JPH07242541A - グルココルチコイド増強剤 - Google Patents
グルココルチコイド増強剤Info
- Publication number
- JPH07242541A JPH07242541A JP6058271A JP5827194A JPH07242541A JP H07242541 A JPH07242541 A JP H07242541A JP 6058271 A JP6058271 A JP 6058271A JP 5827194 A JP5827194 A JP 5827194A JP H07242541 A JPH07242541 A JP H07242541A
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- JP
- Japan
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- glucocorticoid
- present
- compound
- methyl
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- Pending
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】グルココルチコイドと併用することによりその
作用を増強する薬剤を提供する。 【構成】３−［５−（２，３−ジメトキシ−６−メチル
−１，４−ベンゾキノイル）］−２−ノニル−２−プロ
ペン酸等のキノン誘導体及び薬理学的に許容できる塩を
有効成分とするグルココルチコイドの作用増強剤
作用を増強する薬剤を提供する。 【構成】３−［５−（２，３−ジメトキシ−６−メチル
−１，４−ベンゾキノイル）］−２−ノニル−２−プロ
ペン酸等のキノン誘導体及び薬理学的に許容できる塩を
有効成分とするグルココルチコイドの作用増強剤
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、グルココルチコイドの
作用増強剤に関する。
作用増強剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】グルココルチコイドは糖質コルチコイド
とも呼ばれ、副腎皮質ホルモンであり、糖質代謝に関与
するステロイドホルモンの総称である。グルココルチコ
イドは肝臓では同化作用があり、末梢臓器では異化作用
を有し、臨床的には抗炎症薬、免疫反応抑制薬等として
多用されている。グルココルチコイドとしては、コルチ
ゾール、コルチコステロン、コルチゾンなどが知られて
いる。
とも呼ばれ、副腎皮質ホルモンであり、糖質代謝に関与
するステロイドホルモンの総称である。グルココルチコ
イドは肝臓では同化作用があり、末梢臓器では異化作用
を有し、臨床的には抗炎症薬、免疫反応抑制薬等として
多用されている。グルココルチコイドとしては、コルチ
ゾール、コルチコステロン、コルチゾンなどが知られて
いる。
【０００３】一方、次記一般式(I) で表される化合物は
ラットのＤ−ガラクトサミン誘発肝障害モデル及びマウ
スのＬＰＳ（lipopolysaccharide) 誘発致死・肝障害に
対する強い作用を有し、肝疾患治療剤として期待されて
いる。
ラットのＤ−ガラクトサミン誘発肝障害モデル及びマウ
スのＬＰＳ（lipopolysaccharide) 誘発致死・肝障害に
対する強い作用を有し、肝疾患治療剤として期待されて
いる。
【０００４】
【本発明が解決しようとする問題点】コルチゾール、コ
ルチコステロン、コルチゾンなどのグルココルチコイド
は感染症の増悪、糖尿病の誘発・増悪、消化性潰瘍の出
現、精神変調、骨粗鬆症、満月様顔貌などの重篤な副作
用が現れることが知られており、さらに有効で安全な治
療手段等の開発が求められている。本発明者らは、上記
目的を達成するため鋭意検討した結果本発明を完成し
た。
ルチコステロン、コルチゾンなどのグルココルチコイド
は感染症の増悪、糖尿病の誘発・増悪、消化性潰瘍の出
現、精神変調、骨粗鬆症、満月様顔貌などの重篤な副作
用が現れることが知られており、さらに有効で安全な治
療手段等の開発が求められている。本発明者らは、上記
目的を達成するため鋭意検討した結果本発明を完成し
た。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式(I)
【化２】で表されるキノン誘導体及び／または薬理学的
に許容できる塩を有効成分とするグルココルチコイドの
作用増強剤である。
に許容できる塩を有効成分とするグルココルチコイドの
作用増強剤である。
【０００６】本発明にかかる一般式 (I)で表される化合
物をグルココルチコイドとともに投与または別々に投与
すると、グルココルチコイドの作用を増強することがで
きる。したがって、本発明により従来強い副作用が知ら
