WO2005097070A1 - 安定性の向上した固形製剤およびその製造方法 - Google Patents

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solid preparation
powder
coating
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Shozo Shichibe
Yasuhiro Ishikawa
Yasuki Kato
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • A61P37/08—Antiallergic agents

Definitions

  • the present invention relates to a solid preparation excellent in storage stability such as light stability and a method for producing the same.
  • Solid preparations containing active ingredients such as pharmaceuticals, foods, agricultural chemicals, veterinary medicines and the like are desired to be stable in an environment where they are used or stored. Depending on the active ingredient contained in the solid preparation, it may be unstable due to light.Therefore, use a combination of a base preparation containing the active ingredient and a film containing a light-shielding agent such as titanium oxide. Many stabilization methods have been proposed. For example, a solid preparation containing sertindole and a solid preparation (fine granules, granules, and tablets) containing titanium oxide as a light-shielding agent are known (see Patent Document 1).
  • titanium oxide or the like is a metal salt, and thus may cause a chemical reaction when brought into contact with an active ingredient.
  • a method of covering the surface of an element preparation with an inert substance so that the active ingredient does not come into contact with a film containing titanium oxide or the like for example, a solid preparation comprising a core containing vitamin ⁇ , a film containing titanium oxide as a light-shielding agent, and an intermediate film containing a water-soluble polymer between the core containing the active ingredient and the film is known. (See Patent Document 2).
  • titanium oxide is known to generate free radicals by ultraviolet rays, and a chemical reaction of an active ingredient may be caused by the free radicals and a secondary reaction product thereof.
  • a pharmaceutical preparation comprising a base preparation containing an active ingredient, a light-shielding agent capable of generating free radicals by ultraviolet rays, and a film containing a free radical scavenger (see Patent Document 3).
  • the free radical scavenger may destabilize the active ingredient by itself or a substance generated by a reaction with the free radical.
  • Patent Document 1 WO 97/39752 pamphlet
  • Patent Document 2 JP-A-2002-104960
  • Patent Document 3 JP-A-11-147819
  • An object of the present invention is to provide a solid preparation containing an active ingredient and a solid preparation containing a film covering the raw preparation, which is excellent in storage stability such as light stability and a method for producing the same. To provide.
  • the present invention relates to the following (1) to (9).
  • An elemental preparation comprising a core containing an active ingredient and a core coating layer containing a powder spray covering the core, and a compound covering the elemental preparation and exhibiting photocatalytic activity or semiconductor properties.
  • a solid preparation comprising a film.
  • the present invention provides a solid preparation excellent in storage stability such as light stability, and a method for producing the same.
  • the solid preparation of the present invention is a solid preparation comprising a base preparation containing an active ingredient and a film covering the base preparation.
  • the base preparation in the solid preparation of the present invention is a preparation that can be coated.
  • the shape of the raw preparation is not particularly limited, but is preferably in the form of powder, fine granules, granules or tablets.
  • an elementary preparation in the form of a powder, a fine granule or a granule is called an elementary granule
  • an elementary preparation in the form of a tablet is called an uncoated tablet.
  • the elementary preparation in the solid preparation of the present invention comprises a core containing an active ingredient and a core coating layer containing a powder spray covering the core, and the core can be powder-coated.
  • the core coating layer is a coating layer covering the core.
  • the film in the solid preparation of the present invention is a film which further covers the core coating layer, and is formed by, for example, coating a coating composition containing a compound exhibiting photocatalytic activity or semiconductor properties. It is a film.
  • the active ingredient in the present invention is not particularly limited, but is preferably, for example, a free radical produced by a compound exhibiting photocatalytic activity or semiconductor properties, or a secondary reaction product thereof, for example, a superradical.
  • Oxide radical (0 '-, ⁇ H) or
  • Active ingredients having a reaction activity with 22 hydroxyl radical can be mentioned.
  • Active ingredients that are reactive with free radicals or their secondary reaction products include those that are reactive directly or indirectly with free radicals, such as those degraded by superoxide radicals or hydroxyl radicals.
  • Active ingredients active ingredients that are decomposed by aldehydes (e.g., formanolaldehyde, acetoaldehyde, etc.), acids (e.g., formic acid, etc.), peroxides, etc. generated by the reaction of superoxide radicals or hydroxyl radicals with drug components And so on. More specifically, vitamin ⁇ , vitamin D, vitamin E, vitamin B, vitamin B, vitamin
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen or lower alkyl, or form a heterocyclic group by joining with an adjacent nitrogen atom] a dibenzo [b, e] oxepin derivative ( (Hereinafter referred to as compound (I)) and the like, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • compound (I) a dibenzo [b, e] oxepin derivative
  • an active ingredient having an amino group or an imino group is preferable.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, for example, pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate and phosphate, such as acetate, maleate, fumarate and tartaric acid.
  • pharmaceutically acceptable metal salts include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt, and alkali metal salts such as magnesium salt and calcium salt.
  • Examples include earth metal salts, aluminum salts, and zinc salts, and pharmaceutically acceptable ammonium salts include, for example, ammonium, tetramethylammonium, and the like, and pharmaceutically acceptable organic amine additions.
  • Salts include, for example, addition salts such as morpholine and piperidine, and pharmaceutically acceptable amino acid addition salts include, for example, lysine, glycine, phenylalanine, acetic acid and the like.
  • lower alkyl includes, for example, linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, specifically methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butynole. , Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom includes, for example, pyrrolidinyl, Monorephorino, thiomorpholino, N-methylbiperazinyl, birazolidinyl, piperidino, piperazinyl, indolyl, isoindolyl and the like.
  • the compound (I) can be produced by the method disclosed in JP-A-63-10784 or according to the method.
  • Preferred examples of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof include compounds represented by formula (A)
  • the powder spraying agent in the present invention is a solid additive or a mixture of a solid additive and a liquid or semi-solid additive, and the solid additive is a powder or a crystalline powder. It is.
  • the particle size of the powder dusting agent to be used is preferably not more than about 100 zm as a volume average particle size measured by a microscope, a sieve, or a separation method. It is more preferably less than about 50 xm, more preferably less than about 40 xm. This is also preferable from the viewpoint of obtaining the element preparation in high yield in the production of the element preparation.
  • Additives as the powder dusting agent include, for example, sugars (eg, lactose, sucrose, maltose, etc.), sugar alcohols (eg, mannitol, maltitol, erythritol, etc.), starches (eg, corn starch, rice starch, wheat) Starch, etc.), starch derivatives (e.g., hydroxypropyl starch, sodium carboxymethyl starch, etc.), cellulose (e.g., For example, crystalline cellulose, powdered cellulose, etc.), cellulose derivatives (e.g., methylcellulose, potassium oleboxyl propenoresenololose, hydroxypropinolemethinoresenorelose, croscarnomelose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose calcium), poorly water-soluble inorganic salts (e.g., talc, light anhydrous silicic acid, sodium metas
  • Is sugar, starch, starch derivatives, cellulose, cellulose derivatives, etc. specifically, sugar sucrose or lactose, starch corn starch, starch derivatives hydroxypropyl starch or canoleboximetinole
  • Starch sodium, crystalline cellulose of cellulose, croscarmellose sodium of a senorelose derivative, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose or calcium carboxymethylcellulose and more preferably one or more substances selected from sugars.
  • Starch, cellulose, etc. specifically, lactose, sucrose, corn starch, crystalline cellulose, etc.
  • One or more substances selected, and most preferably, sugars specifically, sucrose, etc.).
  • the additive is more preferably selected from additives having a balanced moisture content of preferably 10% or less, more preferably 5% or less.
  • sugar, starch, starch derivatives, cellulose, cellulose derivatives, etc. specifically, sugar sucrose or lactose, starch corn starch, starch derivatives hydroxypropyl starch or carboxymethyl
  • Saccharides that preferably use at least one substance selected from starch sodium, crystalline cellulose of cellulose, croscarmellose sodium of a cellulose derivative, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxylmethylcellulose or calcium carboxymethylcellulose).
  • the raw preparation in the solid preparation of the present invention comprises a core containing an active ingredient and a core coating layer containing a powder dusting agent. It may contain components and / or additives (same as the above-mentioned additives).
  • additives contained in the core include excipients, disintegrants, binders, lubricants and the like, and combinations thereof.
  • excipients include sugars (e.g., lactose, sucrose, maltose, etc.), sugar alcohols (e.g., mannitol, maltitol, erythritol, etc.), starch (e.g., corn starch, rice starch, wheat starch, etc.), cellulose (e.g., Crystalline cellulose, powdered cellulose, etc.), cellulose derivatives (e.g., croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropinoresenolerose, canoleboximetinoresenorelose, canoleboximetinoresenorelose calcium, etc.), poorly water-soluble Inorganic salts (e.g., talc, light silicic anhydride, sodium metasilicate, sodium aluminate, calcium phosphate, etc.) and the like are used alone or in combination of two or more, and preferably, sugar, starch, cellulose, Cellulose derivatives etc.
  • sugar white sugar Or lactose corn starch as starch, crystalline cellulose as cellulose, croscarmellose sodium as cellulose derivative, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose or carboxymethyl cellulose calcium, etc.
  • one or more substances selected from sugar, starch, cellulose, etc. specifically, lactose, sucrose, corn starch, crystalline cellulose, etc.
  • Disintegrators include, for example, cellulose (eg, crystalline cellulose, powdered cellulose, etc.), cellulose derivatives (eg, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose calcium, etc.), starch (eg, corn starch, Starch, partially arsenic starch, etc.), starch derivatives (hydroxypropyl starch, sodium carboxymethyl starch, etc.), crospovidone, bentonite and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
  • binder examples include cellulosic derivatives (eg, methylcellulose, carboxymethyl cenorellose, potassium oleboxylpropinoresenolylose, hydroxypopenol pinoresenolerose. Hydroxy) Cipropylmethylcellulose), cellulose (e.g., crystalline cellulose), starch (e.g., pregelatinized starch), polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, punorelane, dextrin, gum arabic, gelatin, and the like. Two or more kinds may be used.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, hardened oil, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the core coating layer may contain additives other than powder spraying agents (eg, a binder (synonymous with the binder in the core), a lubricant (synonymous with the lubricant in the core), and the like.
