WO2005111026A1 - Procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable - Google Patents

Procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable Download PDF

Info

Publication number
WO2005111026A1
WO2005111026A1 PCT/FR2005/000395 FR2005000395W WO2005111026A1 WO 2005111026 A1 WO2005111026 A1 WO 2005111026A1 FR 2005000395 W FR2005000395 W FR 2005000395W WO 2005111026 A1 WO2005111026 A1 WO 2005111026A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
process according
synthesis process
synthesis
Prior art date
Application number
PCT/FR2005/000395
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Michel Lerestif
Jean-Pierre Lecouve
Daniel Brigot
Original Assignee
Les Laboiratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboiratoires Servier filed Critical Les Laboiratoires Servier
Publication of WO2005111026A1 publication Critical patent/WO2005111026A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a process for the synthesis of 1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-one derivatives, and their application to the synthesis of ivabradine and its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid .
  • the present invention relates to a method for synthesizing compounds of formula (I):
  • R 1 and R 2 which may be identical or different, each represents a linear or branched alkoxy (C 1 -C 6) group or, together with the carbon atom carrying them, form a 1,3-dioxane, 1,3-dioxane ring; dioxolane or 1,3-dioxepane.
  • Ivabradine as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, and more particularly its hydrochloride, have very interesting pharmacological and therapeutic properties, especially bradycardic properties, which render these compounds useful in the treatment or prevention of different clinical situations of myocardial ischemia such as angina pectoris, myocardial infarction and associated arrhythmias, as well as in various pathologies involving rhythm disorders, particularly supraventricular disorders.
  • EP 0204349 also describes the access to the diethyl acetal of formula (Ia):
  • alcoholates and especially potassium tert-butoxide, have the drawback of being extremely hygroscopic, which complicates their storage and makes it more difficult to use them on an industrial scale.
  • Another reagent commonly used to deprotonate an amide function is sodium hydride, used in dimethylformamide.
  • the sodium hydride dimethylformamide pair besides being also very hygroscopic, has the major disadvantage of being explosive at relatively low temperatures.
  • the present invention relates to a method for synthesizing compounds of formula (I):
  • R.! and R 2 which may be identical or different, each represent a linear or branched alkoxy (-Cs) group, or together with the carbon atom carrying them form a 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane or 1, 3-dioxepane,
  • a base selected from sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonia in aqueous solution, carbonates or bicarbonates,
  • the leaving groups there may be mentioned, without limitation, the halogen atoms, preferably the bromine atom, and the tosylate, mesylate and triflate groups.
  • hydroorganic solvent is meant a mixture of water and an organic solvent.
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • DMF dimethylformamide
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • the preferred organic solvent for the process of the present invention is N-methylpyrrolidone.
  • the preferred hydroorganic solvent for the process of the present invention is a mixture of water and N-methylpyrrolidone.
  • Soda and potash can be used in solid form, or as an aqueous or organic solution.
  • the base is sodium hydroxide, it is preferably used in aqueous solution.
  • the quantity of sodium hydroxide is preferably between 1 and 2 moles per mole of compound of formula (IV).
  • reaction temperature is preferably between 20 and 100 ° C.
  • the preferred carbonates or bicarbonates are carbonates or bicarbonates of sodium, potassium or cesium.
  • reaction temperature is preferably greater than 80 ° C.
  • the compounds of formula (V) preferably used are those for which R 1 and R 2 together with the carbon atom carrying them form a 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ring. or 1,3-dioxepane.
  • the compounds of formula (I) obtained according to the process of the present invention are particularly useful as synthesis intermediates in the synthesis of ivabradine and its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid.
  • the product After returning to ambient temperature, the product is isolated by precipitation in water, frosting, filtration and drying.

Abstract

Procédé de synthèse des composés de formule (I) : dans laquelle RI et R2, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkoxy (C1-C8) linéaire ou ramifié, ou bien forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane. Application à la synthèse de l'ivabradine, de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de ses hydrates.