れているグルココルチコイドの投与量を減らすことがで
き、副作用の発現を減少させることができる。このグル
ココルチコイドの投与量減少による副作用の低減が本発
明の目的である。
物をグルココルチコイドとともに投与または別々に投与
すると、グルココルチコイドの作用を増強することがで
きる。したがって、本発明により従来強い副作用が知ら
れているグルココルチコイドの投与量を減らすことがで
き、副作用の発現を減少させることができる。このグル
ココルチコイドの投与量減少による副作用の低減が本発
明の目的である。
【０００７】本発明における薬理学的に許容できる塩と
は、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、燐酸塩などの無機酸
塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩などの有機酸塩または例えばアスパラギン酸、グル
タミン酸などのアミノ酸との塩などを挙げることができ
る。更に、化合物によっては、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウムなどの金属塩をとることもあ
る。
は、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、燐酸塩などの無機酸
塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩などの有機酸塩または例えばアスパラギン酸、グル
タミン酸などのアミノ酸との塩などを挙げることができ
る。更に、化合物によっては、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウムなどの金属塩をとることもあ
る。
【０００８】本発明は、一般式 (I)にかかるものであ
り、一般式(I) により表される化合物であれば特に限定
されない。例えば、３−［５−（２、３−ジメトキトシ
−６−メチル−１、４−ベンゾキノイル）］−２−ノニ
ル−２−プロペン酸、３−［５−（６−メチル−１−メ
トキトシメチルオキシ−２、３、４−トリメトキシ）フ
ェニル］−２−ノニル−２−プロペン酸エチル、３−
［５−（１−ヒドロキシ−６−メチル−２、３、４−ト
リメトキシ）フェニル］−２−ノニル−２−プロペン
酸、Ｎ−［３−［５−（１−ヒドロキシ−６−メチル−
２、３、４−トリメトキシ）フェニル］−２−ベンジル
−２−プロペオニル］−Ｎ’−メチルピペラジン塩酸塩
等を上げることができるが、特に３−［５−（２、３−
ジメトキトシ−６−メチル−１、４−ベンゾキノイ
ル）］−２−ノニル−２−プロペン酸が好ましい。
り、一般式(I) により表される化合物であれば特に限定
されない。例えば、３−［５−（２、３−ジメトキトシ
−６−メチル−１、４−ベンゾキノイル）］−２−ノニ
ル−２−プロペン酸、３−［５−（６−メチル−１−メ
トキトシメチルオキシ−２、３、４−トリメトキシ）フ
ェニル］−２−ノニル−２−プロペン酸エチル、３−
［５−（１−ヒドロキシ−６−メチル−２、３、４−ト
リメトキシ）フェニル］−２−ノニル−２−プロペン
酸、Ｎ−［３−［５−（１−ヒドロキシ−６−メチル−
２、３、４−トリメトキシ）フェニル］−２−ベンジル
−２−プロペオニル］−Ｎ’−メチルピペラジン塩酸塩
等を上げることができるが、特に３−［５−（２、３−
ジメトキトシ−６−メチル−１、４−ベンゾキノイ
ル）］−２−ノニル−２−プロペン酸が好ましい。
【０００９】また、本発明にかかる化合物は、その構造
式から明らかなように、二重結合を有するので、幾何異
性体（シス、トランス体）が存在し得るが、いかなる異
性体も本発明の範囲に包含される。本発明にかかる化合
物の製造方法は特に限定されないが、例えば特開平３−
１８８０４２に開示される方法によることができる。本
発明にかかる物質の投与方法は特に限定されないが、グ
ルココルチコイドと共に投与しても良いし、グルココル
チコイドとは別に異なる投与形態、投与方法によっても
良い。投与形態の一例を挙げれば、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤等の剤形とすること
ができ、その製造方法は特に限定されず、一般に用いら
れる製造方法によることができる。また、投与方法も経
口投与、静脈内投与、筋肉内投与、直腸内投与等いずれ
の投与方法もとることができる。
式から明らかなように、二重結合を有するので、幾何異
性体（シス、トランス体）が存在し得るが、いかなる異
性体も本発明の範囲に包含される。本発明にかかる化合
物の製造方法は特に限定されないが、例えば特開平３−
１８８０４２に開示される方法によることができる。本
発明にかかる物質の投与方法は特に限定されないが、グ
ルココルチコイドと共に投与しても良いし、グルココル
チコイドとは別に異なる投与形態、投与方法によっても
良い。投与形態の一例を挙げれば、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤等の剤形とすること
ができ、その製造方法は特に限定されず、一般に用いら
れる製造方法によることができる。また、投与方法も経
口投与、静脈内投与、筋肉内投与、直腸内投与等いずれ
の投与方法もとることができる。
【００１０】毒性：３−［５−（２、３−ジメトキトシ
−６−メチル−１、４−ベンゾキノイル）］−２−ノニ
ル−２−プロペン酸、３−［５−（２、３、６−トリメ
トキシ−１、４−ベンゾキノイル）］−２−イソペンチ
ル−２−ピロペン酸または３−［５−（２−メトキシ−
３−エトキシ−６−メチル−１、４−ベンゾキノイ
ル）］−２−シクロヘキシルメチル−２−プロペン酸を
１週間、７週令の雄ｓｌｃ：ＳＤ系ラットに３００ｍｇ
／ｋｇを経口投与したところ、いずれの化合物も死亡例
を認めなかった。
−６−メチル−１、４−ベンゾキノイル）］−２−ノニ
ル−２−プロペン酸、３−［５−（２、３、６−トリメ
トキシ−１、４−ベンゾキノイル）］−２−イソペンチ
ル−２−ピロペン酸または３−［５−（２−メトキシ−
３−エトキシ−６−メチル−１、４−ベンゾキノイ
ル）］−２−シクロヘキシルメチル−２−プロペン酸を
１週間、７週令の雄ｓｌｃ：ＳＤ系ラットに３００ｍｇ
／ｋｇを経口投与したところ、いずれの化合物も死亡例
を認めなかった。
【００１１】本発明の試験例を次に示す。 ［試験例］試験化合物として、３−［５−（２、３−ジ
メトキトシ−６−メチル−１、４−ベンゾキノイル）］
−２−ノニル−２−プロペン酸（以下本件化合物）およ
びグルココルチコイドとして 3Ｈ標識又は非標識デキサ
メタゾンを用いた。細胞は、Ｓ．ニルソン（S.Nilsson
）博士より供給されたグルココルチコイドレセプター
（以下ＧＲと略）を高レベルに発現するＣＨＯ−ｐＭＴ
ＧＲ細胞を用いた。グルココルチコイド（以下ＧＣと
略）とＧＲへの結合は 3Ｈ−デキサメタゾンを用いたリ
ガンド結合実験で、ＧＲの核へのトランスローケーショ
ンは蛍光顕微鏡または共焦点レーザー顕微鏡を用いた蛍
光抗体法により、ＧＲと標的ＤＮＡ配列への結合は32Ｐ
標識ＧＲＥをプローベとしたゲルシフト法で、そしてＧ
Ｒを介した標的遺伝子の転写活性化は細胞にトランスフ
ェクトしたＭＭＴＶ−ＣＡＴレポーター遺伝子の発現に
よった。
メトキトシ−６−メチル−１、４−ベンゾキノイル）］
−２−ノニル−２−プロペン酸（以下本件化合物）およ
びグルココルチコイドとして 3Ｈ標識又は非標識デキサ
メタゾンを用いた。細胞は、Ｓ．ニルソン（S.Nilsson
）博士より供給されたグルココルチコイドレセプター
（以下ＧＲと略）を高レベルに発現するＣＨＯ−ｐＭＴ
ＧＲ細胞を用いた。グルココルチコイド（以下ＧＣと
略）とＧＲへの結合は 3Ｈ−デキサメタゾンを用いたリ
ガンド結合実験で、ＧＲの核へのトランスローケーショ
ンは蛍光顕微鏡または共焦点レーザー顕微鏡を用いた蛍
光抗体法により、ＧＲと標的ＤＮＡ配列への結合は32Ｐ
標識ＧＲＥをプローベとしたゲルシフト法で、そしてＧ
Ｒを介した標的遺伝子の転写活性化は細胞にトランスフ
ェクトしたＭＭＴＶ−ＣＡＴレポーター遺伝子の発現に
よった。
【００１２】結果：ＣＨＯ−ｐＭＴＧＲ細胞を本件化合
物及びデキサメタゾン存在下で培養し、ＧＣとＧＲへの
結合、ＧＲの核へのトランスロケーション、ＧＲと標的
ＤＮＡ配列への結合、標的遺伝子の転写活性化に与える
本件化合物の効果を検討した。本件化合物 １〜１００
μＭはリガンドとＧＲの結合には影響を与えなかったが
（図１）、更にかかる濃度の本件化合物はＧＲの蛋白量
にも影響を与えなかった。したがって、本件化合物のグ
ルココルチコイドレセプターとの親和性はリガンドに比
して極めて低いことが示された。
物及びデキサメタゾン存在下で培養し、ＧＣとＧＲへの
結合、ＧＲの核へのトランスロケーション、ＧＲと標的
ＤＮＡ配列への結合、標的遺伝子の転写活性化に与える
本件化合物の効果を検討した。本件化合物 １〜１００
μＭはリガンドとＧＲの結合には影響を与えなかったが
（図１）、更にかかる濃度の本件化合物はＧＲの蛋白量
にも影響を与えなかった。したがって、本件化合物のグ
ルココルチコイドレセプターとの親和性はリガンドに比
して極めて低いことが示された。
【００１３】デキサメタゾンによるＧＲの核トランスロ
ケーションを蛍光抗体法・ゲルシフト法で観察した結
果、本件化合物 １〜２０μＭ存在下において、非存在
下に比してＧＲの移行は増加する傾向が認められた。細
胞にＭＭＴＶ−ＣＡＴプラスミドをトランスフェクト後
各濃度の本件化合物及びデキサメタゾン存在下で培養し
ＣＡＴ活性を測定した結果、本件化合物はデキサメタゾ
ンの作用を約２倍増強させることが示された（図２）。
ケーションを蛍光抗体法・ゲルシフト法で観察した結
果、本件化合物 １〜２０μＭ存在下において、非存在
下に比してＧＲの移行は増加する傾向が認められた。細
胞にＭＭＴＶ−ＣＡＴプラスミドをトランスフェクト後
各濃度の本件化合物及びデキサメタゾン存在下で培養し
ＣＡＴ活性を測定した結果、本件化合物はデキサメタゾ
ンの作用を約２倍増強させることが示された（図２）。
【００１４】
【作用】従来、リガンドの受容体との結合、あるいはそ
れ以降の作用の発現は各リガンドによって一定してお
り、したがって、ホルモン作用を増強あるいは減弱させ
るためには新たなリガンドの開発を必要とした。しか
し、本件化合物はＧＣとＧＲの結合に影響を与えること
なくＧＣ作用を正に調整した。実際、ＧＲはリン酸化な
どにより細胞内で多彩な修飾を受けることが最近明らか
になっており、この本件化合物のＧＲ機能修飾作用もリ
ン酸化を含む何らかのＧＲ翻訳後修飾機構に関連してい
ると考えられる。
れ以降の作用の発現は各リガンドによって一定してお
り、したがって、ホルモン作用を増強あるいは減弱させ
るためには新たなリガンドの開発を必要とした。しか
し、本件化合物はＧＣとＧＲの結合に影響を与えること
なくＧＣ作用を正に調整した。実際、ＧＲはリン酸化な
どにより細胞内で多彩な修飾を受けることが最近明らか
になっており、この本件化合物のＧＲ機能修飾作用もリ
ン酸化を含む何らかのＧＲ翻訳後修飾機構に関連してい
ると考えられる。
【００１５】
【効果】本発明によると、従来強い副作用が問題となっ
ていたグルココルチコイドの投与量を減らすことがで
き、副作用の軽減が可能になる。
ていたグルココルチコイドの投与量を減らすことがで
き、副作用の軽減が可能になる。
【００１６】
【図１】は、リガンド（ 3Ｈ−デキサメタゾン）とグル
ココルチコイドレセプターの結合に及ぼす本件化合物の
影響を示す図である。本件化合物のグルココルチコイド
レセプターとの親和性はリガンドに比して極めて低いこ
とが示されている。
ココルチコイドレセプターの結合に及ぼす本件化合物の
影響を示す図である。本件化合物のグルココルチコイド
レセプターとの親和性はリガンドに比して極めて低いこ
とが示されている。
【図２】は、グルココルチコイド誘発ＭＭＴＶプロモー
ター活性化に及ぼす本件化合物の影響を示す図である。
ター活性化に及ぼす本件化合物の影響を示す図である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/734 9279−4Ｈ // Ａ６１Ｋ 31/57 ＡＥＨ Ｃ０７Ｄ 295/18 Ａ (Ａ６１Ｋ 31/57 31:19） (Ａ６１Ｋ 31/57 31:195） (Ａ６１Ｋ 31/57 31:495）
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 【化１】で表されるキノン誘導体及び／又はその薬理学
的に許容できる塩を有効成分とするグルココルチコイド
の作用増強剤 - 【請求項２】Ｒ3 ，Ｒ4 がいずれもメトキシ基であり、
Ｒ5 がメチル基であり、Ｒ2 が水酸基である請求項１記
載のキノン誘導体及び薬理学的に許容できる塩を有効成
分とするグルココルチコイドの作用増強剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6058271A JPH07242541A (ja) | 1994-03-04 | 1994-03-04 | グルココルチコイド増強剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6058271A JPH07242541A (ja) | 1994-03-04 | 1994-03-04 | グルココルチコイド増強剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07242541A true JPH07242541A (ja) | 1995-09-19 |
Family
ID=13079525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6058271A Pending JPH07242541A (ja) | 1994-03-04 | 1994-03-04 | グルココルチコイド増強剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07242541A (ja) |
-
1994
- 1994-03-04 JP JP6058271A patent/JPH07242541A/ja active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050720 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20051111 |