  • the active ingredient may be contained, if desired, in such a manner that it does not inhibit the core portion from being coated with the constituent components of the core coating layer containing the powder dispersant at the production stage.
  • the film in the solid preparation of the present invention contains a compound exhibiting photocatalytic activity or semiconductor properties.
  • the compound include a metal compound exhibiting photocatalytic activity or semiconductor properties.
  • Examples include silicon compounds, organic compounds, complex substances, and the like, preferably metal compounds and silicon compounds exhibiting photocatalytic activity or semiconductor properties, more preferably titanium oxide, iron oxide (specifically, Include yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide, yellow iron oxide, black iron oxide, etc., zinc oxide, silicon oxide and the like, and more preferably titanium oxide.
  • the titanium oxide in the present invention may be in any of rutile-type and anatase-type crystal forms, and the particle size thereof is not particularly limited.
  • titanium oxides may be used in combination of two or more kinds having different crystal forms and particle diameters. Further, as for the compound ⁇ ⁇ ⁇ , it is preferable to use two or more kinds having different hues in combination.
  • the combination when two or more compounds ⁇ are used in combination is not particularly limited, but preferably, titanium oxide and, for example, iron oxide (specifically, yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide, yellow iron oxide, Black oxide, etc.), zinc oxide, silicon oxide, etc., and more preferably, a combination of titanium oxide and iron oxide (specifically, yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide, etc.). Combination is given.
  • the film in the solid preparation of the present invention may contain a light-blocking agent, a lubricant, or a dispersant in addition to the compound ⁇ , for example, redwood, carbon black, medicated charcoal, sulfuric acid, and the like.
  • a light-blocking agent for example, redwood, carbon black, medicated charcoal, sulfuric acid, and the like.
  • Barium acid edible yellow No. 4 aluminum lake, edible red No. 2, edible red No. 3, edible red No. 102, copper fins and the like.
  • the film in the solid preparation of the present invention may further contain a coating agent such as a coating base, a plasticizer, and a binder.
  • a coating agent such as a coating base, a plasticizer, and a binder.
  • the coating agent may be used as a mixture of two or more types. Good.
  • Examples of the coating base include gastric film coating agents, enteric film coating agents, sustained release film coating agents, and the like.
  • gastric film coating base include hydroxypropyl cellulose. , Hydroxypropylmethyl senorellose, hydroxyethynoresenorelose, methinolehydroxyethynoresenololose, etc., phenolic polymers, polybutylacetal ethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E, polybutylpyrrolidone And synthetic polymers such as pullulan, etc .; and enteric film coating bases such as hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, Examples include cenorellose-based polymers such as boxymethinolethinolecellulose and cenorellose acetate phthalate, acrylic acid polymers such as methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, me
  • sustained-release film-coating base examples include cellulose-based polymers such as ethyl cellulose, acrylate-based polymers such as aminoalkyl methacrylate copolymer RS, and ethyl acrylate'methyl methacrylate copolymer. .
  • plasticizer examples include esters such as triethyl tenoate, medium-chain fatty acid triglyceride, methyl phthalate, dibutyl phthalate, triacetin, butyl phthalyl butyl dalicolate, and glyceryl caprylate; glycerin, propylene glycol, and the like.
  • esters such as triethyl tenoate, medium-chain fatty acid triglyceride, methyl phthalate, dibutyl phthalate, triacetin, butyl phthalyl butyl dalicolate, and glyceryl caprylate; glycerin, propylene glycol, and the like.
  • alcohols such as polyethylene glycol.
  • binder and other coating agents examples include lactose, sucrose, talc, carbonated carbonate, gelatin, gum arabic, and carnauba wax.
  • the core in the solid preparation of the present invention may have any shape such as a spherical shape, a cylindrical shape, and an irregular shape, and the particle size may be determined by any commonly used particle size (for example, measured by a microscopic method or a sieving method). (Average particle diameter of 0.4 to about 2.0 mm).
  • the core The core portion and the core coating layer force may be configured.
  • the core can be produced by, for example, a wet granulation method or a dry granulation method. Examples of wet granulation include extrusion granulation (using a screw extrusion granulator, roll extrusion granulator, etc.), and rolling granulation (rotary drum granulation, centrifugal rolling granulation).
  • Fluidized bed granulation method (using a fluidized bed granulator, tumbling fluidized bed granulator, etc.), stirring granulation method (using a stirring granulation apparatus, etc.), etc.
  • the method include a method in which an active ingredient and an additive are mixed, a solvent or a binder solution is added to the obtained mixture, granulation is performed, and the obtained granulated substance is dried.
  • the solvent include water, ethanol, isopropyl alcohol, and a mixed solvent thereof.
  • the binder solution include water, ethanol, isopropyl alcohol, and a solution in which the binder is dissolved in a mixed solvent thereof. The best solution is an aqueous solution of the binder.
  • Dry granulation methods include, for example, manufacturing flakes using a commercially available dry granulator or manufacturing slug tablets using a tableting machine, and crushing the obtained flakes or slug tablets using a commercially available crusher or sizing machine. Crushing granulation method to obtain a granulated material by the above method.
  • each granulated product is appropriately ground and / or sieved to have a desired particle size.
  • the core when the core is composed of a core and a core coating layer, the core is produced in the same manner as the production of the core (the core preferably does not contain an active ingredient), Obtained as commercially available spherical seed particles.
  • the core coating layer can be produced by coating the components of the core coating layer (containing the active ingredient) on the core by a powder coating method or a spray coating method, and is preferably produced by a powder coating method.
  • the production of the core coating layer by the powder coating method is the same as the method of coating with the components of the core coating layer containing the powder spraying agent in the step of producing the elementary granules having the core coating layer in the granule production method described below.
  • the core coating layer can be produced by coating the core with the components of the core coating layer, and the preferred form of the core coating layer is also the preferred form of the core coating layer.
  • the production of the core coating layer by the spray coating method involves dissolving or suspending the active ingredient and, if necessary, the added carotenoid in a solvent (the same as the solvent) or a binder solution (the same as the binder solution). This is done by spraying the part.
  • the spray coating method includes, for example, a conventional pan-type coating machine, a ventilation type coating machine, a fluidized-bed coating machine. This is performed using a rolling device, a tumbling fluid type coating device, or the like.
  • Spherical seed particles are composed of, for example, purified sucrose, sucrose 'corn starch mixture, lactose-crystalline cellulose mixture, crystalline cellulose, etc., and the particle size of the seed particles is generally measured by a microscopic method or a sieving method. Is 180 to 1180 ⁇ m.
  • the solid preparation of the present invention is obtained, for example, by coating the core with a powder spray and sizing, pulverizing and / or tableting (with other additives if desired), if desired, to obtain a solid preparation. And a process for coating the obtained base preparation with a coating composition containing compound B to produce a solid preparation having a film.
  • the solid preparation in the form of a granule is, for example, a step of producing the elementary granules having a core coating layer by coating the above-mentioned powder spraying agent on the core part, It is produced by a production method comprising a step of coating the elementary granules with a coating composition containing B to produce granules having a film.
  • the elementary granules having a core coating layer can be produced, for example, by coating a core component containing a powder dusting agent (preferably not containing an active ingredient) onto a core by a powder coating method.
  • a powder coating method an additive and, if necessary, an active ingredient are mixed to form a powder spray, and a solvent (synonymous with the solvent) or a binder solution (synonymous with the binder solution) is sprayed while spraying the powder spray. This is a method of spraying and laminating on the core.
  • the powder coating method is performed using, for example, a rotary drum type granulator, a centrifugal tumbling type granulator, a tumbling granulator, a tumbling fluidized bed granulator, or the like.
  • the core coating layer is not limited to one layer and may be formed of a plurality of layers. In this case, the type and / or the amount of the components used for each layer may be changed.
  • the core may have any shape such as a sphere, a column, and an irregular shape, but is preferably a sphere so that the nucleus coating layer and the coating are easily formed uniformly.
  • the active ingredient The mixture of additives is kneaded (using a stirring granulator, etc.), extruded (by a screw extrusion granulator, roll extrusion granulator, etc.) and then spheroidized (rotating disc type granulation).
  • Cores produced by coating are more preferred.
  • the particle diameter of the core is preferably from 180 to 1180 am, more preferably from 300 to 650 xm, as a volume average particle diameter measured by a microscope method or a sieving method.
  • the granule having a film is produced, for example, by dissolving and / or dispersing a coating composition containing the compound (the same as the solvent described above) and coating the elementary granules produced as described above. can do. Coating is performed using, for example, a conventional pan-type coating machine, aeration-type coating machine, fluidized-bed-type coating device, tumbling-flow-type coating device, centrifugal-rolling-type coating device, or the like.
  • solid preparations in powder form can be used as long as they are common powders.For example, those that do not pass through a No. 30 (500 ⁇ m) sieve are 5% or less of the total amount. Is preferred.
  • solid preparations in the form of fine granules may be any general fine granules, for example, those that do not pass through a No. 30 (500 ⁇ m) sieve. It is preferred that less than 5% of the total amount and less than 10% of the total amount pass through a No. 200 (75 ⁇ ) sieve.
  • solid preparations of the present invention solid preparations in the form of powders or fine granules are produced, for example, in the same manner as in the above-mentioned method for producing granules, and each step is appropriately pulverized and / or crushed. Alternatively, it can be produced by sieving to a desired particle size.
