WO2005087219A1 - 記憶固定促進剤 - Google Patents

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WO2005087219A1
WO2005087219A1 PCT/JP2005/004051 JP2005004051W WO2005087219A1 WO 2005087219 A1 WO2005087219 A1 WO 2005087219A1 JP 2005004051 W JP2005004051 W JP 2005004051W WO 2005087219 A1 WO2005087219 A1 WO 2005087219A1
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WO
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retinoid
group
memory
medicament
benzoic acid
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PCT/JP2005/004051
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Koichi Shudo
Hiroyuki Kagechika
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Research Foundation Itsuu Laboratory
R & R Inc.
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to a medicament for promoting memory fixation.
  • Memory is a system in which a nerve forms a complex neural circuit in the brain as it grows, and specific information is fixed to the neural circuit in a reproducible state.
  • hippocampus of the limbic system responsible for memory it has been discovered that synapses at the connections of destroyed nerves are restored, and it is speculated that new neural circuits can be formed in the brain as needed for memory.
  • memories have hierarchical levels such as short-term memory, long-term memory preservation, and reproduction. Short-term memory is the stage of remembering information for only a short time, and then when it becomes necessary to remember this information, short-term memory changes to long-term memory, and this information is easily fixed as obsolete memory. You.
  • Long-term memory is thought to be transferred from the hippocampus to the cerebral cortex over time and stored. Long-term memory is divided into declarative memory and procedural memory according to the stored contents. Declarative memory is the memory that can be explained in words, and procedural memory is the memory of skills that can be operated consciously, and so consciously. Declarative memory may be further divided into episode memory and semantic memory. Episode memory is the memory of personal experiences, and semantic memory is the memory of general knowledge and information that was learned during study. It is mainly episodic memory that is impaired by Alluno and Ima's disease, which often makes it difficult to remember the experience of when, where and what they did.
  • retinoids bind to receptors (each of which has three subtypes) required for all-trans-retinoic acid or 9-cis-retinoic acid to exert physiological effects, and form retinoic acid.
  • receptors each of which has three subtypes
  • retinoic acid Is a generic term for compounds that exhibit an action similar to or a part of the action.
  • the action of retinoids on neurodegenerative diseases for example, it has been suggested that the retinoids described in JP-T-2000-502707 are effective for neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease).
  • donomin D2 It has been reported that the expression of the scepter is increased (Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 94, pp.
  • retinoic acid 150 g / kg, sc
  • J. Neurosci., 21, pp.6423-6429, 2001 J. Neurosci., 21, pp.6423-6429, 2001.
  • retinoic acid suppresses the loss of long-term memory that has already been fixed, and does not suggest an effect of retinoic acid on the process of fixing short-term memory to long-term memory. It is not what was taught.
  • Patent Document 1 JP-T-2000-502707
  • Non-Patent Document 1 J. Neurosci., 21, pp.6423-6429, 2001
  • an object of the present invention to provide a medicament for preventing and treating impairment of memory associated with diseases such as neurodegenerative diseases. More specifically, an object of the present invention is to provide a medicament capable of preventing and / or treating memory loss associated with a neurodegenerative disease or the like by promoting memory fixation.
  • a retinoid having a basic skeleton in which an aromatic ring and an aromatic carboxylic acid or troborone are bonded via a linking group has an excellent memory. It has been found that the retinoid has a fixation promoting action, and that this retinoid can exhibit extremely high efficacy in preventing and / or treating memory fixation disorders associated with neurodegenerative diseases such as Aluno and Ima's disease.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • a medicament for promoting memory fixation which comprises a non-natural retinoid, preferably an aromatic ring and an aromatic carboxylic acid or troborone bonded via a linking group.
  • a medicament comprising a retinoid having a skeleton as an active ingredient is provided. This medicament can be used as a medicament for preventing and / or treating memory fixation disorders associated with neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease.
  • the retinoid is a retinoic acid receptor (1 ⁇ ) '
  • the above-mentioned drug which is a retinoid which binds to subtype ⁇ and subtype j8, and does not substantially bind to retinoic acid receptor subtype ⁇ ;
  • the above-mentioned drug which is a retinoid having a basic skeleton bonded thereto; ] Benzoic acid or 4-[(3,5-bistrimethylsilylphenyl) carboxamide] benzoic acid as described above; wherein the retinoid has dibenzo [b, f] [l, 4] thiazepinylbenzoic acid as a basic skeleton
  • a neurodegenerative disease preferably Alzheimer's disease or Parkinson's disease, which comprises 3,5_bistrimethylsilylphenyl) carboxamide
  • the medicament of the present invention has an excellent effect on memory fixation, and is useful as a medicament for preventing and / or treating memory fixation disorders associated with neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease.
  • a non-natural retinoid preferably a retinoid having a basic skeleton in which an aromatic ring and an aromatic carboxylic acid or troborone are bonded via a linking group
  • B—X—A wherein B represents an aromatic group which may have a substituent, and X represents a linking group And A represents a carboxylic acid-substituted aromatic group or a troporolyl group.
  • retinoid is all-trans-retinoin A compound in which an acid or 9-cis-retinoic acid binds to a receptor required to exert a physiological action and exerts an action similar to retinoic acid or a part thereof, and at least one or more It means a compound having one or more actions such as retinoid-like action, for example, cell differentiation action, cell growth promoting action, and life sustaining action.
  • the power of a retinoid can be easily determined by the method described in H. de The, A. Dejean: "Retinoids: 10 years on. J, Basel, Karger, 1991, pp. 2-9.