Description

PROCEDE DE SYNTHESE DE DERIVES DE LA 1, 3-DIHYDRO-2H-3-BENZAZEPIN-2-ONE, ET APPLICATION A LA SYNTHESE DE L'IVABRADINE ET DE SES SELS D'ADDITION A UN ACIDE PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE
La présente invention concerne un procédé de synthèse de dérivés de la l,3-dihydro-2H-3- benzazépin-2-one, et leur application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse des composés de formule (I) :
Figure imgf000002_0001
dans laquelle Ri et R2, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkoxy (Ci-Cs) linéaire ou ramifié, ou bien forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane.
Les composés de formule (I) obtenus selon le procédé de l'invention sont utiles dans la synthèse de l'ivabradine de formule (II) :
Figure imgf000002_0002
ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7~yl]méthyl}(méthyl)amino] propyl}-7,8-dimémoxy-l,3,4,5-téfrahydro-2H-3-benzazépm-2-one, de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de ses hydrates.
L'ivabradine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement son chlorhydrate, possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques très intéressantes, notamment des propriétés bradycardisantes, qui rendent ces composés utiles dans le traitement ou la prévention des différentes situations cliniques d'ischémie myocardique telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associés, ainsi que dans les différentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supra-ventriculaires.
La préparation et l'utilisation en thérapeutique de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement de son chlorhydrate, ont été décrits dans le brevet européen EP 0534 859.
Ce brevet décrit la synthèse du chlorhydrate de l'ivabradine à partir du composé de formule (III) :
Figure imgf000003_0001
Un accès au composé de formule (III) a été décrit dans la publication J. Med. Chem 1990,
Vol. 33 (5), 1496-1504, ainsi que dans le brevet EP 0204349, par alkylation du composé de formule (IV) :
Figure imgf000003_0002
par le l-bromo-3-chloropropane, dans le diméthylsulfoxyde, en présence de tert-butylate de potassium.
Le brevet EP 0204349 décrit également l'accès au diéthylacétal de formule (la) :
Figure imgf000004_0001
par alkylation du composé de formule (IV) par le diéthylacétal du 3- chloropropionaldéhyde, dans les mêmes conditions (tert-butylate de potassium, diméthylsulfoxyde) .
L'utilisation d'une base forte telle que le tert-butylate de potassium correspond aux conditions habituelles requises pour déprotonner une fonction amide.
Cependant, les alcoolates, et notamment le tert-butylate de potassium, présentent l'inconvénient d'être extrêmement hygroscopiques, ce qui complique leur stockage et rend plus délicate leur utilisation à l'échelle industrielle.
Un autre réactif couramment utilisé pour déprotonner une fonction amide est l'hydrure de sodium, utilisé dans la diméthylformamide.
Cependant, le couple hydrure de sodium diméthylformamide, outre le fait qu'il soit lui aussi très hygroscopique, présente l'inconvénient majeur d'être explosif à des températures relativement basses.
Or, compte-tenu de l'intérêt industriel de l'ivabradine et de ses sels, il était impératif de trouver un procédé performant permettant notamment d'accéder au dérivé de 1,3-dihydro- 2H-3-benzazéρin-2-one de formule (I) avec un bon rendement, tout en évitant l'utilisation de réactifs hygroscopiques. Or, la Demanderesse s'est aperçue que la réaction d'alkylation du composé de formule (IV) par un composé brome pouvait tout aussi bien être effectuée en présence de soude, de potasse, d'ammoniaque en solution aqueuse, d'un carbonate ou d'un bicarbonate, en particulier un carbonate ou bicarbonate de sodium, de potassium ou de césium, dont la manipulation est beaucoup plus aisée, en particulier à l'échelle industrielle. Ce fait est surprenant, car il va à l'encontre de ce qui est habituellement observé pour les lactames, puisque leur déprotonnation requiert habituellement l'utilisation d'une base plus forte.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse des composés de formule (I) :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle R.! et R2, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkoxy ( -Cs) linéaire ou ramifié, ou bien forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane,
caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (IV) :
