WO2005118524A1 - Procede de preparation de derives de [(s)-(-)-alpha-methylamino phenylacetone]2 (2r,3r)-acide tartrique - Google Patents

Procede de preparation de derives de [(s)-(-)-alpha-methylamino phenylacetone]2 (2r,3r)-acide tartrique Download PDF

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WO2005118524A1
WO2005118524A1 PCT/CN2005/000744 CN2005000744W WO2005118524A1 WO 2005118524 A1 WO2005118524 A1 WO 2005118524A1 CN 2005000744 W CN2005000744 W CN 2005000744W WO 2005118524 A1 WO2005118524 A1 WO 2005118524A1
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methylaminophenylacetone
tartaric acid
acid
methylamino
phenylacetone
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PCT/CN2005/000744
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Inventor
Chengjun Huang
Houyuan Zhou
Original Assignee
Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry
Zhejiang Kangyu Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to an intermediate for preparing (1R, 2S)-(-)-ephedrine: [(S)-(-)--aminophenylphenylacetone] 2 ⁇ (2R, 3R) -tartaric acid derivative Preparation. ' Background technique
  • [(S)-(-)-a-methylaminophenylacetone] 2 ⁇ (2R, 3R) -tartaric acid derivatives are generally prepared by resolving the compound (Earth) - ⁇ -methylaminophenylacetone.
  • Chinese patent CN1298867A uses (lR, 3S)-(+) _ camphoric acid as a resolving agent, and equimolar ( ⁇ ) - ⁇ -methylaminophenylacetone and (lR, 3S)-(+)-camphoric acid In ethanol, heat to dissolve, cool to crystallize, and separate (RM +)- a -methylaminophenylacetone, (1 38)-(+)-camphoric acid; then precipitate the required (S) in another solvent system.
  • )-(-)-ci-methylaminophenylacetone * (1R, 3S)-(+)-camphoric acid needs to undergo heating and cooling processes, and the preparation process is relatively complicated.
  • Chinese patents CN1267664A and CN1265391A use (1R)-(-)-camphorsulfonic acid as a resolving agent, and put ( ⁇ ) - ⁇ -methylaminophenylacetone and (lR)-(-)-camphorsulfonic acid in water, Dissolve by heating and cool the crystals to obtain (S)-(-)- ⁇ -methylaminophenylacetone, (lR)-(-) Chapter 4 brain sulfonic acid.
  • the salt formed by ⁇ -methylaminophenylacetone and organic acid is more sensitive to temperature, and under heating (> 50 ° C), side reactions are likely to occur, reducing the optical yield of resolution.
  • U.S. Patent No. 2,802,865 dissolves the salt formed by ( ⁇ ) - ⁇ -methylaminophenylacetone with (1S)-(+)-camphorsulfonic acid or (2R, 3R)-(-)-dibenzoyltartaric acid at room temperature
  • (1S)-(+)-camphorsulfonic acid or (2R, 3R)-(-)-dibenzoyltartaric acid In a single solvent: alcohol, and then cooled to 0-5 ° C, crystals are precipitated, but the optical purity is not high, usually it needs to crystallize several times. Since the solubility of the salt is not sensitive to temperature, the resolution is not high and the operation is complicated.
  • Takamatsu H. Takamatsu, J. Pharm. Soc.
  • Japan, 76, 1219 (1956)) discloses that using (2R, 3R)-(-)-dibenzoyltartaric acid as a resolving agent, -Methylaminophenylacetone and (2R, 3R)-(-)-dibenzoyltartaric acid were dissolved in ethyl acetate, left to stand, 4 kg of crystals were recrystallized, and then recrystallized from absolute ethanol. Takamatsu declared that it had achieved Symmetric transformation.
  • CN1267664A, CN1265391A, and CN1298867A all add a certain amount of base to the resolution mother liquor, and heat the racemic ⁇ -methylaminophenylacetone. Because ⁇ -methylaminophenylacetone is unstable, after 15-31h of heating, side reactions occur, and the recovery of ⁇ -methylaminophenylacetone is low. Summary of the invention
  • the technical problem to be solved by the present invention is to disclose a method for preparing [(S)-(-)- ⁇ -methylaminophenylacetone] 2 * (2 31) -tartaric acid derivative, so as to overcome the above-mentioned defects existing in the prior art.
