WO2005113499A1 - インドール化合物 - Google Patents

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WO2005113499A1
WO2005113499A1 PCT/JP2005/009142 JP2005009142W WO2005113499A1 WO 2005113499 A1 WO2005113499 A1 WO 2005113499A1 JP 2005009142 W JP2005009142 W JP 2005009142W WO 2005113499 A1 WO2005113499 A1 WO 2005113499A1
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Masami Arai
Takanori Yamazaki
Kazuhiko Tamaki
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Sankyo Company, Limited
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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention provides an excellent anti-arteriosclerotic action and anti-inflammatory activity by regulating the function of Liver X receptors (LXR) to improve lipid metabolism disorders or controlling the production of inflammatory mediators.
  • LXR Liver X receptors
  • the present invention relates to a novel indole compound or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof, which has an inflammatory effect.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing an indolui conjugate or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof as an active ingredient, preferably arteriosclerosis (arteriosclerosis).
  • arteriosclerosis arteriosclerosis due to attainable disease
  • atherosclerosis due to diabetes arteriosclerosis due to diabetes
  • hyperlipidemia hypercholesterolemia
  • lipid-related diseases rheumatoid arthritis, osteoarthritis, allergic Inflammatory diseases such as diseases, asthma, sepsis, psoriasis, osteoporosis, inflammatory diseases caused by inflammatory site forces
  • autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus, ulcerative colitis, Crohn's disease
  • ischemic Cardiovascular disease such as heart disease, heart failure; cerebrovascular disease; renal disease; diabetes; diabetic complications such as retinopathy, nephropathy, neuropathy, coronary artery disease; obesity; nephritis; hepatitis; cancer; Al Pharmaceutical
  • the present invention provides a pharmaceutical composition, preferably an indolui conjugate for producing a pharmaceutical composition for treating or preventing the above-mentioned diseases, or a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition preferably an indolui conjugate for producing a pharmaceutical composition for treating or preventing the above-mentioned diseases, or a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a method for treating a disease caused by administering a pharmacologically effective amount of an indolui conjugate or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof to a warm-blooded animal (particularly a human).
  • the present invention relates to a method for producing an indolui conjugate or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
  • anti-hypertensive drugs include beta- and beta-blockers, diuretics, calcium antagonists, ACE inhibitors, and A-II antagonists, and HMG-CoA reductase inhibitors as anti-hyperlipidemic drugs , Anion exchange resin, nicotinic acid derivatives, probucol, fibrates, etc., and insulin, sulfonylureas, metformin, glitazones, etc. are used as antidiabetic agents. These drugs contribute to the regulation of blood pressure and blood lipid or blood glucose levels. However, the mortality from heart disease, cerebrovascular disease and renal disease has not been greatly improved even by the use of these drugs, and the development of better therapeutic drugs for these diseases has been desired.
  • a direct risk factor for circulatory disease is arteriosclerosis accompanied by thickening of the arterial wall, and the cause of the thickening is accumulation of oxidized low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in the arterial wall.
  • LDL-C oxidized low-density lipoprotein cholesterol
  • LXR nuclear receptor i8
  • LXRa is highly distributed in the liver of mammals and in small amounts in the kidney, small intestine, spleen, and adrenal gland, and LXR
  • LXR is regulated by the transcription of oxidized sterols in macrophages in the vascular wall, induces the expression of ABCA1 (ATP Binding Cassette Transpoter-1) and ApoE (Apolipoprotein E), and extracts cholesterol from the vascular wall. Promotes reverse cholesterol transfer system to liver (And u, T. T “Repa, J. J” Mangelsdorf, D. J “J. Biol. Chem., 2001, Vol. 276, p. 37735-37738) 0 LXR is also ABCA1 in the small intestine. Induces the absorption of dietary cholesterol from the gastrointestinal tract (Repa, J.
  • LXR LXR Are expected to be useful in the treatment or prevention of arteriosclerosis, atherosclerosis, arteriosclerosis due to diabetes, hyperlipidemia or lipid-related diseases.
  • Atherosclerosis is also considered to be a chronic inflammatory disease (Ross, R., N. Engl. J. Med., 1986, Vol. 314, ⁇ .488- ⁇ 00).
  • LXR has been regulated by regulating the expression of inflammatory mediators such as nitric oxide synthase (NO synthase), cyclooxygenase-12 (COX-2), and interleukin-16 (IL-6). It has been reported that it plays an important role in regulating immune function (Mangelsdorf, DJ, Tontonoz, P. et. Al., Nat. Med., 2003, Vol. 9, p. 213-219) ).
  • LXR modulators are expected to suppress the development and progression of arteriosclerosis due to their anti-inflammatory effects, in addition to improving lipid metabolism.
  • naturally occurring and synthesized LXR activators have been shown to reduce chemically induced dermatitis in animal models (Fowler, AJ, et. Al., J. Invest Dermatol. 2003, Vol. 120, p.246-255).
  • LXR modulators are expected to be useful in treating a variety of inflammatory diseases.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies on the synthesis and pharmacological activity of indole conjugates in order to find a compound having excellent binding activity to LXR.
  • the present inventors have found that the compound has an excellent binding activity to LXR, and completed the present invention.
  • the present invention exhibits excellent anti-atherosclerotic and anti-inflammatory effects by regulating the action of nuclear receptor LXR to improve lipid metabolism disorders or to control the production of inflammatory mediators. And a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an indoley conjugate or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof as an active ingredient, preferably arteriosclerosis (which can cause arteriosclerosis).
  • arteriosclerosis which can cause arteriosclerosis.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition, preferably an indolui conjugate for producing a pharmaceutical composition for treating or preventing the above-mentioned diseases, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. Provide use.
  • the present invention relates to a disease caused by administering a pharmacologically effective amount of an indolui conjugate or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof to a warm-blooded animal (particularly a human). And methods for treating or preventing the above diseases.
  • the present invention further provides a method for producing an indole conjugate or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
  • the present invention is a.
  • a halogeno CC alkyl group (the halogeno CC alkyl group may have 1 to 7 halo groups).
  • C represents a C alkoxy group substituted with a halogeno group), C C alkylthio group, C
  • Two such alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group, form a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing one to three atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. May be formed), a cyano group, a nitro group, a halogeno group, or a phenyl group;
  • R 5 represents a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group or a halogeno group
  • R 6 is a group represented by the formula — COR 8 wherein R 8 is a C—C alkoxy group or a halogeno C—C alkoxy group
  • the halogeno C C alkoxy group is a C C substituted with 1 to 7 halogeno groups.
  • the groups are the same or different and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group contain one to three atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur-nuclear.
  • a 7-membered saturated heterocyclyl group may be formed.
  • R 9 is a C-C alkyl group, a ferrous (C-C alkyl) group,
  • a cyclyl- (C—C alkyl) group (the substituents being the same or different, and
  • R 7 is the formula! ⁇ 1 ! ⁇ 1 , —CSN (R 1Q ) R 12 , —SO N (R 10 ) R 12 , —CONR 13 R ", —SO
  • R 12 -NR 15 R 16 , -X'NCR 1 ⁇ 11 , -X 3 N (R 10 ) R 12 ,-X 3 Z 2 N (R 1 () ) R 12 , or-
  • R 1Q represents a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, (C 1 -C cycloalkyl) — (C 1 -C
  • R 11 represents a hydrogen atom, a C—C alkyl group, a substituted C—C alkyl group (the substituent is
  • a substituted C—C alkenyl group (the substituents are the same or different and are selected from substituent group ⁇
  • the two alkyl groups, together with the nitrogen atom of the amino group comprise one to three atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur-nuclear atom; (A heterocyclyl group may be formed), di (C—C-alkyl) amido
  • alkyl groups are the same or different
  • di (C-Ccycloalkyl) amino groups are the same or different
  • the cycloalkyl groups are the same or different), N— (C—C alkyl) —N— (C—C
  • R 11 is not a C—C alkoxy group when R 1Q is a hydrogen atom and Z 1 is —CO 2]
  • R 12 is a hydrogen atom, a C—C alkyl group, a substituted C—C alkyl group (the substituent is
  • R 13 and R 14 may be substituted with a nitrogen atom to which R 13 and R ′′ are bonded, and may be a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group (the substituents may be the same or different, and One to three groups).
  • R 15 has the same meaning as R 1Q (however, R 15 is not a hydrogen atom),
  • R 16 represents a CC alkyl group or a CC alkyl group
  • A represents a 2-oxopyrrolidine-1-yl group, a 2,5-doxopyrrolidine-1-yl group, or a 2-oxo-1,3-oxazolidine-3-yl group;
  • X 3 represents a C—C anoalkylene group
  • Z 1 represents a group having the formula CO, one CS— or so
  • z 2 represents a group having the formula CO— or so.
  • the heterocyclic group contains 2 to 3 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur nuclear atom), or a substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclyl group (the heterocyclyl group is a nitrogen atom).
  • Atom, oxygen atom and sulfur nuclear atom, and the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ ). Show;
  • X 1 represents a methylene group or a substituted methylene group (the substituent is one or two identical or different C—C alkyl groups);
  • X 2 represents a single bond, a methylene group, or a substituted methylene group (the substituent is one or two identical or different C—C alkyl groups),
  • ⁇ represents a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituents are the same or different and is 1 to 3 groups selected from a substituent group j8), a 5- or 6-membered aromatic heterocyclyl group, or a substituted A 5- or 6-membered aromatic heterocyclyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from a substituent group ⁇ );
  • Substituent group ⁇ is a C C alkyl group, a halogeno C C alkyl group (the halogeno C
  • the 16 1 6 C alkyl group represents a C C alkyl group substituted with 1 to 7 halogeno groups.
  • the substituent group j8 includes a C C alkyl group, a halogeno C C alkyl group (the halogeno C
  • the 16 1 6 C alkyl group represents a C C alkyl group substituted with 1 to 7 halogeno groups.
  • Substituent group 0 is a hydroxyl group, C—C alkoxy group, halogeno C—C alkoxy
  • halogeno C C alkoxy group is a C 1 -C 7 substituted with 1 to 7 halogeno groups
  • the two alkyl groups, together with the nitrogen atom of the amino group comprise one to three atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur-nuclear atom; (Which may form a heterocyclyl group), di (C-Calkyl) amino
  • a carbonyl group (the alkyl groups are the same or different, and the two or more alkyl groups are taken together with the nitrogen atom of the amino group to form a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom; A 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing an atom may be formed), and a halogeno group. Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof, and a carrier or diluent.
  • the present invention provides the above pharmaceutical composition for the treatment or prevention in a warm-blooded animal, wherein the warm-blooded animal is a human disease which can be treated or prevented by regulating LXR function in the warm-blooded animal.
  • the pharmaceutical composition is for treatment or prophylaxis in a warm-blooded animal, wherein the warm-blooded animal includes arteriosclerosis (including arteriosclerosis resulting from a disease that can develop arteriosclerosis); Atherosclerosis; Arteriosclerosis due to diabetes; Hyperlipidemia; Hypercholesterolemia; Lipid-related diseases; Inflammatory diseases caused by inflammatory site force-in; Autoimmune diseases; A vascular disease; cerebrovascular disease; renal disease; diabetes; diabetic complications; obesity; nephritis; hepatitis; cancer; and a human who is a disease selected from the group consisting of Alzheimer's disease.
  • arteriosclerosis including arteriosclerosis resulting from a disease that can develop arteriosclerosis
  • Atherosclerosis Arteriosclerosis due to diabetes
  • Hyperlipidemia including arteriosclerosis resulting from a disease that can develop arteriosclerosis
  • Hyperlipidemia Hypercholesterolemia
  • Lipid-related diseases Inflammatory diseases caused by inflammatory site force-in
  • the pharmaceutical composition is for treatment or prevention in a warm-blooded animal, and the warm-blooded animal is capable of treating arteriosclerosis (arteriosclerosis caused by a disease that can develop arteriosclerosis).
  • arteriosclerosis arteriosclerosis caused by a disease that can develop arteriosclerosis.
  • it may be a human who is a disease selected from the group which also has diabetic power.
  • the pharmaceutical composition is for treatment or prophylaxis in a warm-blooded animal, wherein the warm-blooded animal can be a human with arteriosclerosis.
  • the present invention also provides a compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof for use as a medicament.
  • the present invention also relates to the use of one or more compounds represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof in the manufacture of a medicament for treatment or prevention in a warm-blooded animal.
  • the warm-blooded animal can be a human being a disease that can be treated or prevented by modulation of LXR function in the warm-blooded animal.
  • the disease that can be treated or prevented by modulation of LXR function in a warm-blooded animal is arteriosclerosis (including arteriosclerosis due to a disease that can develop arteriosclerosis); atherosclerosis Arteriosclerosis due to diabetes; hyperlipidemia; hypercholesterolemia; lipid-related diseases; inflammatory diseases caused by inflammatory cytokines; autoimmune diseases; cardiovascular diseases; cerebrovascular diseases. Kidney disease; diabetes; diabetic complications; obesity; nephritis; hepatitis; cancer; and Alheimer's disease.
  • the disease is atherosclerosis (including arteriosclerosis due to a disease that can develop arteriosclerosis); atherosclerosis; arteriosclerosis due to diabetes; hyperlipidemia Hypercholesterolemia; lipid-related diseases; inflammatory diseases that are diseases caused by inflammatory site force-in; and diabetes.
  • arteriosclerosis including arteriosclerosis due to a disease that can develop arteriosclerosis
  • atherosclerosis including arteriosclerosis due to a disease that can develop arteriosclerosis
  • arteriosclerosis due to diabetes
  • hyperlipidemia Hypercholesterolemia lipid-related diseases
  • inflammatory diseases that are diseases caused by inflammatory site force-in
  • diabetes is arteriosclerosis.
  • the present invention provides a method for treating a warm-blooded animal by administering an effective amount of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof to the warm-blooded animal.
  • the warm-blooded animal can be a human being a disease that can be treated or prevented by modulation of LXR function in the warm-blooded animal.
  • the disease that can be treated or prevented by modulating LXR function in a warm-blooded animal is arteriosclerosis (including arteriosclerosis due to a disease that can develop arteriosclerosis); atherosclerosis Disease; arteriosclerosis due to diabetes; hyperlipidemia; hypercholesterolemia; lipid-related diseases; inflammatory diseases that are caused by inflammatory site forces; autoimmune diseases; cardiovascular diseases; Cerebrovascular disease; kidney disease; diabetes; diabetic complications; obesity; nephritis; hepatitis; cancer; and Alzheimer's disease.
  • arteriosclerosis including arteriosclerosis due to a disease that can develop arteriosclerosis
  • atherosclerosis Disease arteriosclerosis due to diabetes
  • hyperlipidemia hypercholesterolemia
  • lipid-related diseases inflammatory diseases that are caused by inflammatory site forces
  • autoimmune diseases cardiovascular diseases
  • Cerebrovascular disease kidney disease
  • diabetes diabetic complications
  • obesity nephritis
  • hepatitis cancer
  • Alzheimer's disease Alzheimer's disease.
  • the disease is atherosclerosis ( Atherosclerosis due to a disease that can develop arteriosclerosis); atherosclerosis; arteriosclerosis due to diabetes; hyperlipidemia; hypercholesterolemia; lipid-related diseases; Inflammatory disease, a disease caused by bowel force caused by sight force; and diabetic force. Most preferably, the disease is arteriosclerosis.
  • the present invention provides a compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof; an HMG-CoA reductase inhibitor, an HMG-CoA synthase inhibitor, a plasma HDL-elevating agent , Cholesterol biosynthesis inhibitor, squalene epoxidase inhibitor, squalene synthetase inhibitor, therapeutic agent for hypercholesterolemia, acyl-coenzyme A, cholesteryl ester transfer protein inhibitor (hereinafter referred to as CETP inhibitor), ACAT inhibitor, probucol, cholesterol absorption inhibitor, bile acid-adsorbed ion exchange resin, fibrate, nicotinic acid derivative, niacinamide, LDL receptor inducer, vitamin B
  • Vitamin B antioxidant vitamin, angiotensin II inhibitor, angiotensin converting enzyme
  • a pharmaceutical selected from the group consisting of an inhibitor, a ⁇ -blocker, a fibrinogen inhibitor, aspirin, a diuretic, and a combination thereof; and a pharmaceutical composition comprising a carrier or a diluent.
  • a halogeno C C alkyl group (the halogeno C C alkyl group may include 1 to 5 halogeno C C alkyl groups;
  • the compound according to (1) which is a group or a bromo group
  • Fluoromethyl group chloromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, pentafluoroethyl group, methoxy group, ethoxy group, fluoromethoxy group, chloromethoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, pentafluoroethoxy group, A methanesulfol group, an ethanesulfol group, a fluoro group, a chloro group, or a bromo group; Compound,
  • R 5 is the same or different and is a hydrogen atom, a C-C alkyl group, a trifluoromethyl group
  • R 6 is a group represented by the formula —COR 8a wherein R 8a is a C 1 -C alkoxy group, a halogeno C 2 -C alcohol
  • halogeno C C alkoxy group is a C 1 -C 5 substituted with 1 to 5 halogeno groups
  • a oxy group (the substituents are the same or different and are one or two groups selected from a substituent group
  • the two or more alkyl groups, together with the nitrogen atom of the amino group, contain one to three atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur nuclear. Or a 7-membered saturated heterocyclyl group may be formed).
  • R 9a is a C—C alkyl group, a ferrous (C—C alkyl) group,
  • a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituents are the same or different and are one or two groups selected from substituent group j81), a 5- or 6-membered aromatic heterocyclyl group (the heterocyclyl group);
  • the group is a phenyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a triazolyl group, or a pyridyl group, or a substituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group (the heterocyclyl group is a phenyl group, an imidazolyl group, Oxazolyl group, thiazolyl group, triazolyl group, or pyridyl group, and the substituents are the same or different and are one or two groups selected from a substituent group ⁇ 1).
  • the heterocyclyl group represents a phenyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a triazolyl group, or a pyridyl group, and the substituents are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group a1. Is a group);
  • Substituent group ⁇ 1 is a C C alkyl group, a halogeno C C alkyl group (the halogeno C
  • —C alkyl groups are substituted with 1 to 5 fluoro, cyclo or bromo groups.
  • C represents an alkyl group), a fluoro group, and a black group.
  • the substituent group j81 represents a C C alkyl group, a halogeno C C alkyl group (the halogeno C
  • —C alkyl groups are substituted with 1 to 5 fluoro, cyclo or bromo groups.
  • C represents an alkyl group
  • C—C alkoxy group C—C alkoxycarbonyl group
  • (1) to (6) which are a group consisting of a nitro group, a nitro group, a fluoro group, a chloro group, and a bromo group.
  • R 6 is a group represented by the formula —COR 8b wherein R 8b is a C—C alkoxy group, a halogeno C—C alcohol
  • substituents are the same or different and are one or two groups selected from substituent group ⁇ 81 1), C—C alkenyloxy group, or C—C A cycloalkyloxy group
  • R % represents a fluorine group or a substituted phenyl group (the substituents may be the same or
  • substituent group j82 are different from each other and are one or two groups selected from substituent group j82), a chel group, a pyridyl group, or a substituted chel group or a substituted pyridyl group (the substituents may be the same or different). And one or two groups selected from substituent groups) 82).
  • a benzyl group, a substituted benzyl group (the substituents are the same or different and are one or two groups selected from substituent group ⁇ 2), a pyridylmethyl group, or a substituted pyridylmethyl group ( The substituents are the same or different and are a substituent group ⁇ 1 or 2 groups selected from 2);
  • Substituent group a2 is a group consisting of a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a fluoro group, and
  • Substituent group j82 includes methyl, ethyl, fluoromethyl, chloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, methoxy, ethoxy, methoxycarbol, ethoxycarbo. , A cyano group, a nitro group, a fluoro group, and a compound according to any of (1) to (6),
  • R 6 is a compound of the formula: COR 8 wherein R & is a C—C alkoxy group or a halogeno C—C
  • halogeno C-C alkoxy group may be 1 to 5 fluoro or
  • R 6 is a group having the formula: COR 8d (wherein R 8d represents a 2-propoxy group or a 2-methyl 2-propoxy group).
  • R 7 has the formula — ⁇ ⁇ , ⁇ 1 ! ⁇ 113 -CSN (R 10a ) R 12 ⁇ —SO N (R 10a ) R 12 — CONR 13a
  • R 14a — SO R 12a , — NR 15 16a , -X 3a N (R 10a ) Z 1 R n ⁇ — X 3a N (R 1 ⁇ ) a ) R 12a , or —X
  • R 1Qa is a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, a (C—C cycloalkyl) (C 1 -C
  • R lla represents a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, a substituted C 1 -C alkyl group (the substituent is
  • the alkyl groups are the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group form one or two atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. May form a 5- or 7-membered saturated heterocyclyl group), di (C
  • a phenyl group or a 5- to 7-membered heterocyclyl group (the heterocyclyl group contains 1 to 2 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; Indicates a member heterocyclyl group).
  • R Ua is not a hydrogen atom -N (R 10a ) Z 1 R
  • R 1Qa is a hydrogen atom in l la and Z 1 is —CO 2
  • R Ua is a C-C alkoxy
  • R 12a represents a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, a substituted C 1 -C alkyl group (the substituent is
  • a rocyclyl (CC alkyl) group (the heterocyclyl group is a nitrogen atom, an oxygen atom,
  • the substituents are the same or different and are one or two groups selected from substituent group ⁇ 1), or a C—C alkenyl group (provided that R 12a in —SO R 12a Is a hydrogen atom
  • R 13a and R 14a are, together with the nitrogen atom to which R 13a and R 14a are bonded, a 5- or 6-membered saturated heterocyclyl group which may be substituted (the heterocyclyl group is a nitrogen atom, an oxygen atom, Represents a 5- or 6-membered saturated heterocyclyl group containing 1 or 2 atoms selected from the group consisting of sulfur and nuclear, and the substituents are the same or different and are 1 to 2 selected from the group of substituents 1 Groups)), R 15a has the same meaning as R 1Qa (however, R 15a is not a hydrogen atom),
  • R 16a represents a C—C alkyl group or a C—C alkyl group
  • X 3a represents a methylene group.
  • Ryl represents an imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, or thiadiazolyl group, or a substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclyl group
  • the heterocyclyl group represents an imidazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a triazolyl group, an oxadiazolyl group, or a thiadiazolyl group; the substituents may be the same or different, and 1 or 2 groups selected from ⁇ 1));
  • Substituent group 01 is a hydroxyl group, C 1 -C alkoxy group, halogeno C 1 -C alkoxy
  • the alkyl groups are the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group form one or two atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. May form a 5- or 7-membered saturated heterocyclyl group), di (C
  • alkyl groups may be the same or different and
  • the alkyl group together with the nitrogen atom of the amino group forms a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing one or two atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. May be formed), a fluoro group, a chloro group, and a bromo group.
  • R 7 is of the formula — (R 1 () b ) R 12b , or-
  • R 1Qb represents a C—C alkyl group, a cyclopropyl— (C—C alkyl) group, or Represents a c-c cycloalkyl group
  • R Ub is a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, a substituted C 1 -C alkyl group (the substituent is
  • R 12b represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a (C—C cycloalkyl) (C 1 -C
  • R 13b and R 14b together with the nitrogen atom to which R 13b and R 14b are bonded, are optionally substituted pyrrolidyl, piberidyl, piperazyl, morpholinyl or thiomorpholinyl (
  • the substituents are the same or different and represent the substituent group ⁇ 1 to 2 groups selected from 2). ]
  • Substituent group 02 is a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a fluoromethoxy group, a cyclomethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a pentafluoroethoxy group, a benzyloxy group, a phenyloxy group, an amino group.
  • R 7 is a group having the formula ⁇ ⁇ ⁇ 1 ! ⁇ 1 ⁇
  • R 1Qe represents a methyl group, an ethyl group or a cyclopropyl group
  • R lle represents a C—C alkyl group or a substituted C—C alkyl group (the substituent is a substituent group ⁇ 2), cyclopropyl— (C 1 -C alkyl) group, C 1 -C 6
  • R 7 is a group having the formula —Nd ⁇ COR 11 ⁇ or—N (R 1Qd ) CSR lld
  • R 1M represents a methyl group or an ethyl group
  • R Ud represents a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group, a methoxymethyl group, a cyclopropylmethyl group, or a cyclopropyl group.
  • ⁇ is a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituent is one group selected from substituent group j81), a 5- or 6-membered aromatic heterocyclyl group (the heterocyclyl group is Thienyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, or pyridyl), or substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclyl (the heterocyclyl is chenyl, imidazolyl) Oxazolyl group, thiazolyl group, triazolyl group, or pyridyl group, and the substituent is one group selected from substituent group j81).
  • Y is a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituent is one group selected from substituent group j81), a pyridyl group, or a substituted pyridyl group (the substituent is a substituted
  • a halogeno C C alkyl group (the halogeno C C alkyl group comprises 1 to 5 halo
  • R 5 is the same or different and is a hydrogen atom, a C-C alkyl group, a trifluoromethyl group,
  • a fluoro group, a chloro group, or a bromo group A fluoro group, a chloro group, or a bromo group
  • R 6 is of the formula COR 8a wherein R 8a is a C 1 -C alkoxy group, a halogeno C 1 -C alkoxy
  • halogeno C C alkoxy group is a C.sub.C substituted with 1 to 5 halogeno groups
  • One or two or more substituents j8 is one or two groups selected from 1),
  • a xy group (the substituents are the same or different and are one or two groups selected from substituent group ⁇ 81), a C-C alkylamino group, a di (C-C alkyl) amino group (the alkyl group) Base
  • the two or more alkyl groups, together with the nitrogen atom of the amino group contain 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur nuclear. Or a 7-membered saturated heterocyclyl group may be formed).
  • R 9a is a C—C alkyl group, a ferrous (C—C alkyl) group,
  • a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituents are the same or different and are one or two groups selected from substituent group j81), a 5- or 6-membered aromatic heterocyclyl group (the heterocyclyl group);
  • the group is a phenyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a triazolyl group, or a pyridyl group, or a substituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group (the heterocyclyl group is a phenyl group, an imidazolyl group, A oxazolyl group, a thiazolyl group, a triazolyl group, or a pyridyl group, the substituents being the same or different, and and 1 to 2 groups selected from ⁇ 1). ],
  • a fluoro (CC alkyl) group, a substituted fluoro (CC alkyl) group (substit
  • the heterocyclyl group is a phenyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a triazolyl group, or a pyridyl group. Is a group)
  • R 7 is — CONR 13a R " a ,
  • R 1Qa a group having R 12a
  • R 1Qa is a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, a (C—C cycloalkyl) (C 1 -C
  • R Ua is a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, a substituted C 1 -C alkyl group (the substituent is
  • substituents are the same or different and are one or two groups selected from substituent group ⁇ 1), a CC cycloalkyl group, a substituted C cycloalkyl) group ( The substituent
  • the alkyl groups are the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group form one or two atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. May form a 5- or 7-membered saturated heterocyclyl group), di (C
  • a phenyl group or a 5- to 7-membered heterocyclyl group (the heterocyclyl group contains 1 to 2 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; Indicates a member heterocyclyl group).
  • R Ua is not a hydrogen atom -N (R 10a ) Z 1 R
  • R 1Qa is a hydrogen atom in l la and Z 1 is —CO 2
  • R Ua is a C-C alkoxy
  • R 12a represents a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, a substituted C 1 -C alkyl group (the substituent is
  • a rocyclyl (CC alkyl) group (the heterocyclyl group is a nitrogen atom, an oxygen atom,
  • the substituents are the same or different and are one or two groups selected from substituent group ⁇ 1), or a C—C alkenyl group (provided that R 12a in —SO R 12a Is a hydrogen atom
  • R 13a and R 14a are, together with the nitrogen atom to which R 13a and R 14a are bonded, a 5- or 6-membered saturated heterocyclyl group which may be substituted (the heterocyclyl group is a nitrogen atom, an oxygen atom, Represents a 5- or 6-membered saturated heterocyclyl group containing 1 or 2 atoms selected from the group consisting of sulfur and nuclear, and the substituents are the same or different and are 1 to 2 selected from the group of substituents 1 Groups)),
  • R 15a has the same meaning as R 1Qa (however, R 15a is not a hydrogen atom),
  • R 16a represents a C—C alkyl group or a C—C alkyl group
  • X 3a represents a methylene group.
  • Ryl represents an imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, or thiadiazolyl group, or a substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclyl group
  • the heterocyclyl group represents an imidazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a triazolyl group, an oxadiazolyl group, or a thiadiazolyl group; the substituents may be the same or different, and 1 or 2 groups selected from ⁇ 1)
  • X 1 is a methylene group or a substituted methylene group (the substituent is one or two same or different CC alkyl groups),
  • X 2 is a single bond, a methylene group, or a substituted methylene group (the substituent is one or two same or different CC alkyl groups),
  • ⁇ is a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituent is one group selected from substituent group j81), a 5- or 6-membered aromatic heterocyclyl group (the heterocyclyl group is Or a substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclyl group (showing a phenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, or pyridyl group), or a phenyl, imidazolyl, oxazolyl, or oxazolyl group.
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a group represented by the formula: COR 8b wherein R 8b is a C—C alkoxy group, a halogeno C—C alkoxy
  • halogeno C-C alkoxy group is 1 to 5 fluoro, chloro or bromo
  • a group (the substituents are the same or different and are one or two groups selected from substituent group ⁇ 81), a C—C-alkoxy group, or a C—C cycloalkyloxy group .
  • R % represents a fluorine group or a substituted phenyl group (the substituents may be the same or
  • substituent group j82 are different from each other and are one or two groups selected from substituent group j82), a chel group, a pyridyl group, or a substituted chel group or a substituted pyridyl group (the substituents may be the same or different). And one or two groups selected from substituent groups) 82).
  • a benzyl group, a substituted benzyl group (the substituents are the same or different and are one or two groups selected from substituent group ⁇ 2), a pyridylmethyl group, or a substituted pyridylmethyl group (The substituents are the same or different and are a substituent group ⁇ 1 or 2 groups selected from 2),
  • R 7 is the formula -! ⁇ ⁇ ⁇ 1 ⁇ 1113 - CSN (R 10b) R 12b, -SO N (R 10b) R 12 or, -CON
  • R 1Qb represents a C—C alkyl group, a cyclopropyl— (C—C alkyl) group, or
  • R Ub represents a hydrogen atom, a C—C alkyl group, a substituted C—C alkyl group (the substituent is
  • R 12b represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a (C—C cycloalkyl) (C 1 -C
  • R 13b and R 14b are substituted together with the nitrogen atom to which R 13b and R 14b are attached.
  • a pyrrolidyl group, a piberidyl group, a piperazyl group, a morpholinyl group or a thiomorpholinyl group (the substituents may be the same or different, and may be 1 to 2 Is shown). ]
  • X 1 force is a methylene group
  • X 2 is a single bond
  • Y is a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituent is one group selected from a substituent group j8 1), a pyridyl group, or a substituted pyridyl group (the substituent is a substituent group j8 A single group selected from 1), (1)
  • R 4 is the same or different and is a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a fluoro group, or a chloro group;
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a group represented by the formula — COR 8e [where R & is a C—C alkoxy group or halogeno C—C
  • R 7 is a group having the formula — ⁇ ⁇ , ⁇ 1 ! ⁇
  • R 1Qe represents a methyl group, an ethyl group or a cyclopropyl group
  • R lle represents a C—C alkyl group or a substituted C—C alkyl group (the substituent is a substituent group ⁇
  • X 1 force is a methylene group
  • X 2 is a single bond
  • R 4 is the same or different and is a hydrogen atom, trifluoromethyl Group, methoxy group, fluoro group, or black group,
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a group having the formula: COR 8d (wherein, R 8d represents a 2-propoxy group or a 2-methyl 2-propoxy group),
  • R 7 is a group having the formula —N (R 1M ) COR lld or —N (R 1M ) CSR lld
  • R 1M represents a methyl group or an ethyl group
  • R Ud represents methyl group, Echiru group, 1-propyl group, a methoxymethyl group, a cyclopropyl methylcarbamoyl group, or a cyclopropyl group.
  • X 1 force is a methylene group
  • X 2 is a single bond
  • Y is a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituent is one group selected from a substituent group j8 1), a pyridyl group, or a substituted pyridyl group (the substituent is a substituent group j8 A single group selected from 1), (1)
  • R 1 , And R 4 is the same or different and is a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a fluoro group, or a chloro group;
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a group having the formula: COR 8d (wherein, R 8d represents a 2-propoxy group or a 2-methyl 2-propoxy group),
  • R 7 is a group having the formula —N (R 1 ⁇ ) d ) COR lld or —N (R 1 ⁇ ) d ) CSR lld
  • R 1M represents a methyl group or an ethyl group
  • R Ud represents methyl group, Echiru group, 1-propyl group, a methoxymethyl group, a cyclopropyl methylcarbamoyl group, or a cyclopropyl group.
  • X 1 force is a methylene group
  • X 2 is a single bond
  • the compound according to (1) which is a Y-phenyl group, or
  • tert-butyl 6 port 2 ( ⁇ 4- [(cyclopropylcarbol) (methyl) amino] phenoxy ⁇ methyl) 5 fluoro-1H-indole-1-carboxylate, tert-butyl 5 port 2— ( ⁇ 4 — [(cyclopropylcarbol) (methyl) amino] phenoxy ⁇ methyl) -6fluoro-1H-indole-1carboxylate and tert-butyl 2-( ⁇ — [(cyclopropylcarbol) (Methyl) amino] phenoxy ⁇ methyl) -5,6 dichloro-1H-indole-1 carboxylate
  • the compound according to (1) which is selected from the group consisting of:
  • the pharmaceutical composition comprises atherosclerosis (including arteriosclerosis caused by a disease that can develop arteriosclerosis), atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, and hypertension. Cholesterolemia, lipid-related diseases, inflammatory diseases caused by inflammatory sites, inflammatory diseases, autoimmune diseases, cardiovascular diseases, cerebrovascular diseases, renal diseases, diabetes mellitus, diabetic complications, obesity,
  • the pharmaceutical composition according to (26) which is a pharmaceutical composition for treating or preventing a disease selected from the group consisting of nephritis, hepatitis, cancer, and Alzheimer's disease,
  • the pharmaceutical composition contains atherosclerosis (including arteriosclerosis caused by a disease that can develop arteriosclerosis), atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, and hypertension. It is a pharmaceutical composition for treating or preventing cholesterol, a lipid-related disease, an inflammatory disease caused by inflammatory cytotoxicity, and a disease selected from the group consisting of diabetic potential (26)
  • the pharmaceutical composition according to, or,
  • composition according to (26), wherein the pharmaceutical composition is for treating or preventing a disease selected from the group consisting of arteriosclerosis, atherosclerosis, and atherosclerosis due to diabetes. Is also provided.
  • the drug is pravastatin, atornostatin or rospastatin (30) Also provided is a pharmaceutical composition as described.
  • 1-638 cycloalkyl) — (C 1 -C alkyl) group has 1 to 6 alkyl groups.
  • a straight-chain or branched-chain alkyl group having a carbon atom for example, a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group, a 2-propyl group, a 1-butyl group, a 2-butyl group, a 2-methyl-1-propyl group , 2-methyl-2-propyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl
  • Is a c-c alkyl group (especially a methyl group, an ethyl group or a propyl group),
  • it is a methinole or ethynole group, most preferably a methinole group.
  • the 14-group is a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl
  • the group may be a 2-methyl-1-propyl group or a 2-methyl-2-propyl group, preferably a C 1 -C alkyl group, more preferably a methyl group.
  • 16 16 alkyl groups such as fluoromethyl group, difluoromethyl group, dichloromethyl group, dibromomethyl group, trifluoromethyl group, trichloromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2-bromoethyl group, and 2-chloroethyl group.
  • Geno C-C alkyl groups are substituted with 1 to 5 fluoro, cyclo or bromo groups.
  • ⁇ represents a C-C alkyl group), and still more preferably a fluoromethyl group or a chloromethyl group.
  • the c-c alkoxy moiety of the (1 6 3 8 c-c alkoxy) group '' is substituted with the above c-c alkyl group.
  • Is also preferably a methoxy group.
  • the "C-C alkoxy group" for R 8 in the general formula (I) is a hydroxyl group substituted with a C-C alkyl group, and is, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a 1-propoxy group, a 2-prop- Poxy, 1-butoxy, 2-butoxy, 2-methyl-1 propoxy, 2-methyl 2-propoxy, 1 pentyloxy, 2 pentyloxy, 3 pentyloxy, 2-methyl 2-butoxy, 3-methyl 2 Butoxy group, 2,2 dimethyl-1 propoxy group, 1 hexyloxy group, 2 hexyloxy group, 3 hexyloxy group, 2-methyl-1 pentyloxy group, 3-methyl-1 pentyloxy group, 3-methyl-3-pentyloxy group, 2 Ethyl-1 butoxy, 2,2 dimethyl-1-butoxy, 2,3 dimethyl-1 butoxy, 1-heptyloxy, 3 ethyl-3-pentyloxy 1-octyloxy or 3-
  • 1626 groups more preferably a c-c alkoxy group, even more preferably c-c
  • the ⁇ rukoxy group '' is the above C alkoxy group substituted with 1 to 7 halogeno groups below.
  • a fluoromethoxy group for example, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a dichloromethoxy group, a dimethoxymethoxy group, a trifluoromethoxy group, a trichloromethoxy group, a 2-fluoroethoxy group, a 2-bromoethoxy group, a 2-chloroethoxy group, 2-Eodoethoxy group, 2,2-Difluoroethoxy group, 2,2,2-Trifluoroethoxy group, Trichloro mouth ethoxy group, Pentafluoroethoxy group, 3-Fluoropropoxy group, 3-Fluoro mouth It may be a propoxy group, a 4 fluorobutoxy group, a 5 fluoropentyloxy group, or a 6-fluorohexyloxy group.
  • the halogeno C—C alkoxy group at R 8 is preferably a halogeno C—C alcohol
  • halogeno C C alkoxy group is a C 1 -C 5 substituted with 1 to 5 halogeno groups
  • a halogeno C-C alkoxy group may be substituted with 1 to 5 fluoro, chloro or bromo groups.
  • it is a methinorethio group or an ethinorethio group, and most preferably, a methinorethio group.
  • Sulfonic acid group ethanesulfonic acid group, 1-propanesulfonic acid group, 2-propanesulfonic acid group, 1-butanesulfonic acid group, 2-butanesulfonic acid group, 2-methyl-1-propanesulfonic acid group, 2- Methyl 2-propanesulfyl group, 1-pentane sulfyl group, 2 pentane sulfiel group, 3 pentane sulfiel group, 2-methyl 2-butane sulfiel group, 3-methyl-2-butane sulfiel group, Hexansulfyl group, 2 Hexanesulfiel group, 3 Hexanesulfiel group, 2-Methyl-1-pentanesulfiel group, 3-Methyl-1-pentanesulfiel group, 2-Ethyl 1-Butanesulfiel group A 2,2-dimethyl-1 butanesulfier group or a 2,3 dimethyl-1 butanesulfier group,
  • a methanesulfiel group or an ethanesulfiel group and more preferably a methanesulfiel group.
  • a sulfol group (one so—) substituted with the above C C alkyl group for example, methane
  • Snorehoninole group ethaneshonolehoninole group, 1-propane snolehoninole group, 2-propane snolehonol group, 1 butanesulfol group, 2-butanesulfol group, 2-methyl-1 propane sulfol group, 2-methyl —2—propane sulfol group, 1-pentane sulfol group, 2 Pentane sulfol group, 3 Pentane sulfol group, 2-Methyl-2-butanesulfonyl group, 3-Methyl-2 butanesulfonyl group, 1 Hexanesulfol group, 2 Hexanesulfol group, 3 Hexanesulfol- 2-methyl-1 pentanesulfol group, 3-methyl-1 pentanesulfol group, 2-ethyl-1 butanesulfol group, 2,2 dimethyl-1 but
  • a methanesulfol group most preferably a methanesulfol group.
  • amino group is an amino group substituted with one of the above C C alkyl groups.
  • Tylamino group ethylamino group, propylamino group (for example, 1-propylamino group, 2-propylamino group), 1-butylamino group, 2-butylamino group, 2-methyl 1-propylamino group, 2-methyl-2-propylamino Group, 1 pentylamino group, 2-pentylamino group, 3 pentylamino group, 2-methyl-2-butylamino group, 3-methyl-2-butylamino group, 1-hexylamino group, 2-hexylamino group, 3-hexylamino group, 2-methyl It may be a tyl-1 pentylamino group, a 3-methyl-1pentylamino group, a 2-ethyl-1-butylamino group, a 2,2 dimethyl-1-butylamino group, or a 2,3 dimethyl-1-butylamino group, preferably a C—C Alkylamino group, more preferably C—C Al
  • -C alkylamino group more preferably a methylamino group or an ethylamino group.
  • Alkyl) amino group is an aryl group substituted with the same or different two C-C alkyl groups.
  • di (C-C alkyl) amino group means that two such alkyl groups are nitrogen groups of the amino group.
  • the 7-membered saturated heterocyclyl group can be, for example, an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a piperazyl group, a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group, or a perhydroazepyryl group, preferably a nitrogen atom,
  • the “nodrogeno group” is a fluoro group, a chloro group, a bromo group, or an odo group. And is preferably a fluoro group, a chloro group or a bromo group, more preferably a fluoro group or a chloro group, and most preferably a fluoro group.
  • —C cycloalkyl) — (C—C alkyl) group is 3 to A cyclic alkyl group having 8 carbon atoms, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, or a cyclooctyl group; -C cycloalkyl group, more preferably, C -C
  • the C—C cycloalkyl moiety of the “C cycloalkyl) — (C—C alkyl) group” is 3 to 6
  • cyclopropyl group a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
  • a cycloalkyl group most preferably a cyclopropyl group.
  • a cyclo group or a cyclobutylmethoxy group A cyclo group or a cyclobutylmethoxy group.
  • a C alkoxy group substituted with one phenyl group for example, phenylmetholate
  • oxazolyl group isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, 1,2,3-oxadiazolyl group, 1,2,3 thiadiazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, vinyl group, pyridyl group, pyridazyl group , Pyrimidyl, birazinyl, azepyr, azosinyl, azoninyl, indolyl, benzofural, Unsaturated heterocyclic groups such as benzochel, benzimidazolyl, benzoisoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, and quinazolyl groups Or azetiduryl group, pyrrolidinyl group, pyrrolinyl group, imidazolidinyl group, imidazet
  • a hydroxyl group substituted by a C-C cycloalkyl group for example, cyclopropyl
  • the number of the "ferro- (C-C alkyl) group" in R 6 , R 9 and R 12 is one.
  • alkyl group more preferably a benzyl group or a 1-phenylethyl group.
  • the cyclyl moiety is a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, for example, a furyl group, a phenyl group, a pyrrolyl group.
  • the "5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group" in Y in the general formula (I) is a 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • 6-membered aromatic heterocyclic group for example, a furyl group, a chayl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a triazolyl group, an oxdiazolyl group, and a thiadiazolyl group , A tetrazolyl group, a bilanyl group, a pyridyl group, a pyridazyl group, a pyrimidyl group, or a birazinyl group, preferably a phenyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a triazolyl group, or It is a pyridyl group, more preferably a chloro group or a pyridyl group, and
  • hydroxy (C-C alkyl) group for R 7 in the general formula (I) is one hydroxyl group
  • the above c-c alkyl group substituted with, for example, hydroxymethyl group, hydroxy
  • a hydroxy (c-c alkyl) group most preferably a hydroxymethyl group or 1
  • the "5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group" for R 7 in the general formula (I) is a 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group containing 2 to 3 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur nuclear atom.
  • 6-membered aromatic heterocyclic group for example, imidazolyl group, pyrazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, triazolyl group, oxadiazolyl group, thiadiazolyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, or pyrazyl group It is preferably an imidazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a triazolyl group, an oxdiazolyl group, or a thiadiazolyl group, and more preferably an imidazolyl group or an oxazolyl group. , A thiazolyl group, or a triazolyl group. Preferably a Toriazoriru group.
  • C alkyl group for example, furylmethyl group, chenylmethyl group, pyrrolylmethyl group,
  • Aromatic heterocyclyl (c—C alkyl) group (the heterocyclyl group is a phenyl group,
  • cyclopropylmethyl group, cyclobutylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, cycloheptylmethyl group 1-cyclopropylethyl group, 2-cyclopropylethyl group, 2-cyclobutylethyl group 2-cyclopentylethyl group, 2-cyclohexylethyl group, 2-cycloheptylethyl group, 3-cyclopropyl-1-propyl group, 2-cyclopropyl-1-propyl group, 2-cyclopropyl-2-propyl group, 3-cyclobutyl-1-propyl group, 3-cyclopentyl-1-propyl group, 3-cyclohexyl-1-propyl group, 4-cyclopropyl-1-butyl group, 4-cyclopropyl-2-butyl group, 3-cyclopropyl-2-methyl-1-propyl group, 3 Cyclopropyl pill—2-methyl-2-propyl group,
  • Alkyl most preferably a cyclopropylmethyl group.
  • the “(C 1 -Ccycloalkyl ) (C 1 -C alkyl) group” in R 1Q of the general formula (I) includes one
  • a C C alkyl group substituted with the above C C cycloalkyl group for example,
  • the rocyclyl group is a 5- to 7-membered heterocyclyl group containing 1 to 2 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom), and more preferably 5 to 6 Membered aromatic heterocyclyl (C 1 -C alkyl) group (the heterocyclyl group
  • Dazolyl pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrrolidyl, piperidinyl, pyriduryl, morpholinyl, or thiomorpholinyl).
  • alkenyl group having a bond and 2 to 7 carbon atoms for example, a vinyl group, a 2-propyl group, a 2-butenyl group, a 1,3-butadiene-1-yl group, a 2-methyl-2-propyl group; Group, 2-pentenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 2-hexyl group, or 2-pentynyl group, preferably a CC alkenyl group, more preferably
  • Is a C-C alkyl group most preferably a butyl group, a 2-probeyl group or
  • the “C—C-alkyl group” for R 12 and R 16 in the general formula (I) is a group having 1 to 3 carbon atoms.
  • alkenyl group having a carbon double bond and 3 to 7 carbon atoms for example, 2-propyl group, 2-butenyl group, 1,3-butadiene-1-yl group, 2-methyl-2-propyl
  • it is a C 2 C alkenyloxy group, most preferably, 2-propenyloxy.
  • the “C—C alkamine group” for R 11 in the general formula (I) is one of the above C—C alkyne groups.
  • a 2-amino group substituted with a phenyl group for example, 2-prolamino group, 2-butyramino group, 1,3 butadiene 1-ylamino group, 2-methyl-2-prolamino group, 2-pentene -A lumino group, 2-methyl 2-butyramino group, 2-hexyl-amino group or 2-heptylamino group, preferably a C-C alkenylamino group.
  • the “C—C cycloalkylamino group” for R 11 in the general formula (I) is one of the above C—C cycloalkylamino groups.
  • a cycloalkyl group for example, a cyclopropylamino group, a cyclobutylamino group, a cyclopentylamino group, a cyclohexylamino group, a cycloheptylamino group, or a cyclooctylamino group. And preferably a C—C cycloalkylamino
  • a C-C cycloalkylamino group most preferably a cycloalkylamino group.
  • ⁇ - ⁇ ) is an amino group.
  • R 11 of the general formula (I) may be the same or different
  • Mouth pillamino group N cyclopropyl-N cyclobutylamino group, N cyclopropyl-N cyclopentylamino group, N cyclopropyl-N cyclohexylamino group, N-cyclopropyl-N-cycloheptylamino group, N-cyclo Propyl-N-cyclooctylamino, dicyclobutylamino, N cyclobutyl-N cyclopentylamino, N cyclobutyl-N cyclohexylamino, N cyclobutyl-N cycloheptylamino, N cyclobutyl-N-cyclooctylamino, dicyclopentyl It may be an amino group, a dicyclohexylamino group, a dichloroheptylamino group, or a dicyclooctylamino group, preferably a di (C-Ccycl
  • Group is substituted with one of the above C C alkyl groups and one of the above C C alkenyl groups
  • Tyl-N- (2-probyl) amino group N-methyl-N- (2-buturyl) amino group, N-ethyl-N- (2-probyl) amino group, or N-ethyl-N — It is an (2-butyr) amino group.
  • a ⁇ no group '' is one C C alkyl group and one C C cycloalkyl group
  • a substituted amino group such as N cyclopropyl-N-methylamino group, N cyclobutyl-N-methylamino group, N cyclopentyl-N-methylamino group, N cyclohexyl N-methylamino group, N cycloheptyl-N —Methylamino group, N cyclooctyl-N—Methylamino group, N cyclopropyl Nethylamino group, N cyclobutyl Nethylamino group, N cyclopentyl N ethylamino group, N cyclohexyl N ethylamino group, N cycloheptyl-Nethylamino group, N Crooctyl-N-ethylamino group, N-cyclopropyl N- (1-propyl) amino group, N cyclobutyl-1-N- (1-propyl) amino group, N cyclopent
  • it is an N-methyl-N-cyclopropylamino group, an N-methyl-N-cyclobutylamino group, a N-ethyl-N-cyclopropylamino group, or a N-ethyl-N-cyclobutylamino group.
  • amino group refers to one of the above-mentioned C-C-alkyl groups and one of the above-mentioned C—C cycloalkyl.
  • N- (2-probyl) -N-cyclopropylamino group an N- (2-butenyl) -N-cyclopropylamino group, an N- (2-pentene) -R) -N-cyclopropylamino group, N- (2-hexyl) -N-cyclopropylamino group, N- ( 2 heptyl) N cyclopropylamino group, N— (2-probyl) N cyclobutylamino group, N— (2-butulyl) —N cyclobutylamino group, N— (2-pentyl) —N Cyclobutylamino group, N— (2-hexyl) —N Cyclobutylamino group, N— (2-hepturyl) -N-cyclobutylamino group, N— (2-probel) N cyclopentylamino, N— (2-butulyl) -N cyclopentylamino
  • N cyclopropylamino group, N— (2-probyl) -1-N cyclobutylamino group, N— (2-butenyl) -1-N cyclopropylamino group, or N— (2-butenyl) -1 N is a cyclobutylamino group.
  • a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group for example, a pyrrolidyl group, an imidazolidyl group, a birazolidyl group, a piperidyl group, a piperazil group, a morpholinyl group, a thiomorpholyl group, or It may be a perhydroazepinyl group, preferably a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group containing 1 to 2 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, Preferred are pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, and most preferred are pyrrolidinyl, piperid
  • the “C—C alkylene group” for X 3 in the general formula (I) has 1 to 2 carbon atoms It is an alkylene group, which can be, for example, a methylene group, an ethylene group or a methylmethylene group, preferably a methylene group or a methylmethylene group, and most preferably a methylene group.
  • -C is a carboxyl group (1-CO 2) substituted with an alkoxy group.
  • Ball group ethoxycarbol group, 1 propoxycarbol group, 2-propoxycarbol group, 1 butoxycarbol group, 2-butoxycarbol group, 2-methyl-1-ol -Methyl group, 2-methyl-2-propoxycarbol group, 1 pentyloxycarbonyl group, 2 pentyloxycarbol group, 3 pentyloxycarbol group, 2-methyl-2-butoxycarbol group, 3 —Methyl-2-butoxycarbol, 1-hexyloxycarbol, 2hexyloxycarbol, 3hexyloxycarbol, 2-methyl-1-pentyloxycarbol, It can be a 3-methyl-1-pentoxycarbol group, a 2-ethyl-1-butoxycarbol group, a 2,2-dimethyl-1-butoxycarbol group, or a 2,3-dimethyl-1-butoxycarbol group.
  • (CC Kokishi) carbo - a group more preferably a methoxide
  • a di- (C C alkyl) amino group-substituted carboyl group (one CO 2)
  • a luponyl group (the alkyl groups are the same or different and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group are selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom; Or a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing at least one nitrogen atom), and more preferably a (dimethylamino) carbol group, a (getylamino) carbol group, or a (1 pyrrolidyl) group.
  • R 2 and R 3 are hydrogen atoms, and R 4 is not a hydrogen atom (preferably, R 4 is a fluoro group);
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms, and R 3 and R 4 are not hydrogen atoms (preferably, and R 4 is a fluoro group, or R 3 is a fluoro group, R 4 Is a black group);
  • R 1 and R 4 are hydrogen atoms, and R 2 and R 3 are not hydrogen atoms (preferably, R 2 and R 3 are fluoro groups); (v) R 3 and R 4 are hydrogen atoms, and R 2 is not a hydrogen atom (preferably, R 2 is a fluoro group or a cyclo group, more preferably, R 2 is a fluoro group ); Or
  • R 1 and R 3 are hydrogen atoms, and R 2 and R 4 are not hydrogen atoms (preferably, R 2 and R 4 are a fluoro group or a cyclo group, more preferably 2 and R 4 are fluoro groups).
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable ester thereof When the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable ester thereof has a basic group, it can be converted to a salt by reacting with an acid, When the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable ester thereof has an acidic group, it can be converted to a salt by reacting with a base. If these salts are used to treat disease, they must be pharmacologically acceptable.
  • the salt formed with the basic group of the compound represented by the general formula (I) of the present invention is preferably, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, etc.
  • Inorganic acid salts such as hydrohalides; nitrates; perchlorates; sulfates; or phosphates; may be substituted with fluorine atoms such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, and ethanesulfonate.
  • fluorine atoms such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, and ethanesulfonate.
  • Fumarate succinate; citrate; tartrate; oxalate; or an organic acid salt such as maleate; or glycine, lysine, arginine, ortin, daltamate, It can be an amino acid salt such as aspartate, and more preferably a hydrohalic acid salt.
  • the salt formed with the acidic group of the compound represented by the general formula (I) of the present invention is preferably, for example, an alkali metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, a lithium salt; a calcium salt; Magnesi Alkaline earth metal salts such as pumium salts; aluminum salts; iron salts; zinc salts; copper salts; nickel salts; or metal salts such as conorate salts; Or t-octylamine salt, dibenzylamine salt, morpholine salt, dalcosamine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methyldalcamine salt, guadin salt, diethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexane Xylamine salt, ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine salt, clomouth proforce salt, proforce salt, diethanolamine salt, benzylphenethylamine salt,
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof is allowed to stand in the air or to adsorb moisture during recrystallization to form a hydrate. These hydrates are also included in the present invention.
  • the compounds of the present invention may incorporate other solvents to form solvates, and these solvates are also included in the present invention.
  • optical isomers including diastereomers
  • these isomers and mixtures thereof are represented by a single compound represented by the formula (I). It is described by the formula.
  • the present invention also encompasses the deviation of each of these isomers and their mixtures (including racemates) in any proportions.
  • the present invention includes an ester of the compound represented by the general formula (I).
  • These esters are hydroxyl or carboxyl groups of the compound represented by the general formula (I), and are compounds modified with a protecting group by a method known in the art (for example, “Protective uroups”). in Organic Synthesis, Second EditioJ, Tneodora W. ureene ana Peter GM Wuts, 1991, John Wiley & Sons, Inc.).
  • the nature of the protecting group is not particularly limited. However, if the ester is to be used for the treatment of a disease, it must be pharmacologically acceptable; for example, the protecting group may be present when the compound is administered to a mammalian organism. Metabolic processes (e.g., ) To produce a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof. That is, the pharmacologically acceptable ester is a “prodrug” of the compound represented by the general formula (I) of the present invention.
  • the ester of the compound represented by the general formula (I) of the present invention is pharmacologically acceptable is easily determined.
  • an experimental animal such as a rat or a mouse and the body fluid of the animal is examined, and the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is detected.
  • the compound is determined to be a pharmacologically acceptable ester.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into an ester, and the ester can be, for example, a compound obtained by esterifying a hydroxyl group of the compound.
  • the ester residue can be a general protecting group when the esterified compound is used as an intermediate, or when the esterified compound is pharmacologically acceptable. In such a case, it may be a protecting group that can be eliminated in a metabolic process (eg, hydrolysis) in a living body.
  • the above general protecting group is an ester protecting group that can be eliminated under chemical conditions such as hydrolysis, hydrogenolysis, electrolysis, and photolysis.
  • These general protecting groups used in the preparation of the compounds of the general formula (I) in which the hydroxyl groups have been modified may suitably be, for example,
  • Aliphatic alkyl groups such as alkyl carbyl groups, lower alkoxyalkyl carbonyl groups having 1 to 25 carbon atoms or unsaturated alkyl carbyl groups having 1 to 25 carbon atoms;
  • aryl carboyl group halogenoaryl carboyl group, lower alkyl aryl carboyl group, lower alkoxy aryl carboyl group, nitrated aryl carboyl group, lower alkoxy carboaryl carboyl group, Or, a realization An aromatic acyl group such as a bonyl group;
  • Alkoxycarbonyl groups such as 16-xy) carbonyl groups
  • a silyl group such as a (C C alkyl) silyl group
  • an alkoxy group such as a (C alkoxy) methyl group substituted with a halogeno group
  • Triphenylmethyl group which may be substituted with the above substituents, or C—C alkyl, C
  • An aralkyl group such as a benzyl group which may be substituted with a substituent
  • (X) an alkoxycarbonyl group having 3 to 6 carbon atoms
  • an aralkyloxycarbonyl group optionally substituted by one or more selected substituents, an aralkyloxycarbonyl group
  • ester group that can be eliminated in a metabolic process (e.g., hydrolysis) in a living body is eliminated in a metabolic process (e.g., hydrolysis) when administered to a living body of a mammal, and is represented by the general formula (I).
  • Such protecting groups as ester residues may suitably be, for example, the following:
  • Sodoxylenylmethyl group (the substituent is a C—C alkyl group and a C—C alkyl group)
  • a substituted or unsubstituted carboxyalkyl group such as a alkenyl group which may be substituted with a 16 16-alkyl or halogeno group;
  • (X) 1- (Asiloxy) alkoxycarbol group (the said acyloxy group represents the above-mentioned aliphatic acyloxy group or the above-mentioned aromatic acyloxy group).
  • the protecting groups that can be eliminated in metabolic processes in vivo which are used for producing a compound represented by the general formula (I) in which a hydroxyl group is modified, Aliphatic acyl groups (especially C -C alkylcarbonyl groups) and substituted carboxyloxy groups
  • Alkyl groups are preferred.
  • Suitable compounds among the compounds represented by the general formula (I) may be the compounds shown in Tables 1 and 2 below. However, the compound of the present invention is not limited to these compounds.