  • retinoids generally have the property of binding to retinoic acid receptor (RAR), but the retinoids used as the active ingredient of the medicament of the present invention are RAR subtypes ex (RARa) and subtypes.
  • RARa RAR subtypes ex
  • it is a retinoid that binds to the retinoic acid receptor 1 ′ subtype, and binds to the subtype Y (RAR y) but does not substantially bind to subtype Y (RAR y).
  • RARa retinoid that binds to the retinoic acid receptor 1 ′ subtype, and binds to the subtype Y (RAR y) but does not substantially bind to subtype Y (RAR y).
  • the aromatic group represented by B may have a substituent, and is more preferably a phenyl group.
  • the type, number, and substitution position of the substituents on the phenyl group are not particularly limited.
  • a lower alkyl group can be used (in the present specification, V is lower in which 1 to about 6 carbon atoms, preferably 1 to 1 carbon atoms). 4 means).
  • a linear or branched alkyl group is preferred, and more specifically, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, or A tert-butyl group and the like can be mentioned.
  • Examples of the substituent on the phenyl group include a lower alkoxy group such as a methoxy group, a halogen atom (the nitrogen atom may be any of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom), for example, trimethyl
  • Examples thereof include lower alkyl-substituted silyl groups such as a silyl group.
  • Preferable examples of the phenyl group include a phenyl group substituted with 2 to 4 lower alkyl groups or a phenyl group substituted with 1 or 2 tri-lower alkylsilyl groups.
  • a phenyl group substituted with two or four alkyl groups or a phenyl group substituted with two trimethylsilyl groups is more preferable.
  • the two lower alkyl groups to be substituted on the fuel group are adjacent to each other, the two lower alkyl groups are joined together to form a ring-forming carbon atom of the phenyl group to which they are bonded. Both may form one or two, preferably one, 5- or 6-membered ring. Like this The ring to be formed may be saturated or unsaturated, and the ring may be substituted with one or more lower alkyl groups such as a methyl group and an ethyl group. The formed ring may be substituted with preferably 2 to 4 methyl groups, more preferably 4 methyl groups.
  • B an aromatic heterocyclic group may be used.
  • B is a benzofuran group which may have a substituent, preferably a benzofuran-2-yl group, particularly preferably B is 4,7-dimethylbenzofuran-2-yl.
  • An example is a retinoid which is an aryl group.
  • carboxylic acid-substituted aromatic group represented by A a carboxylic acid-substituted phenyl group or a carboxylic acid-substituted heterocyclic group can be used, and a 4-carboxyphenyl group is preferred.
  • heterocyclic carboxylic acid constituting the carboxylic acid-substituted heterocyclic group represented by A include, for example, pyrimidine-5-carboxylic acid.
  • tropolol group represented by A a trobolone-5-yl group is preferable.
  • the type of the linking group represented by X is not particularly limited! Is, for example, -NHCO-, -CONH-, -N (R A )-(R A is a lower alkyl group, for example, cyclopropylmethyl And-()-(and R and C each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group).
  • X may be a divalent aromatic group. For example, there can be mentioned a case where is a pyrrolediyl group.
  • the linking group represented by X and the aromatic group represented by B may combine to form a ring structure.
  • the basic skeleton of the retinoid represented by B—X—A is dibenzo [b, f] [l, 4] thiazepyr-benzoic acid or dibenzo [b, f] [l, 4] diazepinyl
  • the term “basic skeleton” t means a main chemical structure for bonding one or more optional substituents.
  • a retinoid having a basic skeleton of rubamoylbenzoic acid or phenyl-substituted carboxamide benzoic acid can be used.
  • Various retinoids having a phenyl-substituted rubamoylbenzoic acid or a phenyl-substituted carboxamide benzoic acid as a basic skeleton are known!
  • retinoids include, for example, the following general formula (I):
  • R 5 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkyl-substituted silyl group; And when any two adjacent groups of R 5 and R 5 are a lower alkyl group, they together form a 5- or 6-membered ring with the carbon atom on the benzene ring to which they are attached. (Wherein the ring has one or more alkyl groups! /, Or may be! /), And X 1 represents -CONH- or -NHCO-). it can.
  • R 2 As the lower alkyl group represented by R 5 and R 5, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, can be used. For example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, or the like can be used.
  • One or more optional substituents may be present on the above lower alkyl group. Examples of the substituent include a hydroxyl group, a lower alkoxy group, and a halogen atom.
  • R 2 , And the lower alkyl-substituted silyl group represented by R 5 includes, for example, a trimethylsilyl group.
  • R 4 and R 5 forces The two adjacent lower alkyl groups selected together form a 5- or 6-membered ring with the carbon atom on the benzene ring to which they are attached.
  • One or two, preferably one, may be formed.
  • the ring thus formed may be saturated, partially saturated, or aromatic, and may have one or more alkyl groups on the ring.
  • a linear or branched alkyl group having about 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms can be used.
  • a methyl group, an ethyl group and the like can be used, and preferably 2 to 4 methyl groups, more preferably 4 methyl groups may be substituted.
  • an 8-tetrahydronaphthalene ring or the like is formed!
  • the basic skeleton of the retinoid represented by B—X—A is dibenzo [b, f] [l, 4] thiazepyr-benzoic acid or dibenzo [b, f] [ Retinoids which are [1,4] dazepyrbenzoic acid can be mentioned.
  • this retinoid is described in, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-59951.
  • Particularly preferred examples of such retinoids include, for example, HX630 (4- [2,3- (2,5-dimethyl-2,5-hexano) dibenzo [b, f] [l, 4] -thiazepine- 11-yl] benzoic acid).
