WO2005102404A1

WO2005102404A1 - 人工硬膜及びその製造方法

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Publication number: WO2005102404A1
Application number: PCT/JP2005/007738
Authority: WO
Inventors: Noriaki Shirahama; Tomokazu Mukai; Takao Okada; Yukari Imamura; Yoshimichi Fujiyama
Original assignee: Kawasumi Laboratories, Inc.; Taki Chemical Co., Ltd.
Priority date: 2004-04-19
Filing date: 2005-04-18
Publication date: 2005-11-03
Also published as: EP1741456A1; US7736393B2; US20070233275A1; JPWO2005102404A1; EP1741456A4; JP4772669B2; EP1741456B1

Abstract

生体内分解性高分子を二層以上積層して構成され、少なくともその一層は基材層であり、当該基材層は、乳酸/グリコール酸/ε-カプロラクトン共重合体からなり、当該共重合体の構成モル分率が60～85:3～15:10～30モル%であって、かつ、共重合体の平均連鎖長が下記式(1)～(3)を満たす人工硬膜及びその製造方法を提供する。この人工硬膜を使用した場合、針穴の肥大が小さいため液漏れが生じず、また、その強度維持期間が、自家硬膜の再生期間より若干長く好適である。2<L(LA)<〔LA%/(LA%+GA%+CL%)〕×X×0.058(1)1<L(GA)<〔GA%/(LA%+GA%+CL%)〕×X×0.58(2)1<L(CL)<〔CL%/(LA%+GA%+CL%)〕×X×0.58(3)(式中、L(LA)、L(GA)、L(CL)は、それぞれ乳酸、グリコール酸、カプロラクトンの各ユニットの平均連鎖長を示す。LA%、GA%、CL%は、共重合体中の乳酸、グリコール酸、カプロラクトンのそれぞれのモル分率を、Xは共重合体の重合度を示す。)

Description

明細書人工硬膜及びその製造方法

坊術睜

本発明は、脳外科分野における硬膜欠損の補填に用いる人工硬膜及びその製造方法に関する。

硬膜は脳と頭蓋骨との間に介在し、脳の保護、脳脊髄液の保護等の機能を担う膜である。脳外科における開頭手術においては、必ず硬膜を切開することになるが、これにより生じた硬膜の欠損あるいは収縮は、これを補填する必要がある。従来はの補填に、ヒト乾燥硬膜が使用されてきたが、この移植は、クロィヅフエルト ·ャコブ病 ( C J D )感染の原因となる恐れがあるとし、 1.9 9 7年厚生省により使用が禁止された。

ヒト乾燥硬膜に代わる人工硬膜として延伸したフヅ素系脂' (ポリテトラフル · ォロエチレン）ゃシリコ一ン樹脂を素材とする人工硬膜も開発されている。しかしながら、これら人工硬膜を形成するプラスチヅクス材料は、通常生体内非分解性高分子物質であるため、体内に永続的に残留し、周辺組織へ慢性的に刺激を与えることから、肉芽組織の肥大化、皮膜内出血の原因となると報告されている。また、コラーゲンやゼラチンを主材料とする人工硬膜の作製も試みられたが縫合強度の不足、硬膜再生まで必要とされる膜強度を保持できない等の問題がある。本出願人は、特開 2 0 0 3— 1 9 9 8 1 7号において、生体内分解性合成高分子二層以上積層することからなる人工硬膜を提案した。当該積層体の少なくとも一層は、人工硬膜針穴から脳脊髄液の漏れを防止するための「漏水防止層」である。しかしながら、当該人工硬膜の形態としては、前記「漏水防止層」に、さらに性能の異なる二つの層（弾性層と形状維持層）を積層するため、量産化するのに製造工程が煩雑となり、コスト高になるという問題があった。

また、これまでに提案されている生体内分解性合成高分子からなる人工硬膜は、生体親和性が高きに過ぎ、脳表面との癒着が懸念され、特に外傷性脳損傷などの場合、出血が激しく癒着する危険性がとくに高いという大きな問題があった。また、先の外傷性脳損傷の場合、再開頭を行う頻度が高いが、もし、脳表面と人工硬膜が癒着した場合は、開頭手技が困難になるというは大きな問題がある。

また、特許第 3 4 5 3 6 4 8号には、生体に悪影響を及ぼす金属含量を減少したラクチドとグリコリドからなる共重合体が記載されており、その用途には人工硬膜があることが述べられている。しかしながら、この様なラクチドとグリコリドとの共重合体では、本発明が目的とするような脳脊髄液の漏れを効率的に防止する性能を有した人工硬膜を得ることができない。

以上のように、現在では、必ずしも性能的に、また、.製造プロ.セス的にも充分とはいえない人工硬膜しか提案されていない状況にある。

かくして、本発明の目的は、上記した公知技術における問題を解決することであり、例えば上記特開 2 0 0 3 - 1 9 9 8 1 7号に記載の人工硬膜においては「漏水防止層」に、さらに性能の異なる二つの層（弾性層と形状維持層）を積層しなければならないこと、及び、これらを量産化するのに製造工程が煩雑となり、： :5ス下高にな-ること、.また、延伸フヅ素樹脂ゃシリコ一:/樹脂素材とする人工硬膜における、針穴からの脳脊髄液の漏れを皆無にするのが困難な点を解決することである。 . '

また、従来、人工硬膜を製造する代表的な方法に溶融成形法があるが、分解性ポリマ一である乳酸/ダリコール酸 £ -カプロラクトン共重合体は、重合に使用する金属触媒が残存することにより、溶融成形中に熱分解により物性が劣化するという問題がある。

これにより人工硬膜が、自家硬膜が再生するまでの期間、脳脊髄液漏れを抑制することが困難となる。

本発明者らは、以上の課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、従来の人ェ硬膜がかって成しえなかった製造工程の簡略化即ち、積層するシートの構成数を減らし、かつ、（a ) 人工硬膜に要求される機能である液漏れが無いこと、特に問題となる縫合糸周囲の針穴からの液漏れが無いこと、（b ) 生体硬膜に近い柔らかさを有すること、（c ) 組織の修復に伴い分解吸収されること、 d ) 脳表面との癒着がないこと、（e)縫合張力に耐えうること、及び（f ) 溶融成形時の物性劣化がないこと等、人工硬膜に要求される全ての性能を具備した人工硬膜の発明に到達した。発明の闘示

本発明によれば、以下の人工硬膜の発明が提供される。

〔 1〕生体内分解性高分子を二層以上積層することにより構成される人工硬膜であって、少なくともその一層は基材層であり、当該基材層は、乳酸グリコール酸 —力プロラクトン共重合体からなり、当該共重合体の構成モル分率が 60〜& 5 ： 3〜15 ： 10〜30モル％であって、かつ、共重合体の平均連鎖長が下記式