  • the solid preparation in the form of a tablet may be, for example, an additive (e.g., the core part) added to the elementary granules having a core coating layer in the method for producing the above-mentioned granules, powders or fine granules. Powder and / or granulated product), mixing the resulting mixture into tablets to produce uncoated tablets, and then coating the coating composition containing Compound B with the powder.
  • Manufacture tablets with a coating by coating uncoated tablets It can be manufactured by a manufacturing method including a step of performing.
  • the granules can be produced by, for example, a wet granulation method or a dry granulation method.
  • wet granulation include extrusion granulation (using a screw extrusion granulator, roll extrusion granulator, etc.) and rolling granulation (rotary drum granulator, centrifugal tumbling granulator).
  • Fluidized bed granulation method using a fluidized bed granulator, tumbling fluidized bed granulator, etc.
  • stirring granulation method using a stirring granulation apparatus, etc., etc., and more specifically.
  • a solvent semonymous with the solvent
  • a binder solution semonymous with the binder solution
  • the dry granulation method for example, slug tablets are produced by a tableting machine that produces flakes using a commercially available dry granulator, and the obtained flakes or slug tablets are produced by a commercially available crusher or granulator.
  • a crushing granulation method in which a granulated material is obtained by crushing may be used.
  • each granulated product is appropriately ground and / or sieved so as to have a desired particle size.
  • the uncoated tablet is produced by kneading and mixing an additive powder and / or a granulated product as necessary with the uncoated granule having the core coating layer, and tableting the obtained mixture.
  • the compression pressure at the time of compression can be appropriately selected, for example, from the range of 3 to 30 kN.
  • the weight of an uncoated tablet is not particularly limited, but is, for example, 30 to 3000 mg per tablet.
  • Tablets having a film can be produced by dissolving and / or dispersing a coating composition containing compound B in a solvent (synonymous with the solvent) and coating the uncoated tablet, for example.
  • the coating is performed using, for example, a conventional pan-type coating machine, a ventilation type coating machine, a fluidized bed type coating apparatus, a tumbling flow type coating apparatus, or the like.
  • the solid preparation of the present invention may be in any form as long as it can be orally administered. Among them, fine granules or granules which are preferably in the form of powders, fine granules, granules or tablets More preferably, it is in the form of an agent.
  • the solid preparation of the present invention is filled into a capsule, and the capsule containing the solid preparation of the present invention or, if necessary, mixed and / or granulated with other additives to contain the solid preparation of the present invention. And a multiple unit tablet containing the solid preparation of the present invention. [Method of Manufacturing Multiple Unit Type Tablet]
  • the multiple unit tablet containing the solid preparation of the present invention may be a powder and / or a granulated product of the additive (synonymous with the additive in the core) of the solid preparation of the present invention, if necessary.
  • the same as granulated product when manufacturing uncoated tablets in a solid preparation and mixing the resulting mixture, and tableting the resulting mixture in the same manner as when manufacturing uncoated tablets in the solid preparation of the present invention, which is a tablet. It can be manufactured by a manufacturing method including a step of performing. At this time, it is preferable to perform tableting by an external lubricating tableting method.
  • the solid preparation of the present invention which is a fine granule having a volume average particle diameter of 400 ⁇ m or less as measured by a microscope method or a sieving method, and a sugar alcohol (for example, mannitol, maltitol, erythritol, etc.)
  • a multiply norenit type intraoral quick disintegrating tablet is produced by a production method comprising a step of mixing a disintegrant (synonymous with the disintegrant in the core) and, if necessary, other additives (synonymous with the additive in the core). Manufacturing power S can.
  • the amount of Compound B in the film is preferably 0.6 parts by weight or more, more preferably 0.8 to 50 parts by weight, per 100 parts by weight of the base preparation. More preferably, it is 1 to 25 parts by weight.
  • titanium oxide or a combination of titanium oxide and iron oxide specifically, yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide, etc.
  • titanium oxide or titanium oxide and titanium oxide are used as compound B.
  • the amount of iron and iron is preferably 0.6 parts by weight or more based on 100 parts by weight of the base preparation, more preferably 0.8 to 50 parts by weight, even more preferably 1 to 25 parts by weight.
  • the amount of the film with respect to the base preparation is preferably 1 to 1000 parts by weight, more preferably 1.5 to 100 parts by weight, and more preferably 1.5 to 50 parts by weight per 100 parts by weight of the base preparation. It is even more preferable.
  • the concentration of the coating composition is generally 0.1 to 50% by weight, preferably 0.5 to 20% by weight. More preferably, it is% by weight.
  • the amount S of the active ingredient in the core coating layer is 0.5 parts by weight or less based on 100 parts by weight of all the components in the core coating layer.
  • the amount of the active ingredient in the core coating layer is 0.05 to 0.5 parts by weight based on 100 parts by weight of all the components in the core coating layer, and the core contains the remaining active ingredient, or In core coating layer It is more preferable that the core does not contain the active ingredient and that all of the active ingredients be contained in the core.It is preferable that the core does not contain the active ingredient and that the core contains all of the active ingredients. More preferred.
  • the core coating layer does not contain the active ingredient and that the core contains all of the active ingredient. It is also possible to further reduce the stability of the active ingredient due to contact with this ingredient or the air or moisture outside the preparation, and prevent the active ingredient from moving outside the preparation and being lost.
  • the amount of each additive contained in the solid preparation of the present invention may be within the range of a general use amount in the preparation.
  • the concentration of the binder in the binder solution is generally preferably 0.1 to 50% by weight, more preferably 0.5 to 20% by weight
  • the solid preparation of the present invention may contain a binder added as a powder in addition to the binder added by spraying the binder solution.
  • the amount of the core coating layer is preferably 5 to 90 parts by weight, more preferably 10 to 75 parts by weight, and more preferably 10 to 50 parts by weight based on 100 parts by weight of the base preparation. Is more preferable.
  • the amount of the core coating layer is 5 parts by weight or more, it is easier to coat the entire core with a powder spraying agent, and when the amount is 90 parts by weight or less, an element having an appropriate particle size as fine granules or granules is obtained. A product that is easier to manufacture.
  • the amount of the core coating layer is 5 to 90 parts by weight based on 100 parts by weight of the core when the production of the core coating layer is performed by a powder coating method.
  • the content is preferably 0.1 to 90 parts by weight, more preferably 10 to 75 parts by weight, and still more preferably 10 to 50 parts by weight.
  • it is by weight 0.5 to 50 parts by weight is more preferred 1 to 30 parts by weight is even more preferred.
  • sucrose powder was powder-coated on the core while spraying an aqueous solution of pill cellulose (5% by weight) in the same manner as above to obtain elementary granules.
  • Granules having a film According to the formulation in Table 1, the film components were dissolved and dispersed in purified water to prepare a spray liquid having a solid content concentration of 11.6% by weight. A granule was obtained by spraying 800 g of the elementary granules obtained above using CF-360 until 100 parts by weight of the elementary granules were dried until the film became 17.4 parts by weight.
  • Granules having a coating were obtained in the same manner as in Example 1.
  • Raw granules; 6 g of compound (A), 78 g of sucrose powder, and corn starch (Starchl500, Colorcon) are sprayed with 600 g of purified sucrose spherical granules as a core using CF-360 while spraying an aqueous solution of hydroxypropyl cellulose (5% by weight) with CF-360. (Hereinafter, the same).
  • a mixed powder with 36 g was sprayed to obtain a core containing the compound (A).
  • a powder mixture of 336 g of sucrose powder and 144 g of corn starch was powder-coated while spraying an aqueous solution of hydroxypropyl cellulose (5% by weight) on the core similarly.
  • Granules having a coating were obtained in the same manner as in Example 1.
  • Raw granules; 6 g of compound (A), 108 g of sucrose powder and 108 g of talc (Lis Blanc, Kihara Kasei Co., Ltd.) were sprayed onto 600 g of purified sucrose spherical granules as the core using CF-360 while spraying an aqueous solution of hydroxypropyl cellulose (5% by weight). (Hereinafter, the same). 6 g of the mixed powder was sprayed to obtain a core portion containing the compound (A).
  • a powder mixture of 456 g of sucrose powder and 24 g of talc was powder-coated while spraying an aqueous solution of hydroxypropylcellulose (5% by weight) on the core in the same manner to obtain elementary granules.
  • Granules having a coating were obtained in the same manner as in Example 1.
  • Raw granules powdered mixed powder of 6 g of compound (A) and 114 g of sucrose powder while spraying an aqueous hydroxypropylcellulose solution (5% by weight) with 1080 g of purified sucrose spherical granules as cores using CF-360 Elementary granules were obtained by coating.
  • Granules having a coating were obtained in the same manner as in Example 1.
  • Raw granules 900 g of purified sucrose spherical granules as a core are sprayed with an aqueous solution of hydroxypropyl cellulose (5% by weight) using CF-360 while mixing 6 g of compound (A) with 294 g of sucrose powder.
  • Elementary granules were obtained by powder coating the mixed powder.
  • Granules having a coating were obtained in the same manner as in Example 1.
  • Granules having a coating were obtained in the same manner as in Example 1.
  • UV absorption spectrophotometry (wavelength 299nm)
  • Example 1 Example 2 Actual store ⁇ 1 ⁇ 4 Example 5 Comparative example 1 Comparative example 2
  • Raw granules 23.55 g of compound (A) and sucrose powder [pulverized sucrose] while spraying an aqueous hydroxypropylcellulose solution (5.9% by weight) with 2000 g of purified sucrose spherical granules as a core using CF-360 Pulverized using a mill (sample mill KIIWG-1F, manufactured by Fuji Padal) to a volume average particle size of about 30 ⁇ , the same applies hereafter) 368.8 g and light caustic anhydride (Adsolida 101, Freund Industries A powder mixture of 2.83 g was sprayed to obtain a core containing the compound (A).