  • the method of the present invention includes the following steps:
  • the methylaminophenylacetone includes: ( ⁇ ) -a-methylaminophenylacetone, (R)-(+)- a -methylaminophenylacetone or the inclusion part (S)-(+ a-methylamine (R)-(+ a-methylaminophenylacetone) of phenyl acetone;
  • the reaction temperature is 0 ⁇ 40 ° C, and the reaction time is 2 ⁇ 48 hours.
  • the structural formula of the methylaminophenylacetone is-
  • the (2R, 3R) -tartaric acid derivatives include: (2R, 3R)-(-)-di-p-methylbenzoyltartaric acid, (2R, 3R)-(-)-di-p-methylbenzoyl Tartaric acid monohydrate, (2R, 3R)-(-)-di-m-methylbenzoyltartaric acid, (2R, 3R)-(-)-di-m-methylbenzoyltartaric acid monohydrate, (2R, 3R )-(-)-Di-o-methylbenzoyl tartaric acid, (2R, 3R)-(-)-di-o-methylbenzoyl tartaric acid monohydrate, (2R, 3R)-(-)-dibenzoyl Acyl tartaric acid, (2R, 3R)-(-)-dibenzoyl tartaric acid monohydrate, (2R, 3R)-(-)-diacetyltartaric acid, (2R,
  • the said salt-forming solvent is selected from the group consisting of alcohols or water-containing alcohols, esters or ethers, or mixtures thereof; said mixed solvent is selected from the group consisting of alcohols and esters, the mixtures of water-containing alcohols and esters, the alcohols and Either a mixture of ethers or a mixture of aqueous alcohols and ethers.
  • the alcohol is a C1-C5 alcohol, that is, C1-C50H
  • the ester is an ester composed of an acid of C 5 and an alcohol of CC 5 , that is, a cc ⁇ cooc ether composed of an alcohol of cc 5 and an alcohol of cc 5 ether
  • the weight ratio of the volume of the mixed solvent to ( ⁇ ) -methylaminophenylacetone is:
  • R is: p-methylbenzoyl, o-methylbenzoyl, m-methylbenzoyl, benzoyl or acetyl;
  • X is 0 or 1.
  • the (R)-(+)- ⁇ -methylaminophenylacetone racemization method of the present invention includes the following steps: heating the resolution mother liquor at about 40 ⁇ 90 ° C for 0.5 ⁇ 4h, adding hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid to the system The pH is about 1 ⁇ 3. Stir and separate the organic layer for recovery of the resolving agent. Add the alkali metal or alkaline earth metal hydroxide to the water layer to pH 10 ⁇ 14, and extract the racemic organic solvent. ⁇ -Methylaminophenylacetone, applied to the next batch resolution.
  • 2 mol (earth) of monomethylaminophenylacetone and 1 mol of the resolving agent are used to form a salt. If chiral camphoric acid or camphorsulfonic acid is used as the resolving agent, 1 mol of the resolving agent can only be used with 1 mol (Earth) - ⁇ -methylaminophenylacetone forms a salt, so the resolution of the present invention is high.
  • the invention does not require heating to dissolve the solids generated during the salt formation process, and cooling the heated solution to re-precipitate the solids, that is, it does not need to change the temperature of the system. At the set temperature, the invention only needs to continue after the end of the feeding Stir for a period of time or leave it for a period of time after stirring. After filtering, [(S)-(-)- ⁇ -methylaminophenylacetone] 2 ⁇ (2R, 3R) -tartaric acid derivatives can be obtained.
  • Another feature of the present invention is: the resolution optical yield exceeds the theoretical amount, which can reach 158.7%; the diastereomeric purity (%) is 97.2% determined by capillary electrophoresis, and the optical purity is high, without further purification, It shows that asymmetric transformation was achieved during the splitting process. This is because the less soluble [(S)-(-)- ⁇ -methylaminophenylacetone] 2 ⁇ (2R, 3R) -tartaric acid derivative is precipitated in the solvent, which breaks the equilibrium in the system.
