WO2005092322A1 - Ｒａｒ活性化を起こす天然化合物 - Google Patents

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Takuo Suzuki
Tomoko Mogami
Kazuhide Inoue
Takao Hayakawa
Yoshinori Asakawa
Toshihiro Hashimoto
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Definitions

  • the present invention relates to a compound having retinoic acid-like physiological activity.
  • Retinoic acid (vitamin A acid) is an active metabolite of vitamin A. It acts to differentiate developing immature cells into mature cells having unique functions, promotes cell growth, and promotes life. It has extremely important physiological effects such as maintenance. Also, various vitamin A derivatives having the same physiological action as retinoic acid have been synthesized so far. Retinoic acid and compounds having retinoic acid-like biological activity are collectively referred to as retinoids.
  • Retinoic acid binds as a ligand to the retinoic acid receptor (RAR) belonging to the nuclear receptor 1 'superfamily (Evans, RM, Science, 240, pp.889-895, 1988) present in the cell nucleus. It has been shown to control animal cell proliferation and cell death or cell death (Petkovich, M., et al., Nature, 330, pp. 444-450, 1987). A compound having a retinoic acid-like biological activity also binds to the RAR and exerts a physiological activity similarly to retinoic acid.
  • RAR retinoic acid receptor
  • Retinoids have been found to be clinically useful for the treatment and prevention of vitamin A deficiency, keratosis of epithelial tissue, rheumatism, delayed allergy, bone disease, leukemia and certain cancers.
  • RAR consists of three subtypes, of which RAR
  • RAR o has been reported to have an effect of promoting stagnation in acute preosteoblastic leukemia
  • RAR y has been reported to have an effect of treating millet.
  • retinoids have been approved for oral treatment of psoriasis and for promyelocytic leukemia.
  • retinoids have various biological activities, the viewpoint of side effects (for example, elevation of triglycerides, skin inflammation, etc.) is not necessarily a satisfactory drug. Therefore, creation of a retinoid having a characteristic action and a control molecule thereof has been desired. For example, when focusing on the anticancer effect, a compound having high binding to RAR
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having retinoic acid-like biological activity, and more specifically, a compound having a novel skeleton different from conventional retinoids. Accordingly, it is an object of the present invention to provide a compound having a characteristic retinoic acid-like activity.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (1) as a novel retinoid.
  • R is the same or different and represents a hydrogen atom, an acyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or an aryl group.
  • X represents a benzyl group, a phenylethyl group, a phenylpropyl group.
  • An alkylphenol group such as a phenyl group, and a prenyl group such as a 2,2-dimethylaryl group, a geral group, a phenylesyl group, a geralylgeralyl group, and a phytyl group.
  • the compounds of the present invention also include pharmaceutically acceptable salts such as sodium, potassium, magnesium, calcium and the like.
  • FIG. 1 shows the results of a reporter gene assay showing the RAR activity of each test compound.
  • the compound of the present invention has a retinoid-like biological action, for example, a cell differentiation action, a cell growth promoting action, a life sustaining action, and the like, and includes vitamin A deficiency, keratosis of epithelium, psoriasis, It can be used as an active ingredient of a medicament for the prevention or treatment of allergic diseases, immunological diseases such as rheumatism, bone diseases, leukemia, or cancer.
  • the medicament capable of acting as a compound of the present invention may be administered as such, but is preferably administered as an oral or parenteral dosage form which can be produced by a method well known to those skilled in the art. .
  • Dosage forms suitable for oral administration include, for example, tablets, capsules, powders, fine granules, granules, liquids, and syrups
  • dosage forms suitable for parenteral administration include, for example, Examples include injections, suppositories, inhalants, eye drops, nasal drops, ointments, creams, patches and the like.
  • the above dosage form can be produced by adding pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives.
  • pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives include, for example, excipients, disintegrants or disintegration aids, binders, lubricants, coatings, pigments, diluents, bases, agents or dissolving aids, isotonic agents, P H adjusting agents, stabilizers, propellants, and may be mentioned an adhesive or the like.
  • the dose of the compound of the present invention is usually 110 mg / kg of body weight, preferably 5-20 mg / kg of body weight.
  • the administration subject is a mammal, usually a human
  • a test compound was added to the culture solution of the cells into which the above plasmid had been introduced. About 40 hours later, the medium was removed and the cells were washed with PBS, and then the fluorescence of EYFP and ECFP was measured. In order to correct the efficiency of introduction of the plasmid into the cells, the fluorescence value of EYFP was corrected using the fluorescence value of ECFP measured as an internal standard. That is, the transcription activity of FXR was evaluated based on the value of (fluorescence value of EYFP) I (fluorescence value of ECFP).
  • Caffeic acid phenethyl ester in which R is H and X is phenylethyl in formula (1) has a high activity against RAR jS and is a therapeutic agent for malignant tumors (such as lung cancer). As expected.