  • Granules having a film The film components were dissolved and dispersed in purified water according to the formulation in Table 3 to prepare a spray liquid having a solid content of 11.6% by weight. Using a fluidized bed granulator / dryer (Flow Coater FLO-15EX, manufactured by Freund Corporation), 9300 g of the elementary granules obtained above was dried to 17.4 parts by weight for 100 parts by weight of the elementary granules. The granules were obtained by spray-coating the spray solution until this.
  • a fluidized bed granulator / dryer Flow Coater FLO-15EX, manufactured by Freund Corporation
  • the obtained coated granules are classified (355 to 850 zm, classification yield 96%) using a vibrating sieve 502CBH (manufactured by Fuji Padal), and 0.1% by weight of light caieic anhydride is added to 99.9% by weight of the coated granules. It was added and mixed to obtain a preparation.
  • a vibrating sieve 502CBH manufactured by Fuji Padal
  • 0.1% by weight of light caieic anhydride is added to 99.9% by weight of the coated granules. It was added and mixed to obtain a preparation.
  • a solid preparation excellent in storage stability such as light stability and a method for producing the same are provided.

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Abstract

　本発明は、光安定性等の保存安定性に優れた固形製剤およびその製造方法を提供することを目的に、有効成分を含有する核部と、該核部を覆う粉末散布剤を含有する核被覆層とを含む素製剤と、該素製剤を覆う光触媒活性または半導体の性質を呈する化合物を含有する皮膜とを含むことを特徴とする固形製剤、および有効成分を含有する核部に、粉末散布剤を含有する核被覆層の構成成分を、パウダーコーティング法でコーティングする工程を含むことを特徴とする該固形製剤の製造方法を提供する。

Description

明 細 書
安定性の向上した固形製剤およびその製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、光安定性等の保存安定性に優れた固形製剤およびその製造方法に関 する。
背景技術
[0002] 医薬品、食品、農薬、動物用薬等の有効成分を含有する固形製剤は、それを使用 する環境や保存する環境において、安定であることが望まれている。固形製剤に含 有される有効成分によっては、光によって不安定な場合があり、これまでに有効成分 を含有する素製剤と、酸化チタン等の遮光剤を含有する皮膜を組み合わせた製剤と することによる安定化の方法が多く提案されている。例えば、セルチンドールを含有 する素製剤と、遮光剤として酸化チタンを含有する皮膜力 なる固形製剤 (細粒剤、 顆粒剤、錠剤)が知られてレ、る (特許文献 1参照)。
[0003] 一方、例えば酸化チタン等は、金属塩であるので、有効成分と接触することで化学 反応を惹起する場合がある。その対策として、素製剤の表面を不活性な物質で覆うこ とにより、酸化チタン等を含有する皮膜に有効成分が接触しないようにする方法が知 られている。例えば、ビタミン κを含有する核部、遮光剤として酸化チタンを含有する 皮膜、および有効成分含有核部と皮膜との間の水溶性高分子を含有する中間皮膜 力 なる固形製剤が知られている (特許文献 2参照)。
[0004] また、例えば酸化チタン等は、紫外線によりフリーラジカルを発生することが知られ ており、フリーラジカルおよびその 2次反応生成物によって有効成分の化学反応が惹 起されることがある。そこで、例えば、有効成分を含有する素製剤と、紫外線によりフリ 一ラジカルを発生しうる遮光剤、およびフリーラジカル消去剤を含有する皮膜とからな る医薬製剤が報告されている (特許文献 3参照)。しかしながら、フリーラジカル消去剤 には、それ自身やフリーラジカルとの反応により生成する物質等によって、有効成分 を不安定にする懸念がある。
特許文献 1：国際公開第 97/39752号パンフレット 特許文献 2：特開 2002-104960号公報
特許文献 3：特開平 11-147819号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の目的は、有効成分を含有する素製剤と、該素製剤を覆う皮膜を含む固形 製剤であって、光安定性等の保存安定性に優れた固形製剤およびその製造方法を 提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明は、以下の (1)〜(9)に関する。
(1)有効成分を含有する核部と、該核部を覆う粉末散布剤を含有する核被覆層とを 含む素製剤と、該素製剤を覆う光触媒活性または半導体の性質を呈する化合物を 含有する皮膜とを含むことを特徴とする固形製剤。
(2)光触媒活性または半導体の性質を呈する化合物が、酸化チタン、酸化鉄、酸化 亜鉛または酸化ケィ素である前記 (1)記載の固形製剤。
(3)有効成分が、フリーラジカルまたはその 2次反応生成物と反応活性がある有効成 分である前記 (1)または (2)記載の固形製剤。
(4)粉末散布剤が糖、デンプン、デンプン誘導体、セルロースおよびセルロース誘導 体のいずれ力 1つ以上である前記 (1)〜(3)のいずれかに記載の固形製剤。
(5)粉末散布剤が、糖と、デンプンおよび/または難水溶性無機塩との組み合わせで ある前記 (1)〜(3)のいずれかに記載の固形製剤。
(6)糖が乳糖または白糖である前記 (4)または (5)記載の固形製剤。
(7)固形製剤の形状が散剤、細粒剤または顆粒剤である前記 (1)〜(6)のいずれかに 記載の固形製剤。
(8)固形製剤の形状が錠剤である前記 (1)〜(6)のいずれかに記載の固形製剤。
(9)有効成分を含有する核部に、粉末散布剤を含有する核被覆層の構成成分を、パ ウダ一コーティング法でコーティングする工程を含むことを特徴とする前記 (1)〜(8)の いずれかに記載の固形製剤の製造方法。 発明の効果
[0007] 本発明により、光安定性等の保存安定性に優れた固形製剤およびその製造方法 が提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 本発明の固形製剤は、有効成分を含有する素製剤と、該素製剤を覆う皮膜を含む 固形製剤である。本発明の固形製剤における素製剤とは、コーティングされることが 可能な製剤のことである。該素製剤の形状は特に限定されないが、散剤、細粒剤、 顆粒剤または錠剤の形状であるのが好ましい。本明細書において、散剤、細粒剤ま たは顆粒剤の形状の素製剤を素顆粒といい、錠剤の形状の素製剤を素錠という。本 発明の固形製剤における素製剤は、有効成分を含有する核部と、該核部を覆う粉末 散布剤を含有する核被覆層とを含み、該核部とはパウダーコーティングされることが 可能な製剤のことであって、核被覆層とは該核部を被覆する被覆層のことである。ま た、本発明の固形製剤における皮膜とは、該核被覆層のさらに外側を覆う皮膜であり 、例えば光触媒活性または半導体の性質を呈する化合物を含有するコーティング組 成物をコーティングして形成される皮膜のことである。
[0009] 本発明における有効成分としては、特に制限されるものではないが、好ましくは、例 えば光触媒活性または半導体の性質を呈する化合物によって生成されるフリーラジ カルまたはその 2次反応生成物、例えばスーパーォキシドラジカル (0 '―, Ό H)または
2 2 ヒドロキシルラジカル ('ΟΗ)と反応活性がある有効成分等があげられる。フリーラジカ ルまたはその 2次反応生成物と反応活性がある有効成分は、フリーラジカルと直接ま たは間接的に反応活性があるものを含み、例えばスーパーォキシドラジカルまたはヒ ドロキシノレラジカルにより分解する有効成分、スーパーォキシドラジカルまたはヒドロ キシルラジカルが製剤成分と反応して生じるアルデヒド (例えば、ホルムァノレデヒド、ァ セトアルデヒド等)、酸 (例えばギ酸等)、過酸化物等により分解する有効成分等があげ られる。より具体的には、ビタミン Α、ビタミン D、ビタミン E、ビタミン B、ビタミン B、ビタ
1 2 ミン B、ビタミン ビタミン B 、タンパク、アミノ酸、オリゴ糖、アスピリン、ァセトアミノフ
6 12