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Abstract

　優れたＬＸＲ調節剤の提供。 　一般式（I） 【化１】 　［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4：Ｈ、アルキル、アルコキシ、置換アミノ、ハロゲノ等；Ｒ5：Ｈ、アルキル、ハロゲノ；Ｒ6：－ＣＯＲ8（Ｒ8：アルコキシ、フェニルオキシ、置換アミノ等）、－ＳＯ2Ｒ9（Ｒ9：アルキル、フェニル、ヘテロシクリル等）、置換アルキル；Ｒ7：－Ｎ(Ｒ10)Ｚ1Ｒ11、－ＣＳＮ(Ｒ10)Ｒ12、－ＳＯ2Ｎ(Ｒ10)Ｒ12、－ＣＯＮＲ13Ｒ14、－ＳＯ2Ｒ12、－ＮＲ15Ｒ16、－Ｘ3Ｎ(Ｒ10)Ｚ1Ｒ11、－Ｘ3Ｎ(Ｒ10)Ｒ12、－Ｘ3Ｚ2Ｎ(Ｒ10)Ｒ12、－Ｘ3Ｚ2Ｒ12等（Ｒ10：Ｈ、アルキル等；Ｒ11：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アミノ等；Ｒ12：Ｈ、アルキル、シクロアルキル等；Ｒ13、Ｒ14：ヘテロシクリル等；Ｒ15：Ｒ10と同意義；Ｒ16：アルキル、アルケニル；Ｘ3：アルキレン；Ｚ1：－ＣＯ－、－ＣＳ－、－ＳＯ2－；Ｚ2：－ＣＯ－、－ＳＯ2－）；Ｘ1：メチレン等；Ｘ2：単結合等；Ｙ：フェニル、ヘテロシクリル等］で表される化合物等。

Description

明 細 書
インドール化合物
技術分野
[0001] 本発明は、 Liver X receptors (LXR)の働きを調節することにより、脂質代謝異常を 改善すること、または、炎症メディエーターの生成を制御することにより、優れた抗動 脈硬化作用および抗炎症作用を示す、新規なインドール化合物またはその薬理上 許容される塩もしくはエステルに関する。
[0002] さらに、本発明は、インドールイ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステ ルを有効成分として含有する医薬組成物、好適には、動脈硬化症 (動脈硬化症を発 症し得る疾患に起因する動脈硬化症を含む）；ァテローム性動脈硬化症;糖尿病に 起因する動脈硬化症；高脂血症；高コレステロール血症；脂質関連疾患；慢性関節リ ユーマチ、骨関節炎、アレルギー性疾患、喘息、敗血症、乾癬、骨粗鬆症のような、 炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患;全身性エリトマト一 デス、潰瘍性大腸炎、クローン病のような自己免疫疾患;虚血性心疾患、心不全のよ うな心血管性疾患;脳血管性疾患；腎疾患;糖尿病;網膜症、腎症、神経症、冠動脈 疾患のような糖尿病合併症；肥満；腎炎;肝炎;癌;または、アルツハイマー病の治療 または予防のための医薬組成物;より好適には、動脈硬化症 (動脈硬化症を発症し 得る疾患に起因する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因 する動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイト力 インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、または、糖尿病の治療または予防 のための医薬組成物；最も好適には、動脈硬化症の治療または予防のための医薬 組成物に関する。
[0003] さらに、本発明は、医薬組成物、好適には、上記疾病の治療または予防のための 医薬組成物の製造のためのインドールイ匕合物またはその薬理上許容される塩もしく はエステルの使用に関する。
[0004] さらに、本発明は、インドールイ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステ ルの薬理的な有効量を、温血動物（特に、ヒト）に投与することによる疾病、好適には
、上記疾病の治療または予防のための方法に関する。 [0005] さらに、本発明は、インドールイ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステ ルの製造方法に関する。
背景技術
[0006] 先進文明国では、高血圧症、高脂血症、高血糖症などにより引き起こされる循環器 疾患 (例えば、心疾患、脳血管疾患、腎疾患等)が、大きな問題になっている。これら 高血圧症、高脂血症および高血糖症の治療には、それぞれ抗高血圧薬、抗高脂血 症薬および抗糖尿病薬が用いられている。臨床では、抗高血圧薬として、ひおよび β遮断薬、利尿剤、カルシウム拮抗剤、 ACE阻害剤、および、 A— II拮抗剤等が、抗 高脂血症薬として、 HMG— CoA還元酵素阻害剤、陰イオン交換榭脂、ニコチン酸 誘導体、プロブコール、および、フイブラート類等が、抗糖尿病薬として、インシュリン 、スルホニル尿素類、メトフオルミン、および、グリタゾン類等が用いられている。これら の薬剤は、血圧および血中の脂質あるいは血糖レベルの調節に寄与している。しか し、心疾患、脳血管疾患および腎疾患による死亡率は、これらの医薬の使用によって も、大きく改善されてはおらず、より優れたこれらの疾患の治療薬の開発が望まれて いる。
[0007] 循環器疾患の直接の危険因子は、動脈壁の肥厚を伴う動脈硬化であり、その肥厚 の原因は、酸ィ匕低密度リポ蛋白コレステロール (LDL-C)の動脈壁への蓄積によるプ ラークの形成である（Ross, R., Annu. Rev. Physiol. 1995年，第 57卷， p.791-804; Steinberg, D.， J. Biol. Chem. 199ァ年，第 2ァ2卷， p.20963-20966)。このプラークは血 液の流れを阻害し、血栓の生成を促進する。
[0008] 近年、核内受容体 LXRが、脂質代謝の調節に重要な役割を果たしていることが明 らかになつてきた（Janowski, B. A., Willy, P. J., Falck, J. R.， Mangelsdorf, D. J., Nature, 1996年，第 383卷， p.728- 731)。 LXRには 2種類のァイソフォーム LXR αと L XR i8がある。 LXR aは、哺乳動物の肝臓に高い割合で、腎臓、小腸、脾臓、副腎に 少量分布し、 LXR |8は全身の臓器および組織に分布している。 LXRは、血管壁のマ クロファージ中にある酸化ステロール類の転写調節を受け、 ABCA1 (ATP Binding Cassette Transpoter- 1)および ApoE (Apolipoprotein E)の発現を誘導し、血管壁力 らのコレステロールの引き抜きおよび肝臓へのコレステロール逆転送系を促進させる (し u, T. T" Repa, J. J" Mangelsdorf, D. J" J. Biol. Chem., 2001年,第 276卷, p.37735-37738) 0また、 LXRは、小腸においても ABCA1の発現を誘導し、食餌由 来のコレステロールの消化管からの吸収を阻害する（Repa, J. j.， Turley, S. D.， Lobaccaro, J. A., Medina, J., Li, L., Lustig, K., Shan, B., Heyman, R. A., Dietschy, J. M., Mangelsdorf, D. J., Science, 2002年，第 289卷， p.1524- 1529)。このようなコレ ステロール代謝における LXRの重要性を考慮すると、 LXRを調節する薬剤は、動脈 硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症または 脂質関連疾患の治療または予防において、有用であると期待される。
[0009] ァテローム性動脈硬化症は、また、慢性炎症性疾患とも考えられて 、る (Ross, R., N. Engl. J. Med., 1986年，第 314卷， ρ.488- δ00)。近年、 LXRは、 NO合成酵素（ nitric oxide synthase)、シクロォキシゲナーゼ一 2 (COX- 2)、インターロイキン一 6 ( IL-6)のような炎症性メディエーターの発現を調節することにより、免疫機能の制御に おいて重要な役割を果たしていること力 報告されている（Mangelsdorf, D. J., Tontonoz, P. et. al., Nat. Med., 2003年，第 9卷， p.213- 219)。したがって、 LXR調節 剤は、脂質代謝の改善に加え、抗炎症作用により、動脈硬化の発生および進展を抑 制することが期待される。さらに、天然に存在するおよび合成された LXR活性化剤は 、動物モデルにおいて、化学的に発生させた皮膚炎を縮小することが示されている（ Fowler, A. J., et. al., J. Invest. Dermatol. 2003年，第 120卷， p.246— 255)。このように 、 LXR調節剤は、多様な炎症性疾患の治療に有用であると期待される。
[0010] これまで LXR調節作用を有するインドールイ匕合物が知られている力 本発明のイン ドールイ匕合物とは構造が異なる（WO03Z084544)。また本発明のインドール化合 物に類似する構造を有する化合物が知られているが、それらの化合物が LXR調節 作用を有することは知られていない [WO98Z08818、 JP Tokkyo koukai- Heil l— 263775 (特開平 11— 263775) ]Q
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 発明者らは、 LXRに対して優れた結合活性を有する化合物を見出すために、イン ドールイ匕合物の合成および薬理活性にっ 、て鋭意検討を行った結果、特定の構造 を有するインドールイ匕合物力 LXRに対して優れた結合活性を有することを見出し、 本発明を完成させた。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明は、核内受容体 LXRの働きを調節して、脂質代謝異常を改善することまた は炎症メディエーターの生成を制御することにより、優れた抗動脈硬化作用および抗 炎症作用を示す、インドールイ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル を提供する。
[0013] さらに本発明は、インドールイ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステ ルを有効成分として含有する医薬組成物、好適には、動脈硬化症 (動脈硬化症を発 症し得る疾患に起因する動脈硬化症を含む）；ァテローム性動脈硬化症;糖尿病に 起因する動脈硬化症；高脂血症；高コレステロール血症；脂質関連疾患；慢性関節リ ユーマチ、骨関節炎、アレルギー性疾患、喘息、敗血症、乾癬、骨粗鬆症等のような 、炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患；全身性エリトマト一 デス、潰瘍性大腸炎、クローン病等のような自己免疫疾患;虚血性心疾患、心不全等 のような心血管性疾患;脳血管性疾患；腎疾患;糖尿病;網膜症、腎症、神経症、冠 動脈疾患等のような糖尿病合併症；肥満；腎炎;肝炎;癌;または、アルツハイマー病 の治療または予防のための医薬組成物;より好適には、動脈硬化症 (動脈硬化症を 発症し得る疾患に起因する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病 に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性 サイト力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、または、糖尿病の治療また は予防のための医薬組成物；最も好適には、動脈硬化症の治療または予防のため の医薬組成物を提供する。
[0014] さらに本発明は、医薬組成物、好適には、上記疾病の治療または予防のための医 薬組成物の製造のためのインドールイ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくは エステルの使用を提供する。
[0015] さらに本発明は、インドールイ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステ ルの薬理的な有効量を、温血動物（特に、ヒト）に投与することによる疾病、好適には 、上記疾病の治療または予防のための方法を提供する。 [0016] さらに本発明は、インドールイ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステ ルの製造方法を提供する。
本発明は、
(1)一般式 (I)
[0017] [化 1]
[0018] アルキル
Figure imgf000006_0001
基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 7個のハ
1 6 1 6
ロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、ヒドロキシル基、 C Cアルコキ
1 6 1 6 シ基、ハロゲノ C Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 7個
1 6 1 6
のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、 C Cアルキルチオ基、 C
1 6 1 6
-Cアルキルスルフィニル基、 C—Cアルキルスルホニル基、アミノ基、 C -Cアル
1 6 1 6 1 6 キルアミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2
1 6
つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原 子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員 飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、シァノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、または、フ ェニノレ基を示し；
R5は、水素原子、 C -Cアルキル基、または、ハロゲノ基を示し；
1 6
R6は、式— COR8 [式中、 R8は、 C— Cアルコキシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ基
1 8 1 6
(当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C C
1 6 1 6 アルコキシ基を示す）、（C -Cシクロアルキル)—(C -Cアルコキシ)基、フエ二ルー
3 8 1 6
(C Cアルコキシ)基、置換フエ二ルー (C Cアルコキシ)基（当該置換基は、同一
1 6 1 6
または異なり、置換基群 j8より選択される 1乃至 3個の基である）、 C Cアルケニル
3 7 ォキシ基、 C—Cシクロアルキルォキシ基、フエニルォキシ基、置換フエニルォキシ
3 8
基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 )8より選択される 1乃至 3個の基で ある）、 c -cアルキルアミノ基、または、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル
1 6 1 6
基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒と なって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の 原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよ ゝ）を示す。 ]を有す る基、
式—SO R9 [式中、 R9は、 C -Cアルキル基、フエ-ルー (C -Cアルキル)基、フ
2 1 6 1 6
エル基、置換フ ニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 |8より選択 される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基、または、置換 5乃 至 6員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 |8より 選択される 1乃至 3個の基である）を示す。 ]を有する基、
フエ-ルー (C Cアルキル)基、置換フ -ルー (C Cアルキル)基（当該置換基
1 6 1 6
は、同一または異なり、置換基群ひより選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 6員 芳香族へテロシクリル (C—Cアルキル)基、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロ
1 6
シクリル- (C— Cアルキル)基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群ひより
1 6
選択される 1乃至 3個の基である）を示し；
R7は、式ー ！^ 1!^1、—CSN(R1Q)R12、—SO N(R10)R12、—CONR13R"、—SO
2
R12、— NR15R16、 -X'NCR1^^11, -X3N(R10)R12,— X3Z2N(R1())R12、もしくは、―
2
X3Z2R12を有する基、式 (II)
[0019] [化 2]
Figure imgf000007_0001
[0020] を有する基
[式中、 R1Qは、水素原子、 C -Cアルキル基、（C -Cシクロアルキル)—(C -C
1 6 3 6 1 2 アルキル)基、または、 c 3 -cシクロアルキル基を示し、
6
R11は、水素原子、 C— Cアルキル基、置換 C— Cアルキル基（当該置換基は、同
1 6 1 6
一または異なり、置換基群 γより選択される 1乃至 3個の基である）、（C Cシクロア
3 8 ルキル)—(c -cアルキル)基、置換 -cシクロアルキル) (c -cアルキル)基 (当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γより選択される 1乃至 3個の基である ) , c -cシクロアルキル基、置換 Cシクロアルキル)基（当該置換基は、同一ま
3 8 3 8
たは異なり、置換基群 γより選択される 1乃至 3個の基である）、 C Cアルケニル基
2 7
、置換 C— Cアルケニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γより選択
2 7
される 1乃至 3個の基である）、 C Cアルコキシ基、 C Cアルケニルォキシ基、 C
1 6 3 7 3
— Cシクロアルキルォキシ基、 C— Cアルキルアミノ基、 C— Cアルケニルァミノ基、
8 1 6 3 7
c -cシクロアルキルアミノ基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同
3 8 1 6
一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、 窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含 有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、ジ (C— Cァルケ-ル)アミ
3 7
ノ基（当該ァルケ-ル基は、同一または異なる）、ジ (C— Cシクロアルキル)アミノ基（
3 8
当該シクロアルキル基は、同一または異なる）、 N—(C—Cアルキル)—N—(C—C
1 6 3 7 アルケニル)アミノ基、 N— (C—Cアルキル) N— (C—Cシクロアルキル)アミノ基、
1 6 3 8
N— (C—Cアルケニル) N— (C—Cシクロアルキル)アミノ基、フエニル基、または
3 7 3 8
、 4乃至 10員へテロシクリル基を示し [ただし、 NO^^R11および— Χ^^^Ζ1!^11 において Ζ1が— SO—であるとき、 R11は水素原子ではなぐ NO^^Z1!^11において
2
R1Qが水素原子であり、 Z1が— CO であるとき、 R11は C— Cアルコキシ基ではない]
1 4
R12は、水素原子、 C—Cアルキル基、置換 C—Cアルキル基（当該置換基は、同
1 6 1 6
一または異なり、置換基群 γより選択される 1乃至 3個の基である）、（C Cシクロア
3 8 ルキル)— (C— Cアルキル)基、フエ二ルー (C— Cアルキル)基、 4乃至 10員へテロ
1 6 1 6
シクリル—(C—Cアルキル)基、 C—Cシクロアルキル基、置換 —Cシクロアルキ
1 6 3 8 3 8 ル)基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γより選択される 1乃至 3個の基 である）、 C— Cァルケ-ル基を示し (ただし、—SO R12において R12は水素原子で
3 7 2
はなぐ X 2R12において Z2が一 SO—であるとき、 R12は水素原子ではない）、
2
R13および R14は、 R13および R"の結合する窒素原子と一緒となって、置換されてもよ い 5乃至 7員飽和へテロシクリル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群ひよ り選択される 1乃至 3個の基である）を示し、 R15は、 R1Qと同意義を示し (ただし、 R15は水素原子ではない）、
R16は、 C Cアルキル基または C Cァルケ-ル基を示し、
1 6 3 7
Aは、 2—ォキソピロリジン— 1—ィル基、 2,5 ジォキソピロリジン— 1—ィル基、ま たは、 2 ォキソ 1,3—ォキサゾリジン 3 ィル基を示し、
X3は、 C— Cァノレキレン基を示し、
1 2
Z1は、式 CO 、 一CS—もしくは so を有する基を示し、
2
z2は、式 CO—もしくは so を有する基を示す。 ]、
2
ヒドロキシ (C Cアルキル)基、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリ
1 6
ル基は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 2乃至 3個の 原子を含有する）、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリ ル基は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 2乃至 3個の 原子を含有し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 αより選択される 1乃至 3個の基である）を示し；
X1は、メチレン基または置換メチレン基（当該置換基は、 1または 2個の同一または 異なる C—Cアルキル基である）を示し；
1 4
X2は、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、 1または 2個の 同一または異なる C—Cアルキル基である）を示し、
1 4
Υは、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 j8 より選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基、または、 置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 βより選択される 1乃至 3個の基である）を示し；
置換基群 αは、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 6 1 6 1 Cアルキル基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す)
6 1 6
、 C—Cアルコキシ基、および、ハロゲノ基力 なる群を示し；
1 6
置換基群 j8は、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 6 1 6 1 Cアルキル基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す)
6 1 6
、 C—Cアルコキシ基、（C—Cアルコキシ)カルボ-ル基、シァノ基、ニトロ基、およ
1 6 1 6
び、ハロゲノ基からなる群を示し； 置換基群 0は、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ
1 6 1 6
基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C
1 6 1 cアルコキシ基を示す）、フエ二ルー (c -cアルコキシ)基、フエニルォキシ基、アミ
6 1 6
ノ基、 c -cアルキルアミノ基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同
1 6 1 6
一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、 窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含 有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、ジ (C— Cアルキル)ァミノ
1 6
カルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該 ァミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力もなる群 より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成し てもよい）、および、ハロゲノ基からなる群を示す。 ]で表される化合物またはその薬理 上許容される塩もしくはエステルを提供する。
また、本発明は、有効量の薬理的活性を示す上記一般式 (I)で表される化合物ま たはその薬理上許容される塩もしくはエステル、および、担体または希釈剤を含有す る医薬組成物を提供する。特に、本発明は、温血動物における治療または予防のた めの上記医薬組成物を提供し、当該温血動物は、温血動物における LXR機能の調 節により治療または予防し得る疾患であるヒトであり得る。好適には、当該医薬組成 物は、温血動物における治療用または予防用であり、当該温血動物は、動脈硬化症 (動脈硬化症を発症し得る疾患に起因する動脈硬化症を含む）；ァテローム性動脈硬 化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症；高コレステロール血症；脂質関連疾 患;炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患；自己免疫疾患； 心血管性疾患；脳血管性疾患；腎疾患；糖尿病；糖尿病合併症；肥満；腎炎；肝炎； 癌；および、アルツハイマー病力もなる群より選択される疾患であるヒトであり得る。より 好適には、当該医薬糸且成物は、温血動物における治療用または予防用であり、当該 温血動物は、動脈硬化症 (動脈硬化症を発症し得る疾患に起因する動脈硬化症を 含む）；ァテローム性動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症；高コレ ステロール血症；脂質関連疾患；炎症性サイト力インにより弓 Iき起こされる疾患である 炎症性疾患；および、糖尿病力もなる群より選択される疾患であるヒトであり得る。最も 好適には、当該医薬糸且成物は、温血動物における治療用または予防用であり、当該 温血動物は、動脈硬化症であるヒトであり得る。
[0022] また、本発明は、医薬として使用するための上記一般式 (I)で表される化合物また はその薬理上許容される塩もしくはエステルを提供する。
[0023] また、本発明は、温血動物における治療または予防のための医薬の製造における 1以上の上記一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはェ ステルの使用を提供し、当該温血動物は、温血動物における LXR機能の調節により 治療または予防し得る疾患であるヒトであり得る。好適には、温血動物における LXR 機能の調節により治療または予防し得る当該疾患は、動脈硬化症 (動脈硬化症を発 症し得る疾患に起因する動脈硬化症を含む）；ァテローム性動脈硬化症;糖尿病に 起因する動脈硬化症；高脂血症；高コレステロール血症；脂質関連疾患；炎症性サイ トカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患；自己免疫疾患;心血管性疾患； 脳血管性疾患；腎疾患；糖尿病；糖尿病合併症；肥満；腎炎;肝炎;癌;および、アル ッハイマー病力 なる群より選択される。より好適には、当該疾患は、動脈硬化症 (動 脈硬化症を発症し得る疾患に起因する動脈硬化症を含む）；ァテローム性動脈硬化 症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症；高コレステロール血症；脂質関連疾患 ；炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患；および、糖尿病か らなる群より選択される。最も好適には、当該疾患は、動脈硬化症である。
[0024] また、本発明は、上記一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩 もしくはエステルの有効量を、温血動物に投与することによる温血動物用の治療また は予防のための方法を提供し、当該温血動物は、温血動物における LXR機能の調 節により治療または予防し得る疾患であるヒトであり得る。好適には、温血動物におけ る LXR機能の調節により治療または予防し得る当該疾患は、動脈硬化症 (動脈硬化 症を発症し得る疾患に起因する動脈硬化症を含む）；ァテローム性動脈硬化症;糖尿 病に起因する動脈硬化症；高脂血症；高コレステロール血症；脂質関連疾患；炎症性 サイト力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患；自己免疫疾患;心血管性疾 患；脳血管性疾患；腎疾患；糖尿病；糖尿病合併症；肥満；腎炎;肝炎;癌;および、ァ ルツハイマー病力 なる群より選択される。より好適には、当該疾患は、動脈硬化症（ 動脈硬化症を発症し得る疾患に起因する動脈硬化症を含む）；ァテローム性動脈硬 化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症；高コレステロール血症；脂質関連疾 患；炎症性サイト力インにより弓 Iき起こされる疾患である炎症性疾患；および、糖尿病 力 なる群より選択される。最も好適には、当該疾患は、動脈硬化症である。
[0025] また、本発明は、上記一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩 もしくはエステル； HMG- CoA還元酵素阻害剤、 HMG- CoAシンターゼ阻害剤、血漿 HDL上昇剤、コレステロール生合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スク アレンシンセターゼ阻害剤、高コレステロール血症治療剤、ァシルーコェンザィム A、 cholesteryl ester transfer protein阻害剤（以下、 CETP阻害剤という）、 ACAT阻害剤 、プロブコール、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換榭脂、フィブラ ート系薬剤、ニコチン酸誘導体、ナイァシンアミド、 LDL受容体誘導物質、ビタミン B
6、 ビタミン B 、抗酸ィ匕ビタミン、アンジォテンシン II阻害剤、アンジォテンシン変換酵素
12
阻害剤、 β ブロッカー、フイブリノ一ゲン阻害剤、アスピリン、利尿剤、および、それ らの組合わせからなる群より選択される医薬;および担体または希釈剤を含有する医 薬組成物を提供する。
[0026] 本発明の上記（1)の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩も しくはエステルにおいて、好適な化合物は、
(2) アルキル基、
Figure imgf000012_0001
ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲ
1 4 1 4
ノ基で置換された c - cアルキル基を示す）、 c - cアルコキシ基、ハロゲノ c - c
1 4 1 4 1 4 アルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換さ
1 4
れた C Cアルキル基を示す）、 C Cアルキルスルホニル基、フルォロ基、クロ口
1 4 1 4
基、または、ブロモ基である（1)に記載の化合物、
(3) アルキル基、
Figure imgf000012_0002
フルォロメチル基、クロロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、ペンタ フルォロェチル基、メトキシ基、エトキシ基、フルォロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフ ルォロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基、メタンスルホ-ル 基、エタンスルホ-ル基、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基である（1)に記載の 化合物、
(4)
Figure imgf000013_0001
および、 R4が、同一または異なり、水素原子、トリフルォロメチル基 、メトキシ基、フルォロ基、または、クロ口基である（1)に記載の化合物、
(5) R5が、同一または異なり、水素原子、 C -Cアルキル基、トリフルォロメチル基
1 4
、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基である（1)乃至 (4)のいずれかに記載の化 合物、
(6) R5が、水素原子である（1)乃至 (4)の 、ずれかに記載の化合物、
(7) R6が、式—COR8a [式中、 R8aは、 C -Cアルコキシ基、ハロゲノ C -Cアルコ
1 6 2 6 キシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C
2 6
-Cアルコキシ基を示す）、（c -cシクロアルキル) (c -cアルコキシ)基、フエ
2 6 3 6 1 2
二ルー (C Cアルコキシ)基、置換フエ-ルー (C Cアルコキシ)基（当該置換基は
1 4 1 4
、同一または異なり、置換基群 |8 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C—Cァ
3 6 ルケニルォキシ基、 c—Cシクロアルキルォキシ基、フエニルォキシ基、置換フエ二
3 6
ルォキシ基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 |8 1より選択される 1乃至 2 個の基である）、 C—Cアルキルアミノ基、ジ (C—Cアルキル)アミノ基（当該アルキ
1 4 1 4
ル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒 となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個 の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよ ヽ）を示す。 ]を有 する基、
式 SO R9a [式中、 R9aは、 C—Cアルキル基、フエ-ルー (C—Cアルキル)基、フ
2 1 4 1 2
ェニル基、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 j8 1より選 択される 1乃至 2個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシク リル基は、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基 、または、ピリジル基を示す)、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該 ヘテロシクリル基は、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリ ァゾリル基、または、ピリジル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 β 1より選択される 1乃至 2個の基である）を示す。 ]を有する基、
フエ-ルー (C Cアルキル)基、置換フ -ルー (C Cアルキル)基（当該置換基 は、同一または異なり、置換基群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 5乃至 6 員芳香族へテロシクリル— (C— Cアルキル)基（当該へテロシクリル基は、チェ-ル
1 2
基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、または、ピリジル基 を示す）、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル—(C—Cアルキル)基（当該
1 2
ヘテロシクリル基は、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリ ァゾリル基、または、ピリジル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a 1より選択される 1乃至 2個の基である）であり；
置換基群 α 1は、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1
—Cアルキル基は、 1乃至 5個のフルォロ、クロ口もしくはブロモ基で置換された C
4 1
Cアルキル基を示す）、フルォロ基、および、クロ口基力 なる群であり、
4
置換基群 j8 1は、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1
—Cアルキル基は、 1乃至 5個のフルォロ、クロ口もしくはブロモ基で置換された C
4 1
Cアルキル基を示す）、 C—Cアルコキシ基、 C—Cアルコキシカルボニル基、シァ
4 1 4 1 4
ノ基、ニトロ基、フルォロ基、クロ口基、および、ブロモ基からなる群である（1)乃至（6) の！、ずれかに記載の化合物、
(8) R6が、式—COR8b [式中、 R8bは、 C—Cアルコキシ基、ハロゲノ C—Cアルコ
2 6 2 6 キシ基（当該ハロゲノ C—Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロ、クロ口もしくはブ
2 6
ロモ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、（C Cシクロアルキル) (C C
2 6 3 4 1 アルコキシ)基、フエ二ルー (c Cアルコキシ)基、置換フエ二ルー (C Cアルコキ
2 1 2 1 2 シ)基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 ι8 1より選択される 1乃至 2個の 基である）、 C—Cァルケ-ルォキシ基、または、 C—Cシクロアルキルォキシ基を
3 6 3 4
示す。 ]を有する基、
式— SO R% [式中、 R%は、フ -ル基、置換フ ニル基（当該置換基は、同一また
2
は異なり、置換基群 j8 2より選択される 1乃至 2個の基である）、チェ-ル基、ピリジル 基、または、置換チェ-ル基もしくは置換ピリジル基（当該置換基は、同一または異 なり、置換基群 )8 2より選択される 1乃至 2個の基である）を示す。 ]を有する基、 ベンジル基、置換ベンジル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群《2より 選択される 1乃至 2個の基である）、ピリジルメチル基、または、置換ピリジルメチル基 ( 当該置換基は、同一または異なり、置換基群《2より選択される 1乃至 2個の基である )であり；
置換基群 a 2は、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、フルォロ基、および、 クロ口基力 なる群であり、
置換基群 j82は、メチル基、ェチル基、フルォロメチル基、クロロメチル基、ジフルォ ロメチル基、トリフルォロメチル基、ペンタフルォロェチル基、メトキシ基、エトキシ基、 メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、シァノ基、ニトロ基、フルォロ基、およ び、クロ口基力 なる群である（1)乃至（6)の 、ずれかに記載の化合物、
(9) R6が、式一 COR8 式中、 R&は、 C— Cアルコキシ基、または、ハロゲノ C— C
3 6 3 アルコキシ基（当該ハロゲノ C—Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロもしくはク
5 3 5
ロロ基で置換された C Cアルコキシ基を示す)を示す。 ]を有する基である（1)乃
3 5
至（6)の 、ずれかに記載の化合物、
(10) R6が、式一 COR8d (式中、 R8dは、 2—プロポキシ基または 2—メチル 2—プロ ポキシ基を示す。 )を有する基である（1)乃至（6)の 、ずれかに記載の化合物、
(11) R7が、式— ΝΟ^,Ζ1!^113 -CSN(R10a)R12\—SO N(R10a)R 12 — CONR13a
2
R14a、— SO R12a、— NR15 16a、 -X3aN(R10a)Z1Rn\— X3aN(R1<)a)R12a、もしくは、—X
2
3aZ2N(R1Qa)R12aを有する基
[式中、 R1Qaは、水素原子、 C -Cアルキル基、（C—Cシクロアルキル) (C -C
1 4 3 4 1 2 アルキル)基、または、 c -cシクロアルキル基を示し、
3 4
Rllaは、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基（当該置換基は、
1 4 1 4
同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、（C— Cシク
3 6 口アルキル) (c -cアルキル)基、置換
1 4 3 -cシクロアルキル)
6 (c 1 -cアルキ
4 ル)基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の 基である）、 C Cシクロアルキル基、置換 Cシクロアルキル)基（当該置換基
3 6 3 6
は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C— C
2 5 ァルケ-ル基、置換 c—Cアルケニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換
2 5
基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C—Cアルコキシ基、 C—Cシクロ
1 4 3 6 ァノレキノレオキシ基、 C Cァノレケニノレオキシ基、 C Cァノレキノレアミノ基、 C C シクロアルキルアミノ基、 C—Cァルケ-ルァミノ基、ジ (C—Cアルキル)アミノ基（当
3 5 1 4
該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原 子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される 1 乃至 2個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、ジ (C
3
— Cシクロアルキル)アミノ基（当該シクロアルキル基は、同一または異なる）、ジ (C -
6 3
Cアルケニル)アミノ基（当該アルケニル基は、同一または異なる）、 N— (C -Cアル
5 1 4 キル)— N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基、 N— (C— Cアルキル)— N— (C— C
3 6 1 4 3 5 アルケニル)アミノ基、 N— (C— Cアルケニル)一 N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基
3 5 3 6
、フエ-ル基、または、 5乃至 7員へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、窒素原 子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 7員へテロシクリル基を示す)を示し [ただし、
Figure imgf000016_0001
^Ζ1!^113において Z1が— SO—であるとき、 RUaは水素原子ではなぐ -N(R10a)Z1R
2
llaにおいて R1Qaが水素原子であり、 Z1がー CO であるとき、 RUaは C -Cアルコキシ
1 4 基ではない]、
R12aは、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基（当該置換基は、
1 4 1 4
同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、（C— Cシク
3 6 口アルキル)— (C— Cアルキル)基、フエ二ルー (C— Cアルキル)基、 5乃至 7員へテ
1 4 1 4
ロシクリル (C Cアルキル)基（当該へテロシクリル基は、窒素原子、酸素原子お
1 4
よび硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 7員へテロ シクリル基を示す）、 C Cシクロアルキル基、置換 Cシクロアルキル)基（当該
3 6 3 6
置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、ま たは、 C— Cァルケ-ル基を示し (ただし、—SO R12aにおいて R12aは水素原子では
3 5 2
ない)、
R13aおよび R14aは、 R13aおよび R14aの結合する窒素原子と一緒となって、置換されて もよい 5乃至 6員飽和へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、窒素原子、酸素原 子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 6員 飽和へテロシクリル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群ひ 1より選 択される 1乃至 2個の基である）を示し、 R15aは、 R1Qaと同意義を示し (ただし、 R15aは水素原子ではない）、
R16aは、 C— Cアルキル基または C— Cァルケ-ル基を示し、
1 4 3 5
X3aは、メチレン基を示す。]、
2 ォキソピロリジン 1ーィル基、 2,5 ジォキソピロリジン 1ーィル基、 2—ォキ ソ 1,3 ォキサゾリジン 3—ィル基、
ヒドロキシ (C— Cアルキル)基、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシク
1 4
リル基は、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリ ル基、イソチアゾリル基、トリァゾリル基、ォキサジァゾリル基、または、チアジアゾリル 基を示す）、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は 、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソ チアゾリル基、トリァゾリル基、ォキサジァゾリル基、または、チアジアゾリル基を示し、 当該置換基は、同一または異なり、置換基群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である )であり；
置換基群 0 1は、ヒドロキシル基、 C -Cアルコキシ基、ハロゲノ C -Cアルコキシ
1 4 1 4 基（当該ハロゲノ C -Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロ、クロ口もしくはブロモ
1 4
基で置換された c 1 -cアルコキシ基を示す）、フエ-ルー (C—Cアルコキシ)基、フ
4 1 4
ェ-ルォキシ基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当
1 4 1 4
該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原 子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される 1 乃至 2個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、ジ (C
1 Cアルキル)ァミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当
4
該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子およ び硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へ テロシクリル基を形成してもよい）、フルォロ基、クロ口基、および、ブロモ基力 なる群 である（1)乃至（10)のいずれかに記載の化合物、
(12)R7が、式— (R1()b)R12b、もしくは、 -
Figure imgf000017_0001
CONR13bR14bを有する基
[式中、 R1Qbは、 C— Cアルキル基、シクロプロピル— (C— Cアルキル)基、または 、 c—cシクロアルキル基を示し、
3 4
RUbは、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基（当該置換基は、
1 4 1 4
同一または異なり、置換基群 γ 2より選択される 1乃至 2個の基である）、（C -Cシク
3 5 口アルキル) (c -cアルキル)基、置換
1 2 3 -cシクロアルキル)
5 (c 1 -cアルキ
2 ル)基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 2より選択される 1乃至 2個の 基である）、 C Cシクロアルキル基、置換 Cシクロアルキル)基（当該置換基
3 5 3 5
は、同一または異なり、置換基群 γ 2より選択される 1乃至 2個の基である）、 C -C
2 4 ァルケ-ル基、または、置換 C—Cアルケニル基（当該置換基は、同一または異なり
2 4
、置換基群 γ 2より選択される 1乃至 2個の基である）を示し [ただし、 -NCR^^Z^1113 において Z1がー SO—であるとき、 RUbは水素原子ではない]、
2
R12bは、水素原子、メチル基、ェチル基、（C—Cシクロアルキル) (C -Cアルキ
3 4 1 2 ル)基、シクロプロピル基、シクロブチル基、または、 C Cアルケニル基を示し、
3 4
R13bおよび R14bは、 R13bおよび R14bの結合する窒素原子と一緒となって、置換されて もよいピロリジ -ル基、ピベリジ-ル基、ピペラジ-ル基、モルホリニル基もしくはチォ モルホリニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群《2より選択される 1乃 至 2個の基である）を示す。 ]、
イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、または、置換されたィ ミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基もしくはトリァゾリル基（当該置換基は、置 換基群 a 2より選択される 1個の基である）であり；
置換基群 0 2は、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、フルォロメトキシ基、クロ口 メトキシ基、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基、 ベンジルォキシ基、フエニルォキシ基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメ チルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジメチルァミノカルボ-ル基、ジェチルァミノカルボ -ル基、フルォロ基、および、クロ口基からなる群である（1)乃至（10)のいずれかに 記載の化合物、
(13)R7が、式 Ν^^Ζ1!^1^を有する基
[式中、 R1Qeは、メチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を示し、
Rlleは、 C— Cアルキル基、置換 C— Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 γ 2より選択される 1個の基である）、シクロプロピル—(C -Cアルキル)基、 C -Cシク
1 2 3 4 口アルキル基、または、 C Cァルケ-ル基を示す。 ]である（1)乃至（10)のいずれ
2 4
かに記載の化合物、
(14)R7が、式— Nd^^COR11^しくは— N(R1Qd)CSRlldを有する基
[式中、 R1Mは、メチル基またはェチル基を示し、
RUdは、メチル基、ェチル基、 1—プロピル基、メトキシメチル基、シクロプロピルメチ ル基、または、シクロプロピル基を示す。 ]である（1)乃至（10)のいずれかに記載の 化合物、
(Ιδ)Χ1力 メチレン基である（1)乃至（14)のいずれかに記載の化合物、
(16) Χ2が、単結合である（1)乃至（15)のいずれかに記載の化合物、
(17) Υが、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 j8 1より選択され る 1個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、チ ェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、または、ピリ ジル基を示す）、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル 基は、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、ま たは、ピリジル基を示し、当該置換基は、置換基群 j8 1より選択される 1個の基である )である（1)乃至（16)の 、ずれかに記載の化合物、
(18) Yが、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 j8 1より選択され る 1個の基である）、ピリジル基、または、置換ピリジル基（当該置換基は、置換基群 j8 1より選択される 1個の基である）である（1)乃至（16)のいずれかに記載の化合物 、または、
( 19) Y力 フ ニル基である（ 1)乃至（ 16)の 、ずれかに記載の化合物である。 また、本発明の上記（1)の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容され る塩もしくはエステルにおいて、
Figure imgf000019_0001
および、 R4、 (5)乃至 (6)から選択された R5、（7)乃至（10)力も選択された R6、（11)乃至（14)か ら選択された R7、（ 15)から選択された X1、（ 16)から選択された X2、および、（17)乃 至（19)力 選択された Yを任意に組み合わせて得られる化合物またはその薬理上 許容される塩もしくはエステルは、より好適である。そのようなより好適な化合物は、例 えば、
(20) アルキル基
Figure imgf000020_0001
、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロ
1 4 1 4
ゲノ基で置換された c アルキ
1 -c ル基を示す）、
4 c アルコキシ ノ C
1 -c 基、ハロゲ
4 1
Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置
4 1 4
換された c -cアルキル基を示す）、 c -cアルキルスルホ-ル基、フルォロ基、ク
1 4 1 4
ロロ基、または、ブロモ基であり、
R5が、同一または異なり、水素原子、 C— Cアルキル基、トリフルォロメチル基、フ
1 4
ルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基であり、
R6が、式 COR8a [式中、 R8aは、 C -Cアルコキシ基、ハロゲノ C -Cアルコキシ
1 6 2 6 基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C
2 6 2 cアルコキシ基を示す）、（c -cシクロアルキル)—(c -cアルコキシ)基、フエニル
6 3 6 1 2
(C Cアルコキシ)基、置換フエ二ルー (C Cアルコキシ)基（当該置換基は、同
1 4 1 4
一または異なり、置換基群 j8 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C Cァルケ
3 6 ニルォキシ基、 C—Cシクロアルキルォキシ基、フエニルォキシ基、置換フエニルォ
3 6
キシ基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 ι8 1より選択される 1乃至 2個の 基である）、 C -Cアルキルアミノ基、ジ (C -Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基
1 4 1 4
は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒とな つて、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原 子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよ 、）を示す。 ]を有する 基、
式 SO R9a [式中、 R9aは、 C—Cアルキル基、フエ-ルー (C -Cアルキル)基、フ
2 1 4 1 2
ェニル基、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 j8 1より選 択される 1乃至 2個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシク リル基は、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基 、または、ピリジル基を示す)、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該 ヘテロシクリル基は、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリ ァゾリル基、または、ピリジル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 β 1より選択される 1乃至 2個の基である）を示す。 ]を有する基、 フエ-ルー (C Cアルキル)基、置換フ -ルー (C Cアルキル)基（当該置換基
1 2 1 2
は、同一または異なり、置換基群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 5乃至 6 員芳香族へテロシクリル— (C— Cアルキル)基（当該へテロシクリル基は、チェ-ル
1 2
基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、または、ピリジル基 を示す）、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル—(C—Cアルキル)基（当該
1 2
ヘテロシクリル基は、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリ ァゾリル基、または、ピリジル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a 1より選択される 1乃至 2個の基である）であり、
R7が、 — CONR13aR"a、
Figure imgf000021_0001
— SO R12a、— NR15 16a、 -X3aN(R10a)Z1Rn\ -X3aN(R10a)R12\もしくは、 -Χ¾2Ν(
2
R1Qa)R12aを有する基
[式中、 R1Qaは、水素原子、 C -Cアルキル基、（C—Cシクロアルキル) (C -C
1 4 3 4 1 2 アルキル)基、または、 c - cシクロアルキル基を示し、
3 4
RUaは、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基（当該置換基は、
1 4 1 4
同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、（C— Cシク
3 6 口アルキル) (c - cアルキル)基、置換 - cシクロアルキル) (c - cアルキ
1 4 3 6 1 4 ル)基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の 基である）、 C Cシクロアルキル基、置換 Cシクロアルキル)基（当該置換基
3 6 3 6
は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C— C
2 5 ァルケ-ル基、置換 c—Cアルケニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換
2 5
基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C—Cアルコキシ基、 C—Cシクロ
1 4 3 6 ァノレキノレオキシ基、 C Cァノレケニノレオキシ基、 C Cァノレキノレアミノ基、 C C
3 5 1 4 3 6 シクロアルキルアミノ基、 C—Cアルケニルァミノ基、ジ (C—Cアルキル)アミノ基（当
3 5 1 4
該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原 子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される 1 乃至 2個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、ジ (C
3
— Cシクロアルキル)アミノ基（当該シクロアルキル基は、同一または異なる）、ジ (C - Cァルケ-ル)アミノ基（当該ァルケ-ル基は、同一または異なる）、 N— (C—Cアル
5 1 4 キル)— N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基、 N— (C— Cアルキル)— N— (C— C
3 6 1 4 3 5 ァルケ-ル)アミノ基、 N— (C— Cァルケ-ル)一 N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基
3 5 3 6
、フエ-ル基、または、 5乃至 7員へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、窒素原 子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 7員へテロシクリル基を示す)を示し [ただし、
Figure imgf000022_0001
^Ζ1!^113において Z1が— SO—であるとき、 RUaは水素原子ではなぐ -N(R10a)Z1R
2
llaにおいて R1Qaが水素原子であり、 Z1がー CO であるとき、 RUaは C -Cアルコキシ
1 4 基ではない]、
R12aは、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基（当該置換基は、
1 4 1 4
同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、（C— Cシク
3 6 口アルキル)— (C— Cアルキル)基、フエ二ルー (C— Cアルキル)基、 5乃至 7員へテ
1 4 1 4
ロシクリル (C Cアルキル)基（当該へテロシクリル基は、窒素原子、酸素原子お
1 4
よび硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 7員へテロ シクリル基を示す）、 C Cシクロアルキル基、置換 Cシクロアルキル)基（当該
3 6 3 6
置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、ま たは、 C— Cァルケ-ル基を示し (ただし、—SO R12aにおいて R12aは水素原子では
3 5 2
ない)、
R13aおよび R14aは、 R13aおよび R14aの結合する窒素原子と一緒となって、置換されて もよい 5乃至 6員飽和へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、窒素原子、酸素原 子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 6員 飽和へテロシクリル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群ひ 1より選 択される 1乃至 2個の基である）を示し、
R15aは、 R1Qaと同意義を示し (ただし、 R15aは水素原子ではない）、
R16aは、 C— Cアルキル基または C— Cァルケ-ル基を示し、
1 4 3 5
X3aは、メチレン基を示す。]、
2 ォキソピロリジン 1ーィル基、 2,5 ジォキソピロリジン 1ーィル基、 2—ォキ ソ 1,3 ォキサゾリジン 3—ィル基、 ヒドロキシ (C— Cアルキル)基、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシク
1 4
リル基は、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリ ル基、イソチアゾリル基、トリァゾリル基、ォキサジァゾリル基、または、チアジアゾリル 基を示す）、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は 、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソ チアゾリル基、トリァゾリル基、ォキサジァゾリル基、または、チアジアゾリル基を示し、 当該置換基は、同一または異なり、置換基群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である )であり、
X1が、メチレン基または置換メチレン基（当該置換基は、 1または 2個の同一または 異なる C Cアルキル基である）であり、
1 4
X2が、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、 1または 2個の 同一または異なる C Cアルキル基である）であり、
1 4
Υが、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 j8 1より選択される 1 個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、チェ- ル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、または、ピリジル 基を示す）、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は 、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、または、 ピリジル基を示し、当該置換基は、置換基群 |8 1より選択される 1個の基である）であ る（1)に記載の化合物、
アルキル基
Figure imgf000023_0001
、フルォロメチル基、クロロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、ペン タフルォロェチル基、メトキシ基、エトキシ基、フルォロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジ フルォロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基、メタンスルホ- ル基、エタンスルホ-ル基、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基であり、
R5が、水素原子であり、
R6が、式一 COR8b [式中、 R8bは、 C— Cアルコキシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ
2 6 2 6 基（当該ハロゲノ C—Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロ、クロ口もしくはブロモ
2 6
基で置換された C—Cアルコキシ基を示す）、（C—Cシクロアルキル) (C—Cァ ルコキシ)基、フエ-ルー (c - cアルコキシ)基、置換フエ-ルー (C—Cアルコキシ）
1 2 1 2
基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 ι8 1より選択される 1乃至 2個の基で ある）、 C—Cァルケ-ルォキシ基、または、 C—Cシクロアルキルォキシ基を示す。
3 6 3 4
]を有する基、
式— SO R% [式中、 R%は、フ -ル基、置換フ ニル基（当該置換基は、同一また
2
は異なり、置換基群 j8 2より選択される 1乃至 2個の基である）、チェ-ル基、ピリジル 基、または、置換チェ-ル基もしくは置換ピリジル基（当該置換基は、同一または異 なり、置換基群 )8 2より選択される 1乃至 2個の基である）を示す。 ]を有する基、 ベンジル基、置換ベンジル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群《2より 選択される 1乃至 2個の基である）、ピリジルメチル基、または、置換ピリジルメチル基 ( 当該置換基は、同一または異なり、置換基群《2より選択される 1乃至 2個の基である )であり、
R7が、式— ΝΟ^ Ζ1!^1113 — CSN(R10b)R12b、—SO N(R 10b)R 12 もしくは、—CON
2
R13bR14bを有する基
[式中、 R1Qbは、 C— Cアルキル基、シクロプロピル— (C— Cアルキル)基、または
1 4 1 2
、 C—Cシクロアルキル基を示し、
3 4
RUbは、水素原子、 C—Cアルキル基、置換 C—Cアルキル基（当該置換基は、
1 4 1 4
同一または異なり、置換基群 γ 2より選択される 1乃至 2個の基である）、（C—Cシク
3 5 口アルキル) (C—Cアルキル)基、置換 —Cシクロアルキル) (C—Cアルキ
1 2 3 5 1 2 ル)基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 2より選択される 1乃至 2個の 基である）、 C Cシクロアルキル基、置換 Cシクロアルキル)基（当該置換基
3 5 3 5
は、同一または異なり、置換基群 γ 2より選択される 1乃至 2個の基である）、 C—C
2 4 ァルケ-ル基、または、置換 C—Cアルケニル基（当該置換基は、同一または異なり
2 4
、置換基群 γ 2より選択される 1乃至 2個の基である）を示し [ただし、 -NCR^^Z^1113 において Z1がー SO—であるとき、 RUbは水素原子ではない]、
2
R12bは、水素原子、メチル基、ェチル基、（C—Cシクロアルキル) (C -Cアルキ
3 4 1 2 ル)基、シクロプロピル基、シクロブチル基、または、 C Cアルケニル基を示し、
3 4
R13bおよび R14bは、 R13bおよび R14bの結合する窒素原子と一緒となって、置換されて もよいピロリジ -ル基、ピベリジ-ル基、ピペラジ-ル基、モルホリニル基もしくはチォ モルホリニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群《2より選択される 1乃 至 2個の基である）を示す。 ]、
イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、または、置換されたィ ミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基もしくはトリァゾリル基（当該置換基は、置 換基群《2より選択される 1個の基である）であり、
X1力 メチレン基であり、
X2が、単結合であり、
Yが、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 j8 1より選択される 1 個の基である）、ピリジル基、または、置換ピリジル基（当該置換基は、置換基群 j8 1よ り選択される 1個の基である）である（1)に記載の化合物、
(22)
Figure imgf000025_0001
および、 R4が、同一または異なり、水素原子、トリフルォロメチル 基、メトキシ基、フルォロ基、または、クロ口基であり、
R5が、水素原子であり、
R6が、式— COR8e [式中、 R&は、 C— Cアルコキシ基、または、ハロゲノ C— C了
3 6 3 5 ルコキシ基（当該ハロゲノ C—Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロもしくはクロ口
3 5
基で置換された C Cアルコキシ基を示す)を示す。 ]を有する基であり、
3 5
R7が、式— ΝΟ^,Ζ1!^を有する基
[式中、 R1Qeは、メチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を示し、
Rlleは、 C— Cアルキル基、置換 C— Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 γ
1 4 1 4
2より選択される 1個の基である）、シクロプロピル—(C -Cアルキル)基、 C -Cシク
1 2 3 4 口アルキル基、または、 C Cアルケニル基を示す。 ]であり、
2 4
X1力 メチレン基であり、
X2が、単結合であり、
Υが、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 j8 1より選択される 1 個の基である）、ピリジル基、または、置換ピリジル基（当該置換基は、置換基群 j8 1よ り選択される 1個の基である）である（1)に記載の化合物、
(23)
Figure imgf000025_0002
および、 R4が、同一または異なり、水素原子、トリフルォロメチル 基、メトキシ基、フルォロ基、または、クロ口基であり、
R5が、水素原子であり、
R6が、式一 COR8d (式中、 R8dは、 2—プロポキシ基または 2—メチル 2—プロポキ シ基を示す。）を有する基であり、
R7が、式— N(R1M)CORlldもしくは— N(R1M)CSRlldを有する基
[式中、 R1Mは、メチル基またはェチル基を示し、
RUdは、メチル基、ェチル基、 1—プロピル基、メトキシメチル基、シクロプロピルメチ ル基、または、シクロプロピル基を示す。 ]であり、
X1力 メチレン基であり、
X2が、単結合であり、
Yが、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 j8 1より選択される 1 個の基である）、ピリジル基、または、置換ピリジル基（当該置換基は、置換基群 j8 1よ り選択される 1個の基である）である（1)に記載の化合物、
(24) R1,
Figure imgf000026_0001
および、 R4が、同一または異なり、水素原子、トリフルォロメチル 基、メトキシ基、フルォロ基、または、クロ口基であり、
R5が、水素原子であり、
R6が、式一 COR8d (式中、 R8dは、 2—プロポキシ基または 2—メチル 2—プロポキ シ基を示す。）を有する基であり、
R7が、式— N(R1<)d)CORlldもしくは— N(R1<)d)CSRlldを有する基
[式中、 R1Mは、メチル基またはェチル基を示し、
RUdは、メチル基、ェチル基、 1—プロピル基、メトキシメチル基、シクロプロピルメチ ル基、または、シクロプロピル基を示す。 ]であり、
X1力 メチレン基であり、
X2が、単結合であり、
Y力 フ ニル基である（1)に記載の化合物、または、
(25) tert—ブチル 2— ({4— [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フヱノ キシ }メチル） 5 フルオロー 1H—インドールー 1 カルボキシレート、
tert ブチル 6 フルオロー 2—（{4 [ (メトキシァセチル）（メチル）ァミノ]フエノキ シ}メチル） 1H—インドールー 1 カルボキシレート、
tert—ブチル 6 フルォロ 2— ({4— [メチル（プロピオ-ル）ァミノ]フエノキシ }メ チル） 1H—インドールー 1 カルボキシレート、
tert—ブチル 2— ({4— [ブチリル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—6 フルォロ 1H—インドールー 1 カルボキシレート、
tert—ブチル 2— ({4— [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ }メ チル） 6 フルォロ 1H—インドール— 1 カルボキシレート、
tert—ブチル 2— ({4— [ (シクロプロピルカルボノチオイル）（メチル）ァミノ]フエノキ シ}メチル）—6 フルオロー 1H—インドール— 1—カルボキシレート、
tert—ブチル 2— ({4— [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ }メ チル）—4, 6 ジフルオロー 1H—インドールー 1 カルボキシレート、
tert ブチル 2—（{4 [(シクロプロピルカルボノチオイル）（メチル）ァミノ]フエノキ シ}メチル）—4, 6 ジフルオロー 1H—インドールー 1 カルボキシレート、 tert—ブチル 2— ({4— [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ }メ チル）—5, 6 ジフルオロー 1H—インドールー 1 カルボキシレート、
tert ブチル 6 フルオロー 2—（{4 [ (2—メトキシェタンチオイル）（メチル）アミ ノ]フエノキシ }メチル） 1H—インドール一 1—カルボキシレート、
イソプロピル 2— ({4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ }メチ ル）—6 フルオロー 1H—インドール— 1—カルボキシレート、
tert—ブチル 6 クロ口 2— ({4— [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フ エノキシ }メチル） 5 フルオロー 1H—インドール一 1—カルボキシレート、 tert—ブチル 5 クロ口 2— ({4— [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フ エノキシ }メチル）ー6 フルオロー 1H—インドールー 1 カルボキシレート、および、 tert—ブチル 2— ({4— [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ }メ チル）—5, 6 ジクロロー 1H—インドールー 1 カルボキシレート
力 なる群より選択される (1)に記載の化合物である。
また、本発明は、
(26) (1)乃至（25)の 、ずれかに記載の一般式 (I)で表される化合物またはその薬 理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬組成物、
(27)医薬組成物が、動脈硬化症 (動脈硬化症を発症し得る疾患に起因する動脈 硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血 症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイト力インにより引き起こされる 疾患である炎症性疾患、自己免疫疾患、心血管性疾患、脳血管性疾患、腎疾患、糖 尿病、糖尿病合併症、肥満、腎炎、肝炎、癌、および、アルツハイマー病からなる群 より選択される疾患の治療または予防のための医薬組成物である（26)に記載の医 薬組成物、
(28)医薬組成物が、動脈硬化症 (動脈硬化症を発症し得る疾患に起因する動脈 硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血 症、高コレステロール症、脂質関連疾患、炎症性サイト力インにより引き起こされる疾 患である炎症性疾患、および、糖尿病力 なる群より選択される疾患の治療または予 防のための医薬組成物である（26)に記載の医薬組成物、または、
(29)医薬組成物が、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症および糖尿病に起因 する動脈硬化症力 なる群より選択される疾患の治療または予防のための医薬組成 物である（26)に記載の医薬組成物をも提供する。
また、本発明は、
(30) (1)乃至（25)の 、ずれかに記載の一般式 (I)で表される化合物またはその薬 理上許容される塩もしくはエステル、ならびに、 HMG- CoA還元酵素阻害剤、 CETP 阻害剤、 ACAT阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換榭脂、フ イブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、アンジォテンシン II阻害剤、利尿剤およびそれ らの組合わせ力もなる群より選択される薬剤を、同時にまたは時間を置いて別々に投 与するための医薬組成物、
(31)薬剤が HMG— CoA還元酵素阻害剤である（30)に記載の医薬組成物、
(32)薬剤がプラバスタチン、口パスタチン、シンパスタチン、フルパスタチン、セリバ スタチン、アトルバスタチン、ピタパスタチン、または、ロスパスタチンである（30)に記 載の医薬組成物、
(33)薬剤がプラバスタチン、アトルノ スタチンまたはロスパスタチンである（30)に 記載の医薬組成物をも提供する。
一般式 (I)
Figure imgf000029_0001
R2、 R3、 R4、 R5、 R9、 R1Q、 RU、 R12、 R16、置換基群 a、および、置 換基群 j8における「C— Cアルキル基」、ならびに、 R6、 R9、 Ru、および、 R12におけ
1 6
る「フエ二ルー (C—Cアルキル)基」、「5乃至 6員芳香族へテロシクリル— (C— Cァ
1 6 1 6 ルキル)基」、「4乃至 10員へテロシクリル— (C— Cアルキル)基」、および、「(C— C
1 6 3 8 シクロアルキル)—(C -Cアルキル)基」の C -Cアルキル部分は、は、 1乃至 6個の
1 6 1 6
炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、ェチル基 、 1 プロピル基、 2—プロピル基、 1 ブチル基、 2—ブチル基、 2—メチルー 1ープ 口ピル基、 2—メチルー 2 プロピル基、 1 ペンチル基、 2 ペンチル基、 3 ペン チル基、 2—メチルー 2 ブチル基、 3—メチルー 2 ブチル基、 1一へキシル基、 2 一へキシル基、 3 へキシル基、 2—メチルー 1 ペンチル基、 3—メチルー 1 ペン チル基、 2 ェチルー 1 ブチル基、 2,2 ジメチルー 1 ブチル基、または、 2,3— ジメチルー 1 ブチル基であり得、好適には、 C Cアルキル基であり、より好適に
1 4
は、 c - cアルキル基 (特に、メチル基、ェチル基またはプロピル基)であり、さらに
1 3
好適には、メチノレ基またはェチノレ基であり、最も好適には、メチノレ基である。
[0030] 一般式（I)の X1および X2における「置換メチレン基」の置換基である C -Cアルキ
1 4 ル基は、 1乃至 4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば 、メチル基、ェチル基、 1 プロピル基、 2—プロピル基、 1 ブチル基、 2—ブチル基 、 2—メチルー 1 プロピル基、または、 2—メチルー 2—プロピル基であり得、好適に は、 C -Cアルキル基であり、より好適には、メチル基である。
1 2
[0031] 一般式 (I)
Figure imgf000029_0002
R2、 R3、 R4、置換基群 a、および、置換基群 βにおける「ハロゲノ C Cアルキル基」は、 1乃至 7個の下記ハロゲノ基で置換された上記 C Cアル
1 6 1 6 キル基であり、例えば、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、ジクロロメチル基、ジ ブロモメチル基、トリフルォロメチル基、トリクロロメチル基、 2—フルォロェチル基、 2 ブロモェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2—ョードエチル基、 2,2—ジフルォロェチ ル基、 2, 2, 2 トリフルォロェチル基、トリクロ口ェチル基、ペンタフルォロェチル基、 3 フルォロプロピル基、 3—クロ口プロピル基、 4 フルォロブチル基、 5—フルォロぺ ンチル基、または、 6—フルォ口へキシル基であり得、好適には、ハロゲノ C -Cアル キル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C
1 6 1 Cアルキル基を示す）であり、より好適には、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロ
4 1 4
ゲノ C— Cアルキル基は、 1乃至 5個のフルォロ、クロ口もしくはブロモ基で置換され
1 6
†:C— Cアルキル基を示す）であり、さらにより好適には、フルォロメチル基、クロロメ
1 4
チル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、または、ペンタフルォロェチル基 であり、最も好適には、トリフルォロメチル基である。
[0032] 一般式 (I)
Figure imgf000030_0001
R2、 R3、 R4、 RU、置換基群 a、置換基群 β、および、置換基群 y における「C— Cアルコキシ基」、ならびに、 R8における「(； C— Cシクロアルキル)一（
1 6 3 8 c - cアルコキシ)基」の c - cアルコキシ部分は、上記 c - cアルキル基で置換
1 6 1 6 1 6
されたヒドロキシル基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 1 プロポキシ基、 2- プロポキシ基、 ]_ ブトキシ基、 2—ブトキシ基、 2—メチルー 1 プロポキシ基、 2—メ チルー 2 プロポキシ基、 1 ペンチルォキシ基、 2 ペンチルォキシ基、 3 ペンチ ルォキシ基、 2—メチルー 2 ブトキシ基、 3—メチルー 2 ブトキシ基、 1一へキシル ォキシ基、 2 へキシルォキシ基、 3 へキシルォキシ基、 2—メチルー 1 ペンチル ォキシ基、 3—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 2 ェチルー 1 ブトキシ基、 2,2— ジメチルー 1 ブトキシ基、または、 2,3 ジメチルー 1 ブトキシ基であり得、好適に は、 C -Cアルコキシ基であり、より好適には、メトキシ基またはエトキシ基であり、最
1 4
も好適には、メトキシ基である。
[0033] 一般式（I)の R8における「C -Cアルコキシ基」は、 C -Cアルキル基で置換され たヒドロキシル基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 1 プロポキシ基、 2—プロ ポキシ基、 1 ブトキシ基、 2—ブトキシ基、 2—メチルー 1 プロポキシ基、 2—メチル 2 プロポキシ基、 1 ペンチルォキシ基、 2 ペンチルォキシ基、 3 ペンチルォ キシ基、 2—メチル 2 ブトキシ基、 3—メチル 2 ブトキシ基、 2,2 ジメチルー 1 プロポキシ基、 1一へキシルォキシ基、 2 へキシルォキシ基、 3 へキシルォキシ 基、 2—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 3—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 3—メ チルー 3 ペンチルォキシ基、 2 ェチルー 1 ブトキシ基、 2,2 ジメチルー 1ーブ トキシ基、 2,3 ジメチルー 1 ブトキシ基、 1一へプチルォキシ基、 3 ェチルー 3— ペンチルォキシ基、 1ーォクチルォキシ基、または、 3 ェチルー 3 へキシルォキシ 基であり得、好適には、 c - cアルコキシ基であり、より好適には、 c - cアルコキシ
1 6 2 6 基であり、さらに好適には、 c - cアルコキシ基であり、さらにより好適には、 c - c
3 6 3 5 アルコキシ基であり、最も好適には 2—プロポキシ基または 2—メチル 2—プロポキ シ基である。
[0034] 一般式 (I) ァ
Figure imgf000031_0001
ルコキシ基」は、 1乃至 7個の下記ハロゲノ基で置換された上記 C Cアルコキシ基
1 6
であり、例えば、フルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブ口 モメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、 2—フルォロエトキシ基、 2 ブロモエトキシ基、 2—クロ口エトキシ基、 2—ョードエトキシ基、 2, 2—ジフルォロェ トキシ基、 2,2,2—トリフルォロエトキシ基、トリクロ口エトキシ基、ペンタフルォロェトキ シ基、 3—フルォロプロポキシ基、 3—クロ口プロポキシ基、 4 フルォロブトキシ基、 5 フルォロペンチルォキシ基、または、 6—フルォ口へキシルォキシ基であり得る。 R1 、 R2、 R3、 R4、および、置換基群 γにおけるハロゲノ C— Cアルコキシ基は、好適に
1 6
は、ハロゲノ C -Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C -Cアルコキシ基は、 1乃至 5個の
1 4 1 4
ハロゲノ基で置換された c - cアルコキシ基を示す）であり、より好適には、ハロゲノ
1 4
C -Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C -Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロ、ク
1 4 1 4
ロロもしくはブロモ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）であり、さらにより好適
1 4
には、フルォロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメトキシ 基、または、ペンタフルォロエトキシ基であり、最も好適には、トリフルォロメトキシ基で ある。 R8におけるハロゲノ C— Cアルコキシ基は、好適には、ハロゲノ C— Cアルコ
1 6 2 6 キシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C
2 6
-Cアルコキシ基を示す）であり、より好適には、ハロゲノ C— Cアルコキシ基（当該
2 6 2 6
ハロゲノ C— Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロ、クロ口もしくはブロモ基で置
2 6
換された c - cアルコキシ基を示す）であり、さらに好適には、ハロゲノ c - cアルコ
2 6 3 5 キシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロもしくはクロ口基
3 5
で置換された C— Cアルコキシ基を示す)であり、最も好適には、 2,2,2—トリクロロェ
3 5
チル基である。
[0035] 一般式（I)
Figure imgf000031_0002
R2、 R3、および、 R4における「C— Cアルキルチオ基」は、上記 C cアルキル基で置換されたメルカプト基であり、例えば、メチルチオ基、ェチルチ
6
ォ基、 1 プロピルチオ基、 2—プロピルチオ基、 1 プチルチオ基、 2—プチルチオ 基、 2—メチルー 1 プロピルチオ基、 2—メチルー 2—プロピルチオ基、 1 ペンチ ルチオ基、 2 ペンチルチオ基、 3 ペンチルチオ基、 2—メチルー 2 ブチルチオ 基、 3—メチルー 2 プチルチオ基、 1一へキシルチオ基、 2 へキシルチオ基、 3— へキシルチオ基、 2—メチルー 1 ペンチルチオ基、 3—メチルー 1 ペンチルチオ 基、 2—ェチルー 1ーブチルチオ基、 2,2—ジメチルー 1ーブチルチオ基、または、 2, 3 ジメチルー 1ーブチルチオ基であり得、好適には、 C Cアルキルチオ基であり
1 4
、より好適には、メチノレチォ基またはェチノレチォ基であり、最も好適には、メチノレチォ 基である。
[0036] 一般式（I) ルキルスルフィエル基」は、
Figure imgf000032_0001
上記 C Cアルキル基で置換されたスルフィエル基（一 so ）であり、例えば、メタ
1 6
ンスルフィエル基、エタンスルフィエル基、 1—プロパンスルフィ-ル基、 2—プロパン スルフィエル基、 1 ブタンスルフィエル基、 2—ブタンスルフィエル基、 2—メチルー 1 —プロパンスルフィ-ル基、 2—メチル 2—プロパンスルフィ-ル基、 1—ペンタンス ルフィ-ル基、 2 ペンタンスルフィエル基、 3 ペンタンスルフィエル基、 2—メチル 2 ブタンスルフィエル基、 3—メチルー 2 ブタンスルフィエル基、 1一へキサンス ルフィ-ル基、 2 へキサンスルフィエル基、 3 へキサンスルフィエル基、 2—メチル —1—ペンタンスルフィエル基、 3—メチル—1—ペンタンスルフィエル基、 2 ェチル 1 ブタンスルフィエル基、 2,2—ジメチルー 1 ブタンスルフィエル基、または、 2, 3 ジメチルー 1 ブタンスルフィエル基であり得、好適には、 C -Cアルキルスルフ
1 4
ィ-ル基であり、より好適には、メタンスルフィエル基またはエタンスルフィエル基であ り、最も好適には、メタンスルフィエル基である。
[0037] 一般式（I) ルキルスルホ-ル基」は、
Figure imgf000032_0002
上記 C Cアルキル基で置換されたスルホ -ル基（一 so—）であり、例えば、メタン
1 6 2
スノレホニノレ基、エタンスノレホニノレ基、 1—プロパンスノレホニノレ基、 2—プロパンスノレホ -ル基、 1 ブタンスルホ-ル基、 2—ブタンスルホ-ル基、 2—メチルー 1 プロパン スルホ-ル基、 2—メチル—2—プロパンスルホ-ル基、 1—ペンタンスルホ-ル基、 2 ペンタンスルホ-ル基、 3 ペンタンスルホ-ル基、 2—メチルー 2 ブタンスルホ ニル基、 3—メチルー 2 ブタンスルホ-ル基、 1一へキサンスルホ -ル基、 2 へキ サンスルホ-ル基、 3 へキサンスルホ -ル基、 2—メチルー 1 ペンタンスルホ-ル 基、 3—メチルー 1 ペンタンスルホ-ル基、 2 ェチルー 1 ブタンスルホ-ル基、 2 ,2 ジメチルー 1 ブタンスルホ-ル基、または、 2,3 ジメチルー 1 ブタンスルホ ニル基であり得、好適には、 C -Cアルキルスルホニル基であり、より好適には、メタ
1 4
ンスルホ-ル基またはエタンスルホ-ル基であり、最も好適には、メタンスルホ -ル基 である。
[0038] 一般式 (I) ルキ
Figure imgf000033_0001
ルァミノ基」は、 1個の上記 C Cアルキル基で置換されたァミノ基であり、例えば、メ
1 6
チルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基 (例えば、 1—プロピルアミノ基、 2— プロピルアミノ基）、 1ーブチルァミノ基、 2—ブチルァミノ基、 2—メチル 1—プロピ ルァミノ基、 2—メチルー 2—プロピルアミノ基、 1 ペンチルァミノ基、 2—ペンチルァ ミノ基、 3 ペンチルァミノ基、 2—メチルー 2 ブチルァミノ基、 3—メチルー 2 ブチ ルァミノ基、 1—へキシルァミノ基、 2 へキシルァミノ基、 3 へキシルァミノ基、 2—メ チルー 1 ペンチルァミノ基、 3—メチルー 1 ペンチルァミノ基、 2 ェチルー 1ーブ チルァミノ基、 2,2 ジメチルー 1ーブチルァミノ基、または、 2,3 ジメチルー 1ーブ チルァミノ基であり得、好適には、 C— Cアルキルアミノ基であり、より好適には、 C
1 4 1
-Cアルキルアミノ基であり、さらに好適には、メチルァミノ基またはェチルァミノ基で
3
あり、最も好適には、メチルァミノ基である。
[0039] 一般式 (I)
Figure imgf000033_0002
ルキル)アミノ基」は、同一または異なる 2個の上記 C -Cアルキル基で置換されたァ
1 6
ミノ基であり、例えば、ジメチルァミノ基、メチルェチルァミノ基、メチルプロピルアミノ 基 [例えば、 N (l プロピル)—N—メチルァミノ基等]、メチルプチルァミノ基 [例え ば、 N—（1ーブチル) N—メチルァミノ基等]、ジェチルァミノ基、ェチルプロピルァ ミノ基 [例えば、 N— (1 プロピル)—N ェチルァミノ基等]、ジプロピルアミノ基 [例 えば、ジ (1 プロピル)アミノ基、ジ (2—プロピル)アミノ基等]、ジ (1ーブチル)アミノ基 、ジ (2—ブチル)アミノ基、ジ (2—メチルー 1 プロピル)アミノ基、ジ (2—メチルー 2— プロピル)アミノ基、ジ (1 ペンチル)アミノ基、ジ (2 ペンチル)アミノ基、ジ (3 ペン チル)アミノ基、ジ (2—メチルー 1ーブチル)アミノ基、ジ (2—ェチルー 1 プロピル)アミ ノ基、ジ (1一へキシノレ)アミノ基、ジ (2 へキシノレ)アミノ基、ジ (3 へキシノレ)アミノ基、 ジ (2—メチルー 1 ペンチル)アミノ基、ジ (3—メチルー 1 ペンチル)アミノ基、ジ (4 メチルー 1 ペンチル)アミノ基、ジ (2—メチルー 2 ペンチル)アミノ基、ジ (3 メチル 2 ペンチル)アミノ基、ジ (4ーメチルー 2 ペンチル)アミノ基、ジ (2,2 ジメチルー 1ーブチル)アミノ基、ジ (3,3 ジメチルー 1ーブチル)アミノ基、ジ (2,3 ジメチルー 1 —プチル)アミノ基、または、ジ (2—ェチルー 1—プチル)アミノ基であり得、好適には、 ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）であり、より好適
1 4
には、ジメチルァミノ基、メチルェチルァミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジェチルアミ ノ基、ェチルプロピルアミノ基、または、ジプロピルアミノ基であり、さらに好適には、ジ メチルァミノ基またはジェチルァミノ基であり、最も好適には、ジメチルァミノ基である
。また、「ジ (C -Cアルキル)アミノ基」は、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒
1 6
素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択され る 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよぐこの 4乃至 7員飽和へテロシクリル基は、例えば、ァゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリ ジル基、ピペラジ-ル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、または、パーヒドロア ゼピ-ル基、であり得、好適には、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群よ り選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 6員飽和へテロシクリル基であり、より 好適には、ピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、または、チオモルホリニル 基であり、さらに好適には、ピペリジル基またはモルホリニル基である。
[0040] 一般式 (I)
Figure imgf000034_0001
R2、 R3、 R4、 R5、置換基群 a、置換基群 β、および、置換基群 y における「ノヽロゲノ基」は、フルォロ基、クロ口基、ブロモ基、または、ョード基であり得 、好適には、フルォロ基、クロ口基またはブロモ基であり、より好適には、フルォロ基ま たはクロ口基であり、最も好適には、フルォロ基である。
[0041] 一般式（I)の R11および R12における「C— Cシクロアルキル基」、ならびに、 R8、 Ru、
3 8
および、 R12における「(； C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルコキシ)基」および「(C
3 8 1 6 3
— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)基」の C— Cシクロアルキル部分は、 3乃至 8個の炭素原子を有する環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブ チル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、または、シクロオタ チル基であり得、好適には、 C -Cシクロアルキル基であり、より好適には、 C -C
3 6 3 5 シクロアルキル基であり、さらに好適には、シクロプロピル基またはシクロブチル基で あり、最も好適には、シクロプロピル基である。
[0042] 一般式（I)の R1Qにおける「C— Cシクロアルキル基」、ならびに、 R1Qにおける「(C -
3 6 3
Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)基」の C— Cシクロアルキル部分は、 3乃至 6
6 1 2 3 6
個の炭素原子を有する環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブ チル基、シクロペンチル基、または、シクロへキシル基であり得、好適には、 c -cシ
3 4 クロアルキル基であり、最も好適には、シクロプロピル基である。
[0043] 一般式（I)の R8における「(C -Cシクロアルキル) (C -Cアルコキシ)基」は、 1個
3 8 1 6
の上記 C Cシクロアルキル基で置換された上記 C Cアルコキシ基であり、例え
3 8 1 6
ば、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シ クロへキシルメトキシ基、シクロへキシルメトキシ基、 1ーシクロプロピルエトキシ基、 2 ーシクロプロピルエトキシ基、 2—シクロブチルエトキシ基、 2—シクロペンチルェトキ シ基、 2 シクロへキシルエトキシ基、 2 シクロへプチルェトキシ基、 3 シクロプロピ ノレ 1 プロポキシ基、 2 シクロプロピノレ 1 プロポキシ基、 2 シクロプロピノレ 2 プロポキシ基、 3 シクロブチルー 1 プロポキシ基、 3 シクロペンチルー 1ープ 口ポキシ基、 3 シクロへキシルー 1 プロポキシ基、 4ーシクロプロピル 1ーブトキ シ基、 4 シクロプロピル— 2 ブトキシ基、 3 シクロプロピル— 2—メチル—1—プ 口ポキシ基、 3 シクロプロピル 2—メチルー 2 プロポキシ基、 4ーシクロブチルー 1—ブトキシ基、 5 シクロプロピル一 1—ペンチルォキシ基、 5 シクロプロピル一 2 ペンチルォキシ基、 5—シクロプロピル 3—ペンチルォキシ基、 4ーシクロプロピ ルー 2—メチルー 2 ブトキシ基、 4ーシクロプロピルー3—メチルー 2 ブトキシ基、 6 シクロプロピノレ 1 へキシノレォキシ基、 6 シクロプロピノレ 2 へキシノレォキシ 基、 6 シクロプロピル一 3 へキシルォキシ基、 5 シクロプロピル一 2—メチル 1 ペンチルォキシ基、 5 シクロプロピル 3—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 4 シクロプロピル 2 ェチル 1 ブトキシ基、 4 -シクロプロピル -2,2-ジメチル - 1 ブトキシ基、または、 4ーシクロプロピル—2,3 ジメチルー 1 ブトキシ基であり 得、好適には、 (C -Cシクロアルキル)—(C -Cアルコキシ)基であり、より好適には
3 6 1 4
、 (C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルコキシ)基であり、さらに好適には、 (C— C
3 6 1 2 3 4 シクロアルキル)— (C— Cアルコキシ)基であり、最も好適には、シクロプロピルメトキ
1 2
シ基またはシクロブチルメトキシ基である。
[0044] 一般式（I)の R8および置換基群 γにおける「フエ-ルー (C—Cアルコキシ)基」は、
1 6
1個のフエ-ル基で置換された上記 C Cアルコキシ基であり、例えば、フエ二ルメト
1 6
キシ基、 1—フエ-ルェトキシ基、 2 フエ-ルェトキシ基、 3—フエ-ルー 1—プロボ キシ基、 2 フエ-ルー 1 プロポキシ基、 1 フエ-ルー 1 プロポキシ基、 3 フエ -ルー 2 プロポキシ基、 4 フエ-ルー 1 ブトキシ基、 4 フエ-ルー 2 ブトキシ 基、 3 フエ-ルー 2—メチルー 1 プロポキシ基、 3 フエ-ルー 2—メチルー 2 プ 口ポキシ基、 5 フエ-ルー 1 ペンチルォキシ基、 5 フエ-ルー 2 ペンチルォキ シ基、 5 フエ-ルー 3 ペンチルォキシ基、 4 フエ-ルー 2—メチルー 2 ブトキシ 基、 4 フエ-ルー 3—メチルー 2 ブトキシ基、 6 フエ-ルー 1一へキシルォキシ基 、 6—フエ-ルー 2 へキシルォキシ基、 6—フエ-ルー 3 へキシルォキシ基、 5— フエ-ル 2 メチル 1 ペンチルォキシ基、 5 -フエニル 3 メチル 1 ペン チルォキシ基、 4 フエ-ルー 2 ェチルー 1 ブチルォキシ基、 4 フエ-ルー 2, 2 ジメチルー 1 ブトキシ基、または、 4 フエ-ルー 2, 3 ジメチルー 1 ブトキシ基 であり得、好適には、フエ-ルー (C— Cアルコキシ)基であり、より好適には、フエ-
1 4
ルー (C—Cアルコキシ)基であり、最も好適には、ベンジルォキシ基である。
1 2
[0045] 一般式 (I)の R11における「4乃至 10員へテロシクリル基」、ならびに、 R12における「（ 4乃至 10員へテロシクリル)—(C—Cアルキル)基」の 4乃至 10員へテロシクリル部分
1 6
は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 4個の原子 を含有する 4乃至 10員複素環基であり、例えば、フリル基、チェニル基、ピロリル基、 ピラゾリル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチ ァゾリル基、 1,2,3—ォキサジァゾリル基、 1,2,3 チアジアゾリル基、トリァゾリル基、 テトラゾリル基、ビラ-ル基、ピリジル基、ピリダジ -ル基、ピリミジ -ル基、ビラジニル 基、ァゼピ-ル基、ァゾシニル基、ァゾニニル基、インドリル基、ベンゾフラ-ル基、ベ ンゾチェ-ル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイソォキサゾリル基、ベンゾイソキサゾ リル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリルル基、 キノキサリニル基、キナゾリ-ル基のような不飽和複素環基、または、ァゼチジュル基 、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ビラゾリジニル 基、ビラゾリ-ル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニ ル基、パーヒドロアゼピ-ル基、パーヒドロアゾシ-ル基、パーヒドロアゾ- -ル基、 1, 4,5,6—テトラヒドロピリミジニル基、または、 1,2,3,6—テトラヒドロピリジル基のような 上記不飽和複素環基が部分的にもしくは完全に還元された基であり得、好適には、 窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 2個の原子を含 有する 5乃至 7員へテロシクリル基であり、より好適には、イミダゾリル基、ピラゾリル基 、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリァゾリル基 、ピリジル基、ピロリジニル基、ピベリジ-ル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ま たは、チオモルホリニル基であり、最も好適には、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チ ァゾリル基、ピリジル基、ピロリジ -ル基、ピペリジニル基、または、モルホリニル基で ある。
