0001
4— [5—シァノー 1—フエニル一 1 H— [ 1， 2 , 3] トリァゾールー 4—ィ ル] — 1 , 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一カルボン^イソプロピルエステ 1 ) 3—フエ二ルー 5—トリメチルシラニル一 1 Η— [1， 2， 3] トリ'ァゾー ルー 2—カルボン酸ェチルの製造
実施例 7— 1の化合物フヱニルアジド 8 0 Omgのトルエン 1 0m l溶液に 3— (卜リメチノレシリノレ) プロピン酸ェチル 4. 0 gを加え 1 20°Cにて 2時間攪拌 した。 得られた溶液を室温まで冷却した後、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィ 一 （へキサン Z酢酸ェチル = 5/1) にて精製して表題化合物を黄色油状粗精製 物として 4 50 mg得た。 'HNMR (400MHz、 CDC 13) δ 0. 44 (9H， s ), 1. 21 - 1. 23 (3H， m) ， 4. 24— 4. 26 (2H, m) , 6. 90— 7. 50 (5H, m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 290. 1 [M + H] +
2) 3—フエ二ルー 5—トリメチルシラニルー 1 H— [1， 2， 3] トリァゾー ル— 2—力ルボ 酸の製造
上記 2 )で得られた化合物 3—フエ二ルー 5—トリメチルシラニルー 1 H— [ 1， 2, 3] トリァゾールー 2—カルボン酸ェチル 3. Omgをテトラヒドロフラン /水 2 Omlに溶解し、 3 N水酸ィ匕リチウム 1. 0 m 1滴下し室温で一晚攪拌し た。 溶媒を減圧留去し、 残渣に^和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチル で逆抽出し、 水層を 1M塩酸で中和した後酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を 飽和食塩水で洗浄後、 '硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し表題化合物 63 Omgを白色固体として得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 0. 42 (9H， s)， 7. 42— 7. 49 (5H, m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 262. 2 [M+H] + ' 3) 3—フエ-ルー 5—トリメチルシラニル一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾー ルー 2—力ルポン酸ァミ ドの製造
窒素雰囲気下、 上記 2) で得られた化合物 3—フエ二ルー 5—トリメチルシラニ ル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール一 2—カルボン酸 63 Omgをジクロ口 メタン 5 m 1に溶解し、 1—ヒ 'ドロキシベンゾトリアゾールー水和物 671 m g、 水溶性ジク口口へキシルカルポジィミ ド 907 m gを加えた後、 反応液を一 78 °Cに冷却後、 アンモニアガスを注入し、 2日間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へ キサン Z酢酸ェチル =2/1) にて分離精製し、 表題化合物 55 Omgを白色固 体として得た。
4) 3—フエ二ルー 1 H— [ 1 , 2, 3] トリァゾールー 4一カルボ二トリルの 製造
上記 3 )で得られた化合物 3—フエ二ルー 5—トリメチルシラエル— 1 H— [ 1， 2, 3] トリァゾールー 2—力ルボン酸アミド 55 Omgをピリジン 2. Oml に溶解し、 4一メチルベンゼンスルホン酸クロライド 80 lmgを加え、 130°C で一日間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を 薄層クロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =5 1) にて分離精製し表題 化合物 113 mgを白色固体として得た。 XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 7. 60— 7. 76 (5H， m) ，
8. 30 (1 H, s)
5) 3 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—ョードー 4一カルボ トリ ルー 1H_ [1, 2, 3] トリァゾールの製造 '
窒素雰囲気下、 上記 4) で得られた化合物 3—フエ二ルー 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール一 4—カノレポ二トリノレ 113mgをテトラヒ ドロフラン 3. Oml に溶解し、 反応液を一 78 °Cに冷却後、 1. 57Mn—ブチルリチウムへキサン 溶液 0. 85m lを滴下し、 5分間攪拌後、 ヨウ素 503 mgを加え室温まで昇 温させながら 2時間攪拌した。'反応液に飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加え、 溶 媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和チォ硫酸ナ トリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去した後、 残渣を薄層クロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 2/ 1) にて分離精製し表題化合物 4 4mgを白色固体として得た。
6) 4 - (4, 4， 5 , 5—テトラメチルー [ 1 , 3， 2] ジォキサボラン一 2 一ィル） 一 1 , 2, 3 , 6—テトラヒドロピリジン一 1—カルボン酸 i s o—プ 口ピルエステルの製造
ジイソプロピルアミン 4. 2m Iをテトラヒドロフラン 2 Om 1に溶解し、 一 7 8°Cに冷却後、 1. 5 8Mの n—ブチルリチウム/へキサン溶液 1 9m 1を滴下 した。 0°Cまで昇温後、 再ぴ一 7 8°Cまで冷却、 4—ォキソ一ピぺリジン _ 1— カルボン酸一 i s o—プロピルエステル 3. 7 0 gのテトラヒ ドロフラン 1 Om 1溶液を滴下した。 一 7 8°Cにて 5分間攪拌した後、 N—フエニルトリフルォロ メタンスルホンイミ ド 7.. 1 5 gのテトラヒドロフラン 1 Om l溶液を加えた。 反応溶液を室温まで昇温し、 終夜攪拌した後、 水で反応を停止させた。 生成物を 酢酸ェチルで抽出、 水で 4回洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去し、 得られた残渣に、 1， 4—ジォキサン 5 Om 1、 酢酸カリウム 2. 9 4 g、 ビス （ピナコレート） ジボラン 2. 5 4 g、 [1， 1 _ビス （ジフエニルホ スフイノ） 一フエ口セン] ジクロロパラジウム 4 0 8mg 1， 1一ビス （ジフエ -ルホスフイノ） 一フエ口セン 2 7 7mgを加え 8 0°Cにて終夜攪拌した。 反応 液を室温まで冷却後、 セライトろ過し、 ろ液を減圧下濃縮した。 得られた'残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル = 2 ： 1 ) にて精 製し 1. 31 gの表題化合物を得た。 .
1HNMR (3 0 OMH z , CDC 1 3) δ ： 1. 2 0— 1. 3 0 ( 1 8 H， m ) , 2. 1 8 - 2. 2 8 (2H， m) ， 3. 4 2— 3. 5 2 (2 H, m) ， 3. 9 2— 4. 0 2 (2H, m) ， 4. 9 3 ( 1 H, s e p t , J = 5. 9 H z ) , 6. 4 7 (1 H, b r )
7) 4 - [5—シァノ一 1—フエ二ルー 1 H— [ 1 , —2, 31 トリァゾールー 4
—ィル] — 1 2, —3 ,— 6—テトラヒ ドロピリジン一カルボン酸イソプロピルェ ステルの製造
窒素雰囲気下、 上記 5) で得られた 3— (2—フルォロピリジン一 3—ィル) 一 5—ョード一4一カルボ二トリル一 1 H— [1, 2, 3] トリァゾール l Omg と上記 6) で得られた 4— (4， 4, 5, 5—テトラメチルー [1， 3， 2] ジ ォキサボラン一 2—ィル） 一 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一力ルボン 酸イソプロピルエステル 1 9m gと炭酸カリゥム 5mgを N， N—ジメチルホル ムアミ ド 3m 1に溶解し、 [1, 1—ビス （ジフエニルホスフイノ） 一フエ口セン] ジクロロパラジウム 5mgを加え、 8 0°C加熱下ー晚攪拌した。 反応液を室温ま で冷却後、 セライト濾過により不溶物を除去した。 濾液に水を加え、 ジェチルェ 一テルで抽出し、 ジェチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を薄層クロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 2/1) にて分離精製し、 表題化合物 4. 0 3mgを白色固体とし て得た。
^NMR (400MHz、 CDC 1 3) δ 1. 2 7- 1. 2 9 (6H， m)， 2. 7 9 (2H, b r), 3. 7 1— 3. 74 (2H, m)， 4.. 22 (2H, b r)， 4. 9 5- 5. 0 1 ( 1 H, m), 6. 8 1 ( 1 H, b r ), 7. 5 7- 7. 6 3 (3H, m), 7. 72- 7. 74 (2H， m)
E S I一 MS F o u n d ： m/ z 3 3 8. 2 [M + H] + 実施例 46
Figure imgf000128_0001
4— [ 1— (2—フルオロフヱ二ル） 一 1 H— [ 1 , —2, —3] —トリァゾールー 4 一ィル] - 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸イソプロピ ノレエスァノレ .
1) 4- [1 - (2—フルオロフェニル) — 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール 一 4一ィル] — 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン塩酸塩の製造
実施例 5で得られた 4一 [1— (2—フルオローフエニル) - 1 H- [1， 2, 3] トリァゾール一 4—ィル] — 1, 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一 カルボン酸 t e 1： t—ブチルエステル 70 m gを 4 N塩酸/酢酸ェチル溶液 2. Om lに溶解し、 室温で 30分間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 表記化合物を褐 色粗精製物として得た。
2) 4 - [1 - (2—フルオロフェニル） 一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール 一 4一^ fル ] ー 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸イソプ 口ピルエステルの製造
上記 1) で得られた 4一 [1 - (2—フルオロフェニル） - 1 H- [ 1 , 2， 3 ] トリァゾールー 4 fル] — 1, 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン塩酸塩 2 2. 7m gをピリジン 0. 5m lに溶解し、イソプロピルクロロギ酸エステル 0.
06m lを加え、 1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた 残渣を薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン = lZi) にて分離精製 し、 表題化合物 4. 9mgを白色固体として得た。
^NMR (4 00MH 、 CDC 1 3) δ ： 1. 28 (6 Η, d, J = 3. 1 1
H z), 2. 5 8 - 2. 6 2 (2H, m), 3. 6 8— 3. 72 (2H, m), 4.
1 5 (2H, m), 4. 9 6 (1 H, p, J = 3. 1 1 H z), 6. 5 3 ( 1 H, b r s)， 7. 24- 7. 3 1 (2H, m), 7. 40— 7. 43 (2H, m)， 7.