(1) 〜（3) を満たすことを特徴とする人工硬膜。

2 <L(LA)<CLA%/(LA% + GA% + CL%))XXX 0.058 -. (1) 1ぐ L(GA)<〔GA%/(LA% + GA%+CL%)〕xXxO..58 (2) 1ぐ L (CL)く〔CL%/(LA% + GA%+CL%)〕— XX.X 0.58 （3)

(式中、 L (LA) は乳酸ユニットの平均連鎖長を、 L (GA) はグリコール酸ユニットの平均連鎖長を、 L (CL)は力プロラクトンユニットの平均連鎖長を示す。更に、 LA%は共重合体中の乳酸モル分率を、 GA%は共重合体中のグリコール酸モル分率を、 CL%は共重合体中の力プロラクトンモル分率をそれぞれ示し、 Xは共重合体の重合度を示す。）

〔 2〕前記共重合体中の金属含有量が 60 p p m以下である〔 1〕に記載の人ェ硬膜。

〔3〕前記共重合体中のモノマ一含量が、乳酸、グリコール酸及びど-力プロラクトンのモノマ一総量として 4 Oppm以下である〔1〕又は〔2〕に記載の人工硬膜。

〔4〕生体脳硬膜と縫合した際に於ける脳圧が 2 OmmHg以下の場合に於いて、縫合部からの液の漏れが 5 ml/mi n以下である〔1〕ないし〔3〕のいずれかに記載の人工硬膜。

〔5〕前記基材層の片面又は両面に親水性高分子の層を積層し、当該層を脳表面との癒着を防止する機能を有する積材層とした〔1〕ないし〔4〕のいずれかに記載の人工硬膜。

〔 6〕前記積材層を構成する親水性高分子が、水膨潤性高分子である〔 1〕ないし〔5〕のいずれかに記載の人工硬膜。

〔 7〕生体内分解性高分子を、溶融成形により、二層以上積層することにより構成され、 ··

少なくとも基材層の一層は、乳酸/グリコール酸力プロラクトン共重合体 . からなり'、当該共重合体の構成モル分率が 60〜85.: 3~15 : 10~30モル％であって、かつ共重合体中の金属含有量が 6 Op pm以下、かつ共重合体中のモノマ一含量が、乳酸、グリコール酸及び £ -力プロラクトンのモノマー総量として 40 p p m以下であることを特徴とする人工硬膜。また本発明によれば、以下の人工硬膜の製造方法に関する発明が提供される。' 〔 80 基材層を有す 'る-人工硬膜の製造方法であ '5て;： .

( 1 )構成モル分率が 60〜94 ： 3〜20 ： 3〜37モル％の割合で乳酸グリコ ""ル酸/ £—力プロラクトン共重合体め重合を行う工程、.

(2) (1) の共重合体に、乳酸/グリコール酸 Ζε—力プロラクトン共重合体を構成する各モノマ一混合物を添加して、最終生成物の構成モル分率が、乳酸 ζ グリコール酸 /ε—力プロラクトンとして 60〜 85： 3〜； 15 ： 10〜 30モル％とな.る共重合体を得る工程、及び

(3) 以上の（1) 及び（2) の工程による共重合体により前記基材層を製造することを特徴とする人工硬膜の製造方法。

〔9〕〔8〕において製造した基材層の片面又は両面に親水性高分子を積層させることにより脳表面との癒着を防止する機能を付与した積材層を形成することを特徴とする人工硬膜の製造方法。面の簡な説昍第 1図は、本発明の人工硬膜 1の層構成の一例を示す説明図であって、基材層 2 の片面に、積材層 3を積層した例を示す。

第 2図は、本発明の人工硬膜の他の層構成の例を示す説明図であって、基材層 2 の両面に、積材層 3を積層した例を示す。

第 3図は、本発明の人工硬膜のさらに他の層構成の例を示す説明図であって、基材層 2の両面に、複数の積材層、 3a、 3 bを積層した例を示す。雜日 fl»実施するかめの最 ϋの形態 . . · 以下、本発明を実施するための最良の形態を詳細に説明する。 . - (人工硬膜の内容) '

本発明の人工硬膜は、生体内分解性高分子を二層以上積層することにより構成されるものであって、少なくともその一層は基材層であり、当該基材層は、乳酸ダグリコ一ル酸/ £一力プロラクトン共重合体からなり、当該共重合体の構成モル分率が 60〜 85 ： 3〜15： 10〜 30モル％であって、かつ、共重合体の平均連鎖長が下記式（1 〜'（.3) を満たすものである。 - . '

2く L (LA) < LA%/ (LA% + GA%+CL%)〕 xXx O . 058

KL (GA) < CGA%/ (LA% + GA%+CL%) xXx O . 58

KL (CL) < CCL%/ (LA% + GA + CL%) xXx 0

(基材層）

本発明の人工硬膜は、生体内分解性高分子を二層以上積層することにより構成されるが、基材層は、少なくともその一層を構成し、人工硬膜としての必要な強度を保持し硬膜としての形態を保持する基材としての層（Substrate Layer) である。基材層は、生体内において加水分解あるいは酵素的作用を受けて分解される生体内分解性高分子から構成されるものであって、本発明においては、特に上記特定の乳酸 Zグリコ一ル酸/ 力プロラクトンの共重合体が使用される。基材層は、より具体的には、形態保持層であるとともに、縫合時に脳硬膜との密着性を上げること、生体硬膜と縫合時に当該針穴からの脳髄液の漏出を防止すること、及び生体内で分解される際に、当該形状を長期間維持することを目的とするための層である。

この目的には、上記の乳酸グリコール酸/ £ -力プロラクトンの共重合体（以下.「乳酸/グリコール酸 £ -力プロラク.トン共重合体」又は単に Γ共重合体」又は「生体内分解性高分子」という。）の使用が最も適するものである。またその構成モル分率は、乳酸/グリコール酸/ £ -力プロラクトンとして 6 0〜8 5 ： 3〜1 5 ： 1 0〜3 0モル％であることが必要である。

例えば、乳酸とグリコール酸を合わせたモル分率が 9 0 %を超えるよう.にあま ' り高くなると、基材層が固くなりすぎて、その結果、人工硬膜全体が硬くなる。このように過度に硬くなつた人工硬膜は、脳表面を傷 'づける可能性があり好ましくない。また、人工硬膜を自家硬膜と縫合した際、縫合部の自家硬膜とめ密着性が乏しくなり望ましくない。 ' . .