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Abstract

　本発明は、より強力なレチノイン酸様生物活性を有する化合物を提供することを目的とする。そのために、下記の式（１）で示される化合物を用いる。

Description

明 細 書
RAR活性化を起こす天然化合物
技術分野
[0001] 本発明は、レチノイン酸様の生理活性を有する化合物に関するものである。
技術背景
[0002] レチノイン酸 (ビタミン A酸）はビタミン Aの活性代謝産物であり、発生途上にある未 熟な細胞を特有な機能を有する成熟細胞へと分化させる作用や、細胞の増殖促進 作用や生命維持作用などの極めて重要な生理作用を有している。また、これまでに レチノイン酸と同様な生理作用を有する種々のビタミン A誘導体が合成されている。 レチノイン酸及びレチノイン酸様の生物活性を有する化合物はレチノイドと総称され ている。
[0003] レチノイン酸は細胞核内に存在する核内レセプタ一'スーパーファミリー (Evans, R.M., Science, 240, pp.889-895, 1988)に属するレチノイン酸レセプター（RAR)にリ ガンドとして結合して、動物細胞の増殖 ·分ィ匕あるいは細胞死などを制御することが 明らかにされている (Petkovich, M., et al.， Nature, 330, pp.444-450, 1987)。レチノィ ン酸様の生物活性を有する化合物も、レチノイン酸と同様に RARに結合して生理活 性を発揮する。
[0004] レチノイドは、臨床的には、ビタミン A欠乏症、上皮組織の角化症、リウマチ、遅延 型アレルギー、骨疾患、及び白血病やある種の癌の治療や予防に有用であることが 見出されている。 RARは 3種のサブタイプよりなり、このうち RAR |8が細胞生育や癌 (肺 がん等）の抑制に関与しているという報告がなされている。これに対し RAR o;につい ては急性前骨随球性白血病における分ィ匕の促進、 RAR yに関しては-キビの治療 等の効果が報告されている。実際、レチノイドは乾癬の内服治療薬や前骨髄球性白 血病の内服治療薬として認可されている。また、海外では乾癬や白血病に加えて、 にきびや老化した皮膚を対象としても数種類の薬剤が認可使用されている。またそ のガン細胞に対する分化誘導作用に期待して海外では数々の合成レチノイドの開発 や臨床治験が進められている。数種の合成レチノイドが乾癬や悪性腫瘍の治療薬と して臨床治験中である。
[0005] し力しながら、これらのレチノイドは多様な生物活性を有しているがゆえに、副作用（ 例えばトリグリセリドの上昇、皮膚の炎症等)の観点力 は必ずしも満足すべき医薬と はいえない。従って、特徴的な作用を有するレチノイドやその制御分子の創製が切 望されていた。例えば抗ガン作用に注目した場合、 3種類の RARサブタイプの内 RAR |8に結合性の高い化合物が治療のためにより有効であると期待される。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の課題は、レチノイン酸様の生物活性を有する新規な化合物を提供するこ とにあり、より具体的にいうと、従来のレチノイドとは異なる新規な骨格を有する化合 物であって、特徴的なレチノイン酸様活性を有する化合物を提供することが本発明の 目的である。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、カフェ酸誘導体が RARの 活性を上昇させる働きを有することを見いだし、本発明の完成に至った。
[0008] すなわち本発明は下記一般式（1)に示した化合物を新規レチノイドとして提供する ものである。
[化 1]
Figure imgf000004_0001
式中、 Rは同一又は異なって水素原子、ァシル基、アルキル基、ァルケ-ル基、ァ ルキニル基及びァリール基力 選ばれる官能基を示し、 Xはべンジル基、フエニルェ チル基、フエ-ルプロピル基等のアルキルフエ-ル基、及び 2, 2-ジメチルァリル基、 ゲラ-ル基、フアルネシル基、ゲラ -ルゲラ-ル基、フイチル基等のプレニル基を示 す。なお本発明の化合物にはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の薬 学的に許容される塩も含まれる。
図面の簡単な説明
[0010] [図 1]各被験化合物の RAR活性ィ匕効果を示したレポータージーンアツセィの結果を示 す。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 本発明の化合物はレチノイド様の生物作用、例えば、細胞分化作用、細胞増殖促 進作用、及び生命維持作用などを有しており、ビタミン A欠乏症、上皮組織の角化症 、乾癬、アレルギー疾患、リウマチなどの免疫性疾患、骨疾患、白血病、又は癌の予 防'治療のための医薬の有効成分として用いることができる。本発明の化合物力もな る医薬は、それ自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって 製造可能な経口用あるいは非経口用の剤形として投与することが好まし 、。経口投 与に適する剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤 、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する剤形としては、例えば、 注射剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、及び貼付剤等を挙げ ることがでさる。
[0012] 上記の剤形は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造することがで きる。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤、崩壊 剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解 剤ないし溶解補助剤、等張化剤、 PH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を 挙げることができる。また、本発明の化合物の投与量は、通常 1一 50mg/体重 kgであ り、好ましくは 5— 20mg/体重 kgである。投与対象は、哺乳動物であり、通常ヒトである
実施例
[0013] (実施例)レポータージーンアツセィによる RAR活性ィ匕化合物の評価
RAR結合配列 (RARE)下に CMV promoterの 3'側 201 bpと enhanced yellow fluorescent protein (EYFP)遺伝子をつな!/、だプラスミド (レポータープラスミド)と SV40 promoter下 ίこ enhanced cyan fluorescent protein (ECFP)遺 fc をつな ヽァこスフスミド (内部標準測定用プラスミド)、核内受容体発現用プラスミドとして RXR遺伝子を有する プラスミド及び RAR遺伝子を有するプラスミドの 4種を COS7細胞に導入した。なお、 RARそれぞれのサブタイプに対する活性ィ匕能の差を確認するために RARとしては RAR a、 RAR jS、 RAR γそれぞれのサブタイプを発現するプラスミドを用意した。
[0014] 上記プラスミドを導入した細胞の培養液中に被験化合物を添加し、約 40時間後に 培地を除き PBSで washした後 EYFPと ECFPの蛍光を測定した。細胞内へのプラスミド の導入効率等の補正を行うために、内部標準として測定した ECFPの蛍光値で EYFP の蛍光値の補正を行った。すなわち FXRの転写活性は (EYFPの蛍光値） I (ECFPの 蛍光値)の値により評価を行った。
[0015] 一般式 (1)で示される化合物の内、下記化合物 Caffeic acid phenethyl ester (式（2) の化合物) 30 μ Μ、及び下記化合物 Geranyl caffeate (式（3)の化合物） 30 μ Μ、 Farnesyl caffeate (式（4)の化合物） 10 Mを添カ卩した結果を図に示した。縦軸にコ ントロールである DMSO 0.1%を添カ卩した場合と比較した EYFP/ECFP値の変動の率を 示した。これら化合物は RARの活性ィ匕を引き起こすことが明ら力となった。なお caffeic acid phenethyl esterについては RARベータの活性化能の選択性が他のサブタイプ における選択性より強ぐ実用化への期待が大きいことが明らかとなった。
[化 2]
Figure imgf000006_0001
[化 3]
Figure imgf000006_0002
[化 4]
Figure imgf000007_0001
( 4 ) 産業上の利用可能性
上記化合物は、 RARの転写活性の促進を行う。これらは既知のレチノイドとは異なる 構造をもち、より副作用が少ない治療薬となる可能性がある。特に式 (1)中 Rが H、 Xが フエ-ルェチルである Caffeic acid phenethyl ester (式（2)の化合物）は RAR jSに対す る活性ィ匕効果が高く悪性腫瘍 (肺がん等)の治療薬として期待される。