[0046] 一般式（I)の R8および R11における「C— Cシクロアルキルォキシ基」は、 1個の上記
3 8
C—Cシクロアルキル基で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、シクロプロピル
3 8
ォキシ基、シクロブチルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基
、シクロへプチルォキシ基、または、シクロォクチルォキシ基であり得、好適には、 C
3 Cシクロアルキルォキシ基であり、より好適には、 C Cシクロアルキルォキシ基
6 3 4
であり、最も好適には、シクロプロピルォキシ基である。
[0047] 一般式（I)の R6、 R9、および、 R12における「フエ-ルー (C—Cアルキル)基」は、 1個
1 6
のフヱ-ル基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、フエ-ルメチル基
1 6
、 1ーフヱ-ルェチル基、 2 フヱ-ルェチル基、 3 フヱ-ルー 1 プロピル基、 2— フエ-ルー 1—プロピル基、 1—フエ-ルー 1—プロピル基、 3—フエ-ルー 2 プロピ ル基、 4 フエ-ルー 1 ブチル基、 4 フエ-ルー 2 ブチル基、 3 フエ-ルー 2 —メチルー 1—プロピル基、 3—フエ-ルー 2—メチル—2 プロピル基、 5 フエ-ル 1 ペンチル基、 5 フエ-ルー 2 ペンチル基、 5 フエ-ルー 3 ペンチル基、 4—フエ-ル - 2-メチル 2 ブチル基、 4—フエ-ル 3 メチル 2 ブチル基 6—フエ-ルー 1—へキシル基、 6—フエ-ルー 2 へキシル基、 6—フエ-ルー 3— へキシル基、 5 フエ-ルー 2—メチルー 1 ペンチル基、 5 フエ-ルー 3 メチル 1 ペンチル基、 4 フエ-ルー 2 ェチルー 1 ブチル基、 4 フエ-ルー 2, 2— ジメチル 1 ブチル基、または、 4 -フエニル - 2,3-ジメチル 1 ブチル基であ り得、好適には、フエ-ルー (C—Cアルキル)基であり、より好適には、フエ-ルー (C
1 4 1 Cアルキル)基であり、さらに好適には、ベンジル基または 1 フエ-ルェチル基で
2
あり、最も好適には、ベンジル基である。
[0048] 一般式 (I)の R9における「5乃至 6員芳香族へテロシクリル基」、および、 R6における 「(5乃至 6員芳香族へテロシクリル)— (C— Cアルキル)基」の 5乃至 6員芳香族へテ
1 6
ロシクリル部分は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される 1 乃至 4個の原子を含有する 5乃至 6員芳香族複素環基であり、例えば、フリル基、チ ェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル 基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基、ォキサジァゾリル 基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基、ビラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミ ジニル基、または、ピラジュル基であり得、好適には、チェ-ル基、イミダゾリル基、ォ キサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、または、ピリジル基であり、より好適には、 チェニル基またはピリジル基であり、最も好適には、ピリジル基である。
[0049] 一般式 (I)の Yにおける「5乃至 6員芳香族へテロシクリル基」は、窒素原子、酸素原 子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 6員 芳香族複素環基であり、例えば、フリル基、チェ-ル基、ピロリル基、イミダゾリル基、 ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリ ァゾリル基、ォキサジァゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基、ビラニル基、ピリ ジル基、ピリダジ -ル基、ピリミジ -ル基、または、ビラジニル基であり得、好適には、 チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、または、 ピリジル基であり、より好適には、チェ-ル基またはピリジル基であり、最も好適には、 ピリジル基である。
[0050] 一般式（I)の R7における「ヒドロキシ (C—Cアルキル)基」は、 1個のヒドロキシル基 で置換された上記 c -cアルキル基であり、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシ
1 6
ェチル基、ヒドロキシ (1 プロピル)基、ヒドロキシ (2—プロピル)基、ヒドロキシ (1ーブ チル)基、ヒドロキシ (2—ブチル)基、ヒドロキシ (2—メチルー 1 プロピル)基、ヒドロキ シ (2—メチルー 2—プロピル)基、ヒドロキシ (1 ペンチル)基、または、ヒドロキシ (1 へキシル)基であり得、好適には、ヒドロキシ (C -Cアルキル)基であり、より好適には
1 4
、ヒドロキシ (c -cアルキル)基であり、最も好適には、ヒドロキシメチル基または 1
1 2
ヒドロキシェチル基である。
[0051] 一般式 (I)の R7における「5乃至 6員芳香族へテロシクリル基」は、窒素原子、酸素 原子および硫黄原子力 なる群より選択される 2乃至 3個の原子を含有する 5乃至 6 員芳香族複素環基であり、例えば、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、ィ ソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリァゾリル基、ォキサジァゾリル基 、チアジアゾリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、または、ピラジュル基であり得、 好適には、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリ ル基、イソチアゾリル基、トリァゾリル基、ォキサジァゾリル基、または、チアジアゾリル 基であり、より好適には、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、または、トリア ゾリル基であり、最も好適には、トリァゾリル基である。
[0052] 一般式 (I)の R6における「(5乃至 6員芳香族へテロシクリル)— (C—Cアルキル)基」
1 6
は、 1個の上記 R6における 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基で置換された上記 C
1
Cアルキル基であり、例えば、フリルメチル基、チェニルメチル基、ピロリルメチル基、
6
ピラゾリルメチル基、イミダゾリルメチル基、イミダゾリルェチル基、イミダゾリルプロピル 基、イミダゾリルブチル基、ォキサゾリルメチル基、ォキサゾリルェチル基、ォキサゾリ ルプロピル基、イソキサゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、チアゾリルェチル基、チ ァゾリルプロピル基、イソチアゾリルメチル基、 1,2, 3 ォキサジァゾリルメチル基、 1, 2,3 チアジアゾリルメチル基、トリァゾリルメチル基、トリァゾリルェチル基、テトラゾリ ルメチル基、ビラ-ルメチル基、ピリジルメチル基、ピリジルェチル基、ピリジルプロピ ル基、ピリジルブチル基、ピリダジ -ルメチル基、ピリミジ -ルメチル基、ピラジュルメ チル基、ァゼピ-ルメチル基、ァゾシ-ルメチル基、ァゾ- -ルメチル基、インドリルメ チル基、ベンゾフラ-ルメチル基、ベンゾチェ-ルメチル基、ベンゾイミダゾリルメチ ル基、ベンゾォキサゾリルメチル基、ベンゾイソキサゾリルメチル基、ベンゾチアゾリル メチル基、ベンゾイソチアゾリルメチル基、キノリルメチル基、イソキノリルルメチル基、 キノキサリニルメチル基、または、キナゾリ-ルメチル基であり得、好適には、（5乃至 6 員芳香族へテロシクリル)— (C— Cアルキル)基であり、より好適には、（5乃至 6員芳
1 2
香族へテロシクリル)—(c—Cアルキル)基（当該へテロシクリル基は、チェニル基、
1 2
イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、または、ピリジル基を 示す)であり、さらに好適には、チェニルメチル基、イミダゾリルメチル基、ォキサゾリ ルメチル基、チアゾリルメチル基、トリァゾリルメチル基、または、ピリジルメチル基であ り、最も好適には、ピリジルメチル基である。
一般式（I)の R11および R12における「(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)基
3 8 1 6
」は、 1個の上記 C—Cシクロアルキル基で置換された上記 C—Cアルキル基であり
3 8 1 6
、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基、シクロへプチルメチル基、 1ーシクロプロピルェチル基、 2— シクロプロピルェチル基、 2—シクロブチルェチル基、 2—シクロペンチルェチル基、 2 シクロへキシルェチル基、 2 シクロへプチルェチル基、 3 シクロプロピル— 1 —プロピル基、 2—シクロプロピル— 1—プロピル基、 2—シクロプロピル— 2—プロピ ル基、 3 シクロブチルー 1 プロピル基、 3 シクロペンチルー 1 プロピル基、 3— シクロへキシル 1 プロピル基、 4 -シクロプロピル 1 ブチル基、 4 -シクロプロ ピルー2 ブチル基、 3 シクロプロピルー2—メチルー 1 プロピル基、 3 シクロプ 口ピル— 2—メチル—2 プロピル基、 4 シクロブチル— 1—ブチル基、 5 シクロプ 口ピル— 1—ペンチル基、 5 シクロプロピル— 2 ペンチル基、 5 シクロプロピル 3 ペンチル基、 4ーシクロプロピルー2—メチルー 2 ブチル基、 4ーシクロプロピ ルー 3—メチル—2 ブチル基、 6 シクロプロピル— 1—へキシル基、 6 シクロプロ ピル一 2 へキシル基、 6 シクロプロピル一 3 へキシル基、 5 シクロプロピル一 2 ーメチルー 1 ペンチル基、 5 シクロプロピルー3—メチルー 1 ペンチル基、 4 シクロプロピル 2 ェチル 1 ブチル基、 4 -シクロプロピル - 2,2-ジメチル - 1 ブチル基、または、 4ーシクロプロピル 2,3 ジメチルー 1 ブチル基であり得、 好適には、 (C -Cシクロアルキル)—(C -Cアルキル)基であり、より好適には、 (C -cシクロアルキル)—(c -cアルキル)基であり、さらに好適には、（c -cシクロア
5 1 2 3 4 ルキル)—(c
Figure imgf000041_0001
アルキル)基であり、最も好適には、シクロプロピルメチル基である。
[0054] 一般式（I)の R1Qにおける「(C -Cシクロアルキル) (C -Cアルキル)基」は、 1個
3 6 1 2
の上記 C Cシクロアルキル基で置換された C Cアルキル基であり、例えば、シ
3 6 1 2
クロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシ ルメチル基、 1ーシクロプロピルェチル基、 2—シクロプロピルェチル基、 2—シクロブ チルェチル基、 2—シクロペンチルェチル基、または、 2—シクロへキシルェチル基で あり得、好適には、 (C -Cシクロアルキル)—(C -Cアルキル)基であり、より好適に
3 4 1 2
は、シクロプロピル— (C— Cアルキル)基であり、最も好適には、シクロプロピルメチ
1 2
ル基である。
[0055] 一般式 (I)の R12における「(4乃至 10員へテロシクリル)— (C— Cアルキル)基」は、
1 6
1個の上記 4乃至 10員へテロシクリル基で置換された上記 C Cアルキル基であり、
1 6
例えば、フリルメチル基、チェニルメチル基、ピロリルメチル基、ピラゾリルメチル基、 イミダゾリルメチル基、イミダゾリルェチル基、イミダゾリルプロピル基、イミダゾリルブチ ル基、ォキサゾリルメチル基、ォキサゾリルェチル基、ォキサゾリルプロピル基、イソキ サゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、チアゾリルェチル基、チアゾリルプロピル基、 イソチアゾリルメチル基、 1,2, 3 ォキサジァゾリルメチル基、 1,2,3 チアジアゾリル メチル基、トリァゾリルメチル基、トリァゾリルェチル基、テトラゾリルメチル基、ビラニル メチル基、ピリジルメチル基、ピリジルェチル基、ピリジルプロピル基、ピリジルブチル 基、ピリダジ -ルメチル基、ピリミジ -ルメチル基、ピラジュルメチル基、ァゼピ -ルメ チル基、ァゾシ-ルメチル基、ァゾ --ルメチル基、インドリルメチル基、ベンゾフラ二 ルメチル基、ベンゾチェ-ルメチル基、ベンゾイミダゾリルメチル基、ベンゾイソォキサ ゾリルメチル基、ベンゾイソキサゾリルメチル基、ベンゾチアゾリルメチル基、ベンゾィ ソチアゾリルメチル基、キノリルメチル基、イソキノリルルメチル基、キノキサリニルメチ ル基、キナゾリ-ルメチル基、ァゼチジュルメチル基、ピロリジ -ルメチル基、ピロリジ -ルェチル基、ピロリニルメチル基、基、イミダゾリジ-ルメチル基、イミダゾリ-ルメチ ル基、ビラゾリジ-ルメチル基、ビラゾリ-ルメチル基、ァゼチジュルメチル基、ピペリ ジルメチル基、ピペリジルェチル基、ピペリジルプロピル基、ピペリジルブチル基、ピ ペラジ-ルメチル基、モルホリ -ルメチル基、チオモルホリ-ルメチル基、パーヒドロア ゼピ-ルメチル基、パーヒドロアゾシ-ルメチル基、パーヒドロアゾ- -ルメチル基、 1, 4,5,6—テトラヒドロピリミジ -ルメチル基、または、 1,2,3,6—テトラヒドロピリジルメチ ル基であり得、好適には、 5乃至 7員へテロシクリル—(C -Cアルキル)基（当該へテ
1 4
ロシクリル基は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される 1乃 至 2個の原子を含有する 5乃至 7員へテロシクリル基を示す)であり、より好適には、 5 乃至 6員芳香族へテロシクリル (C -Cアルキル)基（当該へテロシクリル基は、イミ
1 2
ダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、イソチ ァゾリル基、トリァゾリル基、ピリジル基、ピロリジ -ル基、ピペリジニル基、ピぺラジュ ル基、モルホリニル基、または、チオモルホリニル基を示す)であり、最も好適には、ィ ミダゾリルメチル基、ピラゾリルメチル基、ォキサゾリルメチル基、イソォキサゾリルメチ ル基、チアゾリルメチル基、イソチアゾリルメチル基、トリァゾリルメチル基、ピリジルメ チル基、ピロリジ -ルメチル基、ピベリジ-ルメチル基、ピペラジ-ルメチル基、モルホ リニルメチル基、または、チオモルホリニルメチル基である。
[0056] 一般式 (I)の R11における「C Cアルケニル基」は、 1乃至 3個の炭素 炭素二重
2 7
結合および 2乃至 7個の炭素原子を有するアルケニル基であり、例えば、ビニル基、 2—プロべ-ル基、 2 ブテュル基、 1,3 ブタジエン 1ーィル基、 2—メチルー 2— プロぺ-ル基、 2—ペンテ-ル基、 2—メチルー 2—ブテュル基、 2—へキシュル基、 または、 2—ペンチニル基であり得、好適には、 C Cアルケニル基であり、より好適
2 5
には、 C—Cァルケ-ル基であり、最も好適には、ビュル基、 2—プロべ-ル基また
2 4
は 2—ブテュル基である。
[0057] 一般式（I)の R12および R16における「C—Cァルケ-ル基」は、 1乃至 3個の炭素
3 7
炭素二重結合および 3乃至 7個の炭素原子を有するアルケニル基であり、例えば、 2 —プロべ-ル基、 2 ブテュル基、 1,3 ブタジエン 1ーィル基、 2—メチルー 2— プロぺ-ル基、 2—ペンテ-ル基、 2—メチルー 2—ブテュル基、 2—へキセ -ル基、 または、 2—ヘプテュル基であり得、好適には、 C—Cアルケニル基であり、より好適
3 5
には、 C Cアルケニル基であり、最も好適には、 2—プロぺニル基である。 [0058] 一般式（I)の R8および R11における「C— Cァルケ-ルォキシ基」は、 1個の上記 C
3 7 3 Cァルケ-ル基で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、 2—プロべ-ルォキシ
7
基、 2 ブテュルォキシ基、 1,3 ブタジエン 1ーィルォキシ基、 2—メチルー 2— プロべ-ルォキシ基、 2—ペンテ-ルォキシ基、 2—メチルー 2—ブテュルォキシ基、 2—へキセ -ルォキシ基、または、 2—ヘプテュルォキシ基であり得、好適には、 C
3
Cアルケニルォキシ基であり、より好適には、 C Cアルケニルォキシ基であり、さら
6 3 5
に好適には、 C Cアルケニルォキシ基であり、最も好適には、 2—プロぺニルォキ
3 4
シ基である。
[0059] 一般式（I)の R11における「C— Cァルケ-ルァミノ基」は、 1個の上記 C— Cァルケ
3 7 3 7
-ル基で置換されたァミノ基であり、例えば、 2—プロべ-ルァミノ基、 2—ブテュルァ ミノ基、 1,3 ブタジエン 1 ィルァミノ基、 2—メチルー 2—プロべ-ルァミノ基、 2 —ペンテ-ルァミノ基、 2—メチル 2—ブテュルアミノ基、 2—へキセ -ルァミノ基、 または、 2—ヘプテュルアミノ基であり得、好適には、 C—Cァルケ-ルァミノ基であ
3 5
り、より好適には、 C— Cァルケ-ルァミノ基であり、最も好適には、 2—プロべ-ルァ
3 4
ミノ基である。
[0060] 一般式（I)の R11における「C— Cシクロアルキルアミノ基」は、 1個の上記 C— Cシ
3 8 3 8 クロアルキル基で置換されたァミノ基であり、例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロ ブチルァミノ基、シクロペンチルァミノ基、シクロへキシルァミノ基、シクロへプチルアミ ノ基、または、シクロォクチルァミノ基であり得、好適には、 C— Cシクロアルキルアミ
3 6
ノ基であり、より好適には、 C—Cシクロアルキルアミノ基であり、最も好適には、シク
3 4
口プロピルアミノ基である。
[0061] 一般式（I)の R11における「ジ (C—Cァルケ-ル)アミノ基」は、同一または異なる 2
3 7
個の上記 C Cァルケ-ル基で置換されたァミノ基であり、例えば、ジ (2—プロべ-
3 7
ル)アミノ基、 N— (2—プロべ-ル)— N— (2—ブテュル)アミノ基、 N— (2—プロべ-ル )— N— (2—ペンテ-ル)アミノ基、 N— (2—プロべ-ル) N— (2—へキセ -ル)ァミノ 基、 N— (2—プロべ-ル)— N— (2—ヘプテュル)アミノ基、ジ (2—ブテュル)アミノ基、 N— (2—ブテュル) N— (2—ペンテ-ル)アミノ基、 N— (2—ブテュル) N— (2—へ キセ -ル)アミノ基、 N— (2 ブテュル) N— (2 ヘプテュル)アミノ基、ジ (1,3 ブタ ジェン 1—ィル)アミノ基、ジ (2—メチル 2—プロべ-ル)アミノ基、ジ (2—ペンテ- ノレ)アミノ基、ジ (2—メチノレー 2—ブテニノレ)アミノ基、ジ (2—へキセニノレ)アミノ基、また は、ジ (2—ペンテ-ル)アミノ基であり得、好適には、ジ (C— Cァルケ-ル)ァミノ基で
3 5
あり、より好適には、ジ (C— Cァルケ-ル)アミノ基であり、最も好適には、ジ (2—プロ
3 4
ぺ -ル)アミノ基である。
[0062] 一般式（I)の R11における「ジ (C—Cシクロアルキル)アミノ基」は、同一または異なる
3 8
2個の上記 C Cシクロアルキル基で置換されたァミノ基であり、例えば、ジシクロプ
3 8
口ピルアミノ基、 N シクロプロピル一 N シクロブチルァミノ基、 N シクロプロピル —N シクロペンチルァミノ基、 N シクロプロピル一 N シクロへキシルァミノ基、 N -シクロプロピル -N-シクロへプチルァミノ基、 N -シクロプロピル -N-シクロオタ チルァミノ基、ジシクロブチルァミノ基、 N シクロブチルー N シクロペンチルァミノ 基、 N シクロブチルー N シクロへキシルァミノ基、 N シクロブチルー N シクロ ヘプチルァミノ基、 N シクロブチルー N シクロォクチルァミノ基、ジシクロペンチル アミノ基、ジシクロへキシルァミノ基、ジクロへプチルァミノ基、または、ジシクロォクチ ルァミノ基であり得、好適には、ジ (C -Cシクロアルキル)アミノ基であり、より好適に
3 6
は、ジ (C— Cシクロアルキル)アミノ基であり、最も好適には、ジシクロプロピルアミノ
3 4
基である。
[0063] 一般式（I)の R11における「N— (C -Cアルキル)—N— (C—Cァルケ-ル)ァミノ
1 6 3 7
基」は、 1個の上記 C Cアルキル基および 1個の上記 C Cアルケニル基で置換
1 6 3 7
されたアミノ基であり、例えば、 N— (2—プロべ-ル)—N—メチルァミノ基、 N— (2— ブテュル)— N—メチルァミノ基、 N— (2—ペンテ-ル)— N—メチルァミノ基、 N— (2 キセ-ル)一 N—メチルァミノ基、 N— (2—ヘプテュル)一 N—メチルァミノ基、 N — (2—プロべ-ル) N ェチルァミノ基、 N— (2—ブテュル) N ェチルァミノ基、 N— (2—ペンテ-ル) N ェチルァミノ基、 N— (2—へキセ -ル) N ェチルアミ ノ基、 N— (2—ヘプテュル)— N ェチルァミノ基、 N— (2—プロべ-ル)— N— (1— プロピル)アミノ基、 N— (2—ブテュル)一 N— (1—プロピル)アミノ基、 N— (2—ペンテ -ル) N— (1—プロピル)アミノ基、 N— (2—へキセ -ル) N— (1—プロピル)ァミノ 基、 N— (2—ヘプテュル)— N— (1—プロピル)アミノ基、 N— (2—プロべ-ル)— N— ( 2—プロピル)アミノ基、 N— (2—ブテュル)一 N— (2—プロピル)アミノ基、 N— (2—ぺ ンテニル) N— (2—プロピル)アミノ基、 N— (2—へキセニル) N— (2—プロピル)ァ ミノ基、 N—（2—ヘプテュル)—N—（2—プロピル)アミノ基、 N—（2—プロべ-ル) N ー（1ーブチル)アミノ基、 N— (2—ブテュル)—N—（1ーブチル)アミノ基、 N— (2—ぺ ンテニノレ) N—（ 1 ブチノレ)アミノ基、 N—（2 キセニノレ) N—（1 ブチノレ)ァミノ 基、 N— (2—へプテニル)—N—（1ーブチル)アミノ基、 N—（2—プロぺニル)—N—（2 ーブチル)アミノ基、 N— (2—ブテュル)—N— (2—ブチル)アミノ基、 N— (2—ペンテ -ル) N— (2—ブチル)アミノ基、 N— (2—プロべ-ル) N— (2—メチル— 1—プロ ピル)アミノ基、 N— (2—ブテュル)一 N— (2—メチル 1—プロピル)アミノ基、 N— (2 -ペンテ-ル) N— (2—メチル 1—プロピル)アミノ基、 N— (2—プロべ-ル) - N — (2—メチル 2—プロピル)アミノ基、 N— (2—ブテュル) N— (2—メチル 2—プ 口ピル)アミノ基、 N— (2—ペンテ-ル)一 N— (2—メチル 2—プロピル)アミノ基、 N — (2—プロべ-ル) N— (1—ペンチル)アミノ基、 N— (2—ブテュル) N— (1—ぺ ンチル)アミノ基、 N— (2—ペンテ-ル)一 N— (1—ペンチル)アミノ基、 N— (2—プロべ -ル) N—（1 へキシノレ)アミノ基、 N— (2—ブテニノレ) N—（1 へキシノレ)アミノ基 、または、 N— (2—ペンテ-ル)— N— (l へキシル)アミノ基であり得、好適には、 N —(C—Cアルキル) N— (C—Cァルケ-ル)アミノ基であり、より好適には、 N—メ
1 4 3 5
チル— N— (2—プロべ-ル)アミノ基、 N—メチル—N— (2—ブテュル)アミノ基、 N— ェチルー N— (2—プロべ-ル)アミノ基、または、 N ェチルー N— (2—ブテュル)アミ ノ基である。
一般式（I)の R11における「N— (C— Cアルキル)— N— (C— Cシクロアルキル)アミ
1 6 3 8
ノ基」は、 1個の上記 C Cアルキル基および 1個の上記 C Cシクロアルキル基で
1 6 3 8
置換されたァミノ基であり、例えば、 N シクロプロピル—N—メチルァミノ基、 N シ クロブチルー N—メチルァミノ基、 N シクロペンチルー N—メチルァミノ基、 N シク 口へキシルー N—メチルァミノ基、 N シクロへプチルー N—メチルァミノ基、 N シク ロォクチルー N—メチルァミノ基、 N シクロプロピル N ェチルァミノ基、 N シク ロブチルー N ェチルァミノ基、 N シクロペンチルー N ェチルァミノ基、 N シク 口へキシルー N ェチルァミノ基、 N シクロへプチルー N ェチルァミノ基、 N シ クロォクチル -N-ェチルァミノ基、 N -シクロプロピル N— (1—プロピル)アミノ基 、 N シクロブチル一 N— (1—プロピル)アミノ基、 N シクロペンチルー N— (1—プロ ピル)アミノ基、 N シクロへキシル N— (l プロピル)アミノ基、 N シクロへプチル — N— (1—プロピル)アミノ基、 N シクロォクチルー N— (l プロピル)アミノ基、 N— シクロプロピル N— (2—プロピル)アミノ基、 N -シクロブチル N— (2—プロピル） アミノ基、 N シクロペンチルー N— (2—プロピル)アミノ基、 N シクロプロピル一 N — (1—ブチル)アミノ基、 N シクロブチル一 N— (1—ブチル)アミノ基、 N シクロべ ンチル N— (1—ブチル)アミノ基、 N -シクロへキシル N— (1—ブチル)アミノ基、 N -シクロへプチル N— (1—ブチル)アミノ基、 N -シクロォクチル N— ( 1—ブチ ル)アミノ基、 N シクロプロピル一 N— (2—ブチル)アミノ基、 N シクロブチル一 N— (2—ブチル)アミノ基、 N シクロペンチルー N— (2—ブチル)アミノ基、 N シクロプロ ピル N—（2—メチル 1 プロピル)アミノ基、 N シクロブチル N— (2—メチル — 1—プロピル)アミノ基、 N -シクロペンチル N— (2—メチル 1—プロピル)ァミノ 基、 N シクロプロピル— N— (2—メチル—2—プロピル)アミノ基、 N シクロブチル — N— (2—メチル 2—プロピル)アミノ基、 N -シクロペンチル N— (2—メチル 2 —プロピル)アミノ基、 N シクロプロピル一 N— (l ペンチル)アミノ基、 N シクロブ チル N— (1—ペンチル)アミノ基、 N -シクロペンチル N— ( 1—ペンチル)アミノ基 、 N シクロプロピル一 N— (l へキシル)アミノ基、 N シクロブチル一 N— (1—へ キシル)アミノ基、または、 N シクロペンチルー N— (l—へキシル)アミノ基であり得、 好適には、 N— (C - Cアルキル) N— (C - Cシクロアルキル)アミノ基であり、より
1 4 3 6
好適には、 N—メチルー N シクロプロピルアミノ基、 N—メチルー N シクロブチル アミノ基、 N ェチル N シクロプロピルアミノ基、または、 N ェチル N シクロ プチルァミノ基である。
一般式（I)の R11における「N— (C— Cァルケ-ル)一 N— (C — Cシクロアルキル）
3 7 3 8
アミノ基」は、 1個の上記 c - cァルケ-ル基および 1個の上記 C—Cシクロアルキ
3 7 3 8
ル基で置換されたァミノ基であり、例えば、 N— (2—プロべ-ル)—N シクロプロピル アミノ基、 N— (2—ブテュル)一 N シクロプロピルアミノ基、 N— (2—ペンテ-ル)一 N —シクロプロピルアミノ基、 N— (2—へキセ-ル)一 N シクロプロピルアミノ基、 N— ( 2 ヘプテュル) N シクロプロピルアミノ基、 N—（2—プロべ-ル) N シクロブ チルァミノ基、 N— (2—ブテュル)— N シクロブチルァミノ基、 N— (2—ペンテ-ル） —N シクロブチルァミノ基、 N— (2—へキセ-ル)— N シクロブチルァミノ基、 N— ( 2 -ヘプテュル) -N-シクロブチルァミノ基、 N— (2—プロべ-ル) N シクロペン チルァミノ基、 N— (2—ブテュル)一 N シクロペンチルァミノ基、 N— (2—ペンテ-ル )— N シクロペンチルァミノ基、 N— (2—へキセ -ル) N シクロペンチルァミノ基、 N— (2—ヘプテュル) N シクロペンチルァミノ基、 N— (2—プロべ-ル) N シク 口へキシルァミノ基、 N— (2—ブテュル)一 N シクロへキシルァミノ基、 N— (2—ペン テュル) N シクロへキシルァミノ基、 N— (2—へキセ -ル) N シクロへキシルァ ミノ基、 N— (2—ヘプテュル)一 N シクロへキシルァミノ基、 N— (2—プロべ-ル)一 N シクロへプチルァミノ基、 N— (2—ブテュル)—N シクロへプチルァミノ基、 N— (2 -ペンテ-ル) N シクロへプチルァミノ基、 N— (2—プロべ-ル) N シクロォ クチルァミノ基、 N— (2—ブテュル) N シクロォクチルァミノ基、または、 N— (2— ペンテ-ル)一 N シクロォクチルァミノ基であり得、好適には、 N— (C— Cァルケ-
3 5 ル)— N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基であり、より好適には、 N— (2—プロべ-ル
3 6
)— N シクロプロピルアミノ基、 N— (2—プロべ-ル)一 N シクロブチルァミノ基、 N — (2—ブテュル)一 N シクロプロピルアミノ基、または、 N— (2—ブテニル)一 N シ クロブチルァミノ基である。
[0066] 一般式 (I)の R13および R14における「5乃至 7員飽和へテロシクリル基」は、窒素原子 、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5 乃至 7員飽和複素環基であり、例えば、ピロリジ -ル基、イミダゾリジ-ル基、ビラゾリ ジ-ル基、ピペリジル基、ピペラジ-ル基、モルホリニル基、チオモルホリ-ル基、ま たは、パーヒドロアゼピニル基であり得、好適には、窒素原子、酸素原子および硫黄 原子からなる群より選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 6員飽和複素環基 であり、より好適には、ピロリジ -ル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル 基、チオモルホリニル基であり、最も好適には、ピロリジニル基、ピペリジル基または モルホリ -ル基である。
[0067] 一般式 (I)の X3における「C— Cアルキレン基」は、 1乃至 2個の炭素原子を有する アルキレン基であり、例えば、メチレン基、エチレン基またはメチルメチレン基であり得 、好適には、メチレン基またはメチルメチレン基であり、最も好適には、メチレン基であ る。
[0068] 一般式（I)の置換基群 βにおける「(C Cアルコキシ)カルボ-ル基」は、上記 C
1 6 1
-Cアルコキシ基で置換されたカルボ-ル基（一 CO ）であり、例えば、メトキシカル
6
ボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 1 プロポキシカルボ-ル基、 2—プロポキシカル ボ-ル基、 1 ブトキシカルボ-ル基、 2—ブトキシカルボ-ル基、 2—メチルー 1ープ 口ポキシカルボ-ル基、 2—メチルー 2—プロポキシカルボ-ル基、 1 ペンチルォキ シカルボニル基、 2 ペンチルォキシカルボ-ル基、 3 ペンチルォキシカルボ-ル 基、 2—メチルー 2 ブトキシカルボ-ル基、 3—メチルー 2 ブトキシカルボ-ル基、 1一へキシルォキシカルボ-ル基、 2 へキシルォキシカルボ-ル基、 3 へキシル ォキシカルボ-ル基、 2—メチルー 1 ペンチルォキシカルボ-ル基、 3—メチルー 1 ペンチルォキシカルボ-ル基、 2—ェチル 1 ブトキシカルボ-ル基、 2, 2—ジメ チルー 1 ブトキシカルボ-ル基、または、 2,3 ジメチルー 1 ブトキシカルボ-ル 基であり得、好適には、 (C Cアルコキシ)カルボ-ル基であり、より好適には、メトキ
1 4
シカルボ-ル基またはエトキシカルボ-ル基であり、最も好適には、メトキシカルボ- ル基である。
[0069] 一般式（I)の置換基群 yにおける「ジ (C—Cアルキル)ァミノカルボ-ル基」は、上
1 6
記ジ (C Cアルキル)ァミノ基で置換されたカルボ-ル基（一 CO ）であり、例えば
1 6
、（ジメチルァミノ）カルボ-ル基、（N—メチルー N ェチルァミノ)カルボ-ル基、（メ チルプロピルァミノ）カルボ-ル基 [例えば、 [N—（1 プロピル) N—メチルァミノ] カルボ-ル基等]、（ジェチルァミノ）カルボ-ル基、（ェチルプロピルァミノ）カルボ- ル基 [例えば、 [N— (l プロピル)—N ェチルァミノ]カルボ-ル基等]、（ジプロピ ルァミノ）カルボ-ル基 [例えば、 [ジ (1 プロピル)ァミノ]カルボ-ル基、 [ジ (2—プロ ピル)ァミノ]カルボニル基等]、 [ジ (1 -ブチル)ァミノ]カルボニル基、 [ジ (2 -ブチル） ァミノ]カルボ-ル基、 [ジ (2—メチルー 1 プロピル)ァミノ]カルボ-ル基、 [ジ (2—メ チルー 2—プロピル)ァミノ]カルボ-ル基、 [ジ (1 ペンチル)ァミノ]カルボ-ル基、 [ ジ (2—ペンチル)ァミノ]カルボ-ル基、 [ジ (2—メチルー 1ーブチル)ァミノ]カルボ- ル基、 [ジ (3 ペンチル)ァミノ]カルボ-ル基、 [ジ (1ーェチルー 2 プロピル)ァミノ] カルボ-ル基、 [ジ (1一へキシル)ァミノ]カルボ-ル基、 [ジ (2—へキシル)ァミノ]カル ボニル基、 [ジ (3 へキシル)ァミノ]カルボ-ル基、 [ジ (2—メチルー 1 ペンチル)ァ ミノ]カルボ-ル基、 [ジ (3—メチルー 1 ペンチル)ァミノ]カルボ-ル基、 [ジ (4ーメチ ルー 1 ペンチル)ァミノ]カルボ-ル基、 [ジ (2—メチルー 2—ペンチル)ァミノ]カルボ -ル基、 [ジ (3—メチルー 2 ペンチル)ァミノ]カルボ-ル基、 [ジ (4ーメチルー 2 ぺ ンチル)ァミノ]カルボ-ル基、 [ジ (2, 2—ジメチルー 1ーブチル)ァミノ]カルボ-ル基、 [ジ (3 , 3 -ジメチル 1 ブチル)ァミノ]カルボ-ル基、 [ジ (2, 3 -ジメチル 1 ブチ ル)ァミノ]カルボ-ル基、 [ジ (2—ェチルー 1ーブチル)ァミノ]カルボ-ル基、（1 ピロ リジ -ル)カルボニル基、（1ーピペリジル)カルボ-ル基、（1ーピペラジ-ル)メチル基、 (4 モルホリ -ル)カルボ-ル基、（4ーチオモルホリ -ル)カルボ-ル基、または、（1 パーヒドロアゼピ -ル)カルボ-ル基であり得、好適には、ジ (C—Cアルキル)アミノカ
1 4
ルポニル基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該ァ ミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群よ り選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成して もよい）であり、より好適には（ジメチルァミノ）カルボ-ル基、（ジェチルァミノ）カルボ -ル基、（1 ピロリジ -ル)カルボ-ル基、（1ーピペリジル)カルボ-ル基、（1ーピペラ ジニル)カルボ-ル基、（4 モルホリ -ル)カルボ-ル基、または、（4ーチオモルホリ- ル)カルボ-ル基であり、最も好適には、（ジメチルァミノ）カルボ-ル基または (ジェチ ルァミノ)カルボ-ル基である。
一般式 (I)
Figure imgf000049_0001
R2、 R3、および、 R4にお 、て、以下の組合わせは好適である：
(i) R2および R3が水素原子であり、 R4が水素原子ではない (好適には、 R4がフル ォロ基である）；
(ii)
Figure imgf000049_0002
および、 R4が水素原子である；
(iii) R1および R2が水素原子であり、 R3および R4が水素原子でない (好適には、 お よび R4がフルォロ基である力 または、 R3がフルォロ基であり、 R4がクロ口基である）；
(iv) R1および R4が水素原子であり、 R2および R3が水素原子でない (好適には、 R2お よび R3がフルォロ基である）； (v) R3および R4が水素原子であり、 R2が水素原子でない (好適には、 R2がフルォ 口基またはクロ口基であり、より好適には、 R2がフルォロ基である）；または、
(vi) R1および R3が水素原子であり、 R2および R4が水素原子ではない (好適には、 R2 および R4がフルォロ基またはクロ口基であり、より好適には、 R2および R4がフルォロ基 である)。
上記 (i)乃至 (vi)にお 、て、（ii)乃至 (vi)の組合わせはより好適であり、（V)乃至 (vi) の組合わせはさらに好適であり、 R2がフルォロ基である場合の（V)、ならびに、 R2およ び R4がフルォロ基である場合の（vi)の組合わせは最も好適である。
[0071] 一般式 (I)にお 、て、 Yがフエ-ル基、置換フエ-ル基、ピリジル基、または、置換ピ リジル基である場合、 X2の置換位置を 1位としたとき、 R7の置換位置は、好適には 3位 または 4位であり、より好適には 4位である。
[0072] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容されるエステル力 塩 基性基を有する場合、酸と反応させて塩に変換することができ、本発明の一般式 (I) で表される化合物またはその薬理上許容されるエステルが、酸性基を有する場合、 塩基と反応させて塩に変換することができる。これらの塩が疾病の治療に用いられる 場合、これらは薬理上許容されるものでなければならな 、。
[0073] 本発明の一般式 (I)で表される化合物の塩基性基と形成される塩は、好適には、例 えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩;硝酸塩;過 塩素酸塩；硫酸塩;もしくは燐酸塩のような無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルォ ロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の弗素原子で置換されてもよい C - Cァ
1 6 ルカンスルホン酸との塩；ベンゼンスルホン酸塩、 p-トルエンスルホン酸塩等の C -C
1 4 アルキルで置換されてもよ!、C - C ァリ ルスルホン酸との塩；酢酸塩；りんご酸塩；
6 10
フマール酸塩：コハク酸塩；クェン酸塩；酒石酸塩；蓚酸塩；もしくはマレイン酸塩のよ うな有機酸塩；または、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル-チン塩、ダルタミ ン酸塩、ァスパラギン酸塩等のアミノ酸塩であり得、より好適には、ハロゲン化水素酸 塩である。
[0074] 本発明の一般式 (I)で表される化合物の酸性基と形成される塩は、好適には、例え ば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシ ゥム塩等のアル力リ土類金属塩；アルミニウム塩；鉄塩；亜鉛塩；銅塩；ニッケル塩；も しくはコノ レト塩のような金属塩；アンモ-ゥム塩等の無機アミン塩;もしくは、 t オタ チルァミン塩、ジベンジルァミン塩、モルホリン塩、ダルコサミン塩、フエ-ルグリシン アルキルエステル塩、エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、グァ-ジン塩、ジ ェチルァミン塩、トリエチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 Ν,Ν'—ジベンジル エチレンジァミン塩、クロ口プロ力イン塩、プロ力イン塩、ジエタノールアミン塩、 Ν べ ンジルフエネチルァミン塩、ピぺラジン塩、テトラメチルアンモ -ゥム塩、トリス（ヒドロキ シメチル）ァミノメタン塩、コリン塩、トロメタミン塩 [2—アミノー 2—(ヒドロキシメチル)プ 口パン— 1,3 ジオール塩]等の有機アミン塩のようなアミン塩;または、グリシン塩、リ ジン塩、アルギニン塩、オル二チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩等のアミノ 酸塩であり得、より好適には、アルカリ金属塩である。
[0075] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルは、大気中に放置することにより、もしくは、再結晶時に水分を吸着し、水和物を 形成することがあるが、これらの水和物も本発明に含まれる。さらに、本発明の化合 物は他の溶媒を取り込んで溶媒和物を形成することがあるが、これらの溶媒和物も本 発明に含まれる。
[0076] 本発明の化合物が 1個以上の不斉中心を有する場合、光学異性体 (ジァステレオ マーを含む）が存在し、これら異性体およびその混合物は、式 (I)のような単一の式で 記載される。本発明は、これらの各異性体および任意の割合のそれらの混合物 (ラセ ミ体を含む）の!、ずれも包含する。
本発明は、一般式 (I)で表される化合物のエステルを含む。これらのエステルは、一 般式 (I)で表される化合物のヒドロキシル基またはカルボキシル基力 当該分野で周 知の方法に従い、保護基の付カ卩により修飾された化合物である（例えば「Protective uroups in Organic Synthesis, Second EditioJ , Tneodora W. ureene ana Peter G.M. Wuts, 1991, John Wiley & Sons, Inc.)。
[0077] この保護基の性質には特に限定はな 、。但し、このエステルが疾病の治療での使 用に用いられる場合は、薬理上許容されるものでなければならず、例えば、この保護 基は、当該化合物を哺乳動物の生体内に投与した際に代謝過程 (例えば、加水分 解)で脱離し、一般式 (I)で表される化合物またはその塩を生成し得るものでなけれ ばならない。すなわち、薬理上許容されるエステルは、本発明の一般式 (I)で表され る化合物の「プロドラッグ」である。しかしながら、本発明の一般式 (I)で表される化合 物のエステル力 疾病の治療以外に用いられる場合 (例えば、他の化合物の製造の ための中間体として用いられる場合）は、このエステルは薬理上許容されるものであ る必要はない。
[0078] 本発明の一般式 (I)で表される化合物のエステルが薬理上許容されるものであるか どうかは、容易に決定される。当該化合物をラットまたはマウスのような実験動物に静 脈内投与し、動物の体液を調べ、本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその 薬理上許容される塩が検出された場合、当該化合物は薬理上許容されるエステルで あると判断される。
[0079] 本発明の一般式 (I)で表される化合物はエステルに変換することができ、そのエス テルは、例えば、当該化合物のヒドロキシル基がエステルイ匕された化合物であり得る 。エステル残基は、エステルイ匕された合物が中間体として使用される場合には、一般 的保護基であり得、また、エステル化されたィ匕合物が薬理上許容されるものである場 合には、生体内の代謝過程 (例えば、加水分解)で脱離し得る保護基であり得る。
[0080] 上記一般的保護基は、加水分解、加水素分解、電気分解、光分解のような化学的 条件下で脱離し得るエステル保護基である。ヒドロキシル基が修飾された一般式 (I) で表される化合物の製造に用いられるこれら一般的保護基は、好適には、例えば、 以下のものであり得る：
(i) 1乃至 25個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基、飽和もしくは不飽和 C
2 C ジカルボン酸のエステル形成残基、 1乃至 25個の炭素原子を有するハロゲノア
10
ルキルカルボ-ル基、 1乃至 25個の炭素原子を有する低級アルコキシアルキルカル ボニル基または、 1乃至 25個の炭素原子を有する不飽和アルキルカルボ-ル基のよ うな脂肪族ァシル基；
(ii)ァリールカルボ-ル基、ハロゲノアリールカルボ-ル基、低級アルキルァリール力 ルボニル基、低級アルコキシァリールカルボ-ル基、ニトロ化ァリールカルボ-ル基、 低級アルコキシカルボ-ルァリールカルボ-ル基、または、ァリール化ァリールカル ボニル基のような芳香族ァシル基；
(iii) (C— Cアルコキシ)カルボ-ル基、または、ハロゲノ基およびトリ (C— Cアルキ
1 6 1 6 ル)シリル基力 なる群より選択される 1個以上の置換基で置換された (C— Cアルコ
1 6 キシ)カルボニル基のようなアルコキシカルボニル基；
(iv) C Cアルキル、ハロゲノおよび C Cアルコキシからなる群より選択される 1個
1 6 1 6
以上の置換基で置換されてもよ!、テトラヒドロビラ-ル基もしくはテトラヒドロチォビラ- ル基；
(v) C—Cアルキル、ハロゲノおよび C—Cアルコキシからなる群より選択される 1個
1 6 1 6
以上の置換基で置換されてもよ!、テトラヒドロフラ-ル基もしくはテトラヒドロチオフラ- ル基；
(vi)トリ (C—Cアルキル)シリル基、ジ (C—Cアルキル)ァリールシリル基またはジァリ
1 6 1 6
ール (C Cアルキル)シリル基のようなシリル基；
1 6
(vii) (C— Cアルコキシ)メチル基、（C— Cアルコキシ)— (C— Cアルコキシ)メチル
1 6 1 6 1 6
基、または、ハロゲノ基で置換された (C Cアルコキシ)メチル基のようなアルコキシ
1 6
メチル基；
(viii) (C Cアルコキシ)ェチル基、または、ハロゲノ基で置換された (C Cアルコ
1 6 1 6 キシ)ェチル基のような置換ェチル基；
(ix) C—Cアルキル、ハロゲノおよび C—Cアルコキシからなる群より選択される 1個
1 6 1 6
以上の置換基で置換されてもよいトリフエ-ルメチル基、または、 C— Cアルキル、 C
1 6
—Cアルコキシ、ニトロ、ハロゲノおよびシァノからなる群より選択される 1個以上の
1 6
置換基で置換されてもよ 、ベンジル基のようなァラルキル基；
(X) 3乃至 6個の炭素原子を有するァルケ-ルォキシカルボ-ル基；
(xi) C— Cアルキル、 C— Cアルコキシ、ニトロ、ハロゲノおよびシァノからなる群より
1 6 1 6
選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ 、ァラルキルォキシカルボ-ル基；
(xii) C—C スルホン酸のエステル形成残基；
1 10
(xm)炭酸エステル；
(xiv)炭酸モノ (C Cアルキル)エステルもしくは炭酸ジ (C Cアルキル)エステルと
1 6 1 6
のエステノレ； (xv)炭酸モノ (C— C 芳香族炭化水素)エステルもしくは炭酸ジ (C— C 芳香族炭
6 10 6 10 ィ匕水素)エステルとのエステル；
(xvi)リン酸エステル；
(xvii)リン酸モノ (C— Cアルキル)エステルもしくはリン酸ジ (C— Cアルキル)エステ
1 6 1 6 ルとのエステル；および、
(xviii)リン酸モノ (C C 芳香族炭化水素)エステルもしくはリン酸ジ (C C 芳香族
6 10 6 10 炭化水素)エステルとのエステル。
生体内の代謝過程 (例えば、加水分解)で脱離し得るエステル基は、哺乳動物の生 体内に投与した際に代謝過程 (例えば、加水分解)で脱離し、一般式 (I)で表される 化合物またはその塩を生成するエステル基である。このようなエステル残基としての 保護基は、好適には、例えば、以下のものであり得る：
(i) l -[(C— Cアルキル)カルボ-ルォキシ]— (C— Cアルキル)基、 1— [(C— Cシ
1 6 1 6 3 8 クロアルキル)カルボ-ルォキシ] (C—Cアルキル)基、または、 1— [(C—C ァリー
1 6 6 12 ル)カルボ-ルォキシ] (C—Cアルキル)基のような 1 (ァシルォキシ)- (C—Cァ
1 6 1 6 ルキル)基；
00 (c cアルコキシ)カルボ-ルォキシアルキル基、または、置換されてもよいォキ
1 6
ソジォキソレニルメチル基（当該置換基は、 C—Cアルキル基、および、 C—Cアル
1 6 1 6 キルもしくはハロゲノで置換されてもよいァリール基力もなる群より選択される基である )のような置換カルボ-ルォキシアルキル基；
(iii) C— Cアルキルまたは C— Cアルコキシで置換されてもよいフタリジル基；
1 6 1 6
(iv)ヒドロキシル基の一般的保護基にぉ 、て示した脂肪族ァシル基；
(V)ヒドロキシル基の一般的な保護基にぉ 、て示した芳香族ァシル基；
(vi)コハク酸のハーフエステル残基；
(vii)リン酸エステル残基；
(viii)グルタメート、ァスパルテート等のアミノ酸のエステル形成残基；
(ix) l乃至 2個の C—Cアルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基、または、
1 6
(X) 1— (ァシルォキシ)アルコキシカルボ-ル基（当該ァシルォキシ基は、上記脂肪族 ァシルォキシ基もしくは上記芳香族ァシルォキシ基を示す)。 [0082] ヒドロキシル基が修飾された一般式 (I)で表される化合物を生成するために用いら れる、生体内の代謝過程 (例えば、加水分解)で脱離し得る上記保護基の中で、脂 肪族ァシル基 (特に、 C -C アルキルカルボニル基）および置換カルボ-ルォキシ
1 25
アルキル基は、好適である。
一般式 (I)で表される化合物の中で好適な化合物は、下記の表 1および 2に示され る化合物であり得る。ただし、本発明の化合物は、これらの化合物に限定されるもの ではない。
[0083] 下記の表 1および 2においては、以下の略号を用いる；
A ァセチル
cBu:シクロブチル
cPr:シクロプロピル
Dpy: 2,5 ジォキソピロリジン 1ーィル
Et:ェチル
iPr: 2—プロピノレ
Me:メチノレ
Mor:モノレホリニノレ
nPr: l プロピル
〇py: 2—ォキソピロリジン 1ーィル
Oox： 2 ォキソ 1， 3 ォキサゾリジン 1ーィノレ
Ph:フエニル
Pip :ピペリジニル
Pyrd:ピロリジニル
Taz:トリァゾリル
tBu： 2—メチノレ 2—プロピル
Tee : 2,2,2—トリクロ口ェチル
Thi:チェニル。
[表 1] [0084] [化 3]
Figure imgf000056_0001
[0085]
例示化合 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7
物番号
1-1 H H H H H tBuOCO NHCO(CH ) CO(4-Mor)
2 3
1-2 H H H H H tBuOCO NHSO Me
2
1-3 H H H H H tBuOCO N(Me)Ac
1-4 H H H H H tBuOCO N(Me)COCH cPr
2
1-5 H H H H H tBuOCO N(Me)COcPr
1-6 H H H H H tBuOCO N(Me)CSCH
3
1-7 H H H H H tBuOCO N(Me)CSCH cPr
2
1-8 H H H H H tBuOCO N(Me)CScPr
1-9 H H H H H tBuOCO N(Me)SO Me
2
1-10 H H H H H tBuOCO N(Et)Ac
1-11 H H H H H tBuOCO N(iPr)Ac
1-12 H H H H H tBuOCO SO NMe
2 2
1-13 H H H H H tBuOCO CO(l-Pyrd)
1-14 H H H H H tBuOCO CO(l-Pip)
1-15 H H H H H tBuOCO CO(4-Mor)
1-16 H H H H H tBuOCO SO Me
2
1-17 H H H H H tBuOCO (CH ) CONMe
2 2 2
1-18 H H H H H tBuOCO CH COMe
2
1-19 H H H H H tBuOCO Opy 3V(3难 0 0 H ID H H H Lf-l
3V(3摩 ODO^ d H H H 9f-l
3V(3華 H d H H H f-l
3V(3难 H O dD H H H ff-l
3V(3难 H o H H H Zf-l ε
3V(3难 H dD H H H Zf-l
3V(3攀 H H H H lf-l
3V(3摩 H H H H Of-l
Figure imgf000057_0001
3V(3攀 ， H H H H 8ε- ΐ
Figure imgf000057_0002
3V(3难 (3摩:) H H H H H 9ε- ΐ
°V(9 )N 2HD¾-¾-2 H H H H H es-ΐ
3V(3攀 ¾D¾-lD-2 H H H H H η-ι
3V(3难 ΖΥ0 ά-Α-Ζ H H H H H εε-ΐ
H H H H H ζζ-\
3V(3难 H H H H H τε-ΐ
。v(3 )N osO1 [丄— ε)— c osw— s H H H H H οε-ΐ
。V(3难 OS¾-9WP- '2 H H H H H 6Ζ-1
3V(3摩 ZOSHd-\D-Z H H H H H SZ-1
3V(3摩 H H H H H
Figure imgf000057_0003
3V(3摩 'osqd-ND-s H H H H H 9Ζ-1
3v(3难 L H H H H H Ζ-1
3V(3華 s - - ε H H H H H Z-l
3V(3难 zos d- -z H H H H H ζζ-\
3V(3摩 H H H H H ζζ-ι xo〇 H H H H H ιζ-ι
Figure imgf000057_0004
60o/soozdf/i:)d 99 661-fTT/SOOi ΟΛ\ 3V(3摩 0 0 H H H d H SZ-ΐ
0 0 H H H d H fL-l 。COHN 0 0 H H H d H εζ-ΐ
^VHN 0 0 H H H d H ZL-l
3V(3摩 H H H zos H IL-l
3V(3摩 H H H QZdD H OL-l
3V(3摩 H H H H 69- ΐ ε
3V(3摩 H H H dD H 89- ΐ
■¾Pc (3摩 0 0 H H D H H Ζ9-ΐ
3V(3摩 0 0 H H D H H 99- ΐ 。SCX3摩 0 0 H ID d H H 39-ΐ 3 H SCX3摩 0 0 H ID d H H ，9- ΐ
H SCX3摩 0 0 H ID d H H S9-T
■¾Pc (3摩 0 0 H ID d H H Ζ9-1 。 つ 0っ(3摩 0 0 H ID d H H ΐ9-ΐ
3V(3摩 0 0 H ID d H H 09- ΐ 。SCX3摩 0 0 H d d H H 63-ΐ 3 摩 0 0 H d d H H 83-ΐ 摩 0 0 H d d H H ZS-ΐ
■¾Pc (3摩 0 0 H d d H H 93-ΐ 3 摩 0 0 H d d H H ee-ΐ
3V(3摩 0 0 H d d H H f -l 。SC)(3摩 0 0 H H d H H se-ΐ 3 摩 0 0 H H d H H Ζ -1 摩 0 0 H H d H H 19-1
■¾Pc (3摩 0 0 H H d H H OS- ΐ 3 摩 0 0 H H d H H 6Η
3V(3華 0 0 H H d H H 8ト ΐ 0Zdf/X3d 19 66 i/S00Z OAV
Figure imgf000059_0001
H H H d H SOI- ΐ
H H H d H ΐθΐ-ΐ
HDSD03)N H H H d H 00ΐ-ΐ 。0っ 3)N H H H d H 66- ΐ
¾32HDOD 3)N H H H d H 86- ΐ
H H H d H Ζ6-ΐ
SHD2HD2OS(9 )N H H H d H 96- ΐ
H H H d H 36-ΐ 。SC)(3摩 H H H d H f6-l
¾32HDSD(9 )N H H H d H S6-T
SHつ Sつ (3摩 H H H d H Ζ6-1 。 つ HNOつ (3摩 H H H d H ΐ6-ΐ
，HNCO(3摩 H H H d H 06- ΐ
Figure imgf000059_0002
(HD=HD HD)OOD( ) H H H d H 88- ΐ
00 (3摩 H H H d H Ζ8-ΐ ng。co(3摩 H H H d H 98- ΐ
■¾Pc (3摩 H H H d H 38-ΐ 3 ( HD)0D(9 )N H H H d H ，8- ΐ n^H Oつ (3摩 H H H d H S8-T 。 つ 0っ(3摩 H H H d H ZS-1 っ(3摩っ つ 0っ(3摩 H H H d H ΐ8-ΐ
SHつ ( HD)0D(9 )N H H H d H 08- ΐ
HD(9 )HD0D(9 )N H H H d H 6Ζ-ΐ
HD ( HD)0D(9 )N H H H d H 8Ζ-ΐ
HD H CO(3摩 H H H d H ΖΖ-ΐ
，0 0 (3摩 H H H d H 9Ζ-ΐ
ZM600/S00Zdf/X3d 89 66 i/S00Z OAV HD H CO(3摩 H d H d H ιει- - ΐ
，0 0 (3摩 H d H d H οει- - ΐ
3V(3摩 H d H d H 6ZI- - ΐ
H d H d H szi- - ΐ 。COHN H d H d H iz\- - ΐ
^VHN H d H d H 921- - ΐ 。SC)(3摩 COOn ， H H d H ZI- - ΐ 3 H SCX3摩 COOn ， H H d H fZl- - ΐ
H SCX3摩 COOn ， H H d H zz\- - ΐ
■¾Pc (3摩 COOn ， H H d H zz\- - ΐ 。 つ 0っ(3摩 COOn ， H H d H \z\- - ΐ
3V(3摩 COOn ， H H d H 021- - ΐ
3V(3摩 2OS¾-lD-2 H H H d H 6Π- - ΐ
3V(3摩 OS¾-H-2 H H H d H 8Π- - ΐ
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ZB丄— s— s^— H H H d H 9Π- - ΐ 。SC)(3摩 HD H H H d H en- - ΐ 。 :)Sつ (3摩 っ H H H d H π- - ΐ S (3摩 っ H H H d H επ- - ΐ 。0つ (3摩 っ H H H d H z\\- - ΐ 。 つ 0っ(3摩 っ H H H d H πι- - ΐ
3V(3摩 HD H H H d H οπ- - ΐ
( Hつ： Hつ H )(3摩 H H H d H 60ΐ- - ΐ
H H H d H 謝- - ΐ 3 HDSD(¾¾N H H H d H Οΐ- - ΐ
HDSD(¾¾N H H H d H 90ΐ- - ΐ
■¾Pc ( 。)N H H H d H 30ΐ- - ΐ 3 HDOD(¾¾N H H H d H 雨- - ΐ 00/S00Zdf/X3d 69 66 i/S00Z OAV ■¾PC ( 。)N H d H d H 6ST- - ΐ 。 つ CO( 。)N H d H d H 8ST- - ΐ
Figure imgf000061_0001
。S 3)N H d H d H 9ST- - ΐ
JcP^DSつ H d H d H SST- - ΐ
HDSD03)N H d H d H SI- - ΐ 。0っ 3)N H d H d H SSI- - ΐ 。 つ CO(3)N H d H d H SSI- - ΐ
H d H d H TST- - ΐ
SHD2HD2OS(9 )N H d H d H OST- - ΐ
H d H d H 6 ΐ- - ΐ 。SCX3摩 H d H d H 8 ΐ- - ΐ
•^H Sつ (3摩 H d H d H Lfl- - ΐ
SHつ Sつ (3摩 H d H d H 9fl- - ΐ 。 つ HNOつ (3摩 H d H d H - - ΐ
，HNCO(3摩 H d H d H ffl- - ΐ
Figure imgf000061_0002
( HD=HD HD)00D(9 )N H d H d H zn- - ΐ
，00 (3摩 H d H d H Ifl- - ΐ ng。co(3摩 H d H d H Ofl- - ΐ
■¾Pc (3摩 H d H d H 6ST- - ΐ 3 ( HD)0D(9 )N H d H d H 8ST- - ΐ
1¾。 っ0つ (3摩 H d H d H ζετ- - ΐ 。 つ 0っ(3摩 H d H d H 9εΐ- - ΐ
SH (，)H: Hつ 0っ(3摩 H d H d H esi- - ΐ
SHつ ( HD)0D(9 )N H d H d H - - ΐ
H (，)Hつ 0つ (3摩 H d H d H εετ- - ΐ
HD ( HD)0D(9 )N H d H d H zz\- - ΐ
ZM600/S00Zdf/X3d 09 66 i/S00Z OAV 3 H CO(3摩 H ID H ID H 服 - ΐ
3V(3摩 H ID H ID H 981- - ΐ 。SC)(3摩 H H H ID H S8T- - ΐ 3 摩 H H H ID H 8ΐ- - ΐ 摩 H H H ID H - ΐ
■¾Pc (3摩 H H H ID H zsi- - ΐ 3 摩 H H H ID H ΐ8ΐ- - ΐ
3V(3摩 H H H ID H 08ΐ- - ΐ 。SCX3摩 H H d d H 6Ζΐ- - ΐ 3 摩 H H d d H 8Ζΐ- - ΐ 摩 H H d d H Ζΐ- - ΐ
■¾Pc (3摩 H H d d H 9Ζΐ- - ΐ 3 摩 H H d d H 3Ζΐ- - ΐ
3V(3摩 H H d d H ι\- - ΐ
3V(3摩 2OS¾-lD-2 H d H d H εζτ- - ΐ
3V(3摩 OS¾-H-2 H d H d H
Figure imgf000062_0001
3V(3摩 os -，- s H d H d H \ι\- - ΐ
ZB丄— S—，― H d H d H ΟΖΐ- - ΐ 。S (3摩 HD H d H d H 69ΐ- - ΐ 3 摩 HD H d H d H 89ΐ- - ΐ
，S (3摩 HD H d H d H 服 - ΐ 3〇 (3摩 HD H d H d H 99ΐ- - ΐ 3 摩 HD H d H d H 39ΐ- - ΐ
3V(3摩 HD H d H d H f9l- - ΐ
( Hつ： Hつ Hつ )(3摩 H d H d H S9I- - ΐ
H d H d H Ζ91- - ΐ 3 HDSD(¾¾N H d H d H ΐ9ΐ- - ΐ
HDSD(¾¾N H d H d H 09ΐ- - ΐ 0/S00Zdf/X3d 1-9 66 i/S00Z OAV 。SC)(3摩 0 0 H H H H o SIS- ΐ
¾32HDSD(9 )N 0 0 H H H H o z- ΐ
SHつ Sつ (3摩 0 0 H H H H o z\z- ΐ
■¾Pc (3摩 0 0 H H H H o z\z- ΐ 。 つ 0っ(3摩 0 0 H H H H o \\z- ΐ
3V(3摩 0 0 H H H H o 012- ΐ ε
。SC)(3摩 0 0 H H H H dD 602- ΐ ε
3 摩 0 0 H H H H dD 802- ΐ ε
摩 0 0 H H H H dD L0Z- ΐ ε
3〇 (3摩 0 0 H H H H dD 902- ΐ ε
3 摩 0 0 H H H H dD 302- ΐ ε
3V(3摩 0 0 H H H H dD ΐ 。S (3摩 0 0 H H H ¾ H zoz- ΐ 3 摩 0 0 H H H H zoz- ΐ 摩 0 0 H H H H 102- ΐ
■¾Pc (3摩 0 0 H H H H 002- ΐ 3 摩 0 0 H H H H 66Ϊ- ΐ
3V(3摩 0 0 H H H H 86Ϊ- ΐ 。SC)(3摩 0 0 H H H H Ζ6Ϊ- ΐ 3 摩 0 0 H H H H 96Ϊ- ΐ 摩 0 0 H H H H S6T- ΐ
■¾Pc (3摩 0 0 H H H H f6l- ΐ 3 H 0CX3摩 0 0 H H H H S6T- ΐ
3V(3摩 0 0 H H H H 261- ΐ 。SCX3摩 0 0 H ID H ID H Ϊ6Ϊ- ΐ 3 摩 0 0 H ID H ID H 06ΐ- ΐ 摩 0 0 H ID H ID H 68ΐ- ΐ
■¾Pc (3華 0 0 H ID H ID H 88ΐ- ΐ S00Zdf/X3d 39 66 i/S00Z OAV ^do H OCX3摩 0 0 H H H d H £fZ- ΐ
■¾Pc (3摩 0 0 H H ID Ό H ZfZ- ΐ
■¾PC (3摩 0 0 H d D H H IfZ- ΐ
■¾PC (3摩 0 0 H H ID d H OfZ- ΐ
■¾Pc (3摩 0 0 H H d Ό H 6ZZ- ΐ
， 0S(3摩 HD 0 0 H H H d H szz- ΐ
■¾PCO(3摩 CO03。丄 H H H d H izz- ΐ
■¾ c (3摩 。つ。 ( - ） H H H d H 9ZZ- ΐ
■¾PCO(3摩 ODO¾ H H H d H ΐ
■¾Pc (3摩 ODO¾i H H H d H nz- ΐ s^H Sつ (3摩 H H H d H zzz- ΐ
，。s(3摩 H H d H H zzz- ΐ
H02HDOD(9 )N H H H d H \zz- ΐ
^302HDOD(9 )N H H H d H ozz- ΐ 00 (3摩 H H H d H 6ZZ- ΐ
3V(3摩 H H H ID szz- ΐ 。SC)(3摩 H H H H ID LZZ- ΐ
¾32HDSD(9 )N H H H H ID 9ZZ- ΐ
SHつ Sつ (3摩 H H H H ID ZZ- ΐ
■¾Pc (3摩 H H H H ID fZZ- ΐ 3 H CO(3摩 H H H H ID zzz- ΐ
3V(3摩 H H H H ID zzz- ΐ 。SC)(3摩 H H H H d \zz- ΐ 3 摩 H H H H d ozz- ΐ 摩 H H H H d 612- ΐ
■¾Pc (3摩 H H H H d 812- ΐ 3 摩 H H H H d l\Z- ΐ
3V(3華 H H H H d 912- ΐ 00Zdf/X3d 89 66 i/S00Z OAV 1- -244 H F H H H tBuOCO N(Me)COCH OCH
2 ：
1- -245 H F H H H (CH =CHCH )OCO N(Me)COcPr
2 2
1- -246 H F H H H PhCH OCO N(Me)COcPr
2
1- -247 H F H H H PhCH OCO N(Me)COcPr
2
1- -248 H F H H H tBuOCO CH(OH)Me
[表 2]
[化 4]
Figure imgf000065_0001
例示化合 R R R R R5 R6 X1 X2 R7
物番号
2- - 1 H H H H H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)COcPr]
2 2
2- -2 H H H H H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)CScPr]
2 2
2- -3 H H H H H tBuOCO CH(Me) bond 4-[N(Me)COcPr]
2- -4 H H H H H tBuOCO CH(Me) bond 4-[N(Me)CScPr]
2- -5 H H H H H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)COcPr]
2 2
2- -6 H H H H H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)CScPr]
2 2
2- -7 H H F F H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)COcPr]
2 2
2- -8 H H F F H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)CScPr]
2 2
2- -9 H H F F H tBuOCO CH(Me) bond 4-[N(Me)COcPr]
2- -10 H H F F H tBuOCO CH(Me) bond 4-[N(Me)CScPr]
2- -11 H H F F H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)COcPr]
2 2
2- -12 H H F F H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)CScPr] - -13 H H F CI H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)COcPr]
2 2
- -14 H H F CI H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)CScPr]
2 2
- -15 H H F CI H tBuOCO CH(Me) bond 4-[N(Me)COcPr]- -16 H H F CI H tBuOCO CH(Me) bond 4-[N(Me)CScPr]- -17 H H F CI H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)COcPr]
2 2
- -18 H H F CI H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)CScPr]
2 2
- -19 H F H H H tBuOCO CH CH 3-[N(Me)COcPr]
2 2
- -20 H F H H H tBuOCO CH CH 3-[N(Me)CScPr]
2 2
- -21 H F H H H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)COcPr]
2 2
- -22 H F H H H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)CScPr]
2 2
- -23 H F H H H tBuOCO CH(Me) bond 4-[N(Me)COcPr]- -24 H F H H H tBuOCO CH(Me) bond 4-[N(Me)CScPr]- -25 H F H H H tBuOCO C(Me) bond 4-[N(Me)COcPr]
2
- -26 H F H H H tBuOCO C(Me) bond 4-[N(Me)CScPr]
2
- -27 H F H H H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)COcPr]
2 2
- -28 H F H H H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)CScPr]
2 2
- -29 H F H F H tBuOCO CH CH 3-[N(Me)COcPr]
2 2
- -30 H F H F H tBuOCO CH CH 3-[N(Me)CScPr]
2 2
- -31 H F H F H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)COcPr]
2 2
- -32 H F H F H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)CScPr]
2 2
- -33 H F H F H tBuOCO CH(Me) bond 4-[N(Me)COcPr]- -34 H F H F H tBuOCO CH(Me) bond 4-[N(Me)CScPr]- -35 H F H F H tBuOCO C(Me) bond 4-[N(Me)COcPr]
2
- -36 H F H F H tBuOCO C(Me) bond 4-[N(Me)CScPr]
2
- -37 H F H F H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)COcPr]
2 2
- -38 H F H F H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)CScPr]
2 2
- -39 H CI H H H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)COcPr]
2 2
- -40 H CI H H H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)CScPr] 2- -41 H CI H H H tBuOCO CH(Me) bond 4-[N(Me)COcPr]
2- -42 H CI H H H tBuOCO CH(Me) bond 4-[N(Me)CScPr]
2- -43 H CI H H H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)COcPr]
2 2
2- -44 H CI H H H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)CScPr]
2 2
2- -45 H CI H CI H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)COcPr]
2 2
2- -46 H CI H CI H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)CScPr]
2 2
2- -47 H CI H CI H tBuOCO CH(Me) bond 4-[N(Me)COcPr]
2- -48 H CI H CI H tBuOCO CH(Me) bond 4-[N(Me)CScPr]
2- -49 H CI H CI H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)COcPr]
2 2
2- -50 H CI H CI H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)CScPr]
2 2
2- -51 H F F H H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)COcPr]
2 2
2- -52 H F F H H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)CScPr]
2 2
2- -53 H F F H H tBuOCO CH(Me) bond 4-[N(Me)COcPr]
2- -54 H F F H H tBuOCO CH(Me) bond 4-[N(Me)CScPr]
2- -55 H F F H H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)COcPr]
2 2
2- -56 H F F H H tBuOCO CH CH 4-[N(Me)CScPr] 上記例示化合物において、好適な化合物は、例示化合物番号 1-3、 1-45、 1-50、 1-56、 1-62、 1-67、 1-75、 1-76、 1-77、 1-78、 1-79、 1-81、 1-85、 1-92、 1-94、 1-95、 1—96、 1—120、 1—129、 1—139、 1—148、 1—149、 1—176、 1—180、 1—192、 1—216、 1—233、 1-234、 1-239、 1-240、 1-242、または、 1-245の化合物であり、より好適な化合物は、 例示化合物番号 1-50 : tert ブチル 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチ ル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 5 フルォロ 1H—インドール一 1 カルボキシレー ト、
例示化合物番号 1-76 : tert ブチル 6 フルオロー 2—（{4 [ (メトキシァセチル） (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）― 1H—インドール— 1—カルボキシレート、 例示化合物番号 1-77 : tert ブチル 6 フルオロー 2—（{4 [メチル（プロピオ- ル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 1H—インドール— 1—カルボキシレート、 例示化合物番号 1-78 : tert ブチル 2—（{4 [ブチリル (メチル）ァミノ]フエノキシ
}メチル） 6 フルオロー 1H—インドールー 1 カルボキシレート、
例示化合物番号 1-85： tert ブチル 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチ ル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 6 フルォロ 1H—インドール一 1 カルボキシレー ト、
例示化合物番号 1-94: tert ブチル 2—（{4 (シクロプロピルカルボノチオイル） (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 6 フルォロ― 1H—インドール— 1 カルボキ シレート、
例示化合物番号 l_139 :tert ブチル 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチ ル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—4, 6 ジフルオロー 1H—インドールー 1 カルボキ シレート、
例示化合物番号 1-148 : tert ブチル 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボノチオイル ) (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—4, 6 ジフルオロー 1H—インドール— 1—力 ルボキシレート、
例示化合物番号 1-176 : tert ブチル 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチ ル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—5, 6 ジフルオロー 1H—インドール— 1—カルボキ シレート、
例示化合物番号 1-233 : tert ブチル 6 フルオロー 2—（{4 [ (2—メトキシエタ ンチオイル）（メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—1H—インドール— 1—カルボキシレ ート、
例示化合物番号 1-234:イソプロピル 2- ({4- [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチ ル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 6 フルォロ 1H—インドール一 1 カルボキシレー ト、
例示化合物番号 1-239 : tert ブチル 6 クロロー 2—（{4 [ (シクロプロピルカル ボ -ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—5 フルォロ 1H—インドール— 1—力 ルボキシレート、
例示化合物番号 1-240 : tert ブチル 5 クロロー 2—（{4 [ (シクロプロピルカル ボ -ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—6 フルォロ 1H—インドール— 1—力 ルボキシレート、または、
例示化合物番号 1-242 :tert ブチル 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチ ル）ァミノ]フエノキシ }メチル）— 5,6 ジクロロ 1H—インドール— 1—カルボキシレ ート
の化合物である。
本発明の一般式 (I)で表される化合物は、以下の A法乃至 T法に従って製造するこ とがでさる。
Figure imgf000070_0001
[化 6]
B法
Figure imgf000071_0001
(lb)
Figure imgf000072_0001
(PI) (Z)
A— OH
,d— A— O ェ L—ョ HO
： d
9α fcd
¾ョ
[6^ ] [2600]
(Ες)
Figure imgf000073_0001
[8^ ] [Ϊ600] 00Zdf/X3d 3Ζ 66 i/S00Z OAV
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
[0096] [化 13]
I法
Figure imgf000076_0001
[0097] [化 14]
J法
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000077_0001
a0098 化 16]
L法
R4 R
(8)
e-NR10Alloc
ZR11
Figure imgf000078_0001
[0100] [化 17]
M法
e-N(R10)CSR11
Figure imgf000079_0001
[0101] [化 18]
N法
Figure imgf000079_0002
= Ph]
(Im)
[化 19]
O法
0_ 1工程
BnO— Y— NHZR11 BnO— Y— N(R10)ZR11
Figure imgf000080_0001
0_ 2工程
HO— Y— N(R10)ZR
(9a)
Ρ法
P_ 1工程
BnO— Υ— NHR BnO— Y— N(R10)ZR11 (47) R"ZCI (40) (46)
or
(R"Z)20 (41)
Ρ_ 2工程
HO— Y— N(R10)ZR11
(9a)
Q法
Q— 1工程
BnO— Υ— S02CI BnO— Y— SO2N(R10)R11
HN(R10)R11
(48) (50)
(49)
Q_ 2工程
HO— Y— SO2N(R10)R11
(9b)
[0103] [化 20]
R法
R - 1工程
BnO— Y— NH2 BnO— Y— N— Za-Zb-Xd-Xa
H
(51 ) xfzazbxdxa
(53)
(52)
R _ 2工程 R _ 3工程 Za
/ \—
BnO— Y— N HO— Y— N
ヽ /
z X ■'d
(54) (9c)
S法
S _ 1工程
HO— X2-Y— R' -X1-0— X2-Y— R
0) -x1-xb (13)
(55)
T法
- _ 1工程 〇
H〇〇C、
Figure imgf000081_0001
Re— H 、XC
(57) (33)
(56)
[0104] 上記 A法乃至 T法の化合物の構造式において、
Figure imgf000081_0002
R
R10、 Ru、 R13、 R14、 X1、 X2、および、 Yは、上記のものと同意義を示し、 Raは、 C -
1
Cアルキル基を示し、 Rbは、水素原子、 C -Cアルキル基またはハロゲノ C -Cァ
6 1 6 1 6 ルキル基を示し、 Reは、メチル基またはェチル基を示し、 Rdは、上記 R6におけるフエ 二ルー (C Cアルキル)基、置換フエ-ルー (C Cアルキル)基、 5乃至 6員芳香族
1 6 1 6
ヘテロシクリル (C Cアルキル)基、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル
1 6
— (C— Cアルキル)基を示し、 Reは、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基
1 6 1 6
は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒とな つて、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原 子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）を示し、 Rfは、 C— C
1 アルキル基、ァリル基、その他のカルボキシル基の保護基を示し、 Xaは、クロ口基、
6
ブロモ基またはョード基を示し、 xbは、クロ口基、ブロモ基、ョード基、または、トリフル ォロメタンスルホ -ルォキシ基を示し、 xdは、エチレン基を示し、 xeは、単結合または 上記 x3と同意義を示し、 xfは、クロ口基またはブロモ基を示し、 zaは、式— CO—を有 する基を示し、 Zbは、酸素原子を示し、 Allocは、ァリルォキシカルボ二ル基を示す。
[0105] Xeは、クロ口基；ブロモ基；ョード基；メタンスルホ-ルォキシまたはエタンスルホ-ル ォキシのような低級アルキルスルホ -ルォキシ基；トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ のようなハロゲノ低級アルキルスルホ -ルォキシ基；ベンゼンスルホ-ルォキシのよう なァリールスルホ-ルォキシ基； P—トルエンスルホ-ルォキシのような低級アルキル 化ァリールスルホ -ルォキシ基；または、 ρ—クロ口べゼンスルホ-ルォキシのようなハ ロゲノアリールスルホ-ルォキシ基を示し、好適には、クロ口基、ブロモ基、ョード基、 メタンスルホ-ルォキシ基、または、 p—トルエンスルホ-ルォキシ基であり、より好適 には、ブロモ基またはョード基である。
[0106] 下記 A法乃至 T法の反応において、反応基質となる化合物が、アミノ基、水酸基ま たはカルボキシル基等の目的の反応を阻害する基を有する場合、必要に応じて適宜 、それらの基への保護基の導入を行ってもよぐまた、必要に応じて適宜、導入した 保護基の除去を行なってもよい。そのような目的の反応を阻害する基の保護基は、 反応を進行させるために通常用いられる保護基であれば、特に限定はなぐ例えば、 T. H. Greene, P. u. Wuts, Protective uroups in Organic Synthesis. Third edition, 1999年， John Wiley & Sons, Inc.等に記載された保護基であり得る。それらの保護基 の導入反応、および、当該保護基の除去反応は、上記文献に記載された方法のよう な常法に従って行うことができる。
(A法）
A法は、式 (I)において、 X1がメチレン基である化合物（la)を製造する方法である。 (A— 1工程）
A— 1工程は、公知であるかまたは公知の化合物力 容易に得られる化合物（1)を 酸存在下にて亜硝酸塩と反応させて得られるジァゾ二ゥム塩を、還元剤で還元して、 化合物（2)を製造する工程である。
[0107] 使用される亜硝酸塩は、通常ジァゾィ匕反応に使用されるものであれば特に限定は なぐ例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩であり 得、好適には、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムであり、最も好適には、亜硝酸 ナトリウムである。
[0108] 使用される酸は、通常ジァゾィ匕反応に使用されるものであれば特に限定はなぐ例 えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸のような無機酸であり得、好適に は、塩酸である。
[0109] 使用される還元剤は、通常ジァゾニゥム塩の還元反応に使用されるものであれば 特に限定はなぐ例えば、塩化スズ (II)のような金属塩ィ匕物、亜硫酸ナトリウムのよう なアルカリ金属亜硫酸塩、亜硫酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属亜硫酸水素塩 、亜ジチオン酸ナトリウムのようなアルカリ金属亜ジチオン酸塩であり得、好適には、 金属塩化物であり、最も好適には、塩化スズ (Π)である。
[0110] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類； メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロ ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルェ 一テルのようなエーテル類；ホルムアミド、 Ν,Ν ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν ジメチ ルァセトアミド、 Ν—メチルー 2—ピロリドン、 Ν—メチルピロリジノン、へキサメチルホス ホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド 類;酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸のような有機酸類;水；または、それらの混 合物であり得、好適には、有機酸類、水またはそれらの混合物であり、最も好適には 、水である。
[0111] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 40乃至 60°Cであり 、好適には、 30乃至 30°Cである。
[0112] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間である。
[0113] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルェ 一テル、酢酸ェチル等)を加え、必要に応じて適宜塩基 (炭酸ナトリウム、炭酸力リウ ムのようなアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、のようなァ ルカリ金属炭酸水素塩等)を加えて中和し、 目的化合物を抽出した後、有機層を水 洗し、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去すること によって目的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば 、再結晶、再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製するこ とができる。また、本工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用 することができる。
(A— 2工程）
A—2工程は、
(A— 2a工程) A— 1工程で得られる化合物（2)を、公知である力または公知の化合 物から容易に得られる化合物（3)と反応させて、化合物 (4)を製造する工程である。
[0114] また、 A— 2工程は、
(A— 2b工程）： A— 1工程で得られる化合物（2)を公知である力または公知の化合 物から容易に得られる式 R5CH2COCOOHを有する化合物と反応させる工程;およ び、
(A— 2c工程）：引き続いて、 A— 2b工程で得られる化合物を酸存在下にて、式 RaO Hを有する化合物と反応させ、化合物 (4)を製造する工程によっても行うことができる
[0115] A— 2a工程および A— 2b工程において、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出 発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタ ン、石油エーテル、シクロへキサンのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジ クロ口エタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェ チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェ タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；酢酸ェチル、酢酸 プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチ ルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミ ド類;または、これらの混合物であり得、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好 適には、ベンゼンまたはトルエンである。 [0116] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 0乃至 150°Cであり、 好適には、 50乃至 100°Cである。
[0117] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間である。
[0118] A— 2c工程において、使用される酸は、通常エステルイ匕反応に使用されるものであ れば特に限定はなぐ例えば、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸、ペンタフルォ 口プロピオン酸のような有機酸、 p—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフ ルォロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸、または、塩酸、臭化水素酸、沃化水 素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸であり得、好適には、無機酸であり、より好 適には、塩酸または硫酸である。
[0119] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類； メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロ ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルェ 一テルのようなエーテル類；式 RaOHを有するアルコール；または、これらの混合物で あり得、好適には、式 RaOHを有するアルコールである。
[0120] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 0乃至 150°Cであり、 好適には、 50乃至 100°Cである。
[0121] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間である。
[0122] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応溶液力 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得られた 目的化合物は、精製することなくそのまま次の反応に使用することができる。
(A— 3工程）
A—3工程は、 A— 2工程で得られる化合物 (4)を酸存在下にて反応させて、化合 物（5)を製造する工程である。
[0123] 使用される酸は、通常インドール環の形成反応に使用されるものであれば特に限 定はなぐ例えば、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸、ペンタフルォロプロピオン 酸のような有機酸、 P—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルォロメタン スルホン酸のような有機スルホン酸、または、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、リン酸 、ポリリン酸、硫酸、硝酸のような無機酸であり得、好適には、無機酸であり、より好適 には、硫酸またはポリリン酸である。
[0124] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチ レンク口リド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベン ゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ トラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ ルのようなエーテル類；酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類； 酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチ ルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミ ド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；または、これらの混合 物であり得、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類またはこれらの混合 物であり、より好適には、トルエンまたはキシレンである。
[0125] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なる力 通常、 50乃至 250°Cであり 、好適には、 70乃至 150°Cである。
[0126] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 6時間乃 至 72時間であり、好適には、 12時間乃至 48時間である。
[0127] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルェ 一テル、酢酸ェチル等)を加えて、 目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、無水 硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、 再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる 。また、本工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することが できる。
(A— 4工程）
A— 4工程は、 A- 3工程で得られる化合物（5)を用いて化合物（6)を製造するェ 程である。
[0128] A—4工程は、 R6が式—COR8を有する基であるときは G—1工程と同様の方法に 従って、 R6が式 SO R9を有する基であるときは F— 5工程と同様の方法に従って、
2
R6が Rdであるときは H— 1工程と同様の方法に従って、行うことができる。
(A— 5工程）
A— 5工程は、 A— 4工程で得られる化合物（6)を還元して、化合物（7)を製造する 工程である。
[0129] 使用される還元剤は、通常エステルの還元反応に使用されるものであれば特に限 定はなぐ例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、シ ァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金 属、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムトリエトキシドアルミニウムのような水 素化アルミニウム化合物、または、ジ (イソプチル)アルミニウムヒドリド、ジ (メトキシエト キシ)アルミニウムナトリウムジヒドリドのような水素化有機アルミニウム化合物であり得
、好適には、水素化有機アルミニウム化合物であり、より好適には、ジ (イソプチル)ァ ルミ二ゥムヒドリドである。
[0130] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジェ チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェ タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；または、これらの混 合物であり得、好適には、芳香族炭化水素類またはエーテル類であり、より好適には
、トルエン、ジェチルエーテルまたはテトラヒドロフランである。
[0131] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 80乃至 60°Cであり
、好適には、 70乃至 30°Cである。
[0132] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間である。
[0133] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルェ 一テル、酢酸ェチル等)を加えて、 目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、無水 硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。
また本工程の目的化合物は、反応終了後、反応混合物に適当な量の無水硫酸ナトリ ゥム 10水和物、無水硫酸マグネシウム及びセライトを順に加えた後、不溶物を濾別し
、溶媒を留去することによつても得られる。
[0134] 得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、再沈澱、または、シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる。また、本工程の目 的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することができる。
(A— 6工程）
A— 6工程は、 A— 5工程で得られる化合物（7)をハロゲンィ匕試薬と反応させて、化 合物（8)を製造する工程である。
[0135] 使用されるハロゲンィ匕試薬は、通常ヒドロキシ基のハロゲン化反応に使用されるも のであれば特に限定はなぐ例えば、四塩ィ匕炭素もしくは四臭化炭素とトリフエニルホ スフインの組み合わせ； N—クロロスクシンイミド、 N—ブロモスクシンイミド、 N—ョード スクシンイミドのような N—ハロゲノスクシンイミド；上記 N—ハロゲノスクシンイミドとトリ フエ-ルホスフィンの組み合わせ；沃素、トリフエ-ルホスフィンおよびイミダゾールの 組み合わせ;三塩化リン、五塩化リンのような塩化リン;または、三臭化リン、五臭化リ ンのような臭化リンであり得、好適には、四塩ィ匕炭素もしくは四臭化炭素とトリフエ-ル ホスフィンの組み合わせであり、より好適には、四臭化炭素とトリフエ-ルホスフィンの 組み合わせである。
[0136] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジェ チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェ タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルェ チルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロへキサノンのようなケトン類；ァセトニトリル 、プロピオ-トリル、ブチ口-トリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類；ホルムアミド 、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、へキサメチ ルホスホロトリアミドのようなアミド類;または、これらの混合物であり得、好適には、ェ 一テル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
[0137] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 50乃至 70°Cであり 、好適には、 20乃至 40°Cである。
[0138] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 6時間であり、好適には、 10分間乃至 3時間である。
[0139] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルェ 一テル、酢酸ェチル等)を加えて、 目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、無水 硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、 再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる 。また、本工程の目的化合物は、反応で精製した固形物を濾過して、濾液を減圧下 にて濃縮することによつても得られ、得られた目的化合物は、精製することなくそのま ま次の反応に使用することができる。
(A - 7工程）
A—7工程は、 A— 6工程で得られる化合物（8)を塩基存在下にて、公知であるカゝ、 公知の化合物力 容易に得られる力または O乃至 R法で得られる化合物（9)と反応さ せて、化合物 (la)を製造する工程である。
[0140] 使用される塩基は、通常フ ノールのアルキルィ匕反応に使用されるものであれば特 に限定はなぐ例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムの ようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム のようなアルカリ金属炭酸水素塩;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム のようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ 土類金属水酸ィ匕物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアル カリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属 アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert ブ トキシド、カリウム tert ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；または、トリェチ ルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルビペリジン、 N—メ チルモルホリン、 N ェチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、 4— (Ν,Ν ジメチルアミ ノ）ピリジン、 4 ピロリジノピリジン、 2,6 ジ (tert—ブチル） 4—メチルピリジン、キ ノリン、 Ν,Ν ジメチルァニリン、 Ν,Ν ジェチルァニリン、 1,5 ジァザビシクロ [4,3, 0]ノナー5—ェン（0 ? 、 1,4ージァザビシクロ [2,2,2]オクタン（DABCO)、 1,8— ジァザビシクロ [5,4,0]ゥンデ力 7 ェン（DBU)のような有機ァミンであり得、好適 には、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属炭酸水素塩であり、より好適には、炭 酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチ レンク口リド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベン ゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ トラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ ルのようなエーテル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロ へキサノンのようなケトン類；酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステ ル類；ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ブチ口-トリル、イソブチ口-トリルのような-ト リル類；メタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2—プロパノール、 1ーブタノール