ェン、ェテンザミド、イブプロフェン、ジフェンヒドラミン、クロルフエ二ラミン、ジヒドロコ ディン、ノス力ピン、メチルエフェドリン、カフェイン、セラぺプターゼ、リゾチーム、ジク 口フエナクナトリウム、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシン、クロル プロマジン、レセルピン、アルプラゾラム、クロルジァゼポキシド、ジァゼパム、イミプラ ミン、マプロチリン、エスタゾラム、ニトラゼパム、ジァゼパム、フエノバルビタールナトリ ゥム、スコポラミン、パパべリン、シチコリン、メクロフエノキサート、フエ二トイン、カノレバ マゼピン、イソプロテレノール、ジアスターゼ、耐性乳酸菌、ビフィズス菌、ランソプラゾ ール、オメブラゾール、ラベブラゾール、ファモチジン、シメチジン、ラニチジン、デキ ストロメトルファン、グアンファシン、コディン、ジフエ二ドール、メトクロプラミド、レバ口 ルファン、テオフィリン、サルブタモール、アンレキサノクス、セラトロダスト、ォキシテト ラサイクリン、トリァムシノロンァセトニド、クロルへキシジン、リドカイン、ジフェンヒドラミ ン、プロメタジン、イソチペンジル、ジゴキシン、プロ力インアミド、プロプラノロール、ピ ンドロール、イソソルビド、フロセミド、デラプリル、カプトプリル、ヒドララジン、ラベタロ ール、マニジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチノレドパ、口サルタン、バルサルタ ン、ェプロサルタン、ィルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、フオラサルタン、 フエ二レフリン、カルボクロメン、モノレシドミン、ベラパミル、シンパスタチン、プラバスタ チン、トレビブトン、セファレキシン、ァモキシシリン、ピプメシリナム、セフォチアム、セ フォゾプラン、セフメノキシム、セフスロジンナトリウム、アンピシリン、シクラシリン、スル ペニシリンナトリウム、ナリジタス酸、エノキサシン、カルモナムナトリウム、トノレブタミド、 ボグリボース、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ァカノレボース、ミグリトーノレ、エミグリテ一 ト、ィプリフラボン、メトカルバモール、メタリジン、ジメンヒドリナート、リオチロニンナトリ ゥム、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ォキセンドロン、リュープロレリン、ァヘン、モル ヒネ、トコン、ォキシコドン、ァヘンアルカロイド、コカイン、ァロプリノール、コルヒチン、
5-フルォロウラシル、マイトマイシン、式 (I) [0010] [化 1]
Figure imgf000006_0001
[0011] [式中、 Aは、単結合、 _CH=CH-または (CH ) -(式中、 nは 1〜3の整数を表す)を表し、
2 n
R1および R2は同一または異なって水素または低級アルキルを表す力、、または隣接す る窒素原子と一緒になつて複素環基を形成する]で表されるジベンゾ [b，e]ォキセピン 誘導体 (以下化合物 (I)という)等およびそれらの薬学的に許容される塩等があげられ る。また、中でも、アミノ基またはイミノ基を有する有効成分が好ましい。
[0012] 薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモ ニゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。薬学的に許容される酸 付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無 機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩等の有機 酸塩があげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム 塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばマグネシウム塩、カルシウム塩等のアル力 リ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩があげられ、薬学的に許容されるアンモニゥム 塩としては、例えばアンモニゥム、テトラメチルアンモニゥム等の塩があげられ、薬学 的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピぺリジン等の付加塩 力あげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フ ェニルァラニン、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられる。
[0013] 式 (I)の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば炭素数 1〜6の直鎖状 または分枝状のアルキル、具体的にはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチ ノレ、イソブチル、 sec-ブチル、 tert -ブチル、ペンチル、へキシル等があげられる。隣 接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、例えばピロリジニル、 モノレホリノ、チオモルホリノ、 N-メチルビペラジニル、ビラゾリジニル、ピペリジノ、ピぺ ラジニル、インドリル、イソインドリル等があげられる。
[0014] 化合物 (I)は、特開昭 63-10784号公報に開示された方法で、またはそれに準じて製 造すること力 Sできる。
[0015] 化合物 (I)の中でも、 Aが CHであり、 R1および R2がともに CHである化合物が好ましく
、化合物 (I)またはその薬学的に許容される塩の好ましい具体例としては、式 (A)
[0016] [化 2]
Figure imgf000007_0001
[0017] で表される (Z)-l l-(3-ジメチルァミノプロピリデン) -6,11-ジヒドロジべンゾ¾,6]ォキセ ピン- 2_酢酸塩酸塩 (以下化合物 (A)という)があげられる。
[0018] 本発明における粉末散布剤とは、固形の添加剤または固形の添加剤と液体もしく は半固形の添加剤を混合したもののことであり、固形の添加剤は粉末または結晶状 の粉末である。また、本発明の固形製剤の製造において、使用される粉末散布剤の 粒子径は、顕微鏡法または篩レ、分け法で測定したときの体積平均粒子径で、約 100 z m以下であるのが好ましぐ約 50 z m以下であるのがより好ましぐ約 40 x m以下で あるのがさらに好ましい。このことは、素製剤の製造において、該素製剤を高収率で 得る観点からも好ましい。
[0019] 該粉末散布剤としての添加剤としては、例えば糖 (例えば乳糖、白糖、マルトース等 )、糖アルコーノレ (例えばマンニトール、マルチトール、エリスリトーノレ等)、デンプン (例 えばトウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等)、デンプン誘導体 (例えば ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等)、セルロース (例 えば結晶セルロース、粉末セルロース等)、セルロース誘導体 (例えばメチルセルロー ス、力ノレボキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、クロスカノレメ ロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロー ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム等)、難水溶性無機塩 (例えばタルク、軽質 無水ケィ酸、メタケイ酸アルミン酸ナトリウム、リン酸カルシウム等)等があげられ、これ らは単独でまたは 2種以上を組み合わせて用いられ、好ましくは、糖、デンプン、デン プン誘導体、セルロース、セルロース誘導体等 (具体的には糖の白糖または乳糖、デ ンプンのトウモロコシデンプン、デンプン誘導体のヒドロキシプロピルスターチまたは カノレボキシメチノレスターチナトリウム、セルロースの結晶セルロース、セノレロース誘導 体のクロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキ シメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースカルシウム等)から選ばれる 1 つ以上の物質があげられ、さらに好ましくは、糖、デンプン、セルロース等 (具体的に は乳糖、白糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等）力 選ばれる 1つ以上の物 質があげられ、最も好ましくは糖 (具体的には白糖等)があげられる。該添加剤は、平 衡含水率が好ましくは 10%以下、より好ましくは 5%以下である添加剤の中から選択す ること力 Sより好ましい。該添加剤を組み合わせて用いる場合には、糖、デンプン、デン プン誘導体、セルロース、セルロース誘導体等 (具体的には糖の白糖または乳糖、デ ンプンのトウモロコシデンプン、デンプン誘導体のヒドロキシプロピルスターチまたは カルボキシメチルスターチナトリウム、セルロースの結晶セルロース、セルロース誘導 体のクロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキ シメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースカルシウム等)から選ばれる 1 つ以上の物質を主として用いることが好ましぐ糖、デンプン、セルロース等 (具体的 には乳糖、白糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等)から選ばれる 1つ以上の 物質を主として用いることがさらに好ましぐ糖 (具体的には白糖等)を主として用いる ことが最も好ましい。糖を主として用いる場合には、デンプンおよび/または難水溶性 無機塩と組み合わせることが好ましぐ乳糖または白糖を主として用いる場合には、ト ゥモロコシデンプン、タルクまたは軽質無水ケィ酸と組み合わせることがより好ましい。 糖を主として用いる場合に、デンプンおよび/または難水溶性無機塩と組み合わせる ことは、素製剤の製造において、該素製剤を高収率で得る観点力もも好ましい。
[0020] 本発明の固形製剤における素製剤は、有効成分を含有する核部と、粉末散布剤を 含有する核被覆層とを含むが、該核部は、有効成分の他に、他の有効成分および/ または添加剤 (前記添加剤と同義)を含有してレヽてもよレヽ。
[0021] 核部に含有される添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等およ びそれらの組み合わせがあげられる。
賦形剤としては、例えば糖 (例えば乳糖、白糖、マルトース等)、糖アルコール (例え ばマンニトール、マルチトール、エリスリトーノレ等)、デンプン (例えばトウモロコシデン プン、コメデンプン、コムギデンプン等)、セルロース (例えば結晶セルロース、粉末セ ルロース等)、セルロース誘導体 (例えばクロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロ キシプロピノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース カルシウム等)、難水溶性無機塩 (例えばタルク、軽質無水ケィ酸、メタケイ酸アルミン 酸ナトリウム、リン酸カルシウム等)等があげられ、これらは単独でまたは 2種以上を組 み合わせて用いられ、好ましくは、糖、デンプン、セルロース、セルロース誘導体等（ 具体的には糖の白糖または乳糖、デンプンのトウモロコシデンプン、セルロースの結 晶セルロース、セルロース誘導体のクロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシ プロピルセル口ース、カルボキシメチルセル口ースまたはカルボキシメチルセル口ース カルシウム等)から選ばれる 1つ以上の物質があげられ、さらに好ましくは、糖、デンプ ン、セルロース等 (具体的には乳糖、白糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等） 力 選ばれる 1つ以上の物質があげられる。