Figure imgf000005_0002
à une réaction d'alkylation par le composé de formule (V)
Figure imgf000006_0001
dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis précédemment, et X représente un groupement partant,
dans un solvant organique ou hydroorganique,
en présence d'une base choisie parmi la soude, la potasse, l'ammoniaque en solution aqueuse, les carbonates ou les bicarbonates,
pour conduire après isolement au composé de formule (I).
Parmi les groupements partants, on peut citer à titre non limitatif les atomes d'halogène, préférentiellement l'atome de brome, et les groupements tosylate, mésylate et triflate.
Par solvant hydroorganique, on entend un mélange d'eau et d'un solvant organique.
Parmi les solvants organiques utilisables dans le procédé de l'invention, on peut citer à titre non limitatif la N-méthylpyrrolidone (NMP), la diméthylformamide (DMF) et le diméthylsulfoxyde (DMSO).
Le solvant organique préféré pour le procédé de la présente invention est la N- méthylpyrrolidone.
Le solvant hydroorganique préféré pour le procédé de la présente invention est un mélange d'eau et de N-méthylpyrrolidone.
La soude et la potasse peuvent être utilisées sous forme solide, ou sous forme de solution aqueuse ou organique. Lorsque la base est la soude, elle est préférentiellement utilisée en solution aqueuse. La quantité de soude est préférentiellement comprise entre 1 et 2 moles par mole de composé de formule (IV).
En présence de soude, la température de réaction est préférentiellement comprise entre 20 et 100°C.
Les carbonates ou bicarbonates préférés sont les carbonates ou bicarbonates de sodium, de potassium ou de césium.
En présence de carbonate de sodium ou de potassium, la température de réaction est préférentiellement supérieure à 80°C.
Dans le procédé selon l'invention, les composés de formule (V) préférentiellement utilisés sont ceux pour lesquels R\ et R2 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane.
Les composés de formule (I) pour lesquels R\ et R2 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane sont des produits nouveaux, utiles comme intermédiaires de synthèse dans l'industrie chimique ou pharmaceutique, et font à ce titre partie intégrante de la présente invention.
Les composés de formule (I) obtenus selon le procédé de la présente invention sont particulièrement utiles comme intermédiaires de synthèse dans la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
A titre d'exemple, l'hydrogénation catalytique d'un composé de formule (I) conduit au composé hydrogéné correspondant de formule (VII) :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle R\ et R2 sont tels que définis dans la formule (I),
dont la déprotection du diacétal conduit à l'aldéhyde de formule (VIII) :
Figure imgf000008_0001
qui est mis en réaction avec la (7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7-yl]-N- méthylméthanamine dans des conditions d'amination réductrice, pour conduire à l'ivabradine.
Les exemples ci-dessous illustrent l'invention.
EXEMPLE 1 ; 3- 2-(lî3-Dioxolan-2-yl)™êthyl]-7.8-diméthoxy-l,3-dihydro-2fi-3- benzazépin-2-one - mode opératoire en présence de soude
Dans un réacteur, charger 100 g de 7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazépin-2-one,
200 ml de N-méthylpyrrolidone et 115 g de 2-(2-bromoéthyI)-l,3-dioxolane puis amener la température du milieu réactionnel à 40°C et additionner 71 g de lessive de soude à 30 %, en maintenant la température masse à 40°C. Chauffer ensuite le mélange à 60°C, et agiter pendant 2 h, puis couler 400 ml d'eau à 60°C, refroidir le milieu réactionnel à 20°C , puis, après 1 h, à 2°C.
Filtrer le précipité obtenu, le laver et le sécher.
Le produit du titre est obtenu avec un rendement de 87 %.
EXEMPLE 2 : 3-[2-(l,3-Dioxolan-2-yI)-éthyl]-7,8-diméthoxy-l,3-dîhydro-2iï-3- benzazépîn-2-one - mode opératoire en présence de carbonate de potassium Dans un réacteur, charger 100 g de 7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazépin-2-one,
250 ml de N-méthylpyrrolidone et 180,4 g de carbonate de potassium, puis agiter ce mélange pendant 3h à 130°C. Additionner ensuite en trois fois, à 2h d'intervalle et à 130°C, sous forte agitation, le 2-(2-bromoéthyl)-l,3-dioxolane (90,8 g, 40,7 g puis 16,3 g).
Après retour à température ambiante, le produit est isolé par précipitation dans l'eau, glaçage, filtration et séchage.
Le produit du titre est obtenu avec un rendement de 80 %.