'一方また、グリコ一ル酸のモル分率が 1 5 %を超えるようにあまり高くなると、人工硬膜全体の生体内での形状維持期間が短くなるため、本来の硬膜が再生するまでの期間、形状を維持することが困難となるため好ましくない。：

また、 £ -力プロラクトンのモル分率が 3 0 %を超えるようにあまり高.くなれば、膜全体が柔軟となりすぎ、縫合時の張力に耐えることができないため好ましくない。

(平均連鎖長）

' 本発明においては、基材層を構成する生体内分解性高分子のセグメントュニットは、下記式（1 ) 〜（3 ) で規定する「平均連鎖長」の条件を満たすことが必要である。

2 < L (LA) < CLA / (LA% + GA%+ C L%) x X x 0 . 0 5 8 1 <L (GA) < CGA%/ (LA% + GA%+CL%)) XXX 0. 58 (2) KL (CL) < CCL%/ (LA% + GA%+CL%)〕 xXx 0. 58 (3)

(式中、 L (LA) は乳酸ユニットの平均連鎖長を、 L (GA) はグリコ一ル酸ュニヅトの平均連鎖長を、 L (CL)は力プロラクトンュニヅトの平均連鎖長を示す。更に、 LA%は共重合体中の乳酸モル分率を、 GA%は共重合体中のグリコール酸モル分率を、 CL%は共重合体中の力プロラグトンモル分率をそれぞれ示し、 Xは共重合体の重合度を示す。） ' 本発明の人工硬膜を構成する生体内分解性高分子は上記したその平均連鎖長が、乳酸/グリコ一ル酸/ ε -力プロラクトン共重合体が前記のような構成モル分率の範囲であることと相俟って、当該共重合体からなるシートが、人工硬膜に要求される生体に近い柔らかさ及び針穴より脳脊髄液の漏れを生じないような針穴を収縮させるゴム的物性を達成するために必要な条件で.ある。 ' ' 従って、本発明で使用する共重合体は、この式（1)〜（3)のすベてを充足することが必要であり、もし、当該共重合体が当該式（1)〜ぐ 3)のいずれかに適合しない場合は、もはやその共重合体は、本発明の人工硬膜に好ましくなく使用することはできない。

(金属含有量等）

また、基材層を構成する生体内分解性高分子中の金属含有量は、 60ppm以下、好ましくは 3 Oppm以下であることが望ましい。なお、当該金属含有量とは、主に当該生体内分解性高分子の重合に際し使用する重合触媒から由来する金属であって、例えばスズ、亜鉛等の金属をいうが、特にこれに限定されるものではない。

共重合体の金属含有量が 60 ppmを超える量の金属の共存下で、人工硬膜製造のための溶融成形を行うと、熱分解が過剰に生じて分子量が低下し、人工硬膜の強度が不足する場合があり好ましくない。更に、熱分解による生成物である低分子量体が多量に生成されるため、人工硬膜を生体内に埋殖した場合、低分子量体の分解反応が加速され、自家硬膜が再生するまでの期間、脳脊髄液漏れの防止が困難となるおそれがある。更には、人工硬膜の保存安定性も低下するという問題も生じる。

基材層を構成する生体内分解性高分子中のモノマー含量は、乳酸、グリコ一ル酸及び ε -力プロラクトンのモノマ一総量として 4 0 p p m以下であることが必要である。モノマー総量が 4 0 p p mを超えると生体内分解性高分子の保存安定性が低下するばかりでなく、強度が低下して生体内での形状維持が困難になる。更に、 4 O p p mを超える量のモノマーの存在下で人工硬膜製造のための溶融成形を行うと、熱分解が過剰に生じて更に人工硬膜の強度が低下する原因となる。 mm) . .

本発明の人工硬膜は、上記生体内分解性高分子の二層以上のフィルム状シ一トとして成形するが、その膜厚は成形温度、成形圧力により容易に制御可能である。人工硬膜が薄すぎる場合、その強度が足りず脳脊髄液の漏れを発生させる可能性があり、逆に厚すぎると人工硬膜の剛性が高くなりすぎ脳表面.を傷つける可能性があるた.め好まし.くない。:従って、人工硬膜の総膜厚は、 3 0〜1 0 O. 0 zmであることが好ましい。なお、基材層の膜厚は 2 5〜9 9 0 /iii、好ましくは 5 0 - 5 0 0 m程度であり、それぞれの積材層の膜厚は 5〜 5 0 0〃m、好ましくは 5〜2 0 0 zm程度である。 .

(積層構造）

本発明の人工硬膜は、生体内分解性高分子からなる上記基材層の片面又は両面に、親水性高分子の層を積層し、当該層を、脳表面との瘛着を防止する機能を有する積材層として構成し、二層以上の積層体（積層シート）としたものである。当該人工硬膜の層構成を図面に基づき、さらに説明する。

第 1図は、本発明の人工硬膜 1の層構成の一例を示す説明図であって、基材層 2の片面に、積材層 3を積層した例であり、第 2図は、本発明の人工硬膜の他の層構成であって、基材層 2の両面に、積材層 3を積層した例であり、第 3図は、本発明の人工硬膜のさらに他の層構成の例を示す説明図であって、基材層 2の両面に、複数の積材層、 3 a、 3 bを積層した例を示す。

ここで積材層 3とは、親水性高分子からなる層であって、更なる脳脊髄液の漏れ防止機能を付与する層である。本発明の人工硬膜は、このように、少なくとも第 1図に例示するように、二層構造の人工硬膜 1、又は第 2図に例示するように三層構造の人工硬膜 1 A、さらに又は第 3図に例示するように四層構造の人工硬膜 1 Bとして、基材層と積材層から構成することにより、基材層 2で基本的に奏される脳脊髄液の漏れ防止機能を、積材層で更に強化するものである。なお、四層を超えるさらに多層構造とすることも可能である。

• · 基材層 2の片面又は両面に積層させる基材層 3である親水性高分子は、生体内分解性の親水性高分子であればいかなるものでもよいが、生体組織との密着性等を鑑みれば生体親和性の高い親水性高分子が好ましい。このようにして、当該人工硬膜が自家硬膜と密着することにより、密着面からの脳脊髄液の漏れを極力抑制することが可能となる。また、当該親水性高分子は、水膨潤性高分子である、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ハイドロキシ

.プロピルセル.ロース、アルギン酸、またはこれらの共重合体などが最も好ましい。しかしながら、親水性高分子であるならば、如何なるものでもよぐ、先の特開 2 0 0 3 - 1 9 9 8 1 7号に記載のゲル状のグリコール酸/ e—力プロラクドンの共重合体も使用可能である。その他、コラーゲン、 ' 'チ. '口ラ'一ゲン'..（コラゲンをプロテア一ゼ処理して水溶性としてもの）、ゼラチン等を主成分とする酵素分解性の生体吸収性高分子であってもよい。

なお、第 3図に示すように、積材層 3は、単層ではなく、二層以上の複層構造 ( 3 a、 3 b、 3 c、 ' · ·、 3 n) としてもよい。例えば、積材層としてグリコール酸/ e—力プロラク卜の層 3 aを一層形成し、さらにその上にヒアルロン酸やカルボキシルメチルセルロースの層 3 bを形成してもよい。

(重合方法）

本発明の人工硬膜は、生体内分解性高分子を以下のごとき 2段階重合により得る工程、及び重合された当該高分子を基材層とする工程、により製造される。すなわち、当該基材層を有する人工硬膜は、