[0022] 崩壊剤として例えばセルロース (例えば結晶セルロース、粉末セルロース等)、セル ロース誘導体 (例えばクロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセル口 ース、カルメロースカルシウム等)、デンプン (例えばトウモロコシデンプン、 ひ化デンプ ン、部分ひ化デンプン等)、デンプン誘導体 (ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシ メチルスターチナトリウム等)、クロスポビドン、ベントナイト等があげられ、これらを単独 でまたは 2種以上用いてもよい。
[0023] 結合剤として例えばセル口ース誘導体 (例えばメチルセル口ース、カルボキシメチル セノレロース、力ノレボキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプ口ピノレセノレロース. ヒドロキ シプロピルメチルセルロース等)、セルロース (例えば結晶セルロース等)、デンプン (例 えば α化デンプン等)、ポリビニルアルコール、ポリビエルピロリドン、プノレラン、デキス トリン、アラビアゴム、ゼラチン等があげられ、これらを単独でまたは 2種以上用いても よい。
[0024] 滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化油 、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等があげられ、これらを単独でまた は 2種以上用いてもよい。
[0025] また、核被覆層は、粉末散布剤以外の添加剤 (例えば結合剤 (前記核部における結 合剤と同義)、滑沢剤 (前記核部における滑沢剤と同義)等)を、製造段階で粉末散布 剤を含む核被覆層の構成成分により前記核部がコーティングされるのを阻害しない 力、ぎり含有してもよぐ所望により前記有効成分を含有していてもよい。
[0026] 本発明の固形製剤における皮膜は、光触媒活性または半導体の性質を呈する化 合物を含有するが、該化合物 (以下化合物 Βという)としては例えば光触媒活性または 半導体の性質を呈する金属化合物、ケィ素化合物、有機化合物、錯体物質等があ げられ、好ましくは光触媒活性または半導体の性質を呈する金属化合物、ケィ素化 合物等があげられ、より好ましくは酸化チタン、酸化鉄 (具体的には黄色三二酸化鉄 、三二酸化鉄、黄酸化鉄、黒酸化鉄等)、酸化亜鉛、酸化ケィ素等があげられ、さら に好ましくは酸化チタンがあげられる。本発明における酸化チタンは、ルチル型およ びアナターゼ型のいずれの結晶形でもよぐその粒子径についても特に限定されな レ、。これらの酸化チタンは、結晶形や粒子径の異なる 2種以上を併せて用いてもよい 。また、化合物 Βについては、色相の異なる 2種以上を併せて用いることが好ましい。 化合物 Βを 2種以上併せて用いる場合の組み合わせは、特に限定されないが、好まし くは、酸化チタンと、例えば、酸化鉄 (具体的には黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黄 酸化鉄、黒酸化鉄等)、酸化亜鉛、酸化ケィ素等との組み合わせがあげられ、より好 ましくは、酸化チタンと、酸化鉄 (具体的には黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等)との組 み合わせがあげられる。
[0027] 本発明の固形製剤における皮膜は、前記化合物 Βに加えて、別途遮光剤、滑沢剤 または分散剤を含有していてもよぐ例えば、ベンガラ、カーボンブラック、薬用炭、硫 酸バリウム、食用黄色 4号アルミニウムレーキ、食用赤色 2号、食用赤色 3号、食用赤 色 102号、銅クロ口フィン等があげられる。
[0028] 本発明の固形製剤における皮膜は、さらに例えばコーティング基剤、可塑剤、結合 剤等のコーティング剤を含有していてもよぐ該コーティング剤は、それぞれ 2種以上 混合して用いてもよい。
[0029] コーティング基剤としては、例えば胃溶性フィルムコーティング剤、腸溶性フィルムコ 一ティング剤、徐放性フィルムコーティング剤等があげられ、胃溶性フィルムコーティ ング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル セノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、メチノレヒドロキシェチノレセノレロース等のセ ノレロース系高分子、ポリビュルァセタールジェチルァミノアセテート、アミノアルキルメ タクリレートコポリマー E、ポリビュルピロリドン等の合成高分子、プルラン等の多糖類 等があげられ、腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピル メチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネ ート、カルボキシメチノレエチノレセルロース、酢酸フタル酸セノレロース等のセノレロース 系高分子、メタクリル酸コポリマー L、メタクリル酸コポリマー LD、メタクリル酸コポリマ 一 S等のアクリル酸系高分子、セラック等の天然物等があげられ、徐放性フィルムコー ティング基剤としては、例えば、ェチルセルロース等のセルロース系高分子、アミノア ルキルメタクリレートコポリマー RS、アクリル酸ェチル 'メタクリル酸メチルコポリマー等 のアクリル酸系高分子等があげられる。
[0030] 可塑剤としては、例えばタエン酸トリエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、フタル酸ジェ チル、フタル酸ジブチル、トリァセチン、ブチルフタリルブチルダリコレート、グリセリル 力プリル酸エステル等のエステノレ；グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリ コール等のアルコール等があげられる。
[0031] 結合剤およびその他のコーティング剤としては、例えば乳糖、白糖、タルク、炭酸力 ノレシゥム、ゼラチン、アラビアゴム、カルナバロウ等があげられる。
[0032] 本発明の固形製剤における核部は、球形、円柱形、不定形等いずれの形状でもよ ぐその粒子径は、通常用いられる任意の粒子径 (例えば、顕微鏡法または篩い分け 法で測定したときの体積平均粒子径で、 0.4〜約 2.0mm)である。また、さらに核部が 芯部と芯被覆層力 構成されていてもよい。核部の製造は、例えば湿式造粒法、乾 式造粒法等により行うことができる。湿式造粒法としては、例えば押し出し造粒法 (スク リュー押し出し造粒装置、ロール押し出し式造粒装置等による)、転動造粒法 (回転ド ラム型造粒装置、遠心転動型造粒装置等による)、流動層造粒法 (流動層造粒装置、 転動流動層造粒装置等による)、攪拌造粒法 (攪拌造粒装置等による)等があげられ るが、より具体的には、例えば有効成分および添加剤を混合し、得られた混合物に 溶媒または結合剤溶液を添加して造粒し、得られた造粒物を乾燥する方法等があげ られる。溶媒としては、例えば水、エタノール、イソプロピルアルコール、これらの混合 溶媒等があげられ、結合剤溶液としては、例えば水、エタノール、イソプロピルアルコ ール、これらの混合溶媒等に結合剤を溶解したものがあげられるが、結合剤の水溶 液が最適である。乾式造粒法としては、例えば市販の乾式造粒機を用いフレークを 製造するか、打錠機によってスラッグ錠を製造し、得られたフレークまたはスラッグ錠 を市販の解砕機または整粒機で破砕することで造粒物を得る破砕造粒法等があげら れる。また、好ましくはそれぞれの造粒物は、適宜粉碎および/または篩い分けするこ とにより所望の粒子径を有するようにされる。
一方、核部が芯部と芯被覆層力 構成される場合の芯部は、前記核部の製造と同 様にして製造される (該芯部は有効成分を含有しないことが好ましい)か、市販の球形 シード粒子として得られる。芯被覆層は、芯被覆層の成分 (有効成分を含有する)を、 芯部にパウダーコーティング法またはスプレーコーティング法でコーティングして製造 することができ、パウダーコーティング法によって製造することが好ましい。芯被覆層 のパウダーコーティング法による製造は、後記の顆粒剤の製造方法における核被覆 層を有する素顆粒を製造する工程での粉末散布剤を含む核被覆層の構成成分によ るコーティングの際と同様に、芯部に芯被覆層の成分をコーティングして製造すること ができ、核被覆層における好ましい形態は、それぞれ芯被覆層の好ましい形態でも ある。芯被覆層のスプレーコーティング法による製造は、有効成分と必要により添カロ 剤を、溶媒湔記溶媒と同義)または結合剤溶液 (前記結合剤溶液と同義)に溶解また は懸濁させて、芯部にスプレーすることにより行われる。スプレーコーティング法は、 例えば従来型のパン型コーティング機、通気式コーティング機、流動層型コーティン グ装置、転動流動型コーティング装置等を用いて行われる。球形シード粒子は、例え ば、精製白糖、白糖'トウモロコシデンプン混合物、乳糖 ·結晶セルロース混合物、結 晶セルロース等からなり、該シード粒子の粒子径は、一般に顕微鏡法または篩い分 け法で測定したときの体積平均粒子径で、 180〜1180 μ mである。
[0034] 本発明の固形製剤は、例えば前記核部に粉末散布剤をコーティングして、所望に より整粒、解砕および/または (所望により他の添加剤と共に)打錠して、素製剤を製造 する工程と、得られた素製剤に化合物 Bを含有するコーティング組成物をコーティン グして皮膜を有する固形製剤を製造する工程が含まれる製造方法により製造するこ とができる。
[0035] 以下、本発明の固形製剤の製造方法について、形状ごとに詳細に説明する。ただ し、以下の製造方法は、例を示すものであって本発明の固形製剤の製造方法を限定 するものではない。
[0036] [顆粒剤の製造方法]
本発明の固形製剤のうち、形状が顆粒剤である固形製剤は、例えば前記核部に前 記粉末散布剤をコーティングして核被覆層を有する素顆粒を製造する工程、次レ、で 前記化合物 Bを含有するコーティング組成物を該素顆粒にコーティングして皮膜を有 する顆粒剤を製造する工程を含む製造方法で製造される。