  • the mother liquid is resolved by heating for a short time, and racemization of a-methylaminophenylacetone can be achieved. Due to the short heating time, the destruction of a-methylaminophenylacetone is reduced. In addition, because ct-methylaminophenylacetone still exists in the form of a salt, it is more stable than the free base, and the recovery rate of a-methylaminophenylacetone is improved. In addition, because no acid or base is added, it reduces the Material consumption; At the same time, under this condition, the hydrolysis of the resolving agent is slow and the loss is small. detailed description
  • the salt was placed in an aqueous solution of sodium carbonate, the temperature was controlled to be less than 5 ° C, and extracted with dichloromethane. Dichloromethane was distilled off to obtain (S)-(-)-a-methylaminophenylacetone.
  • the salt was placed in an aqueous solution of sodium carbonate, the temperature was controlled to less than 5 ° C, and extracted with dichloromethane. Dichloromethane is distilled off to obtain (S)-(-)--methylaminophenylacetone.
  • the salt was placed in an aqueous solution of sodium carbonate, the temperature was controlled to be less than 5 ° C, and extracted with dichloromethane. Dichloromethane is distilled off to obtain (S)-(-)- ⁇ -methylaminophenylacetone.
  • Example 1 The mother liquid for resolving in Example 1 was heated at about 50 ° C for about 1 hour, 4N hydrochloric acid was added until the pH of the system was about 1, and the organic layer was separated for recovery of the resolving agent. Aqueous 30% NaOH solution was added to the aqueous layer to a pH of about 14, and the racemic ⁇ -methylaminophenylacetone was extracted with ethyl acetate and applied to the next batch of resolution.

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Description

r(S - a -甲胺基苯丙酮 12 · i2R,3R 酒石酸衍生物的制备方法 技术领域
本发明涉及用于制备 (lR,2S)-(-)-麻黄碱的中间体： [(S)- (-) - -申胺基苯 丙酮] 2 · (2R，3R)-酒石酸衍生物的制备方法。 ' 背景技术