( 1 )構成モル分率が 6 0〜9 8 : 3〜2 0 : 3〜4 0モル％の割合で乳酸/グリコ一ル酸/ e—力プロラクトン共重合体の重合を行う工程、

( 2 ) ( 1 ) の共重合体に、乳酸/グリコール酸/ ε—力プロラクトン共重合体を構成する各モノマ一混合物を添加して、最終生成物の構成モル分率が、乳酸/ グリコ一ル酸 —力プロラクトンとして 60 85： 3〜： 15： 10 30モル％となる共重合体を得る工程、及び

(3)以上の（1)及び（2) の工程による共重合体により前記基材層を形成することにより製造されるものである。

ここで、当該乳酸/グリコール酸 —力プロラクトン共重合体の重合方法の一例を挙げれば、一段階目として、温度計、窒素導入管、排気口を備えた反応容器に、乳酸/グリコール酸 /£-力プロラクトンの構成モル分率が 60 98 ： 3 20： 3 40モル％となるようにラクチド、グリコリド、力プロラク. 卜ンを投入する。これに触媒として、オクタン酸スズ、塩化スズ、ジラウリン酸ジブチルスズ、アルミニウムイソプロポキシド、チタニウムテトライソプロポキシド、ジェチル亜鉛等を 0. 0005 0. 005質量％の範囲で加え、当該触媒存在下で加熱-して 100 250°Cで開環重合を行い、共重合体を得る。

引き続き二段階目として、この共重合体に最終生成物の構成モル分率が、乳酸 /グリコ一ル酸/ -力プロラクトンとして 60 85 ·: 3 1· 5 ： 10 30 乇ル％となる'ように、当該重合系に、ラクチド、グ,リコリド、 ε 力プロラク小' ンの各モノマ一混合物を添カ卩し、 100 250°Cで開環重合を行うものである。このようにして、二段階で共重合体を製造することにより、，当該共重合体の各モノマーュニットの平均連鎖長を、本発明で規定する式（1) （3) を充足するように制御することが可能となる。

なお、一段階目の重合における乳酸/グリコ一ル酸/ e—力プロラクトン共重合体は、特に限定するものではなく、一般的な重合方法により製造するものであればいずれの方法によるものであってもよい。例えば、上記した開環重合の代わりに、乳酸、グリコール酸、 e—力プロラクトンを減圧下で直接脱水重縮合することにより共重合体を得る方法であってもよい。また開環重合では、モノマー原料を溶融状態下で重合させることも可能であるが、当該モノマーを溶解する溶媒中で重合を行うこともできる。

なお、開環重合や脱水重縮合等に使用するラクチドまたは乳酸のモノマーは、 D体、 L体、 DL体のいずれであってもよいし、これらを混合して使用してもよい。

しかしながら、得られた乳酸 Zグリコール酸/ £〜力プロラクトン共重合体にモノマーやオリゴマーが存在すると、これを生体内で使用した際に、生体の組織反応及び分解が異常に促進され、マクロファ一ジの吸収分解以上に分解切片が生成するため、組織傷害性を生ずる原因となり好ましくない。

また、当該共重合体を、これらモノマ一あるいはオリゴマーの共存下で溶融成形を行うと、熱分解が過剰に生じるため強度が低下して人工硬膜として必要な生体内での形状維持性能が低下するため望ましくない。従って、再沈殿法等の方法を繰り返すことにより、共重合体中のモノマ一含量を実質的に不存在とすることが好ましく、具体的には 4ひ p p m以下、好ましくは 3 0 p p m以下になるまで精製して使用するのが好ましい。

また、前述のような二段階の重合によって得られる乳酸グリコール酸/ ε― 力プロラクトン共重合体の数平均分子量は、 1 0 0， 0 0 0〜 5 0 0. , 0 0 0の範囲である。 ' 、 . . ·

本発明において；特に重要なことは、得られる共重合体の平均連鎖.長が.、前述 'の式（1 )〜 ( 3 ) で規定された条件を満たすことであって、例え数平均分子量が上記の範囲内であっても、当該平均連鎖長が本発明で規定する条件を満たさない限り、本発明の目的とする優れた特性を有する人工硬膜を得ることができない。 (人工硬膜の製造）

本発明の人工硬膜を構成する基材層 2は、それ自身公知の一般的なフィルム又はシートを形成するプラスチック成形方法のいずれかの方法によって形成すればよい。

基材層 2の作製方法の一例を挙げると、上記の方法によって得られた、乳酸/ダリコール酸/ £ -力プロラクトン共重合体からなる人工硬膜用共重合体材料をクロ口ホルムなどの溶媒に溶解し、当該重合体の溶液を、適当な基体上に塗布し、風乾後離形することによりフィルム又はシート状に加工することができる。また、当該共重合体の粉末を加熱下に溶融しプレス成形してもよい。さらに当該共重合体を加熱溶融し Τダイにより押出成形してフィルムまたはシートとすることもできる。また、基材層 2に積層させる親水性高分子の積材層 3の積層方法も、当該基材層 2に対して積材層を密着して配置できる方法であればどのような方法であってもよいが、例えば当該親水性高分子の加熱溶着、当該親水性高分子溶液への当該基材層フィルム又はシートディッビング（浸漬）によるコ一ティング、当該親水性高分子溶液の基材層への塗布やキャスティング、当該親水性高分子のフィルム又はシートの基材層への接着剤等による接着等の手段が挙げられる。

さらには、多層ダイを使用する、多層押出し成形機により、乳酸/グリコ —ル酸/ 力プロラクトン共重合体と親水性高分子をそれぞれのダイから

'溶融押出して基材層 2と積材層 3からなる多層フィルム又は多層シートを一挙に形成することも可能である。同様にして多層熱ラミネ一シヨン、多層接着ラミネ一シヨンにより多層フィルム等を形成してもよい。

(発明の効果） '

. 本発明の人工硬膜は、特開 2 0 0 3— 1 9 9 8 1 7号に記載の人工硬膜のよう： 'に「漏水防止層」に、さちに性能の異なる二つの層'（弾性層と形状維持層）を積層しなくても、（1 )針穴の肥大が小さく液漏れを生じず、また、（'2 ) 溶融成形によって製造される人工硬膜であっても、生体内で約 3ヶ月以上強度を維持すると推定され、これは自家硬膜の再生期間より若干長ぐ最適である。

串施例

以下実施例を挙げてさらに本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、特に断らない限り％は全て質量％を示す。

[：実施例 1〕

( 1 ) グリコール酸（試薬、東京化成製）を撹拌下、約 1 8 0 °Cで脱水重縮合させて得たオリゴマーを、 2 5 0 °Cで減圧蒸留することによりグリコリドを得た。排気口と温度計を備えた反応容器に、重合の一段階目として、 L—ラクチド（試薬、アルドリヅチ社製） 2 0 2 gと、上記グリコリド 1 0 gと、 £一力プロラクトン（試薬、東京化成社製） 3 8 g及び触媒としてオクタン酸スズ（試薬、シグマ社製） 0 . O l gを加え、真空ポンプを用いて反応容器内を 1 X 1 0— ³mmH gまで減圧し、 150°Cで 24時間重合を行った。