  • Examples of the retinoid wherein X is -N (R A )-and B is an aromatic heterocyclic carboxylic acid include, for example, 2- [2- (N-5,6,7,8-tetrahydro
  • Examples of the compound in which A is a tropolol group include 5-[[5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl] carboxamide] tropolone and the like. be able to.
  • the above retinoid salts may be used.
  • a physiologically acceptable salt such as a metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, a magnesium salt, or a calcium salt, an ammonium salt, or an organic amine salt such as a triethylamine salt or an ethanolamine salt is used in the present invention.
  • a metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, a magnesium salt, or a calcium salt
  • an ammonium salt such as a triethylamine salt or an ethanolamine salt
  • an organic amine salt such as a triethylamine salt or an ethanolamine salt
  • the above retinoids have one or more asymmetric carbons depending on the type of substituent
  • any optical isomer based on these asymmetric carbons any mixture of optical isomers, racemate, diastereoisomer based on two or more asymmetric carbons, any mixture of diastereoisomers, etc.
  • the medicament of the present invention may also be any geometric isomer based on a cis or trans bond of a double bond, and any mixture of geometric isomers, or any hydrate or solvate of a compound in the form of a free compound or a salt. Can be used as an active ingredient.
  • the medicament of the present invention has an action of promoting memory fixation, and can be used as a medicament for preventing and / or treating memory fixation disorders associated with neurodegenerative diseases and aging, for example.
  • Neurodegenerative diseases include, but are not limited to, diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, schizophrenia, drug dependence, and autonomic nervous disorders.
  • diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, schizophrenia, drug dependence, and autonomic nervous disorders.
  • short-term memory turns into long-term memory, which is fixed as an inherent memory.However, the medicament of the present invention impairs the process of fixing short-term memory as long-term memory. Has the effect of improving the formation of long-term memory from short-term memory.
  • long-term memory includes declarative memory and procedural memory
  • declarative memory includes episodic memory and semantic memory.
  • the memory fixation effect of the medicament of the present invention can be objectively determined using, for example, a passive avoidance reaction as an index, and specific examples thereof are shown in the Examples of the present specification. Can easily confirm the action of the medicament of the present invention.
  • the medicament of the present invention comprises, as an active ingredient, one or more substances selected from the group consisting of the above-mentioned retinoids and salts thereof, and hydrates and solvates thereof. Administering a combination of two or more different retinoids may be preferred and may provide efficacy.
  • the above-mentioned substance itself may be administered as the medicament of the present invention, but preferably, it is administered as an oral or parenteral pharmaceutical composition which can be produced by a method well known to those skilled in the art. it can.
  • Pharmaceutical compositions suitable for oral administration include, for example, tablets, capsules, powders, fine granules, granules, liquids, and syrups.
  • Pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration include , For example, injections, suppositories, inhalations Agents, eye drops, nasal drops, ointments, creams, patches and the like.
  • the above pharmaceutical composition can be produced by adding a pharmacologically and pharmaceutically acceptable additive.
  • pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives include, for example, excipients, disintegrants or disintegration aids, binders, lubricants, coatings, pigments, diluents, bases, dissolution agents or dissolving aids, isotonic agents, P H adjusting agents, stabilizers, propellants, and may be mentioned an adhesive or the like.
  • the dosage of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately increased or decreased according to various factors that should be usually considered, such as the weight and age of the patient, the type and symptom of the disease, and the administration route. In general, in the case of oral administration, it can be used in the range of about 0.01 to 1,000 mg per day for an adult, but the above dose can be appropriately increased or decreased.
  • Animals were subjected to experiments after 6-week-old Sl C : Wistar male rats after preliminary breeding including a 1-week quarantine period. Throughout the pre-breeding and experimental period, the animals are individually raised in an environment with a temperature of 22 ⁇ 3 ° C, a humidity of 50 ⁇ 20%, 12 hours of light (8:00 to 20:00), and feed on solid feed (Lab MR ⁇ Tok, Nippon Agricultural Industry Co., Ltd.) and tap water were given freely. Animals were grouped using body weight as an index (10 animals / group), and memory acquisition and regeneration trials were performed. Each trial was performed using a shuttle-type evacuation experiment box. One side was a bright room and the other was a dark room.
  • An openable partition was provided between the two rooms, and only the dark room was energized.
  • the animals were placed in a bright room and the time required to move to the dark room (latency) was measured for up to 5 minutes.
  • the partition was closed and a shock was applied by energization.
  • the upper row shows the average value and the lower row shows the standard error.
  • the dose of scopolamine was 0.25 mg / kg or 0.5 mg / kg
  • Am80 was 2 mg / kg, 5 mg / kg, or 12.5 mg / kg
  • TaclOl 4-[(3,5-bistrimethylsilyl HX630 (4- [2,3- (2,5-dimethyl-2,5-hexano) dibenzo [b, f] [l, 4]) [Thiazepine-11-yl] benzoic acid
  • Am80 5 mg / kg
  • HX630 10 mg / kg
  • Drug administration was performed on the second day.
  • the latencies were gradually increased in the Am80-administered group, the Tacl01- and HX630-administered group, and the combined group of Am80 and HX630, as compared with the control group.
  • the upper row shows the average value and the lower row shows the standard error.
  • Example 2 In the same manner as in Example 2, the dose of scopolamine was set to 0.25 mg / kg, and 4- [5- (4,7-dimethylbenzofuran-2-yl) pyrrole-2-yl] benzoic acid (IT-K- 1001) was orally administered at 10 mg / kg. Table 3 shows the results. This compound significantly suppressed the effects of scopolamine.