、 2—ブタノール、 2—メチルー 1 プロパノール、 2—メチルー 2—プロパノールのよう なアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチ ル— 2—ピロリドン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキ シド、スルホランのようなスルホキシド類；または、これらの混合物であり得、好適には 、アミド類であり、より好適には、ジメチルホルムアミドまたはジメチルァセトアミドである [0142] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 0乃至 100°Cであり、 好適には、 20乃至 60°Cである。
[0143] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 24時間であり、好適には、 30分間乃至 15時間である。
[0144] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルェ 一テル、酢酸ェチル等)を加えて、目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、無水 硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、 再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる
[0145] また、 A— 4工程で得られる化合物（6)を Nilsson, Ingermar et al., Acta Chem.
Scand. Ser. B, 1984年，第 38卷， p.491— 500、 Nilsson, Ingermar et al" Acta Chem. Scand. Ser. B, 1985年,第 39卷， p.531- 548、 Bergman, Jan et al" Tetrahedron, 1989 年，第 45卷， p.5549-5564等に記載された方法またはそれに準じた方法に従い反応 させることにより、化合物（7)においてインドール環 2位のヒドロキシメチル基が式 X1 OHを有する基である化合物（7a)を製造することができる。また、化合物（7a)は、 R. C. Larock et al., J. Org. Chem., 1998年，第 63卷， p.7652- 7662、 A. Ayguen et al., Syn. Lett., 2000年,第 12卷， p.1757- 1760、 G. Gribble et al., J. Org. Chem., 2002年 ,第 67卷， p.lOOl- 1003、 R. A. Jones, et al., Tetrahedron, 1984年，第 40卷， p.4837- 4842、 G. W. Gribble, et al. J. Org. Chem., 1992年,第 57卷， p.5878- 5891、 S. Hibino, et al" J. Org. Chem., 1984年，第 49卷， p.5006- 5008、 R. J. Sundberg, et al., J. Heterocycl. Chem., 1981年，第 18卷， p.807-809等に記載された方法またはそ れに準じた方法に従 、製造することができる。
[0146] さらに、化合物（7a)を A— 6工程と同様の方法に従い反応させることにより、または 、 し. Larock, し omprehensive Organic Transformations, second Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc.等に記載された 2級アルコールもしくは 3級アルコールをハロ ゲンィ匕する方法に従い反応させることにより、化合物（8)においてインドール環 2位の 式 CH Xaを有する基が式 Χ1^を有する基である化合物（8a)を製造することがで
2
きる。
[0147] さらに、化合物（8a)を A— 7工程と同様の方法に従い反応させることにより、化合物
(la)においてインドール環 2位の式 CH OX2YR7を有する基が式—^ΟΧ2^7を
2
有する基である化合物 (In)を製造することができる。
(B法）
B法は、式 (I)において、 R6が式 SO R9である化合物（lb)を製造する方法である。
2
(B—1工程）
B— 1工程は、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（10) を塩基存在下にて、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（1 1)と反応させて、化合物（12)を製造する工程である。
[0148] 使用される塩基は、通常スルホ二ルイ匕反応に使用されるものであれば特に限定は なぐ例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアル カリ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなァ ルカリ金属炭酸水素塩;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムのようなァ ルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水 酸ィ匕物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素 化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド;リチウ ムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert—ブトキシド、カリ ゥム tert ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；または、トリェチルァミン、トリ ブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルピペリジン、 N メチルモルホ リン、 N ェチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、 4— (Ν,Ν ジメチルァミノ）ピリジン、 4 ピロリジノピリジン、 2,6 ジ (tert—ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 Ν,Ν —ジメチルァ-リン、 Ν,Ν—ジェチルァ-リン、 1,5 ジァザビシクロ [4,3,0]ノナ一 5 ーェン（DBN)、 1,4ージァザビシクロ [2,2,2]オクタン（DABCO)、 1,8 ジァザビシ クロ [5,4,0]ゥンデ力— 7 ェン (DBU)のような有機ァミンであり得、好適には、有機 ァミンであり、より好適には、トリェチルァミンまたはピリジンである。
[0149] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチ レンク口リド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベン ゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ トラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ ルのようなエーテル類；酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類； または、これらの混合物であり得、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類またはエーテル 類であり、より好適には、メチレンクロリドまたはテトラヒドロフランである。
[0150] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 0乃至 100°Cであり、 好適には、 10乃至 60°Cである。
[0151] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 24時間であり、好適には、 30分間乃至 15時間である。
[0152] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルェ 一テル、酢酸ェチル等)を加えて、 目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、無水 硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、 再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる 。また、本工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することが できる。
(B— 2工程）
B—2工程は、 B—1工程で得られる化合物（12)を、パラジウム触媒および塩基の 存在下にて、公知である力、公知の化合物力 容易に得られる力または S法で得られ る化合物（13)と反応させて、化合物 (lb)を製造する工程である。
[0153] 使用されるパラジウム触媒は、例えば、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム
(0)、ビス [ 1 , 2—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）ェタン]パラジウム（0)、トリス（ジベンジリ デンアセトン）ジパラジウム（0)、ビス（トリー t—ブチルホスフィン）パラジウム（0)、ビス (トリシクロへキシルホスフィン)パラジウム（0)、塩化パラジウム（II)、酢酸パラジウム（ π)、ジクロ口ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（11)、ジクロロビス [メチレンビス（ジ フエ-ルホスフィン） ]ジパラジウム ジクロロメタン付加物、 [ 1 , 2—ビス（ジフエ-ルホ スフイノ）ェタン]ジクロロパラジウム（Π)、 [ 1 , 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエロセ ン]ジクロロパラジウム（Π)—ジクロロメタン付カ卩物、パラジウム（II)ァセチルァセトナー ト、ビス（ベンゾ-トリル)パラジウム（II)クロリド、ビス（ァセタート）ビス（トリフエ-ルホス フィン）パラジウム（II)、ビス（ァセトニトリル）ジクロロパラジウム（II)、ビス（ベンゾニトリ ル)ジクロロパラジウム（Π)等であり得、好適には、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン） パラジウム（0)またはジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（II)であり、より好 適には、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（II)である。
本工程において、必要に応じて適宜、上記パラジウム触媒に配位し得るリン配位子 を使用してもよい。使用されるリン配位子は、例えば、トリフエニルホスフィン、トリ ο —トリルホスフィン、トリ一 m—トリルホスフィン、トリ一 p トリルホスフィン、トリス（4—フ ルォロフエ-ル）ホスフィン、トリス（4—クロ口フエ-ル）ホスフィン、トリス（4—メトキシフ ェニル）ホスフィン、トリス（3—メトキシフエ-ル）ホスフィン、トリス（2,6 ジメトキシフエ -ル）ホスフィン、トリス [2— (ジフエ-ルホスフイノ）ェチル]ホスフィン、 p トリルジフ ェニルホスフィン、ジフエ-ル一 2—ピリジルホスフィン、ビス（2—メトキシフエ-ル）フ ェニノレホスフィン、メチルジフエニルホスフィン、シクロへキシルジフエニルホスフィン、 2- (ジ一 t—ブチルホスフイノ）ビフエ-ル、 2— (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエ- ル、 2—（ジフエ-ルホスフイノ） 2，一（N, N—ジメチルァミノ）ビフエ-ル、トリシクロ へキシルホスフィン、トリ一 t—ブチルホスフィン、ビス（ジフエニルホスフイノ）メタン、 1, 2—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）ェタン、 1,2—ビス（ジメチルホスフイノ）ェタン、 1,2— ビス（ジシクロへキシルホスフイノ）ェタン、 1,3 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）プロパン、 1,4 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）ブタン、 1,5 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）ペンタン、 1,6 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）へキサン、 （2S,3S) - ( -)—ビス（ジフエ-ルホス フイノ）ブタン、 1,2—ビス（ジメチルホスフイノ）ェタン、 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフィ ノ）フエ口セン、ビス（2—ジフエ-ルホスフィノエチル）フエ-ルホスフィン、ビス（2—ジ フエ-ルホスフイノフエ-ル）エーテル等であり得、好適には、トリフエ-ルホスフィン、 トリ一 o トリルホスフィン、トリス [2— (ジフエ-ルホスフイノ）ェチル]ホスフィン、また は、 1,2—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）ェタンである。
[0155] 本工程にぉ 、て、必要に応じて適宜、触媒として金属塩を使用することができる。
使用される金属塩は、塩化銅 (I)、臭化銅 (I)、沃化銅 (I)、塩化銅 (II)、臭化銅 (II)、 沃化銅 (Π)のような銅塩であり得、好適には、塩化銅 (1)、臭化銅 (I)または沃化銅 (I) であり、より好適には、沃化銅 (I)である。
[0156] 使用される塩基は、通常上記パラジウム触媒と組み合わせて使用されるものであれ ば特に限定はなぐ例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシゥ ムのようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ ゥムのようなアルカリ金属炭酸水素塩;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアル カリ土類金属水酸ィ匕物；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、 ナトリウム tert ブトキシド、カリウム tert ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド ；または、トリエチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチル ピぺリジン、 N—メチルモルホリン、 N ェチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジン、 4 ピロリジノピリジン、 2,6 ジ (tert—ブチル） 4—メ チルピリジン、キノリン、 Ν,Ν ジメチルァニリン、 Ν,Ν ジェチルァニリン、 1,5 ジ ァザビシクロ [4, 3,0]ノナ一 5 ェン（DBN)、 1,4 ジァザビシクロ [2,2,2]オクタン（ DABCO)、 1,8 ジァザビシクロ [5,4,0]ゥンデカー 7 ェン（DBU)、テトラメチルダ ァ-ジンのような有機ァミンであり得、好適には、有機ァミンであり、より好適には、テト ラメチルダァ-ジンである。また、本工程では、塩基の代わりにテトラ n—ブチルアン モ -ゥムフルオリドのようなテトラアルキルアンモ-ゥムフルオリドを使用することもでき る。
[0157] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジェ チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェ タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルェ チルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロへキサノンのようなケトン類；酢酸ェチル、 酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ブチ 口-トリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類;メタノール、エタノール、 1 プロパノ ール、 2—プロパノール、 1ーブタノール、 2—ブタノール、 2—メチルー 1 プロパノ ール、 2—メチル—2—プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホ ルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、へキサメチルホスホロト リアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水； または、これらの混合物であり得、好適には、アミド類であり、より好適には、ジメチル ホルムアミドまたはジメチルァセトアミドである。
[0158] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 0乃至 150°Cであり、 好適には、 20乃至 100°Cである。
[0159] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 12時間であり、好適には、 1時間乃至 6時間である。
[0160] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルェ 一テル、酢酸ェチル等)を加えて、 目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、無水 硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、 再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる
(C法）
C法は、式 (I)において、 R5が Rbであり、 X1力メチレン基である化合物（Ic)を製造す る方法である。
(C 1工程）
C 1工程は、公知であるかまたは公知の化合物力 容易に得られる化合物（14) を触媒存在下にて水素添加反応に付し、化合物（15)を製造する工程である。
[0161] 化合物（14)は、例えば、 B. L. Zenitz, W. H. Hartung, J. Org. Chem., 1946年,第 11卷, p.444- 453、 H. E. Zieger et al, Tetrahedron, 1990年,第 46卷， p.2707-2714 等に記載された方法またはそれに準じた方法に従い、合成することができる。 [0162] 使用される触媒は、通常水素添加反応に使用されるものであれば特に限定はなぐ 例えば、パラジウム黒、パラジウム—炭素、パラジウム—硫酸バリウム、水酸化パラジ ゥム、水酸化パラジウム—炭素、白金—炭素、酸化白金、または、ラネー-ッケツルで あり得、好適には、ノ ラジウム—炭素または水酸化パラジウム—炭素である。
[0163] 本工程は、通常、常圧乃至 10000hPa、好適には、常圧乃至 5000hPaの水素雰囲気 下で行われる。
[0164] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジェ チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェ タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルェ チルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロへキサノンのようなケトン類；酢酸ェチル、 酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ブチ 口-トリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン 酸類；メタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2—プロパノール、 1ーブタノール、
2—ブタノール、 2—メチルー 1 プロパノール、 2—メチルー 2—プロパノールのよう なアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチ ル— 2—ピロリドン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキ シド、スルホランのようなスルホキシド類；または、これらの混合物であり得、好適には 、アルコール類であり、より好適には、メタノールまたはエタノールである。
[0165] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 0乃至 100°Cであり、 好適には、 20乃至 50°Cである。
[0166] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間である。
[0167] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、使用した触媒を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮することによって目的化合 物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、再沈澱 、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる。また、 本工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することができる。
(C 2工程）
C— 2工程は、 C—1工程で得られる化合物（15)をァセチルイ匕することにより、化合 物（16)を製造する工程である。
[0168] 使用されるァセチルイ匕試薬は、通常ァセチルイ匕に使用されるものであれば特に限 定はなぐ例えば、無水酢酸またはァセチルクロリドであり得、好適には、無水酢酸で ある。
[0169] 本工程において、必要に応じて適宜、塩基を使用してもよい。使用される塩基は、 例えば、トリエチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチル ピぺリジン、 N—メチルモルホリン、 N ェチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジン、 4 ピロリジノピリジン、 2,6 ジ (tert—ブチル） 4—メ チルピリジン、キノリン、 Ν,Ν ジメチルァニリン、 Ν,Ν ジェチルァニリン、 1,5 ジ ァザビシクロ [4, 3,0]ノナ一 5 ェン（DBN)、 1,4 ジァザビシクロ [2,2,2]オクタン（ DABCO)、 1,8 ジァザビシクロ [5,4,0]ゥンデ力—7—ェン (DBU)のような有機ァ ミンであり得、好適には、ピリジンである。
[0170] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチ レンク口リド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベン ゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ トラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ ルのようなエーテル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロ へキサノンのようなケトン類；酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステ ル類；ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ブチ口-トリル、イソブチ口-トリルのような-ト リル類；メタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2—プロパノール、 1ーブタノール
、 2—ブタノール、 2—メチルー 1 プロパノール、 2—メチルー 2—プロパノールのよう なアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 Ν—メチ ル— 2—ピロリドン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキ シド、スルホランのようなスルホキシド類；または、これらの混合物であり得、好適には 、アルコール類であり、より好適には、メタノールまたはアルコールである。
[0171] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 0乃至 100°Cであり、 好適には、 20乃至 70°Cである。
[0172] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間である。
[0173] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルェ 一テル、酢酸ェチル等)を加えて、 目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、無水 硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、 再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる 。また、本工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することが できる。
(C 3工程）
C— 3工程は、 C— 2工程で得られる化合物（ 16)を金属試薬で処理することにより、 化合物（17)を製造する工程である。
[0174] 使用される金属試薬は、通常インドール環の形成反応に使用されるものであれば 特に限定はなぐ例えば、三塩ィ匕チタン、四塩ィ匕チタンのようなハロゲンィ匕チタン、上 記ハロゲンィ匕チタンと亜鈴との組み合わせ、または炭化チタンであり得、好適には、 三塩ィ匕チタンと亜鉛の組み合わせ、または、四塩ィ匕チタンと亜鉛の組み合わせであ る。
[0175] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジェ チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェ タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；酢酸ェチル、酢酸 プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチ ルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミ ド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；または、これらの混合 物であり得、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
[0176] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 20乃至 120°Cであり 、好適には、 50乃至 80°Cである。
[0177] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間である。
[0178] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルェ 一テル、酢酸ェチル等)を加えて、目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、無水 硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、 再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる 。また、本工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することが できる。
(C 4工程）
C— 4工程は、 C— 3工程で得られる化合物（17)を用いて化合物（18)を製造する 工程である。
[0179] C— 4工程は、 R6が式— COR8を有する基であるときは G— 1工程と同様の方法に 従って、 R6が式 SO R9を有する基であるときは F— 5工程と同様の方法に従って、
2
R6が Rdであるときは H— 1工程と同様の方法に従って、行うことができる。
(C 5工程）
C— 5工程は、 C— 4工程で得られる化合物（18)をハロゲン化試薬と反応させて、 化合物（19)を製造する工程である。
[0180] 本工程は、例えば、 S. F. Vice et al.， Tetrahedron Letters, 1985年，第 26卷， p.5253-5256に記載された方法またはそれに準じた方法に従い、行うことができる。
[0181] 使用されるハロゲンィ匕試薬は、通常ハロゲンィ匕反応に使用されるものであれば特に 限定はなぐ例えば、 N—クロロスクシンイミド、 N ブロモスクシンイミド、 N ョードス クシンイミドのような N—ハロゲノスクシンイミド；臭素；臭素と酢酸の組み合わせ；また は、塩化スルフリルであり得、好適には、 N—ハロゲノスクシンイミドであり、より好適に は、 N—ブロモスクシンイミドである。
[0182] 本工程において、必要に応じて適宜、有機過酸化物を使用してもよい。使用される 有機過酸化物は、例えば、過酸ィ匕ベンゾィルまたは 2,2'—ァゾビス (イソブチ口-トリ ル)であり得、好適には、過酸ィ匕ベンゾィルである。
[0183] 本工程の反応は、 N—ハロゲノスクシンイミドおよび有機過酸ィ匕物を用いる場合に は、必要に応じて適宜、遮光下にて (好適には、遮光下にて)行われる。
[0184] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチ レンク口リド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベン ゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ トラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ ルのようなエーテル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N— メチル—2—ピロリドン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;または、これら の混合物であり得、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類であり、より好適には、四塩ィ匕 炭素である。
[0185] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 0乃至 120°Cであり、 好適には、 20乃至 90°Cである。
[0186] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間である。
[0187] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルェ 一テル、酢酸ェチル等)を加えて、 目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、無水 硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、 再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる 。また、本工程の目的化合物は、反応で精製した固形物を濾過して、濾液を減圧下 にて濃縮することによつても得られ、得られた目的化合物は、精製することなくそのま ま次の反応に使用することができる。
(C 6工程）
C 6工程は、 C 5工程で得られる化合物（19)を塩基存在下にて、公知であるか 、公知の化合物力 容易に得られる力または O乃至 R法で得られる化合物（9)と反応 させて、化合物 (Ic)を製造する工程である。
[0188] C 6工程は、 A— 7工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(D法）
D法は、化合物（5)において、 Raが であり、 R5が水素原子である化合物（5a)を製 造する方法である。
(D— 1工程）
D— 1工程は、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（20) を塩基存在下にて、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（2 1)と反応させて、化合物（22)を製造する工程である。
[0189] 使用される塩基は、通常縮合反応に使用される塩基であれば特に限定はなぐ例 えば、水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；水素 ィ匕リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウム アミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド;リチウムメトキシド、ナ トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert—ブトキシド、カリウム tert ブト キシドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウム アルキルアミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド のようなリチウムシリルアミド；または、 n—ブチルリチウム、 sec—ブチルリチウム、 tert ブチルリチウムのようなアルキルリチウムであり得、好適には、アルカリ金属水素化 物またはアルカリ金属アルコキシドであり、好適には、水素化ナトリウム、ナトリウムエト キシドまたはカリウム tert ブトキシドである。
[0190] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジェ チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェ タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、ェタノ ールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチル スルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；または、これらの混合物であり得、 好適には、エーテル類またはアルコール類であり、より好適には、ジェチルエーテル またはテトラヒドロフランである。
[0191] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なる力 通常、 20乃至 100°Cであ り、好適には、 0乃至 60。Cである。
[0192] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 1時間乃 至 48時間であり、好適には、 5時間乃至 24時間である。
[0193] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルェ 一テル、酢酸ェチル等)を加えて、目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、無水 硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、 再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる 。また、本工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することが できる。
(D - 2工程）
D— 2工程は、 D— 2工程で得られる化合物（22)を還元剤存在下にて反応させて、 化合物（5a)を製造する工程である。
[0194] 使用される還元剤は、通常ニトロ基の還元反応に使用されるものであれば特に限 定はなぐ例えば、好適には、鉄である。鉄、亜鉛、白金、スズのような金属、塩化スズ
(II)のような金属塩ィ匕物であり得、好適には、鉄である。
[0195] 使用される酸は、通常ニトロ基の還元反応に使用されるものであれば特に限定はな く、例えば、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸、ペンタフルォロプロピオン酸のよう な有機酸、 p トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルォロメタンスルホン 酸のような有機スルホン酸、または、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、リン酸、硫酸、 硝酸のような無機酸であり得、好適には、酢酸または塩酸であり、より好適には、酢酸 である。
[0196] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジェ チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェ タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルェ チルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロへキサノンのようなケトン類；酢酸ェチル、 酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ブチ 口-トリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン 酸類；メタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2—プロパノール、 1ーブタノール、
2—ブタノール、 2—メチルー 1 プロパノール、 2—メチルー 2—プロパノールのよう なアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチ ル— 2—ピロリドン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキ シド、スルホランのようなスルホキシド類；または、これらの混合物であり得、好適には 、アルコール類、カルボン酸類またはこれらの混合物であり、より好適には、メタノー ル、エタノール、酢酸、または、これらの混合物であり、最も好適には、エタノール、酢 酸またはこれらの混合物である。
[0197] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 20乃至 150°Cであり 、好適には、 50乃至 80°Cである。
[0198] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 8時間であり、好適には、 30分間乃至 4時間である。
[0199] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルェ 一テル、酢酸ェチル等)を加えて、 目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、無水 硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、 再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる 。また、本工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することが できる。
[0200] D— 2工程は、 C—1工程と同様の方法に従っても、行うことができる。
(E法）
E法は、式 (I)において、 X1がメチレン基であり、 X2が単結合である化合物（Id)を製 造する方法である。
(E—1工程）
E— 1工程は、 A— 5工程で得られる化合物（7)をァゾジカルボキシレート試薬およ びホスフィン試薬の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物力 容易に得ら れる化合物（23)と反応させて、化合物 (Id)を製造する工程である。化合物（23)は、 化合物（9)において X2が単結合である化合物である。
[0201] 使用されるァゾジカルボキシレート試薬は、通常 Mitsunobu反応に使用されるもので あれば特に限定はなぐ例えば、ジメチルァゾジカルボキシレート、ジェチルァゾジカ ルボキシレート、ジプロピルァゾジカルボキシレート、ジイソプロピルァゾジカルボキシ レート、ジ (tert ブチル)ァゾジカルボキシレートのようなジアルキルァゾジカルボキシ レート；ビス (2, 2,2—トリクロロェチル)ァゾジカルボキシレート；ジフエニルァゾジカル ボキシレート； 1,1 ' （ァゾジカルボ-ル）ジピペリジン； Ν,Ν,Ν' ,Ν' （テトラメチルァ ゾジカルボキサミド）；または、ジベンジルァゾジカルボキシレートであり得、好適には 、ジアルキルァゾジカルボキシレートであり、より好適には、ジェチルァゾジカルボキ シレートである。ァゾジカルボキシレート試薬として、ポリスチレン等の高分子に固定 化されたァゾジカルボキシレート試薬 [好適には、エトキシカルボ-ルァゾカルボキシ メチル ポリスチレン（ノババイオケム社、製品番号 01— 64— 0371)のようなポリスチ レンに固定ィ匕されたァゾジカルボキシレート試薬]を使用することもできる。
[0202] 使用されるホスフィン試薬は、通常 Mitsunobu反応に使用されるものであれば特に 限定はなぐ例えば、トリフエ-ルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリス (メトキシフエ- ル）ホスフィン、トリス（クロ口フエ-ル）ホスフィン、または、 2— (ジ一 t—ブチルホスフィ ノ）ビフエ-ルであり得、好適には、トリフエ-ルホスフィンである。ホスフィン試薬として 、ポリスチレン等の高分子に固定ィ匕されたホスフィン試薬 (好適には、トリフエニルホス フィン ポリスチレンのようなポリスチレンに固定化されたトリフエ-ルホスフィン）を使 用することちでさる。
[0203] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチ レンク口リド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベン ゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ トラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ ルのようなエーテル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロ へキサノンのようなケトン類；酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステ ル類；ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ブチ口-トリル、イソブチ口-トリルのような-ト リル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピ 口リドン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホ ランのようなスルホキシド類;または、これらの混合物であり得、好適には、ハロゲンィ匕 炭化水素類、エーテル類またはこれらの混合物であり、より好適には、ジクロロエタン 、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物である。
[0204] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 0乃至 100°Cであり、 好適には、 0乃至 50°Cである。
[0205] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 48時間であり、好適には、 30分間乃至 36時間である。
[0206] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、高分子に固定化された試薬を使用した場合にはその試薬を濾過し、反応混 合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルエーテル、酢酸ェ チル等)を加えて、目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシゥ ム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目的化合物が得 られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、再沈澱、また は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる。
(F法）
F法は、式 (I)において、 R6が式 SO R9を有する基であり、 X1力メチレン基である
2
化合物 (Ie)を製造する方法である。
(F— 1工程）
F—1工程は、 A— 3工程で得られる化合物（5)または、 D— 2工程で得られる化合 物（5a)を塩基存在下にて、クロ口ギ酸ァリルと反応させて、化合物（24)を製造する 工程である。
[0207] 使用される塩基は、通常ァリルォキシカルボ二ルイ匕反応に使用されるものであれば 特に限定はなぐ例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム のようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リウ ムのようなアルカリ金属炭酸水素塩;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リウ ムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ 土類金属水酸ィ匕物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアル カリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属 アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert—ブ トキシド、カリウム tert ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジィソプ 口ピルアミドのようなリチウムアルキルアミド；または、リチウムビストリメチルシリルアミド 、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなリチウムシリルアミドであり得、好適には、 アルカリ金属水素化物であり、より好適には、水素化ナトリウムである。
[0208] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジェ チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェ タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセトニトリル、プロ ピオ-トリル、ブチ口-トリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類;メタノール、ェタノ ール、 1 プロパノール、 2—プロパノール、 1ーブタノール、 2—ブタノール、 2—メチ ルー 1—プロパノール、 2—メチル— 2—プロパノールのようなアルコール類；ホルムァ ミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、へキサメ チルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスル ホキシド類;または、これらの混合物であり得、好適には、エーテル類であり、より好適 には、テトラヒドロフランである。
[0209] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 20乃至 80°Cであり 、好適には、 0乃至 40。Cである。
[0210] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 24時間であり、好適には、 30分間乃至 14時間である。
[0211] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルェ 一テル、酢酸ェチル等)を加えて、目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、無水 硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、 再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる 。また、本工程の目的化合物は、精製することなくそのまま次の反応に使用すること ができる。
(F— 2工程）
F— 2工程は、 F— 1工程で得られる化合物（24)を還元して、化合物（25)を製造す る工程である。
[0212] F— 2工程は、 A— 5工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(F— 3工程）
F— 3工程は、 F— 2工程で得られる化合物（25)をハロゲンィ匕した後、得られたィ匕 合物を公知であるか、公知の化合物から容易に得られる力または O乃至 R法で得ら れる化合物（9)と反応させて、化合物（26)を製造する工程である。
[0213] F— 3工程は、 A— 6工程および A— 7工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(F—4工程）
F— 4工程は、 F— 3工程で得られる化合物（26)をパラジウム試薬存在下にて脱ァ リル化反応を行!ヽ、化合物（27)を製造する工程である。 [0214] 使用されるパラジウム試薬は、通常脱ァリルイ匕反応に使用されるものであれば特に 限定はないが、例えば、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0)、ビス [1,2 —ビス（ジフエ-ルホスフイノ）ェタン]パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム（0)、ビス（トリー t—ブチルホスフィン)パラジウム（0)、ビス（トリシクロへ キシルホスフィン）パラジウム（0)、塩化パラジウム（II)、酢酸パラジウム（II)、ジクロロ ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（II)、ジクロロビス [メチレンビス（ジフエニルホ スフイン） ]ジパラジウム ジクロロメタン付加物、 [ 1 , 2—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）ェ タン]ジクロロパラジウム（11)、 [1, 1 '—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロ パラジウム（II)ージクロロメタン付カ卩物、パラジウム（II)ァセチルァセトナート、ビス（ベ ンゾ-トリル)パラジウム（Π)クロリド、ビス（ァセタート）ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラ ジゥム（II)、ビス（ァセトニトリル）ジクロロパラジウム（II)、ビス（ベンゾ-トリル）ジクロロ パラジウム（II)等であり得、好適には、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0
)である。
[0215] 本工程において、必要に応じて適宜、補足剤を使用することができる。使用される 補足剤は、例えば、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、ジェチルァミン、ギ酸、酢酸、 2 ェチルへキサン酸、 2—メチルへキサン酸ナトリウム塩、 5,5 ジメチルー 1,3 シ クロへキサンジオン、マロン酸ジメチル、または、トリブチルスズヒドリドであり得、好適 には、ピロリジンまたはモルホリンである。
[0216] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチ レンク口リド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベン ゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ トラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ ルのようなエーテル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロ へキサノンのようなケトン類；酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステ ル類；ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ブチ口-トリル、イソブチ口-トリルのような-ト リル類；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類;メタノール、エタノール、 1 プロパ ノール、 2—プロパノール、 1ーブタノール、 2—ブタノール、 2—メチルー 1 プロパノ ール、 2—メチル—2—プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホ ルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、へキサメチルホスホロト リアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水； または、これらの混合物であり得、好適には、エーテル類、水またはこれらの混合物 であり、より好適には、ジォキサンまたはジォキサンおよび水の混合物である。
[0217] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 0乃至 100°Cであり、 好適には、 20乃至 60°Cである。
[0218] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間である。
[0219] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルェ 一テル、酢酸ェチル等)を加えて、目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、無水 硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、 再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる 。また、本工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することが できる。
(F— 5工程）
F— 5工程は、 F— 4工程で得られる化合物（27)を塩基存在下にて、公知であるか または公知の化合物から容易に得られる化合物（11)と反応させて、化合物 (Ie)を製 造する工程である。
[0220] 使用される塩基は、通常スルホ二ルイ匕反応に使用されるものであれば特に限定は なぐ例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアル カリ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなァ ルカリ金属炭酸水素塩;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムのようなァ ルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水 酸ィ匕物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素 化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド;リチウ ムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert ブトキシド、カリ ゥム tert ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドの ようなリチウムアルキルアミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチ ルシリルアミドのようなリチウムシリルアミド； n ブチルリチウム、 sec—ブチルリチウム、 tert ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；または、トリェチルァミン、トリブチルァ ミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルピペリジン、 N—メチルモルホリン、 N— ェチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、 4— (Ν,Ν ジメチルァミノ）ピリジン、 4—ピロリ ジノピリジン、 2,6 ジ (tert—ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 Ν,Ν ジメチル ァ-リン、 Ν,Ν ジェチルァ-リン、 1,5 ジァザビシクロ [4,3,0]ノナ一 5 ェン（DB Ν)、 1,4ージァザビシクロ [2,2,2]オクタン（DABCO)、 1,8 ジァザビシクロ [5,4,0 ]ゥンデ力— 7—ェン (DBU)のような有機ァミンであり得、好適には、アルカリ金属水 素化物であり、より好適には、水素化ナトリウムである。
[0221] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチ レンク口リド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベン ゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ トラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ ルのようなエーテル類；酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類； ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ブチ口-トリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類 ；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロリドン 、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランの ようなスルホキシド類;または、これらの混合物であり得、好適には、アミド類であり、よ り好適には、ジメチルホルムアミドである。
[0222] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なる力 通常、 20乃至 100°Cであ り、好適には、 0乃至 60。Cである。
[0223] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 30分間乃 至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 14時間である。
[0224] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルェ 一テル、酢酸ェチル等)を加えて、 目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、無水 硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、 再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる
(G法）
G法は、式 (I)において、 R6が式—COR8を有する基であり、 X1力メチレン基である 化合物 (If)を製造する方法である。
(G— 1工程）
G— 1工程は、 F— 4工程で得られる化合物（27)を塩基存在下にて、公知であるか または公知の化合物から容易に得られる化合物（28)と反応させて、化合物 (If)を製 造する工程である。
[0225] 使用される塩基は、通常ァシル化反応に使用されるものであれば特に限定はなぐ 例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金 属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ 金属炭酸水素塩;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムのようなアルカリ 金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸ィ匕 物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物 ；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド;リチウムメト キシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert—ブトキシド、カリウム tert—ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのよう なリチウムアルキルアミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシ リルアミドのようなリチウムシリルアミド；トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピ ルェチルァミン、 N—メチルピペリジン、 N—メチルモルホリン、 N—ェチルモルホリン 、ピリジン、ピコリン、 4— (Ν,Ν—ジメチルァミノ）ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、 2,6 —ジ（tert ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 Ν,Ν ジメチルァニリン、 Ν,Ν— ジェチルァ-リン、 1,5 ジァザビシクロ [4,3,0]ノナー5 ェン（DBN)、 1,4ージァ ザビシクロ [2,2,2]オクタン（DABCO)、 1,8 ジァザビシクロ [5,4,0]ゥンデ力 7— ェン (DBU)のような有機ァミン;または、これらの混合物であり得、好適には、アル力 リ金属水酸化物、有機アミンまたはこれらの混合物であり、より好適には、トリェチルァ ミン、 4— (Ν,Ν ジメチルァミノ）ピリジンまたはこれらの混合物である。
[0226] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチ レンク口リド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベン ゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ トラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ ルのようなエーテル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロ へキサノンのようなケトン類；酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステ ル類；ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ブチ口-トリル、イソブチ口-トリルのような-ト リル類；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド 、ジメチルァセトアミド、 Ν—メチル—2—ピロリドン、へキサメチルホスホロトリアミドの ようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水；または、 これらの混合物であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類またはエーテル類であり 、より好適には、メチレンクロリドである。
[0227] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なる力 通常、 20乃至 100°Cであ り、好適には、 0乃至 50°Cである。
[0228] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 24時間であり、好適には、 30分間乃至 15時間である。
[0229] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルェ 一テル、酢酸ェチル等)を加えて、 目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、無水 硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、 再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる
[0230] また、 G— 1工程は、化合物（27)を塩基存在下にて、式 R8COClを有する化合物 等と反応させることによつても行うことができる。この場合 G— 1工程は、 F— 1工程と同 様の方法、または、 Karam, Omar et al.， Tetrahedron Lett., 2003年，第 44卷， p.1511- 1514、 Feldman, K. S. et al, Org. Lett., 2002年,第 4卷， p.3525- 3528、 Maia, Hernani L. S. et al" Eur. J. Org. Chem., 2001年,第 10卷， p.1967— 1970、 Kuramochi, Kouji et al" Chem. Lett., 2002年，第 2卷， p.128- 129等に記載された方 法もしくはそれらに準じた方法に従い、行うことができる。
(H法）
H法は、式 (I)において、 R6が であり、 X1カ チレン基である化合物（Ig)を製造す る方法である。
(H—1工程）
H— 1工程は、 F— 4工程で得られる化合物（27)を塩基存在下にて、公知であるか または公知の化合物から容易に得られる化合物（29)と反応させて、化合物 (Ig)を製 造する工程である。
[0231] 使用される塩基は、通常アルキルィ匕反応に使用されるものであれば特に限定はな ぐ例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアル力 リ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアル カリ金属炭酸水素塩;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムのようなアル カリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸 化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化 物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド;リチウムメ トキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert—ブトキシド、カリウム tert—ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのよう なリチウムアルキルアミド；または、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリ メチルシリルアミドのようなリチウムシリルアミドであり得、好適には、アルカリ金属水素 化物であり、より好適には、水素化ナトリウムである。
[0232] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジェ チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェ タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセトニトリル、プロ ピオ-トリル、ブチ口-トリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類；ホルムアミド、ジメ チルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、へキサメチルホ スホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド 類;または、これらの混合物であり得、好適には、アミド類であり、より好適には、ジメチ ノレホノレムアミドである。
[0233] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なる力 通常、 20乃至 100°Cであ り、好適には、 20乃至 50°Cである。
[0234] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 30分間乃 至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 15時間である。
[0235] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルェ 一テル、酢酸ェチル等)を加えて、目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、無水 硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、 再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる α法）
I法は、式 (I)において、 R7が式— NHSO R11を有する基であり、 X1力メチレン基で
2
ある化合物 (Ih)を製造する方法である。
(1—1工程）
I 1工程は、化合物（30)を触媒存在下にて水素添加反応に付し、化合物（31)を 製造する工程である。 [0236] 化合物（30)は、例えば、 A— 6工程で得られる化合物（8)を式 HO— X2— Y— NO
2 を有する化合物と A— 7工程と同様の方法に従 、反応させることにより得ることができ る。
[0237] 使用される触媒は、通常水素添加反応に使用されるものであれば特に限定はなぐ 例えば、ノ《ラジウム黒、パラジウム 炭素、パラジウム アルミナ、パラジウム 炭酸 カルシウム、パラジウム—硫酸バリウム、水酸化パラジウム、水酸化パラジウム—炭素 、白金 炭素、酸化白金、または、ラネー-ッケツルであり得、好適には、パラジウム —炭酸カルシウムまたは酸ィ匕白金である。
[0238] 本工程は、通常、常圧乃至 10000hPa、好適には、常圧乃至 5000hPaの水素雰囲気 下で行われる。
[0239] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジェ チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェ タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；酢酸ェチル、酢酸 プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ブチ口- トリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類 ；メタノーノレ、エタノーノレ、 1 プロパノーノレ、 2—プロパノーノレ、 1ーブタノ一ノレ、 2— ブタノール、 2—メチルー 1 プロパノール、 2—メチルー 2—プロパノールのようなァ ルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2 —ピロリドン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、ス ルホランのようなスルホキシド類；水、または、これらの混合物であり得、好適には、ェ 一テル類、アルコール類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、エタノー ル、テトラヒドロフラン、水、または、これらの混合物である。
[0240] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 0乃至 60°Cであり、好 適には、 20乃至 40°Cである。
[0241] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間である。 [0242] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。 例えば、使用した触媒を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮することによって目的化合 物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、再沈澱 、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる。また、 本工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することができる。 (1— 2工程）
1— 2工程は、 1—1工程で得られる化合物（31)を塩基存在下にて、公知であるかま たは公知の化合物から容易に得られる化合物（32)と反応させて、化合物 (Ih)を製造 する工程である。
[0243] 1— 2工程は、 B—1工程と同様の方法に従い、行うことができる。
CF法）
J法は、式（I)において、 R7が式— NHCOXdCOReを有する基であり、 X1がメチレン 基である化合物 (Ii)を製造する方法である。
CF—1工程）
J— 1工程は、 I— 1工程で得られる化合物（31)を縮合剤存在下にて、 T— 1工程で 得られる化合物（33)と反応させて、化合物 (Ii)を製造する工程である。
[0244] 使用される縮合剤は、通常のアミド化反応に使用されるものであれば特に限定はな \、 R. し. Larock, し omprehensive Organic Transformations. Second Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc.等に記載されたカルボン酸およびァミンの縮合反応に用い られる縮合剤であり得る。
[0245] 使用される縮合剤は、例えば、
(1)ジェチルホスホリルシア-ド、ジフエ-ルホスホリルアジドのような燐酸エステル類 と下記塩基の組合せ；
(2) 1 ,3—ジシクロへキシルカルボジイミド、 1,3—ジイソプロピルカルボジイミド、 1— ェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミドのようなカルボジイミド類；上 記カルポジイミド類と下記塩基の組合せ；上記カルポジイミド類と N—ヒドロキシスクシ ンイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 N—ヒドロキシ一 5—ノルボルネン一 2,3— ジカルボキシイミドのような N -ヒドロキシ化合物の組合せ； (3) 2,2，ージピリジル ジスルフイド、 2,2，ージベンゾチアゾリル ジスルフイドのような ジスルフイド類とトリフエ-ルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類の組 合せ；
(4) N,N，一ジスクシンィミジル カーボネート、ジェチルピロカーボネート、ジ 2— ピリジル カーボネート、 S,S，一ビス（1—フエ-ルー 1H—テトラゾールー 5—ィル）ジ チォカーボネートのようなカーボネート類；
(5) N,N，一ビス（2—ォキソ 3—ォキサゾリジ-ル）ホスホ-ッククロリドのようなホス ホニッククロリド類；
(6) N,N，一ジスクシンィミジルォキザレート、 Ν,Ν'ージフタルイミジルォキザレート、 Ν,Ν，一ビス（5 ノルボルネン一 2,3 ジカルボキシィミジル）ォキザレート、 1, 1，一 ビス（ベンゾトリァゾリル）ォキザレート、 1, 1，一ビス（6 クロ口べンゾトリァゾリル）ォキ ザレート、 1, 1，一ビス（6 トリフルォロメチルベンゾトリアゾリル）ォキザレートのような ォキザレート類；
(7) Ν ェチルー 5—フエ-ルイソォキサゾリゥムー3，一スルホネートのような Ν—低 級アルキル 5—ァリールイソォキサゾリゥム 3，一スルホネート類；
(8)ジー2 ピリジル ジセレニドのようなジヘテロァリーノレジセレニド類；
(9) ρ -トロベンゼンスルホ -ルトリアゾリドのようなァリールスルホ -ルトリアゾリド類
(10) 2—クロ口一 1—メチルピリジ-ゥム ョージド、 2—ブロモ 1—ェチルピリジ-ゥ ム クロリドのような 2—ハロゲノー 1 低級アルキルピリジ-ゥム ハライド類；
(11) 1, 1，一ォキザリルジイミダゾール、 Ν,Ν' カルボ-ルジイミダゾールのようなィ ミダゾール類；
(12) 3 ェチルー 2 クロローべンゾチアゾリゥム フルォロボレートのような 3 低級 アルキル 2—ハロゲノ ベンゾチアゾリゥム フルォロボレート類；
(13) 3 メチル -ベンゾチアゾール - 2-チオンのような 3 -低級アルキル ベンゾ チアゾーノレ 2 チオン類、 3—メチノレ ベンゾチアゾーノレ 2 セロンのような 3— 低級アルキル ベンゾチアゾール 2—セロン類；
(14)フエ-ルジクロ口ホスフェート、ポリホスフェートエステルのようなホスフェート類； (15)クロロスルホ -ル イソシァネートのようなハロゲノスルホ-ルイソシァネート類；
(16)トリメチルシリルクロリド、トリェチルシリルクロリドのようなハロゲノシラン類；
(17)メタンスルホユルクロリドのような低級アルカンスルホ-ルハライドと下記塩基の 組合せ;または、
(18) Ν,Ν,Ν' ,Ν'—テトラメチルクロ口ホルマミジゥムクロリドのような Ν,Ν,Ν' ,Ν'—テ トラ低級アルキルハロゲノホルマミジゥムクロリド類であり得、好適には、カルボジイミド 類またはカルポジイミド類と Ν ヒドロキシィ匕合物の組合せであり得、より好適には、力 ルボジイミド類またはカルポジイミド類と Ν ヒドロキシィ匕合物の組合せであり、さらに 好適には、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド、または、 1 ェチル 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミドと 1 ヒドロキシベンゾトリ ァゾールの組み合わせである。
[0246] 使用される塩基は、通常のアミド化反応に使用されるものであれば特に限定はなく 、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ 金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアル カリ金属炭酸水素塩;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムのようなアル カリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸 化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化 物；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert ブトキ シド、カリウム tert ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；または、トリェチルァ ミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルビペリジン、 N—メチル モルホリン、 N ェチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、 4— (Ν,Ν ジメチルァミノ)ピリ ジン、 4 ピロリジノピリジン、 2,6 ジ (tert ブチル )一4—メチルピリジン、キノリン、 N ,Ν—ジメチルァ-リン、 Ν,Ν—ジェチルァ-リン、 1,5 ジァザビシクロ [4,3,0]ノナ— 5 ェン（DBN)、 1,4ージァザビシクロ [2,2,2]オクタン（DABCO)、 1,8 ジァザビ シクロ [5,4,0]ゥンデ力— 7 ェン (DBU)のような有機ァミンであり得、好適には、有 機ァミンであり、より好適には、トリェチルァミンまたはピリジンである。
[0247] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチ レンク口リド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベン ゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ トラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ ルのようなエーテル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロ へキサノンのようなケトン類；酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステ ル類；ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ブチ口-トリル、イソブチ口-トリルのような-ト リル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピ 口リドン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホ ランのようなスルホキシド類;または、これらの混合物であり得、好適には、ハロゲンィ匕 炭化水素類または-トリル類であり、より好適には、メチレンクロリドまたはァセトニトリ ルである。
[0248] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 0乃至 100°Cであり、 好適には、 20乃至 60°Cである。
[0249] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 15時間であり、好適には、 30分間乃至 4時間である。
[0250] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルェ 一テル、酢酸ェチル等)を加えて、 目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、無水 硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、 再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる
(K法）
K法は、式 (I)において、 R7が式 CONR13R14を有する基であり、 X1力メチレン基で ある化合物 (Ij)を製造する方法である。
(K 1工程）
K 1工程は、化合物（34)を脱エステル化反応に付し、化合物（35)を製造するェ 程である。
[0251] 化合物（34)は、例えば、八ー6ェ程で得られる化合物（8)を式110— 2—¥—じ0 ORfを有する化合物と A— 7工程と同様の方法に従い反応させることにより得ることが できる。
[0252] 脱エステル化反応は、エステル基（一 COORf)の種類に応じて、例えば、 Greene, T. H., Wuts, P. u. M., Protective uroups in Organic Syntnesis. Third Edition, 1999 年， John Wiley & Sons, Inc.等に記載された方法により、行うことができる。
[0253] Rfが C Cアルキル基等である場合、塩基存在下で加水分解反応を行うことにより
1 6
化合物（35)を製造することができる。
[0254] 使用される塩基は、通常エステルの加水分解反応反応に使用される塩基であれば 特に限定はなぐ例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム のようなアルカリ金属炭酸塩;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムのよ うなアルカリ金属水酸ィ匕物；水酸ィ匕カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類 金属水酸化物；または、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、 ナトリウム tert ブトキシド、カリウム tert ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド であり得、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、より好適には、水酸化ナトリウムま たは水酸ィ匕カリウムである。
[0255] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類； メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロ ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルェ 一テルのようなエーテル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、シ クロへキサノンのようなケトン類；ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ブチ口-トリル、イソ ブチ口-トリルのような-トリル類；メタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2—プロ パノール、 1ーブタノール、 2—ブタノール、 2—メチルー 1 プロパノール、 2—メチル 2—プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチ ルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミ ド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水；または、これらの 混合物であり得、好適には、エーテル類、アルコール類またはこれらの混合物であり 、より好適には、テトラヒドロフラン、メタノールまたはこれらの混合物である。なお、本 加水分解反応においては、水は必須である。
[0256] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 0乃至 80°Cであり、好 適には、 10乃至 50°Cである。
[0257] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 24時間であり、好適には、 30分間乃至 15時間である。
[0258] Rfがァリル基等である場合、パラジウム試薬存在下にて脱ァリル化反応を行 ヽ、化 合物（35)を製造することができる。本脱ァリル化反応は、 F— 4工程と同様の方法に 従い、行うことができる。
[0259] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルェ 一テル、酢酸ェチル等)を加えて、目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、無水 硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、 再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる 。また、本工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することが できる。
(K 2工程）
K—2工程は、 K—1工程で得られる化合物（35)を縮合剤存在下にて、公知である 力または公知の化合物力も容易に得られる化合物（36)と反応させて、化合物（Ij)を 製造する工程である。
[0260] 使用される縮合剤は、通常のアミド化反応に使用されるものであれば特に限定はな \、 R. し. Larock, し omprehensive Organic Transformations. Second Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc.等に記載されたカルボン酸およびァミンの縮合反応に用い られる縮合剤であり得る。
[0261] 使用される縮合剤は、例えば、 J 1工程に記載された縮合剤と同様のものであり得 、好適には、カルポジイミド類またはカルポジイミド類と N ヒドロキシィ匕合物の組合せ であり、より好適には、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド、 または、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミドと 1—ヒドロキシ ベンゾトリアゾールの組み合わせである。
[0262] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチ レンク口リド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベン ゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ トラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ ルのようなエーテル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロ へキサノンのようなケトン類；酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステ ル類；ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ブチ口-トリル、イソブチ口-トリルのような-ト リル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピ 口リドン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホ ランのようなスルホキシド類;または、これらの混合物であり得、好適には、ハロゲンィ匕 炭化水素類または-トリル類であり、より好適には、メチレンクロリドまたはァセトニトリ ルである。
[0263] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 0乃至 100°Cであり、 好適には、 10乃至 60°Cである。
[0264] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 24時間であり、好適には、 30分間乃至 15時間である。
[0265] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルェ 一テル、酢酸ェチル等)を加えて、 目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、無水 硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、 再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる (L法）
L法は、式 (I)において、
Figure imgf000124_0001
X1がメチレン基 である化合物 (Ik)を製造する方法である。
(L— 1工程）
L— 1工程は、 A— 6工程で得られる化合物（8)を塩基存在下にて、公知であるカゝま たは公知の化合物から容易に得られる化合物（37)と反応させて、化合物（38)を製 造する工程である。
[0266] L— 1工程は、 A— 7工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(L— 2工程）
L— 2工程は、 L— 1工程で得られる化合物（38)をパラジウム試薬存在下にて脱ァ リル化反応を行!ヽ、化合物（39)を製造する工程である。
[0267] L— 2工程は、 F— 4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(L— 3工程）
L 3工程は、 L 2工程で得られる化合物（39)を塩基存在下にて、公知であるか または公知の化合物から容易に得られる化合物 (40)または化合物 (41)と反応させ て、化合物 (Ik)を製造する工程である。
[0268] L 3工程は、化合物 (40)を使用する場合、 B— 1工程と同様の方法に従い、行う ことができる。また、 L— 3工程は、化合物 (41)を使用する場合、 G— 1工程と同様の 方法に従い、行うことができる。
(M法）
M法は、式 (I)において、 R7が式 XeN(R10)CSRUを有する基であり、 X1がメチレン 基である化合物 (II)を製造する方法である。
(M—1工程）
M— 1工程は、化合物 (42)をチォカルボニル化試薬で処理して、化合物（II)を製 造する工程である。
[0269] 化合物（42)は、例えば、 A— 6工程で得られる化合物（8)を式 HO— Y— Xe— N(R 1Q)CORuを有する化合物と A— 7工程と同様の方法に従い反応させることにより得る ことができる。
[0270] 使用されるチォカルボ-ル化試薬は、通常カルボ-ル基のチォカルボ-ル基への 変換反応に使用されるものであれば特に限定はなぐ好適には、 2,4 ビス (4ーメト キシフエ-ル） 1,3 ジチア 2,4 ジホスフエタン 2,4 ジスルフイド（Lawsson 試薬である。
[0271] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチ レンク口リド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベン ゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ トラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ ルのようなエーテル類；ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ブチ口-トリル、イソブチ口- トリルのような-トリル類;または、これらの混合物であり得、好適には、エーテル類で あり、より好適には、テトラヒドロフランである。
[0272] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 20乃至 150°Cであり 、好適には、 50乃至 100°Cである。
[0273] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 10時間であり、好適には、 30分間乃至 6時間である。
[0274] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルェ 一テル、酢酸ェチル等)を加えて、 目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、無水 硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、 再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる
(N法）
N法は、式 (I)において、
Figure imgf000125_0001
または、 R4がフエ-ル基であり、 X1がメチレン 基である化合物 (Im)を製造する方法である。 (N— 1工程）
N— 1工程は、化合物 (43)をパラジウム触媒存在下にて、ホウ酸試薬と反応させて 、化合物 (Im)を製造する工程である。
[0275] 化合物（43)は、 A— 7工程で得られる化合物（la)にお 、て、 、
Figure imgf000126_0001
または、 R 4が Xbである化合物である。
[0276] 使用されるホウ酸試薬は、例えば、フエ-ルボロン酸、 2 フエ-ルー 1,3,2 ジォ キサボリナン、（4,4,5,5)—テトラメチル— 1,3,2 ジォキサボロランであり得、好適に は、フエ-ルボロン酸である。
[0277] 使用されるパラジウム触媒は、通常炭素—炭素カップリング反応に使用されるもの であれば特に限定はなぐ例えば、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0)、 ビス [1,2—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）ェタン]パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデン アセトン）ジパラジウム（0)、ビス（トリ— t ブチルホスフィン)パラジウム（0)、ビス（トリ シクロへキシルホスフィン）パラジウム（0)、塩化パラジウム（II)、酢酸パラジウム（II)、 ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π)、ジクロロビス [メチレンビス（ジフエ -ルホスフィン） ]ジパラジウム ジクロロメタン付加物、 [ 1 , 2—ビス（ジフエ-ルホスフ イノ）ェタン]ジクロロパラジウム（Π)、 [ 1 , 1， 一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]ジ クロ口パラジウム（Π)—ジクロロメタン付カ卩物、パラジウム（II)ァセチルァセトナート、ビ ス（ベンゾ-トリル）パラジウム（II)クロリド、ビス（ァセタート）ビス（トリフエ-ルホスフィン )パラジウム（II)、ビス（ァセトニトリル）ジクロロパラジウム（II)、ビス（ベンゾニトリル）ジ クロ口パラジウム（Π)等であり得、好適には、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジゥ ム（0)である。
[0278] 本工程において、必要に応じて適宜、上記パラジウム触媒に配意し得るリン配位子 を使用してもよい。使用されるリン配位子は、例えば、トリフエニルホスフィン、トリ o —トリルホスフィン、トリ一 m—トリルホスフィン、トリ一 p トリルホスフィン、トリス（4—フ ルォロフエ-ル）ホスフィン、トリス（4—クロ口フエ-ル）ホスフィン、トリス（4—メトキシフ ェニル）ホスフィン、トリス（3—メトキシフエ-ル）ホスフィン、トリス（2,6 ジメトキシフエ -ル）ホスフィン、トリス [2— (ジフエ-ルホスフイノ）ェチル]ホスフィン、 p トリルジフ ェニルホスフィン、ジフエ-ル一 2—ピリジルホスフィン、ビス（2—メトキシフエ-ル）フ ェニノレホスフィン、メチルジフエニルホスフィン、シクロへキシルジフエニルホスフィン、
2- (ジ一 t—ブチルホスフイノ）ビフエ-ル、 2— (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエ- ル、 2—（ジフエ-ルホスフイノ） 2，一（N, N—ジメチルァミノ）ビフエ-ル、トリシクロ へキシルホスフィン、トリ一 t—ブチルホスフィン、ビス（ジフエニルホスフイノ）メタン、 1, 2—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）ェタン、 1,2—ビス（ジメチルホスフイノ）ェタン、 1,2— ビス（ジシクロへキシルホスフイノ）ェタン、 1,3 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）プロパン、 1,4 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）ブタン、 1,5 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）ペンタン、 1,6 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）へキサン、 （2S,3S) - ( -)—ビス（ジフエ-ルホス フイノ）ブタン、 1,2—ビス（ジメチルホスフイノ）ェタン、 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフィ ノ）フエ口セン、ビス（2—ジフエ-ルホスフィノエチル）フエ-ルホスフィン、ビス（2—ジ フエ-ルホスフイノフエ-ル）エーテル等であり得、好適には、トリー o トリルホスフィ ンまたは 2—（ジ tーブチルホスフイノ）ビフエ-ルであり、より好適には、トリー o トリ ノレホスフィンである。
本工程において、必要に応じて適宜、塩基を使用してもよい。使用される塩基は、 通常炭素 炭素カップリング反応に使用されるものであれば特に限定はなぐ例えば 、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭 酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属 炭酸水素塩;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムのようなアルカリ金属 水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；リ チウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert ブトキシド、 カリウム tert ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；または、トリェチルァミン、 トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルピペリジン、 N メチルモル ホリン、 N ェチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、 4— (Ν,Ν ジメチルァミノ）ピリジン 、 4 ピロリジノピリジン、 2,6 ジ (tert—ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 Ν,Ν —ジメチルァ-リン、 Ν,Ν—ジェチルァ-リン、 1,5 ジァザビシクロ [4,3,0]ノナ一 5 ーェン（DBN)、 1,4ージァザビシクロ [2,2,2]オクタン（DABCO)、 1,8 ジァザビシ クロ [5,4,0]ゥンデ力— 7 ェン（DBU)のような有機ァミンであり得、好適には、アル カリ金属炭酸水素塩であり、より好適には、炭酸水素ナトリウムである。 [0280] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジェ チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェ タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルェ チルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロへキサノンのようなケトン類；酢酸ェチル、 酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ブチ 口-トリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類;メタノール、エタノール、 1 プロパノ ール、 2—プロパノール、 1ーブタノール、 2—ブタノール、 2—メチルー 1 プロパノ ール、 2—メチル—2—プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホ ルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、へキサメチルホスホロト リアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水； または、これらの混合物であり得、好適には、芳香族炭化水素類、アルコール類、水 、または、これらの混合物であり、より好適には、トルエン、エタノール、水、または、こ れらの混合物である。
[0281] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なる力 通常、 20乃至 200°Cであり 、好適には、 50乃至 150°Cである。
[0282] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 36時間であり、好適には、 30分間乃至 24時間である。
[0283] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルェ 一テル、酢酸ェチル等)を加えて、目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、無水 硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、 再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる
(O法）
O法は、 A— 7工程等で使用する化合物（9)において、 R7が式— N(R1Q)ZRUを有す る基であり、 X2カ チレン基である化合物（9a)を製造する方法である。
[0284] O法において保護基としてベンジル基を用いた方法が示されている力 Greene, T.
H., Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic synthesis. Third Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc.等に記載された他の保護基を用いて、 N法と同様の方法で 化合物（9a)を製造することもできる。以下の P法乃至 R法にお!ヽても同様である。 (O— 1工程）
O— 1工程は、公知である力または公知の化合物から容易に得られる化合物 (44) を塩基存在下にて、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物 (4 5)と反応させて、化合物 (46)を製造する工程である。
[0285] 使用される塩基は、通常窒素原子のアルキル化反応に使用されるものであれば特 に限定はなぐ例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムの ようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム のようなアルカリ金属炭酸水素塩;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム のようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ 土類金属水酸ィ匕物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアル カリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属 アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert—ブ トキシド、カリウム tert—ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジィソプ 口ピルアミドのようなリチウムアルキルアミド；または、リチウムビストリメチルシリルアミド 、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなリチウムシリルアミドであり得、好適には、 アルカリ金属水素化物であり、より好適には、水素化ナトリウムである。
[0286] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジェ チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェ タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセトニトリル、プロ ピオ-トリル、ブチ口-トリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類；ホルムアミド、ジメ チルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、へキサメチルホ スホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド 類;または、これらの混合物であり得、好適には、アミド類であり、より好適には、ジメチ ノレホノレムアミドである。
[0287] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なる力 通常、 20乃至 100°Cであ り、好適には、 10乃至 60°Cである。
[0288] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間である。
[0289] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルェ 一テル、酢酸ェチル等)を加えて、目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、無水 硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、 再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる 。また、本工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することが できる。
(O— 2工程）
0— 2工程は、 O— 1工程で得られる化合物 (46)を触媒存在下にて加水素分解反 応に付し、化合物（9a)を製造する工程である。
[0290] 使用される触媒は、通常加水素分解反応に使用されるものであれば特に限定はな ぐ例えば、パラジウム黒、パラジウム—炭素、パラジウム—硫酸バリウム、水酸化パラ ジゥム、水酸化パラジウム—炭素、白金—炭素、酸化白金、または、ラネー-ッケツル であり得、好適には、ノラジウム—炭素または水酸化パラジウム—炭素である。
[0291] 本工程は、通常、常圧乃至 10000hPa、好適には、常圧乃至 5000hPaの水素雰囲気 下で行われる。
[0292] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジェ チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェ タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルェ チルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロへキサノンのようなケトン類；酢酸ェチル、 酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ブチ 口-トリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン 酸類；メタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2—プロパノール、 1ーブタノール、 2—ブタノール、 2—メチルー 1 プロパノール、 2—メチルー 2—プロパノールのよう なアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチ ル— 2—ピロリドン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキ シド、スルホランのようなスルホキシド類；または、これらの混合物であり得、好適には 、エーテル類、アルコール類またはこれらの混合物であり、より好適には、メタノール、 テトラヒドロフランまたはこれらの混合物である。
[0293] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 0乃至 80°Cであり、好 適には、 20乃至 40°Cである。
[0294] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間である。
[0295] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、使用した触媒を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮することによって目的化合 物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、再沈澱 、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる。また、 本工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することができる。 (P法）
P法は、 A— 7工程等で使用する化合物（9)において、 R7が式 N(R10)ZRUを有す る基であり、 X2カ チレン基である化合物（9a)を製造する方法である。
(P— 1工程）
P— 1工程は、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物 (47) を塩基存在下にて、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物 (4 0)または化合物 (41)と反応させて、化合物 (46)を製造する工程である。
[0296] P— 1工程は、化合物 (40)を使用する場合、 B— 1工程と同様の方法に従い、行う ことができる。また、 P— 1工程は、化合物 (41)を使用する場合、 G— 1工程と同様の 方法に従い、行うことができる。
(P— 2工程）
P— 2工程は、 P— 1工程で得られる化合物 (46)を触媒存在下にて加水素分解反 応に付し、化合物（9a)を製造する工程である。
[0297] P— 2工程は、 O— 2工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Q法）
Q法は、 A— 7工程等で使用する化合物（9)において、 R7が式— SO N(R10)RUを
2
有する基であり、 X2カ チレン基である化合物（9b)を製造する方法である。
(Q - 1工程）
Q— 1工程は、公知である力または公知の化合物から容易に得られる化合物 (48) を塩基存在下にて、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物 (4 9)と反応させて、化合物（50)を製造する工程である。
[0298] Q—1工程は、 B—1工程と同様の方法に従い、行うことができる。 Q—1工程におい ては、過剰量の化合物 (49)を塩基として使用することにより、他の塩基を加えること なく反応を行うこともできる。
(Q - 2工程）
Q— 2工程は、 Q— 1工程で得られる化合物（50)を触媒存在下にて加水素分解反 応に付し、化合物（9b)を製造する工程である。
[0299] Q— 2工程は、 O— 2工程と同様の方法に従い、行うことができる。 Q— 2工程にお いて使用される溶媒は、例えば、 O— 2工程に記載されたものと同様であり得、好適 には、エーテル類、エステル類、アルコール類、または、これらの混合物であり得、よ り好適には、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、メタノール、または、これらの混合物であ る。
(R法）
R法は、 A— 7工程等で使用する化合物（9)において、 R7が窒素原子を含有するへ テロシクリル基である化合物（9c)を製造する方法である。
(R— 1工程） R—l工程は、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（51) を塩基存在下にて、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（5 2)と反応させて、化合物（53)を製造する工程である。
[0300] 使用される塩基は、通常窒素原子のァシルイ匕反応に使用されるものであれば特に 限定はなぐ例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのよう なアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムの ようなアルカリ金属炭酸水素塩;リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン 酸セシウムのようなアルカリ金属リン酸塩;リン酸水素リチウム、リン酸水素ナトリウム、 リン酸水素カリウムのようなアルカリ金属リン酸水素塩;リン酸二水素リチウム、リン酸 二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムのようなアルカリ金属リン酸二水素塩;水酸ィ匕 リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化力 ルシゥム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸ィ匕物；水素化リチウム、水素 化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウム アミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド;リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド 、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert ブトキシド、カリウム tert—ブトキシドのようなァ ルカリ金属アルコキシド；または、トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェ チルァミン、 N—メチルピペリジン、 N メチルモルホリン、 N ェチルモルホリン、ピリ ジン、ピコリン、 4— (Ν,Ν—ジメチルァミノ）ピリジン、 4 ピロリジノピリジン、 2,6 ジ（ tert ブチル）ー4 メチルピリジン、キノリン、 Ν,Ν ジメチルァニリン、 Ν,Ν ジェ チノレア-リン、 1,5 ジァザビシクロ [4,3,0]ノナー5 ェン（DBN)、 1,4ージァザビ シクロ [2,2,2]オクタン（DABCO)、 1,8 ジァザビシクロ [5,4,0]ゥンデカー 7 ェン (DBU)のような有機ァミンであり得、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩またはアル カリ金属リン酸水素塩であり、より好適には、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸水素ナト リウムである。
[0301] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチ レンク口リド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベン ゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ トラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ ルのようなエーテル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロ へキサノンのようなケトン類；酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステ ル類；ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ブチ口-トリル、イソブチ口-トリルのような-ト リル類；メタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2—プロパノール、 1ーブタノール 、 2—ブタノール、 2—メチルー 1 プロパノール、 2—メチルー 2—プロパノールのよう なアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチ ル— 2—ピロリドン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキ シド、スルホランのようなスルホキシド類；または、これらの混合物であり得、好適には 、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、クロ口ホルムである。
[0302] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なる力 通常、 20乃至 100°Cであ り、好適には、 0乃至 60。Cである。
[0303] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間である。
[0304] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルェ 一テル、酢酸ェチル等)を加えて、 目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、無水 硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、 再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる 。また、本工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することが できる。
(R - 2工程）
R— 2工程は、 R— 1工程で得られる化合物（53)を塩基で処理して、化合物（54)を 製造する工程である。
[0305] 使用される塩基は、通常窒素原子のアルキル化反応に使用される塩基であれば特 に限定はなぐ例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムの ようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム のようなアルカリ金属炭酸水素塩;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム のようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ 土類金属水酸ィ匕物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアル カリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属 アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert ブ トキシド、カリウム tert ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；または、トリェチ ルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルビペリジン、 N—メ チルモルホリン、 N ェチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、 4— (Ν,Ν ジメチルアミ ノ）ピリジン、 4 ピロリジノピリジン、 2,6 ジ (tert—ブチル） 4—メチルピリジン、キ ノリン、 Ν,Ν ジメチルァニリン、 Ν,Ν ジェチルァニリン、 1,5 ジァザビシクロ [4,3, 0]ノナー5—ェン（0 ? 、 1,4ージァザビシクロ [2,2,2]オクタン（DABCO)、 1,8— ジァザビシクロ [5,4,0]ゥンデ力 7 ェン（DBU)のような有機ァミンであり得、好適 には、アルカリ金属水酸化物であり、より好適には、水酸ィ匕ナトリウムまたは水酸ィ匕カ リウムである。
[0306] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチ レンク口リド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベン ゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ トラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ ルのようなエーテル類；ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ブチ口-トリル、イソブチ口- トリルのような-トリル類；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類；ホルムアミド、ジメ チルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、へキサメチルホ スホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド 類;または、これらの混合物であり得、好適には、アミド類であり、より好適には、ジメチ ノレホノレムアミドである。
[0307] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 0乃至 200°Cであり、 好適には、 20乃至 150°Cである。
[0308] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間である。
[0309] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルェ 一テル、酢酸ェチル等)を加えて、目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、無水 硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、 再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる 。また、本工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することが できる。
(R— 3工程）
R— 3工程は、 R— 2工程で得られる化合物（54)を触媒存在下にて加水素分解反 応に付し、化合物（9c)を製造する工程である。
[0310] R— 3工程は、 O— 2工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(S法）
S法は、 B— 2工程で使用される化合物（13)を製造する方法である。
(S— 1工程）
S—1工程は、公知である力、公知の化合物から容易に得られる力または O乃至 R 法で得られる化合物（9)を塩基存在下にて、公知である力または公知の化合物から 容易に得られる化合物（55)と反応させて、化合物（13)を製造する工程である。
[0311] S— 1工程は、 A— 7工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(T法）
T法は、 J 1工程で使用する化合物（33)を製造する方法である。
(T 1工程）
T— 1工程は、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（56) を、公知である力または公知の化合物力も容易に得られる化合物（57)と反応させて 、化合物（33)を製造する工程である。 [0312] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチ レンク口リド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベン ゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ トラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ ルのようなエーテル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロ へキサノンのようなケトン類；酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステ ル類；ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ブチ口-トリル、イソブチ口-トリルのような-ト リル類；メタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2—プロパノール、 1ーブタノール
、 2—ブタノール、 2—メチルー 1 プロパノール、 2—メチルー 2—プロパノールのよう なアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチ ル— 2—ピロリドン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキ シド、スルホランのようなスルホキシド類；または、これらの混合物であり得、好適には 、エーテル類またはケトン類であり、より好適には、アセトンである。
[0313] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なる力 通常、 20乃至 180°Cであ り、好適には、 0乃至 120°Cである。
[0314] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃 至 24時間であり、好適には、 30分間乃至 15時間である。
[0315] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。
例えば、反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、ベンゼン、ジェチルェ 一テル、酢酸ェチル等)を加えて、 目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、無水 硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、 再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる 。また、本工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することが できる。
本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルが、医薬として用いられる場合には、その目的に応じて下記薬剤と組み合わせ て、同時にまたは時間を置いて別々に投与するための医薬組成物を形成し得る。
[0316] 本発明の上記医薬組成物を「同時に投与する」場合、その投与形態は、ほぼ同じ 時間に投与できる投与形態であれば特に限定はなぐ例えば、糸且成成分である本発 明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルお よび下記薬剤を、別々の製剤の組み合わせの形態で、または、単一の製剤 (配合剤 )の形態で、投与することができ、別々の製剤の組み合わせの形態で投与することが 好ましい。
[0317] 本発明の上記医薬組成物を「時間を置いて別々に投与する」場合、その投与形態 は、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はなぐ例えば、 始めに、一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステ ルを投与して、決められた時間の後、下記薬剤を投与したり、または、始めに下記薬 剤を投与して、決められた時間の後、一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上 許容される塩もしくはエステルを投与することができる。
[0318] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルと組み合わせて投与され得る薬剤は、その目的に合致して、所望の効果を示す ものであれば特に限定はなぐ例えば、 HMG- CoA還元酵素阻害剤、 HMG- CoAシン ターゼ阻害剤、血漿 HDL上昇剤、コレステロール生合成阻害剤、スクアレンェポキ シダーゼ阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、高コレステロール血症治療剤、ァ シル—コェンザィム A、 CETP阻害剤、 ACAT阻害剤、プロブコール、コレステロール 吸収阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換榭脂、フイブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、 ナイァシンアミド、 LDL受容体誘導物質、ビタミン B、ビタミン B 、抗酸ィ匕ビタミン、了
6 12
ンジォテンシン Π阻害剤、アンジォテンシン変換酵素阻害剤、 β ブロッカー、フイブ リノ一ゲン阻害剤、アスピリン、利尿剤、または、それらの組合わせであり得、好適に は、 HMG- CoA還元酵素阻害剤、 CETP阻害剤、 ACAT阻害剤、コレステロール吸収 阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換榭脂、フイブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、アン ジォテンシン II阻害剤、利尿剤、または、それらの組合わせであり得、より好適には、 HMG-CoA還元酵素阻害剤、 CETP阻害剤またはそれらの組合わせであり、最も好適 には、 HMG- CoA還元酵素阻害剤である。
[0319] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルおよび HMG-CoA還元酵素阻害剤を、同時にまたは時間を置いて別々に投与 するための医薬組成物（当該医薬組成物は、必要に応じて CETP阻害剤を含有して もよい）は、動脈硬化症 (動脈硬化症を発症し得る疾患に起因する動脈硬化症を含 む）；ァテローム性動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症；高コレス テロール血症；脂質関連疾患;虚血性心疾患、心不全のような心血管性疾患；冠動 脈疾患;または、脳血管性疾患、好適には、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症 または糖尿病に起因する動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物として 有用である。また、当該医薬組成物は、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬組成物とし て有用である。
[0320] 上記 HMG-CoA還元酵素阻害剤は、 HMG-CoA還元酵素阻害作用を有し、医薬と して用いられ得るものであれば限定はなぐ例えば、特開昭 57-2240号公報 (米国特 許第 4346227号明細書）に記載された、（+)-(3R,5R)-3,5-ジヒドロキシ
- 7- [(lS,2S,6S,8S,8aR)- 6-ヒドロキシ- 2-メチル - 8- [(S)- 2-メチルブチリルォキシ] -1,2,6,7,8,8a-へキサヒドロ- 1-ナフチル]ヘプタン酸（プラバスタチン） [
(+)- (3R,5R)- 3,5-ジヒドロキシ- 7- [(lS,2S,6S,8S,8aR)- 6-ヒドロキシ- 2-メチル
- 8-[(S)-2-メチルブチリルォキシ ]-l,2,6,7,8,8a-へキサヒドロ- 1-ナフチル]ヘプタン酸 一ナトリウム塩 (プラバスタチン ナトリウム）のようなプラバスタチンの塩を包含する] 、特開昭 57-163374号公報 (米国特許第 4231938号明細書）に記載された
(+)- (lS,3R,7S,8S,8aR)- 1,2,3,7,8,8a-へキサヒドロ- 3,7-ジメチル- 8- [2- [(2R,4R)-テトラ ヒドロ- 4-ヒドロキシ- 6-ォキソ -2H-ピラン- 2-ィル]ェチル ]-1-ナフチル （S)-2-メチル プチレート（口パスタチン）、特開昭 56-122375号公報 (米国特許第 4444784号明細書 )に記載された (+)—(lS,3R,7S,8S,8aR)— 1,2,3,7,8,8a—へキサヒドロ— 3,7—ジメチノレ - 8-[2-[(2R,4R)-テトラヒドロ- 4-ヒドロキシ- 6-ォキソ -2H-ピラン- 2-ィル]ェチル ]- 1-ナ フチル 2,2-ジメチルブチレート（シンパスタチン）、特開昭 60-500015号公報（米国特 許第 4739073号明細書）に記載された (±)-(3R*,5S*,6E)-7-[3-(4-フルオロフェ-ル )-1-(1-メチルェチル )-1Η-インドール- 2-ィル] - 3,5-ジヒドロキシ- 6-ヘプテン酸（フル パスタチン）、特開平 1-216974号公報 (米国特許第 5006530号明細書）に記載された (3R,5S,6E)- 7- [4- (4-フルオロフェ-ル )-2,6-ジ- (1-メチルェチル )-5-メトキシメチルビ リジン- 3-ィル] -3,5-ジヒドロキシ- 6-ヘプテン酸（セリバスタチン）、特開平 3-58967号 公報 (米国特許第 5273995号明細書）に記載された (3R,5S)-7-[2-(4-フルオロフェ- ル)- 5-(1-メチルェチル )-3-フエ-ル- 4-フエ-ルァミノカルボ-ル -1H-ピロール- 1-ィ ル] -3,5-ジヒドロキシヘプタン酸（アトルバスタチン）、特開平 1-279866号公報（米国 特許第 5854259号および第 5856336号明細書）に記載された (E)-3,5-ジヒドロキシ - 7- [4， - (4，，-フルオロフェ-ル )-2， -シクロプロピルキノリン- 3， -ィル ]-6-ヘプテン酸（ ピタパスタチン）、特開平 5-178841号公報 (米国特許第 5260440号明細書）に記載さ れた (+)-(3R,5S)-7-[4- (4-フルオロフェ-ル )-6-イソプロピル- 2-(N-メチル - N-メタン スルホ -ルァミノ)ピリミジン- 5-ィル] -3,5-ジヒドロキシ- 6(E)-ヘプテン酸（ロスバスタチ ン）、または、それらの薬理上許容される塩であり得、好適には、プラバスタチン、アト ルバスタチンまたはロスパスタチンであり、より好適には、プラバスタチンである。
[0321] 上記 CETP阻害剤は、 CETP阻害作用を有し、医薬として用いられ得るものであれば 限定はなぐ例えば、国際公開第 00/17164号公報に記載された ds-4-[(3,5-ビストリ フルォロメチルベンジル)メトキシカルボニルァミノ- 2-ェチル -6-トリフルォロメチル -3,4-ジヒドロ- 2H-キノリン- 1-カルボン酸 ェチルエステル、もしくは、ェチル
(2R,4S)-4-[[3,5-ビス (トリフルォロメチル)ベンジル] (メトキシカルボ-ル)ァミノ] -2-ェ チル -6- (トリフルォロメチル) -3,4-ジヒドロキノリン- 1(2H)-カルボキシレート、または、 特開平 11-49743号公報もしくは特開平 11-222428号公報に記載された 2-メチルチオ プロピオン酸 S-[2-[l-(2-ェチルブチル)シクロへキサンカルボ-ルァミノ]フエ-ル] エステルであり得る。
[0322] 上記 ACAT阻害剤は、 ACAT阻害作用を有し、医薬として用いられ得るものであれ ば限定はなぐ例えば、国際公開第 92/09561号パンフレットに記載された（士） N (1, 2—ジフエ-ルェチル） 2—（2—ォクチルォキシフエ-ル）ァセタミド、米国特 許第 5491172号明細書、米国特許第 5633287号明細書、米国特許第 6093719号明細 書、米国特許第 6124309号明細書もしくは米国特許第 6143755号明細書に記載され た、 2, 6 ビス（1—メチルェチル）フエ-ル N— [ [2, 4, 6 トリス（1—メチルェチ ル)フエニル]ァセチル]スルファメート、米国特許第 5120738号明細書に記載された ( IS, 2S) - 2 - [N— (2, 2—ジメチルプロピル）—N—ノ-ルカルバモイル]アミノシ クロへキサン一 1—ィル 3— [N— (2, 2, 5, 5—テトラメチル一 1 , 3 ジォキサン一 4 カルボニル)ァミノ]プロピオネート、米国特許第 5990173号明細書に記載された（ S)— 2，， 3，， 5，一トリメチルー 4，一ヒドロキシ一 at—ドデシルチオ一 at—フエ-ルァ セタ-リド、米国特許第 5849732号明細書に記載された 2— [3—（2 シクロへキシル ェチル） - 3 - (4—ジメチルァミノフエ-ル）ウレイド]— 4—メトキシ一 6— tert ブチ ルフエノールおよびその塩酸塩、国際公開第 96/26948号パンフレットに記載された ( — )— 4— { (4R, 5R)— 2— [3— (2, 6 ジイソプロピルフエ-ル）ウレイドメチル]— 4, 5 ジメチルー 1 , 3 ジォキソランー2—ィル }フエニルフォスフェートおよびその モノナトリウム塩、欧州特許 0987254号明細書に記載された N— [2, 4—ビス (メチル チォ） 6 メチル 3 ピリジル] 2— [4— [2— (ォキサゾロ [4, 5— b]ピリジン一 2—ィルチオ)ェチル]ピぺラジン 1 ィル]ァセタミド、米国特許第 5475130号明細 書に記載された N— (2, 6 ジイソプロピルフエ-ル） 2—テトラデシルチオァセタミ ド、米国特許第 5733931号明細書に記載されたトランス 1 , 4 ビス [ [ 1ーシクロへ キシル 3— (4—ジメチルァミノフエ-ル）ウレイド]メチル]シクロへキサン、国際公開 第 96/10559号パンフレットに記載された 1一べンジルー 1 [3 （ピラゾールー 3—ィ ル）ベンジル ]ー3— [2, 4 ビス（メチルチオ） 6 メチルピリジン 3 ィル]ゥレア 、米国特許第 5990150号明細書もしくは米国特許第 6127403号明細書に記載された 、N—(4, 6 ジメチルー 1 ペンチルインドリンー7—ィル）—2, 2 ジメチルプロパ ンアミド、米国特許第 6063806号明細書もしくは米国特許第 6200988号明細書に記載 された、 N— ( 1—ォクチルー 5 カルボキシメチルー 4, 6 ジメチルインドリン 7— ィル） 2, 2 ジメチルプロパンアミドおよびその硫酸塩、 N— [4一（3,4 ジメチル フエ-ル）— 1 ,4 ジァザシクロへキシル]― (2E)—3— (3,5 ジメトキシ— 4—オタ チルォキシフエニル） 2—プロペンアミド、またはそれらの薬理上許容される塩であ り得、好適には、 N— ( 1—ォクチルー 5 カルボキシメチルー 4, 6 ジメチルインドリ ン 7 ィル） - 2, 2 ジメチルプロパンアミドおよびその硫酸塩である。
上記アンジォテンシン II阻害剤は、アンジォテンシン II阻害作用を有し、医薬として 用いられる得るものであれば限定はなぐ例えば、欧州特許出願公開第 0459136号 明細書もしくは欧州特許出願公開第 0520423号明細書に記載された、カンデサルタ ンもしくは 2-エトキシ -1-[ρ-(ο-1Η-テトラゾール -5-ィルフエ-ル)ベンジル] -7-ベンズ イミダゾールカルボン酸 1- (シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ)ェチルエステル (カンデサルタン シレキセチル）、国際公開第 91/14679号パンフレットに記載された 2-n-ブチル -4-スピロシクロペンタン- 1-[((2'-テトラゾール -5-ィル)ビフエ-ル -4-ィル )メチル ]-2-イミダゾリン- 5-オン (ィルベサルタン）、特開平 5-78328号公報 (米国特許 第 5459148号明細書）に記載された、オルメサルタンもしくは (5-メチル -2-ォキソ -1,3 -ジォキソレン- 4-ィル)メチル 4-(1-ヒドロキシ -1-メチルェチル )- 2-プロピル
-1-[[2'-(1Η-テトラゾール -5-ィル)ビフエ-ル -4-ィル]メチル]イミダゾール- 5-カルボ キシレート (オルメサルタン メドキソミル）、特開平 5-320139号公報に記載された 2-プ 口ピル- 8-ォキソ -1-[(2'-(1Η-テトラゾール -5-ィル)ビフエ-ル -4-ィル)メチル] -4,5,6,7-テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール (プラトサルタン）、欧州特許出願公開第 0502314号明細書に記載された 4し [(1,4'-ジメチル- 2'-プロピル [2,6'- bi- 1H-ベンズ イミダゾール]- 1 '-ィル)メチル ]- [1 , 1 '-ビフエ-ル]- 2-カルボン酸（テルミサルタン）、欧 州特許出願公開第 0443983号明細書に記載された (S)-N-バレリル- Ν-([2'-(1Η-テト ラゾール -5-ィル)ビフエ-ル -4-ィル]メチル)パリン (バルサルタン）、欧州特許出願公 開第 0403159号明細書に記載された、ェプロサルタンもしくは 3-[1- (4-カルボキシフ ェ-ルメチル )-2-n-ブチルイミダゾール -5-ィル] -2-チェ-ルメチル- 2-プロペン酸 メタンスルホネート (ェプロサルタン メシレート）、欧州特許出願公開第 0253310号明 細書もしくは欧州特許出願公開第 0511767号明細書に記載された、口サルタンもしく は 2-ブチル - 4-クロ口- 1- [[2'- (1H-テトラゾール- 5-ィル) - [1,1'-ビフエ-ル]- 4-ィル]メ チル] -1H-イミダゾール _5_メタノール 一カリウム塩（口サルタン カリウム）、または、 それらの薬理上許容される塩であり得、好適には、オルメサルタンまたはオルメサル タン メドキソミルである。
上記コレステロール吸収阻害剤は、消化管力 の食餌性コレステロールの吸収を 阻害する作用を有し、医薬として用いられ得るものであれば限定はなぐ例えば、 1 (4 フルオロフヱ-ル） 3 (R)— [3—（4 フルオロフヱ-ル）—3 (S)—ヒドロキシ プロピル]—4 (S) （4ーヒドロキシフエ-ル） 2 ァゼチジノン（ェゼチマイブ）であ り得る。
[0325] 上記胆汁酸吸着イオン交換榭脂は、コレステロールの体外排泄経路である胆汁酸 の排泄を増カロさせる作用を有し、医薬として用いられ得るものであれば限定はなぐ 例えば、コレスチラミン、コレスチミドまたは塩酸コレセベラムであり得る。
[0326] 上記フイブラート系薬剤は、医薬として用いられ得るものであれば限定はなぐ例え ば、クロフイブラート、クリノフイブラート、ベザフイブラート、フエノフイブラート、または、 ゼムフイブラートであり得る。
[0327] 上記ニコチン酸誘導体は、医薬として用いられ得るものであれば限定はなぐ例え ば、 -セリトロールまたはニコモールであり得る。
[0328] 上記利尿剤は、利尿作用を有し、医薬として用いられ得るものであれば限定はなく
、例えば、クロ口チアジド、ヒドロクロ口チアジド、フロセミド、ピレタ-ド（piretanide)、ま たは、ァゾセミド（azosemide)であり得る。
[0329] 上記 HMG- CoA還元酵素阻害剤、 CETP阻害剤、 AC AT阻害剤、アンジォテンシン
II阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、フイブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、また は、利尿剤が、酸または塩基とともに塩を形成し得る場合、これらの薬剤はその塩を 包含する。また上記薬剤に立体異性体が存在する場合、これらの薬剤は全ての立体 異性体および立体異性体の混合物を包含する。
[0330] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルを、上記疾患の治療薬または予防薬として使用する場合には、一般式 (I)で表さ れる化合物またはその薬理学上許容される塩もしくはエステルを、それ自体あるいは 適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒 剤、散剤もしくはシロップ剤等の剤形で経口的に、または、注射剤、坐剤、貼付剤もし くは外用剤等の剤形で非経口的に、投与することができる。
[0331] これらの製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤 、希釈剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。
[0332] 賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤 は、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マン-トール、ソルビトールのような糖誘導体；トウ モロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、 ひ化澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体;結 晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；または、プルラン であり得る。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸 カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシ ゥムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩;または、硫酸カルシウムのような 硫酸塩であり得る。
[0333] 滑沢剤は、例えば、ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシゥ ムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲィ蝌のようなヮ ックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息 香酸ナトリウム； DL -ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのよ うなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;または、上記澱粉誘導体 であり得る。
[0334] 結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース、ポリビュルピロリドン、ポリエチレングリコール、または、上記賦形剤に記載され た誘導体であり得る。
[0335] 崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセル ロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロー スナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチル スターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン ·セルロース誘導体；または、架橋 ポリビュルピロリドンであり得る。
[0336] 乳化剤は、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土;水酸ィ匕マグネシ ゥム、水酸ィ匕アルミニウムのような金属水酸ィ匕物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸 カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩ィ匕ベンザルコ -ゥムのような陽イオン界面 活性剤；または、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタ ン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤であり得る。
[0337] 安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香 酸エステノレ類；クロロブタノ一ノレ、ペンジノレアノレコーノレ、フエ-ノレェチノレアノレコーノレの ようなアルコール類；塩化ベンザルコ-ゥム；フエノール、タレゾールのようなフエノー ル類；チメロサール；デヒドロ酢酸；または、ソルビン酸であり得る。
[0338] 矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等であり得る。
[0339] 一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルの投 与量は、疾患、患者の年齢等により異なるが、経口投与の場合には、 1回当り下限 0 . Olmg/kg (好適には、 0. 05mg/kg)、上限 500mg/kg (好適には、 100mg/kg)を、 静脈内投与の場合には、 1回当り下限 0. 001mg/kg (好適には、 0. 005mg/kg)、上 限 100mg/kg (好適には、 20mg/kg)を成人に対して、 1日当り 1乃至 6回、疾患およ びその症状に応じて投与することが望まし 、。
発明の効果
[0340] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルは、 LXRに対して優れた結合活性を有し、また、吸収、体内分布、血中半減期 等の点で、優れた体内動態的性質を有し、腎臓、肝臓、および他の臓器に対する毒 性も低い。従って、本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容され る塩もしくはエステルは、温血動物用、好適には、ヒト用の医薬として有用である。一 般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルは、特に、 動脈硬化症 (動脈硬化症を発症し得る疾患に起因する動脈硬化症を含む）；ァテロ ーム性動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症；高コレステロール血 症;脂質関連疾患;慢性関節リューマチ、骨関節炎、アレルギー性疾患、喘息、敗血 症、乾癬、骨粗鬆症のような、炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患である炎 症性疾患;全身性エリトマト一デス、潰瘍性大腸炎、クローン病のような自己免疫疾患 ；虚血性心疾患、心不全のような心血管性疾患;脳血管性疾患；腎疾患;糖尿病;網 膜症、腎症、神経症、冠動脈疾患のような糖尿病合併症;肥満;腎炎;肝炎;癌;また は、アルツハイマー病;好適には、動脈硬化症 (動脈硬化症を発症し得る疾患に起 因する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化 症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイト力インにより引き 起こされる疾患である炎症性疾患、または、糖尿病；最も好適には、動脈硬化症の治 療または予防のための医薬として有用である。
発明を実施するための最良の形態 [0341] 以下、実施例、試験例および製剤例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
実施例
[0342] (実施例 l) tert—ブチル 2— ( {4— [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル）
6 クロロー 1H—インドール 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 180)
(1)参考例 19で得られた tert-ブチル 6 クロ口 2 （ヒドロキシメチル） 1H—ィ ンドール— 1—カルボキシレート（lOOmg, 0. 355mmol)、および、トリフエニルホス フィン（140mg, 0. 532mmol)をテトラヒドロフラン（4ml)に溶解し、氷冷下にて、四 臭化炭素（177mg, 0. 532mmol)を加え、 30分間撹拌した。不溶物をセライトで濾 過した後、濾液を濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル =6Zl)にて精製し、白色粉末の tert-ブチル 2 （ブロ モメチル） 6 クロ口 1H—インドール— 1—カルボキシレート（138mg,収率 100 %)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.18 (1Η, s), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (1H, d, J
3
= 8.1 Hz), 6.67 (1H, s), 4.90 (2H, s), 1.73 (9H, s).
(2)実施例 1 (1)で得られた tert-ブチル 2 （ブロモメチル） 6 クロロー 1H—ィ ンドール一 1—カルボキシレート（138mg, 0. 355mmol)と文献（P. J. Harvison et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1986年，第 29卷， p.1737- 1743)に記載された方 法に従って合成した N— (4 ヒドロキシフエ-ル） N—メチルァセトアミド（59mg, 0 . 355mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（3ml)に溶解し、炭酸セシウム（127mg , 0. 39 lmmol)をカ卩えて室温にて終夜撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水 および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて 溶媒を留去して得た残渣を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒： 酢酸ェチル）にて精製し、淡黄色粉末の標記化合物（117mg,収率 77%)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ): δ 8.22 (1Η, s), 7.41 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (1H, dd,
3
J = 8.1, 1.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 (1H, s), 5.39 (2H, s), 3.24 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.67 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 429 ([M+H]"). [0343] (実施例 2) tert—ブチル 2— ({4— [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル） 4 クロロー 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1—47)
(1)実施例 1 (1)と同様にして、参考例 20で得られた tert—ブチル 4 クロ口一 2 —(ヒドロキシメチル）—1H—インドール— 1—カルボキシレート、 (104mg, 0. 369 mmol)、四臭化炭素（306mg, 0. 923mmol)、および、トリフエ-ルホスフィン（242 mg, 0. 923mmol)から、 tert—ブチル 2— (ブロモメチル）— 4 クロ口 1H—ィ ンドール 1 カルボキシレート（120mg,収率 94%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.06 (IH, dd, J = 7.3, 2.2 Hz), 7.24-7.20 (2H, m),
3
6.82 (IH, s), 4.91 (2H, s), 1.73 (9H, s).
(2)実施例 1 (2)と同様にして、実施例 2 (1)で得られた tert—ブチル 2— (プロモメ チル） 4 クロ口 1H—インドール— 1—カルボキシレート（118mg, 0. 342mmo 1)、N— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 N—メチルァセタミド（91. Omg, 0. 551mmol)、 および、炭酸セシウム（180mg, 0. 552mmmol)から、淡黄色粉末の標記化合物（ 77mg,収率 52%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.05 (IH, dd, J = 5.9, 2.9 Hz), 7.25-7.19 (2H, m),
3
7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (IH, s), 5.41 (2H, s), 3.24 (3H, s), 1.87 (3H, s), 1.67 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 429 ([M+H]").
HRMS (ESI) (m/z): calcd. for C H N O 35C1 ([M+H]+): 429.1581; found: 429.1578.
23 26 2 4
[0344] (実施例 3) tert—ブチル 2— ({4— [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル）
6 ブロモ 1H—インドール 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 192) (1)実施例 1 (1)と同様にして、参考例 17で得られた tert-ブチル 6 ブロモ—2— ( ヒドロキシメチル） 1H—インドール一 1—カルボキシレート（2. 33g, 7. 14mmol) 、四臭ィ匕炭素（3. 55g, 10. 7mmol)、および、トリフエ-ルホスフィン（2. 81g, 10. 7mmol)力 ら、黄色油状の tert-ブチル 6 ブロモ 2— (ブロモメチル）一 1H—ィ ンドール 1 カルボキシレート（3. 68g,収率 100%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.40 (IH, s), 7.37 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (IH, d, J
3
= 8.8 Hz), 6.66 (IH, s), 4.89 (2H, s), 1.73 (9H, s). (2)実施例 1 (2)と同様にして、実施例 3 (1)で得られた tert-ブチル 6—プロモー 2 —(ブ口モメチル）— 1H—インドール— 1—カルボキシレート（3. 68g, 7. 14mmol) 、 N— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 N—メチルァセトアミド（1. 18g, 7. 14mmol)、お よび、炭酸セシウム（2. 56g, 7. 85mmol)力ら、無色粉末の標記化合物（2. 65g, 収率 78%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.36 (1Η, s), 7.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (1H, d, J
3
= 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 (1H, s), 5.38 (2H, s), 3.24 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 473 ([M+H]").
Anal, calcd. for C H BrN O： C, 58.36; H, 5.32; N, 5.92; Br, 16.88; found: C,
23 25 2 4
58.14; H, 5.08; N, 5.87; Br, 17.19.
(実施例 4) tert—ブチル 2— ({4— [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 6 フルォロ 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号：1— 75) 参考例 15で得られた tert-ブチル 6 フルォロ 2 （ヒドロキシメチル） 1H—ィ ンドールー1 カルボキシレート（172mg, 0. 524mmol)、および、トリフエニルホス フィン（206mg, 0. 786mmol)をテトラヒドロフラン（5ml)に溶解し、四臭化炭素（26 lmg, 0. 786mmol)を加え、 20分間撹拌した。不溶物をセライトで濾過した後、濾 液の溶媒を減圧下にて留去し、得られた反応混合物および N— (4—ヒドロキシフエ -ル） N—メチルァセトアミド（87mg, 0. 524mmol)を N, N ジメチルホルムアミ ド（2ml)に溶解し、炭酸セシウム（222mg, 0. 68 lmol)をカ卩えて室温にて終夜撹拌 した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去して得た残渣を分取薄層シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:塩化メチレン Zアセトン =3Zl)にて精製し、 淡褐色結晶の標記化合物（85mg,収率 39%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.88 (1Η, dd, J = 11.0, 2.4 Hz), 7.44 (1H, dd, J =
3
8.8, 5.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 (1H, s), 5.39 (2H, s), 3.24 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 413 ([M+H]"). [Η+ ]) £9 ： (ζ/ω) (evH) sn
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-Ν- -Ν ^ ^HO)^ ^t^^ ^H^^ (ΐουι raig · 'Srazgg)ベ / ェ fH \¾QT¾: (lOUIUII9 'Z ,§^1£8)
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[Η+ ]) Zf ： (ζ/ω) (evd)
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'(s Ήε) βτ '(s Ή2) OS'S 'HI) S9'9 '(^ 'Ηΐ) 6Ζ-9 '(ζΗ 8·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) 66·9
'(ΖΗ 8·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) ΟΓΖ '(ΖΗ ΐ·8 = 1" 'Ρ 'ΗΖ) 3ΓΖ 9 -(OQD 'ΖΗ ΟΟ^) Η Ν-ΗΤ
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ZM600/S00Zdf/X3d 8 66 i/S00Z OAV [0348] (実施例 7) tert—ブチル 2— ( {4— [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル） 6 トリフルォロメチルー 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号 : 1 - 68)
実施例 4と同様にして、参考例 22で得られた tert-ブチル 2— (ヒドロキシメチル） - 6 トリフルォロメチル— 1H—インドール— 1—カルボキシレート（439mg, 1. 39m mol)、四臭化炭素（693mg, 2. O9mmol)、および、トリフエ-ルホスフィン（548mg , 2. O9mmol)力も反応混合物を得た。この反応混合物、 N— (4 ヒドロキシフエ- ル） N—メチルァセトアミド（230mg, 1. 39mmol)、および、炭酸セシウム（498m g, 1. 53mmol)から、無色無定形固体の標記化合物（271mg,収率 35%)を得た。 JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.47 (IH, s), 7.62 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (IH, d, J
3
= 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.81 (IH, s), 5.45 (2H, s), 3.24 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.70 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 463 ([M+H]").
Anal, calcd. for C H F N O： C, 62.33; H, 5.45; N, 6.06; F, 12.32; found: C, 62.11 ;
24 25 3 2 4
H, 5.34; N, 5.86; F, 12.04.
[0349] (実施例 8) tert—ブチル 2— ( {4— [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル）
4 トリフルォロメチルー 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号 : 1 -42)
実施例 4と同様にして、参考例 23で得られた tert-ブチル 2— (ヒドロキシメチル） - 4 トリフルォロメチル— 1H—インドール— 1—カルボキシレート（333mg, 1. 06m mol)、四臭化炭素（525mg, 1. 58mmol)、および、トリフエ-ルホスフィン（416mg , 1. 58mmol)から反応混合物を得た。この反応混合物、 N— (4 ヒドロキシフエ- ル） N—メチルァセトアミド（230mg, 1. 39mmol)、および、炭酸セシウム（498m g, 1. 53mmol)から、無色無定形固体の標記化合物（271mg,収率 35%)を得た。 1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.36 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (IH, d, J = 8.1 Hz),
3
7.38 (IH, t, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (IH, s), 5.42 (2H, s), 3.25 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.67 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 463 ([M+H]"). Anal, calcd. for C H F N O： C, 62.33; H, 5.45; N, 6.06; F, 12.32; found: C, 62.22;
24 25 3 2 4
H, 5.42; N, 5.85; F, 12.02.
[0350] (実施例 9) tert ブチル 2—（{4 [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）
6 トリフルォロメトキシー 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番 号：1 70)
実施例 4と同様にして、参考例 24で得られた tert-ブチル 2— (ヒドロキシメチル） - 6 トリフルォロメトキシ 1H—インドールー 1 カルボキシレート（454mg, 1. 37m mol)、四臭ィ匕炭素（1. 36g, 4. 12mmol)、および、トリフエ-ルホスフィン（1. 08g , 4. 12mmol)力も反応混合物を得た。この反応混合物、 N— (4 ヒドロキシフエ- ル） N—メチルァセトアミド（226mg, 1. 37mmol)、および、炭酸セシウム（670m g, 2. 06mmol)から、褐色無定形固体の標記化合物（357mg,収率 54%)を得た。 JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.07 (IH, s), 7.50 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J
3
= 8.8 Hz), 7.13 [IH, overlaps with δ 7.13 (2H, d)], 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.74 (IH, s), 5.42 (2H, s), 3.24 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.67 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 479 ([M+H]").
[0351] (実施例 10) tert—ブチル 2— ( {4— [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）
-4- (トロフルォロメトキシ） 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物 番号： 1 44)
実施例 4と同様にして、参考例 25で得られた tert-ブチル 2— (ヒドロキシメチル） - 4 トリフルォロメトキシ一 1H—インドール一 1—カルボキシレート（312mg, 0. 942 mmol)、四臭化炭素（936mg, 2. 82mmol)、および、トリフエ-ルホスフィン（742 mg, 2. 82mmol)から反応混合物を得た。この反応混合物、 N— (4 ヒドロキシフエ -ル） N—メチルァセトアミド（156mg, 0. 942mmol)、および、炭酸セシウム（46 Omg, 1. 41mmol)から、暗緑色結晶の標記化合物（272mg,収率 60%)を得た。 1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.10 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (IH, t, J = 8.1 Hz),
3
7.13 (IH, m), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (IH, s), 5.41 (2H, s), 3.24 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.67 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 479 ([M+H]"). [0352] (実施例 l l) tert ブチル 2—（{4—[ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル) 6 （メチルスルホニル） 1H インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番 号: HI)
実施例 4と同様にして、参考例 18で得られた tert-ブチル 2— (ヒドロキシメチル） 6— (メチルスルホニル）— 1H—インドールー 1 カルボキシレート（73mg, 0. 224 mmol)、四臭ィ匕炭素（224mg， 0. 674mmol)、および、トリフエ-ルホスフィン（176 mg, 0. 674mmol)から反応混合物を得た。この反応混合物、 N— (4 ヒドロキシフ ェ -ル） N—メチルァセトアミド（37mg, 0. 224mmol)、および、炭酸セシウム（10 9mg, 0. 336mmol)から、無色無定形固体の標記化合物 (43mg,収率 41%)を得 た。
!H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.80 (IH, s), 7.80 (1H， dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.69
3
(IH, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (1H， s)， 5.47 (2H, s), 3.24 (3H， s)， 3.10 (3H, s), 1.87 (3H， s)， 1.72 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 473 ([M+H]").
[0353] (実施例 12) tert ブチル 2—（{4 [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル)
6 フルオロー 3—メチルー 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物 番号： 1 120)
実施例 4と同様にして、参考例 28で得られた tert-ブチル 6 フルオロー 2— (ヒドロ キシメチル） 3—メチル 1H—インドール— 1—カルボキシレート（125mg, 0. 44 8mmol)、四臭化炭素（558mg, 1. 68mmol)、および、トリフエ-ルホスフィン（440 mg, 1. 68mmol)から反応混合物を得た。この反応混合物、 N— (4 ヒドロキシフエ -ル） N—メチルァセトアミド（74mg, 0. 448mmol)、および、炭酸セシウム（219 mg, 0. 672mmol)から、無色針状結晶の標記化合物（13mg，収率 7%)を得た。 :H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.90 (IH, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 7.41 (IH, dd, J =
3
8.8, 5.2 Hz), 7.10 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H， m)， 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.32 (2H, s), 3.23 (3H, s), 2.31 (3H, s), 1.85 (3H, s), 1.55 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 427 ([M+H]").
[0354] (実施例 13) tert ブチル 2— ({4— [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル） ^: ^ / —"[— /—、 ベ — m { ^ [ ^p,ェ （ / — s— /— 、 (H—
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ZM600/S00Zdf/X3d 391- 66 i/S00Z OAV ート（例示化合物番号： 1 116)
実施例 4と同様にして、参考例 15で得られた tert-ブチル 6 フルォロ 2 （ヒドロ キシメチル） 1H—インドール— 1—カルボキシレート（40mg, 0. 151mmol)、四 臭ィ匕炭素（lOOmg, 0. 301mmol)、および、トリフエ-ルホスフィン（79mg, 0. 301 mmol)カゝら反応混合物を得た。この反応混合物、参考例 44で得られた 4— (1—メチ ルー 1H— 1, 2, 4 トリァゾールー 5—ィル）フエノール（26mg, 0. 151mmol)、お よび、炭酸セシウム（74mg, 0. 227mmol)から、無色粉末の標記化合物（32mg, 収率 50%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.92 (IH, s), 7.88 (IH, dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 7.65
3
(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (IH, dd, J = 8.6, 6.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (IH, ddd, J = 9.0, 8.4, 2.4 Hz), 6.70 (IH, s), 5.44 (2H, s), 3.99 (3H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 423 ([M+H]").
(実施例 16) tert ブチル 2—（{4 [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 7 フルオロー 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1—21 6)
実施例 4と同様にして、参考例 31で得られた tert-ブチル 7 -フルォロ 2 (ヒドロ キシメチル） 1H—インドール— 1—カルボキシレート（227mg, 0. 856mmol)、四 臭ィ匕炭素（852mg, 2. 54mmol)、および、トリフエ-ルホスフィン（674mg, 2. 54m mol)から反応混合物を得た。この反応混合物、 N— (4—ヒドロキシフエ-ル） -N- メチルァセトアミド（141mg, 0. 856mmol)、および、炭酸セシウム（417mg, 1. 28 mmol)から、灰白色粉末の標記化合物（134mg,収率 37%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.31 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.16 (IH, m), 7.12 (2H, d,
3
J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (IH, m), 6.73 (IH, s), 5.38 (2H, s), 3.24 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.63 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 413 ([M+H]").
Anal, calcd. for C H FN O： C, 66.98; H, 6.11; N, 6.79; F, 4.61; found: C, 66.73;
23 25 2 4
H, 6.11; N, 6.63; F, 4.24. [0358] (実施例 17) tert—ブチル 2— ({4— [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル） 4 フルオロー 1H インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 45) 実施例 4と同様にして、参考例 16で得られた tert-ブチル 4 フルォロ一 2— (ヒドロ キシメチル） 1H—インドール— 1—カルボキシレート（538mg, 2. O3mmol)、四 臭ィ匕炭素（2. 02g, 6. 08mmol)、および、卜リフエ-ルホスフィン（1. 60g, 6. 08m mol)から反応混合物を得た。この反応混合物、 N— (4—ヒドロキシフエ-ル） -N- メチルァセトアミド（335mg, 2. O3mmol)、および、炭酸セシウム（991mg, 3. 04m mol)から、淡褐色結晶の標記化合物 (480mg,収率 57%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.92 (1Η, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (1H, m), 7.13 (2H, d,
3
J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.84 (1H, s), 5.41 (2H, s), 3.24 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.67 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 413 ([M+H]").
Anal, calcd. for C H FN O： C, 66.98; H, 6.11; N, 6.79; F, 4.61; found: C, 66.75;
23 25 2 4
H, 6.13; N, 6.49; F, 4.60.
[0359] (実施例 18) tert ブチル 2—（{4 [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）
5 フルオロー 1H インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 48) 参考例 56で得られた tert-ブチル 5 フルォロ 2— { [4 （メチルァミノ）フエノキ シ]メチル } 1Η—インドールー 1 カルボキシレート（40mg, 0. 103mmol)を塩化 メチレン（lml)に溶解し、トリェチルァミン（22 1, 0. 155mmol)および塩化ァセチ ル（10 /z l, 0. 145mmol)を室温にてカ卩えた後、 3時間撹拌した。反応液を分取薄層 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン Zアセトン = 10Z1)にて 精製し、無色結晶の標記化合物（32mg,収率 72%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.08 (1Η, dd, J = 8.8, 4.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J =
3
8.8, 2.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05—6.95 (1H, m), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 (1H, s), 5.40 (2H, s), 3.24 (3H, s), 1.87 (3H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 413 ([M+H]").
[0360] (実施例 19) tert ブチル 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ ]フエノキシ }メチル） 5 フルォロ 1H—インドール一 1 カルボキシレート（例示 化合物番号： 1 50)
実施例 18と同様にして、参考例 56で得られた tert-ブチル 5 フルォロ 2— { [4 （メチルァミノ）フエノキシ]メチル } 1H—インドールー 1 カルボキシレート（54m g, 0. 146mmol)、トリェチルァミン（30 1, 0. 219mmol)、および、シクロプロノ ン カルボニル クロリド（18 1, 0. 204mmol)から、黄色無定形結晶の標記化合物（5 4mg,収率 84%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.08 (IH, dd, J = 9.2, 4.8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8
3
Hz), 7.17 (IH, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 7.02 (IH, m), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.71 (IH, s), 5.41 (2H, s), 3.27 (3H, s), 1.67 (9H, s), 1.39 (IH, m), 1.00 (2H, m), 0.61 (2H, m).
MS (FAB) (m/z): 439 ([M+H]").
(実施例 20) tert—ブチル 2— ({4— [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル） — 3 ブロモ 7 クロ口一 1H—インドール 1 カルボキシレート（例示化合物番 号： 1— 228)
(1)実施例 4と同様にして、参考例 27で得られた tert-ブチル 7 クロ口一 2— (ヒド 口キシメチル） 1H—インドール— 1—カルボキシレート（80mg, 0. 284mmol)、四 臭ィ匕炭素（141mg, 0. 426mmol)、および、トリフエ-ルホスフィン（112mg, 0. 42 6mmol)力も反応混合物を得た。この反応混合物、 N— (4 ヒドロキシフエニル） - N—メチルァセトアミド（47mg, 0. 284mmol)、および、炭酸セシウム（139mg, 0. 426mmol)力ら、褐色粉末の N— {4— [ (3 ブロモ 7 クロ口一 1H—インドーノレ — 2—ィル)メトキシ]フエ-ル}— N—メチルァセトアミド（17mg、収率 15%)を得た。 1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.65 (IH, br. s), 7.46 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (IH,
3
d, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.28 (2H, s), 3.22 (3H, s), 1.85 (3H, s).
MS (FAB) (m/z): 407 ([M+H]").
( 2)実施例 20 ( 1 )で得られた N— {4— [ (3—ブロモ 7 クロ口 1H インドール — 2—ィル)メトキシ]フエ-ル}— N—メチルァセトアミド（17mg 0. O517mmol)を 塩化メチレン（2ml)に溶解し、トリェチルァミン（29 1, 0. 207mmol)、二炭酸ジー t ert—ブチル（23mg, 0. 103mmol)および N, N ジメチルァミノピリジン（lmg, 0. 00517mmol)を室温にてカ卩え、終夜撹拌した。反応液に水および飽和食塩水をカロ え、塩化メチレンで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に て溶媒を留去して得た残渣を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 ：塩化メチレン Zアセトン = 10Zl)にて精製し、淡褐色粉末の標記化合物（12mg, 収率 46%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.50 (1Η, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J =
3
7.6, 1.2 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 3.23 (3H, s), 1.85 (3H, s), 1.56 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 507 ([M+H]^.
(実施例 21) tert—ブチル 2— ({4— [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル） 6—メトキシー 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号：1— 69) 参考例 34で得られた tert ブチル 2 （ヒドロキシメチル） 6—メトキシー 1H—ィ ンドール一 1—カルボキシレート、 (690mg, 2. 53mmol)、および、 N— (4 ヒドロ キシフエ-ル）一 N—メチルァセタミド（418mg, 2. 53mmol)をテトラヒドロフラン一 塩化メチレン混合溶媒（1： 1, 24ml)に溶解し、氷冷下にて、エトキシカルボ二ルァゾ カルボキシメチル ポリスチレン（ノババイオケム社、製品番号 01— 64— 0371) (2. 30g, 2. 99mmol)、および、トリフエ-ルホスフィン（783mg, 2. 99mmol)をカロえ、 室温にて 24時間振盪した。不溶物を濾別し、テトラヒドロフラン (40ml)および塩化メ チレン (40ml)で順次洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を (溶出溶 媒: n-へキサン Z塩化メチレン Zメタノール = 10ZlOZl)、更に、分取薄層シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:塩化メチレン Ζアセトン = 20Z1)にて精製 し、無色粉末の標記化合物（lOlmg,収率 10%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.76 (IH, d, J = 2.2 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.1 Hz),
3
7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (IH, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 6.64 (IH, s), 5.36 (2H, S), 3.87 (3H, s), 3.23 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.65 (9H, s). MS (FAB) (m/z): 425 ([M+H]"). HRMS (ESI) (m/z): calcd. for C H N O Na ([M+Na]"): 447.1996; found: 447.1903.
24 28 2 5
[0363] (実施例 22) tert—ブチル 2— ({4— [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル）
6 フエ二ルー 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 19 8)
実施例 3で得られた tert—ブチル 2- ({4- [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メ チル） 6 ブロモ 1H—インドール— 1—カルボキシレート（80mg, 0. 169mmol )、フエ-ルポロン酸（25mg, 0. 203mmol)、トリ o トリルホスフィン（8mg, 0. 02 70mmol)、 2N—炭酸ナトリウム水溶液（0. 8ml)、および、トリス（ジベンジリデンァ セトン）ジパラジウム（0) (12mg, 0. 0135mmol)のトルエン エタノール混合溶媒（ 4 : 1, 2. 1ml)に溶解して、 80°Cにて 5. 5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェ チルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下にて溶媒を留去して得た残渣を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 展開溶媒:酢酸ェチル）にて精製した後、更に、分取薄層シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (展開溶媒:塩化メチレン Zアセトン = 12Zl)にて精製した。更に、分取薄 層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:塩化メチレン Z酢酸ェチル = 5Zl )にて精製し、淡黄色粉末の標記化合物（34mg,収率 43%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.44 (1Η, br. s), 7.67 (2H, dt, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.58
3
(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.46 (2H, app. t, J = 7.2 Hz), 7.35 (1H, td, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.75 (1H, s), 5.44 (2H, s), 3.24 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.68 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 471 ([M+H]").
[0364] (実施例 23) N— [4 { 1 [ (2 クロ口フエ-ル)スルホ -ル] 6 フルォロ 1 H—インドール— 2—ィル }メトキシ）フエ-ル]— N—メチルァセトアミド（例示化合物 番号： 1 119)
参考例 46で得られたァリル 2— ({4— [ァセチル (メチル)ァミノ]フ ノキシ }メチル） — 6 フルオロー 1H—インドール— 1—カルボキシレート（327mg, 0. 825mmol) を 1, 4 ジォキサン（8ml)に溶解し、水（0. 4ml)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン )ノ《ラジウム（0) (lOmg, 0. 0165mmol)、および、ピロリジン（83 1, 0. 990mmol )を室温にて加えた後、 30分間撹拌した。反応液に 1N—塩酸を加え、酢酸ェチルで 抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 にて溶媒を留去して得た残渣に n キサンおよび酢酸ェチルを加え、沈殿した粉 末を濾取し、褐色粉末を得た。この粉末の N, N ジメチルホルムアミド（8ml)溶液に 、氷冷下にて水素化ナトリウム（55%油性， 55mg, 1. 26mmol)を加え、室温にて 2 0分間撹拌した後、（2 クロ口フエ-ル)スルホ-ル クロリド（172 1, 1. 26mmol) をカロえて 40°Cにて 6時間撹拌した。氷冷下にて反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽 出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下にて溶媒を留去して得た残渣を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 展開溶媒:塩化メチレン Zアセトン =25Zl)にて精製後、更に、分取薄層シリカゲル カラムクロマトグラフィー（展開溶媒: キサン Z酢酸ェチル =2Z3)にて精製し た。更に、分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒: n—へキサン Zァ セトン = 2Zl)にて精製し、淡黄色無定形固体の標記化合物 (40mg,収率 9%)を 得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.78 (IH, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.55 (IH, td, J = 8.1,
3
1.5 Hz), 7.52-7.47 (3H, m), 7.36 (IH, td, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (IH, td, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.81 (IH, s), 5.40 (2H, s), 3.22 (3H, s), 1.85 (3H, s).
MS (FAB) (m/z): 487 ([M+H]").
(実施例 24) N— [4一（{6 フルオロー 1 [ (2 メチルフエ-ル)スルホ -ル] 1 H—インドール— 2—ィル }メトキシ）フエ-ル]— N—メチルァセトアミド（例示化合物 番号： 1 117)
実施例 23と同様にして、参考例 46で得られたァリル 2— ({4— [ァセチル (メチル） ァミノ]フエノキシ }メチル） 6 フルォロ 1H—インドール一 1 カルボキシレート（ 327mg, 0. 825mmol)、水（0. 4ml)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム (0) (10mg, 0. O165mmol)、および、ピロリジン（83 1, 0. 990mmol)力も褐色 粉末を得た。この粉末、水素化ナトリウム（55%油性、 55mg, 1. 26mmol)、および 2 トルエンスルホ-ル クロリド（182 /z l, 1. 26mmol)から、淡褐色結晶の標記 化合物（279mg,収率 64%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.71 (1Η, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J =
3
8.8, 5.2 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.19—7.11 (2H, m), 7.07-7.02 (3H, m), 6.83 (1H, s), 6.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.31 (2H, s), 3.21 (3H, s), 2.56 (3H, s), 1.84 (3H, s).