(2)次に、重合の二段階目として、最終生成物の構成モル分率が、乳酸 Zダリコール酸 /e—力プロラクトンとして 67 : 8 : 25モル％となるように、 L一ラクチド 64 g、グリコリド 18 g、及び £一力プロラクトン 168 gを添カロし、更に 150°Cで 24時間重合を行った。

反応後に得られた共重合体をクロ口ホルムに溶解し、メタノール中で析出させることにより精製処理を行い、本発明の人工硬膜に使用する乳酸/グリコール酸 / e—力プロラクトン共重合体を得た。

(3)このようにして得られた乳酸/グリコール酸 /e—力プロラクトン共重合. 体の数平均分子量を GPCにより測定した結果、 280, 000であり、その組成（モル分率）を iH— NMRの測定から求めた結果、乳酸/グリコール酸一力プロラクトンのモル分率は 67 : 8 : 25モル％であった。

. また¹³ C— NMRの測定から共重合体の平均連鎖長を求めた結果、 L (LA) =7, L (GA) =5. 1、 L (CL) =1. 2であった。また、式（1) 〜（3)における平均連鎖長は、 2<L (LA) く 133、 1く L.(GA) ぐ 1, 59、 KL (CL〉 <497となり、平均連鎖長はいずれも式 '〜 (3) ' で規定される範囲内であった。 . - また、このようにして得られた乳酸/グリコール酸/e—力プロラクトン共重合体中の金属含量として、スズは Snとして 16 ppm、モノマー含量は乳酸、グリコール酸及び £—力プロラクトンの総量として 20 ppmであった。

( 4 )得られた乳酸/グリコール酸/ e—力プロラクトン共重合体を基材層とする第 1図に示す層構成の人工硬膜を形成した。すなわち、当該共重合体の粉末を 160° 30 kg/ cm²にてプレス成形し、 10 °Cの冷却プレス機にて冷却し、ゴム弾性形状維持性を有する厚さ 200〃mのフィルム状シートの基材層 2 を得た。得られたシート基材層 2の片側に、親水性膨潤性高分子であるヒアルロン酸（試薬、和光純薬社製）のキャストフィルムを積層して積材層 3とし、厚さ 300〃mの二層からなる人工硬膜 1を得た。

〔実施例 2〕

(1) グリコール酸（試薬、東京化成社製）を撹拌下、約 180°Cで脱水重縮合させて得たオリゴマーを、 250°Cで減圧蒸留することによりグリコリドを得た。排気口と温度計を備えた反応容器に、重合の一段階目として、 L—ラクチド（試薬、アルドリヅチ社製） 111 gと、上記グリコリド 7 gと、及び £一力プロラクトン（試薬、東京化成製） 82 g及び触媒としてオクタン酸スズ（試薬、シグマ社製） 0. 01 gを加え、真空ポンプを用いて反応容器内を 1 X 10— ³mmH gまで減圧し、 180°Cで 24時間重合を行った。

(2)次に、重合の二段階目として、最終生成物の構成モル分率が、乳酸 Zグリコール酸/ £—力プロラクトンとして 75 : 7 : 18モル％となるょゔに、 L一ラクチド: 200 g、グリコリド 18g、 £—力プロラクトン 82gを添カロし、更に 180°Cで 24時間重合を行った。反応後に得られた共重合体をクロ口ホルムに溶解し、メタノール中で析出させることにより精製処理を行い、本発明の人工硬膜に使用する乳酸グリコール酸/ど—力プロラクトン共重合体を得た。

(3)このようにして得られた乳酸/ダリコール酸 Z.£—力プロラクトン共重合体の数平均分子量を G PCにより測定した結果、 350， 0:0 ,0であ.り、その組； -成（モル分率）を¹ Ή— NMRの測定から求めた結果、：乳酸 Zグリコール酸/ £- .—·,力プロラクトンのモル分率は 75： 7 : 18モル％であ όた'。

また、 ¹³C— NMRの測定から共重合体の平均連鎖長を求めた結果、 L (LA) =6. 3、 L (GA) =4. 6、 L (CL) = 1. 9.であった。また、式（1) 〜（3) における平均連鎖長は、 2く L (LA) く 193、 1く L (GA) < 1 80、 KL (CL) く 464となり、平均連鎖長はいずれも式（1) 〜（3) 規定の範囲内であった。

また、このようにして得られた乳酸/グリコール酸/ _£一力プロラクトン共重合体中の金属含量として、スズは Snとして 20ppm、モノマー含量は乳酸、グリコール酸及び ε—力プロラクトンの総量として 18 p p mであつた。

( 4 )得られた乳酸/グリコ一ル酸/ £一力プロラクトン共重合体を基材層とする、第 3図に示すような層構成の人工硬膜を形成した。すなわち、上記共重合体の粉末を 200°C、 30 kgZcm²にてプレス成形し、 10。Cの冷却プレス機にて冷却し、ゴム弹性形状維持性を有する厚さ 200 mのフィルム状シートの基材層 2を得た。更に、ゲル状の生分解性高分子であるグリコ一ル酸 Z £—力プロラクトンの共重合体（数平均分子量 68, 000) を熱溶着により片面に積層させ積材層 3 a を形成させ、更に両面にヒアルロン酸（試薬、和光純薬社製）を、両面にコ一ティングして積材層 3 b、 3 bとし、厚さ 350〃mの四層からなる人工硬膜を得た。

なお、上記積材層 3 aの形成に使用したグリコール酸 Ze—力プロラクトン共重合体は以下の方法で合成したものである。

排気口と温度計を備えた反応容器に、前記方法により得たグリコリド 43, gと、力プロラクトン（試薬、東京化成社製） 158 g及び触媒としてオクタン酸スズ（試薬、シグマ社製） 0. 01 gを加え、 .真空ポンプを用いて反応容器内を 1 X 10_³mmHgまで減圧し、 160°Cで 24時間重合を行った。反応後に得られた共重合体をクロ口ホルムに溶解し、メタノール中で析出させることにより精製処理を行い、グリコール酸/ £—力プロラグトン共重合を得た。このよ.うにして得られたグ'リコル酸/ £—力プロラクトン共重合体め数平均分子量を •G P Cにより測定した結果、 68， 000であり、その組成（モル分率）を¹ H - N MRの測定から求めた結果、グリゴ一ル酸/ ε一:ガプ Dラク 'トンのモル分率は 40 ： 60モル％であった。

〔実施例 3〕 '

(1) グリコール酸（試薬、東京化成社製）を撹拌下、約 180°Cで脱水重縮合させて得たオリゴマーを、 250°Cで減圧蒸留することによりグリコリドを得た。排気口と温度計を備えた反応容器に、重合の一段階目として、 L—ラクチド（試薬、アルドリッチ社製） 328 gと、グリコリド 10 gと、及び £—力プロラクトン（試薬、東京化成社製） 1 12 g及び触媒としてジェチル亜鉛（試薬、関東化学社製） 0. 01 gを加え、真空ポンプを用いて反応容器内を 1 X 10— ³mm Hgまで減圧し、 145°Cで 24時間重合を行った。