9 3 - 7. 9 7 (1 H， m) '
E S I -MS F o u n d ： / z 3 3 1. 3 [M + H] + 実施例 47
Figure imgf000130_0001
4一 [1— (2—·フルォロ一ピリジン一 3—ィル） 一 1H— [1, 2, 3] トリ ァゾール一 4一ィル] — 1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン 酸ィソプロピルエステル
1) 4 - [1一 (2—フルオローピリジン一 3—ィル) — 1H— [1， 2， 3] トリアゾール一 4—ィル] .— 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン ギ酸塩 実施例 4で得られた 4— [1— (2—フルオローピリジン一 3—ィル) — 1H— [1， 2， 3] トリァゾールー 4—ィル] — 1, 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリ ジン一 1—カルボン酸 t e r t _ブチルエステル 24m gをギ酸 2m 1に溶解し 室温にて終夜攪拌後、 溶媒を減圧留去し、 表題化合物を混合物として得た。
2) 4- [1 - (2—フルオローピリジン一 3—ィル） 一 1H— [1， 2, 3] トリァゾールー 4—ィル] — 1 , 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カル ボン酸ィソプロピルエステルの製造 '
1) で得られたァミン体に、 ピリジン 2ml、 クロロギ酸イソプロピル 0. 15 m 1を加え、 室温にて 1。 5時間攪拌レた。 飽和炭酸水素ナトリゥム溶液で反応 を停止させ、 生成物を酢酸ェチルにて抽出、 有機層を飽和塩化アンモ-ゥム水溶 液で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカ ゲル薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて分離精製し表題化合物 5. Om gを無色油状物として得た。 '
XHNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 28 (6 H, t, J = 6. 2H z), 2. 53-2. 62 (2H, m), 3. 66— 3. 78 (2H, m), 4. 1 1-4. 20 (2H， m), 4. 98 ( 1 H， s e p t, J = 6. 2H z), 6. 51-6. 60 ( 1 H, m), 7. 39— 7. 49 ( 1 H， m), 8. 01— 8. 10 (1H, m)， 8. 26-8. 32 (1 H, m), 8. 46- 8. 55 ( 1 H, m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 332. 1 [M + H] + 実施例 48
Figure imgf000131_0001
4— [1一フエ二ルー 5—プロピル—1H— [1, 2, 3] トリァゾール一 4一 ィル] — 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一力ルボン酸一イソプロピルェ ステル
1) 1—フエ二ルー 5—プロピル一 4—トリメチルシラニルー 1 H— [1, 2, 3] トリァゾールの製造
実施例 45— 1の 3— （トリメチルシリル） プロピン酸ェチルの代わりに'トリメ チルー 1一ペンチニルシランを用いるほかは実施例 45-1と同様の方法により 反応を行い、 表題化合物を得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 0. 40 (9H， s)， 0. 79— 0. 40 (3H， m) , 1. 37 (2H, m) , 2. 65— 2. 69 (2H, m) , 7. 37-7. 51 (5H, m)
E S I一 MS F o un d ： m/ z 260. 3 [M + H] +
2) 4—ョード一 1—フエニル一 5—プロピル _ 1 H— 「1, 2, 3] トリァゾ ールの製造
上記 1) で得られた化合物 1一フエニル _ 5—プロピル _4—トリメチルシラニ ルー 1 H— [ 1 , 2， 3] トリアゾール 260mgをテトラヒ ドロフラン 5. 0 m 1に溶解しシルバーテトラフルォロボレイト 389mgとヨウ素 507mgを 加え室温でー晚攪拌した。 反応液をセライト濾過し、 濾液に飽和チォ硫酸ナトリ ゥム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を鉋和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 2/1) にて分離精製し、 表題ィ匕合物 18 Omgを白色固体として得た。
'HNMR (40 OMHz、 CDC 13) δ ： 0. 83-0. 87 (3H， m) ,
1. 46- 1. 53 (2H, m) , 2. 65— 2. 69 (2H, m) , 7. 38 -7. 40 (2H， m) ， 7. 52- 7. 54 (3H， m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 314. 1 [M + H] +
4 - 「 1—フエ二ルー 5—プロピル一 1 H— 「 2, 3] —トリァゾール—
4—ィル 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一力ルボン酸ーィソプロピ ルエステルの製造
窒素雰囲気下、 上記 2) で得られた 4—ョードー 1—フエ二ルー 5—プロ ル一 1H— [1, 2， 3] トリアゾール 30 m gと実施例 45— 6で得られた 4一（ 4 , 4, 5， 5—テトラメチルー [1， 3, .2] ジォキサボラン一 2—ィル） 一 1,
2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一力ルボン酸イソプロピルエステル 34 mg と炭酸カリウム 26m gを N, N—ジメチルホルムアミド 3 m 1に溶解し、 [1， 1一ビス （ジフエ-ノレホスフイノ） 一フエ口セン] ジクロロノ ラジウム 7. 7 m gを加え、 80°C加熱下一晚癀拌した。 反応液を室温まで冷却後、 セライト濾過 により不溶物を除去した。 濾液に水を加え、 ジェチルエーテルで抽出し、 ジェチ ルエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去した後、 残渣を薄層クロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =2 1) に て分離精製し、 表題化合物 9. 04mg,を白色固体として得た。
'HNMR (400MH z、 CDC 1 3) δ 0. 8 0— 0. 8 5 (3H， m),
1. 2 7 (6H， d, J = 6. OH z), 1. 40— 1. 46 (2H, m)， 2.
6 8- 2. 74 (4H, m)， 3. 6 8— 3. 7 1 (2H, m)， 4. 1 4 (2H, b r), 4. 9 5— 4. 9 8 ( 1 H, m), 6. 00 (1 H， b r)， 7. 3 8 - 7.
4 1 (2H， m).， 7. 5 1 - 7. 54 (3H， m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 3 5 5. 3 [M + H] + 実施例 4 9
Figure imgf000133_0001
4一 [ 1一フエ二ルー 1 H— [ 1 , 2， 3] トリァゾールー 4—ィル] — 1 , 2, 3 , 6—テトラヒドロピリジン一 1一力ルボン酸ィソプロピルエステル
1 ) 4— [1—フエニル一 1 H— [1 , 2, 3] トリァゾールー 4一ィル] — 1 , 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジンの製造 ' 4— [1フエ二ルー 1 H— [1， 2, 3] トリァゾールー 4—ィル] 一 1 , 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルポン酸 t e r t一プチルエステル 5 0 m gをギ酸 1 m 1に溶解し、室温して 4時間攪拌した。ギ酸を減圧留去したのち、 クロ口ホルムに溶解し飽和重曹水、 続いて飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒留去し、 表題化合物の粗生成物 3 5m gを油状物質 として得た。 '
2) 4一 [1—フエニル— 1 H— [1 , 2, 3] トリァゾールー 4一ィル] 一 1, 2, 3^ 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸イソプロピルエステルの製 造
上記 1) で得ちれた 4— [1一フエ二ルー 1H— [1, 2， 3] トリァゾールー 4一ィル] 一 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン 35mgをピリジン lml およぴクロロホルム lm 1に溶解した後、 クロロギ酸イソプロピル 32 1を加 え室温で 1時間攪拌した。 メタノールを加え過剰の試薬を分解後、 反応液を減圧 濃縮し得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール =60/1) にて分離精製を行い表題化合物 47mgを白色固体として得た。 XHNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 28 (6H， d. J = 6. 3 H z)， 2. 60 (2H， b s), 3. 72 (2H， t， J = 5. 5Hz)， 4. 12 —4. 19 (2H， m)， 4. 91— 5. 04 (1 H, m), 6. 53 ( 1 H, b s)， 7. 44 (1 H, t ,. J = 7. 1Hz), 7. 53 (2H， t , J = 8. 4 Hz), 7. 74 (2H, d, J = 8. 2Hz), 7. 88 (1H， s)
E S I -MS F o un d ： m/ z 313. 3 [M+H] + 実施例 50
Figure imgf000134_0001
4- [1— (2 (1 H) 一ピリ ドン一 3—ィル） 一 1H— [1, 2, 3] トリア ゾール一4—ィル] — 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸 イソプロピルエステル
実施例 47の副生成物として 3. 4 m gの淡黄色油状物の表題化合物を得た。 XHNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 27 (6 H, d, J = 6. 3H z)， 2. 55- 2. 66 (2H, m), 3. 64- 3. 76 (2H, m), 4. 0 8-4. 2 1 (2H, m), 4. 9
48- 6. 5.8 (2H, m), 7.
8. 3 8 (1 H， d d , J = 1. (
72- 1 2. 0 2 (1 H, b r s
E S I -MS F o u n d ： / 実施例 5
Figure imgf000135_0001
4一 [1— (2—クロ口フエ-ル） 一5—メチル一 1 H— [1 , 2, 3] トリア ゾーノレ一 4—ィノレ] ― 3一ォキソ一ピぺラジン一 1—力ノレボン酸ィソプロピルェ ステル
1) 4— [ 1 - (2—クロロフヱニル） 一 5—メチル一1 H— [1 , 2, 3] ト リアゾールー 4—ィル] 一 3—ォキソ一ピぺラジンの製造
実施例 2 6で得られた 4一 [1— (2—クロロフヱ-ル） 一 5—メチルー '1 H— [1 , 2, 3] トリアゾールー 4—ィル] 一 3—ォキソ一ピペラジン一 1一カル ボン酸 t e r t—ブチルエステル 1 5 Omgに 4規定塩酸ジォキサン溶液 1 Om
1を加え室温にて 3時間攪拌した後、 溶媒を減圧留去して表題化合物を白色固体 として 1 1 Om g得た。
E S I -MS F o u n d ： m/ z 2 9 2. 2 [M + H] +
2) 4 - [1— (2—クロ口フエ二ル） 一5—メチル一 1 H— [1， 2, 3] ト リァゾール一 4一ィル] 一 3—ォキソーピペラジン一 1一力ルボン酸イソプロピ ノレエステノレ
窒素雰囲気下、上記 1 )で得られた化合物 8 m gをクロロホルム 1 m 1に溶かし、 クロ口炭酸イソプロピル 0. 03m l、 トリェチルァミン 0. 06 m lを加え室 温にて 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた残渣を分取用薄層シリ 力ゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) にて精製し、 表題化合物を白色固体として 8 m g得た。
^NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 30 (6Η， d, J = 6. 4H z), 2. 1 2 (3H， s), 3. 89 (2H, t， J = 5. 0Hz), 4. 02 (2 H, t， J = 5. 4Hz)， 4. 31 (2H, s)， 4. 94— 5. 02 ( 1 H, m), 7. 45-7. 61. (4H, m) 実施例 52
Figure imgf000136_0001
4 - [ 1 - (2—クロ口ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2 3] トリァゾールー 4一ィル] ーピペラジン一 1一力ルボン酸イソプロピルエス テノレ 実施例 34で得られた 4— [1一 （2—クロ口一ピリジン一 3—ィル） 一 5—メ チルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾールー 4—ィル] ーピペラジン一 1一カル ボン酸 t e r t一ブチルエステル 3m gに 4規定塩酸ジォキサン溶液 10m lを 加え室温にて 3時間攪拌した後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロ口ホル ム lm lに溶かし、 窒素雰囲気下、 クロ口炭酸イソプロピル 0. 03m l、 トリ ェチルァミン 0. 0 6m lを加え室温にて 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した 後、 得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール =9 ； 1) にて精製し、 表題化合物を白色固体として 2 m g得た。 XHNMR (400MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 2 7 (6Η， d, J = 6. 4), 2. 1 7 (3H， s), 3. 1 5 - 3. 2 2 (4H, m)， 3. 6 0— 3. 4 7 (4 H, m), 4. 90 - 5. 00 ( 1 H, m), 7. 40- 7. 5 0 (1 H， m), 7. 7 5 - 7. 8 5 (1 H, m)， 8. 5 5 -8. 6 0 (1 H, m)
E S I -MS F o u n d ： / z 3 6 5. 3 [M+ 2 H] + 実施例 5 3
Figure imgf000137_0001
4— 「1— (2—クロ口フエニル） 一5—メチルー 1 H— [1 2 , 3] 卜ジァ ゾーノレ一 4—ィノレ] ーピペラジン一 1一力/レポン酸ィソプロピノレエステノレ 実施例 2 6で得られた 4一 [1— (2—クロ口フエニル） 一 5—メチル一'1 H—
[1 , 2， 3] トリァゾール一 4ーィル ] ー3—ォキソーピペラジン一 1—カル ボン酸 1一 t e r t一ブチルエステル 1 Omgにボランメチルスルフィ ド錯体◦. 5m lを加え室温にて 1時間攪拌した。 ピリジンを加えた後、 減圧留去して得ら れた残渣に 4規定塩酸ジォキサン溶液 3m 1を加え、室温にて 3時間攪拌した後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルム 1 m 1に溶かし、窒素雰囲気下、 クロ口炭酸イソプロピル 0. 1m l、 トリェチルァミン 0. 2m lを加え室温に て 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた残渣を分取用薄層シリカゲ ルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) にて精製し、 表題 化合物を白色固体として 8 m g得た。
XHNMR 00MHz、 CDC 1 3) δ : 1. 27 (6H, d， J = 6.