  • the upper row shows the average value and the lower row shows the standard error.
  • the medicament of the present invention has an excellent effect on memory fixation, and is useful as a medicament for preventing and / or treating memory fixation disorders associated with neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease.

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Abstract

　記憶固定を促進するための医薬であって、非天然型のレチノイド、好ましくは芳香環と芳香族カルボン酸又はトロポロンとが連結基を介して結合した基本骨格を有するレチノイド、好ましくは4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸又は4-[(3,5-ビストリメチルシリルフェニル)カルボキサミド]安息香酸を有効成分として含む医薬。                                                                                 

Description

明 細 書
記憶固定促進剤
技術分野
[0001] 本発明は記憶固定を促進する医薬に関するものである。
背景技術
[0002] 記憶とは、神経が成長とともに複雑な神経回路を脳内に作り、その神経回路に特定 の情報が再生可能な状態で固定されるシステムである。記憶を担う大脳辺縁系の海 馬にお 、て破壊された神経の接続部シナプスが復活することが発見され、記憶の必 要に応じて脳内に新しい神経回路ができると推測されるようになった。そして、記憶に は短期記憶、長期記憶の保存、及びその再生などの階層的なレベルがあることが分 力つてきた。短期記憶はわずかな時間だけ情報を覚えている段階であり、その後、こ の情報を覚える必要が出てきたときに短期記憶が長期記憶へと変わり、この情報は 簡単に忘れない記憶として固定される。長期記憶は時間をかけて海馬から大脳皮質 に転送され貯蔵されると考えられている。長期記憶はその記憶される内容によって宣 言的記憶と手続的記憶とに分けられる。宣言的記憶とは言葉で説明できる記憶であ り、手続的記憶とは身にっ 、て 、て意識なく動作できる 、わばスキルの記憶である。 宣言的記憶はさらにエピソード記憶と意味記憶に分類される場合もある。エピソード 記憶とは個人的な体験の記憶であり、意味記憶とは勉強で覚えたような一般的な知 識 '情報に関する記憶である。アルッノ、イマ一病で障害されるのは、主にエピソード 記憶であり、この疾患では、自分がいつ、どこで、何をしたかという体験を覚えられな いことが多い。
[0003] 一方、レチノイドはオール-トランス-レチノイン酸または 9-シス-レチノイン酸が生理 作用を発現するために必要な受容体 (それぞれ 3種類のサブタイプが存在する）に結 合してレチノイン酸に類似する作用又はその一部の作用を発揮する化合物の総称で ある。レチノイドの神経変性疾患に対する作用については、例えば特表 2000-502707 号公報に記載されたレチノイドが神経変性疾患 (例えばアルツハイマー病）に有効で あることが示唆されている。また、レチノイドレセプターの活性ィ匕によりドーノミン D2レ セプターの発現が上昇するとの報告がある (Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 94, pp.14349-14354, 1997)。レチノイドと記憶との関係については、老化マウスの記憶の 減少がレチノイン酸 (150 g/kg, s.c.)で回復するとの報告がある (J. Neurosci., 21, pp.6423-6429, 2001)。しかしながら、この論文で示唆されているのは、すでに固定さ れた長期記憶の減少をレチノイン酸が抑制するということであり、短期記憶力 長期 記憶への固定プロセスに対してレチノイン酸の作用を示唆ないし教示したものではな い。
特許文献 1：特表 2000-502707号公報
非特許文献 1 :J. Neurosci., 21, pp.6423-6429, 2001
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明の課題は、神経変性疾患などの疾患に伴う記憶の固定障害を予防及び治 療するための医薬を提供することにある。より具体的には、記憶固定を促進すること により、神経変性疾患などに伴う記憶減退を予防及び Z又は治療することができる医 薬を提供することが本発明の課題である。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、芳香環と芳香族力 ルボン酸又はトロボロンとが連結基を介して結合した基本骨格を有するレチノイドが 優れた記憶固定促進作用を有して 、ること、及びこのレチノイドがアルッノ、イマ一病 などの神経変性疾患などに伴う記憶固定障害の予防及び Z又は治療に極めて高い 有効性を発揮できることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたもの である。
[0006] すなわち、本発明により、記憶固定を促進するための医薬であって、非天然型のレ チノイド、好ましくは芳香環と芳香族カルボン酸又はトロボロンとが連結基を介して結 合した基本骨格を有するレチノイドを有効成分として含む医薬が提供される。この医 薬は、例えばアルツハイマー病などの神経変性疾患に伴う記憶固定障害の予防及 び Z又は治療のための医薬として用いることができる。