Claims

請求の範囲
[1] 下記の一般式（1)
[化 1]
Figure imgf000008_0001
(式中、 Rは同一又は異なって水素原子、ァシル基、アルキル基、ァルケ-ル基、ァ ルキニル基及びァリール基力 選ばれる官能基を示し、 Xはべンジル基、フエニルェ チル基、フエ-ルプロピル基等のアルキルフエ-ル基、及び 2, 2-ジメチルァリル基、 ゲラ-ル基、フアルネシル基、ゲラ -ルゲラ-ル基、フイチル基等のプレニル基を示 す)で表される化合物を有効成分として含有するレチノイド作用剤。
[2] 下記の一般式（2) (3)及び (4)から選ばれる化合物を有効成分として含有するレチノ イド作用剤。
[化 2]
Figure imgf000008_0002
[化 4]
Figure imgf000009_0001
(式中、 Rは同一又は異なって水素原子、ァシル基、アルキル基、ァルケ-ル基、ァ ルキニル基及びァリール基力 選ばれる官能基を示し、 Xはべンジル基、フエニルェ チル基、フエ-ルプロピル基等のアルキルフエ-ル基、及び 2, 2-ジメチルァリル基、 ゲラ-ル基、フアルネシル基、ゲラ -ルゲラ-ル基、フイチル基等のプレニル基を示 す)で表される化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
下記の一般式 (2) (3)及び (4)から選ばれる化合物を有効成分として含有する医薬 組成物。
[化 6]
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
ビタミン A欠乏症、上皮組織の角化症、乾癬、アレルギー疾患、リウマチなどの免疫 性疾患、骨疾患、白血病、又は癌の予防，治療のための請求項 3または 4に記載の 医薬組成物。
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