z)， 2. 12 (3H, s)， 3. 18 (4H， t, J = 5. 0Hz)， 3. 63 H， t， J = 5. 2Hz), 4. 91 -4. 99 ( 1 H, m), 7. 38— 7. 0 (4H, m)
E S I -MS F o un d ： / z 364. 3 [M + H] + 実施例 54
Figure imgf000138_0001
4— (5—メチル一 Γ—フエ二ルー 1 H— [1, 2, 3] トリァゾールー 4ーィ ノレ） ーピペラジン一 1—カルボン酸イソプロピルエステノレ 実施例 33で得られた 4一 [5—メチルー 1一フエ二ルー 1 H— [1, 2， 3] 1、リアゾーノレ一 4—ィノレ] ーピペラジン一 1—力ノレボン酸 1一 t e r tーブチノレ エステル 7 m gに 4規定塩酸ジォキサン溶液 3 m 1を加え室温にて 3時間攙拌し た後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルム 1 m 1に溶かし、 窒素雰 囲気下、 クロ口炭酸イソプロピル 0. lm l、 トリェチルァミン 0. 2 m lをカロ え室温にて終夜攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた残渣を分取用薄層シ リカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) にて精製し、 表題化合物を白色固体として 2mg得た。
^NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 27 (6 H, d, J = 6. OH z), 2. 26 (3H， s), 3. 1 1— 3. 20 (4H, m)， 3. 58-3. 6 7 (4H， m)， 4. 90-5. 00 (1 H, m), 7. 40-7.
m)
E S I一 MS Fo un d ： m/ z 330. 2 [M + H] + 実施例 55
Figure imgf000139_0001
4一 「1— (2—フルオロフェニル） 一 5—メ_トキシメチルー 1H— [ 2
3] トリァゾール一 4—ィル 1一 1， 2, _3,_ 6—テトラヒ ドロピリジン一カル ボン酸 t e r t—ブチノレエステノレ
実施例 14一 1， 2, 3と同様の方法により反応を行い、 表題化合物を得た。 ^NMR (400MHz、 CDC ") δ ： 1. 49 (9Η， s ) , 2. 74— 2. 77 (2Η, m) , 3. 20 (3H， s) , 3. 65-3. 68 (2H， m) ， 4. 1 1-4. 12 (2H, m) , 4. 38 (2H, s ) ， 6. 17 (1H, b r) ， 7. 24-7. 34 (2H, m) , 7. 48- 7. 54 (2H, m) E S I -MS Fo un d ： m/z 389. 2 [M + H] + 実施例 56
Figure imgf000139_0002
4一 [1一 （2—クロローピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1 H— [ 2 31 トリァゾールー 4一ィル] —1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1— カルボン酸プロピノレエステノレ
実施例 42の 1) で得られたアミン体 6. Omgに、 塩化メチレン 2m 1、 トリ ェチルァミン 0. 04m 1、 クロロギ酸 n—プロピル 0. 02m lを加え、 室温 にて終夜攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲル薄層クロマトダラ フィー （酢酸ェチル） にて分離精製し表題化合物 5. 5m gを無色アモルファス として得た。 .
'HNMR (30 OMHz、 CDC 13) δ ： 0. 98 (3Η, t， J = 7. 4H z ), 1. 6 1 - 1. 78 (2 H, m)， 2. 30 (3H， s)， 2. 72-2. 8 3 (2H, m), 3. 68— 3. 78 (2H, m), 4. 1 1 (2H， t, J = 6.
6 H z), 4. 1 2-4. 23 (2H， m), 6. 02-6. 12 (1H, m), 7. 50 (1 H， d d, J = 1. 8, 4. 8Hz)， 7. 82 (1H， d d, J = 1. 8， 7. 7H z), 8： 62 (1H, d d, J = 1. 8， 4. 8 H z)
ES I— MS F o un d ： m/ z 362. 1 [M + H] + 実施例 57
Figure imgf000140_0001
4一 [1— (2—クロ口一ピリジン一 3—ィル) 一 1H— [1， 2, 3] トリア ゾールー 4一ィル] — 1, 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン _ 1—カルボン酸 ェチノレエステノレ
実施例 42の 1) で得られたアミン体 6. Omgに、 塩ィ匕メチレン 2m 1、 トリ ェチルァミン 0. 04m 1、 クロロギ酸ェチル 0. 02m 1を加え、 室温にて終 夜攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー (酢酸ェチル） にて分離精製し表題化合物 6. 2mgを無色アモルファスとして 得た。
XHNMR (300MHz、 CDC 1 J δ ： 1. 30 (3H， t, ] = 7. 1 H z), 2. 29 (3H, s ), 2. 7 一 2. 81 (2 H, m)， 3. 64— 3. 7 7 (2H， m)， 4. 1 2-4. 2 (4H， m)， 6. 02-6. 1 1 ( 1 H, m), 7. 50 (1 H， d d, J =4 8， 7. 8Hz), 7. 8 1 (1 H, d d, 1 = 1. 7, 7.. 8Hz)， 8. 6 (1H, d d, J = 1. 7, 4. 8 H z) E S I -MS F o un d ： m/ z 348. 1 [M + Hl + 実施例 58
Figure imgf000141_0001
4- [1 - (2—クロ口一ピリジン _ 3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2， 31 トリァゾールー 4—ィル] — 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1— カルボン酸一 2—メチノレープ口ピルエステル
実施例 42の 1) で得られたアミン体 6. Omgに、 塩化メチレン 2 m 1'、 トリ ェチルァミン 0. 04m 1、 クロロギ酸 i s o—ブチル 0. 02m lを加え、 室 温にて終夜攪拌した。 溶媒を減圧留去レた後、 残渣をシリカゲル薄層クロマトグ ラフィー （酢酸ェチル） にて分離精製し表題化合物 5. 8 mgを無色ァモルファ スとして得た。
XHNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 0. 97 (6Η, d , J = 6. 7Η ζ), 1. 88-2. 08 (1Η， m), 2. 30 (3 Η, s), 2. 74— 2. 8 5 (2Η， m), 3. 70- 3. 79 (2Η, m)， 3. 92 (2Η, d, J = 6. 7H z), 4. 1 5-4. 22 (2H, m), 6. 04— 6. 1 3 ( 1 H, m), 7. 50 (1H， d d, 1=4. 8, 7 8Hz)， 7. 83 (1H, d d, J = 1 8, 7. 8H'z), 8. 62 ( 1 H, d d, J = 1. 8， 4. 8 H z)
ES I— MS F o un d ： m/ z 376. 1 [M + H] + 実施例 59
Figure imgf000142_0001
一 4一ィル] — 1， 2, 3._ 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸メ トキ シェチルエステル
実施例 42— 1で得られた 2—クロ口一 3— [5—メチルー 4 _ (1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 一 [1， 2， 3] トリァゾールー 1—ィ ル] ピリジン塩酸塩 3. Omgをジクロロメタン 1. Omlに溶解し、 トリェチ ルァミン 0. 02m 1とクロロギ酸 2—メ トキシェチルエステル 0. 02mlを 加え、 室温で 10分間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を薄層クロマトグラフ ィー （酢酸ェチル） にて分離精製し、 表題化合物 1. 36mgを白色固体として 得た。
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 2. 28 (3H， s)， 2. 77 (2 H， b r)， 3. 40 (3H， s)， 3. 63 (2H， t， J = 3. 2Hz)， 3. 72 (2H, t， J = 6. OH z), 4. 18— 4. 19 (2H, b r ), 4. 2
7— 4. 30 (2H, m), 6.' 05 ( 1 H, b r), 7. 48 ( 1 H, d d, J =4. 8, 8. 0Hz), 7. 80 ( 1 H， d d , J = 1. 6, 8. OH z), 8. 60 ( 1 H, d d, J = 1. 6， 4. 8H z) ES I— MS F o un d ： m/ z 378 [M+H] + 実施例 60
Figure imgf000143_0001
4- [1 - (2—クロ口一ピリジン一 3—ィル) — 5—メチルー 1H— [1， 2， 3] トリァゾールー 4—ィル ] 一 1 , 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一 カルボン酸メチルエステル
実施例 42の 1) で得られたアミン体 2. 3mgに、 塩化メチレン 0. 5 m 1、 トリェチルァミン 0. 05m l、 クロロギ酸ェチル 0. 02m lを加え、 室温に て 10分攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲル薄層クロマトダラ フィー （酢酸ェチル） にて分離精製し表題化合物 2. 2m gを無色アモルファス として得た。
^NMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 2. 29 (3H， s)， 2. 71— 2. 82 (2H， m)， 3. 68— 3. 79 (5H， m), 4. 1 1-4. 21 (2
H, m), 6. 02-6. 10 (1H， m), 7. 45— 7. 52 ( 1 H, m); 7. 79- 7. 86 (1 H， m), 8. 59 - 8. 65 ( 1 H, m)
E S I一 MS F o un d ： m/ z 334. 1 [M + H] + 実施例 61、 実施例 62
Figure imgf000143_0002
4一 [1一 _( 2—フルオロフェニル） 一 1 H— [1 , 2, 3] トリァゾールー 4 一ィル] ー 1， 2^3.— 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸 1一メチル プロピノレエステノレ
ラセミ体の 2—プタノール 54 μ 1を塩化メチレン 3m 1に溶解し、 ジミダゾー ルカルボジィミ ド 9 6 mg加え、終夜室温にて攪拌した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残渣に、 実施例 46の 1) で得られたアミン体 2 8 m g、 ジイソプロピ ルェチルァミン Q. lm l、 1 , 2—ジクロロェタン 3. 0m lを加え、 加熱還 流下 3時間攪拌した。 室温に冷却後、 40 %メチルァミン /メタノール溶液を加 え 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲル薄層カラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン = 2ノ 3) にて分離精製しラセミ体の表題 化合物 3 2 m gを無色油状物として得た。
得られたラセミ体を光学活性カラム (ダイセル社製 CH I RAL PAK AD力 ラム；へキサン/イソプロパノール ジェチルァミン =4 1/0. 1) にて光 学分割し、 先行画分より便宜上、 表題化合物の （2R*) 体と称する化合物 4. 3 Omgを後画分より便宜上、 表題化合物の （2 S *) 体と称する化合物 4. 1 lmgを共に無色油状物として得た。
XHNMR (200MHz、 CDC 1 3) δ ： 0. 9 3 (3H， t , ] = Ί . 4Η ζ), 1. 24 (3Η， d， J = 6. 3Η ζ)， 1. 4 1 - 1. 7 2 (2Η, m), 2. 5 1 - 2. 6 8 (2Η, m), 3 6 5— 3. 7 8 (2Η, m), 4. 1 0— 4.