[0037] 核被覆層を有する素顆粒は、例えば粉末散布剤を含む核被覆層の構成成分 (有効 成分を含有しないことが好ましい)を、核部にパウダーコーティング法でコーティングし て製造することができる。パウダーコーティング法は、添加剤と必要により有効成分を 混合して粉末散布剤とし、溶媒 (前記溶媒と同義)または結合剤溶液 (前記結合剤溶 液と同義)をスプレーしながら、粉末散布剤を散布して核部に積層させる方法である。 パウダーコーティング法は、例えば回転ドラム型造粒装置、遠心転動型造粒装置、 転動造粒装置、転動流動層造粒装置等を用いて行われる。核被覆層は 1つの層に 限らず複数の層で形成されていてもよい。この場合、各層に用いる成分の種類およ び/または配合量を変えてもょレ、。
[0038] 核部は、球形、円柱形、不定形等いずれの形状でもよいが、核被覆層および皮膜 が均一に形成されやすいように、球形であるのが好ましい。この点で、有効成分と添 加剤の混合物を練合 (攪拌造粒装置等による)し、押し出し造粒 (スクリュー押し出し造 粒装置、ロール押し出し式造粒装置等による)を行った後に球形化整粒 (回転円板型 整粒装置、遠心転動型造粒装置、転動流動層造粒装置等による)して製造した核部 か、球形のシード粒子を芯部として用レ、、該芯部に芯被覆層の成分 (有効成分を含 有する)をコーティングして製造した核部がより好ましい。該核部の粒子径は、顕微鏡 法または篩い分け法で測定したときの体積平均粒子径で 180〜1180 a mであるのが 好ましぐ 300〜650 x mであるのがより好ましい。
[0039] 皮膜を有する顆粒剤は、例えば化合物 Βを含有するコーティング組成物を溶媒湔 記溶媒と同義)に溶解および/または分散させて、上記のようにして製造した素顆粒に コーティングして製造することができる。コーティングは、例えば従来型のパン型コー ティング機、通気式コーティング機、流動層型コーティング装置、転動流動型コーティ ング装置、遠心転動型コーティング装置等を用いて行われる。
[0040] [散剤または細粒剤の製造方法]
本発明の固形製剤のうち、形状が散剤である固形製剤は、一般的な散剤であれば いずれでもよぐ例えば 30号 (500 μ m)ふるいを通過しないものが全量の 5%以下である ものが好ましい。
[0041] 本発明の固形製剤のうち、形状が細粒剤である固形製剤は、一般的な細粒剤であ ればいずれでもよぐ例えば 30号 (500 μ m)ふるいを通過しないものが全量の 5%以下 で、 200号 (75 μ πι)ふるいを通過するものが全量の 10%以下であるものが好ましい。
[0042] 本発明の固形製剤のうち、形状が散剤または細粒剤である固形製剤は、例えば前 記顆粒剤の製造方法と同様にして製造し、各工程にぉレ、て適宜粉砕および/または 篩い分けすることにより所望の粒子径にすることで製造することができる。
[0043] [錠剤の製造方法]
本発明の固形製剤のうち、形状が錠剤である固形製剤は、例えば前記顆粒剤、前 記散剤または細粒剤の製造方法における核被覆層を有する素顆粒に必要により添 加剤 (前記核部における添加剤と同義)の粉末および/または造粒物を加えて混合す る工程、得られた混合物を打錠することにより素錠を製造する工程、次いで化合物 B を含有するコーティング組成物を該素錠にコーティングして皮膜を有する錠剤を製造 する工程を含む製造方法で製造することができる。
[0044] 造粒物の製造は、例えば湿式造粒法、乾式造粒法等により行うことができる。湿式 造粒法としては、例えば押し出し造粒法 (スクリュー押し出し造粒装置、ロール押し出 し式造粒装置等による)、転動造粒法 (回転ドラム型造粒装置、遠心転動型造粒装置 等による)、流動層造粒法 (流動層造粒装置、転動流動層造粒装置等による)、攪拌造 粒法 (攪拌造粒装置等による)等があげられるが、より具体的には、添加剤を混合し、 得られた混合物に溶媒 (前記溶媒と同義)または結合剤溶液湔記結合剤溶液と同義) を添加して造粒し、得られた造粒物を乾燥する方法等があげられる。乾式造粒法とし ては、例えば市販の乾式造粒機を用いフレークを製造するカ 打錠機によってスラッ グ錠を製造し、得られたフレークまたはスラッグ錠を市販の解砕機または整粒機で破 砕することで造粒物を得る破砕造粒法等があげられる。また、好ましくはそれぞれの 造粒物は、適宜粉砕および/または篩い分けすることにより所望の粒子径を有するよ うにされる。
[0045] 素錠は、上述のように核被覆層を有する素顆粒に必要により添加剤の粉末および/ または造粒物をカ卩えて混合し、得られた混合物を打錠することにより製造することが できるが、打錠の際の打錠圧は、例えば 3〜30kNの範囲から適当に選択できる。素 錠の重量は特に制限されなレ、が、例えば 1錠あたり 30〜3000mgである。
[0046] 皮膜を有する錠剤は、例えば化合物 Bを含有するコーティング組成物を溶媒 (前記 溶媒と同義)に溶解および/または分散させて、前記素錠にコーティングして製造する こと力 Sできる。コーティングは、例えば従来型のパン型コーティング機、通気式コーテ イング機、流動層型コーティング装置、転動流動型コーティング装置等を用いて行わ れる。
[0047] 本発明の固形製剤は、経口投与できればレ、かなる形状のものでもよいが、中でも、 散剤、細粒剤、顆粒剤または錠剤の形状であるのが好ましぐ細粒剤または顆粒剤 の形状であるのがより好ましい。また、本発明の固形製剤をカプセルに充填して、本 発明の固形製剤を含有するカプセル剤や、必要により他の添加剤等とともに混合お よび/または造粒して本発明の固形製剤を含有する粒子状製剤またはドライシロップ や、本発明の固形製剤を含有するマルチプルユニット錠としてもよい。 [0048] [マルチプルユニット型の錠剤の製造方法]
本発明の固形製剤を含有するマルチプルユニット錠は、本発明の固形製剤に必要 により添加剤 (前記核部における添加剤と同義)の粉末および/または造粒物 (形状が 錠剤である本発明の固形製剤における素錠を製造する際の造粒物と同義)を加えて 混合する工程、得られた混合物を形状が錠剤である本発明の固形製剤における素 錠を製造する際と同様に打錠する工程を含む製造方法で製造できる。このとき、外部 滑沢打錠法で打錠することが好ましい。また、顕微鏡法または篩い分け法で測定した ときの体積平均粒子径で、 400 μ m以下の形状が細粒剤である本発明の固形製剤と 糖アルコール (例えばマンニトール、マルチトール、エリスリトール等)、崩壊剤 (前記核 部における崩壊剤と同義)および必要により他の添加剤 (前記核部における添加剤と 同義)を混合する工程を含む製造方法でマルチプノレュニット型の口腔内速崩錠を製 造すること力 Sできる。
[0049] 本発明の固形製剤における皮膜において、皮膜中の化合物 Bの量は、素製剤 100 重量部に対して 0.6重量部以上であるのが好ましぐ 0.8〜50重量部であるのがより好 ましぐ 1〜25重量部であるのがさらに好ましい。また、化合物 Bとして、酸化チタンま たは酸化チタンと酸化鉄 (具体的には黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等)との組み合 わせを用いた場合には、酸化チタンまたは酸化チタンと酸化鉄とで、素製剤 100重量 部に対して 0.6重量部以上であるのが好ましぐ 0.8〜50重量部であるのがより好ましく 、 1〜25重量部であるのがさらに好ましい。
[0050] 素製剤に対する皮膜量は、素製剤 100重量部に対して 1〜1000重量部であるのが 好ましぐ 1.5〜100重量部であるのがより好ましぐ 1.5〜50重量部であるのがさらに好 ましレ、。素製剤にコーティングするための化合物 Bを含有するコーティング組成物を 溶媒に溶解および/または分散させるときの該コーティング組成物の濃度は、一般に 0.1〜50重量％であるのが好ましぐ 0.5〜20重量％であるのがより好ましい。
[0051] 本発明の固形製剤における素製剤中の有効成分については、核被覆層中の有効 成分の量力 S、該核被覆層での全成分 100重量部に対して 0.5重量部以下であることが 好ましぐ核被覆層中の有効成分の量が該核被覆層での全成分 100重量部に対して 0.05〜0.5重量部であり、核部中に残りの有効成分を含有するか、または核被覆層中 に有効成分を含有せず、核部中に有効成分のすべてを含有することがより好ましぐ 核被覆層中に有効成分を含有せず、核部中に有効成分のすべてを含有することが さらに好ましい。前述したように本発明の固形製剤における素製剤では、核被覆層中 に有効成分を含有せず、核部中に有効成分のすべてを含有することが好ましレ、が、 この場合、皮膜中の成分や製剤外部の空気や湿気との接触による有効成分の安定 性の低下や、有効成分が製剤外部に移動して失われることもより抑制することができ る。
[0052] 本発明の固形製剤中に含まれる各添加剤の量は、製剤における一般的な使用の 量の範囲内で構わない。また、結合剤を結合剤溶液として用いる場合には、結合剤 溶液中の結合剤の濃度は、一般に 0.1〜50重量％であるのが好ましぐ 0.5〜20重量％ であるのがより好ましく、本発明の固形製剤は結合剤溶液のスプレーにより添加され た結合剤の他に、粉末で添加された結合剤を含有していてもよい。
[0053] また、核被覆層の量は、素製剤 100重量部に対して 5〜90重量部であるのが好まし く、 10〜75重量部であるのがより好ましぐ 10〜50重量部であるのがさらに好ましい。 該核被覆層の量が 5重量部以上では、核部全体を粉末散布剤でコーティングするこ とがより容易となり、 90重量部以下では、細粒剤または顆粒剤として適正な粒子サイ ズの素製剤をより製造しやすレ、。
[0054] 核部が芯部と芯被覆層からなる場合の芯被覆層の量は、芯被覆層の製造をパウダ 一コーティング法で行う場合は、芯部 100重量部に対して 5〜90重量部であるのが好 ましぐ 10〜75重量部であるのがより好ましぐ 10〜50重量部であるのがさらに好まし ぐ芯被覆層の製造をスプレーコーティングで行う場合は、 0.1〜90重量部であるのが 好ましぐ 0.5〜50重量部であるのがより好ましぐ 1〜30重量部であるのがさらに好ま しい。
[0055] 以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施 例に限定されるものではない。
実施例 1
[0056] 表 1に示す顆粒剤を以下の手順に従って製造した。