(SH_)_ α _甲胺基苯丙酮或 (S)-(-)- α -甲胺基苯丙酮盐是一种重要的医 药中间体， 可用于制备 (lR,2S)-(-)-麻黄碱。
[(S)-(-)- a -甲胺基苯丙酮] 2 · (2R,3R)-酒石酸衍生物一般是通过拆分化 合物 (土) - α -甲胺基苯丙酮而制得。
中国专利 CN1298867A以 (lR，3S)-(+)_樟脑酸为拆分剂，将等摩尔的 (士) - α -甲胺基苯丙酮与 (lR,3S)-(+)-樟脑酸置于乙醇中,加热溶解， 冷却结晶， 分离出 (RM+)- a -甲胺基苯丙酮，(1 38)-(+)-樟脑酸； 然后在另一种溶剂体 系中析出所需要的 (S)-(-)- ci -甲胺基苯丙酮 *(1R,3S)- (+)-樟脑酸， 需要经历 加热、 冷却过程， 制备过程比较复杂。
中国专利 CN1267664A和 CN1265391A 以（1R) -(-)-樟脑磺酸为拆分 剂， 将 (士) - α—甲胺基苯丙酮与 (lR)-(-)-樟脑磺酸置于水中,加热溶解， 冷 却结晶， 得 (S)- (-) - α—甲胺基苯丙酮，(lR)- (-)4章脑磺酸。
但 α—甲胺基苯丙酮与有机酸形成的盐对温度较敏感， 在加热的情况 下 （>50°C ) 易发生副反应， 降低拆分光学收率。
美国专利 US2802865 于室温下将 (±)- α -甲胺基苯丙酮与 (1S)- (+)-樟 脑磺酸或 (2R,3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸形成的盐溶于单一溶剂： 醇中， 然 后降温至 0— 5°C， 有晶体析出， 但光学纯度不高， 通常需结晶数次。 由于 该盐的溶解度对温度不太敏感， 所以拆分效率不高， 而且操作繁杂。 Takamatsu(H.Takamatsu ,J.Pharm.Soc. Japan, 76,1219(1956))公开了以 (2R,3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸为拆分剂， 将（士） - α -甲胺基苯丙酮与 (2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸置于乙酸乙酯中溶解， 放置， 4斤出晶体， 再 以无水乙醇重结晶， Takamatsu宣称已实现不对称转化。 但 [( ± )- α—甲 胺基苯丙酮] 2 · (2R,3R (-)-二苯甲酰基酒石酸难溶于乙酸乙酯， 须经无水 乙醇重结晶后可得目标产品， 实验结果难以重现。
对于拆分母液， CN1267664A、 CN1265391A 以及 CN1298867A均向 拆分母液中加入一定量的碱， 加热使 α -甲胺基苯丙酮消旋。 由于 α -甲胺 基苯丙酮不稳定， 加热 15— 31h后， 发生了副反应， α -甲胺基苯丙酮的回 收率较低。 发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开 [(S)-(-)- α -甲胺基苯丙 酮] 2 * (2 31 )-酒石酸衍生物的制备方法， 以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法包括如下步骤：
将甲胺基苯丙酮与 (2R,3R)-酒石酸衍生物在成盐溶剂中反应成盐， 然 后在混合溶剂中使 [(S)-(-)- a -甲胺基苯丙酮] 2 · (2R,3R>酒石酸衍生物析出， 通过控制混合溶剂的比例和总量， 选择性地使 [(S)- (-) - a -甲胺基苯丙 酮] 2 · (2R,3R)-酒石酸衍生物优先析出， 而另一非对映异构体由于其溶解度 较大， 存于母液中。 然后采用常规方法， 从反应产物中收集 [(S)- (-) - α -甲 胺基苯丙酮] 2 · (2R，3R)-酒石酸衍生物；
所说的甲胺基苯丙酮包括： （士) - a -甲胺基苯丙酮、 （R)-(+)- a -甲胺基 苯丙酮或夹杂部分 (S)-(+ a -甲胺基苯丙酮的 (R)-(+ a -甲胺基苯丙酮；
反应温度为 0〜40°C， 反应时间为 2~48小时； 所说的甲胺基苯丙酮的 结构通式为-
Figure imgf000004_0001