(2) 次に、重合の二段階目として、最終生成物の構成モル分率が、乳酸/グリコール酸/ 力プロラクトンとして 80 ： 5 ： 15モル％となるように、 L— ラクチド 10 g、グリコリド 8 g、力プロラクトン 32 gを添カロし、更に 1 80°Cで 24時間重合を行った。反応後に得られた共重合体をクロ口ホルムに溶解し、メ夕ノ一ル中で析出させることにより精製処理を行い、本発明の人工硬膜に使用する乳酸/グリコール酸 £—力プロラクトン共重合体を得た。

( 3 ) このようにして得られた乳酸/グリコ一ル酸 Z £—力プロラクトン共重合体の数平均分子量を GPCにより測定した結果、 180， 000であり、その組成（モル分率）を¹ H— NMRの測定から求めた結果、乳酸グリコール酸/ £ 一力プロラクトンのモル分率は 80： 5： 15モル％であった。

また¹³ C— N MR.の測定から共重合体の平均連鎖長を求めた結果、は L ( L A )=5. 9、 L(GA)=4. 8、 L(CL)=1. 6であった。また、.式.（.1)〜（3) における平均連鎖長は、 2く L(LA)<107、 1く L(GA)<67、 1<L(C L)<201となり、平均連鎖長はいずれも式（1)〜（3) で規定している範囲内であった。

また、このようにして得られた乳酸 Zグリコール酸 £一力プロラクトン共重合体中の金属含量として、亜鉛は Z nとして 30 p.p m モノマー含量は乳酸、グリコ一ル酸及び一力プロラクトンの総量として 26 p p mであうた。

•;(:4)得られた乳酸 7グリコール酸/ £一力プロラクトン共重合体から ¾る基材層を有する第 2図で示される層構成の人工硬膜 1 Aを作成した。すなわち上記共重合体の粉末を 180°C、 30 kg/ cm²にてプレス成形し、 10°Cめ冷却プレス機にて冷却し、ゴム弾性形状維持性を有する厚さ 200〃inのフィルム状シ一トの基材層 2を得た。更に、得られたフィルム状シ一トの両面に水膨潤性高分子であるアルギン酸（試薬、和光純薬社製）のキャストフィルムを積材層 3として配置し、厚さ 400 zmの三層からなる人工硬膜 (1 A) を得た。

〔比較例 1〕

(1)排気口と温度計を備えた反応容器に、 L-ラクチド（試薬、アルドリッチ社製） 263 gと、グリコリド（実施例 1と同条件で製造） 42gと、 £-力プロラクトン（試薬、東京化成社製） 194 g、及び触媒としてオクタン酸スズ（試薬、シグマ社製） 0. 01 gを加え、真空ポンプを用いて反応容器内を 1 10 一³ mmHgまで減圧し、 190°Cで 24時間重合を行った。反応後、生成物をクロロホルムに溶解し、メタノール中で析出させることにより精製処理を行い、乳酸 Zグリコール酸 £-力プロラクトン共重合体を得た。

(2) このようにして得られた乳酸/グリコ一ル酸/ £ -力プロラクトン共重合体の数平均分子量を GPCにより測定した結果、 220, 000であり、その組成（モル分率）を¹ H— NMRの測定から求めた結果、乳酸 Zグリコール酸 /£- 力プロラクトンのモル分率は、 65 : 15 : 20モル％であった。

また、 ¹³C-NMRの測定から共重合体の平均連鎖長を求めた結果、 L(LA)= 1. 8 L(GA)=1. 2 L(CL)=0. 8であった。また、式（1) （3) における平均連鎖長は、 2く L(LA)<106 1く L(GA)く 244 KL ( C L ) < 326となり、 L ( L A )及び L ( C L )は式で規定する下限値以下であつた。 ' .

(3)第 1図に示される層構成に準じて人工硬膜を形成した。すなわち、ここで得られた共重合体粉末を 200°C 30 kg/cm²にてプレス成形し、 10°C の冷却プレス機にて冷却し、ゴム弾性形状維持性を有する厚さ.200 zmのフィルム状シートの基材層 2を得た。更に、実施例 1と同じく親水性膨潤性高分子であるヒアルロン酸を積材層 3として、基材層 2の片面に配置し、. 厚さ 30ひ /m め二層からなる'人工硬膜 1を得た。 '

〔比較例 2〕

( 1 )排気口と温度計を備えた反応容器に、 L-ラクチド 322 gおよび触媒としてオクタン酸スズ 0. 01 をカロぇ、真空ポンプを用いて反応容器内を 1 X 1 0一³ mmHgまで減圧し、 160°Cで 8時間重合を行った。次いで、《Ξ—力プロラクトン 156 gを反応容器内に添加し、 190°Cで 10時間重合を行った。更に、グリコリド 22 gを添加して 210°Cに加熱して 24時間重合を行った。反応後、生成物をクロ口ホルムに溶解し、メタノール中で析出させることにより精製処理を行い、乳酸/グリコール酸/ ε-力プロラクトン共重合体を得た。

(2) このようにして得られた乳酸/グリコ一ル酸/ £ -力プロラクトン共重合体の数平均分子量を GPCにより測定した結果、 200, 000であり、その組成（モル分率）を¹ H— NMRの測定から求めた結果、乳酸/グリコール酸/ £ - 力プロラクトンのモル分率は、 75 : 7 : 18モル％であった。

また、 ¹³C-NMRの測定から共重合体の平均連鎖長を求めた結果、 L(LA)= 1830、 L(GA)=120、 L( C L )=480であった。また、式（ 1)〜（3) における平均連鎖長は、 2く L(LA)<110、 1<L(GA)<103、 1<L (CL)< 266となり、平均連鎖長はいずれも式（1)〜（3)で規定する上限を越えていた。

(3)得られた共重合体により、第 1図の層構成に準じて人工硬膜 1作成した。すなわちこの共重合体粉末を 200°C、 30kgノ cm²にてプレス成形し、 1 0°Cの冷却プレス機にて冷却し、ゴム弾性形状維持性を有する厚さ 200 zmのフィルム状シ一トの基材層 2を得た。更に、実施例 2と同じくゲル状の生分解性高分子である、グリコール酸/ e—力プロラクトンの共重合体（数平均分子量 6 8, 000) を熱溶着により積材層 3として積層させ、厚さ 350 mの二層か. らなる人工硬膜 1を得た。

なお、積材層 3として使用したグリコール酸 Z力プロラクトン共重合体は、実施例 2と.同様の方法で合成した。

〔比較例 3〕 ·. ： . ：

( 1 ) 排気口と温度計を備えた反応容器に、重合の一段階目として、 L -ラクチド 130 gとグリコリド 2 gと力プロラクトン 50 gおよび触媒としてォクタン酸スズ 0. 01 gを加え、真空ポンプを用いて反応容器内を IX 10_³mm Hgまで減圧し、.150°Cで 24時間重合を行った。