[0007] 本発明の好ましい態様によれば、該レチノイドがレチノイン酸レセプター (1¾^) 'サ ブタイプ α及びサブタイプ j8に結合し、実質的にレチノイン酸レセプター ·サブタイプ γに結合しな 、レチノイドである上記の医薬；該レチノイドが置換フエニル基と安息香 酸又はトロボロンとが連結基を介して結合した基本骨格を有するレチノイドである上 記の医薬;該レチノイドが 4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ- 5,5,8,8-テトラメチル -2-ナフタレ- ル）力ルバモイル]安息香酸又は 4-[(3,5-ビストリメチルシリルフエ-ル)カルボキサミド ]安息香酸である上記の医薬;該レチノイドがジベンゾ [b,f][l,4]チアゼピニル安息香 酸を基本骨格とするレチノイドである上記の医薬;該レチノイドが 4-[2,3-(2,5_ジメチ ル -2,5-へキサノ)ジベンゾ [b,f][l, 4]-チアゼピン- 11-ィル]安息香酸である上記の医 薬；該レチノイド力 4-[5-(4,7-ジメチルベンゾフラン- 2-ィル)ピロール- 2-ィル]安息香 酸である上記の医薬が提供される。
[0008] 別の観点からは、上記の医薬の製造のための上記レチノイドの使用；及び記憶固 定の促進方法であって、上記のレチノイドの有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与 する工程を含む方法が本発明により提供される。
本発明のさらに別の観点からは、 4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ- 5,5,8,8-テトラメチル -2- ナフタレ-ル）力ルバモイル]安息香酸又は 4_[(3,5_ビストリメチルシリルフエ-ル)カル ボキサミド]安息香酸を有効成分として含む神経変性疾患、好ましくはアルツハイマー 病又はパーキンソン病の予防及び/又は治療のための医薬が提供される。
発明の効果
[0009] 本発明の医薬は記憶固定に優れた作用を有しており、例えばアルツハイマー病な どの神経変性疾患に伴う記憶固定障害の予防及び Z又は治療のための医薬として 有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 本発明の医薬の有効成分としては、非天然型のレチノイド、好ましくは芳香環と芳 香族カルボン酸又はトロボロンとが連結基を介して結合した基本骨格を有するレチノ イドを用いることができる。より具体的には本発明の医薬の有効成分として下記の一 般式: B— X— A (式中、 Bは置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 Xは連結基を 示し、 Aはカルボン酸置換芳香族基又はトロポロ二ル基を示す)で表されるレチノイド を用いることができる。本明細書において、レチノイドとはオール-トランス-レチノイン 酸または 9-シス-レチノイン酸が生理作用を発現するために必要な受容体に結合し てレチノイン酸に類似する作用又はその一部の作用を発揮する化合物のことであり、 少なくとも 1種以上のレチノイド様作用、例えば、細胞分化作用、細胞増殖促進作用 、及び生命維持作用などの 1種以上の作用を有している化合物を意味している。レチ ノィドである力否カゝは、 H. de The, A. Dejean: 「 Retinoids: 10 years on. J , Basel, Karger, 1991 , pp.2-9に記載された方法により容易に判定できる。また、レチノイドは 一般的にレチノイン酸レセプター (RAR)に結合する性質を有して 、るが、本発明の医 薬の有効成分として用いられるレチノイドは RARのサブタイプ ex (RAR a )及びサブタ ィプ /3 (RAR |8 )に結合し、かつサブタイプ Y (RAR y )には実質的に結合しないレチノ イドであることが好まし 、。レチノイン酸レレプタ一'サブタイプへの結合にっ 、ても上 記文献記載の方法により容易に確認することができる。
[0011] Bで表される芳香族基としては置換基を有して 、てもよ 、フエ-ル基が好ま U、。フ ェニル基上の置換基の種類、個数、及び置換位置は特に限定されない。フ ニル基 上の置換基としては、例えば、低級アルキル基を用いることができる (本明細書にお V、て低級とは炭素数 1な 、し 6個程度、好ましくは炭素数 1な 、し 4個を意味する)。 低級アルキル基としては直鎖又は分枝鎖のアルキル基が好ましぐより具体的には、 メチル基、ェチル基、 n-プロピル基、イソプロピル基、 n-ブチル基、 sec-ブチル基、又 は tert-ブチル基などを挙げることができる。また、フエニル基上の置換基として、例 えば、メトキシ基などの低級アルコキシ基、ハロゲン原子 (ノヽロゲン原子としてはフッ 素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい）、例えばトリメチル シリル基などの低級アルキル置換シリル基などを挙げることができる。フエ-ル基とし ては、例えば、 2ないし 4個の低級アルキル基で置換されたフエ-ル基、あるいは 1又 は 2個のトリ低級アルキルシリル基で置換されたフエニル基などが好ましぐ 2な 、し 4 個のアルキル基で置換されたフエ二ル基、又は 2個のトリメチルシリル基で置換された フエニル基などがより好まし 、。
[0012] フエ-ル基上に置換する 2個の低級アルキル基が隣接する場合には、それらの 2つ の低級アルキル基は一緒になつてそれらが結合するフ ニル基の環構成炭素原子と ともに 5員環又は 6員環を 1個又は 2個、好ましくは 1個形成してもよい。このようにして 形成される環は飽和でも不飽和でもよぐ環上には 1又は 2個以上の低級アルキル基 、例えばメチル基、ェチル基などが置換していてもよい。上記の形成された環上には 、好ましくは 2— 4個のメチル基、さらに好ましくは 4個のメチル基が置換していてもよ い。例えば、フエニル環上に置換する 2個の隣接する低級アルキル基が一緒になつ て 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環や 5,5,8,8-テトラメチノレ- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタ レン環などが形成されることが好ましい。 Bで表される芳香族基としては、芳香族複素 環基を用いてもよい。そのような例として、 Bが置換基を有していてもよいべンゾフラ- ル基、好ましくはベンゾルフラン- 2-ィル基、特に好ましくは Bが 4,7-ジメチルベンゾフ ラン- 2-ィル基であるレチノイドを例示することができる。
[0013] Aで表されるカルボン酸置換芳香族基としてはカルボン酸置換フエ二ル基又はカル ボン酸置換複素環基などを用いることができ力 4-カルボキシフエニル基が好まし ヽ 。 Aが示すカルボン酸置換複素環基を構成する複素環カルボン酸の例として、例え ばピリミジン- 5-カルボン酸などを挙げることができる。また、 Aで表されるトロポロ-ル 基としてはトロボロン- 5-ィル基が好まし ヽ。
[0014] Xで表される連結基の種類は特に限定されな!ヽが、例えば、 - NHCO-、 - CONH -、 -N(RA)- (RAは低級アルキル基、例えばシクロプロピルメチル基などを示す）、又は - ( )-( 及び RCはそれぞれ独立に水素原子又は低級アルキル基などを示す） などを例示することができる。また、 Xが 2価の芳香族基であってもよい。例えば、 が ピロールジィル基である場合などを挙げることができる。さらに、 Xで表される連結基と Bで表される芳香族基とが結合して環構造を形成してもよい。そのような例として、 B— X— Aで表されるレチノイドの基本骨格がジベンゾ [b,f][l,4]チアゼピ -ル安息香酸又 はジベンゾ [b,f][l, 4]ジァゼピニル安息香酸となる場合を挙げることができる。なお、本 明細書にお 1、て「基本骨格」 t 、う用語は 1又は 2以上の任意の置換基が結合するた めの主たる化学構造を意味する。
[0015] 好ましいレチノイドとして、例えば、フエ-ル置換力ルバモイル安息香酸又はフエ- ル置換カルボキサミド安息香酸を基本骨格とするレチノイドを用いることができる。フ ェニル置換力ルバモイル安息香酸又はフエニル置換カルボキサミド安息香酸を基本 骨格とするレチノイドは種々知られて!/ヽる。フエ-ル置換力ルバモイル安息香酸を基 本骨格とするレチノヂの代表例として Am80 (4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ- 5,5,8,8-テトラメ チル- 2-ナフタレ-ル）力ルバモイル]安息香酸， Hashimoto, Y., Cell struct. Funct., 16, ρρ.ΙΙύ— 123, 1991; Hashimoto, Y., et al., Biochem. Biophys. Res. し ommun., 166, pp.1300-1307, 1990を参照)、フエ-ル置換カルボキサミド安息香酸を基本骨格 とするレチノイドの代表例として Tacl01 (4-[(3,5-ビストリメチルシリルフエ-ル)カルボ キサミド]安息香酸， J. Med. Chem., 33, pp.1430-1437, 1990)を挙げることができる。 好ましいレチノイドとしては、例えば、下記の一般式 (I):
[化 1]
Figure imgf000007_0001
〔式中、
Figure imgf000007_0002
及び R5はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、又は 低級アルキル置換シリル基を示し、
Figure imgf000007_0003
及び R5のうち隣接するいずれか 2 つの基が低級アルキル基である場合には、それらが一緒になつてそれらが結合する ベンゼン環上の炭素原子とともに 5員環又は 6員環を形成してもよく（該環は 1又は 2 以上のアルキル基を有して!/、てもよ!/、）、 X1は- CONH-又は- NHCO-を示す〕で表さ れる化合物を挙げることができる。
[0017] 上記一般式 (I)にお 、て、 、 R2、
Figure imgf000007_0004
及び R5が示す低級アルキル基としては、 炭素数 1な 、し 6個程度、好ましくは炭素数 1な 、し 4個の直鎖又は分枝鎖のアルキ ル基を用いることができる。例えば、メチル基、ェチル基、 n-プロピル基、イソプロピル 基、 n-ブチル基、 sec-ブチル基、又は tert-ブチル基などを用いることができる。上記 の低級アルキル基上には 1個又は 2個以上の任意の置換基が存在していてもよい。 置換基としては、例えば、水酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子などを例示する ことができる。 R2、
Figure imgf000007_0005
及び R5が示す低級アルキル置換シリル基としては、例え ば、トリメチルシリル基などを挙げることができる。
[0018]
Figure imgf000007_0006
R4、及び R5力 なる群力 選ばれる隣接する 2つの低級アルキル基が一 緒になって、それらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに 5員環又は 6員環を 1個又は 2個、好ましくは 1個形成してもよい。このようにして形成される環は飽和、部 分飽和、又は芳香族のいずれであってもよぐ環上には 1又は 2以上のアルキル基を 有していてもよい。環上に置換可能なアルキル基としては、炭素数 1ないし 6個程度、 好ましくは炭素数 1ないし 4個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を用いることができる。 例えば、メチル基、ェチル基などを用いることができ、好ましくは 2— 4個のメチル基、 さらに好ましくは 4個のメチル基が置換していてもよい。例えば、 R2及び R3が置換する ベンゼン環と R2及び R3とにより、 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環や 5,5,8,8-テトラメチ ル -5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環などが形成されることが好まし!/、。
[0019] 他の好ましいレチノイドとしては、例えば、 B— X— Aで表されるレチノイドの基本骨格 がジベンゾ [b,f][l,4]チアゼピ -ル安息香酸又はジベンゾ [b,f][l,4]ジァゼピ-ル安息 香酸であるレチノイドを挙げることができる。このレチノイドの一例は、例えば、特開平 10-59951号公報に記載されている。このようなレチノイドの特に好ましい例として、例 えば、 HX630 (4- [2,3- (2,5-ジメチル- 2,5-へキサノ)ジベンゾ [b,f][l,4]-チアゼピン -11-ィル]安息香酸)を挙げることができる。また、 Xが- N(RA)-であり、 Bが芳香族複素 環カルボン酸であるレチノイドとしては、例えば、 2-[2-(N-5,6,7,8-テトラヒドロ