Claims

REVENDICATIONS
Procédé de synthèse des composés de formule (I)
Figure imgf000010_0001
dans laquelle
Figure imgf000010_0002
et R2, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkoxy ( -Cs) linéaire ou ramifié, ou bien forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane,
caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (IV) :
Figure imgf000010_0003
à une réaction d'alkylation par le composé de formule (V)
Figure imgf000010_0004
dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis précédemment, et X représente un groupement partant,
dans un solvant organique ou hydroorganique, en présence d'une base choisie parmi la soude, la potasse, l'ammoniaque en solution aqueuse, les carbonates ou les bicarbonates, pour conduire après isolement au composé de formule (I).
2. Procédé de synthèse selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il utilise un réactif de formule (V) pour lequel X représente un atome d'halogène ou un groupement tosylate, mésylate ou triflate.
3. Procédé de synthèse selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il utilise un réactif de formule (V) pour lequel X représente un atome de brome.
4. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le solvant organique est la N-méthylpyrrolidone.
5. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il utilise la soude en solution aqueuse.
6. Procédé de synthèse selon la revendication 5, caractérisé en ce que la quantité de soude est comprise entre 1 et 2 moles par mole de composé de formule (IV).
7. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 5 ou 6, caractérisé en ce que la température de réaction est comprise entre 20 et 100°C.
8. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il utilise le carbonate de sodium ou de potassium.
9. Procédé de synthèse selon la revendication 8, caractérisé en ce que la température de réaction est supérieure à 80°C.
10. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il utilise comme réactif un composé de formule (V), pour lequel Ri et R forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane.
11. Composé de formule (I) :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle Ri et R2 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane.
12. Procédé de synthèse de l'ivabradine, de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de ses hydrates, dans lequel le composé de formule (IV) est transformé en intermédiaire de formule (I) suivant le procédé de la revendication 1, puis l'intermédiaire de formule (I) est transformé en ivabradine.
PCT/FR2005/000395 2004-04-13 2005-02-21 Procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable WO2005111026A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0403829A FR2868776B1 (fr) 2004-04-13 2004-04-13 Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR0403829 2004-04-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005111026A1 true WO2005111026A1 (fr) 2005-11-24

Family

ID=34941960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2005/000395 WO2005111026A1 (fr) 2004-04-13 2005-02-21 Procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Country Status (33)

Country Link
US (1) US7074920B2 (fr)
EP (1) EP1589014B1 (fr)
JP (2) JP4511970B2 (fr)
KR (1) KR100636500B1 (fr)
CN (1) CN1332951C (fr)
AR (1) AR047686A1 (fr)
AT (1) ATE375339T1 (fr)
AU (1) AU2005200860B2 (fr)
BR (1) BRPI0500478B8 (fr)
CA (1) CA2496721C (fr)
CY (1) CY1107101T1 (fr)
DE (1) DE602005002776T2 (fr)
DK (1) DK1589014T3 (fr)
EA (1) EA007744B1 (fr)
ES (1) ES2294652T3 (fr)
FR (1) FR2868776B1 (fr)
GE (1) GEP20074137B (fr)
HK (1) HK1079776A1 (fr)
HR (1) HRP20070503T3 (fr)
MA (1) MA27599A1 (fr)
ME (1) ME01402B (fr)
MX (1) MXPA05003695A (fr)
MY (1) MY141223A (fr)
NO (1) NO329438B1 (fr)
NZ (1) NZ538327A (fr)
PL (1) PL1589014T3 (fr)
PT (1) PT1589014E (fr)
RS (1) RS50546B (fr)
SG (1) SG116573A1 (fr)
SI (1) SI1589014T1 (fr)
UA (1) UA81772C2 (fr)
WO (1) WO2005111026A1 (fr)
ZA (1) ZA200501467B (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011098582A2 (fr) 2010-02-12 2011-08-18 Krka, D.D., Novo Mesto Nouvelles formes de chlorhydrate d'ivabradine

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2868776B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
KR101478855B1 (ko) 2007-05-30 2015-01-02 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 이바브라딘 히드로클로라이드 및 그의 다형태의 제조방법
WO2010072409A1 (fr) 2008-12-22 2010-07-01 Krka, D. D., Novo Mesto Procédé pour la préparation d'ivabradine
FR2956401B1 (fr) * 2010-02-17 2012-02-03 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2984320B1 (fr) * 2011-12-20 2013-11-29 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0065229A1 (fr) * 1981-05-19 1982-11-24 Dr. Karl Thomae GmbH Benzazépines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments
EP0109636A2 (fr) * 1982-11-18 1984-05-30 Dr. Karl Thomae GmbH Dérivés de benzazépine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments
EP0161604A2 (fr) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae GmbH Dérivés d'aminotétraline, médicaments contenant ces composés et procédé pour leur préparation
EP0204349A2 (fr) * 1985-06-01 1986-12-10 Dr. Karl Thomae GmbH Dérivés d'amines hétéroaromatiques, médicaments les contenant et procédé pour leur préparation
EP0292840A2 (fr) * 1987-05-25 1988-11-30 Dr. Karl Thomae GmbH Dérivés d'amines cycliques, médicaments le contenant et procédé de leur préparation