(2)次に、重合の二段階目として、最終生成物の構成モル分率が、乳酸/ダリコール酸 /£—力プロラクトンとして 40 : 5 : 55モル％となるように、 L— ラクチド 4g、グリコリド 10g、 £ -力プロラクトン 304 gを添カロし、更に 150°Cで 24時間重合を行った。反応後に得られた共重合体をクロ口ホルムに溶解し、メタノール中で析出させることにより精製処理を行い、乳酸 Zグリコ一ル酸 £-力プロラクトン共重合体を得た。

(3) このようにして得られた乳酸/グリコール酸/ £ -力プロラクトン共重合体の数平均分子量を GPCにより測定した結果、 290， 000であり、その組成（モル分率）を¹ H— NMRの測定から求めた結果、乳酸/グリコール酸/ ε- 力プロラクトンのモル分率は、 40 : 5 : 55モル％であった。

また、 ¹³C-NMRの測定から共重合体の平均連鎖長を求めた結果、 L(LA)= 5. 6、 L(GA)=1. 2、 L(CL)=3. 8であった。また、式（1)〜（3) における平均連鎖長は、 2く L(LA)<71、 1く L(GA)<89、 1く L(C L)<980となり、平均連鎖長はいずれも式（1)〜（3) で規定する範囲内であった。

(4)得られた共重合体を基材層とする人工硬膜を第 1図の層構成に準じて作成した。当該共重合体の粉末を 160°C、 3 OkgZcm²にてプレス成形し、 1 0°Cの冷却プレス機にて冷却し、ゴム弾性形状維持性を有する厚さ 200〃mのフィルム状シ一トの基材層 2を得た。更に、実施例 1と同じ方法で親水性膨潤性高分子であるヒアルロン酸を積材層 3として配置して、厚さ 300〃mの二層からなる人工硬膜 1.を得た。

〔実施例 4〕

(1) グリコール酸（試薬、東京化成社製）を撹拌下、約 180°Cで脱水重縮合させて得たオリゴマーを、 250°Cで減圧蒸留することによりグリコリドを得た。

：排気口と温度計を備えた反応容器に、重合の一段階目として、 L—乳酸（試薬、シグマ社製'） 3gと、グリコール酸（試薬、東京化成社製'） 2gと、 £—力プロラクトン（試薬、東京化成社製） 55 g及び触媒としてオクタン酸スズ.（試薬、'' シグマ社製） .0. O lgを加え、減圧下、 180°Cで 24時間重合を行った。

(2)次に、重合の二段階目として、最終生成物の構成モル分率が、乳酸グリコール酸ダ£ -力プロラクトンとして 72 : 8 : 20モル％となるように、 L— ラクチド（試薬、アルドリツチ製） 278 g、上記のグリコリド 18 g、 £—力プロラクトン（試薬、東京化成社製） 120 gを添加し、更に 150 °Cで 24時間重合を行った。反応後に得られた共重合体をクロ口ホルムに溶解し、メタノール中で析出させることにより精製処理を行い、本発明の人工硬膜に使用する乳酸 Zグリコール酸/ £一力プロラクトン共重合体を得た。

(3)このようにして得られた乳酸/グリコ一ル酸/ £一力プロラクトン共重合体の数平均分子量を GPCにより測定した結果、 120， 000であり、その組成（モル分率）を¹ H— NMRの測定から求めた結果、乳酸 Zグリコ一ル酸/ £ —力プロラクトンのモル分率は 72 : 8 : 20モル％であった。

また、 ¹³ C— NMRの測定から共重合体の平均連鎖長を求めた結果、 L(LA)= 4. 8、 L(GA)=1. 2、 L(CL)=2. 8であった。また、式（1) 〜（3) での平均連鎖長は、 2く L(LA)く 64、 1く L(GA)く 70、 1<L(CL)< 176となり、平均連鎖長はいずれも式（1)〜（3)で規定する範囲内であつた。

また、このようにして得られた乳酸/グリコール酸/ e—力プロラクトン共重合体中の金属含量として、スズは Snとして 2 Oppm、モノマ一含量は乳酸、グリコール酸及び £—力プロラクトンの総量として 16ppmであった。

〈性能評価試験〉 '

前記実施例 1から 3と比較例 1から 3に記載した人工硬膜を用いて、以下の各性能評価試験を行った。 - 物†牛評価試験

各試験数 ηは 5とし、その平均を求めた。

' ( 1 ) 10%引っ張り抵抗

各人工硬膜を 6. 35 mm X 64 mmに切断し、 3:7 °Cの恒温条件でチヤヅク間距離 20 mm、弓 I張速度 10 mm/m i n.で引張試験（島津製作所社製、'引つ張り試験機使用)'を行い、 10%伸びだ時点の引つ—張り抵抗を記録じだ。

(2) 剛軟度 '

各人工硬膜を 6.' 35mmx 64 mmに切断し、 JIS— L1096と同様の方法で剛軟度試験を行った。なお、試験の際の試験片長さは 40mmとした。

(3 ) 永久伸び

各人工硬膜を 6. 35mmx 64 mmに切断し、 37 °Cの恒温条件でチヤヅク間距離 20mm、引張速度 1 Omm/mi nで 100%延伸し、これをチャックから取り外し、 37 °Cの恒温条件にて 1時間保存した後の延伸した部位の伸び率を計測した。

^解袢評価試験

それぞれの人工硬膜をそれぞれ 6. 35mmx 64 mmに切断した分解性試験片を、生理食塩液に浸潰し、これらを 37°Cに保温した。これを 4週後、 8週後、及び 12週後に取り出し、弓 I張り強度試験を行った。引っ張り試験は、試験片をチャック間 1 Omm、引っ張り速度 50 mm/m i nの条件にて実施した。 7k漏れ試験

それぞれの人工硬膜を用いて脳髄液の漏れの防止機能を評価した。それぞれ縦

50 mm,横 25mmの人工硬膜と、ブ夕から採取した生体脳硬膜を重なり幅 5 mm、縫合間隔 2mmになるように縫合糸.（ェチコン社製、バイクリル縫合糸）によって連続縫合し、 50mm四方の試験片を作製した。この試験片を 47mm インラインフィルターホルダ一（MILLIPORE社製）にセットし、インラインフィルターホルダ一の上口部に 37 °Cの生理食塩水バヅグをセヅトして、 20 mm Hg及び 6 OmmHgに加圧し、下口部から出る生理食塩水を回収し、 1分間に縫合部より漏れ出す水の量を測定した。試験数 nは 5で行い、測定結果よりその平均を求めた。

長の、 §1

それぞれの基材層に用いた生体分解性ポリマーの平均連鎖長は、ポリマ一を ¹³ C— NMRの測定に供し、測定結果を基に以下の式で求め、結果を表 1に示した。乳酸ユニットの平均連鎖長 ·

L(LA) = (LLL+LLC+CLL+LLG+GLL)/{ (LLC+CLL)/:2+(LLG-l-GLL) 2} ： .リコル酸ニットの平均連鎖長 . ^: - ' .'