MS (FAB) (m/z): 467 ([M+H]").
[0366] (実施例 25) N—メチルー N— [4一（{ 1 [ (2 メチルフエ-ル)スルホ -ル] 1H —インドール— 2—ィル }メトキシ)フエ-ル]ァセトアミド (例示化合物番号：1— 23) 参考例 45で得られた N— {4 [ ( 1H—インドール 2 ィル)メトキシ]フエ-ル} N —メチルァセトアミド（30mg, 0. 102mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（lml)溶 液に、氷冷下にて水素化ナトリウム（55%油性， 5mg, 0. 122mmol)をカ卩え、室温 にて 30分間撹拌した後、 2 トルエンスルホ-ル クロリド（18 1, 0. 122mmol)を 加えて室温にて終夜撹拌した。氷冷下にて反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し た後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧 下にて溶媒を留去して得た残渣を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開 溶媒:塩化メチレン Zアセトン = 10Zl)にて精製後、更に、分取薄層シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（展開溶媒:塩化メチレン Ζアセトン = 50Zl)にて精製し、褐色 不定形固体の標記化合物（13mg,収率 28%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.93 (1Η, m), 7.59 (1H, dd, J = 5.2, 4.2 Hz), 7.43
3
(1H, m), 7.31 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.27 (1H, m), 7.15 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.12 (1H, m), 7.04 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.86 (1H, s), 6.76 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.37 (2H, s), 3.21 (3H, s), 2.56 (3H, s), 1.84 (3H, s).
MS (FAB) (m/z): 449 ([M+H]").
[0367] (実施例 26) N— [4一（{ 1 [ (2 フルオロフェ -ル)スルホ -ル] 1H—インドー ル— 2 ィル }メトキシ）フエ-ル]—N—メチルァセトアミド（例示化合物番号：1— 27) 実施例 25と同様にして、参考例 45で得られた N— {4— [ ( 1H インドール— 2 ィ ル)メトキシ]フエ-ル} N—メチルァセトアミド（30mg, 0. 102mmol)、水素化ナト リウム（55%油性， 5mg, 0. 122mmol)、および、（2 フルオロフェ -ル)スルホ- ル クロリド（16 /z l, 0. 122mmol)から、黄色油状の標記化合物（19mg,収率 41%
)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.99 (IH, t, J = 6.6 Hz), 7.89 (IH, d, J = 8.1 Hz),
3
7.60 (IH, m), 7.51 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.30-7.22 (3H, m), 7.10 (IH, m), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (IH, s), 5.52 (2H, s), 3.24 (3H, s), 1.87 (3H, s).
MS (FAB) (m/z): 409 ([M+H]").
[0368] (実施例 27) N— [4一 （{ 1一 [ (2, 5 ジメチルフエ-ル)スルホ -ル]一 IH インド ール— 2—ィル }メトキシ）フエ-ル]—N—メチルァセトアミド（例示化合物番号： 1—2 9)
実施例 25と同様にして、参考例 45で得られた N— {4— [ ( 1H インドール— 2 ィ ル)メトキシ]フエ-ル} N—メチルァセトアミド（30mg, 0. 102mmol)、水素化ナト リウム（55%油性， 5mg, 0. 122mmol)、および、 （2, 4 ジメチルフエ-ル)スルホ -ル クロリド（25 /z l, 0. 122mmol)から、淡黄色粉末の標記化合物（15mg,収率 32%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.90 (IH, m), 7.55 (IH, m), 7.26-7.13 (5H, m), 7.03
3
(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.81 (IH, s), 6.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.35 (2H, s), 3.20 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.84 (3H, s).
MS (FAB) (m/z): 463 ([M+H]").
[0369] (実施例 28) N—メチルー N— [4一 （{ 1 [ (3 メチルフエ-ル)スルホ -ル] 1H —インドール— 2—ィル }メトキシ)フエ-ル]ァセトアミド (例示化合物番号：1— 24) 実施例 25と同様にして、参考例 45で得られた N— {4— [ ( 1H インドール— 2 ィ ル)メトキシ]フエ-ル} N—メチルァセトアミド（30mg, 0. 102mmol)、水素化ナト リウム（55%油性， 5mg, 0. 122mmol)、および、 3 トルエンスルホ-ル クロリド（ 18 ^ 1, 0. 122mmol)から、褐色不定形固体の標記化合物（6mg,収率 13%)を得 た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.14 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (IH, s), 7.68 (IH, d, J
3
= 7.4 Hz), 7.51 (IH, d, J = 7.4 Hz), 7.37-7.24 (4H, m), 7.11 (2H, d, J = 9.2 Hz), Z) ^ べ ぺ べ:^ ( / ェ 、 E— — N— , ^ - S^¾ ^ ^P}% (92-1： ^ ^ ^) ^ ^ - ^^-Κ- [ / ェ
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ZM600/S00Zdf/X3d 1-91. 66 i/S00Z OAV 80mg, 0. 625mmol)、参考例 51で得られた N—メチルー N—[4—(2 プロピ- ルォキシ）フエ-ル]ァセトアミド（127mg, 0. 625mmol)、ジクロ口ビストリフエ-ルホ スフインノ《ラジウム（2) (l lmg, 0. 0156mmol)、ヨウィ匕銅（1) (3mg, 0. 0156mmo 1)、および、 Ν, Ν, Ν' , Ν，一テトラメチルダァ-ジン（235 ΐ, 1. 88mmol)の Ν, N ージメチルホルムアミド（13ml)溶液を 40°Cにて 6. 5時間撹拌した後、酢酸ェチルで 希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減 圧下にて溶媒を留去して得た残渣を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展 開溶媒:塩化メチレン Zアセトン =25Zl)にて精製し、黄色粉末の標記化合物（91 mg,収率 32%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.97 (1Η, m), 7.88 (1H, m), 7.82 (1H, m), 7.69 (2H,
3
m), 7.56 (1H, m), 7.32-7.25 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (1H, s), 5.57 (2H, s), 3.23 (3H, s), 1.86 (3H, s).
MS (FAB) (m/z): 460 ([M+H]").
(実施例 32) N—メチルー N— {4 [ (1 { [2 （トリフルォロメチル）フエ-ル]スル ホ-ル }— 1Η—インドール— 2—ィル)メトキシ]フエ-ル}ァセトアミド（例示化合物番 号：1 25)
実施例 31と同様にして、参考例 48で得られた N— (2 ョードフエ-ル）—2— (トリフ ルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド（554mg, 1. 30mmol)、参考例 51で得られた N—メチル—N— [4— (2 プロピ-ルォキシ）フエ-ル]ァセトアミド（264mg, 1. 30 mmol)、ジクロロビストリフエ-ノレホスフィンパラジウム（2) (23mg, 0. O325mmol)、 ヨウ化銅（1) (6mg, 0. O325mmol)、および、 N, N, Ν' , Ν，—テトラメチルダァ- ジン (489 /z l, 3. 90mmol)から、黄色結晶の標記化合物（256mg,収率 39%)を 得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.98 (1Η, m), 7.92 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.70-7.63
3
(2H, m), 7.45 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.33 (2H, m), 7.02 = (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.36 (2H, s), 3.20 (3H, s), 1.82 (3H, s).
MS (FAB) (m/z): 503 ([M+H]^. (〔〕)ΰ} (¾Μ)Ϊ〕½ヽヽεεεSLヽヽヽヽΙιι 〕 εο
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〔U9S 実施例 25と同様にして、参考例 45で得られた N— {4— [ ( 1H インドール— 2 ィ ル)メトキシ]フエ-ル} N—メチルァセトアミド（30mg, 0. 102mmol)、水素化ナト リウム（55%油性， 5mg, 0. 122mmol)、および、（1ーブロモェチル）ベンゼン（23 mg, 0. 122mmol)から、淡黄色結晶の標記化合物（8mg,収率 20%)を得た。 1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.61 (IH, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.32-7.23 (4H, m),
3
7.09-7.00 (6H, m), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.66 (IH, s), 5.90 (IH, q, J = 7.2 Hz), 5.21 (IH, d, J = 12.0 Hz), 5.16 (IH, d, J = 12.0 Hz), 3.22 (3H, s), 2.00 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.85 (3H, s).
MS (FAB) (m/z): 399 ([M+H]").
[0377] (実施例 36) N— (4— { [1—（2 フルォロベンジル） IH—インドールー 2—ィル ]メトキシ}フヱ-ル）—N—メチルァセトアミド (例示化合物番号： 1— 33)
実施例 25と同様にして、参考例 45で得られた N— {4— [ ( 1H インドール— 2 ィ ル)メトキシ]フエ-ル} N—メチルァセトアミド（30mg, 0. 102mmol)、水素化ナト リウム（55%油性、 5mg, 0. 122mmol)、および、（1 ブロモメチル） 2 フルォロ ベンゼン（15 /z l, 0. 122mmol)から、淡褐色結晶の標記化合物（5mg,収率 12%) を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.66 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.22 (IH, m), 7.14 (IH, t,
3
J = 7.3 Hz), 7.09-7.04 (2H, m),7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (IH, s), 6.54 (IH, t, J = 7.3 Hz), 5.51 (2H, s), 5.17 (2H, s), 3.21 (3H, s), 1.84 (3H, s).
MS (FAB) (m/z): 403 ([M+H]").
[0378] (実施例 37) tert—ブチル 2— ({4— [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル）
1H インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 3)
参考例 52で得られた tert ブチル 2 （ブロモメチル） 1H—インドールー 1一力 ルホ ンレ ~~ト、 556mg, 1. 15mmol)、文献 (P. J. Harvison, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1986年，第 29卷， p.1737-1743)に記載された方法に従って合 成した N— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 N—メチルァセトアミド（227mg, 1. 38mmol) および、炭酸セシウム（486mg, 1. 49mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（3ml) 懸濁液を、室温にて 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、水および飽 和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留 去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒: n—へキサン Z 酢酸ェチル = 1Z1— 1Z5)にて精製し、無色粉末の標記化合物（369mg,収率 82 %)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.14 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (IH, d, J = 7.3 Hz),
3
7.31 (IH, m), 7.23 (IH, m), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.73 (IH, s), 5.43 (2H, s), 3.24 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.67 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 395 ([M+H]").
[0379] (実施例 38) tert—ブチル 2— ( {4— [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル）
3—メチルー 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 38) 実施例 37と同様にして、参考例 38で得られた tert—ブチル 2 - (ブロモメチル）—3 —メチルー 1H—インドール— 1—カルボキシレート（348mg, 1. 07mmol)、N— (4 —ヒドロキシフエ-ル）一 N—メチルァセトアミド（195mg, 1. 18mmol)、および、炭 酸セシウム（420mg, 1. 29mmol)より、無色粉末の標記化合物（169mg,収率 39 %)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.18 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (IH, d, J = 7.3 Hz),
3
7.35 (IH, m), 7.26 (IH, m), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 3.24 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.56 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 409 ([M+H]").
[0380] (実施例 39) tert ブチル 2—（{4 [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）
3 プロピル 1H インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 40) 実施例 37と同様にして、参考例 37で得られた tert—ブチル 2 - (ブロモメチル）—3 —プロピル— 1H—インドール— 1—カルボキシレート（224mg, 0. 64mmol)、N— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 N—メチルァセトアミド（116mg, 0. 70mmol)、および、 炭酸セシウム（248mg, 0. 76mmol)より、無色粉末の標記化合物（55mg,収率 20 %)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.19 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.35 (IH, m), 7.25 (IH, m), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.35 (2H, s), 3.24 (3H, s), 2.75 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.87 (3H, s), 1.66 (2H, m), 1.56 (9H, s), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (FAB) (m/z): 437 ([M+H]").
[0381] (実施例 40) tert—ブチル 2— ( {4— [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル） — 3—tert ブチルー 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 41)
実施例 37と同様にして、参考例 36で得られた tert—ブチル 2 - (ブロモメチル）—3 —tert-ブチル—1H—インドール— 1—カルボキシレート（236mg, 0. 64mmol)、 N— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 N—メチルァセトアミド（117mg, 0. 71mmol)、およ び、炭酸セシウム（252mg, 0. 77mmol)より、無色粉末の標記化合物（205mg,収 率 71 %)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.16 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.92 (IH, d, J = 8.1 Hz),
3
7.30 (IH, m), 7.21 (IH, m), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.56 (2H, s), 3.24 (3H, s), 1.87 (3H, s), 1.60 (9H, s), 1.54 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 451 ([M+H]").
[0382] (実施例 41) tert ブチル 2— { [4 （ァセチルァミノ）フエノキシ]メチル } 3—メ チルー 1H インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 - 37) 実施例 37と同様にして、参考例 38で得られた tert—ブチル 2 - (ブロモメチル）—3 —メチルー 1H—インドール— 1—カルボキシレート（232mg, 0. 72mmol)、N— (4 —ヒドロキシフエ-ル）ァセトアミド（130mg, 0. 86mmol)、および、炭酸セシウム（3 03mg, 0. 93mmol)より、無色粉末の標記化合物（211mg,収率 75%)を得た。 1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.19 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (IH, d, J = 8.1 Hz),
3
7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (IH, m), 7.25 (IH, m), 7.08 (IH, br. s), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.32 (2H, s), 2.30 (3H, s), 2.16 (3H, s), 1.54 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 395 ([M+H]").
[0383] (実施例 42) tert ブチル 2— { [4 （ァセチルァミノ）フエノキシ]メチル } 3 プ 口ピル 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 39) 実施例 37と同様にして、参考例 37で得られた tert—ブチル 2- (ブロモメチル）—3 —プロピル— 1H—インドール— 1—カルボキシレート（231mg, 0. 66mmol)、N— (4 ヒドロキシフエ-ル）ァセトアミド（109mg, 0. 72mmol)、および、炭酸セシウム（ 256mg, 0. 79mmol)より、無色粉末の標記化合物（98mg,収率 35%)を得た。 1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.21 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (IH, d, J = 7.3 Hz),
3
7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (IH, m), 7.24 (IH, m), 7.06 (IH, s), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.29 (2H, s), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.16 (3H, s), 1.64 (2H, m), 1.54 (9H, s), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (FAB) (m/z): 423 ([M+H]").
[0384] (実施例 43) tert ブチル 2—（{4—[ァセチル（ェチル）ァミノ]フエノキシ }メチル )一 1H—インドールー 1一カルボキシレート（例示化合物番号： 1一 10)
実施例 37と同様にして、参考例 52で得られた tert—ブチル 2- (ブロモメチル） - 1 H—インドールー 1 カルボキシレート（246mg, 0. 79mmol)、参考例 39で得られ た N ェチル N— (4 ヒドロキシフエ-ル）ァセトアミド（156mg, 0. 87mmol)、お よび、炭酸セシウム（336mg, 1. O3mmol)より、無色粉末の標記化合物（267mg, 収率 82%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.14 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (IH, d, J = 8.1 Hz),
3
7.31 (IH, m), 7.23 (IH, m), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.74 (IH, s), 5.43 (2H, s), 3.72 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.82 (3H, s), 1.67 (9H, s), 1.10 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (FAB) (m/z): 409 ([M+H]").
[0385] (実施例 44) tert—ブチル 2— ({4— [ァセチル (イソプロピル）ァミノ]フエノキシ }メ チル） 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 - 11) 実施例 37と同様にして、参考例 52で得られた tert—ブチル 2- (ブロモメチル） - 1 H—インドールー 1 カルボキシレート（241mg, 0. 78mmol)、参考例 40で得られ た N— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 N—イソプロピルァセトアミド（165mg, 0. 86mmo 1)、および、炭酸セシウム（304mg, 0. 93mmol)より、無色粉末の標記化合物（217 mg,収率 66%)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.15 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.53 (IH, d, J = 7.3 Hz),
3
7.31 (IH, m), 7.23 (IH, m), 7.03 (4H, s), 6.75 (IH, s), 5.43 (2H, s), 5.00 (IH, m), 1.75 (3H, s), 1.66 (9H, s), 1.04 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB) (m/z): 422 ([M+H]").
[0386] (実施例 45) tert ブチル 2—（{4 [メチル (メチルスルフォ -ル）ァミノ]フエノキ シ}メチル） 1H インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 9) 実施例 37と同様にして、参考例 52で得られた tert—ブチル 2 - (ブロモメチル） - 1 H—インドール— 1—カルボキシレート（247mg, 0. 80mmol)、文献（D. A. A. Kidd et al.， Journal of Chemical Society, 1962年， p.1420-1427.)に記載された方法に従 つて合成した N— (4—ヒドロキシフエ-ル） N—メチルメタンスルホンアミド（176mg , 0. 88mmol)、および、炭酸セシウム（311mg, 0. 96mmol)より、無色粉末の標 記化合物（203mg,収率 59%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.13 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (IH, d, J = 7.3 Hz),
3
7.33 - 7.20 (4H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.71 (IH, s), 5.41 (2H, s), 3.29 (3H, s), 2.84 (3H, s), 1.67 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 430 (M+).
[0387] (実施例 46) tert ブチル 2—{[4 （2 ォキソー1 ピロリジ -ル）フエノキシ]メ チル } 1H インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 19) 実施例 37と同様にして、参考例 52で得られた tert—ブチル 2 - (ブロモメチル） - 1 H—インドールー 1 カルボキシレート（343mg, 1. l lmmol)、参考例 41で得られ た 1— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 2 ピロリジノン（235mg, 1. 33mmol)、および、 炭酸セシウム（468mg, 1. 44mmol)より、無色粉末の標記化合物（379mg,収率 8 4%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.15 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.55-7.48 (3H, m), 7.29
3
(IH, ddd, J = 8.1 , 7.3, 1.5 Hz), 7.22 (IH, m), 7.00 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.71 (IH, s), 5.39 (2H, s), 3.84 (2H, app. t, J = 7.0 Hz), 2.60 (2H, app. t, J = 8.0 Hz), 2.15 (2H, m), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 407 ([M+H]"). [0388] (実施例 47) tert ブチル 2— { [4一（2 ォキソ 1 , 3 ォキサゾリジン 3—ィ ル）フエノキシ]メチル } 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 - 21)
実施例 37と同様にして、参考例 52で得られた tert—ブチル 2 - (ブロモメチル） - 1 H—インドールー 1 カルボキシレート（336mg, 1. 08mmol)、参考例 42で得られ た 3— (4—ヒドロキシフエ-ル）一 1 , 3—ォキサゾリジン一 2—オン（233mg, 1. 30m mol)、および、炭酸セシウム (459mg, 1. 41mmol)より、無色粉末の標記化合物（ 259mg,収率 59%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.15 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (IH, d, J = 7.3 Hz),
3
7.46 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.30 (IH, m), 7.22 (IH, m), 7.01 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.71 (IH, s), 5.39 (2H, s), 4.49-4.44 (2H, m), 4.06—4.00 (2H, m), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 408 (M+).
[0389] (実施例 48) tert ブチル 2— { [4一（2 ォキソプロピル）フヱノキシ]メチル }一 1 H インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 18)
実施例 37と同様にして、参考例 52で得られた tert—ブチル 2 - (ブロモメチル） - 1 H—インドール一 1—カルボキシレート（224mg, 0. 72mmol)、 1— (4 ヒドロキシ フエ-ル）アセトン（130mg, 0. 87mmol)、および、炭酸セシウム（353mg, 1. 08m mol)より、無色粉末の標記化合物（171mg,収率 62%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.15 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.51 (IH, d, J = 7.3 Hz),
3
7.29 (IH, m), 7.22 (IH, m), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.72 (IH, s), 5.39 (2H, s), 3.64 (2H, s), 2.14 (3H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 379 ([M+H] .
[0390] (実施例 49) tert ブチル 2—{ [4— (2、 5 ジォキソ 1 ピロリジ -ル）フエノキ シ]メチル } 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 20) 実施例 37と同様にして、参考例 52で得られた tert—ブチル 2 - (ブロモメチル） - 1 H—インドール— 1—カルボキシレート（403mg, 1. 3mmol)、文献（T. Ohta et al , Heterocycles, 1998年，第 47卷， p.883-892.)に記載された方法に従って合成した 1 — (4 ヒドロキシフエ-ル）一 2, 5 ピロリジンジオン（300mg, 1. 56mmol)、および 、炭酸セシウム（550mg, 1. 69mmol)より、無色粉末の標記化合物（366mg,収率 67%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.14 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.52 (IH, d, J = 8.1 Hz),
3
7.30 (IH, m), 7.25-7.19 (3H, m), 7.08 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.71 (IH, s), 5.43 (2H, s), 2.89 (4H, s), 1.67 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 420 ([M+H]").
[0391] (実施例 50) tert ブチル 2—{ [4 （メチルスルホ -ル）フエノキシ]メチル } IH インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 16)
実施例 37と同様にして、参考例 52で得られた tert—ブチル 2- (ブロモメチル） - 1 H—インドール— 1—カルボキシレート（232mg, 0. 75mmol)、 4—メチルスルホ- ルフエノール（155mg, 0. 90mmol)、および、炭酸セシウム（365mg, 1. 12mmol )より、無色粉末の標記化合物（270mg,収率 90%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.13 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz),
3
7.52 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.32 (IH, m), 7.24 (IH, m), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.71 (IH, s), 5.50 (2H, s), 3.04 (3H, s), 1.67 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 401 (M+).
[0392] (実施例 51) tert ブチル 2—（{4 [ (メチルスルホ -ル）ァミノ]フエノキシ }メチ ル） 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 2)
(1)実施例 37と同様にして、参考例 52で得られた tert—ブチル 2— (プロモメチル) — 1H—インドール一 1—カルボキシレート（3. 13g, 10. lmmol)、 p 二トロフエノ ール（1. 68g, 12. l lmmol)、および、炭酸セシウム（4. 27g, 13. 12mmol)より、 tert -ブチル 2— [ (4 ニトロフエノキシ）メチル] 1 H—インドール 1 カルボキ シレート（3. 05g,収率 82%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.24 (2Η, d, J = 9.5 Hz), 8.13 (IH, d, J = 8.1 Hz),
3
7.53 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.33 (IH, m), 7.25 (IH, m), 7.07 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.71 (IH, s), 5.52 (2H, s), 1.67 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 369 ([M+H]").
(2)実施例 51 (1)で得られた tert ブチル 2— [ (4 二トロフヱノキシ)メチル ]— 1 H—インドール一 1—カルボキシレート（3. 05g, 8. 28mmol)、および、酸化白金（1 g)のテトラヒドロフラン（100ml)懸濁液を、水素雰囲気下、室温にて 1時間攪拌した。 反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1)にて精製し、 ter t ブチル 2- [ (4—アミノフエノキシ)メチル] 1H—インドール一 1—カルボキシ レート（2. 96g,収率 100%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.15 (1Η, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.3 Hz),
3
7.28 (1H, m), 7.21 (1H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 (1H, s), 6.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.32 (2H, s), 3.44(2H, br. s), 1.65 (9H, s).
(3)実施例 51 (2)で得られた tert -ブチル 2— [ (4 アミノフエノキシ)メチル] - 1 H—インドール— 1—カルボキシレート（119mg, 0. 35mmol)、および、ピリジン（3 4 ^ 1, 0. 42mmol)を塩化メチレン（2ml)に溶解し、氷冷下にてメタンスルホ-ルクロ リド（30 1, 0. 39mmol)を滴下し、室温にて 30分間攪拌した。反応液を酢酸ェチ ルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水 硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣を n—へキサ ンおよび酢酸ェチルにて粉末化し、無色粉末の標記化合物（75mg,収率 51%)を 得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.14 (1Η, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz),
3
7.30 (1H, m), 7.27-7.18 (3H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.71 (1H, s), 6.24 (1H, s), 5.40 (2H, s), 2.96 (3H, s), 1.67 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 417 ([M+H]").
(実施例 52) tert ブチル 2— { [4— (1ーピペリジ-ルカルボ-ル）フエノキシ]メ チル } 1H インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 14)
(1)実施例 37と同様にして、参考例 52で得られた tert—ブチル 2— (プロモメチル) 1H—インドールー 1 カルボキシレート（1. 3g, 4. 19mmol)、参考例 43で得ら れたァリル 4ーヒドロキシベンゾエート（896mg, 5. O3mmol)、および、炭酸セシゥ ム（1. 77g, 5. 45mmol)より、 tert—ブチル 2— ({4— [ (ァリルォキシ）カルボ-ル ]フエノキシ }メチル） 1H—インドール— 1—カルボキシレート（1. 14g,収率 67%) を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.04 (2H, d, J = 9.5 Hz),
3
7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.03 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.71 (1H, s), 6.04 (1H, m), 5.50-5.25 (4H, m), 4.80 (2H, m), 1.65 (9H, s).
(2)実施例 52 (1)得られた tert ブチル 2—（{4 [ (ァリルォキシ)カルボ-ル]フ エノキシ }メチル） 1H—インドール一 1—カルボキシレート（1. 14g, 2. 8mmol)、ト リフエ-ルホスフィン（734mg, 2. 8mmol)、および、テトラキス（トリフエ-ルホスフィ ン）パラジウム（0) (162mg, 0. 14mmol)をテトラヒドロフラン（5ml)に溶解し、室温 にてモルホリン（244 1, 2. 8mmol)をカ卩え、 40°Cにて 20分間攪拌した。反応液を 減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩 化メチレン Zメタノール =20Zl)にて精製し、 4— { [1— (tert—ブトキシカルボ-ル )—1H—インドールー 2 ィル]メトキシ}安息香酸（840mg,収率 82%)を得た。 JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.15 (1Η, d, J = 8.1 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.8 Hz),
3
7.52 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.72 (1H, s), 5.48 (2H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 367 (M+).
(3)実施例 52 (2)で得られた 4 { [1一（tert ブトキシカルボ-ル） 1H—インドー ルー 2 ィル]メトキシ}安息香酸（141mg, 0. 38mmol)、塩酸 1ーェチルー 3—（ 3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（96mg, 0. 50mmol)、および、 1ーヒドロ キシベンゾトリアゾール 1水和物（77mg, 0. 50mmol)をァセトニトリル（3ml)に懸 濁させ、室温〖こてピぺリジン (46 g, 0. 46mmol)をカ卩え、同温度にて 2時間攪拌し た。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫 酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（溶出溶媒: キサン Z酢酸ェチル = 3Zl 1Z2)にて精 製し、無色粉末の標記化合物（112mg,収率 67%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.14 (1Η, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.3 Hz),
3
7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 (1H, s), 5.43 (2H, s), 3.53 (4H, br), 1.72-1.50 (15H, m). MS (FAB) (m/z): 435 ([M+H]").
[0394] (実施例 53) tert ブチル 2— { [4一（4 モルホリニルカルボ-ル）フエノキシ]メ チル } 1H インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 15) 実施例 52 (3)と同様にして、実施例 52 (2)で得られた 4 { [1一（tert ブトキシカ ルポ-ル）— 1H—インドール— 2—ィル]メトキシ}安息香酸（135mg, 0. 37mmol) 、塩酸 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（92mg, 0. 48 mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ 1水和物（74mg, 0. 48mmol)、および、 モルホリン（38 /z g, 0. 44mmol)より、無色粉末の標記化合物（98mg,収率 61%) を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.14 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (IH, d, J = 7.3 Hz),
3
7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (IH, m), 7.22 (IH, m), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 (IH, s), 5.44 (2H, s), 3.77-3.52 (8H, m), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 437 ([M+H]").
[0395] (実施例 54) tert ブチル 2— { [4— (1 ピロリジ -ルカルボ-ル）フエノキシ]メ チル } 1H インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 13) 実施例 52 (3)と同様にして、実施例 52 (2)で得られた 4 { [1一（tert ブトキシカ ルポ-ル）— 1H—インドール— 2—ィル]メトキシ}安息香酸（144mg, 0. 39mmol) 、塩酸 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（98mg, 0. 51 mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ 1水和物（79mg, 0. 51mmol)、および、 ピロリジン（39 /z l, 0. 47mmol)より、無色粉末の標記化合物（116mg,収率 70%) を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.15 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.59-7.50 (3H, m), 7.30
3
(IH, m), 7.22 (IH, t, J = 7.3 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 (IH, s), 5.43 (2H, s), 3.64 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.48 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.02—1.80 (4H, m), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 421([M+H]+).
[0396] (実施例 55) tert ブチル 2—（{4 [3 （ジメチルァミノ） 3 ォキソプロピル] フエノキシ }メチル） 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 'N -99"9'H ¾6·69'つ ： P漏 J - ^Z'H -ZS"9'H -98"69'D： ON H D o\^j -puy
+n) S6S： (ζ/ω) (evd) sn
Ή6) S9"T '(ΖΗ Γ8 = f ' Ή2) 99 '(ΖΗ ΐ·8 = f ' 'HZ) WZ '(s 'Η2) 8S"S '(s Ήΐ) ΐΖ·9 '(ΖΗ 8·8 = f 'Ρ Ή2) S6'9 '(ΖΗ 8·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) fVL '(ω 'Ηΐ) \Ζ'1 '(ω 'Ηΐ) 62"Ζ '(ΖΗ Z'L = f 'Ρ 'Ηΐ) 03"Ζ '(ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) ΐ·8 9 '-(OQD 'ΖΗ勵 0，） Η顺— ΗΤ
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ZM600/S00Zdf/X3d 66 i/S00Z OAV 3.67.
(3)実施例 55 (2)で得られた 3—（4— { [1一（tert ブトキシカルボ-ル） 1H—ィ ンドール— 2—ィル]メトキシ}フエ-ル）プロピオン酸（145mg, 0. 37mmol)、塩酸 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（105mg, 0. 55mmol) 、および、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾーノレ 1水和物（84mg, 0. 55mmol)をァセト 二トリル（3ml)に懸濁させ、室温にて塩酸ジメチルァミン（60mg, 0. 73mmol)、およ び、トリェチルァミン（153 1, 1. lOmmol)をカ卩え、同温度にて 1時間攪拌した。反 応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩 水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチ ル =2Z3から 1Z4)にて精製し、油状物の標記化合物（96mg,収率 62%)を得た。 JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.14 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (IH, d, J = 7.3 Hz),
3
7.29 (IH, m), 7.21 (IH, m), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.71 (IH, s), 5.38 (2H, s), 2.95—2.88 (8H, m), 2.58 (2H, dd, J = 8.8, 7.3 Hz), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 423 ([M+H]").
(実施例 56) tert ブチル 2—（{4 [ (5 モルホリンー4ーィルー 5 ォキソペン タノィル）ァミノ]フエノキシ }メチル）― 1H—インドール— 1—カルボキシレート（例示 化合物番号: 1 1)
参考例 58で得られた 5—（4 モルホリニル）ー5 ォキソペンタン酸（97mg, 0. 48 mmol)、塩酸 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（116m g, 0. 60mmol)、および、 1 ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物（92mg, 0. 60 mmol)をァセトニトリル（3ml)に溶解し、室温にて 30分間攪拌した後、実施例 51 (2) で得られた tert ブチル 2— [ (4 アミノフエノキシ)メチル] 1H—インドールー 1 —カルボキシレート（136mg, 0. 40mmol)をカロえ、同温度にて 1時間攪拌した。反 応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩 水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒:塩化メチレン Zメタノー ル = 10Zl)にて精製し、無色粉末の標記化合物（97mg,収率 46%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.10 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.87 (IH, s), 7.46 (IH, d, J
3
= 7.3 Hz), 7.42 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.25 (IH, m), 7.17 (IH, m), 6.91(2H, d, J = 9.5 Hz), 6.66 (IH, s), 5.33 (2H, s), 3.66-3.56 (6H, m), 3.48-3.42 (2H, m), 2.48-2.37 (4H, m), 2.04-1.96 (2H, m), 1.61 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 522 ([M+l]").
[0398] (実施例 57) tert ブチル 2—（{4 [ (ァリルォキシ)カルボ-ル] (メチル）ァミノ ]フエノキシ }メチル） 6 フルォロ 1H—インドール一 1 カルボキシレート（例示 化合物番号： 1 88)
実施例 98と同様にして、参考例 15で得られた tert ブチル 6 フルオロー 2 （ヒ ドロキシメチル）—1H—インドール— 1—カルボキシレート（9. 20g, 34. 7mmol)、 四臭ィ匕炭素（17. 3g, 52. Ommol)、および、トリフエ-ルホスフィン（13. 6g, 52. 0 mmol)力も反応混合物を得た。この反応混合物、ァリル 4—ヒドロキシフエ-ル (メ チル）力ルバメート（7. 19g, 34. 7mmol)、および、炭酸セシウム（16. 9g, 52. Om mol)から、褐色粉末の標記化合物（12. Og,収率 76%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.88 (IH, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 7.43 (IH, dd, J =
3
8.8, 5.6 Hz), 7.18 (2H, m), 7.02—6.95 (3H, m), 6.69 (IH, s), 5.87 (IH, m), 5.36 (2H, s), 5.17 (2H, m), 4.60 (2H, m), 3.29 (3H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 455 ([M+H] .
[0399] (実施例 58) tert—ブチル 2— ( {4— [ァリル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル）― 6 フルォロ 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号：1— 109) 参考例 45 (4)と同様にして、実施例 57で得られたァリル 2—（{4 [ァセチル (メチ ル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—1H—インドール— 1—カルボキシレート（12. Og, 26 . 4mmol)を 1, 4 ジォキサン（264ml)に溶解し、水（13ml)、テトラキス（トリフエ- ルホスフィン）ノ《ラジウム（0) (760mg, 0. 660mmol)、および、ピロリジン（5. 28ml , 63. 4mmol)を室温にて加えた後、 30分間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去して 得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチ ル = 9Zl— 6Z1— 3ZDにて精製し、黄色油状の標記化合物（207mg,収率 2% )、および、褐色油状の tert ブチル 6 フルオロー 2— { [4 （メチルァミノ）フエノ キシ]メチル } 1Η—インドール— 1—カルボキシレート（9. 06g,収率 93%)を得た 標記化合物： tert—ブチル 2- ({4- [ァリル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メチル）—6 フルオロー 1H—インドールー 1 カルボキシレート
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.89 (IH, dd, J = 10.6, 2.4 Hz), 7.41 (IH, dd, J =
3
8.2, 5.5 Hz), 6.97 (IH, td, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.68 (IH, s), 5.85 (IH, m), 5.30 (2H, d, J = 2.7 Hz), 5.20-5.13 (2H, m), 3.84 (2H, dt, J = 5.1, 1.6 Hz), 2.87 (3H, s), 1.65 (3H, s).
MS (FAB) (m/z): 411 ([M+H]").
tert—ブチル 6 フルオロー 2— { [4— (メチルァミノ）フエノキシ]メチル } 1Η—ィ ンドーノレ 1一力ノレボキシレート
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.89 (IH, dd, J = 11.0, 2.4 Hz), 7.40 (IH, dd, J =
3
8.6, 5.5 Hz), 6.97 (IH, td, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.67 (IH, s), 6.60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.30 (IH, s), 5.29 (2H, s), 2.81 (3H, s), 1.65 (3H, s). MS (FAB) (m/z): 370 (M+).
(実施例 59) tert ブチル 6 フルオロー 2—（{4 [イソブチリル (メチル）ァミノ] フエノキシ }メチル） 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 79)
実施例 18と同様にして、実施例 58で得られた tert—ブチル 6 フルォロ一 2— { [4 （メチルァミノ）フエノキシ]メチル } 1H—インドールー 1 カルボキシレート（30m g, 0. 0810mmol)、トリェチルァミン（17 1, 0. 121mmol)、および、 2—メチルプ ロパノィル クロリド（12 1, 0. 113mmol)から、淡黄色油状の標記化合物（36mg, 収率 100%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.87 (IH, dd, J = 10.3, 2.2 Hz), 7.44 (IH, dd, J =
3
8.8, 5.9 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (IH, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.71 (IH, s), 5.39 (2H, s), 3.22 (3H, s), 2.51 (IH, sp, J = 6.6 Hz), 1.66 (9H, s), 1.05 (6H, d, J = 6.6 Hz). MS (FAB) (m/z): 441 ([M+H]").
[0401] (実施例 60) tert ブチル 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ ]フエノキシ }メチル） 6 フルォロ 1H—インドール一 1 カルボキシレート（例示 化合物番号： 1 85)
実施例 18と同様にして、実施例 58で得られた tert—ブチル 6 フルォロ一 2— { [4 （メチルァミノ）フエノキシ]メチル } 1H—インドールー 1 カルボキシレート（40m g, 0. 108mmol)、トリェチルァミン（23 1, 0. 162mmol)、および、シクロプロノ ン カルボニル クロリド（14 1, 0. 151mmol)から、無色粉末の標記化合物（38mg, 収率 80%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.87 (1Η, dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 7.44 (1H, dd, J =
3
8.8, 5.6 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (1H, m), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 (1H, s), 5.39 (2H, s), 3.26 (3H, s), 1.67 (9H, s), 1.38 (1H, m), 1.00 (2H, m), 0.61 (2H, m).
MS (FAB) (m/z): 439 ([M+H]").
[0402] (実施例 61) tert ブチル 6 フルオロー 2—（{4 [ (メトキシァセチル）（メチル） ァミノ]フエノキシ }メチル）― 1H—インドール— 1—カルボキシレート（例示化合物番 号：1— 76)
実施例 18と同様にして、実施例 58で得られた tert—ブチル 6 フルォロ一 2— { [4 （メチルァミノ）フエノキシ]メチル } 1H—インドールー 1 カルボキシレート（40m g, 0. 108mmol)、トリェチルァミン（21 1, 0. 151mmol)、および、メトキシァセチ ル クロリド（12 1, 0. 130mmol)から、黄色油状の標記化合物（43mg,収率 90%
)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.87 (1Η, dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 7.44 (1H, dd, J =
3
8.8, 5.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (1H, m), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 (1H, s), 5.40 (2H, s), 3.78 (2H, s), 3.35 (3H, s), 3.26 (3H, s), 1.67 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 443 ([M+H]").
[0403] (実施例 62) tert ブチル 6 フルオロー 2—（{4 [メチル (メチルスルホ -ル）ァ ミノ]フエノキシ }メチル）― 1H—インドール— 1—カルボキシレート（例示化合物番号 : 1 - 95)
実施例 18と同様にして、実施例 58で得られた tert—ブチル 6 フルォロ一 2— { [4 （メチルァミノ）フエノキシ]メチル } 1H—インドールー 1 カルボキシレート（43m g, 0. 116mmol)、トリェチルァミン（24 1, 0. 174mmol)、および、メタンスルホ- ル クロリド（13 1, 0. 163mmol)から、無色無定形固体の標記化合物（37mg,収 率 71%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.87 (1Η, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J =
3
8.4, 5.6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01—6.96 (3H, m), 6.68 (1H, s), 5.37 (2H, s), 3.29 (3H, s), 2.84 (3H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 449 ([M+H]").
[0404] (実施例 63) tert ブチル 2—（{4 [ (ェチルスルホ -ル）（メチル）ァミノ]フエノ キシ }メチル）—6 フルオロー 1H—インドール— 1 カルボキシレート（例示化合物 番号： 1 96)
実施例 18と同様にして、実施例 58で得られた tert—ブチル 6 フルォロ一 2— { [4 （メチルァミノ）フエノキシ]メチル } 1H—インドールー 1 カルボキシレート（37m g, 0. O999mmol)、トリェチルァミン（21 1, 0. 150mmol)、および、エタンスルホ -ル クロリド（13 1, 0. 140mmol)から、褐色無定形固体の標記化合物（31mg, 収率 67%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.87 (1Η, dd, J = 10.8, 2.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J =
3
8.8, 5.6 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (1H, s), 5.37 (2H, s), 3.32 (3H, s), 3.03 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.66 (9H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz).
MS (FAB) (m/z): 462 (M+).
[0405] (実施例 64) tert ブチル 6 フルオロー 2—（{4—[メチル（プロピオ-ル）ァミノ] フエノキシ }メチル） 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 77)
実施例 18と同様にして、実施例 58で得られた tert—ブチル 6 フルォロ一 2— { [4 （メチルァミノ）フエノキシ]メチル } 1H—インドールー 1 カルボキシレート（30m g, 0. 0810mmol)、トリェチルァミン（17 1, 0. 121mmol)、および、プロノ ン酸無 水物（15 /z l, 0. 113mmol)から、無色粉末の標記化合物（30mg,収率 87%)を得 た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.88 (1Η, dd, J = 10.3, 2.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J =
3
8.8, 5.9 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 (1H, s), 5.39 (2H, s), 3.24 (3H, s), 2.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.66 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (FAB) (m/z): 427 ([M+H]").
[0406] (実施例 65) tert ブチル 2—（{4 [ブチリル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）
6 フルォロ 1H—インドール 1 カルボキシレート（例示化合物番号：1— 78) 実施例 18と同様にして、実施例 58で得られた tert—ブチル 6 フルォロ一 2— { [4 （メチルァミノ）フエノキシ]メチル } 1H—インドールー 1 カルボキシレート（40m g, 0. 108mmol)、トリェチルァミン（23 1, 0. 162mmol)、および、ブタン酸無水 物（25 /z l, 0. 151mmol)から、淡黄色油状の標記化合物 (44mg,収率 92%)を得 た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.88 (1Η, dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 7.44 (1H, dd, J =
3
8.8, 5.6 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.71 (1H, s), 5.39 (2H, s), 3.24 (3H, s), 2.04 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.66 (9H, s), 1.59 (2H, m), 0.83 (3H, t, J = 7.6 Hz).
MS (FAB) (m/z): 441 ([M+H]").
[0407] (実施例 66) tert ブチル 6 フルオロー 2—（{4 [ (3—メチルブタノィル）ァミノ ]フエノキシ }メチル） 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 81)
実施例 18と同様にして、実施例 58で得られた tert—ブチル 6 フルォロ一 2— { [4 （メチルァミノ）フエノキシ]メチル } 1H—インドールー 1 カルボキシレート（40m g, 0. 108mmol)、トリェチルァミン（23 1, 0. 162mmol)、および、イソブタン酸無 水物（30 /z l, 0. 151mmol)から、淡黄色油状の標記化合物（36mg,収率 73%)を 得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.89 (1H, dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 7.44 (1H, dd, J =
3
8.8, 5.2 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.71 (1H, s), 5.39 (2H, s), 3.24 (3H, s), 2.11 (1H, m), 1.95 (2H, d, J = 7.2 Hz), 1.66 (9H, s), 0.84 (6H, d, J = 6.8 Hz).
MS (FAB) (m/z): 455 ([M+H] .
[0408] (実施例 67) tert ブチル 2—（{4—[ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）
5 クロ口 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号：1— 66) 実施例 18と同様にして、参考例 55で得られた tert—ブチル 5 クロ口 2— { [4— (メチルァミノ）フエノキシ]メチル } 1H—インドールー 1 カルボキシレート（40mg, 0. 103mmol)、トリェチルァミン（22 1, 0. 155mmol)、および、塩化ァセチル（10 μ ΐ, 0. 145mmol)から、無色結晶の標記化合物（32mg,収率 72%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.06 (1Η, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.2 Hz),
3
7.25 (1H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (1H, s), 5.40 (2H, s), 3.24 (3H, s), 1.87 (3H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 429 ([M+H]").
[0409] (実施例 68) tert ブチル 5 クロロー 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メ チル）ァミノ]フエノキシ }メチル）― 1H—インドール— 1—カルボキシレート（例示化合 物番号： 1 67)
実施例 18と同様にして、参考例 55で得られた tert—ブチル 5 クロ口 2— { [4— (メチルァミノ）フエノキシ]メチル } - 1H—インドール— 1 カルボキシレート（30mg, 0. 0775mmol)、トリエチノレアミン（16 1, 0. 116mmol)、および、シクロプロパン力 ルボニル クロリド（10 1, 0. 109mmol)から、無色粉末の標記化合物（26mg,収 率 74%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.05 (1Η, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.0 Hz),
3
7.23 (1H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (1H, s), 5.41 (2H, s), 3.26 (3H, s), 1.67 (9H, s), 1.38 (1H, m), 1.00 (2H, m), 0.61 (2H, m).
MS (FAB) (m/z): 455 ([M+H] .
[0410] (実施例 69) tert ブチル 2—（{4 [エタンチオイル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メ チル） 6 フルォロ 1H インドール 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 - 92)
実施例 4で得られた tert—ブチル 2 - ( {4 - [ァセチル (メチル)ァミノ]フエノキシ }メ チル）—6 フルオロー 1H—インドール— 1—カルボキシレート（30mg, 0. 0727m mol)をテトラヒドロフラン（lml)に溶解し、 2, 4 ビス（4—メトキシフエ-ル）一 1 , 3— ジチア一 2, 4 ジホスフエタン一 2, 4 ジスノレフイド（44mg, 0. 109mmol)をカロえ て、 4時間加熱還流した。反応液を濃縮して得られた残渣を分取薄層シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（展開溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =3Zl)にて精製し、無 色粉末の標記化合物（21mg,収率 67%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.08 (1Η, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 7.44 (1H, dd, J =
3
8.4, 5.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (1H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 (1H, s), 5.40 (2H, s), 3.73 (3H, s), 2.41 (3H, s), 1.67 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 429 ([M+H]").
[0411] (実施例 70) tert ブチル 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボノチオイル）（メチル） ァミノ]フエノキシ }メチル） 6 フルォロ 1H—インドール一 1 カルボキシレート（ 例示化合物番号： 1 94)
実施例 69と同様にして、実施例 60で得られた tert—ブチル 2— ( {4— [ (シクロプロ ピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—6 フルォロ 1H—インドー ノレー1一力ノレボキシレート（441mg, 1. Olmmol)、および、 2, 4 ビス（4—メトキシ フエ-ル）一 1 , 3 ジチア一 2, 4 ジホスフエタン一 2, 4 ジスルフイド（61 Omg, 1 . 51mmol)から、無色粉末の標記化合物（8 lmg,収率 18%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.86 (1Η, dd, J = 10.7, 2.4 Hz), 7.44 (1H, dd, J =
3
8.8, 5.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (1H, td, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.71 (1H, s), 5.41 (2H, s), 3.75 (3H, s), 1.74 (1H, m), 1.67 (9H, s), 1.32 (1H, m), 1.27 (1H, m), 0.88 (1H, t, J = 5.6 Hz), 0.77 (1H, m).
MS (FAB) (m/z): 455 ([M+H] .
[0412] (実施例 71) tert ブチル 2—（{4 [ (ジメチルァミノ）スルホ -ル]フエノキシ }メ チル） 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 - 12) 実施例 37と同様にして、参考例 52で得られた tert—ブチル 2- (ブロモメチル） - 1 H—インドールー 1 カルボキシレート（330mg, 1. 0611111101)、参考例57 (2)で得 られた 4 ヒドロキシ一 N, N ジメチルベンゼンスルホンアミド（225mg, 1. 12mmo 1)、および、炭酸セシウム（500mg, 1. 53mmol)から、白色粉末の標記化合物（33 5. 2mg,収率 73%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.14 (1Η, d, 8.1 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52
3
(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, app. t, J = 7.3 Hz), 7.24 (1H, app. t, J = 7.3 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.72 (2H, s), 2.69 (6H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 431 ([M+H]").
[0413] (実施例 72) tert ブチル 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ] フエノキシ }メチル） 4, 6 ジフルオロー 1H—インドール一 1—カルボキシレート（ 例示化合物番号： 1 139)
実施例 18と同様にして、参考例 60で得られた tert ブチル 4, 6 ジフルオロー 2 {[4 （メチルァミノ）フエノキシ]メチル } 1H—インドールー 1 カルボキシレート（ 50mg, 0. 129mmol)、トリェチルァミン (27 1, 0. 193mmol)、および、シクロプロ パンカルボ-ル クロリド（16 1, 0. 180mmol)から、無色粉末の標記化合物（34m g,収率 58%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.70 (1Η, dd, J = 10.2, 2.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8
3
Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (1H, s), 6.75 (1H, td, J = 9.4, 2.0 Hz), 5.37 (2H, s), 3.27 (3H, s), 1.66 (9H, s), 1.39 (1H, m), 1.00 (2H, m), 0.61 (2H, m).
MS (FAB) (m/z): 457 ([M+H] .
[0414] (実施例 73) tert ブチル 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボノチオイル）（メチル） ァミノ]フエノキシ }メチル）—4, 6 ジフルォロ 1H—インドール— 1—カルボキシレ ート（例示化合物番号： 1 148)
実施例 69と同様にして、実施例 72で得られた tert—ブチル 2— ({4— [ (シクロプロ ピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—4, 6 ジフルォロ 1H—イン ドール— 1—カルボキシレート（1. OOg, 2. 19mmol)、および、 2, 4 ビス（4—メト キシフエ-ル）一 1, 3 ジチア一 2, 4 ジホスフエタン一 2, 4 ジスルフイド（1. 33g , 3. 29mmol)から、無色粉末の標記化合物（966mg,収率 93%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.69 (1Η, dd, J = 10.2, 2.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.6
3
Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.80 (1H, s), 6.75 (1H, td, J = 9.8, 2.0 Hz), 5.39 (2H, s), 3.75 (3H, s), 1.74 (1H, m), 1.67 (9H, s), 1.32 (2H, m), 0.78 (2H, m).
MS (FAB) (m/z): 473 ([M+H]").
[0415] (実施例 74) tert ブチル 2—（{4 [ (tert ブトキシカルボ-ル）（メチル）ァミノ ]フエノキシ }メチル） 6 フルォロ 1H—インドール一 1 カルボキシレート（例示 化合物番号： 1 229)
参考例 1 (3)と同様にして、実施例 58で得られた tert—ブチル 6 フルオロー 2— { [4 （メチルァミノ）フエノキシ]メチル } 1H—インドールー 1 カルボキシレート（30 mg, 0. 081mmol)から、白色粉末の標記化合物（12mg,収率 31%)を得た。 JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.89 (1Η, dd, J = 10.6, 2.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J =
3
8.6, 5.5 Hz), 7.15 (2H, br d, J = 8.6 Hz), 6.97 (1H, ddd, J = 9.0, 8.6, 2.4 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.68 (1H, s), 5.35 (2H, s), 3.22 (3H, s), 1.64 (9H, s), 1.43 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 470 ([M]+).
[0416] (実施例 75) tert—ブチル 2— ({4— [ (ェトキシァセチル）（メチル)ァミノ]フエノキ シ}メチル）ー6 フルオロー 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番 号： 1— 230)
実施例 58で得られた tert ブチル 6 フルオロー 2— { [4 （メチルァミノ）フエノキ シ]メチル } 1Η—インドールー 1 カルボキシレート（30mg, 0. 081mmol)、塩酸 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（19mg, 0. O89mmo 1)、および、エトキシ酢酸（9 1, 0. O89mmol)を塩化メチレン（lml)に溶解し、室温 にて終夜攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下 にて溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展 開溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 1Z1)にて精製し、橙色無定形固体の標記化 合物（31mg,収率 84%)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.87 (IH, dd, J = 10.6, 2.3 Hz), 7.44 (IH, dd, J =
3
8.6, 5.5 Hz), 7.26-7.24 (IH, m), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.70 (IH, s), 5.39 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.47 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.25 (3H, s), 1.66 (9H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (FAB) (m/z): 457 ([M+H] .
[0417] (実施例 76) tert ブチル 6 フルオロー 2—（{4 [グリコロイル (メチル）ァミノ] フエノキシ }メチル） 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 231)
実施例 75と同様〖こして、実施例 58で得られた tert—ブチル 6 フルォロ一 2— { [4 （メチルァミノ）フエノキシ]メチル } 1H—インドールー 1 カルボキシレート（30m g, 0. 081mmol)、および、ヒドロキシ酢酸（7mg, 0. O89mmol)から、褐色粉末の 標記化合物（7mg,収率 20%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.88 (IH, dd, J = 11.0, 2.4 Hz), 7.45 (IH, dd, J =
3
8.6, 5.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.05-6.98 [IH, overlaps with δ 7.03 (2H, d) ], 7.03 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.70 (IH, s), 5.39 (2H, s), 3.80 (2H, s), 3.31 (3H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 429 ([M+H]").
[0418] (実施例 77) tert ブチル 5 フルオロー 2—（{4 [メチル (メチルスルホ -ル）ァ ミノ]フエノキシ }メチル）― 1H—インドール— 1—カルボキシレート（例示化合物番号 : 1 - 232)
実施例 18と同様にして、参考例 56で得られた tert—ブチル 5 フルォロ 2— { [4 （メチルァミノ）フエノキシ]メチル } 1H—インドールー 1 カルボキシレート（50m g, 0. 14mmol)、および、メタンスルホユルクロリド（15 1, 0. 19mmol)力ら、 白色 無定形固体の標記化合物（52mg,収率 86%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.08 (IH, dd, J = 9.0, 4.7 Hz), 7.32 (2H, d, J = 9.0
3
Hz), 7.17 (IH, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.05-6.99 [IH, overlaps with δ 7.00 (2H, d)]， 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.68 (IH, s), 5.39 (2H, s), 3.30 (3H, s), 2.84 (3H, s), 1.67 (9H, s). -Z- HI- — 9 ) ]— }— N^¾ ^ 69p}% H— ^ 一！:— 一、ベ Ηϋ ΰ / ー 9—
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ZM600/S00Zdf/X3d 981· 66 i/S00Z OAV ]フエ-ル}— N—メチルシクロプロパンカルボキサミド（80mg, 0. 24mmol)のテトラ ヒドロフラン（2. 5ml)溶液に、水素化ナトリウム（55%油性， 21mg, 0. 48mmol)を 加え室温にて 10分間攪拌した。この反応液へ、クロ口ぎ酸イソプロピルの 1. 0M—ト ルェン溶液 (0. 47ml, 0. 47mmol)をカロえ、室温にて 2時間撹拌した。反応液を、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェ チル =85Z15 60Z40)にて精製し、白色粉末の標記化合物（3 lmg,収率 31% )を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.86 (1Η, dd, J = 10.2, 2.3 Hz), 7.42 (1H, dd, J =
3
8.6, 5.5 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03—6.95 (3H, m), 6.71 (1H, s), 5.38 (2H, s), 5.27 (1H, septet, J = 6.3 Hz), 3.25 (3H, s), 1.43 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.42-1.34 (1H, m), 1.03-0.97 (2H, m), 0.64-0.57 (2H, m).
MS (FAB) (m/z): 425 ([M+H]").
(実施例 81)フエ-ル 2— ({4— [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエ ノキシ }メチル） 6 フルオロー 1H—インドール一 1 カルボキシレート（例示化合 物番号： 1 235)
実施例 80と同様にして、参考例 59で得られた N— {4— [ (6 フルオロー 1H—イン ドールー2 ィル）メトキシ]フエ- —メチルシクロプロパンカルボキサミド（80 mg, 0. 24mmol)、水素化ナトリウム（55%油性， 21mg, 0. 48mmol)、および、ク ロロギ酸フエ-ル（0. 059ml, 0. 47mmol)力ら、白色粉末の標記化合物（62mg, 収率 57%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.95 (1Η, dd, J = 10.5, 1.9 Hz), 7.50 (1H, dd, J =
3
8.6, 5.5 Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09—7.00 (3H, m), 6.83 (1H, s), 5.46 (2H, s), 3.24 (3H, s), 1.38-1.29 (1H, m), 1.02—0.96 (2H, m), 0.62—0.55 (2H, m).
MS (FAB) (m/z): 459 ([M+H] .
HRMS (FAB) (m/z): calcd. for C H N O F ([M+H]^: 459.1720; found: 459.1718. [0423] (実施例 82) 4 フルオロフヱ-ル 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル )ァミノ]フエノキシ }メチル） 6 フルォロ 1H—インドール一 1 カルボキシレート (例示化合物番号： 1 236)
実施例 80と同様にして、参考例 59で得られた N— {4— [ (6—フルオロー 1H—イン ドールー2 ィル）メトキシ]フエ- —メチルシクロプロパンカルボキサミド（80 mg, 0. 24mmol)、水素化ナトリウム（55%油性， 21mg, 0. 48mmol)、および、ク ロロギ酸 4 フルオロフェ-ル（0. 062ml, 0. 47mmol)から、白色粉末の標記化合 物（63mg,収率 56%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.92 (1Η, dd, J = 10.2, 2.3 Hz), 7.50 (1H, dd, J =
3
8.6, 5.5 Hz), 7.27-6.98 (9H, m), 6.84 (1H, s), 5.44 (2H, s), 3.25 (3H, s), 1.39—1.29 (1H, m), 1.01-0.95 (2H, m), 0.63—0.54 (2H, m).
MS (FAB) (m/z): 477 ([M+H]^.
HRMS (FAB) (m/z): calcd. for C H N O F ([M+H]+): 477.1626; found: 477.1625.
27 23 2 4 2
[0424] (実施例 83) 2, 2, 2 トリクロ口ェチル 2— ({4— [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メ チル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 6 フルォロ 1H インドール 1 カルボキシレ ート (例示化合物番号： 1 237)
実施例 80と同様にして、参考例 59で得られた N— {4— [ (6—フルオロー 1H—イン ドールー2 ィル）メトキシ]フエ- —メチルシクロプロパンカルボキサミド（80 mg, 0. 24mmol)、水素化ナトリウム（55%油性， 21mg, 0. 48mmol)、および、ク ロロギ酸 2, 2, 2 トリクロ口ェチル（0. 065ml, 0. 47mmol)から、白色粉末の標記 化合物（59mg,収率 49%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.02 (IH, dd, J = 10.2, 2.3 Hz), 7.47 (1H, dd, J =
3
8.6, 5.5 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08—7.00 (3H, m), 6.81 (IH, s), 5.46 (2H, s), 5.08 (2H, s), 3.27 (3H, s), 1.45-1.35 (IH, m), 1.04-0.96 (2H, m), 0.66-0.57 (2H, m).
MS (FAB) (m/z): 513 ([M+H] .
HRMS (FAB) (m/z): calcd. for C H N O 35C1 F ([M+H]+): 513.0551; found:
23 21 2 4 3
513.0554. [0425] (実施例 84) tert ブチル 6 フルォロ 2— [ (4 { [メチル (メチルスルホ -ル） ァミノ]メチル }フエノキシ)メチル] 1H—インドール— 1—カルボキシレート（例示化 合物番号： 1 238)
実施例 98と同様にして、参考例 15で得られた tert ブチル 6 フルオロー 2 （ヒ ドロキシメチル） 1H—インドール— 1—カルボキシレート（40mg, 0. 15mmol)、 および、参考例 62 (3)で得られた N （4ーヒドロキシベンジル） N—メチルメタンス ルホンアミド（33mg, 0. 15mmol)から、褐色油状の標記化合物（47mg,収率 67% )を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.89 (IH, dd, J = 10.6, 2.4 Hz), 7.43 (IH, dd, J =
3
8.6, 5.5 Hz), 7.29 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.01-6.96 [IH, overlaps with δ 6.98 (2H, d) ], 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.69 (IH, s), 5.37 (2H, s), 4.26 (2H, s), 2.82 (3H, s), 2.76 (3H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 462 ([M]+).
[0426] (実施例 85) tert ブチル 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ ]フエノキシ }メチル） 4, 5 ジフルオロー 1H—インドール一 1—カルボキシレート（ 例示化合物番号： 1 56)
実施例 98と同様にして、参考例 63で得られた tert ブチル 4, 5 ジフルオロー 2 —(ヒドロキシメチル）—1H—インドール— 1—カルボキシレート（50mg, 0. 18mmol )、および、参考例 69で得られた N—（4ーヒドロキシフエ-ル） N—メチルシクロプ 口パンカルボキサミド（34mg, 0. 18mmol)から、褐色油状の標記化合物（38mg, 収率 47%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.84 (IH, dd, J = 9.0, 3.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6
3
Hz), 7.10 (IH, m), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.86 (IH, s), 5.40 (2H, s), 3.27 (3H, s), 1.67 (9H, s), 1.39 (IH, m), 1.00 (2H, m), 0.62 (2H, m).
MS (FAB) (m/z): 457 ([M+H] .
[0427] (実施例 86) tert ブチル 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ ]フエノキシ }メチル） 5, 6 ジフルオロー 1H—インドール一 1—カルボキシレート（ 例示化合物番号： 1 176) 実施例 98と同様にして、参考例 63で得られた tert ブチル 5, 6 ジフルオロー 2 —(ヒドロキシメチル）—1H—インドール— 1—カルボキシレート（50mg, 0. 18mmol )、および、参考例 69で得られた N—（4ーヒドロキシフエ-ル） N—メチルシクロプ 口パンカルボキサミド（34mg, 0. 18mmol)から、褐色無定形固体の標記化合物（3 5mg,収率 43%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.00 (1Η, dd, J = 11.7, 7.0 Hz), 7.28-7.20 [1H,
3
overlaps with δ 7.22 (2H, d)], 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.68 (1H, s), 5.38 (2H, s), 3.27 (3H, s), 1.66 (9H, s), 1.38 (1H, m), 1.00 (2H, m), 0.61 (2H, m).
MS (FAB) (m/z): 457 ([M+H] .
[0428] (実施例 87) tert ブチル 4 クロロー 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メ チル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 5 フルォロ 1H インドール 1 カルボキシレ ート（例示化合物番号： 1 62)
実施例 98と同様にして、参考例 64で得られた tert ブチル 4 クロロー 5 フルォ 口 2— (ヒドロキシメチル）—1H—インドール— 1—カルボキシレート（50mg, 0. 17 mmol)、および、参考例 69で得られた N— (4 ヒドロキシフエ-ル）—N—メチルシ クロプロパンカルボキサミド（32mg, 0. 17mmol)から、淡褐色粉末の標記化合物（2 9mg,収率 37%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.00 (1Η, dd, J = 9.4, 3.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9.0
3
Hz), 7.10 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 (1H, s), 5.40 (2H, s), 3.27 (3H, s), 1.67 (9H, s), 1.39 (1H, m), 1.01 (2H, m), 0.62 (2H, m).
MS (FAB) (m/z): 473 ([M+H]").
[0429] (実施例 88) tert ブチル 6 クロロー 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メ チル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 5 フルォロ 1H インドール 1 カルボキシレ ート（例示化合物番号： 1 239)
実施例 98と同様にして、参考例 64で得られた tert ブチル 6 クロロー 5 フルォ 口 2— (ヒドロキシメチル）—1H—インドール— 1—カルボキシレート（50mg, 0. 17 mmol)、および、参考例 69で得られた N— (4 ヒドロキシフエ-ル）—N—メチルシ クロプロパンカルボキサミド（32mg, 0. 17mmol)から、褐色無定形固体の標記化合 物（28mg,収率 34%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.24 (1Η, d, J = 6.7 Hz), 7.24 (1H, d, J = 12.9 Hz),
3
7.22 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.69 (1H, s), 5.38 (2H, s), 3.27 (3H, s), 1.67 (9H, s), 1.38 (1H, m), 1.00 (2H, m), 0.61 (2H, m).
MS (FAB) (m/z): 473 ([M+H]").
[0430] (実施例 89) tert ブチル 5 クロロー 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メ チル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 6 フルォロ 1H インドール 1 カルボキシレ ート（例示化合物番号： 1 240)
実施例 98と同様にして、参考例 65 (2)で得られた tert—ブチル 5 クロ口一 6 フ ルォ口— 2— (ヒドロキシメチル）— 1H—インドール— 1—カルボキシレート（lOOmg, 0. 33mmol)、および、参考例 69で得られた N— (4 ヒドロキシフエ-ル）—N—メ チルシクロプロパンカルボキサミド（64mg, 0. 33mmol)から、淡黄色結晶の標記化 合物（107mg,収率 68%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.97 (1Η, d, J = 11.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.0 Hz),
3
7.22 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.66 (1H, s), 5.38 (2H, s), 3.27 (3H, s), 1.67 (9H, s), 1.38 (1H, m), 1.00 (2H, m), 0.61 (2H, m).
MS (FAB) (m/z): 473 ([M+H]").
[0431] (実施例 90) tert—ブチル 5 クロ口 2— ({4— [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メ チル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 4 フルォロ 1H インドール 1 カルボキシレ ート（例示化合物番号： 1 241)
実施例 98と同様にして、参考例 66で得られた tert ブチル 5 クロロー 4 フルォ 口 2— (ヒドロキシメチル） 1H—インドール— 1—カルボキシレート（lOOmg, 0. 3 3mmol)、および、参考例 69で得られた N— (4 ヒドロキシフエ-ル） N—メチル シクロプロパンカルボキサミド（64mg, 0. 33mmol)から、白色粉末の標記化合物（9 2mg,収率 58%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.83 (1Η, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.21 (1H, m), 7.20
3
(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82 (1H, s), 5.38 (2H, s), 3.26 (3H, s), 1.67 (9H, s), 1.38 (IH, m), 1.00 (2H, m), 0.62 (2H, m).
MS (FAB) (m/z): 473 ([M+H]").
[0432] (実施例 91) tert ブチル 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ ]フエノキシ }メチル） 5,6 ジクロロ 1H—インドール一 1 カルボキシレート（例示 化合物番号： 1 242)
実施例 98と同様にして、参考例 67 (2)で得られた tert—ブチル 5,6 ジクロロ一 2 —(ヒドロキシメチル） 1H—インドール— 1—カルボキシレート（lOOmg, 0. 32mm ol)、および、参考例 69で得られた N— (4—ヒドロキシフエ-ル）—N—メチルシクロ プロパンカルボキサミド（60mg, 0. 32mmol)から、白色粉末の標記化合物（133m g,収率 86%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.29 (IH, s), 7.59 (IH, s), 7.22 (2H, d, J = 9.0 Hz),
3
7.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.67 (IH, s), 5.39 (2H, s), 3.27 (3H, s), 1.67 (9H, s), 1.38 (IH, m), 1.00 (2H, m), 0.61 (2H, m).
MS (FAB) (m/z): 489 ([M+H]").
[0433] (実施例 92) tert ブチル 6 フルオロー 2—（{4 [メチル（フエノキシァセチル） ァミノ]フエノキシ }メチル）― 1H—インドール— 1—カルボキシレート（例示化合物番 号： 1 243)
実施例 18と同様にして、実施例 58で得られた tert—ブチル 6 フルォロ一 2— { [4 （メチルァミノ）フエノキシ]メチル } 1H—インドールー 1 カルボキシレート（30m g, 0. 081mmol)、および、フエノキシァセチルクロリド（15 1, 0. l lmmol)から、 白色無定形固体の標記化合物（38mg,収率 93%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.87 (IH, dd, J = 11.0, 2.3 Hz), 7.43 (IH, dd, J =
3
8.6, 5.5 Hz), 7.26-7.21 (2H, m), 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.00 (IH, m), 6.93 (IH, t, J = 7.4 Hz), 6.79 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.70 (IH, s), 5.40 (2H, s), 4.40 (2H, s), 3.30 (3H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 505 ([M+H] .
[0434] (実施例 93) tert ブチル 2— [ (4 { [ (ベンジルォキシ）ァセチル] (メチル）アミ ノ}フエノキシ）メチル ]—6 フルオロー 1H—インドール一 1 カルボキシレート（例 示化合物番号： 1— 244)
実施例 75と同様〖こして、実施例 58で得られた tert—ブチル 6 フルォロ一 2— { [4 （メチルァミノ）フエノキシ]メチル } 1H—インドールー 1 カルボキシレート（30m g, 0. 081mmol)、および、 （ベンジルォキシ）ァセチルクロリド（13 1, 0. 089mmo 1)から、淡黄色無定形固体の標記化合物（36mg,収率 86%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.87 (IH, dd, J = 11.0, 2.3 Hz), 7.44 (IH, dd, J =
3
8.6, 5.5 Hz), 7.29 (5H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02—6.96 [IH, overlaps with δ 6.97 (2H, d)], 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.69 (IH, s), 5.37 (2H, s), 4.56 (2H, s), 3.87 (2H, s), 3.26 (3H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 519 ([M+H]").