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
DE3519735A1 (de) * 1985-06-01 1986-12-04 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JP2568416B2 (ja) * 1986-11-04 1997-01-08 大塚製薬株式会社 ヒドロフルオレン誘導体
JPH0495078A (ja) * 1990-08-08 1992-03-27 Nippon Shoji Kk ピリミドン誘導体の製造法、そのための中間体
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
TW279860B (fr) * 1993-11-12 1996-07-01 Ciba Geigy Ag
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868776B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0065229A1 (fr) * 1981-05-19 1982-11-24 Dr. Karl Thomae GmbH Benzazépines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments
EP0109636A2 (fr) * 1982-11-18 1984-05-30 Dr. Karl Thomae GmbH Dérivés de benzazépine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments
EP0161604A2 (fr) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae GmbH Dérivés d'aminotétraline, médicaments contenant ces composés et procédé pour leur préparation
EP0204349A2 (fr) * 1985-06-01 1986-12-10 Dr. Karl Thomae GmbH Dérivés d'amines hétéroaromatiques, médicaments les contenant et procédé pour leur préparation
EP0292840A2 (fr) * 1987-05-25 1988-11-30 Dr. Karl Thomae GmbH Dérivés d'amines cycliques, médicaments le contenant et procédé de leur préparation

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011098582A2 (fr) 2010-02-12 2011-08-18 Krka, D.D., Novo Mesto Nouvelles formes de chlorhydrate d'ivabradine
EP2902384A1 (fr) 2010-02-12 2015-08-05 KRKA, D.D., Novo Mesto Formes de chlorhydrate d'ivabradine

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0500478B1 (pt) 2019-04-02
NO20050885D0 (no) 2005-02-18
SI1589014T1 (sl) 2008-02-29
FR2868776B1 (fr) 2008-04-18
PL1589014T3 (pl) 2008-01-31
ATE375339T1 (de) 2007-10-15
KR100636500B1 (ko) 2006-10-18
DE602005002776T2 (de) 2008-08-28
US20050227962A1 (en) 2005-10-13
CN1332951C (zh) 2007-08-22
EP1589014B1 (fr) 2007-10-10
BRPI0500478B8 (pt) 2021-05-25
CA2496721A1 (fr) 2005-10-13
MXPA05003695A (es) 2006-01-24
CY1107101T1 (el) 2012-10-24
KR20060042120A (ko) 2006-05-12
ME01402B (fr) 2010-05-07
JP4511970B2 (ja) 2010-07-28
EP1589014A1 (fr) 2005-10-26
NZ538327A (en) 2005-11-25
HRP20070503T3 (en) 2007-12-31
CN1683342A (zh) 2005-10-19
UA81772C2 (uk) 2008-02-11
ES2294652T3 (es) 2008-04-01
JP2005298479A (ja) 2005-10-27
AU2005200860B2 (en) 2010-08-05
BRPI0500478A (pt) 2005-11-16
NO329438B1 (no) 2010-10-18
DE602005002776D1 (de) 2007-11-22
AU2005200860A1 (en) 2005-10-27
MY141223A (en) 2010-03-31
ZA200501467B (en) 2005-11-30
HK1079776A1 (en) 2006-04-13
FR2868776A1 (fr) 2005-10-14
GEP20074137B (en) 2007-06-25
EA200500237A1 (ru) 2005-10-27
RS50546B (sr) 2010-05-07
NO20050885L (no) 2005-10-14
AR047686A1 (es) 2006-02-01
PT1589014E (pt) 2007-12-13
DK1589014T3 (da) 2008-02-25
JP2010043096A (ja) 2010-02-25
US7074920B2 (en) 2006-07-11
EA007744B1 (ru) 2006-12-29
SG116573A1 (en) 2005-11-28
CA2496721C (fr) 2010-09-07
MA27599A1 (fr) 2005-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2202225B1 (fr) Nouveau procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquemenet acceptable
CA2750089C (fr) Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
EP1614687B1 (fr) Nouveau procédé de synthèse de dérivés de la 1,3,4,5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one, et application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable
EP2135861B1 (fr) Procédé de synthèse de la 7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazépin-2-one, et son application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable
CA2496721C (fr) Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
CA2773064C (fr) Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2943668A1 (fr) Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
EP2487158B1 (fr) Nouveau procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable
EP2241554B1 (fr) Nouveau procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable
EP2364972B1 (fr) "Nouveau procédé de synthese de l'Ivabradine et de ses sels d'Addition"
EP2607354B1 (fr) Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase