WO2005075431A1 - １−（２ｈ）−イソキノロン誘導体 - Google Patents

１−（２ｈ）−イソキノロン誘導体 Download PDF

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WO2005075431A1
WO2005075431A1 PCT/JP2005/001764 JP2005001764W WO2005075431A1 WO 2005075431 A1 WO2005075431 A1 WO 2005075431A1 JP 2005001764 W JP2005001764 W JP 2005001764W WO 2005075431 A1 WO2005075431 A1 WO 2005075431A1
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alkyl
aryl
substituted
heteroaryl
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PCT/JP2005/001764
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English (en)
French (fr)
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Kazuo Hattori
Satoshi Niizuma
Takehiro Okada
Hiroyuki Eda
Kenji Tatsuno
Miyuki Yoshida
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to novel 1- (2H) -isoquinolone derivatives and pharmaceuticals containing them as an active ingredient, particularly an antineoplastic agent useful as a therapeutic agent for diseases such as solid cancer.
  • Patent Document 1 International Publication No. 98Z51307 pamphlet
  • Patent Document 2 U.S. Pat.No. 4,942,163
  • Patent Document 3 International Publication No. 99Z11624
  • Non-Patent Document 1 J. Chem. Soc. (C), pp. 2205-2208 (1968)
  • Non-Patent Document 2 J. Org. Chem., Vol. 47, pp. 3787-3788 (1982)
  • Non-Patent Document 3 Arch. Pharm. Res., Vol. 20, 264-268 (1997)
  • Non-patent document 4 Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol. 8, p. 4146 (1998)
  • Non-patent document 5 Arch. Pharm. Res., Vol. 24, pp. 276-280 (2001)
  • Non-Patent Document 6 Bioorg. Med. Chem., Vol. 10, pp. 2953-2961 (2002)
  • Non-Patent Document 7 Tetrahedron Lett., Vol. 45, pp. 2763-1766 (2004)
  • Non-Patent Document 8 J. Org. Chem., Vol. 69, pp. 2768-2772 (2004)
  • the present invention provides compounds having high antitumor activity, useful for therapeutic and prophylactic agents effective for proliferative diseases such as cancer, methods for producing the same, intermediate compounds useful for the production thereof, and those compounds. It is intended to provide a pharmaceutical composition comprising the compound.
  • the present inventors have conducted intensive studies with the aim of providing a novel therapeutic and prophylactic agent effective for proliferative diseases such as cancer. As a result, the compound of the present invention was found to have excellent antitumor activity. And completed the present invention.
  • Y 1 and Y 4 are independently selected from a hydrogen atom and a halogen atom
  • One of ⁇ 2 and ⁇ 3 is NR 2 and the other is a hydrogen atom or a halogen atom;
  • X is an aryl or heteroaryl group, wherein the aryl or heteroaryl group may be substituted with one or more substituents selected from Group A;
  • the alkyl group may be a halogen atom, an aryl group, a heteroaryl,
  • Lumpur groups is 1 or more substitution by substituents selected from OR 11 and NR 12 R 13 /, even I /,), C Aruke - Le group (said C Aruke - Le group Is a halogen atom, C
  • the C alkynyl group includes a halogen atom, a C alkyl group, an aryl C alkyl group,
  • Aryl group and heteroaryl group which may be substituted with one or more substituents selected), halogen atom, hydroxyl group, aryl group, heteroaryl group, cyano group, amino group (the amino group is OR 11 or NR 12 C optionally substituted with R 13
  • Heteroaryl group substituted by OR U NR 12 R 13 and one or more groups halogen nuclear selected, I also,), 4 one 7-membered Hajime Tamaki (heterocyclic group such can be the group D force Optionally substituted by one or more selected substituents), aryloxy, heteroaryloxy and C alkylenedioxy groups;
  • R U , R 12 , R 13 and R 14 are each independently a hydrogen atom, a C alkyl group (the alkyl group is
  • Halogen atom hydroxyl group, C alkoxy group, amino group, C alkylamino group, di-C
  • aryl and heteroaryl groups may be substituted with one or more selected substituents), aryl and heteroaryl groups may also be selected.
  • R 12 and R 13 together with the nitrogen to which they are attached, may form a 417-membered heterocycle containing at least one nitrogen atom;
  • R 1 is substituted by a hydrogen atom or one or more substituents selected from group B A c alkyl group;
  • R 2 is a group B group C alkyl substituted by one or more substituents selected
  • R 3 is a hydrogen atom, a C alkyl group, a C alkyl group, a C alkyl group (the alkyl
  • Kill, alkenyl, and alkynyl groups include halogen atoms, hydroxyl groups,
  • a reel group and a heteroaryl group which may be substituted with one or more substituents selected)), a C cycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group;
  • R 4 is a hydrogen atom, C alkyl optionally substituted by one or more R 2 °
  • R 5 is selected from a hydrogen atom, a C alkyl group, an aryl group and a heteroaryl group.
  • R 2 ° is hydroxyl, halogen, aryl and heteroaryl, C alkoxy
  • the alkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from a halogen atom, an aryl group and a heteroaryl group), an aryloxy group, a heteroaryloxy group, an amino group ( The amino group is a C alkyl group, an aryl group, an aryl group.
  • heterocyclic group containing at least one nitrogen atom
  • the heterocyclic group may be substituted with a C alkyl group
  • R 21 is a C alkyl group, an aryl C alkyl group or an aryl group;
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a C alkyl group, an aryl group and a heteroaryl group.
  • R 22 and R 23 each independently represent a hydrogen atom, a C alkyl group, an aryl group, Selected from the group consisting of
  • R 24 and R 25 are each independently a hydrogen atom, a C alkyl group, an aryl group,
  • Group B includes halogen atoms, C alkylcarbonyl groups, C alkylaminocarbonyl
  • 1-8 1-8 1-6 1-6 xy group may also be substituted with one or more substituents of choice), heteroaryl groups, OR 31 and NR 32 R 33 also; ,
  • R 31 , R 32 and R 33 each independently represent a hydrogen atom, a C alkyl group (the alkyl group is
  • R 34 is C
  • R 32 and R 33 are a nitrogen atom and in such connexion with binding, the heterocyclic group of at least one nitrogen atom to including 4 one 7-membered hetero ring (the one or more selected also D group force May be substituted by a group to form, or
  • Group C includes aryl groups, heteroaryl groups, C alkylcarbon groups, and C alkyl groups.
  • 1-6 1-8 1-6 alkoxy group (said alkyl and alkoxy groups, halogen atom, Ariru group, the te Roariru group, NR “R 42 and OR 43 Kakara 1 or more substituents selected Optionally substituted by an aryl group), an aryloxy group and a heteroaryloxy group;
  • R 41 , R 42 and R 43 are each independently a hydrogen atom, a C alkyl group (the alkyl group is
  • 1-6 1-6 1-6 alkylamino group power optionally substituted by one or more substituents selected), aryl C alkyl group, aryl group and heteroaryl group power;
  • R 41 and R 42 together with the nitrogen atom to which they are attached contain at least one nitrogen atom. May form a 4- to 7-membered heterocyclic ring,
  • Group D includes a halogen atom, an aryl group, a heteroaryl group, an aryloxy group, a heteroaryloxy group, an amino group (the amino group is a C alkyl group, a hydroxy C alkyl group,
  • a nitrogen atom may be substituted by one or two substituents selected), a hydroxyl group, a C alkoxy group (the alkoxy group may be a halogen atom, a hydroxyl group, a C
  • the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a C alkoxy group, a C alkoxy group.
  • a Y 3 gar NR 2 a compound or its prodrug or salt may be their pharmaceutically acceptable, of formula (1) are also provided .
  • ⁇ 2 and ⁇ 4 are hydrogen atoms
  • X is an aryl group or a heteroaryl group, wherein the aryl group may be substituted with one or more substituents selected from Group A;
  • Group A is a C alkyl group (the alkyl group is selected from a halogen atom and NR 12 R 13
  • a halogen atom optionally substituted by one or more substituents selected), a halogen atom, a hydroxyl group, an aryl group, an amino group (the amino group is a C alkyl group or an aryl group).
  • C1-6 alkoxy group (said alkoxy group, OR 11 and halogen nuclear also is 1 or is selected is substituted with more groups, even I,), 4 Hajime Tamaki one 7-membered (hetero into the Ring group Is a C alkyl group or a C alkoxycarbonyl group.
  • R U , R 12 , R 13 and R are each independently a hydrogen atom, a C alkyl group or an aryl group.
  • R 12 and R 13 together with the nitrogen to which they are attached, may form a 4- to 17-membered heterocycle containing at least one nitrogen atom;
  • R 1 is a hydrogen atom or a C alkyl group, optionally substituted by one or more substituents selected from Group B;
  • R 2 is a group B group C alkyl substituted by one or more substituents selected
  • R 3 is a C alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a C alkoxy
  • alkoxy groups are selected from hydroxyl, C alkoxy and phenyl groups
  • heteroaryl groups may be substituted with one or more selected substituents), a C alkyl group, a C alkyl group, a C cycloalkyl group, an aryl group.
  • R 4 is a hydrogen atom, C alkyl optionally substituted by one or more R 2 °
  • R 5 is a C alkyl group
  • R 2 ° is a hydroxyl group, a halogen atom, an aryl group, a heteroaryl group, a C alkoxy group,
  • Aryloxy group, aryl C alkoxy group, amino group (the amino group is a C
  • 1-6 1-8 may be substituted on the nitrogen atom by one or two substituents selected from aryl group, aryl group and COOR 21 ) or containing at least one nitrogen atom.
  • a heterocyclic group (the heterocyclic group may be substituted with a C alkyl group);
  • R 21 is a C alkyl group, an aryl C alkyl group or an aryl group;
  • R 6 and R 7 are independently selected from a hydrogen atom, a C alkyl group, and an aryl group. Re;
  • R 22 , R 23 , R 24 and R 25 independently represent a hydrogen atom, a C alkyl group, an aryl group and
  • Group B includes a halogen atom, a C alkoxycarbonyl group, an aryl group, —OR 31 and N
  • R 31 , R 32 and R 33 independently represent a hydrogen atom, a C alkyl group, an aryl C alkyl group
  • R 34 is C alkyl
  • R 32 and R 33 may be taken together with the nitrogen atom to form a 417-membered heterocycle containing at least one nitrogen atom;
  • Group C includes C alkoxycarbonyl, hydroxyl, C alkyl, aryl C alcohol
  • R 1 and R 2 are, connexion such together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycle 4 one 10-membered containing at least one nitrogen atom
  • the heterocyclic ring may have a substituent selected from the group C, and the compound of the above formula (1) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is also provided.
  • Y 2 or Y 3 is a morpholinyl group, an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group or a piperidinyl group, and the heterocyclic group has a hydroxyl group or a hydroxy C alkyl group. Substituted with one or more selected substituents,
  • Y 2 or Y 3 is a morpholinyl group, an azetidinyl group, a pyrrolidyl group, a 3-hydroxypyrrolidyl group, a 2-hydroxymethylpyrrolidyl group , 3-hydroxymethylpyrrolidyl, piberidyl, 3-hydroxypiberidyl, 4-hydroxypiberidyl, 2-hydroxymethylpiberidyl, 3-hydroxymethyl Piberidyl group, 4-hydroxymethylpiberidyl group or 4-hydroxy-4-hydroxymethyl
  • a compound of formula (1) above, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a tilpiberidyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a C alkyl group (such as
  • the alkyl group is optionally substituted with one or more substituents selected from group B);
  • R 2 is a C substituted with one or more substituents selected on group B;
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is COOR 3 , CO 2
  • R 3 force C alkyl groups, C alkenyl groups, C
  • alkynyl group (The alkyl group, alkenyl group and alkynyl group are a halogen atom, a hydroxyl group and a C alkoxy group (the alkoxy group is a hydroxyl group, a C alkoxy group and a
  • the compound of the above formula (1) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may also be substituted with one or more substituents selected. Salts are also provided.
  • R 3 is a C alkyl group substituted with one or more hydroxyl groups, a C alkyl group substituted with one or more hydroxyl groups.
  • Y 2 or Y 3 force bis (hydroxy C alkyl)
  • Y 2 or Y 3 is a bis (2-hydroxyethyl) amino group, a methyl (2-hydroxyethyl) amino group, or a 2-hydroxyethylamino
  • a compound of the above formula (1) or a prodrug thereof which is a group, a methyl (2-morpholine-4-ylethyl) amino group, a methyl (2aminoethyl) amino group or a 2-hydroxylcarboxy-amino group; or Also provided are those pharmaceutically acceptable salts.
  • X is a phenyl group or a heteroaryl group.
  • the phenyl group or the heteroaryl group may be substituted with one or more substituents selected from Group A.
  • An acceptable salt is also provided.
  • the fluorinated group may be substituted with one or more substituents selected from Group A.
  • a compound of the above formula (1) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an X-force phenyl group, and the fluorinated group may be substituted with one or more substituents selected from Group A.
  • a compound of the above formula (1) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an X-force phenyl group, and the fluorinated group may be substituted with one or more substituents selected from Group A.
  • an X-force phenyl group or a heteroaryl group wherein the phenyl group or the heteroaryl group is substituted with one or more substituents selected from Group A
  • Group A is a C alkyl group substituted with one or more halogen atoms, an aryl group, a C alkylthio group, a diC alkylamino group,
  • X is a phenyl group
  • the phenyl group is an ethyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a methylthio group, a methoxy group.
  • Chloro, phenyl, dimethylamino, morpholinyl, piberidyl and pyrrolidyl Also provided is a compound of the above formula (1) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which may be substituted by one or more substituents selected. .
  • the X force is a C alkyl group (at least
  • Alkyl groups may be substituted by one or more halogen atoms), c alkyl
  • X is a phenyl group or a heteroaryl group, and the phenyl group or the heteroaryl group may be substituted with one or more substituents selected from Group A.
  • L is a halogen atom bonded to position 6 or 7 on the isoquinolone ring
  • the compound of formula VI is treated with a suitable solvent (eg, toluene, THF, 1,4-dioxane, xylene, dimethoxyethane, etc.), a suitable palladium catalyst (eg, For example, Pd (OAc), Pd dba, PdCl [P (o-tol)], Pd (0 CCF), etc.
  • a suitable solvent eg, toluene, THF, 1,4-dioxane, xylene, dimethoxyethane, etc.
  • a suitable palladium catalyst eg, For example, Pd (OAc), Pd dba, PdCl [P (o-tol)], Pd (0 CCF), etc.
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the compound of the above formula (1) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic agent and prophylaxis for a malignant tumor containing the compound of the above formula (1) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is also provided.
  • the malignant tumor mentioned here includes, for example, solid cancer.
  • a 1 (2H) isoquinolone derivative having an excellent antitumor effect is provided. Further, according to the present invention, there are provided compounds useful for therapeutic and prophylactic agents effective for proliferative diseases such as cancer, methods for producing the same, intermediate compounds useful for the production, and pharmaceutical compositions containing these compounds. .
  • aryl group means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, and includes, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • heteroaryl group means a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing one or more hetero atoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • tastes for example, furyl, chenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxaziazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazur, pyridazyl, indolyl, quinolinyl , Isoquinolyl and the like.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.
  • Preferred halogen atoms include, for example, fluorine atoms.
  • C alkyl group refers to a linear or branched chain having 118 carbon atoms.
  • Alkyl for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s -Butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3-ethylbutyl , And 2-ethyl butyl.
  • Preferred C alkyl groups include, for example, linear or branched ones.
  • a branched C alkyl group more preferably a linear or branched C alkyl group
  • C cycloalkyl group refers to a cyclic or partially cyclic C 3-8 group.
  • cyclic alkyl group includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, methylcyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclohexylmethyl and the like.
  • the "C 2 -alkyl group” is a straight-chain or branched-chain C 2-7 carbon group.
  • alkenyl group includes, for example, ether (Bulle), 1-probe, 2-probeyl (aryl), propene 2-yl, 3-butyru (homoallyl) and the like.
  • the "C alkynyl group” is a straight-chain or branched-chain C 2-7 aryl group.
  • alkyl group includes, for example, ethynyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butynyl, 3-butynyl and the like.
  • the "C alkoxy group” is a straight-chain alkyl group having a carbon number of 116.
  • an alkyloxy group having a branched chain, and a cyclic or partially cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, s-butoxy, i-butoxy , T-butoxy, n-pentyloxy, 3-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 1-methylbutoxy, 1-ethylpropoxy, n-hexyloxy, 4-methylpentyloxy, 3-methylpentyloxy, 2-methylpentyloxy, Includes 1-methylpentyloxy, 3-ethylbutoxy, and 2-ethylbutoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentinoleoxy, cyclohexinoleoxy, cyclopropylmethoxy, and the like.
  • the "aryloxy group” means an aryloxy group having an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms already defined as an aryl moiety, for example, phenoxy, 1-naphthyloxy and 2-naphthyloxy. included.
  • the term “heteroaryloxy group” refers to a heteroaryl moiety containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • a heteroaryloxy group having a 10-membered aromatic heterocyclic group such as furyloxy, cheloxy, pyrrolyloxy, imidazolyloxy, virazolyloxy, oxazolyloxy, isoxazolyloxy; , Thiazolyloxy, isothiazolyloxy, oxadiazolyloxy, thiadiazolyloxy, triazolyloxy, tetrazolyloxy, pyridinyloxy, pyrimidinyloxy, pyrazinyloxy, pyridazinyloxy, indolyloxy, quinolinyloxy, isoquinolinyloxy And so on.
  • C haloalkyl group refers to an alkyl moiety having 1 carbon atom.
  • 1-6 Means an alkyl group substituted with one or more halogen atoms, having a straight-chain or branched-chain alkyl group having 3 to 6 carbon atoms and a cyclic and partially cyclic alkyl group.
  • halogen atoms having a straight-chain or branched-chain alkyl group having 3 to 6 carbon atoms and a cyclic and partially cyclic alkyl group.
  • trifluoromethyl, trichloromethyl, chlorodifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perphnolelotino, 2,2,2-trichloroethyl, bromomethylen, dibromomethyl, tribromo Methyl, lodomethyl, difluoromethyl, and dichloromethyl are included.
  • C haloalkoxy group refers to an alkyl moiety having 1 carbon atom.
  • 1-6 Means an alkoxy group substituted by one or more halogen atoms having a straight-chain or branched-chain alkyl group having 3 to 6 carbon atoms and a cyclic or partially cyclic alkyl group.
  • halogen atoms having a straight-chain or branched-chain alkyl group having 3 to 6 carbon atoms and a cyclic or partially cyclic alkyl group.
  • C alkylamino group refers to an alkyl moiety having 1 carbon atom.
  • 1 to 6 means an alkylamino group having a linear or branched chain and a cyclic and partially cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, such as methylamino, ethylaminopropyl npropylaminopropyl With n-butylamine with s butyrami with i-butylami with t-butylami with n-pentylami 3-3-methylbutylami with 2-methylbutylamino, 1-methyl Includes butylamino, 1-ethylpropylamido and n-hexylamimi 4-methylpentylamimi 3-methylpentylamimi 2-methylpentylamimi 1-methylpentylamimi 3ethylbutylamimi and 2-ethylbutylamino It is.
  • di C alkylamino refers to a compound having 1 carbon atom as two alkyl moieties.
  • dialkylamino means a dialkylamino group having a straight-chain or branched-chain, and a cyclic and partially cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, wherein the two alkyl moieties may be the same or different.
  • the “di C alkylamino” includes, for example,
  • C alkylcarbonyl group refers to an alkyl moiety having 1 carbon atom.
  • C alkylaminocarbonyl group refers to a carbon atom as an alkyl moiety.
  • alkylaminocarbyl group having a linear or branched chain having the number of 1 to 6, and a cyclic and partially cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • amino C alkoxycarbonyl group refers to carbon as an alkoxy moiety.
  • aminoalkoxycarbyl group having a linear or branched chain having a prime number of 16 and a cyclic and partially cyclic alkoxy group having a carbon number of 3-6.
  • hydroxy C alkyl group refers to an alkyl moiety having 1 carbon atom.
  • 1-6 means a hydroxyalkyl group having a straight-chain or branched-chain alkyl group and a cyclic and partially cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • C alkylthio group refers to an alkyl moiety having 1 carbon atom.
  • 1-6 means an alkylthio group having a linear or branched chain and a cyclic and partially cyclic alkyl group having 3-6 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, n-propylthio, i-propylthio, n-butylthio, s-butylthio, i-butylthio, t-butylthio, n pentylthio, 3-methylbutylthio, 2-methylbutylthio, 1-methylbutylthio O, 1-ethylpropylthio, n-hexylthio, 4-methylpentylthio, 3-methylpentylthio, 2-methylpentylthio, 1-methylpentylthio, 3-ethylbutylthio, and 2-ethylbutylthio.
  • aryl C alkyl group has already been defined as the aryl moiety.
  • a 4- to 7-membered heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom refers to a heteroatom containing one or more nitrogen atoms and additionally selected from an oxygen atom and a sulfur atom. It means a saturated or unsaturated heterocyclic ring having an atomic force of 17 contained in a ring which may contain one or more atoms, and also includes an aromatic heterocyclic ring.
  • a 4- to 7-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom refers to a group containing one or more nitrogen atoms, and additionally, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • the heterocyclic group may be an aromatic heterocyclic group which may have a single ring, a condensed ring or a spiro ring skeleton.
  • azetidur pyrrolidyl, piberidyl, piperazyl, pyrrolyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, birazolinyl, oxazolinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, oxothiomorpholinyl, oxoxothiol Morpholinyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazyl, hexamethyleneimidoctahydroisoquinolyl, and the like.
  • the substitution position of the heterocyclic group is substitution on a carbon atom or a nitrogen atom. The position is not particularly limited if possible.
  • the term "4- to 7-membered heterocyclic group” refers to a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. It means a saturated or unsaturated heterocyclic ring containing 417 atoms, including an aromatic heterocyclic ring.
  • azetidur pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, birazolinyl, oxazolinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, oxothiomorpholinyl, dioxothiomorpholinyl
  • pyridyl pyrazyl, pyrimidinyl, pyridazyl, furyl containing hexamethyleneylene, tetrahydrofuryl, phenyl, phenyl, tetrahydrophenyl, dioxolanyl, oxathiolar, dioxanal, and the like.
  • the substitution position of the heterocyclic group is not particularly limited as long as it is a substitutable position on a carbon atom or a nitrogen atom.
  • a 4- to 10-membered heterocycle containing at least one nitrogen atom is defined as containing one or more nitrogen atoms, and additionally containing one or more oxygen atoms and sulfur atoms.
  • a saturated or unsaturated heterocyclic ring containing 3 to 10 atoms in the ring that may be contained, or an aromatic heterocyclic ring or a bicycloheterocyclic ring containing a condensed ring skeleton and a spiro ring skeleton Rings are also included.
  • azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, imidazoline, pyrazole, pyrazoline, oxazoline, morpholine, thiomorpholine, oxothiomorpholine, dio Includes xothiomorpholine, hexamethyleneimine, decahydroquinoline, decahydroisoquinoline, indole, octahydroindole, etc.
  • the heterocyclic group containing a spiro ring skeleton has the following formula: [0060] [Formula 3]
  • s (o) (c alkyl group), —s (o) (aryl group), and —s (o) (heteroaryl group) n 1-6 nn are included.
  • Specific examples of “-S (O) R 14 ” include, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, trifluoromethylthio, benzylthio, 4-methylphenylthio, fu-norethio, methinoresnorephy- Norre, E Chino less Norre Fi - Norre, n professional Pinot less Norre Fi - Norre, isopropylidene Roh less Norre Fini Norre, triflate Roh Leo Lome Chino less Norre Fini Norre, benzylidene Roh less Norre Fini Norre, 4 Mechinorefue - Noresunorefi - Norre, Hue-Nores Nole-Fonore, Meth
  • the "C alkylenedioxy group” is a straight-chain or branched-chain having 16 carbon atoms.
  • 1-6 len -0- ", and includes, for example, methylenedioxy, ethylenedioxy, methylmethylenedioxy, dimethylmethylenedioxy and the like.
  • the number of the substituents which may be the same or different, is from 1 to the maximum number that can be substituted in the chemical structure.
  • the number of substituents is, for example, 117, typically 115, and especially 113.
  • the present invention includes a salt of the compound represented by the formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug of the compound. These salts are produced by contacting the compound or a prodrug of the compound with an acid or base that can be used in the manufacture of a medicament.
  • Such salts include, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, sulfonate, phosphate, phosphonate, acetate, citrate, malate, salicylate
  • Alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, etc .
  • alkaline earth metal salts such as magnesium salt, calcium salt, etc .
  • ammonium salts such as trialkylammonium salts, trialkylammonium salts and tetraalkylammonium salts.
  • the "prodrug” of the present invention refers to a compound of the formula (1) which is enzymatically or non-enzymatically converted into a compound of the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof under physiological conditions. It means a derivative of the compound.
  • a prodrug may be inactive when administered to a patient, but is present in vivo in a form converted to the active compound of formula (1).
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention has the following formula wherein X is a fluorinated group which may be substituted:
  • Specific examples of the present invention also include, for example, compounds shown in Table 1 below. However, the present invention is not limited to these examples. The compound names corresponding to the numbers in the table are also shown.
  • Me indicates a methyl group
  • Et indicates an ethyl group
  • t Bu indicates a butyl group
  • * indicates a binding portion
  • the production can be carried out by using means such as protection and deprotection of a functional group.
  • the selection of the protecting group and the desorption operation can be performed, for example, by the method described in ⁇ Greene and Wuts, 'Protective Groups m Organic 3 ⁇ 4ythesis (Brother 2nd edition, John Wiley & 3 ⁇ 4ons 1991)''. May be used as appropriate.
  • the order of the reaction steps such as introduction of a substituent can be changed as necessary.
  • Various methods are conceivable as a method for producing the compound of the present invention represented by the general formula (1).
  • the compound can be synthesized using ordinary organic synthesis means. can do.
  • the compound represented by the formula (1) according to the present invention can be produced, for example, according to the following method, but the method for producing the compound of the present invention is not limited thereto.
  • Each of the compounds of the present invention is a novel compound which has not been described in any literature, but can be produced by a well-known chemical method.
  • As the starting material used in the production a commercially available product may be used, or may be produced by an ordinary method as needed.
  • the abbreviations used in the following reaction schemes have the usual meanings that can be understood by those skilled in the art.
  • L is a chlorine atom or a bromine atom
  • G is hydrogen or a C alkyl group such as a methyl group.
  • ⁇ is a C alkyl group.
  • the 2-methylbenzamide derivative II is obtained by replacing the existing 2-methylbenzoic acid derivative I with a normal amino acid. It can be easily obtained by using the method of doping.
  • the compound represented by the formula m can be obtained by isolating and purifying the obtained 2-methylbenzamide derivative II and subjecting it to a known method (aromatic amination reaction: Wolfe, JP, J. Org. Chem., 65, 1158— 1174 (2000), Harris, MC, Org. Lett., 4, 2885-2888 (2002), Huang, X "Org.
  • the compound represented by the formula III can be obtained by converting the 2-methylbenzamide derivative II into a suitable solvent (toluene, THF, 1,4-dioxane, xylene, dimethoxyethane, etc.), a suitable palladium catalyst (for example, Pd (OAc), Pd dba, PdCl [P (o— tol)], Pd (0
  • ligands eg, P (o-tol), BINAP, DPPF, P (t-Bu), 2-disc
  • the compound represented by the formula (la) can be produced. That is, a compound represented by the formula (la) is prepared by adding a compound represented by the formula III in a suitable solvent (for example, THF and Et 2 O) to a suitable base (eg,
  • LDA low density polyethylene glycol
  • t BuLi t BuLi
  • s-BuLi BuLi
  • BuLi t BuLi
  • BuLi t BuLi
  • BuLi t BuLi
  • BuLi t BuLi
  • BuLi s-BuLi
  • BuLi a commercially available reagent or an aromatic prepared by a known method can be obtained by reacting with a heteroaromatic-tolyl derivative.
  • the 2-methylbenzamide derivative II obtained in the reaction step 1 can be converted into a compound by a known method (US Pat. No. 4,942,163; Won-Jea Cho, et al., Arch. Pharm. Res. ., 20, 264-268 (1997); Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 41-46 (1998); Arch. Pharm. Res., 24, 276-280 (2001); Bioorg. Med. Chem. 10, 2953-2961 (2002)), the compound represented by the formula (IV) can be obtained.
  • the compound represented by the formula (lb) can be obtained by a known method (aromatic amination reaction: Wolfe, JP, J. Org. Chem., 65, 1158-1174 (2000); Harris, M. C, Org. Lett., 4, 2885-2888 (2002); Huang, X "Org. Lett., 3, 3417-3419 (2001)) to produce the compound represented by the formula (IV). This comes out.
  • the compound represented by the formula (lc) can be prepared from the compound represented by the formula (IV) used in the reaction step 2 in the same manner as in the reaction step 2 (aromatic amination reaction: Wolfe, JP, J). Org. Chem., 65, 1158-1174 (2000); Harris, M.C., Org. Lett., 4, 2885-2888 (2002); Huang, X., Org. Lett., 3, 3417-3419. (2001)).
  • the compound represented by the formula (Id) can be produced from the obtained compound represented by the formula (lc) by a known method (for example, reductive amination reaction). 4.
  • General Method for Synthesizing Compound (le) of Formula (1) (Y 1 and Y 4 are Hydrogen Atoms)
  • the compound represented by the formula (le) can be produced from the compound represented by the (lc) used in the reaction step 3 by using an ordinary acylidation reaction. That is, a compound represented by the formula (lc) is converted into a suitable solvent (toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, xylenedimethoxetane, getyl ether, methylene chloride, pyridine, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.) It can be produced by reacting with a suitable base (for example, triethylamine, pyridine, etc.) at a suitable temperature (solvent boiling point at ⁇ 178 ° C.) in the presence of an acid anhydride or an acid halide.
  • a suitable solvent for example, triethylamine, pyridine, etc.
  • the compound represented by the formula (V) can be prepared by a known method for the compound represented by the formula (IV) (Aromatic Amino-Dai: Fukuyama, T., Org. Lett., 15, 4987-4990 ( 2003)).
  • the compound represented by the formula (V) is prepared by converting the compound represented by the formula (IV) into a suitable solvent ( ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.), a suitable copper catalyst (metal copper (powder), Copper (I) chloride, Copper (I) oxide, Copper (II) oxide, Copper (II) chloride, Copper (II) sulfate, Copper acetate (II) Acetate copper (II) acetate, Copper (I) iodide, Triflu Copper (I) methanesulfonate), and salts
  • a group cesium acetate, potassium phosphate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium t-butoxide, hexamethyldisilazane potassium, hexamethyldisilazane sodium, phosphazene, etc.
  • a commercially available reagent or an appropriate one prepared by a known method The reaction can be carried out at a suitable temperature
  • the compound represented by the formula (VI) can easily obtain the compound represented by the formula (lc) used in the reaction step 3 by using a halogenation reaction such as a Sandmeyer reaction.