-5, 5,8,8-テトラメチル- 2-ナフタレ-ル- N-シクロプロピルメチル)ァミノ]ピリミジン- 5-力 ルボン酸を挙げることができる。上記の HX630及び 2-[2-(N-5,6,7,8-テトラヒドロ -5, 5,8,8-テトラメチル- 2-ナフタレ-ル- N-シクロプロピルメチル)ァミノ]ピリミジン- 5-力 ルボン酸はレセプター RXRのリガンドであることが知られて!/、るレチノイドである。また 、 Xが 2価の芳香族基であるレチノイドとしては、例えば、 4-[5-(4,7-ジメチルべンゾフ ラン- 2-ィル)ピロール- 2-ィル]安息香酸を挙げることができる。 Aがトロポロ-ル基で ある化合物としては、例えば、 5-[[5,6,7,8-テトラヒドロ- 5,5,8,8-テトラメチル -2-ナフタ レニル]カルボキサミド]トロボロンなどを挙げることができる。
[0020] 本発明の医薬の有効成分としては、上記のレチノイドの塩を用いてもよい。例えば、 ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、若しくはカルシウム塩などの金属塩、アン モ -ゥム塩、又はトリェチルァミン塩若しくはエタノールアミン塩などの有機アミン塩な どの生理学的に許容される塩を本発明の医薬の有効成分として用いることができる。 上記のレチノイドは、置換基の種類に応じて 1個または 2個以上の不斉炭素を有する 場合があるが、これらの不斉炭素に基づく任意の光学異性体、光学異性体の任意の 混合物、ラセミ体、 2個以上の不斉炭素に基づくジァステレオ異性体、ジァステレオ 異性体の任意の混合物などは、いずれも本発明の医薬の有効成分として利用可能 である。さらに、二重結合のシス又はトランス結合に基づく幾何異性体、及び幾何異 性体の任意の混合物や、遊離化合物又は塩の形態の化合物の任意の水和物又は 溶媒和物も本発明の医薬の有効成分として用いることができる。
[0021] 本発明の医薬は、記憶の固定を促進する作用を有しており、例えば神経変性疾患 や老化などに伴う記憶固定障害の予防及び Z又は治療のための医薬として用いるこ とができる。神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症 、薬物依存症、自律神経異常などの疾患を挙げることができるが、これらに限定され ることはない。記憶のプロセスでは短期記憶が長期記憶へと変わり、簡単には忘れな い記憶として固定されるが、本発明の医薬は短期記憶を長期記憶として固定するプ 口セスの障害 (本明細書においてこれを記憶固定障害と呼ぶ)を改善し、短期記憶か らの長期記憶の形成を促進する作用を有して 、る。本明細書にぉ 、て用いられる長 期記憶の用語には宣言的記憶及び手続的記憶とが包含され、さらに宣言的記憶に はエピソード記憶及び意味記憶が包含されるが、本発明の医薬では、これらの長期 記憶のいずれに対しても記憶固定を改善できる。本発明の医薬の記憶固定作用は、 例えば受動的回避反応を指標として客観的に判定することが可能であり、本明細書 の実施例にはその具体的方法が示されているので、当業者は本発明の医薬の作用 を容易に確認できる。
[0022] 本発明の医薬は、上記のレチノイド及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒 和物からなる群力 選ばれる物質の 1種または 2種以上を有効成分として含んで 、る 。 2種以上の異なるレチノイドを組み合わせて投与することにより好ま 、有効性が得 られることがある。本発明の医薬としては上記の物質それ自体を投与してもよいが、 好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用ある 、は非経口用の医 薬組成物として投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例 えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げる ことができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、坐剤、吸入 剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、及び貼付剤等を挙げることができる。
[0023] 上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造する ことができる。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤 、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤 、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、 PH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤 等を挙げることができる。
[0024] 本発明の医薬の投与量は特に限定されず、患者の体重や年齢、疾患の種類や症 状、投与経路など通常考慮すべき種々の要因に応じて、適宜増減することができる。 一般的には、経口投与の場合には成人一日あたり 0.01— 1,000 mg程度の範囲で用 V、ることができるが、上記の投与量は適宜増減することができる。
実施例
[0025] 以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の 実施例に限定されることはない。
例 1
6週齢の SlC:Wistar雄性ラットを用いて 1週間の検疫期間を含む予備飼育の後に動 物を実験に供した。予備飼育及び実験期間をとおして温度 22 ±3°C、湿度 50±20%、 照明 12時間（8:00— 20:00)の環境下で動物を個別に飼育し、固形飼料 (ラボ MR^ト ック、 日本農産工業株式会社)及び水道水を自由に与えた。動物を体重を指標とし て群分けし（10匹/群）、記憶の獲得及び再生試行を行った。各試行はシャトル型回 避実験箱を用いて行い、片側を明室、もう一方を暗室とし、 2室の間に開閉式の仕切 りを設けて暗室のみ通電するようにセットした。動物を明室に入れ、暗室に移動する までの時間 (潜時)を 5分間まで測定し、ラットが暗室に移動した場合には仕切りを閉 めて通電によるショックを与えた。