[0435] (実施例 94)ァリル 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエノ キシ }メチル）—6 フルオロー 1H—インドール— 1 カルボキシレート（例示化合物 番号： 1 245)
実施例 4と同様にして、参考例 70で得られた 6 フルオロー 2— (ヒドロキシメチル） - 1H—インドール— 1—カルボキシレート（1. 22g, 4. 89mmol)、四臭化炭素（2. 4 3g, 7. 33mmol)、および、トリフエ-ルホスフィン（1. 92g, 7. 32mmol)力も反応 混合物を得た。この反応混合物、参考例 69で得られた N—（4ーヒドロキシフエ-ル） —N—メチルシクロプロパンカルボキサミド（982mg, 5. 14mmol)、および、炭酸セ シゥム（2. 39g, 6. 77mmol)から、淡黄色固体の標記化合物（1. 75g,収率 85%) を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.87 (IH, dd, J = 10.9, 2.3 Hz), 7.45 (IH, dd, J =
3
8.6, 5.5 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07—6.96 (3H, m), 6.74 (IH, s), 6.09—5.96 (IH, m), 5.46 (IH, d, J = 18.0 Hz), 5.41 (2H, s), 5.35 (IH, d, J = 9.3 Hz), 4.93 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.26 (3H, s), 1.45-1.33 (IH, m), 1.03—0.94 (2H, m), 0.66—0.54 (2H, m).
MS (FAB) (m/z): 423 ([M+H]").
[0436] (実施例 95)ベンジル 2- ({4- [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエ ノキシ }メチル） 6 フルオロー 1H—インドール一 1 カルボキシレート（例示化合 物番号： 1 246)
実施例 80と同様にして、参考例 59で得られた N— {4— [ (6—フルオロー 1H—イン ドールー2 ィル）メトキシ]フエ- —メチルシクロプロパンカルボキサミド（80 mg, 0. 24mmol)、水素化ナトリウム（55%油性， 21mg, 0. 48mmol)、および、ク ロロギ酸べンジル（0. 067ml, 0. 47mmol)から、白色粉末の標記化合物（53mg, 収率 47%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.86 (IH, dd, J = 10.2, 2.3 Hz), 7.45-7.33 (6H, m),
3
7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (IH, dt, J = 2.3, 8.6 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.71 (IH, s), 5.43 (2H, s), 5.31 (2H, s), 3.26 (3H, s), 1.42-1.33 (IH, m), 1.03-0.97 (2H, m), 0.64-0.56 (2H, m).
MS (FAB) (m/z): 473 ([M+H]").
[0437] (実施例 96) 4— -トロベンジル 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル） ァミノ]フエノキシ }メチル） 6 フルォロ 1H—インドール一 1 カルボキシレート（ 例示化合物番号： 1 247)
実施例 80と同様にして、参考例 59で得られた N— {4— [ (6—フルオロー 1H—イン ドールー2 ィル)メトキシ]フエ- —メチルシクロプロパンカルボキサミド（250 mg, 0. 74mmol)、水素化ナトリウム（55%油性， 58mg, 1. 33mmol)、および、ク ロロギ酸 4 -トロベンジル（287mg, 1. 33mmol)力ら、白色粉末の標記化合物（3 41mg,収率 89%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.20 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (IH, dd, J = 9.8, 2.3
3
Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (IH, dd, J = 8.6, 5.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (IH, dt, J = 2.3, 8.6 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.74 (IH, s), 5.53 (2H, s), 5.33 (2H, s), 3.26 (3H, s), 1.40-1.32 (IH, m), 1.03—0.97 (2H, m), 0.64—0.56 (2H, m).
MS (FAB) (m/z): 518 ([M+H]").
[0438] (実施例 97) tert ブチル 6 フルオロー 2— { [4— (1ーヒドロキシェチル）フエノ キシ]メチル } 1H—インドールー 1 カルボキシレート（例示化合物番号： 1 248) 参考例 68で得られた tert ブチル 2— [ (4ーァセチルフエノキシ)メチル] 6 フ ルオロー IH—インドール一 1—カルボキシレート（30mg, 0. 078mmol)のメタノー ル一テトラヒドロフラン（lml, 1 : 1)溶液に氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（3mg, 0. 078mmol)を加え、室温にて 2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで 抽出した後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて 溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶 媒: n キサン Z酢酸ェチル =3Z2)にて精製し、白色無定形固体の標記化合物 (31mg,収率 100%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.88 (IH, dd, J = 11.0, 2.4 Hz), 7.42 (IH, dd, J =
3
8.6, 5.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.01-6.96 [IH, overlaps with δ 6.97 (2H, d) ], 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.68 (IH, s), 5.36 (2H, s), 4.88 (IH, q, J = 6.6 Hz), 1.65 (9H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB) (m/z): 385 ([M]+).
(実施例 98) tert ブチル 2—（{4 [ [ (ァリルォキシ)カルボ-ル] (メチル）ァミノ] フエノキシ }メチル） 4, 6 ジフルオロー 1H—インドール一 1—カルボキシレート（ 例示化合物番号： 1 142)
参考例 30で得られた tert-ブチル tert ブチル 4, 6 ジフルオロー 2 （ヒドロキ シメチル）— 1H—インドール— 1—カルボキシレート（590mg, 2. 08mmol)、およ び、トリフエ-ルホスフィン（819mg, 3. 12mmol)をテトラヒドロフラン（10ml)に溶解 し、四臭化炭素（1. 04g, 3. 12mmol)を加え、 30分間撹拌した。不溶物をセライト で濾過した後、濾液の溶媒を減圧下にて留去し、得られた反応混合物およびァリル 4 ヒドロキシフエ-ル（メチル）力ルバメート（43 lmg, 2. 08mmol)を N, N—ジメ チルホルムアミド（10ml)に溶解し、炭酸セシウム（1. 02g, 3. 12mmol)をカ卩えて室 温にて終夜撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去して得た残渣を分 取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:塩化メチレン Zアセトン = 9Z 1— 6Z1)にて精製し、黄色油状の標記化合物（759mg,収率 77%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.71 (IH, dd, J = 10.2, 2.0 Hz), 7.18 (2H, m), 6.96
3
(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.79 (IH, s), 6.74 (IH, td, J = 9.0, 2.0 Hz), 5.87 (IH, m), 5.34 (2H, s), 5.17 (2H, m), 4.60 (2H, m), 3.29 (3H, s), 1.65 (9H, s).
(参考例 l) l—tert ブチル 2 ェチル 6 フルオロー 1H—インドールー 1, 2 ージカノレボキシレート
(1)水素化ナトリウム（55%油性， 5. 96g, 38. 7mmol)のテトラヒドロフラン（28ml) 懸濁液に、氷冷下にて 4 フルオロー 1ーメチルー 2 -トロベンゼン（10. 6g, 68. 3mmol)のテトラヒドロフラン（28ml)溶液を加え、室温にて 30分間撹拌した後、シュ ゥ酸ジェチル（74. Oml, 546mmol)を加えて 40°Cにて 1日間撹拌した。氷冷下に て反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒、および、余剰のシユウ酸ジェチルを 留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサン Z酢 酸ェチル =8Zl— 6Z1)にて精製し、黄色油状のェチル 3— (4—フルオロー 2— ニトロフエ-ル） 2 ォキソプロパノエート（5. 51g,収率 32%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.92 (1Η, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.39-7.31 (2H, m),
3
4.52 (2H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz).
(2)参考例 1 (1)で得られたェチル 3—（4 フルオロー 2 -トロフエ-ル） 2—ォ キソプロパノエート（5. 51g, 21. 6mmol)をエタノール 酢酸の混合溶媒（1 : 1, 84 ml)に溶解し、鉄粉末（10. 9g, 144mmol)をカ卩え、 3. 5時間加熱還流した。テトラヒ ドロフランで希釈した後、セライトで不溶物を濾過し、減圧下にて、濾液を濃縮して得 た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン Zアセトン = 15 /1)にて精製し、ェチル 6 フルオロー 1H—インドール— 2—カルボキシレート（3
. 62g,収率 81%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.89 (1Η, br. s), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 5.5 Hz), 7.20
3
(1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 9.4, 2.0 Hz), 6.94 (1H, ddd, J = 9.4, 8.8, 2.0 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz).
(3)参考例 1 (2)で得られたェチル 6 フルオロー 1H インドールー 2 カルボキ シレー卜（1. 70g, 8. 19mmol)を塩ィ匕メチレン（82ml)に溶解し、卜リエチノレアミン（4 . 55ml, 32. 8mmol)、二炭酸ジ— tert—ブチル（3. 57g, 16. 4mmol)、および、 N, N ジメチルァミノピリジン（lOOmg, 0. 819mmol)を室温にて加え、終夜撹拌 した。反応液に水および飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出した後、有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得た残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =9Zl)にて精製し、 黄色油状の標記化合物（1. 94g,収率 95%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.77 (IH, dd, J = 10.2, 2.4 Hz), 7.51(1H, dd, J =
3
8.6, 5.8 Hz), 7.05 (IH, s), 7.00 (IH, app. td, J = 9.0, 2.4 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.63 (9H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz).
[0441] (参考例 2) 1— tert—ブチル 2 ェチル 4—フルオロー IH—インドール— 1, 2 ージカノレボキシレート
参考例 1 (1)から参考例 1 (3)と同様にして、 3 フルォロ 2 メチル 1一二トロべ ンゼンから、淡黄色油状の標記化合物（1. 44g,収率 38%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.86 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.51(1H, td, J = 8.2, 5.5
3
Hz), 7.19 (IH, s), 6.93 (IH, m), 4.39 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.63 (9H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz).
[0442] (参考例 3) 1— tert ブチル 2 ェチル 6 ブロモー 1H—インドールー 1, 2— ジカノレボキシレート
参考例 1 (1)から参考例 1 (3)と同様にして、 4ーブロモー 1 メチル 2一二トロベン ゼンから、橙色油状の標記化合物（5. 22g,収率 80%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.30 (IH, s), 7.45(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (IH, d, J
3
= 8.1 Hz), 7.04 (IH, s), 4.38 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.63 (9H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[0443] (参考例 4) 1 tert ブチル 2 ェチル 6 （メタンスルホ -ル） 1H—インドー ルー 1, 2—ジカルボキシレート
参考例 1 (1)から参考例 1 (3)と同様にして、文献 . Katz et al. , J. Org. Chem., 1953年，第 18卷， p.1380-1400)に記載された方法に従って合成した 1ーメチルー 4 （メチルスルホン） 2 -トロベンゼンから、無色油状の標記化合物（149mg,収 率 48%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.74 (IH, s), 7.90(2H, m), 7.11 (IH, s), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.11 (3H, s), 1.66 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[0444] (参考例 5) 1— tert—ブチル 2—ェチル 6—クロ口— IH—インドール— 1, 2— ジカノレボキシレート
(1)ナトリウム（1. OOg, 43. 7mmol)を氷冷下にてエタノール（22ml)に加え、完全 に溶解してから、氷冷下にて 4—クロ口— 1—メチル—2— -トロベンゼン（7. 50g, 4 3. 7mmol)、および、シユウ酸ジェチノレ（5. 94ml, 43. 7mmol)をカ卩えて、 1. 5時 間加熱還流した。酢酸ェチルで希釈した後、氷冷下にて反応液に 1N—塩酸を加え 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。減圧下にて溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =5Zl)にて精製し、褐色油状のェチル 2- ( 4—クロ口一 2—二トロフエ-ル）一 2—ォキソプロパノエート（1. 68g,収率 14%)を得 た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.18 (IH, d, J = 2.2 Hz), 7.61 (IH, dd, J = 8.1, 2.2
3
Hz), 7.28 (IH, d, J = 8.1 Hz), 4.52 (2H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz).
(2)参考例 1 (2)および参考例 1 (3)と同様にして、参考例 5 (1)で得られたェチル 2 - (4—フルオロー 2—二トロフエ-ル）—2—ォキソプロパノエートから、褐色油状の 標記化合物（1. 47g,収率 73%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.56 (IH, s), 7.51(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (IH, d, J
3
= 8.1 Hz), 7.05 (IH, s), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.65 (9H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz).
[0445] (参考例 6) 1— tert—ブチル 2—ェチル 4—クロ口— IH—インドール— 1, 2— ジカノレボキシレート
参考例 5 (1)、参考例 1 (2)および参考例 1 (3)と同様にして、 2—クロロー 6—二トロト ルェンから、標記化合物（1. 50g,収率 13%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.98 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.32(1H, t, J = 8.1 Hz),
3
7.26 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.20 (IH, s), 4.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.63 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz). [0446] (参考例 7)ェチル 7—メトキシ 1H—インドールー 2 カルボキシレート tert ブトキシカリウム（3. 69g, 32. 9mmol)のジェチルエーテル（30ml)懸濁液 【こ、水冷下【こて 3—メトキシー 1ーメチノレー 2 二トロベンゼン（5. 00g, 29. 9mmol) 、および、シユウ酸ジェチル（4. 06ml, 29. 9mmol)を加え、 1. 5日間撹拌した。氷 冷下にて反応液に 1N—塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得た残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル =6Zl)に て精製し、粗精製物を得た。この粗精製物をエタノール—酢酸の混合溶媒 (1 : 1, 32 ml)に溶解し、鉄粉末（3. 93g, 70. 4mmol)をカ卩え、 3時間加熱還流した。テトラヒド 口フランで希釈した後、セライトで不溶物を濾過した後、減圧下にて濾液を濃縮し、ト ルェンを加えて共沸した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒: n キサン Z酢酸ェチル =4Zl)にて精製し、無色粉末の標記化合物（1. 37 g,収率 80%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 9.02 (1Η, br. s), 7.28 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.20(1H,
3
d, J = 2.2 Hz), 7.06 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.98 (3H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[0447] (参考例 8)ェチル 4—トリフルォロメチル— 1H—インドール— 2—カルボキシレー ト、および、ェチル 6 トリフルォロメチルー 1H インドールー 2 カルボキシレート (1) 20oC【こて 3 (トリフノレ才口メチノレ) 二リン（20. Og, 124mmol)【こ 12N—塩酸 (77ml)をカ卩えた後、亜硝酸ナトリウム（8. 56g, 124mmol)の水溶液（39ml)をカロえ 20°Cで 1. 5時間撹拌した。この反応液に氷冷下にて塩化スズ 2水和物（62. 5g , 277mmol)の 12N—塩酸（62ml)溶液を加えて 1時間撹拌した後、不溶物を濾取 した。得られた固体を 6N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液に溶解し、室温にて終夜静置し た。反応液をベンゼンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下 にて溶媒を 100mほで濃縮し、氷冷下にてピルビン酸（9. 06ml, 130mmol)をカロえ て 3時間撹拌した。溶媒を減圧下にて留去し、得られた黄色粉末をエタノール（113 ml)に溶解し、濃硫酸（2ml)を加えて、 1. 5時間加熱還流した。飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =9Zlから 6Z1)にて 精製し、ェチル 2— { [3- (トリフルォロメチル）フエ-ル]ヒドラゾノ }プロパノエートの E, Z混合体 (6. 71g,収率 20%)を得た。
(2)参考例 8 (1)で得られたェチル 2— { [3— (トリフルォロメチル)フ ニル]ヒドラゾ ノ}プロパノエートの E, Z混合体のトルエン (48ml)溶液をポリリン酸（29. lg)に加え 、終夜加熱還流した。水を加えた後、セライトで不溶物を濾過し、濾液を酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧 下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =9Zl)にて精製し、黄色粉末のェチル 4 トリフル ォロメチルー 1H—インドールー 2 カルボキシレート（440mg,収率 7%)、および、 黄色粉末のェチル 6 トリフルォロメチルー 1H—インドールー 2 カルボキシレート (560mg,収率 9%)を得た。
ェチル 4 トリフルォロメチルー 1H インドールー 2 カルボキシレート
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 9.06 (1Η, br. s), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.48(1H,
3
d, J = 7.3 Hz), 7.38 (1H, s), 7.38 (1H, app. t, J = 7.3 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ェチル 6 トリフルォロメチルー 1H インドールー 2 カルボキシレート
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 9.05 (1Η, br. s), 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.73(1H,
3
s), 7.39 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (1H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz).
(参考例 9)ェチル 4—トリフルォロメトキシ— 1H—インドール— 2—カルボキシレ ート、および、ェチル 6 トリフルォロメトキシー 1H インドールー 2 カルボキシレ ート
(1)— 20°Cにて 3 (トリフルォロメトキシ)ァ-リン（4. 92g, 27. 8mmol)に 12N—塩 酸（17ml)をカ卩えた後、亜硝酸ナトリウム（1. 92g, 27. 8mmol)の水溶液（9ml)を 加え、 20°Cで 1. 5時間撹拌した。この反応液に氷冷下にて塩化スズ 2水和物（14 . Og, 61. 9mmol)の 12N—塩酸（14ml)溶液を加えて 1時間撹拌した後、不溶物 を濾取した。得られた固体を 6N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液に溶解し、室温にて終夜 静置した。反応液をベンゼンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下にて溶媒を 25mほで濃縮し、氷冷下にてピルビン酸ェチル（3. 24ml, 29. 2mmol)を加えて 3時間撹拌した。溶媒を減圧下にて留去して得た残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 9Zlから 6Z1)に て精製し、ェチル 2- { [3- (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ヒドラゾノ }プロパノエー トの E, Z混合体（1. 59g,収率 20%)を得た。
(2)参考例 8 (2)と同様にして、参考例 9 (1)で得られたェチル 2— { [3— (トリフルォ ロメトキシ)フエ-ル]ヒドラゾノ }プロパノエートの E, Z混合体から、淡褐色粉末のェチ ル 4 トリフルォロメトキシ 1H—インドールー 2 カルボキシレート（409mg,収率 27%)、および、黄色結晶のェチル 6 トリフルォロメチルー 1H—インドールー 2— カルボキシレート（572mg,収率 38%)を得た。
ェチル 4 トリフルォロメトキシー 1H インドールー 2 カルボキシレート
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.95 (1Η, br. s), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H,
3
s), 7.27(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.42
(3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (FAB) (m/z): 274 ([M+H]").
ェチル 6 トリフルォロメトキシー 1H インドールー 2 カルボキシレート
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.94 (1Η, br. s), 7.65 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.27(1H,
3
s), 7.20 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (FAB) (m/z): 274 ([M+H]").
(参考例 10)ェチル 2, 6 ジクロロー 1H—インドールー 2 カルボキシレート
(1) (3, 5 ジクロロフエ-ル）ヒドラジン塩酸塩（5. 17g, 24. 2mmol)をベンゼン（4 8ml)【こ懸淘し、水冷下【こてトリェチノレ ミン（3. 53ml, 25. 4mmol)、および、ピノレ ビン酸（1. 77ml, 25. 4mmol)をカロえて 2時間撹拌した。溶媒を減圧下にて留去し て得た黄色固体をエタノール (8 lml)に溶解し、濃硫酸（lml)をカ卩えて、 1. 5時間加 熱還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留 去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサン Z酢酸 ェチル =9Zlから 6Z1)にて精製し、ェチル 2— [ (3, 5—ジクロロフエ-ル）ヒドラ ゾノ]プロパノエートの E, Z混合体（3. 97g,収率 60%)を得た。
(2)参考例 8 (2)と同様にして、参考例 10 (1)で得られたェチル 2- [ (3, 5 ジクロ 口フエ-ル）ヒドラゾノ]プロパノエートの E, Z混合体（3. 97g, 14. 4mmol)から、淡褐 色粉末の標記化合物（3. 73g,収率 100%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.98 (IH, br. s), 7.34 (IH, d, J = 1.5 Hz), 7.29(1H,
3
d, J = 2.2 Hz), 7.18 (IH, t, J = 1.5 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz).
(参考例 11 )ェチル 4 フルォロ 3 メチル 1H—インドール 2 カルボキシ レート、および、ェチル 6 フルオロー 3—メチルー 1H インドールー 2 カルボキ シレート
(1)参考例 10 ( 1)と同様にして、 3 -フルォロヒドラジン塩酸塩および 2 -ケト酪酸か ら、ェチル 2— [ (3—フルオロフェ -ル）ヒドラゾノ]プロパノエートの E, Z混合体（1. 93g,収率 60%)を得た。
(2)参考例 8 (2)と同様にして、参考例 12 (1)で得られた 2— [ (3 フルオロフ ニル )ヒドラゾノ]プロパノエートの E, Z混合体から、淡褐色粉末のェチル 4—フルォロ— 3—メチルー 1H—インドールー 2 カルボキシレート（139mg,収率 8%)、および、 黄色結晶のェチル 6 フルオロー 3—メチル—1H—インドール— 2—カルボキシレ ート（216mg,収率 12%)を得た。
4 -フルォロ 3 メチル 1 H—インドール 2 カルボキシレート
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.70 (IH, br. s), 7.20 (IH, m), 7.11(1H, d, J = 8.1
3
Hz), 6.74 (IH, m), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.75 (3H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz).
6 -フルォロ 3 メチル 1 H—インドール 2 カルボキシレート
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.62 (IH, br. s), 7.59 (IH, dd, J = 8.8, 5.9 Hz), 7.02
3
(IH, dd, J = 9.5, 2.2 Hz), 6.92 (IH, ddd, J = 9.5, 8.8, 2.2 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.59 (3H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz). [0451] (参考例 12) 1— tert—ブチル 2 ェチル 7 クロ口 1H—インドール— 1, 2— ジカノレボキシレート
参考例 10 (1)および参考例 8 (2)と同様にして、 2 クロ口ヒドラジン塩酸塩から、淡 橙色粉末の標記化合物（307mg,収率 28%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.57 (1Η, d, J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz),
3
7.24 (1H, s), 7.12 (1H, app. t, J = 7.7 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.68 (9H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz).
[0452] (参考例 13)ェチル 4, 6 ジフルオロー 1H—インドールー 2 カルボキシレート
(3, 5 ジフルオロフェ -ル）ヒドラジン塩酸塩（1. 13g, 6. 28mmol)をベンゼン（14 ml)に懸濁し、氷冷下にてトリェチルァミン（0. 917ml, 6. 59mmol)、および、ピル ビン酸ェチル（0. 733ml, 6. 59mmol)をカ卩えて 1時間、室温にて更に 1時間撹拌し 、その後 4時間加熱還流した。水を加え、酢酸ェチルで抽出した有機層を飽和食塩 水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にて留去した。得られ た黄色固体をトルエン（13ml)に溶解し、ポリリン酸（7. 54g)に加え、終夜加熱還流 した。水を加えた後、セライトで不溶物を濾過し、濾液を酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留 去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサン Z 酢酸ェチル =6Zl)にて精製し、黄色粉末の標記化合物（873mg,収率 62%)を得 た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.97 (1Η, br. s), 7.26 (1H, s), 6.91 (1H, br. d, J =
3
8.8 Hz), 6.65 (1H, ddd, J = 10.3, 8.1, 2.2 Hz), 7.18 (1H, t, J = 1.5 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[0453] (参考例 14) 1 tert ブチル 2 ェチル 7 フルオロー 1H—インドールー 1, 2 ージカノレボキシレート
(2 フルオロフェ -ル）ヒドラジン塩酸塩（1. 50g, 9. 23mmol)をベンゼン（19ml) に懸濁し、氷冷下にてトリェチルァミン（1. 41ml, 10. 2mmol)、および、ピルビン酸 ェチル（1. 08ml, 9. 69mmol)をカ卩えて、室温にて終夜撹拌し、更に 3時間加熱還 流した。不溶物をセライトで濾過し、濾液の溶媒を減圧下にて留去した。残渣のトル ェン（18ml)溶液をポリリン酸（11. lg)に加え、終夜加熱還流した。水を加えた後、 セライトで不溶物を濾過し、濾液を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残 渣を塩化メチレン（92ml)に溶解し、トリェチルァミン（5. 13ml, 36. 9mmol)、二炭 酸ジ— tert—ブチル（4. 03g, 18. 5mmol)、および、 N, N—ジメチルァミノピリジン (113mg, 0. 923mmol)を室温にて加え、終夜撹拌した。反応液に水および飽和 食塩水を加え、塩化メチレンで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。減圧下にて溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒: n キサン Z酢酸ェチル = 10Zl)にて精製し、淡黄色油状の標記化合物（6 12mg,収率 22%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.38 (IH, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.17 (IH, d, J = 2.0
3
Hz), 7.11 (IH, td, J = 7.8, 4.3 Hz), 7.07 (IH, ddd, J =11.7, 7.8, 1.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.65 (9H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[0454] (参考例 15) tert ブチル 6 フルオロー 2 （ヒドロキシメチル） IH インドー ルー 1 カルボキシレート
参考例 1 (3)で得られた 1 tert ブチル 2 ェチル 6 フルオロー 1H インド ール— 1, 2 ジカルボキシレート（19. Og, 57. 9mmol)をトルエン（290ml)に溶解 し、—78°Cにて水素化ジイソブチルアルミニウムの 1M トルエン溶液（174ml, 174 mmol)を加え、 2. 5時間かけて 78°Cから 20°Cまで昇温しながら撹拌した。硫酸 ナトリウム 10水和物（143g)を加え、室温にて 10分間撹拌した後トルエンで希釈し、 無水硫酸マグネシウム（50g)、および、セライト（30g)をカ卩えて、 10分間撹拌した。 不溶物をセライトで濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して得た残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (溶出溶媒: キサン Z酢酸ェチル =3Z2)にて精製し、淡黄 色油状の標記化合物（9. 20g,収率 60%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.70 (IH, dd, J = 10.6, 2.4 Hz), 7.42 (IH, dd, J =
3
8.6, 5.9 Hz), 6.99 (IH, ddd, J = 9.4, 8.6, 2.4 Hz), 6.55 (IH, s), 4.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.64 (IH, t, J = 7.4 Hz), 1.73 (9H, s).
[0455] (参考例 16) tert ブチル 4 フルオロー 2 （ヒドロキシメチル） IH インドー 。 (%8z ¾τ '§οο -D ^ m^
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ZM600/S00Zdf/X3d 903 66 i/S00Z OAV Ή-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.01 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (1H, d, J
3
= 7.8 Hz), 6.55 (1H, s), 4.80 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 1.73 (9H, s).
[0459] (参考例 20) tert ブチル 4 クロロー 2—(ヒドロキシメチル） 1H—インドール
1 カルボキシレート
参考例 15と同様にして、参考例 6で得られた 1—tert—ブチル 2 ェチル 4 クロ 口一 1H—インドール一 1, 2 ジカルボキシレート（1. 25g, 3. 86mmol)力ら、淡黄 色油状の標記化合物（609mg,収率 65%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.85 (1Η, d, J = 7.3 Hz), 7.24-7.17 (2H, m), 6.73
3
(1H, s), 4.83 (2H, d, J = 8.1 Hz), 3.58 (1H, t, J = 8.1 Hz), 1.73 (9H, s).
[0460] (参考例 21) tert ブチル 2—(ヒドロキシメチル） 7—メトキシ 1H—インドール
1 カルボキシレート
参考例 7で得られたェチル 7—メトキシー 1H—インドールー 2 カルボキシレート（ 1. 37g, 6. 25mmol)を塩ィ匕メチレン（63ml)に溶解し、卜リエチノレアミン（1. 04ml, 7. 50mmol)、二炭酸ジ— tert—ブチル（1. 50g, 6. 87mmol)、および、 N, N— ジメチルァミノピリジン（76mg, 0. 625mmol)を室温にてカロえ、終夜撹拌した。反応 液に水および飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出した後、有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =3Zl)にて精製し、粗精製物を 得た。この粗精製物をトルエン（63ml)に溶解し、—78°Cにて水素化ジイソプチルァ ノレミニゥムの 1. OM トノレェン溶液（13. 8ml, 13. 8mmol)をカロえ、 1時間力けて 78°Cから— 20°Cまで昇温しながら撹拌した。硫酸ナトリウム 10水和物 (薬さじ 10杯） を加え、室温にて 10分間撹拌した後トルエンで希釈し、無水硫酸マグネシウム (薬さ じ 5杯）、セライト (薬さじ 5杯)を加えて、更に 5分間撹拌した。不溶物をセライトで濾過 し、濾液を減圧下にて濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =3Zl)にて精製し、淡黄色結晶の標記化合物（9 20mg,収率 53%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.18-7.12 (2Η, m), 6.78 (1Η, dd, J = 7.3, 2.2 Hz), 6.49 (IH, s), 4.70 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.93 (3H, s), 3.63 (IH, t, J = 7.3 Hz), 1.62 (9H, s).
[0461] (参考例 22) tert ブチル 2—(ヒドロキシメチル）ー6 トリフルォロメチルー IH— インドールー 1 カルボキシレート
参考例 21と同様にして、参考例 8 (2)で得られたェチル 6 トリフルォロメチル— 1 H—インドール一 2—カルボキシレート（560mg, 2. 18mmol)力ら、黄色油状の標 記化合物 (439mg,収率 64%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.34 (IH, s ), 7.61 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.47 (IH, d,
3
J = 8.1 Hz), 6.65 (IH, s), 4.85 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.58 (IH, t, J = 7.3 Hz), 1.74 (9H, s).
[0462] (参考例 23) tert ブチル 2—(ヒドロキシメチル）ー4 トリフルォロメチルー IH— インドールー 1 カルボキシレート
参考例 21と同様にして、参考例 8 (2)で得られたェチル 4 トリフルォロメチル— 1 H—インドール一 2—カルボキシレート（440mg, 1. 71mmol)力ら、無色粉末の標 記化合物（333mg,収率 62%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.18 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (IH, d, J = 8.6 Hz),
3
7.33 (IH, t, J = 8.6 Hz), 6.78 (IH, s), 4.85 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.48 (IH, t, J = 7.4 Hz), 1.73 (9H, s).
[0463] (参考例 24) tert—ブチル 2— (ヒドロキシメチル）—6 トリフルォロメトキシ— IH インドーノレ 1一力ノレボキシレート
参考例 21と同様にして、参考例 9 (2)で得られたェチル 6 トリフルォロメトキシ— 1 H—インドール一 2—カルボキシレート（572mg, 2. O9mmol)力ら、黄色油状の標 記化合物（454mg,収率 66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.93 (IH, s), 7.49 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (IH, d, J
3
= 8.8 Hz), 6.59 (IH, s), 4.81 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.62 (IH, t, J = 7.3 Hz), 1.73 (9H, s).
[0464] (参考例 25) tert—ブチル 2— (ヒドロキシメチル）—4—トリフルォロメトキシ— IH インドーノレ 1一力ノレボキシレート 参考例 21と同様にして、参考例 9 (2)で得られたェチル 4 トリフルォロメトキシ— 1 H—インドール一 2—カルボキシレート（409mg, 1. 50mmol)力ら、黄色油状の標 記化合物（312mg,収率 63%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.94 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (IH, t, J = 8.1 Hz),
3
7.11 (IH, d, J = 7.3 Hz), 6.72 (IH, s), 4.83 (2H, d, J = 8.1 Hz), 3.56 (IH, t, J = 8.1 Hz), 1.73 (9H, s).
[0465] (参考例 26) tert ブチル 4, 6 ジクロロー 2—(ヒドロキシメチル） IH—インド 一ノレ 1一力ノレボキシレート
参考例 21と同様にして、参考例 10 (2)で得られたェチル 2, 6 ジクロロ 1H—ィ ンドール 2 カルボキシレートから、黄色粉末の標記化合物 (317mg,収率 54%) を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.94 (IH, s), 7.25 (IH, s), 6.69 (IH, s), 4.82 (2H, d,
3
J = 7.3 Hz), 3.42 (IH, t, J = 7.3 Hz), 1.73 (9H, s).
[0466] (参考例 27) tert ブチル 7 クロロー 2—(ヒドロキシメチル） IH—インドール
1 カルボキシレート
参考例 15と同様にして、参考例 12で得られた 1—tert—ブチル 2 ェチル 7 ク ロロ一 1H—インドール一 1, 2 ジカルボキシレート（300mg, 0. 927mmol)力ら、 淡黄色粉末の標記化合物（158mg,収率 61%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.30 (IH, app. d, J = 7.3 Hz), 7.16 (IH, app. d, J =
3
8.0 Hz), 7.01 (IH, app. t, J = 7.7 Hz), 6.39 (IH, s), 4.62 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.39 (IH, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (9H, s).
[0467] (参考例 28) tert ブチル 6 フルオロー 2 （ヒドロキシメチル） 3—メチルー 1 H インドールー 1 カルボキシレート
参考例 21と同様にして、参考例 11 (2)で得られたェチル 6 フルォロ— 3—メチル — 1H—インドール— 2—カルボキシレート（216mg, 0. 976mmol)力ら、黄色油状 の標記化合物（125mg,収率 46%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.65 (IH, dd, J = 11.0, 2.4 Hz), 7.37 (IH, dd, J =
3
8.6, 5.5 Hz), 7.11 (IH, ddd, J = 9.0, 8.6, 2.4 Hz), 4.76 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.80 (IH, t, J = 7.4 Hz), 2.27 (3H, s), 1.72 (9H, s).
[0468] (参考例 29) tert ブチル 4 フルオロー 2 （ヒドロキシメチル） 3—メチルー 1 H インドールー 1 カルボキシレート
参考例 21と同様にして、参考例 11 (2)で得られたェチル 4 フルォロ— 3—メチル — 1H—インドール— 2—カルボキシレート（139mg, 0. 628mmol)力ら、黄色粉末 の標記化合物（76mg,収率 43%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.72 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.17 (IH, td, J = 8.2, 5.5
3
Hz), 6.86 (IH, dd, J = 10.6, 8.2 Hz), 4.76 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.77 (IH, t, J = 7.4 Hz), 2.43 (3H, s), 1.71 (9H, s).
[0469] (参考例 30) tert ブチル 4, 6 ジフルオロー 2—(ヒドロキシメチル） IH—イン ドール 1 カルボキシレート
参考例 21と同様にして、参考例 13で得られたェチル 4, 6 ジフルォロ 1H—ィ ンドール 2 カルボキシレート（873mg, 3. 88mmol)力ら、黄色粉末の標記化合 物（498mg,収率 51%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.53 (IH, dd, J = 9.8, 2.4 Hz), 7.17 (IH, td, J = 9.8,
3
2.4 Hz), 6.65 (IH, s), 4.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.49 (IH, t, J = 7.4 Hz), 1.73 (9H, s).
[0470] (参考例 31) tert ブチル 7 フルオロー 2 （ヒドロキシメチル） IH インドー ルー 1 カルボキシレート
参考例 15と同様にして、参考例 14で得られたェチル 7 フルォロ 1H—インドー ルー 2 カルボキシレート（612mg, 1. 99mmol)力ら、黄色粉末の標記化合物（25 7mg,収率 49%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.29 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.15 (IH, td, J = 7.8, 3.9
3
Hz), 7.00 (IH, dd, J = 12.5, 7.8 Hz), 6.57 (IH, s), 4.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.72 (IH, t, J = 7.4 Hz), 1.66 (9H, s).
[0471] (参考例 32) tert ブチル 5 クロロー 2—(ヒドロキシメチル） IH—インドール
1 カルボキシレート
参考例 21と同様にして、ェチル 5 クロロー 1H—インドールー 2 カルボキシレー ト（500mg, 2. 24mmol)から、黄色粉末の標記化合物（379mg,収率 60%)を得 た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.90 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.49 (IH, d, J = 2.0 Hz),
3
7.24 (IH, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 6.53 (IH, s), 4.80 (2H, s), 3.58 (IH, br. s), 1.72 (9H, s).
[0472] (参考例 33) tert ブチル 5 フルオロー 2 （ヒドロキシメチル） IH インドー ルー 1 カルボキシレート
参考例 21と同様にして、ェチル 5 フルオロー 1H—インドールー 2 カルボキシレ ート（500mg, 2. 41mmol)から、黄色粉末の標記化合物（446mg,収率 70%)を 得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.93 (IH, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 7.16 (IH, dd, J =
3
9.0, 2.7 Hz), 7.01 (IH, td, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.55 (IH, s), 4.80 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.64 (IH, br. s), 1.72 (9H, s).
[0473] (参考例 34) tert ブチル 2—(ヒドロキシメチル）ー6—メトキシ IH—インドール
1 カルボキシレート
参考例 21と同様にして、ェチル 6—メトキシ— 1H—インドール— 2—カルボキシレ 一ト(1. 73g, 8. 43mmol)から、無色油状の標記化合物（1. 69g,収率 72%)を得 た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.59 (IH, d, J = 2.2 Hz), 7.38 (IH, d, J = 8.8 Hz),
3
6.87 (IH, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.50 (IH, s), 4.76 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.85 (3H, s), 3.67 (IH, t, J = 7.3 Hz), 1.73 (9H, s).
[0474] (参考例 35) tert ブチル 2 （ヒドロキシメチル） 1H—インドールー 1 カルボ キシレート
参考例 21と同様にして、ェチル 1H—インドールー 2 カルボキシレート（4. OOg, 21. lmmol)から、無色油状の標記化合物（1. 51g,収率 59%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.96 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.49 (IH, d, J = 7.1 Hz),
3
7.27 (IH, ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz), 7.20 (IH, td, J = 7.1, 1.2 Hz), 6.57 (IH, s), 4.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.71 (IH, t, J = 7.4 Hz), 1.73 (9H, s). (参考例 36) tert ブチル 2 （ブロモメチル） 3— tert-ブチルー 1H インドー ルー 1 カルボキシレート
(1)文献（H. E. Zieger et al" Tetrahedron, 1990年,第 46卷， p.2707-2714. )に記載 された方法に従って合成した 2, 2—ジメチルー 1 - (2— -トロフエ-ル） 1 プロパ ノン（3. 74g, 18. 05mmol)、および、 10%パラジウム炭素（lg)のメタノール（100 ml)懸濁液を、水素雰囲気下、室温にて 2時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、 濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =4Zl)にて精製し、 1— (2 アミノフヱ-ル) 2, 2 ジメチルー 1 プロパノン（2. 96g,収率 96%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.78 (1Η, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (1H. m), 6.70—6.60
3
(2H, m), 5.63 (2H, br. s), 1.39 (9H, s).
(2)参考例 36 (1)で得られた 1— (2 ァミノフエ-ル) 2, 2 -ジメチノレ 1 プロパノ ン（2. 96g, 16. 7mmol)、および、無水酢酸（3. lml, 33. 4mmol)をエタノール（ 30ml)に溶解し、 50°Cにて 1時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 3Zl)にて精 製し、 N—[2—(2, 2 ジメチルプロパノィル）フエ-ル]ァセトアミド（3. 48g,収率 9 5%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 9.83 (lH'br. s), 8.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H,
3
d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, m), 7.10 (1H, m), 2.17 (3H, s), 1.36 (9H, s).
(3)参考例 36 (2)で得られた N— [2- (2, 2 ジメチルプロパノィル）フ ニル]ァセ トアミド（3. 06g, 13. 95mmol)、および、活性亜鉛末（4. 56g, 69. 77mmol)を乾 燥テトラヒドロフラン（150ml)に懸濁し、室温にて四塩ィ匕チタン一テトラヒドロフラン（1 : 2)錯体（9. 32g, 27. 9mmol)を加え、 20分間加熱還流した。反応液を短いシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル）に付し、溶出液を濃縮した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチ ル =4/1)にて精製し、 3— tert-ブチル 2—メチル 1H—インドール（1. 17g, 収率 45%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.79 (1Η, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (1H, br. s), 7.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.10-7.00 (2H, m), 2.53 (3H, s), 1.53 (9H, s).
(4)参考例 36 (3)で得られた 3— tert -ブチル 2 メチル 1H インドール（1. 1 7g, 6. 25mmol)、二炭酸ジ— tert-ブチル（1. 5g, 6. 87mmol)、および、 4 ジメ チルァミノピリジン（153mg, 1. 25mmol)を酢酸ェチルに溶解し、室温にて 2時間 攪拌した。反応液を 1N—塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水にて順 次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 9Z 1)にて精製し、 tert-ブチル 3—tert-ブチルー 2—メチルー 1H—インドールー 1 カルボキシレート（1. 16g,収率 65%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.05 (IH, m), 7.82 (IH. m), 7.21-7.10 (2H, m), 2.69
3
(3H, s), 1.67 (9H, s), 1.55 (9H, s).
(5)参考例 36 (4)で得られた tert -ブチル 3— tert -ブチル 2 メチル 1H—ィ ンドール— 1—カルボキシレート（1. 16g, 4. 04mmol)、 N—ブロモコハク酸イミド（7 90mg,4. 44mmol)、および、過酸化ベンゾィル（50mg)を四塩化炭素（50ml)に 溶解し、 85°Cにて 1時間攪拌した。反応液を濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。 得られた残渣に n—へキサンを加え濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、油状の標 記化合物（1. 61g)を得た。標記化合物は精製することなぐ次の工程に使用した。 JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.12 (IH, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (IH, d, J = 8.1 Hz),
3
7.29 (IH, m), 7.18 (IH, m), 5.43 (2H, br. s), 1.72 (9H, s), 1.63 (9H, s).
(参考例 37) tert ブチル 2 （ブロモメチル） 3 プロピル IH インドール 1 カルボキシレート
参考例 36 (4)、および、参考例 36 (5)と同様にして、文献（T. Itahara et al.， Bull. Chem. Soc. Jpn., 1982年，第 55卷， p.3861-3864.)に記載された方法に従って合成し た 2—メチル 3 プロピル— 1H—インドール（696mg, 4. 02mmol)より、油状の 標記化合物（1. 3g)を得た。標記化合物は精製することなぐ次の工程に使用した。 1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.17 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (IH, d, J = 7.3 Hz),
3
7.33 (IH, m), 7.23 (IH, m), 5.04 (2H, s), 2.72 (2H, dd J = 8.1, 7.3 Hz), 1.73 (9H, s), 1.70 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz). [0477] (参考例 38) tert ブチル 2 （ブロモメチル） 3—メチルー 1H インドールー 1 一力ノレボキシレート
(1)参考例 36 (4)と同様にして、 2, 3 ジメチルー 1H—インドール（10. lg, 69. 5 6mmol)より、 tert ブチル 2, 3 ジメチルー 1H—インドールー 1 カルボキシレ ート（16. 63g,収率 97%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.09(1H, m), 7.41 (1H, m), 7.26-7.18 (2H, m), 2.52
3
(3H, s), 2.19 (3H, s), 1.68 (9H, s).
(2)参考例 38 (1)で得られた tert ブチル 2, 3 ジメチルー 1H インドールー 1 —カルボキシレート（2. 91g, 11. 86mmol)、および、 N ブロモコハク酸イミド（2. l lg, 11. 86mmol)を四塩ィ匕炭素（50ml)に溶解し、遮光下にて 1時間加熱還流し た。反応液を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル =9Zl)にて精製し、油状 の標記化合物（2. 87g)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.17 (1Η, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.1 Hz),
3
7.43 (1H, m), 7.25 (1H, m), 5.05 (2H, s), 2.29 (3H, s), 1.73 (9H, s).
[0478] (参考例 39) N ェチルー N—（4ーヒドロキシフエ-ル）ァセトアミド
(1)文献（A. Kakefoda et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2002年，第 45卷， p.2589-2598)に記載された方法に従って合成した N— [4 （ベンジルォキシ）フエ- ル]ァセトアミド（1. 28g, 5. 31mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（5ml)に溶解 し、氷冷下にて、水素化ナトリウム (純度 55%以上、油性混合物， 350mg, 5. 83m mol)を加え、ヨウ化工チル（0. 47ml, 5. 83mmol)を滴下し、室温にて 30分間攪拌 した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出し た。酢酸ェチル層を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて 乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣を n キサンおよび酢酸ェチ ルにて結晶化して、 N— [4—（ベンジルォキシ）フエ-ル] N ェチルァセトアミド（ 1. l lg,収率 78%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.47-7.32 (5Η, m), 7.07 (2Η, d, J = 8.8 Hz), 6.99
3
(2H, d, J = 8.8 Hz), 5.08 (2H, s), 3.71 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.81 (3H, s), 1.10 (3H, t, J = 7.3 Hz).
(2)参考例 39 (1)で得られた N— [4— (ペンジノレオキシ）フエ-ル]—N ェチノレア セトアミド（890mg, 3. 30mmol)、および、 10%パラジウム炭素（300mg)のメタノー ル（10ml)懸濁液を、水素雰囲気下、室温にて 1時間攪拌した。反応液をセライト濾 過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を n—へキサンおよび酢酸ェチルに て結晶化して、標記化合物（573mg,収率 97%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.38 (1Η, br. s), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (2H,
3
d, J = 8.8 Hz), 3.73 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.85 (3H, s), 1.12 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[0479] (参考例 40) N— (4 ヒドロキシフエ-ル） N—イソプロピルァセトアミド
(1)文献（C. J. Aquino et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1996年，第 39卷， p.562-569)に記載された方法に従って合成した 4 （ベンジルォキシ） N イソプ 口ピルァ-リン（1. 45g, 6. Olmmol)をピリジン（2ml)および無水酢酸（2ml)に溶 解し、室温にて 30分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 1N—塩酸、飽 和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて 乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣を n—へキサンおよび酢酸ェチ ルにて結晶化して、 N— [4—（ベンジルォキシ）フエ-ル]—N—イソプロピルァセトァ ミド（1. 54g,収率 90%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.47-7.33 (5Η, m), 7.02 (2Η, d, J = 8.8 Hz), 6.99
3
(2H, d, J = 8.8 Hz), 5.08 (2H, s), 4.99 (1H, m), 1.74 (3H, s), 1.03 (6H, d, J = 6.6 Hz).
(2)参考例 39 (2)と同様にして、参考例 40 (1)で得られた N— [4 （ペンジノレオキシ )フエ-ル]—N—イソプロピルァセトアミド（1. 17g, 4. 13mmol)より、標記化合物（ 812mg,収率 97%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 6.95 (2Η, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz),
3
4.99 (1H, m), 3.50 (1H, s), 1.78 (3H, s), 1.05 (6H, d, J = 6.6 Hz).
[0480] (参考例 41) 1— (4ーヒドロキシフエ-ル） 2 ピロリジノン
(1) 4一べンジルォキシァ-リン（3. 00g, 15. 06mmol)、および、リン酸水素ニナト リウム（4. 27g, 30. l lmmol)をクロ口ホルム（30ml)に懸濁し、氷冷下にて、塩化 4 —クロロブチル（1. 85ml, 16. 56mmol)を滴下し、室温にて 1時間攪拌した。反応 液を酢酸ェチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1)にて精製し、 N— [4一 ( ベンジルォキシ）フエ-ル ]ー4 クロロブタンアミド（2. 87g,収率 63%)を得た。 1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.44-7.29 (7Η, m), 7.11(1H, br. s), 6.93 (2H, d, J =
3
8.8 Hz), 5.05 (2H, s), 3.66 (2H, m), 2.53 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.20 (2H, m).
(2)参考例 41 (1)で得られた N— [4 （ペンジノレオキシ）フエ-ル]ー4 クロロブタ ンアミド（2. 87g, 9. 45mmol)、および、水酸ィ匕カリウム（粉末状、 0. 69g, 12. 28 mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（20ml)に溶解し、 100°Cにて 30分間攪拌し た。反応液に水および酢酸ェチルを加えて有機層を分離し、有機層を水および飽和 食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し 、得られた残渣を n—へキサンおよび酢酸ェチルにて結晶化して、 1 [ (4一べンジ ルォキシ）フエ-ル ] 2 ピロリジノン（2. 16g,収率 86%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.49 (2Η, d, J = 8.8 Hz), 7.44-7.29 (5H, m), 6.97
3
(2H, d, J = 8.8 Hz), 5.06 (2H, s), 3.82 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.15 (2H, m).
(3)参考例 41 (2)で得られた 1 [ (4 ベンジルォキシ）フエ-ル] 2 ピロリジノン (2. 16g, 8. 08mmol)、および、 10%パラジウム炭素（600mg)のメタノール（10ml )—テトラヒドロフラン (60ml)懸濁液を、水素雰囲気下、室温にて 2時間攪拌した。反 応液をセライト濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を n—へキサンお よび酢酸ェチルにて結晶化して、標記化合物（1. 43g,収率 99%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.30 (2Η, d, J = 8.8 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.8 Hz),
3
6.71 (1H, br. s), 3.81 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.15 (2H, m).
(参考例 42) 3—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1, 3 ォキサゾリジンー2 オン
(1) 4一べンジルォキシァ-リン（2. 62g, 13. 15mmol)、および、リン酸水素ニナト リウム（3. 73g, 26. 3mmol)をクロ口ホルム（30ml)に懸濁し、氷冷下にて、クロ口ぎ 酸 2 クロ口ェチル（1. 5ml, 14. 46mmol)を滴下し、室温にて 1時間攪拌した。反 応液を酢酸ェチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナト リウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣を n—へキサンおよび 酢酸ェチルにて結晶化して、 2 クロロェチル 4 （ベンジルォキシ）フエ-ルカル バメート（3. 03g,収率 75%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.45-7.26 (7Η, m), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz),
3
6.56(1H, br. s), 5.05 (2H, s), 4.41 (2H, t, J = 5.9 Hz) 3.73 (2H, t, J = 5.9 Hz). (2)参考例 41 (2)および参考例 41 (3)と同様にして、参考例 42 (1)で得られた 2 ク ロロェチル 4— (ベンジルォキシ）フエ-ルカルバメート（3. 00g, 9. 81mmol)より、 標記化合物（1. 24g,収率 71%)を得た。
JH-NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 9.03 (1H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.39 (2H, m), 3.97 (2H, m).
[0482] (参考例 43)ァリル 4ーヒドロキシベンゾエート
4ーヒドロキシ安息香酸（2. 63g, 19. 04mmol)をァリルアルコール（15ml)に懸濁 し、氷冷下にて、濃硫酸 (0. 5ml)を滴下し、 50°Cにて 2時間攪拌した。反応液を酢 酸ェチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水にて中和した。有機層を水および飽 和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留 去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒: n—へキサン Z 酢酸ェチル =2Zl— 1Z1)にて精製し、標記化合物（530mg,収率 16%)を得た。 JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.99 (2Η, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz),
3
6.03 (1H, m), 5.72 (1H, br), 5.40 (1H, m), 5.28 (1H, m), 4.82-4.78 (2H, m).
[0483] (参考例 44) 4— (1—メチル 1H— 1, 2, 4 トリァゾール— 5—ィル）フエノール
(1)文献（K. H. Baggaley et al.， Journal of Medicinal Chemistry, 1977年，第 20卷， p.1388-1393)に記載された方法に従って合成した 4 （ベンジルォキシ）ベンズアミド (1. 49g, 6. 56mmol)を N, N ジメチルホルムアミドジメチルァセタール（7. 5ml, 56mmol)に溶解し、 90°Cにて 4時間攪拌した後、溶媒を減圧下にて留去して得られ た残渣を酢酸（13ml)に溶解し、メチルヒドラジン（0. 382ml, 7. 18mmol)を加え 9 0°Cにて 4時間攪拌した。溶媒を減圧下にて留去して得られた残渣を酢酸ェチルで 希釈し、 0. 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水、および、飽和飽和食塩水にて順次洗浄 し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下にて留去して得られた白色固体 を酢酸ェチルに溶解し、 n—へキサンを加え、生成した沈殿を濾取して、無色粉末の 5— [4— (ベンジルォキシ）フエ-ル]— 1—メチル 1H—1, 2, 4ートリアゾール（1. 67g,収率 96%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.88 (1Η, s), 7.60 (2H, app. d, J = 9.4 Hz),
3
7.45-7.30 (5H, m), 7.08 (2H, app. d, J = 9.4 Hz), 5.12 (2H, s), 3.97 (3H, s).
(2)参考例 44 (1)で得られた 5— [4 （ベンジルォキシ）フ -ル] 1ーメチルー 1 H- 1, 2, 4 トリアゾール（595mg, 2. 25mmol)の酢酸ェチル（20ml)溶液に 20 %水酸化パラジウム—炭素（lOOmg)を加え、水素雰囲気下、室温にて 3時間攪拌し た。触媒を濾別した後、濾液を減圧下にて濃縮することにより無色粉末の標記化合 物（386mg,収率 93%)を得た。
JH-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 10.00 (1H, br. s), 7.90 (1H, s), 7.59 (2H, app. d,
6
J = 8.8 Hz), 6.91 (2H, app. d, J = 8.8 Hz), 3.92 (3H, s).
(参考例 45) N— [4—（1H—インドールー 2 ィルメトキシ）フエ-ル] N—メチル ァセトアミド
(1)水素化ナトリウム（55%油性， 1. 27g, 29. lmmol)のテトラヒドロフラン（53ml) 懸濁液に、氷冷下にてェチル 1H—インドールー 2 カルボキシレート（5. OOg, 26 . 4mmol)を加え、 2時間撹拌した後、クロ口ギ酸ァリル（3. 08ml, 29. lmmol)をカロ えて室温にて終夜撹拌した。氷冷下にて反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した 後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒 を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサン Z 酢酸ェチル = 10Zl)にて精製し、黄色油状の 1—ァリル 2—ェチル 1H—インド ール— 1, 2 ジカルボキシレート（5. 96g,収率 81%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.08 (1Η, d, J = 8.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz),
3
7.43 (1H, td, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.28 (1H, td, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.16 (1H, s), 6.04 (1H, m), 5.48-5.33 (2H, m), 4.90 (2H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz).
(2)参考例 15と同様にして、参考例 45 (1)で得られた 1ーァリル 2 ェチル 1H- インドール— 1, 2 ジカルボキシレート（5. 96g, 21. 8mmol)から、淡黄色油状の ァリル 2—(ヒドロキシメチル） 1H—インドールー 1 カルボキシレート (1. 60g,収 率 32%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.00 (1Η, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.4 Hz),
3
7.29 (1H, ddd, J = 8.2, 7.4, 1.2 Hz), 7.22 (1H, td, J = 7.4, 1.2 Hz), 6.60 (1H, s), 6.11 (1H, m), 5.53-5.39 (2H, m), 4.99 (2H, m), 4.82 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.54 (1H, t, J = 7.4 Hz).
(3)実施例 4と同様にして、参考例 45 (2)で得られたァリル 2 （ヒドロキシメチル） — 1H—インドール一 1—カルボキシレート（1. 60g, 6. 92mmol)力ら、褐色粉末の ァリル 2—（{4 [ァセチル (メチル）ァミノ]フ ノキシ }メチル）—1H—インドールー 1—カルボキシレート (1. 46g,収率 56%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.14 (1Η, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.4 Hz),
3
7.33 (1H, ddd, J = 8.2, 7.4, 1.2 Hz), 7.26 (1H, m), 7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.77 (1H, s), 6.05 (1H, m), 5.48—5.34 (2H, m), 5.45 (2H, s), 4.04 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 1.87 (3H, s).
(4)参考例 45 (3)で得られたァリル 2—（{4 [ァセチル (メチル)ァミノ]フ ノキシ } メチル）一1Η—インドール一 1—カルボキシレート（1. 44g, 3. 81mmol)を 1, 4— ジォキサン（38ml)に溶解し、水（2ml)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム
(0) (44mg, 0. O381mmol)、および、ピロリジン（381 1, 4. 57mmol)を室温にて 加えた後、 10分間撹拌した。反応液に 1N—塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した後
、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を 留去して得た残渣に n—へキサンおよび酢酸ェチルを加え、沈殿した粉末を濾取し、 褐色粉末の標記化合物（964mg,収率 86%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.82 (1Η, br. s), 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (1H,
3
d, J = 7.8 Hz), 7.19 (1H, td, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.12-7.07 (3H, m), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.54 (1H, s), 5.24 (2H, s), 3.21 (3H, s), 1.84 (3H, s).
(参考例 46)ァリル 2—（{4 [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）ー6— フノレオロー 1H—インドーノレ 1一力ノレボキシレート 参考例 45 (1)から参考例 45 (3)と同様にして、参考例 1 (2)で得られたェチル 6— フルオロー 1H—インドール一 2—カルボキシレート (2. OOg, 9. 65mmol)力 ら、褐色 粉末の標記化合物（655mg,収率 18%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.88 (IH, dd, J = 10.6, 2.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J =
3
8.4, 5.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.05—7.00 (IH, m), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.74 (IH, s), 6.03 (IH, m), 5.48—5.35 (2H, m), 5.41 (2H, s), 4.93 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 1.87 (3H, s).
[0486] (参考例 47) 2 シァノー N— (2 ョードフエ-ル）ベンゼンスルホンアミド
2 ョードア-リン (300mg, 1. 37mmol)を塩化メチレン（3ml)に溶解し、ピリジン（1 33 ^ 1, 1. 64mmol)、および、 2 シァノベンゼンスノレホニノレ クロリド (276mg, 1. 37mmol)を加えて、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出 した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて 溶媒を留去して得た残渣を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒： n キサン Z酢酸ェチル =2Zl)にて精製し、淡赤色粉末の標記化合物（240m g,収率 46%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.29 (IH, dd, J = 5.5, 3.5 Hz), 8.10 (IH, d, J = 7.8
3
Hz), 7.97 (IH, dd, J = 5.5, 3.5 Hz), 7.85 (2H, m), 7.69 (IH, m), 7.58 (IH, td, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.31 (IH, m), 7.16 (IH, br. s).
[0487] (参考例 48) 2 トリフルォロメチル— N— (2 ョードフエ-ル）ベンゼンスルホンァ ミド、
参考例 47と同様〖こして、 2 ョードア二リン、ピリジン、および、 2— (トリフルォロメチ ル）ベンゼンスルホ-ル クロリドから、橙色結晶の標記化合物（554mg,収率 95%) を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.96 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.90 (IH, d, J = 7.8 Hz),
3
7.69 (2H, m), 7.61 (2H, m), 7.31 (IH, td, J =7.4, 1.6 Hz), 7.04 (IH, br. s), 6.86 (IH, td, J = 7.4, 1.6 Hz).
[0488] (参考例 49)メチル 3—{ [ (2 ョードフエ-ル）ァミノ]スルホ-ル } 2—チォフエ ンカノレボキシレート 参考例 47と同様にして、 2 ョードア二リン、ピリジン、および、メチル 3- (クロロス ルホニル） 2 チォフェンカルボキシレートから、黄色油状の標記化合物（473mg ,収率 82%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.21 (IH, br. s), 7.73 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.54
3
(IH, d, J = 5.1 Hz), 7.51 (IH, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.50 (IH, d, J = 5.1 Hz), 7.26 (IH, app. td, J = 8.2, 1.6 Hz), 6.83 (IH, app. td, J = 7.8, 1.6 Hz), 3.99 (3H, s).
[0489] (参考例 50) N—（2 ョードフエ-ル） 1 フエ-ルメタンスルホンアミド
参考例 47と同様にして、 2 ョードア-リン、ピリジン、および、ベンジルスルホ-ル クロリド力ら、黄色油状の標記化合物（327mg,収率 64%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.79 (IH, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.64 (IH, dd, J =
3
8.2, 1.2 Hz), 7.35-7.81 (4H, m), 7.23-7.21 (2H, m), 6.87 (IH, ddd, J = 8.2, 7.4, 1.2 Hz), 6.58 (IH, br. s), 4.38 (2H, s).
[0490] (参考例 51) N—メチルー N— [4—（2 プロピ-ルォキシ）フエ-ル]ァセトアミド 文献（P. J. Harvison et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1986年，第 29卷， p.1737-1743)に記載された方法に従って合成した N—（4ーヒドロキシフヱ-ル） N —メチルァセトアミド（2. 50g, 15. lmmol)を N, N ジメチルホルムアミド（30ml) に溶解し、プロパルギル ブロミド（1. 25ml, 16. 6mmol)、および、炭酸セシウム（5 . 42g, 16. 6mmol)をカ卩え、室温にて終夜撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し 、水および飽和食塩水で有機層を洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧 下にて溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩 ィ匕メチレン Zアセトン = 15Zl— 10Z1)にて精製し、黄色粉末の標記化合物（2. 5 8g,収率 84%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.10 (2Η, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz),
3
4.70 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.22 (3H, s), 2.55 (IH, t, J = 2.4 Hz), 1.85 (3H, s).
[0491] (参考例 52) tert ブチル 2 （ブロモメチル） IH インドールー 1 カルボキ シレート
tert ブチル 2 （ヒドロキシメチル） 1H—インドールー 1 カルボキシレート（1. 23g, 4. 97mmol)、四臭ィ匕炭素（2. 47g, 7. 46mmol)および、トリフエ-ルホスフ A^ -lil- ^-g- ( ^ ェ [ ^ （ ^ ） [ ^ / （^^ / ίί ）] ]一，)）—Z
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ZM600/S00Zdf/X3d 1-33 66 i/S00Z OAV (305mg,収率 91%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.07 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.4 Hz),
3
7.23 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.66 (1H, s), 6.59 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.30 (2H, s), 2.81 (3H, s), 1.65 (9H, s).
[0495] (参考例 56) tert ブチル 5 フルオロー 2— { [4 （メチルァミノ）フエノキシ]メチ ル} - 1H—インドール— 1—カルボキシレート
参考例 45 (4)と同様にして、参考例 54で得られた tert ブチル 2—（{4 [ [ (ァリ ルォキシ）カルボ-ル] (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 5 フルオロー 1H—イン ドール— 1—カルボキシレート（372mg, 0. 818mmol)から、黄色油状の標記化合 物（276mg,収率 91%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.10 (1Η, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.15 (1H, dd, J =
3
8.6, 2.4 Hz), 7.00 (1H, ddd, J = 9.4, 8.6, 2.4 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.68 (1H, s), 6.60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.30 (2H, s), 2.82 (3H, s), 1.65 (9H, s).
[0496] (参考例 57) 4—ヒドロキシ— N, N—ジメチルベンゼンスルホンアミド
(1)文献（E. Toja et al, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1991年,第 26卷， p.403-413)に記載された方法に従って合成した 4 （ベンジルォキシ）—N, N ジメ チルベンゼンスルホユルクロリド（5. 89g, 20. 8mmol)のテトラヒドロフラン（25ml) 溶液に、氷冷下にて、 40%ジメチルァミン水溶液（12ml)を加え 1時間撹拌した。反 応溶液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し て、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮して、 4 （ベンジルォキシ） — N, N ジメチルベンゼンスルホンアミド（5. 89g,収率 97%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.72 (2Η, d, J = 8.8 Hz), 7.44-7.39 (4H, m), 7.36
3
(1H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.13 (2H, s), 2.69 (6H, s).
(2)参考例 57 (1)で得られた 4— (ベンジルォキシ） N, N ジメチルベンゼンスル ホンアミド（5. 89g, 20. 2mmol)をメタノール（30ml)、酢酸ェチル（30ml)、および 、テトラヒドロフラン（30ml)の混合溶媒に溶解させ、 10%パラジウム炭素（250mg) を加え、水素雰囲気下、室温にて 2時間撹拌した。反応液をセライト濾過して触媒を 除き、濾液を減圧下にて濃縮して、標記化合物 (4. 07g,収率 100%)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz),
3
2.69 (6H, s).
[0497] (参考例 58) 5—（4 モルホリニル）ー5 ォキソペンタン酸
グルタル酸無水物（1. 18g, 10. 34mmol)をアセトン（10ml)に溶解し、室温にてモ ルホリン（2. 7ml, 31. O3mmol)を滴下し、同温度にて 1時間攪拌した。反応液を酢 酸ェチルにて希釈し、 1N—塩酸および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物（710mg)を得た。標記化 合物は精製することなぐ次の工程に使用した。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 3.67—3.61 (4Η, m), 3.58 (2Η, m), 3.43 (2H, m),
3
2.47-2.35 (4H, m), 1.95 (2H, m).
[0498] (参考例 59) N— {4— [ (6—フルオロー 1H—インドールー 2 ィル)メトキシ]フエ- ル} N—メチルシクロプロパンカルボキサミド
参考例 45 (4)と同様にして、実施例 94で得られたァリル 2— ({4— [ (シクロプロピ ルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—6 フルオロー 1H—インドール 1 カルボキシレート（1.68g, 4. Ommol)から、淡黄色粉末の標記化合物（1.20g ,収率 89%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.40 (1Η, br. s), 7.51 (1H, dd, J = 9.4, 5.1 Hz), 7.21
3
(2H, d, J = 9.4 Hz), 7.09-6.99 (3H, m), 6.89 (1H, dt, J = 2.3, 9.4 Hz), 6.53(1H, S), 5.21 (2H, s), 3.25 (3H, s), 1.40-1.32 (1H, m), 1.03—0.96 (2H, m), 0.64—0.56 (2H, m).
MS (EI) (m/z): 338 ([M] .
[0499] (参考例 60)
tert ブチル 4, 6 ジフルオロー 2— {[4—(メチルァミノ）フエノキシ]メチル } 1H インドーノレ 1一力ノレボキシレート
参考例 45 (4)と同様にして、実施例 98で得られた tert—ブチル 2— ({4 [ [(ァリル ォキシ）カルボ-ル] (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—4, 6 ジフルォロ 1H—ィ ンドール— 1—カルボキシレート（729mg, 1. 54mmol)から、黄色固体の標記化合 物（439mg,収率 73%)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.71 (1H, dd, J = 10.2, 2.0 Hz), 6.89 (2H, d, J =
3
9.0 Hz), 6.77 (1H, s), 6.75-6.70 (4H, m), 5.27 (2H, s), 2.84 (3H, s), 1.65 (9H, s).
[0500] (参考例 61) tert ブチル 5 フルオロー 2— { [4 （メチルァミノ）フエノキシ]メチ ル} - 1H—インドール— 1—カルボキシレート
(1)実施例 98と同様にして、参考例 33で得られた tert—ブチル 5 フルォロ一 2— (ヒドロキシメチル） 1H—インドール— 1—カルボキシレート（446mg, 1. 68mmol )から、黄色油状の tert ブチル 2- ({4 [ [ (ァリルォキシ)カルボ-ル] (メチル） ァミノ]フエノキシ }メチル）—5 フルオロー 1H—インドール— 1 カルボキシレート（ 372mg,収率 49%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.09 (1Η, dd, J = 9.0, 4.7 Hz), 7.18-7.15 (3H, m),
3
7.02 (1H, td, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.69 (1H, s), 5.89 (1H, m), 5.38 (2H, s), 5.15 (2H, m), 4.60 (2H, m), 3.28 (3H, s), 1.66 (9H, s).
(2)参考例 45 (4)と同様にして、参考例 61 (1)で得られた tert ブチル 2—（{4一 [ [ (ァリルォキシ）カルボ-ル] (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 5 フルォロ 1H —インドール— 1—カルボキシレート（372mg, 0. 818mmol)から、黄色油状の標 記化合物（276mg,収率 91%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.10 (1Η, dd, J = 9.0, 4.7 Hz), 7.15 (1H, dd, J =
3
8.6, 2.4 Hz), 7.00 (1H, td, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.68 (1H, s), 6.60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.30 (2H, s), 2.82 (3H, s), 1.65 (9H, s).
[0501] (参考例 62) N— (4 ヒドロキシベンジル） N—メチノレメタンスノレホンアミド
(1) 4 ヒドロキシベンゾ-トリル（3. OOg, 25. 2mmol)の N, N ジメチルホルムアミ ド（50ml)溶液に炭酸カリウム（4. 18g, 30. 2mmol)およびベンジルブロミド（3.30 ml, 27. 7mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒 を留去し、白色粉末の 4— (ベンジルォキシ）ベンゾ-トリル（5. 35g,収率 100%)を 得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.59 (2Η, d, J = 9.0 Hz), 7.42-7.36 (5H, m), 7.03
3
(2H, d, J = 9.0 Hz), 5.12 (2H, s). (2)水素化リチウムアルミニウム（1. 05g, 27. 7mmol)のテトラヒドロフラン（26ml) 懸濁液に氷冷下にて、参考例 62 (1)で得られた 4 （ベンジルォキシ）ベンゾ-トリル (5. 35g, 25. 2mmol)のテトラヒドロフラン（100ml)溶液をゆっくり加え、氷冷下に て 20分間撹拌した後、室温にて 4.5時間、 50°Cにて 5時間撹拌した。反応液に氷冷 下にて、水（lml)を滴下し、 5分間撹拌した後、 3N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液（lml) および水（3ml)を加え、室温にて 20分間撹拌した。反応懸濁液をセライトで濾過し た後、減圧下にて溶媒を留去し、白色粉末の 4— (ベンジルォキシ)ベンジルァミン（ 5. 22g,収率 97%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.44-7.30 (5Η, m), 7.23 (2Η, d, J = 9.0 Hz), 6.95
3
(2H, d, J = 9.0 Hz), 5.06 (2H, s), 3.81 (2H, s).