20 (2H, m), 4. 6 9 -4. 9 0 ( 1 H， m)， 6. 4 8 - 6. 6 0 ( 1 H, m), 7. 1 0- 7. 5 1 (3H, m), 7. 8 7— 8. 04 (2H, m)
E S I -MS F o u n d ： m/ z 34 5. 1 [M+H] + 実施例 6 3
Figure imgf000145_0001
4一 [1— (4一フルオローフエニル) — 1H— [1, 2, 3] トリァゾール一 4—ィル] 一 1, 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1 _カルボン酸プロピル エステル
-
1) 4— [1— (4—フルオローフエニル） 一 1H— [1， 2, 3] トリァゾー ル一4一ィル] — 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン
実施例 1 3で得られた 4— [1 - (4一フルオローフエニル) — 1 H— [1 , 2, 3] トリァゾール一 4一ィル] 一 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一 カルボン酸 t e r t一ブチルエステル 50 m gを 4 N—塩酸/酢酸ェチル 4. 0 m 1に溶解し、 終夜據拌した後、 溶媒を減圧留去し、 飽和炭酸水素ナトリウム、 クロ口ホルムを加えた。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 表題化合物を混合物として得た。
2) 4— [1— (4 _フルォロ一フエニル） 一 1H— 2， 3] トリァゾー ル一 4—ィル ] ー 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸プロ ピルエステルの製造 '
1) で得られたアミン体 1 5 m gに、 ピリジン 2. Oml、 クロロギ酸 n—プロ ピル 0. 1 5mlを加え、 室温にて 30分攪拌した。 水で反応を停止させ、 生成 物を酢酸ェチルにて抽出、 有機層を飽和塩化アンモユウム水溶液で洗浄後、 硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル = 3/2)にて分離精製し表題化合物 18. 2 mgを白色固体として得た。
'HNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 0. 97 (3Η, t , 1 = 7. 4 Η ζ), 1. 60- 1. 76 (2Η， m)， 2. 53— 2. 67 (2Η， m), 3. 6 8 - 3. 78 (2H， m), 4. 09 (2H, t, J = 6. 7H 4. 20 (2H, m), 6. 47-6. 58 (1 H, m)， 7. 1 £
H， m), 7. 64- 7. 75 (2H m)， 7. 82 (1 H, s
ES I— MS F o un d ： m/ z 33 1. 1 [M + H] + 実施例 64
Figure imgf000146_0001
4— [1— (2—フルォロ一フエニル） 一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール一 4—ィル] — 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸シクロブ チノレエステノレ
シクロプタノール 63 μ 1を塩化メチレン 3 m 1に溶解し、 ジミダゾールカルボ ジイミド 97mg加え、 終夜室温にて攪拌した後、 溶媒を減圧留去した。 得られ た残渣に、 実施例 46の 1 ) で得られたアミン体 20 m g、 ジイソプロピルェチ ルァミン 0. lm l、 1, 2—ジクロロェタン 3. 0 m 1を加え、 加熱還流下 3 時間攪拌した。 室温に冷却後、 40 %メチルァミン Zメタノール溶液を加え 1時 間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー (酢酸ェチル へキサン = 2/3)、 続いてシリカゲル薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム メタノール = 1 5/1) にて分離精製し表題化合物 1 3. 9m gを無色油状物として得た。
^NMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 50— 1. 87 (2H， m), 1. 96-2. 19 (2H, m), 2. 25 -2. 42 (2H， m), 2. 53— 2. 69 (2H， m), 3. 71 (2H， t， J = 5. 7H z), 4. 10-4. 12 (2H, m)， 4. 99 ( 1 H， q u i n, J = 7. 1 H z ), 6. 54 (1 H, b r)， 7. 22- 7. 49 ( 3 H， m), 7. 91-8. 02 (2H, m) E S I—MS F o un d ： m/ z 343. 3 [M+H] + 実施例 65
Figure imgf000147_0001
4— [ 1 - (2_フルオロフェニル） 一 1H— [1， 2, 3] トリァゾールー 4 一ィル] 一 1, 2， 3, 6—テ'トラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸シクロプロ ピルメチルエステル
シクロプロパンメタノール 65 μ 1を塩化メチレン 3m 1に溶解し、 ジミダゾー ルカルポジイミ ド 97 mg加え、終夜室温にて攪拌した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残渣に、 実施例 46の 1 ) で得られたアミン体 20 m g、 ジイソプロピ ルェチルァミン 0. lnil、 1， 2—ジクロロェタン 3. り mlを加え、 加熱還 流下 3時間攪拌した。 室温に冷却後、 40 %メチルァミンノメタノール溶液を加 え 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲル薄層カラム 'クロマ トグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1ノ2)、続いてシリカゲル薄層カラムク 口マトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 15Z1) にて分離精製し表題 化合物 9. 9mgを無色油状物として得た。
XHNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 0. 22— 0. 33 (2 H, m)， 0. 51-0. 61 (2H, m), 1. 08- 1. 23 ( 1 H， m)， 2. 57- 2. 69 (2H, m), 3. 74 (2H, t , J = 5. 8Hz)， 3. 96 (2H, d, J = 7. 3Hz)， 4. 15-4. 22 (2H, m)， 6. 55 ( 1 H, b r), 7. 22— 7. 49 (3H, m), 7. 91— 8. 02 (2H, m) E S I -MS F o un d ： m/ z 343. 2 [M + H] + 実施例 66
Figure imgf000148_0001
4- [1 - (4一フルオロフェニル） 一 1H— [1， 2 , 3] トリァゾールー 4 ーィル ] ー1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸 1—ェチル —プロピノレエステノレ
2 _ペンタノール 21 μ Iを塩ィ匕メチレン lmlに溶 し、 ジミダゾールカルボ ジイミド 32mg加え、 終夜室温にて攪拌した後、 溶媒を減圧留去した。 得られ た残渣に、 実施例 63の 1 ) で得られたァミン体 50 m g、 ジイソプロピルェチ ルァミン 0. lml、 1， 2—ジクロロェタン 3. Om 1を加え、 加熱還流下 3 時間攪拌した。 室温に冷却後、 40 %メチルァミン Zメタノール溶液を加え 1時 間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲル薄詹クロマトグラフィー (酢酸ェチル Zへキサン =2 3))にて分離精製し表題化合物 7. 8mgを白色 固体として得た。 '
XHNMR (30 OMHz、 CDC 13) δ ： 0. 92 (6H， t , J = 7. 5H z), 1. 50- 1. 72 (4H, m), 2. 53— 2. 68 (2H, m), 3. 7
3 (2H, t , J = 5. 7Hz), 4. 13— 4. 21 (2H, m), 4. 71 (1 H， q u i n, 6. 2H z), 6. 45— 6. 69 ( 1 H, m), 7. 15— 7.
30 (2H, m), 7. 65-7. 75 (2H, m), 7. 82 ( 1 H, s) E S I -MS F o un d ： m/ z 359. 3 [M + H] + 実施例 67
Figure imgf000149_0001
1一 { 4 - [1— (2—クロローピリジン一 3—ィル) - 1 H- [1， 2 , 3] トリァゾール一 4ーィル ] 一 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—ィル } 一 3—メチル一 1ーブタノン
実施例 42の 1) で得られたアミン体 6. Omgに、 塩ィ匕メチレン lml、 トリ ェチルァミン 0. 06m l , イソバレリルクロライ ド 0. 03m lを加え、 室温 にて 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲル薄層クロマトグ ラフィー （酢酸ェチル） にて分離精製し表題化合物 6. 88mgを無色油状物と して得た。
XHNMR (30 OMHz、 CDC 13) δ ： 0. 87— 1. 20 (6H， m)， 1. 40-2. 33 (6H， m)， 2. 66-2. 90 (2H, m), 3. 70— 3. 92 (2H, m), 4. 15-4. 36 (2H, m), 6 '. 02— 6. 21 (1 H， m)， 7. 45- 7. 54 ( 1 H， m), 7. 79— 7. 86 (1H, m)， 8. 59 - 8. 67 ( 1 H, m) '
E S I -MS F o un d ： m/ z 360. 2 [M + H] + 実施例 68
Figure imgf000149_0002
14フ 3] リアゾール一4—ィル] 一 1,_ 2， 3·— 6—テトラヒ ドロピリジン一
1—ィル } —2—メチル一 1—プロパノン
実施例 42の 1) で得られたアミン体 6. Omgに、 塩化メチレン lm 1、 トリ ェチルァミン 0. 06ml、 イソプチリルリルクロライド 0. 03m lをカロえ、 室温にて 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲル薄層クロマ トグラフィー （酢酸ェチル） にて分離精製し表題化合物 6. 76 mgを無色油状 物として得た。 .
^NMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 10— 1. 21 (6H， m), 2. 30 (3H, s), 2. 69-2. 99 (3H， m), 3. 70-3. 92 (2 H， m), 4. 20-4. 35 (2H, m)， 6. 01— 6. 20 ( 1 H, m), 7. 45- 7. 53 (1 H, m), 7. 79-7. 85 (1H, m), 8. 60— 8. 65 (1 H, m) ,
E S I -MS F o un d ： m/ z 346. 1 [M+H] + 実施例 69
Figure imgf000150_0001
1— { 4 - 「1— (2—フルオロフェニル） 一 1H— [1, 2, 3] トリァゾー ル一 4—ィル 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—ィル } — 3, 3 一ジメチルーブタン一 1一オン
実施例 46の 1) で得られたァミン体に、 クロ口ホルム 3m l、 トリェチルアミ ン 0. 1ml、 t e r t—ブチノレアセチルクロライ ド 0. 05m lを加え、 室温 にて 2時間攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させ、 生成物を 酢酸ェチルにて抽出後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残 渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル）、続いてシリカゲル薄層ク 口マトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 1 oZi) にて分離精製し表題 化合物 1 1 mgを白色固体として得た。
^NMR (200MHz、 CDC 13) δ ： 0. 99— 1. 1 3 (9H， m)，
2. 25-2. 38 (2H， m), 2. 50-2. 76 (2H， m), 3. 70—
3. 93 (2H,.m), 4. 1 7-4. 33 (2H， m)， 6. 41 -6. 62 ( 1
H, m)， 7. 20-7. 51 (3H， m), 7. 89-8. 02 (2H, m) ES I— MS F o un d ： m/ z 343. 2 [M+H] + 実施例 70
Figure imgf000151_0001
{4- [1 - (2—フルオローピリジン一 3—ィル) 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾールー 4—ィル ] 一 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリ'ジン一
1一力ルボン酸 t e r t—ブチルァミ ド
1) 4一 [1一（2—フルォローピリジン一 3—ィル）一 5—メチル一 1 H— [ 1 , 2, 3] トリァゾールー 4一^ ル] 一 1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジンの 製造
実施例 6) で得られた 4一 [1一 （2—フルオローピリジン— 3—ィル） 一5— メチルー 1H— [1， 2， 3] トリァゾールー 4一ィル] — 1, 2， 3, 6—テ トラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステ^^ 189mgにト リフルォロ酢酸 3. 0mlを加え、 室温にて 10分攪拌した後、 溶媒を減圧留去 し、 飽和炭酸水素ナトリウム、 クロ口ホルムを加えた。 有機層を硫酸ナトリウム で乾燥後、 溶.媒を減圧留去し、 表題化合物を混合物として得た。
2){4-[1—(2—フルオローピリジン一 3—ィル）一 5—メチル一 1H— [1, 2, 31 トリァゾールー 4一ィル] — 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルァミ ドの製造
1)で得られたアミン体 1 Omgに、塩化メチレン 2 m 1、 トリェチルァミン 0. 08m 1、 イソシアン酸 t e r t—ブチル 0. 04 m 1を加え、 室温にて終夜攪 拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （酢 酸ェチル） にて分離精製し表題化合物 9 m gを白色固体として得た。
^NMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 39 (9 H, s), 2. 34 (3 H, d, J = 2. OH z), 2. 72-2. 81 (2H, m), 3. 57-3. 6 3 (2H, m)， 4. 02-4. 08 (2H, m), 4. 34 (1 H, b e s)， 6. 04-6. 1 1 (1 H, m), 7. 41— 7. 49 ( 1 H, m)， 7. 95-8. 05 (1H， m)， 8. 39-8. 45 ( 1 H, m)
ES I -MS F o un d ： m/ z 359. 3 [M+H] + 実施例 71
Figure imgf000152_0001
4 - C 1 - (2—フルォロ一ピリジン一 3—ィル） 一 1H— [1, 2， 3] トリ ァゾールー 4—ィル] 一 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン 酸一ィソプロピルアミ ド
実施例 70の 1) で得られたアミン体 10 Omgに、 塩化メチレン 4m 1、 トリ ェチルァミン 0. 14m 1、 イソシアン酸イソプロピル 0. 2mlを加え、 室温 にて 30分間攪拌した。 水を加えて反応を停止させ、 生成物を酢酸ェチルにて抽 出後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて分離精製し表題化合物 48m gを白 色固体として得た。
^NMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 19 (6H， d, J = 6. 5H z), 2. 34 (.3H, d， J = 1 · 9H z), 2. 72— 2. 82 (2H， m)， 3. 64 (2H， t， J = 5. 6Hz)， 3, 95-4. 12 ( 3 H, m), 4. 21-4. 31 (1 H, m), 6. 04— 6. 12 (1 H, m), 7. 40— 7. 50 (1H， m), 7. 95-8. 06 ( 1 H， m), 8. 40-8. 47 (1H， m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 345. 2 [M+H] + 実施例 72
Figure imgf000153_0001
4一 [1一 （2—クロ口一ピリジン _ 3—ィル） 一 1H— [1, 2, 3] トリア ゾール一4一ィル] 一 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸 一 t e r t—プチルァミ ド
実施例 42の 1) で得られたアミン体を用い、 実施例 70と同様にして表題化合 物を得た。
^NMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 39 (9Η, s), 2. 30 (3 H， s)， 2. 72-2. 82 (2H, m), 3. 57-3. 63 (2H, m), 4. 01-4. 08 (2H, m), 4. 36 ( 1 H, b r s ), 6. 09— 6. 13 (1 H， m), 7. 47-7. 52 (1 H, m), 7. 79 - 7. 85 ( 1 H, m), 8. 60-8. 65 ( 1 H, m)
E S I一 MS F o un d ： m/ z 357. 1 [M+H] + 実施例 73
Figure imgf000154_0001
4— [1— (2—クロローピリジン一 3 _ィル） 一 1H— [1, 2, 3] トリア ゾールー 4—ィル ] _ 1，. 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 1—カルボン酸 —ィソプロピルアミ ド
実施例 42の 1 ) で得られたァミン体を用い、 実施例 71と同様にして表題化合 物を得た。
iHNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 1 9 (6H， d， J = 6. 6 H z), 2. 29 (3H， s), 2. 73— 2. 82 (2H， m)， 3. 60-3. 6 9 (2H， m), 3. 95— 4. 1 5 (3H, m), 4. 26 ( 1 H， d， J = 6. OH z), 6. 08-6. 1 3 (lH， m)， 7. 45-7. 52 (1 H, m), 7. 78 - 7. 85 (1 H, m)， 8. 59 - 8. 65 ( 1 H, m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 361. 1 [M+H] + 実施例 74
Figure imgf000155_0001
4 [1—フエ二ルー 1H— [1 , 2L 3] 一トリァゾールー 4一ィル]二
2, 3 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—プチルァミ ド 実施例 4 9で得られた 4— [1一フエ二ルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール — 4—ィル ] ー1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン 3 5 mgをピリジン lm 1およぴクロロホルム 1 m 1に溶解した後、 t e r tブチルイソシァネート 26 β 1を加え室温で 6時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し得られた残渣を分取薄層 クロマトグラフィー （クロ口ホルム Ζメタノール = 1 OZl + 0. 3%アンモニ ァ水） にて分離精製後さらにクロロホルム一へキサンより再結晶を行い表題化合 物 42 mgを白色固体として得た。
^NMR (300MH z、 CDC 1 3) δ ·· 1. 39 (9Η, s), 2. 6 1 (2 H, b s ), 3. 64 (2H, t , J = 5. 7H z), 3. 9 7— 4. 04 (2H， m), 4. 34 (1 H， b s)， 6. 5 5 (1H， b s)， 7.' 44 (1 H, t , J = 7. 3Hz) 7. 54 (2H, t , J = 8. OH z), 7. 74 (2H， d, J = 8. OH) 7. 8 8 (1 H, s) ' E S I -MS F o u n d ： mZz 32 6. 4 [M+H] + 実施例 7 5
Figure imgf000155_0002
4 - [ 1 - (2—フルオロフェニル） 一 1H— [1, 2， 3] 一トリァゾールー 4一ィル] — 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t 一ブチルアミ ド
実施例 46の 1) で得られたアミン体を用い、 実施例 70と同様にして表題化合 物を得た。
^NMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 39 (9Η, m)， 2. 53— 2. 68 (2H， .m)， 3. 58— 3. 70 (2H， m)， 3. 93— 4. 07 (2 H， m), 4. 35 (1 H, b r s), 6. 50-6. 59 (1H, m), 7. 20 -7. 50 (3 H, m), 7. 9 1 -8. 02 (2H， m)
ES I— MS F o n d ： m/ z 344. 3 [M+H] + 実施例 76
Figure imgf000156_0001
4- [1 - (2—クロ口フエニル） 一 5—メチルー 1H— 「_1, 2， 31 トリア ゾール一 4一ィル] 一 3—ォキソーピペラジン _ 1一力ルボン酸 t e r tーブチ ルアミ ド 窒素雰囲気下、 実施例 51の 1) で得られた 4一 [1一 （2—クロ口フエニル） 一 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール— 4一ィル] —3—ォキソ一 ピぺラジン 8mgをクロ口ホルム lm 1に溶かし、 イソシアン酸 t一プチル 0. 05m l、 トリェチルァミン 0. 1 m 1を加え室温にて 2時間攪拌した。 溶媒を 減圧留去した後、 得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー （ク ロロホルム： メタノール： =9 ： 1) にて精製し、 表題化合物を白色固体として 5 m g得た。
'HNMR (40 OMHz、 CDC ") δ ： 1. 39 (9H, s), 2. 1 3 (3 H, s)， 3. 83 (2H, t， J = 5. 4Hz), 4. 04 (2H， t , J = 5. 4Hz)， 4. 1 7 (2H， s)， 4. 32 (2H, s)， 7. 46-7. 64 (4 H， m)
E S I一 MS F o u n d ： m/ z 39 1. 1 [M + H] + 実施例 77
Figure imgf000157_0001
4 - ( 5—メチノレー 1—フエエノレー 1 H— [ 1 ,一 2, 31 トリアゾールー 4—ィ ル） 一 3—ォキソーピペラジン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチルアミ ド
1) 4— (5—メチルー 1—フエ二ルー 1 H— [1, 2, 3] トリァゾールー 4 一ィル） 一 3—ォキソーピペラジンの製造
実施例 29で得られた 4一 （5 _メチル一 1一フエ二ルー 1 H— [1， 2, 3] トリアゾールー 4—ィル） 一 3—ォキソーピペラジン一 1—カルボン酸 t e r t —ブチルエステル 8 Omgに 4規定塩酸ジォキサン溶液 1 Om lを加え、 室温に て 3時間攪拌した後、 溶媒を減圧留去し、 表題化合物を白色固体として 6 Omg 得た。
E S I一 MS F o u n d ： m/ z 258. 3 [M+H] +
2) 4一 （5 _メチル _ 1一フエ二ルー 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール一 4 一ィル） 一 3—ォキソ一ピぺラジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルアミ ドの 窒素雰囲気下、 上記 1) 得られた化合物 8 m gをクロ口ホルム lm 1に溶かし、 イソシアン酸 t—ブチル 0. 03ml、 トリェチルァミン 0. 06mlを加え室 温にて 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた残渣を分取用薄層シリ 力ゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 9 ： 1) にて精製し、 表題化合物を白色固体として 2 m g得た。
XHNMR (4ひ OMHz、 CDC 13) δ ： 1. 39 (9Η, s), 2. 25 (3 H, s ), 3. 82 (2H, t , J = 5. 2, 10. 4H z), 3. 97— 4. 0 2 (2H， m)， 4. 16 (2H, m), 7. 46-7. 57 (5H， m) E S I -MS F o un d ： m/ z 357. 3 [M+H] +
実施例 78
Figure imgf000158_0001
4一 （5—メチル一 1一フエニル— 1 H— [1, 2, 3] トリァゾールー 4ーィ ル） 一ピペラジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルァミ ド
実施例 33で得られた 4一 [5—メチルー 1ーフヱニル一 1H— [1, 2， 3] トリァゾーノレ一 4ーィノレ] ーピペラジン一 1一力ノレボン酸 1一 t e r t—ブチル エステル 7 m gに 4規定塩酸ジォキサン溶液 3 m 1を加え室温にて 3時間攪拌し た後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロ口ホルム 1 m 1に溶かし、 窒素雰 囲気下、 イソシアン酸 t一ブチル 0. 03ml、 トリェチルァミン 0. 06ml を加え室温にて終夜攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた残渣を分取用薄 層シリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) にて精 製し、 表題化合物を白色固体として 2mg得た。 XHNMR (40 OMH z、 CDC ") δ ： 1. 38 (9H， s)， 2. 26 (3 H, s)， 3. 20 (4H， t， J = 5. OH z), 3. 48 (4H, t , J = 5.