所说的 (2R,3R)-酒石酸衍生物包括： （2R,3R)-(-)-二对甲基苯甲酰基酒 石酸、 （2R,3R)-(-)-二对甲基苯甲酰基酒石酸一水合物、 （2R,3R)-(-)-二间甲 基苯甲酰基酒石酸、 （2R，3R)- (-) -二间甲基苯甲酰基酒石酸一水合物、 (2R,3R)-(-)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸、 （2R,3R)-(-)-二邻甲基苯甲酰基酒石 酸一水合物、 （2R,3R)- (-) -二苯甲酰基酒石酸、 （2R,3R)- (-) -二苯甲酰基酒石 酸一水合物、 （2R，3R)-(-)-二乙酰基酒石酸、 （2R，3R)-(-)-二乙酰基酒石酸一 水合物。
所述及的成盐溶剂选自醇或含水的醇、 酯或醚中的一种或其混合物； 所述及的混合溶剂选自醇与酯的混合物、 含水的醇与酯的混合物、 醇 与醚的混合物或含水的醇与醚的混合物中的一种。
其中： 所说的醇为 C1-C5的醇,即 C1-C50H, 酯为 C5的酸与 C C5 的醇组成的酯， 即 c c^cooc 醚为 c c5的醇与 c c5的醇组成的醚
(即
Figure imgf000004_0002
四氢呋喃或二氧六环中的一种；
当采用酯或醚与醇或含水的醇的混合物为溶剂时， 其体积比为： 酯或醚：醇或含水的醇 = 0.5-8.0： 1.0；
混合溶剂的体积与 (士)一 一甲胺基苯丙酮的重量比为：
1.0 -25.0 ml /l.O g;
其反应通式如下：
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
其中 R为： 对甲基苯甲酰基、 邻甲基苯甲酰基、 间甲基苯甲酰、 苯甲酰 基或乙酰基； X为 0或 1 。
进一步， 由于拆分母液中尚有一定量的 （R) -(+)- α -甲胺基苯丙酮， 需将该构型的 α -甲胺基苯丙酮消旋， 套用于下一批的拆分。
本发明的 （R) -(+)- α -甲胺基苯丙酮的消旋方法包括如下步骤： 将拆分母液在 40〜90°C左右加热 0.5~4h， 加入盐酸、 硫酸或磷酸至体系 的 pH值为 1~3左右， 搅拌， 分出有机层供回收拆分剂用， 水层中加入碱 金属或碱土金属的氢氧化物至 pH值 10〜14， 以有机溶剂萃取已消旋的 α - 甲胺基苯丙酮， 套用于下一批的拆分。
本发明以 2摩尔 (土)一 一甲胺基苯丙酮与 1摩尔拆分剂成盐， 如果以 手性樟脑酸或樟脑磺酸为拆分剂， 则 1摩尔拆分剂只能与 1摩尔 (土) - α -甲 胺基苯丙酮成盐， 所以本发明的拆分剂利用率较高。
研究发现： 拆分结果与加料方式无关， 详细情况可参见各实施例。
本发明不需要加热使成盐过程中生成的固体溶解， 以及冷却被加热的溶 液使固体重析出， 即不需要改变体系的温度， 在设定的温度下， 本发明只 需在投料结束后继续搅泮一段时间或搅拌后放置一段时间， 过滤后， 即可 获得 [(S)-(-)- α -甲胺基苯丙酮] 2 · (2R,3R)-酒石酸衍生物。 本发明另一个特点是： 拆分光学收率超过理论量， 可达 158.7% ; 非对 映异构体纯度(％ )经毛细管电泳法测定为 97.2 %， 光学纯度较高， 不需 另行精制， 表明在拆分的过程中实现了部分不对称转化。 这是因为溶解度 较小的 [(S)- (-) - α -甲胺基苯丙酮] 2 · (2R,3R)-酒石酸衍生物在溶剂中析出后， 打破了体系中的平衡， 另一种非对映异构体中的 (R)-(+)- a -甲胺基苯丙酮 在本拆分条件下发生不对称转化， 生成 [(S)-(-)- a -甲胺基苯丙酮] 2 . (2R,3R)- 酒石酸衍生物， 使拆分光学收率超过理论量， 达到 158.7%。
既然在拆分的过程中可实现不对称转化， （R)-(+)_ a -甲胺基苯丙酮或 夹杂部分 (S)-(-)- a -甲胺基苯丙酮的 (R)-(+)- a -甲胺基苯丙酮与 (2R，3R 酒石 酸衍生物在溶剂中成盐后， 在适当的条件下应可形成 [(S)-(-)- a -甲胺基苯 丙酮] 2 · (2R,3R)-酒石酸衍生物， 该盐的溶解度较小， 可自反应液中析出， 本发明称之为不对称转化法。 本发明将 （R)-(+)- a -甲胺基苯丙酮或夹杂部 分 (S)-(-)- a -甲胺基苯丙酮的 (R)-(+)- a -甲胺基苯丙酮与 (2R,3R)-酒石酸衍 生物在溶剂中成盐， 通过控制混合溶剂的比例和总量， 使因发生不对称转 化而生成的 [ (S)-(-)- a -甲胺基苯丙酮] 2 · (2R,3R)-酒石酸衍生物选择性地 析出， 部分未转化的 [(R)-(+)- a -甲胺基苯丙酮] 2 · (2R,3R 酒石酸衍生物的 溶解度较大， 溶于母液中。 本发明在转化过程中也不需要改变体系的温度， 只需在投料结束后， 继续搅拌一段时间或搅拌后放置一段时间。 过滤后， 即可获得 [(S)-(-)- a -甲胺基苯丙酮] 2 · (2R,3R)-酒石酸衍生物， 从该盐可制 备 (S)- (-) - α -甲胺基苯丙酮。