(3)実施例 18、および、参考例 62 (1)と同様にして、参考例 62 (2)で得られた 4一 ( ベンジルォキシ）ベンジルァミン（1. 50g, 7. O3mmol)から黄色粉末の反応混合物 を得た。得られた反応混合物および 20%水酸化パラジウム—炭素 (420mg)をメタノ ール (60ml)に懸濁させ、水素雰囲気下にて、 70°Cで 3時間撹拌した。反応液をメタ ノールで希釈し、セライトで濾過した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 1Z1)にて 精製し、白色粉末の標記化合物（813mg, 3工程収率 55%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.23 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz),
3
4.83 (1H, s), 4.24 (2H, s), 2.81 (3H, s), 2.75 (3H, s).
(参考例 63) tert ブチル 4,5 ジフルオロー 2 （ヒドロキシメチル） 1H イン ドール 1 カルボキシレート、および、 tert ブチル 5, 6 ジフルオロー 2 （ヒド 口キシメチル） 1H—インドールー 1 カルボキシレート
参考例 13、および、参考例 21と同様にして、（3, 4 ジフルオロフェ -ル）ヒドラジン 塩酸塩（2. 00g, 11. lmmol)から、黄色油状の tert—ブチル 4,5 ジフルォロ— 2- (ヒドロキシメチル） 1H—インドール— 1—カルボキシレート（156mg,収率 5% )、および、黄色固体の tert ブチル 5, 6 ジフルオロー 2 （ヒドロキシメチル） 1 H—インドール— 1 カルボキシレート（123mg,収率 4%)を得た。
tert ブチル 4,5 ジフルオロー 2 （ヒドロキシメチル） 1H—インドールー 1一力 ルボキシレート：
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.69 (IH, dd, J = 9.3, 3.4 Hz), 7.26 (IH, app.dt, J =
3
10.7, 9.3 Hz), 6.71 (IH, s), 4.81 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.53 (IH, t, J = 7.3 Hz), 1.72 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 283 ([M]").
tert ブチル 5,6 ジフルオロー 2 （ヒドロキシメチル） 1H—インドールー 1一力 ルボキシレート：
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.82 (IH, dd, J = 12.2, 7.1 Hz), 7.26 (IH, dd, J =
3
9.8, 7.8 Hz), 6.53 (IH, s), 4.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.57 (IH, t, J = 7.4 Hz), 1.73 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 283 ([M]+).
(参考例 64) tert ブチル 4 クロロー 5 フルオロー 2—(ヒドロキシメチル） 1 H—インドール一 1—カルボキシレート、および、 tert—ブチル 6 クロ口一 5 フル オロー 2—（ヒドロキシメチル） 1H—インドールー 1 カルボキシレート
参考例 13、および、参考例 21と同様にして、（3 クロロー 4 フルオロフェ -ル）ヒド ラジン塩酸塩（2. OOg, 10. 2mmol)から、黄色固体の tert ブチル 4 クロロー 5 —フルオロー 2— (ヒドロキシメチル）—1H—インドール— 1—カルボキシレート（389 mg,収率 13%)、および、黄色固体の tert—ブチル 6 クロ口 5 フルオロー 2 （ヒドロキシメチル） 1H—インドールー 1 カルボキシレート（328mg,収率 11% )を得た。
tert—ブチル 4 クロ口 5 フルオロー 2— (ヒドロキシメチル） 1H—インドール 1一力ノレボキシレート：
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.84 (IH, dd, J = 9.4, 4.7 Hz), 7.08 (IH, dd, J =
3
9.4, 9.0 Hz), 6.73 (IH, s), 4.83 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.50 (IH, br s), 1.72 (9H, s). tert—ブチル 6 クロ口 5 フルオロー 2— (ヒドロキシメチル） 1H—インドール 1一力ノレボキシレート：
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.06 (IH, d, J = 6.3 Hz), 7.24 (IH, d, J = 8.6 Hz),
3
6.54 (IH, s), 4.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.51 (IH, t, J = 7.4 Hz), 1.73 (9H, s). (参考例 65) tert ブチル 5 クロロー 6 フルオロー 2 （ヒドロキシメチル） 1 H インドールー 1 カルボキシレート
(1) 4 クロ口 3 フルォロア-リン（2. 50g, 17. 2mmol)を氷冷した 6N—塩酸（ 9ml)に加え、亜硝酸ナトリウム（1. 19g, 17. 2mmol)の水溶液（2ml)を、 10分間 かけて滴下した。氷冷下にて、 20分間撹拌した後、酢酸ナトリウム（1. 97g, 24. Om mol)を少量ずつ加え、 30分間撹拌した。反応液を氷冷した 2—メチルァセト酢酸ェ チル（2. 70ml, 17. 2mmol)、および、酢酸カリウム（4. 73g, 48. 2mmol)のメタノ ール懸濁液（17ml)にカ卩え、同温にて 3時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェ チルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた褐色固体にトルエン（172m 1)、および、ポリリン酸（20. 6g)を加え、攪拌下にて、 37時間加熱還流した。反応液 を室温に戻し、水（120ml)を加えた後、セライトを用いて不溶物を濾別した。得られ た濾液を酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =9Zl)にて精製し、黄色 粉末のェチル 5 クロ口一 6 フルォロ 1H—インドール 2 カルボキシレート（ 981mg,収率 24%)、および、黄色粉末のェチル 5 クロロー 4 フルオロー 1H— インドール— 2—カルボキシレート（621mg,収率 15%)を得た。
ェチル 5 クロ口一 6 フルォロ 1H—インドール 2 カルボキシレート： 1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.88(1H, br s), 7.71 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.20 (1H,
3
d, J = 9.3 Hz), 7.15 (1H, m), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz). ェチル 5 クロ口一 4 フルォロ 1H—インドール 2 カルボキシレート： 1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.96 (1Η, br s), 7.29-7.28 (2H, m), 7.15 (1H, d, J =
3
8.8 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz).
(2)参考例 21と同様にして、参考例 65 (1)で得られたェチル 5 クロ口一 6 フル オロー 1H—インドール— 2—カルボキシレート（981mg, 4. 06mmol)から、淡黄色 粉末の標記化合物（734mg,収率 60%)を得た。 1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.79 (IH, d, J = 11.0 Hz), 7.51 (IH, d, J = 7.0 Hz),
3
6.51 (IH, s), 4.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.54 (IH, t, J = 7.4 Hz), 1.73 (9H, s).
[0505] (参考例 66) tert ブチル 5 クロロー 6 フルオロー 2—(ヒドロキシメチル） 1 H インドールー 1 カルボキシレート
参考例 21と同様にして、参考例 65 (1)で得られたェチル 5 クロロー 4 フルォロ — 1H—インドール一 2—カルボキシレート（621mg, 2. 57mmol)力ら、褐色固体の 標記化合物（398mg,収率 52%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.71 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.51 (IH, dd, J = 9.0, 8.6
3
Hz), 6.70 (IH, s), 4.82 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.52 (IH, t, J = 7.4 Hz), 1.73 (9H, s).
[0506] (参考例 67) tert ブチル 5, 6 ジクロロー 2—(ヒドロキシメチル） IH—インド 一ノレ 1一力ノレボキシレート
参考例 13、および、参考例 21と同様にして、（3,4 ジクロロフエニル)ヒドラジン塩酸 塩（1. 38g, 6. 48mmol)から、白色粉末の標記化合物（236mg,収率 12%)を得 た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.13 (IH, s), 7.58 (IH, s), 6.52 (IH, s), 4.80 (2H, d,
3
J = 7.4 Hz), 3.49 (IH, t, J = 7.4 Hz), 1.73 (9H, s).
[0507] (参考例 68) tert ブチル 2— [ (4ーァセチルフエノキシ)メチル] 6 フルォロ
1H—インドールー 1 カルボキシレート
実施例 98と同様にして、参考例 15で得られた tert ブチル 6 フルオロー 2 （ヒ ドロキシメチル） 1H—インドール— 1—カルボキシレート（150mg, 0. 57mmol)、 および、 1一（4ーヒドロキシフエ-ル）エタノン（77mg, 0. 57mmol)力ら、無色結晶 の標記化合物（140mg,収率 65%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.96 (2Η, d, J = 9.0 Hz), 7.88 (IH, dd, J = 10.7, 2.4
3
Hz), 7.43 (IH, dd, J = 8.8, 5.9 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.00 (IH, ddd, J = 9.3, 8.8, 2.4 Hz), 6.68 (IH, s), 5.44 (2H, s), 2.57 (3H, s), 1.64 (9H, s).
[0508] (参考例 69) N— (4 ヒドロキシフエ-ル）—N—メチルシクロプロパンカルボキサミ ド、
4—メチルァミノフエノール硫酸塩（16. 5g, 95. 7mmol)、および、トリェチルアミン（ 66. 5ml, 479mmol)の塩化メチレン溶液（192ml)に氷冷下にてシクロプロパン力 ルボニル クロリド（25. Og, 239mmol)を滴下した。 N, N ジメチルァミノピリジン（ 585mg, 4. 79mmol)を加えた後、反応液を室温に戻し、終夜攪拌した。減圧下に て溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチルで希釈した後、セライトを用いて不溶物を濾別し た。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール (96ml)に溶解した後、炭 酸カリウム（26. 5g, 191mmol)を加え、室温にて 6時間撹拌した。セライトを用いて 不溶物を濾別し、減圧下にて溶媒を留去した後、残渣を酢酸ェチルで希釈し、 1N- 塩酸に注いだ。酢酸ェチルにて抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、析出してきた粉末を濾取し て、褐色粉末の標記化合物（16. 6g,収率 90%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.12 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz),
3
5.29 (IH, s), 3.25 (3H, s), 1.40 (IH, m), 1.00 (2H, m), 0.62 (2H, m).
[0509] (参考例 70)ァリル 6 フルオロー 2—(ヒドロキシメチル）—IH—インドールー 1 カルボキシレート
参考例 1 (2)で得られたェチル 6 フルオロー 1H インドールー 2 カルボキシレ ート（5.31g, 28. lmmol)から、参考例 45 (1)、および、参考例 45 (2)と同様にして 、白色固体の標記化合物（2.14g,収率 31%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.74 (IH, dd, J = 10.9, 2.3 Hz), 7.44 (IH, dd, J =
3
8.6, 5.5 Hz), 7.01 (IH, ddd, J = 10.9, 8.6, 2.3 Hz), 6.59 (IH, s), 6.18—6.07 (IH, m), 5.53 (IH, d, J = 17.2 Hz), 5.44 (IH, d, J = 11.7 Hz), 5.00 (2H, dd, J = 6.3, 1.5 Hz), 4.81 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.48 (IH, t, J = 7.8 Hz).
[0510] ( 試験例 1)コトランスフエクシヨンアツセィ（Co- transfection assay)
試験化合物による LXRの転写活性の活性ィ匕作用または阻害作用は、細胞系アツセ ィであるコトランスフエクシヨンアツセィにより測定できる。 LXRは、 RXRとのへテロダイ マーを形成して機能することが示されている。コトランスフエクシヨンアツセィにおいて は、まず LXRおよび RXRの発現プラスミドと、 LXR- RXRヘテロダイマー応答 DNA配列 の 3コピーを含むルシフェラーゼレポーター発現プラスミドとを、哺乳類細胞に一過性 トランスフエクシヨンにより導入する。次にこのトランスフエクシヨンされた細胞を LXRァ ゴニスト活性を有する試験化合物で処理すると、 LXRの転写活性化作用が増強され 、試験化合物の LXRァゴ-スト活性力 ルシフェラーゼ活性の上昇として測定できる。 同様に、試験化合物の LXRアンタゴニスト活性は、試験化合物が、 LXRァゴ-ストに よる転写活性ィ匕を競合的に阻害する強さを決定することにより測定できる。
[1]使用物質
(1) CV-1アフリカミドリザル腎細胞（ATCC CCL-70)
(2)コトランスフエクシヨン発現プラスミド、 pCDNA- hLXR αまたは pCDNA- hLXR j8、 レポーター（LXREx3- pTAL- Luc Vector)
(3) Lipofect AMINE, Plus Reagent (INVITROGEN)のトランスフエクシヨン試薬
(4)細胞溶解緩衝液 [Paasive Lysis Buffer, 5 X (PROMEGA CORPORATION)を D.W.で希釈]
(5) Luciferase Assay Reagent (PROMEGA CORPORATION)
(6)培地 [Dulbecco' s Modified Eagle Medium (GIBCO) 500ml, Gentamicin Reagent Solution(GIBCO) 2.5ml, 2mM L- Gluta Max I Suprement (GIBCO) 5.0ml, MEM Sodium Pyruvate Solution (GIBCO) 5.0ml, Penicillin-Streptomycin (GIBCO) 5.0ml, し harcoal/Dextran Treated FBS (Hyし lone) 50ml]
(7) OPTI-MEM I Reduced-Serum Medium (GIBCO)
[2]スクリーニング試薬の調整
上記 CV- 1細胞を 96 Well Assay Plate (Costar 3610)に 2 X 104個 ZlOO μ MZwellに なるようにまき、 37°Cでー晚インキュベートした。
DNAトランスフエクシヨンは、トランスフエクシヨン試薬に添付された説明書に従い以 下のように行った。 2本の 50mlチューブに 10 の OPTI- MEM I Reduced-Serum Medium (GIBCO)および 0.5 μ 1の Lipofect AMINE (INVITROGEN)を加え、その混合 溶液を撹拌することにより溶液 Aを得た。別のチューブにそれぞれ下記（1)の物質を 加え、その混合溶液を撹拌して 15分間静置することにより、溶液 Bを得た。また、下記 (2)の物質を用いて同様の操作を行うことにより溶液 Cを得た；
(1) 10 μ 1の ΟΡΉ— MEM I Reduced-Serum Medium, 1 μ 1の Plus Reagent (
INVITROGEN)、および 0.1 μ gの DNA[PCMX- LXR a (33ng)および LXRE (66ng)]； (2) 10 μ 1の ΟΡΉ— MEM I Reduced-Serum Medium, 1 μ 1の Plus Reagent (
INVITROGEN)、および 0.1 μ gの DNA[PCMX— LXR j8 (33ng)および LXRE (66ng)]。 上記溶液 Bのそれぞれに上記溶液 Aの全量を加え、撹拌して 15分間静置すること〖こ より、 LXR o;液を得た。また上記溶液 Cおよび溶液 Aを用いて同様の操作を行うこと により、 LXR |8液を得た。
[0512] 上記で CV-1細胞をインキュベートした 96 Well Assay Plateからデカンテーシヨンに より培地を取り除き水分をよく除去した後、 50 1/wellの OPTI-MEM I
Reduced-Serum Mediumを各 wellに加えた。さらに、各 wellに 20 1/wellの上記 LXR α 液または LXR |8液を加えて、 37°Cで 3時間インキュベートした。
[0513] 3時間後に、各 wellに 70 μ 1/wellの 20% Charcoal FBS- DMEMをカ卩えた。培地である FBS- DMEMは、 9 : 1の比率の Charcoalおよび Dextran Treated FBSを混合して調整し た。次 ヽで、 lmM、 0.3mM、 0.1mM、 30 Μ、 10 M、 3 M、 1 M、また ίま Ο Μの濃 度になるように DMSOで調整した試験化合物を 1.4 1/wellずつ各 wellにカ卩えた。この とき実際の well中の試験化合物の濃度は上記の 1/100である。以上により調整された 各 well中の CV-1細胞を 37°Cでー晚インキュベートした。
[3]測定手順
上記インキュベートの後、 CV-1細胞を鏡検した。デカンテーシヨンにより培地を取り 除き水分をよく除去した後、各 wellの底面に白色のシールを貼った。蒸留水で 5倍に 希釈した Passive Lysys Buffer (5 X ) (PROMEGA CORPORATION)を 20 μ 1/wellずつ 各 wellに加え、プレートシェーカーを用いて 15分間かけて CV-1細胞を溶解した。 100 μ 1/wellの Luciferase Assay Reagent (PROMEGA CORPORATION)を各 wellに加え 、 Wallac ARVO HTS 1429 Multilabel Counter (登録商標； Perkin Elmer)または Analyst HT (登録商標； Bio Systems)を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。
[0514] LXRZLXREコトランスフエクシヨンアツセィにより、試験化合物の作用の強さを示す EC 値、および、試験化合物の％活性ィ匕能を表すエフイカシー（Efficacy)を決定する
50
ことが出来る。エフイカシ一は、 LXRァゴ-スト活性を有するコントロールイ匕合物、また は、 LXRァゴ-スト活性を有しないコントロール (DMSOZ溶媒）に対する相対的な活 性ィ匕能で表される。本アツセィでは、 LXRァゴ-スト活性を有するコントロールイ匕合物 として、 N— (2,2,2 トリフルォロェチル) N— {4— [2,2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロ キシ— 1— (トリフルォロメチル)ェチル]フエ-ル}ベンゼンスルホンアミド（国際公開 WO2000/054756の第 55頁に記載された化合物 12；以下、化合物 Dと 、う）を用いた
[0515] 濃度一応答曲線は、（1Z2) LOG単位、計 8点の希釈系列の濃度での測定値から 作成した。各濃度での測定値は、一つの濃度につき 96wellプレートの 4wellの値の平 均値として算出した。本アツセィのデータを、次式にフィッティングさせて、 EC 値を算
50 出することができる：
Y = Bottom + (Top - Bottom)/(l + 10z)
Z = (logEC -X)*HillSlope
50
EC 値は、試験化合物が最大応答 (Top)とベースライン (Bottom)との間の中間値
50
与 X· 度として定 ^される [「Fitting to Sigmoidal dose-response (variable slope)」 (Graph Pad PRISM version 3.02)参照]。コントロール化合物である LXRァゴ-ストに 対する相対エフイカシーまたは0 /0コントロールの値は、コントロール化合物として用い た化合物 Dが示す最大応答値との比較により決定した。
[0516] φ:アツセィで^:験した場 、実施 f列 1力ら 19、 21力ら 27、 31力ら 33、 35力ら 39、 4 1、 43力ら 48、 50力ら 55、 57、および、 59力ら 98のィ匕合物は、 LXR aに対して 3 M以下の EC 直を した。また、 Jif列 1力ら 5、 7力ら 19、 21、 23力ら 27、 31力ら 3
50
3、 35力ら 39、 41力ら 48、 50力ら 54、 57、および、 59力ら 98のィ匕合物は、 LXR jSに 対して 3 μ Μ以下の EC 値を示した。以上より、本発明の化合物は、 LXR o;および
50
LXR /3に対して優れた結合活性を有し、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖 尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎 症性サイト力インにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、または、糖尿病等の治 療または予防のための医薬として有用である。
[0517]
(試験例 2)抗炎症作用
本試験例に用いた動物および試薬は、特に記するもの以外は、以下の通りである。
[0518] CD1マウス（6乃至 10週齢、雄および雌）は、 日本チャールズ 'リバ一社より購入し、 温度および湿度の管理下飼育し、飼料および飲料水を随意に摂取させる。 1群 5匹 の動物を、 5日間の順化飼育後に実験に用いる。
[0519] ホルボール 12-ミリステート- 13-アセテート (TPA)は、刺激性の接触性皮膚炎を惹 起する。 0.03% (w/v) TPAZアセトン溶液 10 μ 1を試験マウスの左耳の内面および外 面それぞれに塗布する（計 20 1)。右耳にはアセトンのみを塗布する。 ΤΡΑ塗布の 4 5分後および 4時間後に、試験化合物（10mM—アセトン溶液 ) 20 1を両耳の両面に 塗布する。コントロール群動物は、同様に溶媒として用いたアセトンのみで処理する。
[0520] アレルギー性接触皮膚炎は、 CD1雌マウスの剪毛した背中に 15% (w/v) 4-エトキシ メチレン- 2-フエ-ル- 2-ォキサゾリン- 5-オン（ォキサゾロン） Zアセトン溶液 20 μ 1を 1 日 1回、 2日間塗布し感作させておき、 7日目に 2%ォキサゾロン/アセトン溶液 10 1 を左耳の両面に塗布して、惹起させる。右耳にはアセトンのみを塗布する。耳へのォ キサゾロン塗布の 45分後および 4時間後に、試験化合物（10mM—アセトン溶液) 20 μほたはアセトンを上述と同様にして塗布する。
[0521] 炎症の程度は、 ΤΡΑまたはォキサゾロンにより炎症が惹起された 18時間後に、試験 化合物で処理した左耳と、溶媒で処理した右耳との、耳の厚さ、および Ζまたは、耳 重量の増加割合を測定してを評価する。耳の厚さは、デジタルノギスで測定し、耳重 量の変化を測定するため、 6mmパンチを用いて組織採取を行う。炎症の程度は、次 式に従い定量化される：
耳増大率 (％) = 100 X [(a)-(b)/(b)]
[式中、（a)は、試験化合物で処理した左耳の厚さまたは重量であり、（b)は、コント口 ールの右耳の厚さまたは重量である]。
[0522] 本発明の化合物は、本方法で試験した場合、優れた抗炎症作用を示し、炎症性疾 患のための医薬として有用である。
[0523]
(試験例 3)血糖降下作用
本発明の化合物の血糖降下作用は、以下のようにして測定される。
[0524] 日本クレア社より購入した KKマウス (4乃至 5月齢)の尾静脈から血液を採取する。
遠心分離した後、血漿グルコース濃度をグルコース分析装置（Glucoloader- GXT、 A &T社）により測定する。これら糖尿病発症マウスを群分けし (一群 3乃至 4匹）、 0.1乃 至 0.001% (w/w)の試験化合物を含有する粉末状餌 (F-2、船橋農場)を 7日間与え る。試験化合物を投与されたマウス群を試験化合物投与群とし、試験化合物を含ま ない粉末状餌を投与されたマウス群をコントロール群とする。 7日後、各マウスの尾静 脈から血液を採取し、血漿グルコース濃度を測定する。血漿グルコース低下率は、次 式より算出される：
血漿グルコース低下率 (％) = (コントロール群の平均血漿グルコース濃度 試験 化合物投与群の平均血漿グルコース濃度) X 100Zコントロール群の血漿グルコース 濃度。
[0525] 本発明の化合物は、本方法で試験した場合、優れた血糖降下作用を示し、糖尿病 のための医薬として有用である。
[0526]
(製剤例 1)ハ ドカプセル剤
標準二分式ハードゼラチンカプセルに、粉末状の実施例 1の化合物（lOOmg)、ラタ トース（150mg)、セル口ース（50mg)およびステアリン酸マグネシウム（6mg)を充填して 、ハードカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
[0527]
(製剤例 2)ソフトカプセル剤
大豆油、ォリーブ油のような消化性油状物、および、実施例 2の化合物の混合物を 、 lOOmgの活性成分を含有するように、ゼラチン中に注入して、ソフトカプセルを製造 し、洗浄後、乾燥する。
[0528]
(製剤例 3)錠剤
実施例 3の化合物（lOOmg)、コロイド性二酸ィ匕珪素（0.2mg)、ステアリン酸マグネシ ゥム（5mg)、微結晶性セルロース（275mg)、デンプン（llmg)およびラタトース（98.8mg )を用いて、常法に従って、錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じて、コー ティングを施すことができる。
[0529] (製剤例 4)懸濁剤
懸濁剤 5ml中に、微粉ィ匕した実施例 4の化合物（lOOmg)、カルボキシメチルセル口 —スナトリウム（lOOmg)、安息香酸ナトリウム (5mg)、ソルビト—ル溶液（日本薬局方、 l.Og)、およびバニリン (0.025ml)を含有するように、懸濁剤を製造する。
[0530]
(製剤例 5)クリーム
ホワイトペトロラトム (40重量％)、微結晶性ワックス (3重量％)、ラノリン（10重量％)、 ソノレビタンモノラウレート（5重量0 /0)、 0.3%ポリオキシエチレン (20)ソルビタンモノラウレ ート（0.3重量0 /0)、および水 (41.7重量％)からなる 5gのタリ—ム中に、微粉化した実 施例 5の化合物（lOOmg)を混入することにより、クリームを製造する。
産業上の利用可能性
[0531] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルは、 LXRに対して優れた結合活性を有し、また、吸収、体内分布、血中半減期 等の点で、優れた体内動態的性質を有し、腎臓、肝臓、および他の臓器に対する毒 性も低い。従って、本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容され る塩もしくはエステルは、温血動物用、好適には、ヒト用の医薬として有用である。一 般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルは、特に、 動脈硬化症 (動脈硬化症を発症し得る疾患に起因する動脈硬化症を含む）；ァテロ ーム性動脈硬化症；糖尿病に起因する動脈硬化症；高脂血症；高コレステロール血 症;脂質関連疾患;慢性関節リューマチ、骨関節炎、アレルギー性疾患、喘息、敗血 症、乾癬、骨粗鬆症のような、炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患である炎 症性疾患;全身性エリトマト一デス、潰瘍性大腸炎、クローン病のような自己免疫疾患 ；虚血性心疾患、心不全のような心血管性疾患;脳血管性疾患；腎疾患;糖尿病;網 膜症、腎症、神経症、冠動脈疾患のような糖尿病合併症;肥満;腎炎;肝炎;癌;また は、アルツハイマー病;好適には、動脈硬化症 (動脈硬化症を発症し得る疾患に起 因する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化 症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイト力インにより引き 起こされる疾患である炎症性疾患、または、糖尿病；最も好適には、動脈硬化症の治 療または予防のための医薬として有用である。

Claims

請求の範囲
-般式 (I)
[化 1]
アルキル
Figure imgf000238_0001
基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 7個のハ
1 6 1 6
ロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、ヒドロキシル基、 C Cアルコキ
1 6 1 6 シ基、ハロゲノ C Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 7個
1 6 1 6
のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、 C Cアルキルチオ基、 C
1 6 1 6
-Cアルキルスルフィニル基、 C—Cアルキルスルホニル基、アミノ基、 C -Cアル
1 6 1 6 1 6 キルアミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2
1 6
つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原 子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員 飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、シァノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、または、フ ェニノレ基を示し；
R5は、水素原子、 C -Cアルキル基、または、ハロゲノ基を示し；
1 6
R6は、式— COR8 [式中、 R8は、 C— Cアルコキシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ基
1 8 1 6
(当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C C
1 6 1 6 アルコキシ基を示す）、（C -Cシクロアルキル)—(C -Cアルコキシ)基、フエ二ルー
3 8 1 6
(C Cアルコキシ)基、置換フエ二ルー (C Cアルコキシ)基（当該置換基は、同一
1 6 1 6
または異なり、置換基群 j8より選択される 1乃至 3個の基である）、 C Cアルケニル
3 7 ォキシ基、 C—Cシクロアルキルォキシ基、フエニルォキシ基、置換フエニルォキシ
3 8
基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 )8より選択される 1乃至 3個の基で ある）、 C -Cアルキルアミノ基、または、ジ (C -Cアルキル)アミノ基（当該アルキル
1 6 1 6
基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒と なって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の 原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよ ゝ）を示す。 ]を有す る基、
式—SO R9 [式中、 R9は、 C -Cアルキル基、フエ-ルー (C -Cアルキル)基、フ
2 1 6 1 6
エル基、置換フ ニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 |8より選択 される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基、または、置換 5乃 至 6員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 |8より 選択される 1乃至 3個の基である）を示す。 ]を有する基、
フエ-ルー (C Cアルキル)基、置換フ -ルー (C Cアルキル)基（当該置換基
1 6 1 6
は、同一または異なり、置換基群ひより選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 6員 芳香族へテロシクリル (C—Cアルキル)基、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロ
1 6
シクリル- (C— Cアルキル)基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群ひより
1 6
選択される 1乃至 3個の基である）を示し；
R7は、式ー ！^ 1!^1、—CSN(R1Q)R12、—SO N(R10)R12、—CONR13R"、—SO
2
R12、— NR15R16、 -X'NCR1^^11, -X3N(R10)R12,— X3Z2N(R1())R12、もしくは、―
2
X3Z2R12を有する基、式 (II)
[化 2]
Figure imgf000239_0001
を有する基
[式中、 R1Qは、水素原子、 C -Cアルキル基、（C -Cシクロアルキル)—(C -C
1 6 3 6 1 2 アルキル)基、または、 c -cシクロアルキル基を示し、
3 6
R11は、水素原子、 C— Cアルキル基、置換 C— Cアルキル基（当該置換基は、同
1 6 1 6
一または異なり、置換基群 γより選択される 1乃至 3個の基である）、（C Cシクロア
3 8 ルキル)—(c -cアルキル)基、置換 -cシクロアルキル) (c -cアルキル)基
1 6 3 8 1 6
(当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γより選択される 1乃至 3個の基である ) , c -cシクロアルキル基、置換 Cシクロアルキル)基（当該置換基は、同一ま たは異なり、置換基群 γより選択される 1乃至 3個の基である）、 C Cアルケニル基
2 7
、置換 C— Cアルケニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γより選択
2 7
される 1乃至 3個の基である）、 C Cアルコキシ基、 C Cアルケニルォキシ基、 C
1 6 3 7 3
— Cシクロアルキルォキシ基、 C— Cアルキルアミノ基、 C— Cアルケニルァミノ基、
8 1 6 3 7
c - cシクロアルキルアミノ基、ジ (c - cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同
3 8 1 6
一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、 窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含 有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、ジ (C— Cァルケ-ル)アミ
3 7
ノ基（当該ァルケ-ル基は、同一または異なる）、ジ (C— Cシクロアルキル)アミノ基（
3 8
当該シクロアルキル基は、同一または異なる）、 N—(C—Cアルキル)—N—(C—C
1 6 3 7 アルケニル)アミノ基、 N— (C—Cアルキル) N— (C—Cシクロアルキル)アミノ基、
1 6 3 8
N— (C—Cアルケニル) N— (C—Cシクロアルキル)アミノ基、フエニル基、または
3 7 3 8
、 4乃至 10員へテロシクリル基を示し [ただし、 NO^^R11および— Χ^^^Ζ1!^11 において Ζ1が— SO—であるとき、 R11は水素原子ではなぐ NO^^Z1!^11において
2
R1Qが水素原子であり、 Z1が— CO であるとき、 R11は C— Cアルコキシ基ではない]
1 4
R12は、水素原子、 C—Cアルキル基、置換 C—Cアルキル基（当該置換基は、同
1 6 1 6
一または異なり、置換基群 γより選択される 1乃至 3個の基である）、（C Cシクロア
3 8 ルキル)— (C— Cアルキル)基、フエ二ルー (C— Cアルキル)基、 4乃至 10員へテロ
1 6 1 6
シクリル—(C—Cアルキル)基、 C—Cシクロアルキル基、置換 —Cシクロアルキ
1 6 3 8 3 8 ル)基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γより選択される 1乃至 3個の基 である）、 C— Cァルケ-ル基を示し (ただし、—SO R12において R12は水素原子で
3 7 2
はなぐ X 2R12において Z2が一 SO—であるとき、 R12は水素原子ではない）、
2
R13および R14は、 R13および R"の結合する窒素原子と一緒となって、置換されてもよ い 5乃至 7員飽和へテロシクリル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群ひよ り選択される 1乃至 3個の基である）を示し、
R15は、 R1Qと同意義を示し (ただし、 R15は水素原子ではない）、
R16は、 C Cアルキル基または C Cァルケ-ル基を示し、 Aは、 2—ォキソピロリジン— 1—ィル基、 2,5 ジォキソピロリジン— 1—ィル基、ま たは、 2 ォキソ 1,3—ォキサゾリジン 3 ィル基を示し、
X3は、 C— Cァノレキレン基を示し、
1 2
Z1は、式 CO 、 一CS—もしくは so を有する基を示し、
2
Z2は、式 CO—もしくは so を有する基を示す。 ]、
2
ヒドロキシ (C— Cアルキル)基、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリ
1 6
ル基は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 2乃至 3個の 原子を含有する）、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリ ル基は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 2乃至 3個の 原子を含有し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 αより選択される 1乃至 3個の基である）を示し；
X1は、メチレン基または置換メチレン基（当該置換基は、 1または 2個の同一または 異なる C—Cアルキル基である）を示し；
1 4
X2は、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、 1または 2個の 同一または異なる C—Cアルキル基である）を示し、
1 4
Υは、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 j8 より選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基、または、 置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 βより選択される 1乃至 3個の基である）を示し；
置換基群 αは、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 6 1 6 1 Cアルキル基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す)
6 1 6
、 C—Cアルコキシ基、および、ハロゲノ基力 なる群を示し；
1 6
置換基群 j8は、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 6 1 6 1 Cアルキル基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す)
6 1 6
、 C—Cアルコキシ基、（C—Cアルコキシ)カルボ-ル基、シァノ基、ニトロ基、およ
1 6 1 6
び、ハロゲノ基からなる群を示し；
置換基群 0 は、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ
1 6 1 6
基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、フエ-ルー (C—Cアルコキシ)基、フエ-ルォキシ基、アミ
6 1 6
ノ基、 C—Cアルキルアミノ基、ジ (C—Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同 一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、 窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含 有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、ジ (C— Cアルキル)ァミノ
1 6
カルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該 ァミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力もなる群 より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成し てもよい）、および、ハロゲノ基からなる群を示す。 ]で表される化合物またはその薬理 上許容される塩もしくはエステノレ。
[2] ルキル基、ハロゲ
Figure imgf000242_0001
ノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で
1 4 1 4
置換された c—Cアルキル基を示す）、 C—Cアルコキシ基、ハロゲノ C—Cアルコ
1 4 1 4 1 4 キシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C
1 4
—Cアルキル基を示す）、 C—Cアルキルスルホニル基、フルォロ基、クロ口基、ま
1 4 1 4
たは、ブロモ基である請求の範囲第 1項に記載の化合物またはその薬理上許容され る塩もしくはエステル。
[3] アルキル基、フル
Figure imgf000242_0002
ォロメチル基、クロロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、ペンタフル ォロェチル基、メトキシ基、エトキシ基、フルォロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフルォ ロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基、メタンスルホ-ル基、 エタンスルホ-ル基、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基である請求の範囲第 1 項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[4]
Figure imgf000242_0003
および、 R4が、同一または異なり、水素原子、トリフルォロメチル基、メトキ シ基、フルォロ基、または、クロ口基である請求の範囲第 1項に記載の化合物または その薬理上許容される塩もしくはエステル。
[5] R5が、同一または異なり、水素原子、 C— Cアルキル基、トリフルォロメチル基、フル
1 4
ォロ基、クロ口基、または、ブロモ基である請求の範囲第 1項乃至第 4項のいずれか に記載の化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[6] R5が、水素原子である請求の範囲第 1項乃至第 4項のいずれかに記載の化合物また はその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[7] R6が、式— COR8a [式中、 R8aは、 C— Cアルコキシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ基
1 6 2 6
(当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C C
2 6 2 6 アルコキシ基を示す）、（c シクロアルキル)
3 -C 6 —(c コキシ)基、フエ二ルー
1 -cアル
2
(C Cアルコキシ)基、置換フエ二ルー (C Cアルコキシ)基（当該置換基は、同一
1 4 1 4
または異なり、置換基群 j8 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C Cァルケ-
3 6 ルォキシ基、 C—Cシクロアルキルォキシ基、フエニルォキシ基、置換フエ二ルォキ
3 6
シ基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 ι8 1より選択される 1乃至 2個の基 である）、 C—Cアルキルアミノ基、ジ (C—Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、
1 4 1 4
同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって 、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を 含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよ ゝ）を示す。 ]を有する基、 式 SO R9a [式中、 R9aは、 C—Cアルキル基、フエ-ルー (C—Cアルキル)基、フ
2 1 4 1 2
ェニル基、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 j8 1より選 択される 1乃至 2個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシク リル基は、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基 、または、ピリジル基を示す)、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該 ヘテロシクリル基は、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリ ァゾリル基、または、ピリジル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 β 1より選択される 1乃至 2個の基である）を示す。 ]を有する基、
フエ-ルー (C Cアルキル)基、置換フ -ルー (C Cアルキル)基（当該置換基
1 2 1 2
は、同一または異なり、置換基群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 5乃至 6 員芳香族へテロシクリル— (C— Cアルキル)基（当該へテロシクリル基は、チェ-ル
1 2
基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、または、ピリジル基 を示す）、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル—(C—Cアルキル)基（当該
1 2
ヘテロシクリル基は、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリ ァゾリル基、または、ピリジル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a 1より選択される 1乃至 2個の基である）であり；
置換基群 α 1は、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1
-Cアルキル基は、 1乃至 5個のフルォロ、クロ口もしくはブロモ基で置換された C
4 1
Cアルキル基を示す）、フルォロ基、および、クロ口基力 なる群であり、
4
置換基群 j8 1は、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1
-Cアルキル基は、 1乃至 5個のフルォロ、クロ口もしくはブロモ基で置換された C
4 1 cアルキル基を示す）、 c -cアルコキシ基、 c -cアルコキシカルボニル基、シァ
4 1 4 1 4
ノ基、ニトロ基、フルォロ基、クロ口基、および、ブロモ基力 なる群である請求の範囲 第 1項乃至第 6項のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩もしく はエステル。
R6が、式— COR8b [式中、 R8bは、 C— Cアルコキシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ基
2 6 2 6
(当該ハロゲノ C— Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロ、クロ口もしくはブロモ基
2 6
で置換された c -Cアルコキシ基を示す）、（c -cシクロアルキル)—(c -cアル
2 6 3 4 1 2 コキシ)基、フエ二ルー (c -cアルコキシ)基、置換フエ二ルー (c -cアルコキシ)基
1 2 1 2
(当該置換基は、同一または異なり、置換基群 ι8 1より選択される 1乃至 2個の基であ る）、 C—Cァルケ-ルォキシ基、または、 C—Cシクロアルキルォキシ基を示す。 ]
3 6 3 4
を有する基、
式— SO R% [式中、 R%は、フ -ル基、置換フ ニル基（当該置換基は、同一また
2
は異なり、置換基群 j8 2より選択される 1乃至 2個の基である）、チェ-ル基、ピリジル 基、または、置換チェ-ル基もしくは置換ピリジル基（当該置換基は、同一または異 なり、置換基群 )8 2より選択される 1乃至 2個の基である）を示す。 ]を有する基、 ベンジル基、置換ベンジル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群《2より 選択される 1乃至 2個の基である）、ピリジルメチル基、または、置換ピリジルメチル基 ( 当該置換基は、同一または異なり、置換基群《2より選択される 1乃至 2個の基である )であり；
置換基群 a 2は、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、フルォロ基、および、 クロ口基力 なる群であり、 置換基群 β 2は、メチル基、ェチル基、フルォロメチル基、クロロメチル基、ジフルォ ロメチル基、トリフルォロメチル基、ペンタフルォロェチル基、メトキシ基、エトキシ基、 メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、シァノ基、ニトロ基、フルォロ基、およ び、クロ口基力 なる群である請求の範囲第 1項乃至第 6項のいずれかに記載の化合 物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[9] R6が、式— COR8e[式中、 R&は、 C— Cアルコキシ基、または、ハロゲノ C— Cアル
3 6 3 5 コキシ基（当該ハロゲノ C—Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロもしくはクロ口基
3 5
で置換された C Cアルコキシ基を示す)を示す。 ]を有する基である請求の範囲第
3 5
1項乃至第 6項のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩もしくは エステル。
[10] R6が、式一 COR8d (式中、 R8dは、 2—プロポキシ基または 2—メチル 2—プロポキシ 基を示す。）を有する基である請求の範囲第 1項乃至第 6項のいずれかに記載の化 合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[11] R7が、式— Ν^^Ζ1!^113 -CSN(R10a)R12\—SO N(R10a)R 12\— CONR13aR1½、 -
2
SO R12 —NR15 16a、 -X3aN(R10a)Z1Rn\ -X3aN(R10a)R12\もしくは、 -X3¾2N(R
2
1Qa)R12aを有する基
[式中、 R1Qaは、水素原子、 C -Cアルキル基、（C—Cシクロアルキル) (C -C
1 4 3 4 1 2 アルキル)基、または、 c 3 -cシクロアルキル基を示し、
4
RUaは、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基（当該置換基は、
1 4 1 4
同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、（C— Cシク
3 6 口アルキル) (c 1 -cアルキル)基、置換
4 3 -cシクロアルキル)
6 (c 1 -cアルキ
4 ル)基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の 基である）、 C Cシクロアルキル基、置換 Cシクロアルキル)基（当該置換基
3 6 3 6
は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C— C
2 5 ァルケ-ル基、置換 c—Cアルケニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換
2 5
基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C—Cアルコキシ基、 C—Cシクロ
1 4 3 6 ァノレキノレオキシ基、 C Cァノレケニノレオキシ基、 C Cァノレキノレアミノ基、 C C
3 5 1 4 3 6 シクロアルキルアミノ基、 C—Cアルケニルァミノ基、ジ (C—Cアルキル)アミノ基（当 該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原 子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される 1 乃至 2個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、ジ (C
3
— Cシクロアルキル)アミノ基（当該シクロアルキル基は、同一または異なる）、ジ (C -
6 3
Cアルケニル)アミノ基（当該アルケニル基は、同一または異なる）、 N— (C -Cアル
5 1 4 キル)— N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基、 N— (C— Cアルキル)— N— (C— C
3 6 1 4 3 5 アルケニル)アミノ基、 N— (C— Cアルケニル)一 N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基
3 5 3 6
、フエ-ル基、または、 5乃至 7員へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、窒素原 子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 7員へテロシクリル基を示す)を示し [ただし、
Figure imgf000246_0001
^Ζ1!^113において Z1が— SO—であるとき、 RUaは水素原子ではなぐ -N(R10a)Z1R
2
llaにおいて R1Qaが水素原子であり、 Z1がー CO であるとき、 RUaは C -Cアルコキシ
1 4 基ではない]、
R12aは、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基（当該置換基は、
1 4 1 4
同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、（C— Cシク
3 6 口アルキル)— (C— Cアルキル)基、フエ二ルー (C— Cアルキル)基、 5乃至 7員へテ
1 4 1 4
ロシクリル (C Cアルキル)基（当該へテロシクリル基は、窒素原子、酸素原子お
1 4
よび硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 7員へテロ シクリル基を示す）、 C Cシクロアルキル基、置換 Cシクロアルキル)基（当該
3 6 3 6
置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、ま たは、 C— Cァルケ-ル基を示し (ただし、—SO R12aにおいて R12aは水素原子では
3 5 2
ない)、
R13aおよび R14aは、 R13aおよび R14aの結合する窒素原子と一緒となって、置換されて もよい 5乃至 6員飽和へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、窒素原子、酸素原 子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 6員 飽和へテロシクリル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群ひ 1より選 択される 1乃至 2個の基である）を示し、
R15aは、 R1Qaと同意義を示し (ただし、 R15aは水素原子ではない）、 Rlbaは、 C— Cアルキル基または C— Cァルケ-ル基を示し、
1 4 3 5
X3aは、メチレン基を示す。]、
2 ォキソピロリジン 1ーィル基、 2,5 ジォキソピロリジン 1ーィル基、 2—ォキ ソ 1,3 ォキサゾリジン 3—ィル基、
ヒドロキシ (C— Cアルキル)基、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシク
1 4
リル基は、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリ ル基、イソチアゾリル基、トリァゾリル基、ォキサジァゾリル基、または、チアジアゾリル 基を示す）、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は 、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソ チアゾリル基、トリァゾリル基、ォキサジァゾリル基、または、チアジアゾリル基を示し、 当該置換基は、同一または異なり、置換基群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である )であり；
置換基群 0 1は、ヒドロキシル基、 C -Cアルコキシ基、ハロゲノ C -Cアルコキシ
1 4 1 4 基（当該ハロゲノ C -Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロ、クロ口もしくはブロモ
1 4
基で置換された c -cアルコキシ基を示す）、フエ-ルー (C—Cアルコキシ)基、フ
1 4 1 4 ェ-ルォキシ基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当
1 4 1 4
該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原 子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される 1 乃至 2個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、ジ (C
1 Cアルキル)ァミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当
4
該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子およ び硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へ テロシクリル基を形成してもよい）、フルォロ基、クロ口基、および、ブロモ基力 なる群 である請求の範囲第 1項乃至第 10項のいずれかに記載の化合物またはその薬理上 許容される塩もしくはエステノレ。
R7が、式— もしくは、 CONR
Figure imgf000247_0001
13bR14bを有する基
[式中、 R1Qbは、 C— Cアルキル基、シクロプロピル— (C— Cアルキル)基、または 、 c—cシクロアルキル基を示し、
3 4
RUbは、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基（当該置換基は、
1 4 1 4
同一または異なり、置換基群 γ 2より選択される 1乃至 2個の基である）、（C -Cシク
3 5 口アルキル) (c -cアルキル)基、置換 -cシクロアルキル) (c -cアルキ
1 2 3 5 1 2 ル)基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 2より選択される 1乃至 2個の 基である）、 C Cシクロアルキル基、置換 Cシクロアルキル)基（当該置換基
3 5 3 5
は、同一または異なり、置換基群 γ 2より選択される 1乃至 2個の基である）、 C -C
2 4 ァルケ-ル基、または、置換 C—Cアルケニル基（当該置換基は、同一または異なり
2 4
、置換基群 γ 2より選択される 1乃至 2個の基である）を示し [ただし、 -NCR^^Z^1113 において Z1がー SO—であるとき、 RUbは水素原子ではない]、
2
R12bは、水素原子、メチル基、ェチル基、（C—Cシクロアルキル) (C -Cアルキ
3 4 1 2 ル)基、シクロプロピル基、シクロブチル基、または、 C Cアルケニル基を示し、
3 4
R13bおよび R14bは、 R13bおよび R14bの結合する窒素原子と一緒となって、置換されて もよいピロリジ -ル基、ピベリジ-ル基、ピペラジ-ル基、モルホリニル基もしくはチォ モルホリニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群《2より選択される 1乃 至 2個の基である）を示す。 ]、
イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、または、置換されたィ ミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基もしくはトリァゾリル基（当該置換基は、置 換基群 a 2より選択される 1個の基である）であり；
置換基群 0 2は、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、フルォロメトキシ基、クロ口 メトキシ基、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基、 ベンジルォキシ基、フエニルォキシ基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメ チルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジメチルァミノカルボ-ル基、ジェチルァミノカルボ -ル基、フルォロ基、および、クロ口基力もなる群である請求の範囲第 1項乃至第 10 項の 、ずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。 R7が、式— Ν^^Ζ1!^1^を有する基
[式中、 R1Qeは、メチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を示し、
Rlleは、 C— Cアルキル基、置換 C— Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 γ 2より選択される 1個の基である）、シクロプロピル—(C -Cアルキル)基、 C -Cシク
1 2 3 4 口アルキル基、または、 C Cァルケ-ル基を示す。 ]である請求の範囲第 1項乃至
2 4
第 10項のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル
[14] R7が、式— N(R1M)CORlldもしくは— N(R1M)CSRlldを有する基
[式中、 R1Mは、メチル基またはェチル基を示し、
RUdは、メチル基、ェチル基、 1—プロピル基、メトキシメチル基、シクロプロピルメチ ル基、または、シクロプロピル基を示す。 ]である請求の範囲第 1項乃至第 10項のい ずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[15] X1が、メチレン基である請求の範囲第 1項乃至第 14項のいずれかに記載の化合物ま たはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[16] X2が、単結合である請求の範囲第 1項乃至第 15項のいずれかに記載の化合物また はその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[17] Yが、フエ-ル基、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 β 1より選択される 1個 の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、チェ-ル 基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、または、ピリジル基 を示す）、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、 チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、または、 ピリジル基を示し、当該置換基は、置換基群 |8 1より選択される 1個の基である）であ る請求の範囲第 1項乃至第 16項のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容 される塩もしくはエステル。
[18] Υが、フエ-ル基、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 β 1より選択される 1個 の基である）、ピリジル基、または、置換ピリジル基（当該置換基は、置換基群 j8 1より 選択される 1個の基である）である請求の範囲第 1項乃至第 16項のいずれかに記載 の化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[19] Y力 フエ-ル基である請求の範囲第 1項乃至第 16項のいずれかに記載の化合物ま たはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[20]
Figure imgf000249_0001
および、 R4が、同一または異なり、水素原子、 C— Cアルキル基、ハロゲ ノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で
1 4 1 4
置換された c -cアルキル基を示す）、 c -cアルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコ
1 4 1 4 1 4 キシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C
1 4
— Cアルキル基を示す）、 C— Cアルキルスルホ-ル基、フルォロ基、クロ口基、ま
1 4 1 4
たは、ブロモ基であり、
R5が、同一または異なり、水素原子、 C— Cアルキル基、トリフルォロメチル基、フ
1 4
ルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基であり、
R6が、式 COR8a [式中、 R8aは、 C -Cアルコキシ基、ハロゲノ C -Cアルコキシ
1 6 2 6 基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C
2 6 2 cアルコキシ基を示す）、（c -cシクロアルキル)—(c -cアルコキシ)基、フエニル
6 3 6 1 2
(C Cアルコキシ)基、置換フエ二ルー (C Cアルコキシ)基（当該置換基は、同
1 4 1 4
一または異なり、置換基群 j8 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C Cァルケ
3 6 ニルォキシ基、 C—Cシクロアルキルォキシ基、フエニルォキシ基、置換フエニルォ
3 6
キシ基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 ι8 1より選択される 1乃至 2個の 基である）、 C -Cアルキルアミノ基、ジ (C -Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基
1 4 1 4
は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒とな つて、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原 子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよ 、）を示す。 ]を有する 基、
式 SO R9a [式中、 R9aは、 C—Cアルキル基、フエ-ルー (C -Cアルキル)基、フ
2 1 4 1 2
ェニル基、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 j8 1より選 択される 1乃至 2個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシク リル基は、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基 、または、ピリジル基を示す)、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該 ヘテロシクリル基は、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリ ァゾリル基、または、ピリジル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 β 1より選択される 1乃至 2個の基である）を示す。 ]を有する基、
フエ-ルー (C Cアルキル)基、置換フ -ルー (C Cアルキル)基（当該置換基 は、同一または異なり、置換基群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 5乃至 6 員芳香族へテロシクリル— (C— Cアルキル)基（当該へテロシクリル基は、チェ-ル
1 2
基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、または、ピリジル基 を示す）、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル—(C—Cアルキル)基（当該
1 2
ヘテロシクリル基は、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリ ァゾリル基、または、ピリジル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a 1より選択される 1乃至 2個の基である）であり、
R7が、式— — CONR13aR"a、
Figure imgf000251_0001
— SO R12a、— NR15 16a、 -X3aN(R10a)Z1Rn\ -X3aN(R10a)R12\もしくは、 -Χ¾2Ν(
2
R1Qa)R12aを有する基
[式中、 R1Qaは、水素原子、 C -Cアルキル基、（C—Cシクロアルキル) (C -C
1 4 3 4 1 2 アルキル)基、または、 c - cシクロアルキル基を示し、
3 4
RUaは、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基（当該置換基は、
1 4 1 4
同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、（C— Cシク
3 6 口アルキル) (c - cアルキル)基、置換 - cシクロアルキル) (c - cアルキ
1 4 3 6 1 4 ル)基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の 基である）、 C Cシクロアルキル基、置換 Cシクロアルキル)基（当該置換基
3 6 3 6
は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C— C
2 5 ァルケ-ル基、置換 c—Cアルケニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換
2 5
基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C—Cアルコキシ基、 C—Cシクロ
1 4 3 6 ァノレキノレオキシ基、 C Cァノレケニノレオキシ基、 C Cァノレキノレアミノ基、 C C
3 5 1 4 3 6 シクロアルキルアミノ基、 C—Cアルケニルァミノ基、ジ (C—Cアルキル)アミノ基（当
3 5 1 4
該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原 子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される 1 乃至 2個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、ジ (C
3
— Cシクロアルキル)アミノ基（当該シクロアルキル基は、同一または異なる）、ジ (C -
6 3
Cアルケニル)アミノ基（当該アルケニル基は、同一または異なる）、 N— (C -Cアル
5 1 4 キル)— N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基、 N— (C— Cアルキル)— N— (C— C ァルケ-ル)アミノ基、 N— (C— Cァルケ-ル)一 N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基
3 5 3 6
、フエ-ル基、または、 5乃至 7員へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、窒素原 子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 7員へテロシクリル基を示す)を示し [ただし、
Figure imgf000252_0001
1()a)ziRiiaにおいて ζιが— so—であるとき、 Rllaは水素原子ではなぐ -NCR'^Z'R
2
llaにおいて R1Qaが水素原子であり、 Z1がー CO であるとき、 RUaは C -Cアルコキシ
1 4 基ではない]、
R12aは、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基（当該置換基は、
1 4 1 4
同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、（C— Cシク
3 6 口アルキル)— (C— Cアルキル)基、フエ二ルー (C— Cアルキル)基、 5乃至 7員へテ
1 4 1 4
ロシクリル (C Cアルキル)基（当該へテロシクリル基は、窒素原子、酸素原子お
1 4
よび硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 7員へテロ シクリル基を示す）、 C Cシクロアルキル基、置換 Cシクロアルキル)基（当該
3 6 3 6
置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基である）、ま たは、 C— Cァルケ-ル基を示し (ただし、—SO R12aにおいて R12aは水素原子では
3 5 2
ない)、
R13aおよび R14aは、 R13aおよび R14aの結合する窒素原子と一緒となって、置換されて もよい 5乃至 6員飽和へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、窒素原子、酸素原 子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 6員 飽和へテロシクリル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群ひ 1より選 択される 1乃至 2個の基である）を示し、
R15aは、 R1Qaと同意義を示し (ただし、 R15aは水素原子ではない）、
R16aは、 C— Cアルキル基または C— Cァルケ-ル基を示し、
1 4 3 5
X3aは、メチレン基を示す。]、
2 ォキソピロリジン 1ーィル基、 2,5 ジォキソピロリジン 1ーィル基、 2—ォキ ソ 1,3 ォキサゾリジン 3—ィル基、
ヒドロキシ (C— Cアルキル)基、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシク
1 4
リル基は、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリ ル基、イソチアゾリル基、トリァゾリル基、ォキサジァゾリル基、または、チアジアゾリル 基を示す）、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は 、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソ チアゾリル基、トリァゾリル基、ォキサジァゾリル基、または、チアジアゾリル基を示し、 当該置換基は、同一または異なり、置換基群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である )であり
X1が、メチレン基または置換メチレン基（当該置換基は、 1または 2個の同一または 異なる C Cアルキル基である）であり、
1 4
X2が、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、 1または 2個の 同一または異なる C Cアルキル基である）であり、
1 4
Υが、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 j8 1より選択される 1 個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、チェ- ル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、または、ピリジル 基を示す）、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は 、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、または、 ピリジル基を示し、当該置換基は、置換基群 |8 1より選択される 1個の基である）であ る請求の範囲第 1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステ ル。
アルキル基、フル
Figure imgf000253_0001
ォロメチル基、クロロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、ペンタフル ォロェチル基、メトキシ基、エトキシ基、フルォロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフルォ ロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基、メタンスルホ-ル基、 エタンスルホ-ル基、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基であり、
R5が、水素原子であり、
R6が、式一 COR8b [式中、 R8bは、 C— Cアルコキシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ
2 6 2 6 基（当該ハロゲノ C—Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロ、クロ口もしくはブロモ
2 6
基で置換された C—Cアルコキシ基を示す）、（C—Cシクロアルキル) (C—Cァ
2 6 3 4 1 2 ルコキシ)基、フエ-ルー (c -cアルコキシ)基、置換フエ-ルー (C—Cアルコキシ） 基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 ι8 1より選択される 1乃至 2個の基で ある）、 C -Cァルケ-ルォキシ基、または、 C—Cシクロアルキルォキシ基を示す。
3 6 3 4
]を有する基、
式— SO R% [式中、 R%は、フ -ル基、置換フ ニル基（当該置換基は、同一また
2
は異なり、置換基群 j8 2より選択される 1乃至 2個の基である）、チェ-ル基、ピリジル 基、または、置換チェ-ル基もしくは置換ピリジル基（当該置換基は、同一または異 なり、置換基群 )8 2より選択される 1乃至 2個の基である）を示す。 ]を有する基、 ベンジル基、置換ベンジル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群《2より 選択される 1乃至 2個の基である）、ピリジルメチル基、または、置換ピリジルメチル基 ( 当該置換基は、同一または異なり、置換基群《2より選択される 1乃至 2個の基である )であり、
R7が、式— ΝΟ^ Ζ1!^1113 — CSN(R10b)R12b、—SO N(R 10b)R 12 もしくは、—CON
2
R13bR14bを有する基
[式中、 R1Qbは、 C— Cアルキル基、シクロプロピル— (C— Cアルキル)基、または
1 4 1 2
、 C—Cシクロアルキル基を示し、
3 4
RUbは、水素原子、 C—Cアルキル基、置換 C—Cアルキル基（当該置換基は、
1 4 1 4
同一または異なり、置換基群 γ 2より選択される 1乃至 2個の基である）、（C—Cシク
3 5 口アルキル) (C—Cアルキル)基、置換 —Cシクロアルキル) (C—Cアルキ
1 2 3 5 1 2 ル)基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 2より選択される 1乃至 2個の 基である）、 C Cシクロアルキル基、置換 Cシクロアルキル)基（当該置換基
3 5 3 5
は、同一または異なり、置換基群 γ 2より選択される 1乃至 2個の基である）、 C—C
2 4 ァルケ-ル基、または、置換 C—Cアルケニル基（当該置換基は、同一または異なり
2 4
、置換基群 γ 2より選択される 1乃至 2個の基である）を示し [ただし、 -NCR^^Z^1113 において Z1がー SO—であるとき、 RUbは水素原子ではない]、
2
R12bは、水素原子、メチル基、ェチル基、（C—Cシクロアルキル) (C -Cアルキ
3 4 1 2 ル)基、シクロプロピル基、シクロブチル基、または、 C Cアルケニル基を示し、
3 4
R13bおよび R14bは、 R13bおよび R14bの結合する窒素原子と一緒となって、置換されて もよいピロリジ -ル基、ピベリジ-ル基、ピペラジ-ル基、モルホリニル基もしくはチォ モルホリニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群《2より選択される 1乃 至 2個の基である）を示す。 ]、
イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、または、置換されたィ ミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基もしくはトリァゾリル基（当該置換基は、置 換基群《2より選択される 1個の基である）であり、
X1力 メチレン基であり、
X2が、単結合であり、
Yが、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 j8 1より選択される 1 個の基である）、ピリジル基、または、置換ピリジル基（当該置換基は、置換基群 j8 1よ り選択される 1個の基である)である請求の範囲第 1項に記載の化合物またはその薬 理上許容される塩もしくはエステル。
Figure imgf000255_0001
および、 R4が、同一または異なり、水素原子、トリフルォロメチル基、メトキ シ基、フルォロ基、または、クロ口基であり、
R5が、水素原子であり、
R6が、式— COR8e [式中、 R&は、 C— Cアルコキシ基、または、ハロゲノ C— C了
3 6 3 5 ルコキシ基（当該ハロゲノ C—Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロもしくはクロ口
3 5
基で置換された C Cアルコキシ基を示す)を示す。 ]を有する基であり、
3 5
R7が、式— ΝΟ^,Ζ1!^を有する基
[式中、 R1Qeは、メチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を示し、
Rlleは、 C— Cアルキル基、置換 C— Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 γ
1 4 1 4
2より選択される 1個の基である）、シクロプロピル—(C -Cアルキル)基、 C -Cシク
1 2 3 4 口アルキル基、または、 C Cアルケニル基を示す。 ]であり、
2 4
X1力 メチレン基であり、
X2が、単結合であり、
Υが、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 j8 1より選択される 1 個の基である）、ピリジル基、または、置換ピリジル基（当該置換基は、置換基群 j8 1よ り選択される 1個の基である)である請求の範囲第 1項に記載の化合物またはその薬 理上許容される塩もしくはエステル。 [23]
Figure imgf000256_0001
および、 R4が、同一または異なり、水素原子、トリフルォロメチル基、メトキ シ基、フルォロ基、または、クロ口基であり、
R5が、水素原子であり、
R6が、式一 COR8d (式中、 R8dは、 2—プロポキシ基または 2—メチル 2—プロポキ シ基を示す。）を有する基であり、
R7が、式— N(R1M)CORlldもしくは— N(R1M)CSRlldを有する基
[式中、 R1Mは、メチル基またはェチル基を示し、
RUdは、メチル基、ェチル基、 1—プロピル基、メトキシメチル基、シクロプロピルメチ ル基、または、シクロプロピル基を示す。 ]であり、
X1力 メチレン基であり、
X2が、単結合であり、
Yが、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 j8 1より選択される 1 個の基である）、ピリジル基、または、置換ピリジル基（当該置換基は、置換基群 j8 1よ り選択される 1個の基である)である請求の範囲第 1項に記載の化合物またはその薬 理上許容される塩もしくはエステル。
[24]
Figure imgf000256_0002
および、 R4が、同一または異なり、水素原子、トリフルォロメチル基、メトキ シ基、フルォロ基、または、クロ口基であり、
R5が、水素原子であり、
R6が、式一 COR8d (式中、 R8dは、 2—プロポキシ基または 2—メチル 2—プロポキ シ基を示す。）を有する基であり、
R7が、式— N(R1M)CORlldもしくは— N(R1M)CSRlldを有する基
[式中、 R1Mは、メチル基またはェチル基を示し、
RUdは、メチル基、ェチル基、 1—プロピル基、メトキシメチル基、シクロプロピルメチ ル基、または、シクロプロピル基を示す。 ]であり、
X1力 メチレン基であり、
X2が、単結合であり、
Yが、フエニル基である請求の範囲第 1項に記載の化合物またはその薬理上許容 される塩もしくはエステル。 tert—ブチル 2— ({4— [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ }メ チル）ー5 フルオロー 1H—インドールー 1 カルボキシレート、
tert ブチル 6 フルオロー 2—（{4 [ (メトキシァセチル）（メチル）ァミノ]フエノキ シ}メチル） 1H—インドールー 1 カルボキシレート、
tert—ブチル 6 フルォロ 2— ({4— [メチル（プロピオ-ル）ァミノ]フエノキシ }メ チル） 1H—インドールー 1 カルボキシレート、
tert—ブチル 2— ({4— [ブチリル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—6 フルォロ 1H—インドールー 1 カルボキシレート、
tert—ブチル 2— ({4— [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ }メ チル） 6 フルォロ 1H—インドール— 1 カルボキシレート、
tert—ブチル 2— ({4— [ (シクロプロピルカルボノチオイル）（メチル）ァミノ]フエノキ シ}メチル）—6 フルオロー 1H—インドール— 1—カルボキシレート、
tert—ブチル 2— ({4— [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ }メ チル）—4, 6 ジフルオロー 1H—インドールー 1 カルボキシレート、
tert ブチル 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボノチオイル）（メチル）ァミノ]フエノキ シ}メチル）—4, 6 ジフルオロー 1H—インドールー 1 カルボキシレート、 tert—ブチル 2— ({4— [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ }メ チル）—5, 6 ジフルオロー 1H—インドールー 1 カルボキシレート、
tert ブチル 6 フルオロー 2—（{4 [ (2—メトキシェタンチオイル）（メチル）アミ ノ]フエノキシ }メチル） 1H—インドール一 1—カルボキシレート、
イソプロピル 2— ({4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ }メチ ル）—6 フルオロー 1H—インドール— 1—カルボキシレート、
tert—ブチル 6 クロ口 2— ({4— [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フ エノキシ }メチル） 5 フルオロー 1H—インドール一 1—カルボキシレート、 tert—ブチル 5 クロ口 2— ({4— [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フ エノキシ }メチル）ー6 フルオロー 1H—インドールー 1 カルボキシレート、および、 tert—ブチル 2— ({4— [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ }メ チル）—5, 6 ジクロロー 1H—インドールー 1 カルボキシレート 力 なる群より選択される請求の範囲第 1項に記載の化合物またはその薬理上許容 される塩もしくはエステル。
[26] 請求の範囲第 1項乃至第 25項のいずれかに記載の一般式 (I)で表される化合物ま たはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬組成 物。
[27] 医薬組成物が、動脈硬化症 (動脈硬化症を発症し得る疾患に起因する動脈硬化症 を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高 コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患で ある炎症性疾患、自己免疫疾患、心血管性疾患、脳血管性疾患、腎疾患、糖尿病、 糖尿病合併症、肥満、腎炎、肝炎、癌、および、アルツハイマー病力 なる群より選 択される疾患の治療または予防のための医薬組成物である請求の範囲第 26項に記 載の医薬組成物。
[28] 医薬組成物が、動脈硬化症 (動脈硬化症を発症し得る疾患に起因する動脈硬化症 を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高 コレステロール症、脂質関連疾患、炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患であ る炎症性疾患、および、糖尿病力 なる群より選択される疾患の治療または予防のた めの医薬組成物である請求の範囲第 26項に記載の医薬組成物。
[29] 医薬組成物が、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症および糖尿病に起因する動 脈硬化症力 なる群より選択される疾患の治療または予防のための医薬組成物であ る請求の範囲第 26項に記載の医薬組成物。
[30] 医薬組成物を製造するための、請求の範囲第 1項乃至第 25項のいずれかに記載の 一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルの使用
[31] 医薬組成物が、動脈硬化症 (動脈硬化症を発症し得る疾患に起因する動脈硬化症 を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高 コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患で ある炎症性疾患、自己免疫疾患、心血管性疾患、脳血管性疾患、腎疾患、糖尿病、 糖尿病合併症、肥満、腎炎、肝炎、癌、および、アルツハイマー病力 なる群より選 択される疾患の治療または予防のための医薬組成物である請求の範囲第 30項に記 載の使用。
[32] 医薬組成物が、動脈硬化症 (動脈硬化症を発症し得る疾患に起因する動脈硬化症 を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高 コレステロール症、脂質関連疾患、炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患であ る炎症性疾患、および、糖尿病力 なる群より選択される疾患の治療または予防のた めの医薬組成物である請求の範囲第 30項に記載の使用。
[33] 医薬組成物が、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症および糖尿病に起因する動 脈硬化症力 なる群より選択される疾患の治療または予防のための医薬組成物であ る請求の範囲第 30項に記載の使用。
[34] 請求の範囲第 1項乃至第 25項のいずれかに記載の一般式 (I)で表される化合物ま たはその薬理上許容される塩もしくはエステルの有効量を温血動物に投与すること による疾患の治療または予防のための方法。
[35] 疾患が動脈硬化症（ (動脈硬化症を発症し得る疾患に起因する動脈硬化症を含む） 、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレステ ロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患である炎 症性疾患、自己免疫疾患、心血管性疾患、脳血管性疾患、腎疾患、糖尿病、糖尿 病合併症、肥満、腎炎、肝炎、癌、および、アルツハイマー病力 なる群より選択され る疾患である請求の範囲第 34項に記載の方法。
[36] 疾患が動脈硬化症 (動脈硬化症を発症し得る疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレステロ ール症、脂質関連疾患、炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患である炎症性 疾患、および、糖尿病力 なる群より選択される疾患である請求の範囲第 34項に記 載の方法。
[37] 疾患が動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症および糖尿病に起因する動脈硬化症 力 なる群より選択される疾患である請求の範囲第 34項に記載の方法。
[38] 請求の範囲第 1項乃至第 25項のいずれかに記載の一般式 (I)で表される化合物ま たはその薬理上許容される塩もしくはエステル、ならびに、 HMG-CoA還元酵素阻害 剤、 CETP阻害剤、 ACAT阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸着イオン交 換榭脂、フイブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、アンジォテンシン Π阻害剤、利尿剤 およびそれらの組合わせ力もなる群より選択される薬剤を、同時にまたは時間を置 、 て別々に投与するための医薬糸且成物。
[39] 薬剤が HMG— CoA還元酵素阻害剤である請求の範囲第 38項に記載の医薬組成 物。
[40] 薬剤がプラバスタチン、口パスタチン、シンパスタチン、フルパスタチン、セリバスタチ ン、アトルバスタチン、ピタパスタチン、または、ロスパスタチンである請求の範囲第 38 項に記載の医薬組成物。
[41] 薬剤がプラバスタチン、アトルバスタチンまたはロスパスタチンである請求の範囲第 3 8項に記載の医薬組成物
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