2H z), 7. 41-7. 55 (5H， m)
E S I一 MS F o un d : m/z 343. 4 [M + H] +
Figure imgf000159_0001
{ 4 - Γ_1 - (2—フルオローピリジン一 3—ィル） 一5—メチルー 1H—「 トリァゾールー 4—ィル] — 1, 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルポン酸ピロリジンァミ ド
実施例 70の 1) で得られたアミン体 5. Omgに、 塩ィ匕メチレン lm 1、 トリ ェチルァミン 0. 05ml、 1—ピロリジンカルボユルク口ライド 0. 02ml を加え、 室温にて 5分間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲル薄 層クロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて分離精製し表題化合物 1. 5mgを無 色アモルファスとして得た。
XHNMR (300MHz、 CDC ") δ ： 1. 77- 1. 92 (4Η, m)， 2. 34 (3H， d, J = 2. OH z), 2. 72-2. 83 (2H, m)， 3. 34-3. 58 (6H， m), 3. 96-4. 03 (2H， m), 6. 02-6. 12 (1H， m), 7. 40-7. 49 ( 1 H， m)， 7. 94— 8. 05 (1 H, m), 8. 37-8. 43 ( 1 H, m)
E S I -MS F o un d ： m/z 357. 1 [M + H] + 実施例 80
Figure imgf000160_0001
4一 [1— (2—フルオローピリジン一 3—ィル） 一5—メチルー 1H— 「1,
2, 3] トリァゾール一 4—ィル ] 一 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸ジェチルァミ ド
実施例 70の 1 ) で得られたァミン体 5. 0 m gに、 塩ィ匕メチレン 1 m 1、 トリ ェチルァミン 0. 05m 1、 ジェチルカルパモイルク口ライド 0. 02mlをカロ え、 室温にて 5分間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲル薄層ク 口マトグラフィー （酢酸ェチル） にて分離精製し表題化合物 2. 9mgを無色ァ モルファスとして得た。
XHNMR (30 OMH z、 CDC l 3) δ ： 1. 16 (6H， t , J = 7. 1 H z), 2. 35 (3H, d, 1 =2. 1 H z), 2. 75-2. 85 (2H, m)，
3. 26 (4H， q, J = 7. 1 H z), 3. 42-3. 50 (2H， m)， 3. 91 -4. 00 (2H, m)， 6. 09— 6. 1 5 ( 1 H， m), 7. 41 -7. 49 (1 H, m), 7. 95-8. 05 (1 H, m), 8. 38-8. 45 (1 H, m)
E S I -MS F o un d ： m/ z 359. 2 [M + H] + 実施例 81
Figure imgf000161_0001
{4一「1一 (2—フルオローピリジン一 3—ィル) —5—メチル _1H— [1, 2, 31 トリァゾールー 4 fル] — 1, 2, 3 , 6ーテトラヒ ドロピリジン一 1カルボン酸ピペリジンアミ ド
実施例 70の 1) で得られたァミン体と 1 -ピぺリジンカルボニルク口ライ ドを 用い、 実施例 80と同様にして表題化合物を得た。
XHNMR (300MHz、 CDC 13) δ ： 1. 51— 1. 68 (6Η, m), 2. 35 (3 H, d, J = 2. OH z), 2. 76-2. 82 (2H, m)， 3. 18-3. 30 (4H, m)， 3. 44- 3. 52 (2H, m)， 3. 92-4. 02 (2H， m)， 6. 08— 6. 1 3 (1H, m), 7. 40— 7. 45 (1H, m)， 7. 92-8. 05 ( 1 H, m), 8. 38— 8. 44 ( 1 H， m) E S I -MS F o un d ： m/ z 371. 3 [M + H] + 実施例 82
Figure imgf000161_0002
4 - [ 1 - (2—フルオローピリジン一 3—ィル） 一 5_メチル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾールー 4—ィル] 一 1 , 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸ィソプロピルメチルァミ ド
実施例 71で得られた、 4_ [1— (2—フルオローピリジン _ 3—ィル） 一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾールー 4一ィル] 一 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロ ピリジン一 1一力ルボン酸一ィソプロピルアミ ド 15 m gをジメチルホルムァミ ド 2 mlに溶解、 0でに冷却後60%水素化ナトリゥム50111 、 ヨウ化メチル 0. 2mlを加え、 室温まで昇温した後、 終夜攪拌した。 水を加えて反応を停止 させた後、 生成物を酢酸ェチルにて抽出、 硫酸ナトリゥムで乾燥後溶媒を留去し た。 得られた残渣をシリ力ゲル薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて分離 精製し表題化合物 8. 4m gを白色固体として得た。
XHNMR (30 OMHz、 CDC 13) δ ： 1. 17 (6Η, d , J = 6. 7Η ζ), 2. 35 (3 Η, d, J = 1. 9Η ζ), 2. 74 (3 Η, s)， 2. 74— 2. 85 (2H， m), 3. 40-3. 50 (2H， m), 3. 90— 3. 99 (2
H, m)， 4. 10 ( 1 H,. s e p t, J = 6. 7Hz), 6. 08-6. 15 (1 H, m), 7. 40- 7. 50 (1H， m), 7. 95— 8. 05 (1H， m), 8. 38-8. 45 (1 H, m)
E S I -MS Fo un d ： m/ z 359. 3 [M + H] + 実施例 83
Figure imgf000162_0001
{4— [1一 （2—クロローピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾールー 4—ィル] — 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1カルボン酸ピロリジンアミド
実施例 59で用いたクロロギ酸 2—メ トキシェチルエステルの代わりに 1—プロ リジン力ルバミルク口ライドを用いるほかは実施例 5 9と同様の方法により反応 を行い、 表題化合物を得た。
^NMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ 1. 8 3— 1. 8 7 (4Η, m)，
2. 2 9 (3 H， s ), 2. 8 0 (2H, b r ), 3. 4 0 - 3. 4 3 (2H， m)，
3. 5 3 (2 H, t , J = 5. 6 H z ), 4. 0 0 - 4. 0 1 (2H， m)， 6. 1 0 ( 1 H， b r ), 7. 4 7 ( 1 H， d d, J =4. 8， 8. 0 H z), 7. 8 0 ( 1 H, d d, .J = 1. 6， 8. 0 H z ), 8. 6 0 (1 H, d d, J = 1. 6，
4. 8 H z)
E S I —MS F o u n d ： m/ z 3 7 3. 2 [M + H] + 実施例 8 4
Figure imgf000163_0001
4— [1— (2—クロ口一ピリジン一 3—ィル） 一 1 H— [1 , _2， 3] トリア ゾール一4一ィル] — 1 , 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸 一イソプロピル一メチルアミ ド ' 実施例 7 3で得られた 4— [ 1— (2—クロローピリジン _ 3—ィル） 一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾールー 4 _ィル] — 1， 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリ ジン一 1一力ルボン酸一イソプロピルアミ ドを用レ、、 実施例 8 2と同様にして表 題化合物を得た。
^NMR (3 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 1 7 (6 H， d , J = 6. 8 H z), 2. 3 0 (3 H， s ), 2. 74 (3 H, d, J = 1. 0H z), 2. 7 7 - 2. 8 9 (2 H, m), 3. 4 1— 3. 5 0 (2 H， m)， 3. 9 0 - 3. 9 9 (2 H, m), 4. 0 1 - 4. 1 7 ( l H， m), 6. 1 0— 6. 1 7 ( 1 H, m)， 7. 45-752 ( 1 H, m), 7. 78- 7. 83 ( 1 H, m), 8. 59-8. 6
5 (1 H, m)
E S I一 MS F o un d ： m/ z 375. 2 [M+H] + 実施例 85
Figure imgf000164_0001
{4— [1— (2—クロローピリジン一 3—ィル） 一5—メチル一 1H_ [1, 2, 3] トリァゾール一 4一ィル] — 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1カルボン酸ピペリジンァミ ド
実施例 59で用いたクロロギ酸 2—メ トキシェチルエステルの代わりに 1—ピぺ リジン力ルバミルク口ライドを用いるほかは実施例 59と同様の方法により反応 を行い、 表題化合物を得た。 '
XHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 60— 1. 62 (6Η, m)， 2. 77 (3H， s), 2. 80— 2. 81 (2H， b r ), 3. 23-3.' 25
(4H， m), 3. 48 (2H, t , J = 6. OH z), 3. 97 (2H, t , J =2. 8Hz), 6. 11 (1 H, b r ), 7. 47 (1H, d d, J =4. 8, 8. OH z), 7. 80 (1H， d d , J = 1. 6, 8. 0Hz), 8. 60 (1 H, d d, J = 1. 6， 4. 8H z)
ES I -MS F o un d ： m/ z 387. 2 [M+H] + 実施例 86
Figure imgf000165_0001
4一 [1— (2—クロ口一ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一1H—「1， 2
3」 トリァゾール一 4 _ィル] 一 1 , 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1— カノレポン酸一メチノレー t e r t—ブチノレアミ ド
実施例 72で得られた、 4— [1 - (2—クロローピリジン一 3—ィル) ― 1 H 一 [1， 2, 3] トリァゾールー 4一ィル] — 1 , 2， 3, 6—テトラヒ ドロピ リジン一 1—カルボン酸一 t e r t—ブチルアミドを用い、 実施例 82と同様に して表題化合物を得た。
XHNMR (30 OMH z、 CDC 13) δ ： 1. 39 (9H， s)， 2. 30 (3 H, s), 2. 75-2. 85 (5H， m), 3. 50— 3. 58 (2H， m), 3. 99-4. 05 (2H, m)， 6. 10— 6. 16 ( 1 H, m)， 7. 45— 7. 52 (1H, m)， 7. 78-7. 85 (1 H, m), 8. 60-8. 66 (1H， m)
E S I -MS Fo un d ： m/ z 389. 2 [M + H] + 実施例 87
Figure imgf000165_0002
{4- [5—メチルー 1一 （ピリジン一3—ィル） 一1H— [1, 2， 3] トリ アソール一 4一ィル] 一 3, 6—ジヒ ドロー 2H—ピリジン } —1カルボン酸ピ 口リジンアミ ド 窒素雰囲気下、 実施例 44の 1) で得られた 4一 [1一 （ピリジン— 3—ィル） 一 1 H— [ 1 , 2, 3] 1、リァゾールー 4 _ィル] — 1， 2, 3 , 6ーテトラヒ ドロピリジン 3mgをクロ口ホルム 1 m 1に溶かし、 1一ピロリジンカルボニル クロライ ド 0. 0 3m l、 トリェチルァミン 0. 0 6 m 1を加え室温にて 2時間 攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマ トグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) にて精製し、 表題化合物を 白色固体として 2 m g得た。
XHNMR (4 00MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 8 0— 1. 9 0 (4 Η， m)， 2. 4 2 (3 Η， s ), 2. 7 5 - 2. 8 5 (2Η, m), 3. 3 8— 3. 4 8 (4 H， m)， 3. 5 3 (2H， t , J = 5. 4 H z ), 3. 9 8— 4. 04 (2H, m), 6. 0 3 - 6. 0 8 ( 1 H, m)， 7. 5 2 ( 1 H， q, J = 5. 0, 8. 2H z), 7. 5 8 ( 1 H，. d t , J = 1. 2, 8. 4H z ), 8. 7 3— 8. 8 0 (2H， m)
E S I -MS F o u n d ： / z 3 3 9. 3 [M+H] + 実施例 8 8
Figure imgf000166_0001
4— [ 1一フエニル一 1 H_ [ 1 , 2 , 3] トリァゾールー 4一ィル] — 1 , 2 3， 6ーテトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸メチル一 t e r t—ブチルアミ 上
実施例 74で得られた 4 _ [ 1ーフヱニル_ 111ー [ 1， 2, 3] 一トリァゾー ル一 4一ィル] — 1， 2, 3 , 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチルアミ ド 1 5mgをへキサンにて洗浄した水素化力リウム 3 5m gの テトラヒ ドロフラン l m l溶液に加えた。 室温にて 1 0分攪拌後ヨウ化メチル 2 Ομ ΐを加え、 さらに室温で 30分攪拌した。 反応溶液に水を加えクロ口ホルム にて抽出。 得られた有機層を飽和重曹水、 続いて飽和食塩水にて洗浄。 硫酸ナト リウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を分取薄層クロマトダラ フィー （クロ口ホルム Ζメタノール =20/1 + 0. 3%アンモニア水) にて分 離精製し表題化合物 8. 5mgを白色固体として得た。
XHNMR (30 OMH z、 CDC l 3) δ ： 1. 33 (9H， s ), 2. 63 (2 H, b s)， 2. .80 (3H, s)， 3. 54 (2H, t , J = 5. 6 H z), 3. 97-4. 04 (2H， m), 6. 55 ( 1 H, b s)， 7. 44 ( 1 H， t , J
=7. 2H z), 7. 53 (2H, t , J = 7. 9H z), 7. 74 (2H， d, J = 7. 8H)， 7. 87 (1 H, s)
E S I -MS F o un d ： m/ z 340. 2 [M + H] + 実施例 89
Figure imgf000167_0001
4—「1— ( 2—クロ口一ピリジン一 3—ィル）—ー5—メチルー 1H— [1, 2
3] トリァゾールー 4—ィル] — 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一 カルボン酸ジィソプロピルァミ ド
実施例 59で用いたクロロギ酸 2—メ トキシェチルエステルの代わりにジィソプ 口ピル力ルバミルク口ライドを用いるほかは実施例 59と同様の方法により反応 を行い、 表題化合物を得た。
^NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 30 (12 H， d, J = 7. 2 Hz), 2. 30 (3H, s ), 2. 81 (2H, b r ), 3. 36 (2H, t , J =5. 6Hz), 3. 66 (2H, q u i n t e t, J = 7. 2 H z), 3. 84 1 3 ( 1 H, b r)， 7. 47 (1 H, d d, 1 =4.
0 (1H, d d, J = 1. 6， 8. OH z), 8. 60 ， 4. 8Hz)
n d ： m/ z 403. 2 [M+H] +
Figure imgf000168_0001
4— [1— (2—フルオローフエニル） 一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール一
4ーィル ] ー1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸メチルー t e r t—ブチノレアミ ド
実施例 75で得られた 4一 [1— (2—フルオロフェニル） 一 1H— [1， 2， 3] 一トリァゾールー 4—ィル] ー 1， 2, 3， 6—テトラヒ.ドロピリジン一 1 —カルボン酸 t e r t一ブチルアミ ド 33 m gを N， N—ジメチルホルムアミ ド 1. Om 1に溶解し、 水素化ナトリウム 1 5mg、 ヨウ化メチル 0. 02m lを 加えて一晩攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 3Z 2) にて 分離精製し、 表題化合物 17. 4mgを白色固体として得た。
JHNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 33 (9Η, s)， 2. 62— 2. 64 (2H, m)， 2. 80 (3H， s), 3. 53 (2H， t , J = 5. 8
6Hz)， 4. 00 (2H， q， J = 2. 93Hz), 6. 55 (1 H, t， J = 1. 46 H z ), 7. 32-7. 33 (2 H, m)， 7. 39-7. 45 (2H, m), (1 H, d t , J = 1. 46, 6. 96Hz) E S I一 MS F o un d ： m/ z 358. 3 [M + H] + 本発明に係る化合物を被検化合物として行った薬理試験例を以下に示す。 (薬理試験例 1 ： mG 1 u R 1阻害作用）
本発明に係る実施例 42、 実施例 43及び実施例 82に記載の化合物を用い て、 mG 1 uR 1阻害作用について測定した。
(細胞培養） -
L I POFECTAMI NE (G i b c oBRL社製） を使用して、 ヒ トメタ ポトロピックグルタミン酸受容体 1 a (mG 1 uR 1 a) の cDNAを CHO細 胞にトランスフエクトし、 mG 1 uR 1 a安定発現株を得た。 mG 1 uR 1 aを 発現させた CHO細胞は、 .10 %透析胎児牛血清、 1 %プロリン、 100 u n i t sZml p e n i c i l l i n、 0. 1 m g / m 1 s t r e p t omy c i n s u l f a t e, 2 mMグルタミンを含む DMEM培地で培養した。
(細胞内カルシウム濃度測定）
測定前日に 96ゥエルブラックプレート （パッカード社製、 V i e w P 1 a t e) 1ゥエルにつき 50000細胞でプレーティングされた mG 1 uR 1 a発現 CHO細胞に、 F 1 u o— 3を CO 2インキュベーター内で 1時間イン キュペートした。 次に 2 OmM HE PES, 2. 5 mM P r o b e n e c i dを含んだ HB S S溶液で 4回細胞を洗浄後、 F l u o r e s c e n c e I m a g i n g P l a t e R e a d e r. (F L I P R、 モリキュラーデバイス社 製） を用いて細胞内カルシウム濃度を測定した。 なお、 被検化合物及びグルタミ ン酸は 20mM HE PES, 2. 5 mM P r o b e n e c i dを含んだ H B S S溶液を用いて調整された。 また、 被検化合物はァゴニスト刺激 5分前に添加 され、 ァゴニストとして 1◦ のグルタミン酸を用いた。
その結果、 mG 1 uR 1に対して、以下の表 1に記載の本発明に係る化合物は、
10 までァゴニスト性は認められなかった。 10 Μのグルタミン酸で上昇
16フ したカルシウム上昇を用量依存的に抑制した。 その I C 50値を表 1に示す。
(表 1)
Figure imgf000170_0001
ハロペリ ドール、 リスペリ ドンをはじめとする既存の抗精神病薬が作用を示す 動物モデルとしてメタンフェタミン投与による自発運動量増加モデル及びプレパ ルスインヒピション低下モデルが知られている。
この両試験系において mG 1 uR 1拮抗作用を有する薬剤の作用について検討 した。
(薬理試験例 2 ：メタンフェタミンによって増加するマウスの自発運動量に対す る化合物の抑制作用)
雄性 I CR (CD- I) マウス （20— 40 g) を使用し、 動物の移動を赤外 線センサーで感知する行動量測定装置 （ニューロサイエンス社製） を用いて行動 量を測定した。 化合物もしくは適切な溶媒をマウスに投与し、 30分後に生理食 塩水もしくはメタンフエタミンを投与した直後から 60分間の行動量を測定した。 測定期間中のメタンフエタミン投与群の行動量と溶媒投与群の行動量の差を 10 0%として、 試験化合物群の行動量の阻害％で表すことにより評価した。 メタン フエタミン (2mgZk g) の皮下投与により投与後 60分間の行動量は有意に 増加した。本発明に係る mG 1 uR 1阻害作用を有する化合物（1 Omg/k g) をメタンフェタミンの 30分前に腹腔内投与することにより、 メタンフェタミン による行動量増加は明らかに抑制された。 その結果を表 1に示す。
以上の結果より、 本発明化合物は、 メタンフェタミンに対する強い拮抗作用を示 すことが判った。 (表 2)
実施例化合物 運動量 （阻害％) 実施例 42 > 80 %
実施例 43 > 80 %
実施例 82 > 80 %
(薬理試験例 3 ：メタンフェタミンによつて減少するプレパルスィンヒビション に対する化合物の抑制作用）
抗精神病薬の作用を特異的に検出されることが可能とされているプレパルスィ ンヒピションの試験系においても検討を行った。 ラットの体動を感知する驚愕反 応測定装置 （サンディエゴインスツルメント社製） を用いて、 60 dBの背景音 の存在下で 120 d Bの音刺激 （パルス刺激) に対する驚愕反応とパルス刺激に 先行する 63、 66および 72 dBの音刺激 （プレパルス） とを組み合わせて刺 激を与えた際の驚愕反応を測定した。 本発明に係る化合物もしくは適切な溶媒を ラットに投与し、 30分後に生理食塩水もしくは 3m g/k gのメタンフエタミ ンを投与して驚愕反応の測定を行った。 パルス刺激時及びプレパルス存在時の驚 愕反応をそれぞれ順に A及び Bとし、 以下の計算式からプレパルスインヒピショ ン （以下 PP Iという） の値を算出した。
PP Iの算出方法： PP I (%) = 10 Ox (A-B) /A
パルス刺激に対する驚愕反応に対して、 72 d Bの先行プレパルス存在時には驚 愕反応が約 50 %程度に減弱した（プレパルスインヒビシヨン）。メタンフエタミ ンを前処置すると驚愕反応は約 20 %しか減弱せず、 プレパルスインヒピション の減少が認められた。 そして、 本モデルにおいて mG 1 uR 1拮抗作用を有する 化合物 （l〜10mg/k g) をメタンフェタミンの 30分前に経口投与するこ とによりメタンフェタミンによるプレパルスィンヒビションの低下は回復する傾 向にあった。 メタンフェタミンによって減少する PP Iに対して、 化合物が有意 な抑制作用を示した結果を以下の表 3に示す。 これらの結果より、 本発明に係る化合物は、 メタンフェタミン誘発の P P I障 害を回復させることが判った。
(表 3)
Figure imgf000172_0001
上記薬理試験例 2又は 3の結果より、 本発明に係る mG 1 u R 1阻害を有する 化合物が、 ハロペリ ドール、 リスペリ ドンを始めとする統合失調症治療薬が作用 を示す動物モデルにおいて、 統合失調症治療薬と類似した作用を有することが確 認された。
従って、 mG 1 uR 1拮抗作用を有する本発明に係る化合物は、 統合失調症の 治療及び/又は予防に有用な薬剤であることが証明された。
産業上の利用可能性
本発明により、 mG l uR l阻害作用を有する新規物質が提供される。
本発明が提供する、 式 （I ) で表されるジァリール置換複素 5員環誘導体又は その薬学的に許容される塩は、 強力な mG l uR 1阻害作用を有しており痙攣、 急性疼痛、 炎症性疼痛、 慢性疼痛、 脳梗塞ズは一過性脳虚血発作の脳障害、 統合 失調症等の精神機能障害、 不安、 薬物依存、 パーキンソン病又は胃腸障害の予防 又は治療に有用である。

Claims

請求の範囲
1. 式 （I)
Figure imgf000173_0001
[式中、 R1は、 -
(A) 直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、 シクロアルコキシ基又は直鎖若しくは 分岐の低級アルキル基を示す力、 或いは
(B) 式 （I I)
Figure imgf000173_0002
式中、 R3及ぴ R4は、 それぞれ独立して、 水素原子、 直鎖若しくは分岐の低級ァ ルキル基又はシクロアルキル基、 或いは式 （I I) 中の窒素原子、 1 3及ぴ1 4が 一緒になつて、 形成する 4乃至 7員の含窒素脂肪族複素環基 （該複素環基は、 該 環の構成原子として、 酸素原子を 1有していてもよい） を示し、
R2は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 シァノ基、 ニトロ基、 アルコキシ基、 低級アルキルスルホニル基、 ォキソ基及ぴヒドロキシ基からなる群より選択され る置換基を環内に 1乃至 3有していてもよい、
フエニル基又は窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテ 口原子を環内に 1乃至 3有する 5乃至 6員の不飽和の、 若しくは部分的に不飽和 の複素環を示し、