素顆粒；芯部としての精製白糖球状顆粒 (ノンバレル- 103、 32〜42メッシュ、フロイント 産業製、以下同じ) 600gに遠心転動型造粒装置 (CF-360 ; CFダラニュレーター 360、 フロイント産業製、以下同じ)を用いて、ヒドロキシプロピルセルロース (HPC-SSL、 日 本曹達製、以下同じ)水溶液 (5重量 %)をスプレーしながら、化合物 (A)(協和発酵製、 以下同じ) 6gと白糖粉末 (日局白糖、 日新製糖製、以下同じ) 114gとの混合粉末を散布 し、化合物 (A)を含有する核部を得た。次いで、この核部に対し、同様にヒドロキシプ 口ピルセルロース水溶液 (5重量 %)をスプレーしながら、白糖粉末 480gをパウダーコー ティングすることにより素顆粒を得た。
皮膜を有する顆粒剤;表 1の処方に従って、皮膜成分を精製水に溶解および分散し 、固形分濃度 11.6重量％のスプレー液を用意した。上記で得られた素顆粒 800gに CF-360を用いて、スプレー液を素顆粒 100重量部に対して皮膜が乾燥状態で 17.4重 量部になるまでスプレーすることにより顆粒剤を得た。
実施例 2
[0057] 表 1に示す顆粒剤を以下の手順に従って製造した。
素顆粒；芯部としての精製白糖球状顆粒 600gに CF-360を用いて、ヒドロキシプロピル セルロース水溶液 (5重量 %)をスプレーしながら、化合物 (A)6gと白糖粉末 294gとの混 合粉末を散布し、化合物 (A)を含有する核部を得た。次いで、この核部に対し、同様 にヒドロキシプロピルセルロース水溶液 (5重量％)をスプレーしながら、白糖粉末 300gを パウダーコーティングすることにより素顆粒を得た。
皮膜を有する顆粒剤;実施例 1と同様にして顆粒剤を得た。
実施例 3
[0058] 表 1に示す顆粒剤を以下の手順に従って製造した。
素顆粒；芯部としての精製白糖球状顆粒 600gに CF-360を用いて、ヒドロキシプロピル セルロース水溶液 (5重量 %)をスプレーしながら、化合物 (A)6gと白糖粉末 78gとトウモロ コシデンプン (Starchl500、カラコン製、以下同じ) 36gとの混合粉末を散布し、化合物 (A)を含有する核部を得た。次いで、この核部に対し、同様にヒドロキシプロピルセル ロース水溶液 (5重量 %)をスプレーしながら、白糖粉末 336gとトウモロコシデンプン 144g との混合粉末をパウダーコーティングすることにより素顆粒を得た。
皮膜を有する顆粒剤;実施例 1と同様にして顆粒剤を得た。 実施例 4
[0059] 表 1に示す顆粒剤を以下の手順に従って製造した。
素顆粒；芯部としての精製白糖球状顆粒 600gに CF-360を用いて、ヒドロキシプロピル セルロース水溶液 (5重量 %)をスプレーしながら、化合物 (A)6gと白糖粉末 113gと軽質 無水ケィ酸 (サンリシァ 350、富士シリシァ化学製) lgとの混合粉末を散布し、化合物 (A)を含有する核部を得た。次いで、この核部に対し、同様にヒドロキシプロピルセル ロース水溶液 (5重量 %)をスプレーしながら、白糖粉末 475gと軽質無水ケィ酸 5gとの混 合粉末をパウダーコーティングすることにより素顆粒を得た。
皮膜を有する顆粒剤;実施例 1と同様にして顆粒剤を得た。
実施例 5
[0060] 表 1に示す顆粒剤を以下の手順に従って製造した。
素顆粒；芯部としての精製白糖球状顆粒 600gに CF-360を用いて、ヒドロキシプロピル セルロース水溶液 (5重量 %)をスプレーしながら、化合物 (A)6gと白糖粉末 108gとタルク (リスブラン、キハラ化成製、以下同じ) 6gとの混合粉末を散布し、化合物 (A)を含有す る核部を得た。次いで、この核部に対し、同様にヒドロキシプロピルセルロース水溶液 (5重量 %)をスプレーしながら、白糖粉末 456gとタルク 24gとの混合粉末をパウダーコー ティングすることにより素顆粒を得た。
皮膜を有する顆粒剤;実施例 1と同様にして顆粒剤を得た。
[0061] 比較例 1
表 1に示す顆粒剤を以下の手順に従って製造した。
素顆粒;核部としての精製白糖球状顆粒 1080gに CF-360を用いて、ヒドロキシプロピ ルセルロース水溶液 (5重量 %)をスプレーしながら、化合物 (A)6gと白糖粉末 114gとの 混合粉末をパウダーコーティングすることにより素顆粒を得た。
皮膜を有する顆粒剤;実施例 1と同様にして顆粒剤を得た。
[0062] 比較例 2
表 1に示す顆粒剤を以下の手順に従って製造した。
素顆粒;核部としての精製白糖球状顆粒 900gに CF-360を用いて、ヒドロキシプロピル セルロース水溶液 (5重量 %)をスプレーしながら、化合物 (A)6gと白糖粉末 294gとの混 合粉末をパウダーコーティングすることにより素顆粒を得た。
皮膜を有する顆粒剤;実施例 1と同様にして顆粒剤を得た。
[0063] 比較例 3
表 1に示す顆粒剤を以下の手順に従って製造した。
素顆粒；核部としての精製白糖球状顆粒 600gに CF-360を用レ、て、
セルロース水溶液 (5重量 %)をスプレーしながら、化合物 (A)6gと白糖粉末 594gとの混 合粉末をパウダーコーティングすることにより素顆粒を得た。
皮膜を有する顆粒剤;実施例 1と同様にして顆粒剤を得た。
[表 1]
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[0065] 試験例 1(光安定性試験）
実施例 1〜5および比較例 1〜3で得た各顆粒剤を用い、光安定性試験を行った。 光安定性試験は、シャーレ上に各顆粒剤を均一に配置して、 25°C、相対湿度 60%の 恒温槽内で昼白色光 (D65)ランプ lOOOLux光を 50日間 (120万 Lux'hr)照射することに より行った。曝光後、サンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーにより化合物 (A) の類縁物質生成量を求めた。光安定性試験の結果を表 2に示す。類縁物質 (B)は化 合物 (A)の幾何異性体であり、光異性化により生成し、固形製剤において遮光保存 下では生じない。
高速液体クロマトグラフィー条件 カラム; Inertsil C8 4.6 X 250mm GL Sciences Inc.
カラム温度; 40°C付近の一定温度
移動相; 0.05mol/Lリン酸緩衝液 (pH3.5)：ァセトニトリノレ = 550mL： 450mL +ラウリ ル硫酸ナトリウム 2.3g
検出方法 ：紫外線吸光光度法（波長 299nm)
[0066] [表 2] 実施例 1 実施例 2 実舗 ι¼ 実施例 5 比^例 1 比骹例 2
0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.1 3 0.09 0.03 已以外の頷歸物質の総牛成暈（ ） 0.01 0.00 0.33 0.1 4 0,1 5 2.31 1 .51 0,50
[0067] 表 2より、素製剤が核部と核被覆層からなる実施例 1〜5で得られた各顆粒剤では、 核被覆層のなレ、比較例 1〜3で得られた各顆粒剤と比較して、曝光下における類縁 物質 (B)およびその他の類縁物質生成の顕著な抑制が認められた。すなわち有効成 分を含有する核部と、該核部を覆う粉末散布剤を含有する核被覆層とを含む素製剤 と、該素製剤を覆う光触媒活性または半導体の性質を呈する化合物を含有する皮膜 とを含むことを特徴とする固形製剤は、光安定性等の保存安定性に優れた固形製剤 であることが明らかとなった。
実施例 6
[0068] 表 3に示す顆粒剤を以下の手順に従って製造した。
素顆粒；芯部としての精製白糖球状顆粒 2000gに CF-360を用いて、ヒドロキシプロピ ルセルロース水溶液 (5.9重量 %)をスプレーしながら、化合物 (A)23.55gと白糖粉末 [前 記白糖を粉砕機 (サンプルミル KIIWG- 1F、不二パゥダル製)を用いて粉砕し、体積平 均粒子径を約 30 μ πιにした、以下同じ] 368.8gと軽質無水ケィ酸 (アドソリダ一 101、フ ロイント産業製、以下同じ) 2.83gとの混合粉末を散布し、化合物 (A)を含有する核部を 得た。次いで、この核部に対し、同様にヒドロキシプロピルセルロース水溶液 (5.9重量 %)をスプレーしながら、白糖粉末 1587.8gと軽質無水ケィ酸 12.25gとの混合粉末をパ ウダ一コーティングすることにより素顆粒を得た。（以上の素顆粒の製造を 3回繰り返し た）
得られた素顆粒を通風乾燥機 (VD-1000SJ、 日東理科工業株式会社)で乾燥後、振 動篩 502CBH (不二パゥダル製)を用いて分級 (355〜820 μ m)した。得られた素顆粒は 高収率 (分級収率 96%)であった。
皮膜を有する顆粒剤;表 3の処方に従って、皮膜成分を精製水に溶解および分散し 、固形分濃度 11.6重量％のスプレー液を用意した。上記で得られた素顆粒 9300gに流 動層造粒乾燥機 (フローコータ FLO- 15EX、フロイント産業製)を用いて、素顆粒 100重 量部に対して皮膜が乾燥状態で 17.4重量部になるまでスプレー液をスプレーコーテ イングすることにより顆粒剤を得た。
得られたコーティング顆粒を、振動篩 502CBH (不二パゥダル製)を用いて分級 (355 〜850 z m、分級収率 96%)し、軽質無水ケィ酸をコーティング顆粒 99.9%重量部あたり 0.1%重量部添加して混合し製剤を得た。
[表 3]
Figure imgf000022_0001
産業上の利用可能性
本発明により、光安定性等の保存安定性に優れた固形製剤およびその製造方法 が提供される。

Claims

請求の範囲
[1] 有効成分を含有する核部と、該核部を覆う粉末散布剤を含有する核被覆層とを含 む素製剤と、該素製剤を覆う光触媒活性または半導体の性質を呈する化合物を含 有する皮膜とを含むことを特徴とする固形製剤。
[2] 光触媒活性または半導体の性質を呈する化合物が、酸化チタン、酸化鉄、酸化亜 鉛または酸化ケィ素である請求項 1記載の固形製剤。
[3] 有効成分が、フリーラジカルまたはその 2次反応生成物と反応活性がある有効成分 である請求項ほたは 2記載の固形製剤。
[4] 粉末散布剤が糖、デンプン、デンプン誘導体、セルロースおよびセルロース誘導体 のいずれ力 1つ以上である請求項 1〜3のいずれかに記載の固形製剤。
[5] 粉末散布剤が、糖と、デンプンおよび/または難水溶性無機塩との組み合わせであ る請求項 1〜3のいずれかに記載の固形製剤。
[6] 糖が乳糖または白糖である請求項 4または 5記載の固形製剤。
[7] 固形製剤の形状が散剤、細粒剤または顆粒剤である請求項 1〜6のいずれかに記 載の固形製剤。
[8] 固形製剤の形状が錠剤である請求項 1〜6のいずれかに記載の固形製剤。
[9] 有効成分を含有する核部に、粉末散布剤を含有する核被覆層の構成成分を、パゥ ダーコーティング法でコーティングする工程を含むことを特徴とする請求項 1〜8のい ずれかに記載の固形製剤の製造方法。
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