L ( GA ) = ( GGG+GGL+LGG ) / ( GGL+LGG ) / 2

力プロラクトンユニットの平均連鎖長 -

L ( CL ) = ( CCC+CCL+LCC+LCL ) / ( LCC+LCL ) /2

なお、ここで LLL,LLC,CLL,LLG,GLLは乳酸ュニッ卜のカルボニル炭素の積分値であり、 GGG,GGL,LGGはグリコール酸ュニットのカルボニル炭素の積分値であり、 CCC,CCL,LCC,LCLは力プロラクトンュニヅ卜のカルボニル炭素の積分値である。

実施例、比較例における組成を表 1にまとめて示した。 (組成表)

〈評価試験結果〉

評価試験結果を表 2 4にまとめて示した。表 2 (物性評価)

表 2の結果より、実施例 1から 3は、比較例 1から 3よりも永久伸びが小さく、縫合時に生じた針穴の肥大を最小限に抑えることが可能であり、脳脊髄液の漏れを防止することが可能であることを容易に推定できる。表 3 (水漏れ試験)

表 3の結果より実施例 1から 3は比較例 1から 3と比較して水漏れがほとんどないことがわかる。表 4 (分解性評価結果)

表 4の結果より実施例 1から 3は、比較例 1及び 3よりも 2ヶ月以上の強度維持性能に優れていることがわかる。さらに比較例 2はほとんど強度の低下がなく、長期間体内に残存することが予想され好ましくない。

〔動物実験〕

実施例 1及び比較例 2で用いた人工硬膜を使用し、ゥサギ頭部への埋植試験を行った。

(試験方法）

ゥサギ頭蓋骨の両側頭部に、 8 mm x 1 4 mm程度の長方形の穿孔を行い、自家硬膜を 8 mm X 1 0 mm程度摘出した。その後、当該欠損部を 9 mm x 1 5 m m大の人工硬膜で覆った。その際、出血した血液は可能な限り取り除かず、出血した脳表面に直接人工硬膜を設置した。埋植 3力月後に再解頭し、人工硬膜と脳表面の癒着状態を確認した。この試験を 2 0例行い、実施例 1及び比較例 2の人ェ硬膜の癒着発生率を比較した。結果を表 5に示す。表 5 (動物試験結果)

表 5の結果より、明らかに実施例 1の人工硬膜は比較例 2の人工硬膜より癒着の発生率が低いことがわかる。産業卜の利用 ί能件

本発明の人工硬膜は、基本的には基材層と積材層とからなるもので、例えば従来の人工硬膜のように、漏水防止層に、さらに性能の異なる二つの層（弾性層と形状維持層）を積層しなくても、針穴の肥大が小さく液漏れを生じることがなく、また、溶融成形によって製造される人工硬膜であっても、生体内で、自家硬膜の再生期間より若干長い、約 3ヶ月以上強度を維持すると推定されるもので、その産業上の利用可能性は、非常に大きい。

Claims

1. 生体内分解性高分子を二層以上積層することにより構成される人工硬膜であつて、少なくともその一層は基材層であり、当該基材層は、乳酸 Zグリコール酸 Z

£—力プロラクトン共重合体からなり、当該共重合体の構成モル分率が 60〜 8 5· 3〜15 ： 10〜30モル％であって、かつ、共重合体の平均連鎖長が下記式請

. (1) 〜（3) を満たすことを特徴とする人工硬膜。 .

2. L (LA) < CLA%/ (LA% + Gの

く A% + CL%)〕 xXx 0 . 058 (1) KL (GA) <〔GA%/ (LA% + GA%+CL%)〕 xXx 0• 58 (2) KL (CL) < CCL%/ (LA% + GA%+CL囲%)〕 XXxO . 58 (3)

(式中、 L (LA)は乳酸ュニヅトの平均連鎖長を、 L (G.A)はグリコール酸：ュニヅトの平均連鎖長を、 L ( CL) は力プロラクトンュニヅ十の平均連鎖長を示す。更に、 LA%は共重合体中の乳酸モル分率を、 GA%は共重合体中のグリコール酸モル分率を、 C L %は共重合体中の力プロラクトンモル分率をそれぞれ示し、 Xは共重合体の重合度を示す。）

2. 前記共重合体中の金属含有量が 60 p p m以下である請求項 1'記載の人工硬膜 o

3. 前記共重合体中のモノマー含量が、乳酸、グリコール酸及び £-力プロラクトンのモノマ一総量として 40 ppm以下である請求項 1又は 2に記載の人ェ硬膜。

4. 生体脳硬膜と縫合した際に於ける脳圧が 20 mmH g以下の場合に於いて、縫合部からの液の漏れが 5 ml/mi n以下である請求項 1ないし 3のいずれか 1項に記載の人工硬膜。

5. 前記基材層の片面又は両面に親水性高分子の層を積層し、当該層を脳表面との瘛着を防止する機能を有する積材層とした請求項 1ないし 4のいずれか 1 項に記載の人工硬膜。

6. 前記積材層を構成する親水性嵩分子が、水膨潤性高分子である請求項 1ないし 5のいずれか 1項に記載の人工硬膜。

7. 生体内分解性高分子を、溶融成形により、二層以上積層することにより構成され、

少なくとも基材層の一層は、乳酸/グリコール酸 Ζε-力プロラクトン共重合体からなり、当該共重合体の構成モル分率が 60〜85： 3〜15： 10〜 30モル％であって、かつ共重合体中の金属含有量が 6 Op pm以下、かつ共重合体中のモノマ一含量が、乳酸、グリコール酸及び £ -力プロラクトンのモノマー総量として 40 p p m以下であることを特徴とする人工硬膜。

8. 基材層を有する人工硬膜の製造方法であって、 · ' . . · .

( 1 )構成モル分率が 60〜 94 : 3〜 20 : 3〜 37モル％の割合で乳酸グリコール酸 /£一力プロラクトン共重合体の重合を行う工程、

(2) ( 1) の共重合体に、乳酸/グリコール酸 Ze—力プロラクトン共重合体を構成する各モノマ混合物を添加して、最終生成物の構成モル分率が、,乳酸/ グリコ一ル酸 ε—力プロラク小ンとして 60〜8.5 :'3〜15： 10〜30モル:％ 'となる共重合体を得る工程、及び ' ·■·■：· '"' " ·"·■■". · . 「■

(3)以上の（.1)及び（2)の工程による共重合体により前記基材層を製造することを特徴とする人工硬膜の製造方法。

9. 請求項 8において製造した基材層の片面又は両面に親水性高分子を積層させることにより脳表面との癒着を防止する機能を付与した積材層を形成することを特徴とする人工硬膜の製造方法。