は、 炭素原子又は窒素原子を示し、
Q2は、 ォキソ基で置換されていてもよい炭素原子を示し、
式 （I I I) (II) は、 単結合又は二重結合を示し、
Aは、 置換基群 aからなる群より選択される基を示し、
R5は、 水素原子、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 アルコキシ基で置換 されていてもよい）、 シァノ基、 アルコキシ基又はトリアルキルシリル基を示す] で表される化合物 （ただし、 Aが式 （I V)
〇ζΝ 、 Ν-Ν
Figure imgf000174_0001
(IV)
で表わされる基であって、 かつ、 前記式 （I) 中の式 （V)
Figure imgf000174_0002
(V)
が式 （V—1)
Figure imgf000174_0003
(V-l)
で表わされる基である場合を、 Aが、 式 （I V—1)
Figure imgf000174_0004
(式中、 R5は、 前記に同じ） で表わされる基であって、 かつ、 前記式 （V) が 式 （V— 2)
Figure imgf000175_0001
(V-2)
で表わされる基である場合を、 又は Aが式 （I V
Figure imgf000175_0002
(IV-3)
で表わされる基であって、 かつ、 前記式 （V) が式 （V_3)
Figure imgf000175_0003
(V-3)
であり、 さらに、 前記 R 2が無置換のフエニル基である場合を除く） 又はその薬 学的に許容される塩。
Figure imgf000175_0004
Figure imgf000176_0001
(I)
[式中、 R 1は、
( 1 ) 直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、シク口アルコキシ基又は低級アルキル 基を示すか、 或いは
( 2 ) 式 （I I )
Figure imgf000176_0002
式中、 R 3及び R 4は、 それぞれ独立して、 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基又 はシクロアルキル基、 或いは式 （I I ) 中の窒素原子、 R 3及ぴ R 4が一緒になつ て、 形成する 4乃至 7員の含窒素脂肪族複素環基 （該複素環基は、 該環の構成原 子として、 酸素原子を 1有していてもよい） を示し、
R 2は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 シァノ基、 ニトロ基、 アルコキ 基、 低級アルキルスルホニル基、 ォキソ基又はヒドロキシ基からなる群より選択され る置換基を環内に 1乃至 3有していてもよい、
フエニル基又は窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテ 口原子を環内に 1乃至 3有する 5乃至 6員の不飽和の、 若しくは部分的に不飽和 の複素環を示し、
は、 炭素原子又は窒素原子を示し、
Q 2は、 ォキソ基で置換されていてもよい炭素原子を示し、
式 （I I I ) (in)
は、 単結合又は二重結合を示し、
Αは、 式 （ I V— 4)
Figure imgf000177_0001
(IV-4)
(式 >、 R5は、 前記に同じ） で表わされる基を示し、
R5は、 水素原子、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 アルコキシ基で置換 されていてもよい）、 シァノ基、 アルコキシ基又はトリアルキルシリル基を示す] で表される化合物 （ただし、 前記 （I) 力 S、 式 （1— 1)
Figure imgf000177_0002
(式中、 R1は前記に同じ） で表わされる化合物を除く）又はその薬学的に許容さ れる塩。
3. R1が式 （I I)
Figure imgf000178_0001
[式中、 各記号は前記に同じ] で表わされる基である請求項 2記載の化合物又は その薬学的に許容される塩。
4. Aが、 式 （ I V— 5)
Figure imgf000178_0002
(IV-5)
[式中、 R5は、 前記に同じ] で表わされる基である請求項 2又は 3に記載の化 合物又はその薬学的に許容される塩。
5. 式 （V) 、 式 （V—4)
Figure imgf000178_0003
(V-4) で表わされる基である請求項 1乃至 5のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬 学的に許容される塩。 '
6. 式 （V) 力 式 （V— 5)
Figure imgf000179_0001
で表わされる基である請求項 1乃至 7のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬 学的に許容される塩。
7. 式 （I) で表される化合物が、 4— [1 - (2—フルオローピリジン一 3—ィル） ー5—メチルー1 一 [1, 2, 3] トリァゾール一 4ーィル ] 一 1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸イソプロピルエステル、 { 4 — [1 _ (2—フルオローピリジン一3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2， 3] トリァゾールー 4 _ィル] — 1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一 カルボン酸ピロリジンアミ ド、 4- [1 - (2—フルォロ一ピリジン一 3—ィル） —5—メチルー 1H— [1， 2， 3] トリァゾールー 4—ィル] —1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 1一力ルボン酸ジェチルアミ ド、 {4ー [1— (2— フルォロ一ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2， 3] トリァゾ 一ルー 4—ィル] —1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1カルボン酸ピぺ リジンアミ ド、 4— [1— (2—クロ口一フエ-ル） 一 5—メチルー 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール一 4—ィル ] 一 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸イソプロピルエステル、 4ー [1一 （2—フルオローピリジン一 3—ィル） ー5_メチルー 11^— [1, 2, 3] トリァゾール _ 4一ィル] 一 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸ィソプロピルメチルアミ ド、 {4— [1一 （2—フルオローピリジン一 3 _ィル） 一5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール一4—ィル] — 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルアミ ド、 4— [1一フエ二ルー 5—メチルー 1 H— [1, 2, 3] トリァゾールー 4—ィル] — 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロ ピリジン一 1一力ノレボン酸イソプロピノレエステル、 4— [1— (2—クロローピ リジン一 3—ィル） ー5—メチルー 1H— [1， 2， 3] トリァゾールー 4—ィ ル] 一 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 1一力ルボン酸イソプロピルェ ステル、 4一 [1一 （2フルオローピリジン一 5—^ ル） 一5—メチルー 1H— [1， 2， 3] トリァゾールー 4—ィル] —1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリ ジン一 1一力ルボン酸イソプロピルエステル、 4一 [1— (2—クロ口一ピリジ • ン一 3—ィル） 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾールー 4一ィル] 一 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸プロピルエステル、 4一 [1— (2—クロ口一ピリジン一 3—ィル） 一 1H— [1， 2, 3] トリア ゾーノレ一 4—ィノレ] 一 1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—力ノレボン酸 ェチルエステル、 4— [1— (2—クロローピリジン一 3 _ィル） 一 5—メチル 一 1H— [1， 2, 3] トリァゾールー 4—ィル] —1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸一 2—メチループ口ピルエステル、 4一 [1— (ピ リジン一 3—ィル） 一 1H_ [ 1 , 2, 3] トリァゾールー 4—ィル] — 1 , 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン一 1一力ルボン酸ィソプロピルエステル、 4一 [ 5
—シァノ一 1—フエ二ルー 1 H— [ 1， 2, 3] トリァゾール _4—ィル ] 一 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一カルボン酸ィソプロピルエステル、 {4一 [ 1 - (2 _クロローピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] ト リアゾール一4—ィル ] 一 1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジンー1一カルボ ン酸ピロリジンアミ ド、 4— [1— (2—フルオローピリジン一 3—ィル） 一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾール _ 4一ィル] —1, 2， 3, 6—テトラヒ ドロ ピリジン一 1—カルボン酸一イソプロピルアミ ド、 4— [1— (2—クロローピ リジン一 3—ィル） 一 1 H— [ 1， 2, 3] トリァゾール一4—ィル] — 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1 _カルボン酸一イソプロピル一メチルアミ ド、 {4一 [1一 （2—クロ口一ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一1H— [1,
2, 3] トリァゾールー 4—ィル ] 一 1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸ピペリジンアミ ド、 4一 [1— (2—クロ口一ピリジン一 3—ィ ル） — 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾールー 4—ィル] —1， 2， 3， 6ーテトラヒ ドロピリジン一 1—カルボン酸一メチルー t e r t—ブチノレア ミ ド、 4— [1— (2—クロローピリジン一 3—ィル） 一 1H— [1, 2, 3] トリアゾール— 4—ィル] 一 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一カル ボン酸一 t e r t—ブチルアミ ド、 1— {4一 [ 1一 （2—クロ口一ピリジン一 3—ィル） 一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール— 4一ィル] —1, 2, 3， 6 ーテトラヒ ドロピリジン一 1—ィル } 一 3—メチルー 1ーブタノン、 4- [1 - (2—フルオローピリジン一 3—ィル） 一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール一 4—ィル] — 1, 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一力ルボン酸イソプロ ピルエステル又は 4一 [1一フエ二ルー 5—プロピル一 1 H_ [1, 2， 3] ト リアゾール一 4—ィル] — 1 , 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一カルボン酸 ーィソプロピルエステルである請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容され る塩。
8. 請求項 1乃至 7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容さ れる塩を有効成分とする mG 1 uR 1阻害剤。
9. 請求項 1乃至 7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容さ れる塩を有効成分とする痙攣、 急性疼痛、 炎症性疼痛、 慢性疼痛、 脳梗¾又は 一過性脳虚血発作の脳障害、 統合失調症等の精神機能障害、 不安、 薬物依存又 はパーキンソン病の治療及び/又は予防剤。
1フ9
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