本发明短时间加热拆分母液， 便可实现 a -甲胺基苯丙酮的消旋， 由于 加热时间短， 减少了 a -甲胺基苯丙酮的破坏。 此外， 由于 ct -甲胺基苯丙 酮仍以盐的形式存在， 比游离碱的形式稳定， a -甲胺基苯丙酮的回收率有 所提高； 另外， 由于不需加入酸或碱， 减少了物料消耗； 同时， 在该条件 下， 拆分剂水解很慢， 损失较少。 具体实施方式
实施例 1
(士) - -甲胺基苯丙酮的拆分方法 1
将 24.2g (土) - α -甲胺基苯丙酮溶于 80ml甲醇， 搅^下缓慢滴加由 27.2g (2R,3RM-)-二苯甲酰基酒石酸和 80ml 甲醇组成的混合溶液， 滴毕缓慢加 入 400ml的乙酸乙酯， 放置 16h， 析出大量固体。 过滤， 以少许 2: 5的甲 醇与乙酸乙酯的混合溶剂洗涤， 烘干， 得 40.3g [(S)- (-) - α -甲胺基苯丙 酮 ]2 · (2R53R)- (-) -二苯甲酰基酒石酸盐， mpl40-142 °C , [ ]D - 102.0°(c=1.0,CH3OH), 拆分光学收率 158.7%。
将该盐置于碳酸钠水溶液中， 控温小于 5°C， 以二氯甲烷萃取。 蒸出二 氯甲烷， 可得 (S)-(-)- a -甲胺基苯丙酮。
实施例 2
(土) - -甲胺基苯丙酮的拆分方法 2
将 24.2g (士)一 α—甲胺基苯丙酮溶于 400ml 乙酸乙酯中， 搅拌下缓慢 滴加由 27.2g(2R,3R)- (-) -二苯甲酰基酒石酸和 160ml 甲醇组成的溶液， 滴 加过程中便有大量固体析出， 滴毕放置 16h。 过滤， 以少许 2: 5的甲醇和 乙酸乙酯混合溶剂洗涤， 烘干， 得 37.0g[(S)-(-)_ a -甲胺基苯丙酮 ]2 · (2R,3R)- (-) -二苯 甲 酰基酒石酸盐 ， mpl40 — 142 V ,[ ct ]D - 102°(c=1.0，CH3OH)。 拆分光学收率 145.9%。
将该盐置于碳酸钠水溶液中， 控温小于 5°C , 以二氯甲烷萃取。 蒸出二 氯甲垸， 可得 (S)- (-) - -甲胺基苯丙酮。
实施例 3
(士) - α -甲胺基苯丙酮的拆分方法 3
将 27.2g(2R,3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸溶于 400ml醋酸乙酯中， 搅拌下 缓慢滴加由 24.2g (士)一 α—甲胺基苯丙酮与 160ml 甲醇组成的溶液， 滴 加过程中便有大量固体析出， 滴毕继续搅拌 16h。 过滤， 以少许 2: 5的甲 醇和醋酸乙酯混合溶剂洗涤，烘干，得 38.1g [(SM-)- α -甲胺基苯丙 酮 ]2 · (2R,3R)- (-) -二苯甲酰基酒石酸盐， mpl40— 142 °C ,[ ]D - 102G(c=1.0，CH3OH)，拆分光学收率 150.2%。
将该盐置于碳酸钠水溶液中， 控温小于 5°C， 以二氯甲烷萃取。 蒸出二 氯甲垸， 可得 (S)-(-)- α -甲胺基苯丙酮。
实施例 4
从 (R)-(+)- α -甲胺基苯丙酮制备 (S)-(— )- 一甲胺基苯丙酮
将 2.4g(R)-(+)- a -甲胺基苯丙酮溶于 8ml 甲醇中， 搅拌下缓慢滴加由 2.7g (2R,3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸和 20ml 乙酸乙酯组成的溶液， 滴加过 程中便有大量固体析出， 滴毕放置 24h。 过滤， 以少许 2: 5的甲醇和乙酸 乙酯的混合溶剂洗涤， 烘干， 得 2.6g [(S)-(-)- a -甲胺基苯丙酮] 2*(2R,3R)-(-)- 二苯甲酰酒石酸盐， mpl40— 141 °C， [ a ]D— 102°(c=1.0,CH3OH)， 收率 51.6
0/
0 o
实施例 5
(R)- (+)- a -甲胺基苯丙酮的消旋
将实施例 1中的拆分母液在 50°C左右加热 lh左右， 加入 4N盐酸至体 系的 pH值为 1左右， 搅拌， 分出有机层供回收拆分剂用。 水层中加入 30 %NaOH水溶液至 pH值 14左右， 以乙酸乙酯萃取已消旋的 α -甲胺基苯 丙酮， 套用于下一批的拆分。
实施例 6〜13