[0026] 動物には試行の 30分前にスコポラミン 0.5mg/kgを皮下投与し、この操作を 7日間継 続して行った。抗コリン剤であるスコポラミンは線条体にぉ 、てムスカリン性ァセチル コリン受容体を遮断し、新たな記憶の獲得を阻害することが知られている（日薬理誌， 97, pp.351- 359, 1991)。 3日目以降はスコポラミン投与 3時間前に被験物質 (Am80: 4-[(5, 6,7,8-テトラヒドロ- 5, 5,8,8-テトラメチル- 2-ナフタレ-ル）力ルバモイル]安息香 酸、 lOmg/kg/day)を経口投与した。得られた数値は各群で平均値及び標準偏差を 算出し、対照群 (Am80無投与)と Am80投与群との間で F検定により等分散性の検定を 行い、等分散の場合には Studentの t検定、不等分散の場合には Aspin-Welchの t検 定により有意差の有無を判定した。表 1に結果を示す。 Am80投与群では投与開始よ り徐々に潜時が延長し、 5日目以降では対照群との間に有意差が認められた。
[0027] [表 1] 投与量 反応潜時 (秒）
^g/kg/ day 1"» 2 3 4 5 6 7
0 (対照） 20 12 21 44 52 53 57
±4 ±4 ± 5 ± 10 ±6 ±4 ± 7
10 15 14 26 88 149** 163** 162**
±4 ±4 ±5 ± 19 ±29 ±30 ± 29
a)経過 5数 （曰）
** P< 0. 01, 対照群と投与群との間で F-t検定により有意差あり
各群について上段は平均値、 下段は標準誤差を示す。
[0028] 例 2
例 1と同様にして、スコポラミンの投与量を 0.25mg/kg又は 0.5mg/kgとして Am80を 2mg/kg、 5mg/kg、又は 12.5mg/kg、 TaclOl (4- [(3,5-ビストリメチルシリルフエ-ル)力 ルボキサミド]安息香酸）を 30mg/kg、 HX630 (4-[2,3-(2,5-ジメチル-2,5-へキサノ)ジ ベンゾ [b,f][l,4]-チアゼピン- 11-ィル]安息香酸)を 10mg/kg投与して試験を行った。 また、 Am80(5mg/kg)及び HX630(10mg/kg)の併用につ!/、ても同様に試験を行った。 薬剤投与は 2日目力 行った。例 1の結果と同様に Am80投与群、 Tacl01、及び HX630投与群、並びに Am80と HX630の併用群では対照群に比べて徐々に潜時が 延長した。
[0029] [表 2] 投与量 (mg/kg/day) 反応潜時 （秒）
SCP Am80 TaclOl HX630 1 2 3 4 5
0.5 ― - - 13 18 17 23 33
±2 ±3 ±2 ±3 ±1
0.25 ― - - 10 15 15 30 42
±2 ±2 ±4 ±6 ±5
0.5 2 - - 14 9 23 24 38
±5 ±1 ±3 ±3 ±3
0.5 5 - - 19 18 38 52 71
±4 ±2 ±6 ±5 ±4
0.5 12.5 - 一 15 24 43 74 133
±4 ±2 ±10 ±3 ±12
0.25 5 - ― 14 15 53 80 155
±3 ±3 ±14 ±12 ±17
0-5 - 30 - 19 21 47 69 107
±9 ±4 ±7 ±3 ±4
0.5 - - 10 18 21 30 33 51
±5 ±2 ±3 ±2 ±3
0.5 5 ― 10 11 17 57 60 102
±3 ±5 ±11 ±5 ±12
a)経過日数 （日）
各群について上段は平均値、 下段は標準誤差を示す。
SCP： スコポラミン
[0030] 例 3
例 2と同様にしてスコポラミンの投与量を 0.25mg/kgとし、 4-[5-(4,7-ジメチルベンゾ フラン- 2-ィル)ピロール- 2-ィル]安息香酸 (IT-K-1001)を 10mg/kg経口投与した。表 3 に結果を示す。この化合物は顕著にスコポラミンの効果を抑制した。
[0031] [表 3] 投与量 (mg/kg/day) 反応潜時 （秒)
SCP IT- K- 1001 la 2 3 4 5 6 7 8
16 134 152 201 300 292 300 300
±4 ±50 ±41 ±24 ±0 ±8 ±0 ±0
0.25 27 28 31 43 47 49 58 73
±3 ±8 ±6 ±11 ±7 土 8 ±7 ±5
0.25 10 22 11 106 115 206 291 300 281
±4 ±2 ±43 ±41 ±46 ±9 ±0 ±19 a)経過日数 （日）
各群について上段は平均値、 下段は標準誤差を示す。
SCP： スコポラミン 産業上の利用可能性
本発明の医薬は記憶固定に優れた作用を有しており、例えばアルツハイマー病な どの神経変性疾患に伴う記憶固定障害の予防及び Z又は治療のための医薬として 有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 記憶固定を促進するための医薬であって、非天然型のレチノイド、好ましくは芳香環 と芳香族カルボン酸又はトロボロンとが連結基を介して結合した基本骨格を有するレ チノイドを有効成分として含む医薬。
[2] 神経変性疾患に伴う記憶固定障害の予防及び Z又は治療のための医薬として用い る請求の範囲第 1項に記載の医薬。
[3] 該レチノイドがレチノイン酸レセプター (RAR) ·サブタイプ ex及びサブタイプ βに結合 し、実質的にレチノイン酸レセプター'サブタイプ γに結合しないレチノイドである請 求の範囲第 1項又は第 2項に記載の医薬。
[4] 該レチノイドが置換フ -ル基と安息香酸とが連結基を介して結合した基本骨格を有 するレチノイドである請求の範囲第 3項に記載の医薬。
[5] 該レチノイドが 4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ- 5,5,8,8-テトラメチル- 2-ナフタレ-ル）力ルバ モイル]安息香酸又は 4_[(3,5-ビストリメチルシリルフエニル)カルボキサミド]安息香酸 である請求の範囲第 4項に記載の医薬。
[6] 4-[(5, 6,7,8-テトラヒドロ- 5, 5,8,8-テトラメチル- 2-ナフタレ-ル）力ルバモイル]安息香 酸又は 4-[(3,5-ビストリメチルシリルフエニル)カルボキサミド]安息香酸を有効成分とし て含む神経変性疾患の予防及び Ζ又は治療のための医薬。
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