采用与实施例 1 相同的方法， 将 24.2g(0.148mol) (±)- α -甲胺基苯丙 酮溶于 80ml 甲醇， 搅拌下分别缓慢滴加由 0.074mol的 (2R,3R)- (-) -二对甲 基苯甲酰基酒石酸 (实施例 6)、 （2R,3R)- (-) -二对甲基苯甲酰基酒石酸一水合 物 (实施例 7)、（2R，3R)-(-)-二间甲基苯甲酰基酒石酸 (实施例 8)、 (2R,3R)- (-) - 二间甲基苯甲酰基酒石酸一水合物 (实施例 9)、 （2R,3R)- (-) -二邻甲基苯甲酰 基酒石酸 (实施例 10)、 （2R,3R)- (-) -二邻甲基苯甲酰基酒石酸一水合物 (实施 例 11)、 （2R,3R)-(-)-二乙酰基酒石酸 (实施例 12)、 （2R，3R)-(-)-二乙酰基酒 石酸一水合物 (实施例 13)与 80ml 甲醇组成的混合溶液， 滴毕缓慢加入 400ml的乙酸乙酯， 放置 16h， 析出大量固体。 过滤， 以少许 2: 5的甲醇 与乙酸乙酯的混合溶剂洗涤， 烘干， 获得 [(S)-(-)- α -甲胺基苯丙 酮] 2 · (2R,3R)-(- 酒石酸衍生物盐， 结果如下：
拆分光学收率％
实施例 6 150.7%
实施例 7 148.5%
实施例 8 149.6%
实施例 9 145.3%
实施例 10 151.2%
实施例 11 148.3%
实施例 12 142.9%
实施例 13 140.1%

Claims

权利要求
1. [(^ (-)-0-甲胺基苯丙酮]2* (21，31)-酒石酸衍生物的制备方法， 其 特征在于包括如下步骤： 将甲胺基苯丙酮与 (2R，3R)-酒石酸衍生物在成盐 溶剂中反应成盐，然后在混合溶剂中使 [(S)-(-)-a-甲胺基苯丙酮 ]2 -(2R,3R)- 酒石酸衍生物析出， 然后采用常规的方法收集 [(S)- (-) -a -甲胺基苯丙 酮] 2 · (2R，3R)-酒石酸衍生物；
所说的甲胺基苯丙酮包括 (士) -a -甲胺基苯丙酮、 （R)-(+)-ct -甲胺基苯 丙酮或夹杂部分 （S)-(-)- a -甲胺基苯丙酮的 (R)-(+)- a -甲胺基苯丙酮中的 一种；
所述及的成盐溶剂选自醇或含水的醇、 酯或醚中的一种或其混合物； 所述及的混合溶剂选自醇与酯的混合物、 含水的醇与酯的混合物、 醇 与醚的混合物或含水的醇与醚的混合物； 其中： 所说的醇为 CVC5OH; 所说的酯为 COOC C 所说的醚 为
Figure imgf000010_0001
四氢呋喃或二氧六环中的一种；
混合溶剂的体积与甲胺基苯丙酮重量的比例为：
1.0-25.0ml/1.0g。
2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于： 反应温度为 0〜40°C， 反应时间为 2~48小时。
3. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于： 所说的 (2R,3R)-酒石酸 衍生物包括 (2R,3R)-(-)-二对甲基苯甲酰基酒石酸、 （2R,3R)- (-) -二对甲基苯 甲酰基酒石酸一水合物、（2R,3R)-(-)_二间甲基苯甲酰基酒石酸、（2R，3R)-(-)- 二间甲基苯甲酰基酒石酸一水合物、 （2R，3R)-(-)-二邻甲基苯甲酰基酒石 酸、 （2R，3R)-(-)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸一水合物、 （2R，3R)-(-)-二苯甲酰 基酒石酸、 （2R,3R)-(-)_二苯甲酰基酒石酸一水合物、 （2R,3R)- (-) -二乙酰基 酒石酸、 （2R,3R)-(-)-二乙酰基酒石酸一水合物。
4. 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于： 当采用酯或醚与醇或含 水的醇的混合物为溶剂时，其体积比为：酯或醚：醇或含水的醇 = 0.5-8.0： 1.0。
5. 根据权利要求 1〜4任一项所述的方法， 其特征在于， 还包括如下步 骤： 将拆分母液在 40〜90°C左右加热 0.5〜4h， 加入盐酸、 硫酸或磷酸至体 系的 pH值为 1〜3左右， 搅摔， 分出有机层供回收拆分剂用， 水层中加入 碱金属或碱土金属的氢氧化物至 pH值 10~14， 以有机溶剂萃取已消旋的 α -甲胺基苯丙酮。
6. 根据权利要求 5所述的方法， 其特征在于： 已消旋的 α -甲胺基苯丙 酮可套用于下一批的拆分。
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