  • the compound represented by the formula (lg) can be prepared from the compound represented by the formula (VI) by a known method (copper-catalyzed heteroaryl formation reaction and amidation reaction: Buchwald, SL, J. Am. Chem. Soc., 123, 7727-7729 (2001), Buchwald, SL, J. Am. Chem. Soc., 124, 7421-7428 (2002)).
  • the compound represented by the formula (lg) is obtained by converting the compound represented by the formula (VI) into a suitable solvent (dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, toluene, etc.), a suitable copper catalyst (metallic copper (powder), Copper (1), copper (I), copper (II) oxide, copper (II) chloride, copper (II) sulfate, copper acetate (II), copper acetate (II) acetate, copper (I), Copper (I) trifluoromethanesulfonate), ligands (1,2-cyclohexanediamine, N, N'-dimethylethylenediamine, N, N, monodimethyl-1,2-cyclohexanediamine) , 1,10-funnanthroline) and bases (potassium phosphate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium t-butoxide, hexamethyldisilazane potassium, hexamethyl
  • the compound represented by the formula (VII) can be obtained by converting the 2-methylbenzamide derivative III obtained in the reaction step 1 by a known method (Nordogenidai: J. Org. Chem., 63 (10), 3379- 3385 (1998), Heterocycles, 29 (4), 649-651 (1989)). That is, the compound represented by the formula (VII) is obtained by adding a 2-methylbenzamide derivative III to an appropriate solvent (acetonitrile, methylene chloride, etc.) in a halogenating reagent (N, N, difluoro-2,2,1-bibidium bismuth).
  • the compound represented by the formula (lj) can be prepared by subjecting the obtained compound represented by the formula (VII) to a known method in the reaction step 1 (US Pat. No. 4,942,163; Won-Jea Cho, et al., Arch. Pharm. Res., 20, 264-268 (1997): Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 41-46 (1998): Arch. Pharm. Res., 24, 276-280. (2001); Bioorg. Med. Chem. 10, 2953-2961 (2002)).
  • the compound represented by the formula (lh) or the formula (li) synthesized in the reaction steps 1 to 4 can be prepared by a known method (Nordogenidai: J. Org. Chem., 63 (10), 3379-3385). (1998), Heterocycles, 29 (4), 649-651 (1989)).
  • starting compounds of the compound of the present invention are novel compounds, and these compounds can be easily synthesized in the same manner as known starting materials or using methods known to those skilled in the art.
  • the isolation and purification of the target compound shown in the above-mentioned reaction process which is an example of the method for producing the compound of the formula (1) according to the present invention, is performed by extraction, concentration, distillation, and crystallization. It can be performed by applying ordinary chemical operations such as filtration, recrystallization and various types of chromatography.
  • the compound of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof include all stereoisomers (eg, enantiomers, diastereomers (cis and trans geometric isomers) of the compound represented by the formula (1). ;)), Racemic forms of said isomers, and other mixtures.
  • the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof can exist in several tautomeric forms, for example, enol and imine forms, keto and enamine forms, and mixtures thereof.
  • Tautomers exist as a mixture of tautomeric sets in solution. In solid form, one tautomer is usually predominant. Although one tautomer may be described, the present invention includes all tautomers of the compounds of the present invention.
  • the compound according to the present invention When the compound according to the present invention is obtained as a free form, it can be converted to a salt or a hydrate or solvate thereof which may be formed by the compound according to a conventional method.
  • the compound according to the present invention When the compound according to the present invention is obtained as a salt, hydrate or solvate of the compound, it can be converted to a free form of the compound according to a conventional method.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent antitumor effect, is excellent in stability in the body and solubility in water, and is a prophylactic or therapeutic agent for a proliferative disease. (Especially a therapeutic agent).
  • the compound according to the present invention or a medical device thereof Pharmaceutically acceptable salts include proliferative disorders such as breast cancer, colon cancer, ovarian cancer, lung cancer, spleen cancer, liver cancer, uterine cancer, brain cancer, prostate cancer, acute leukemia, and various cancers such as gastric cancer. It is useful as a prophylactic or therapeutic agent (especially a therapeutic agent).
  • These methods may be used to convert a pharmaceutically effective amount of a pharmaceutical composition comprising a disclosed compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to the force in need of such a treatment or to the effect of such a treatment.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used as a therapeutic or prophylactic agent for a proliferative disease such as cancer
  • its administration method is oral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular). , Subcutaneous), intracisternal, vaginal, intraperitoneal, intravesical, topical (drip, powder, ointment, gel or talme) administration and inhalation (intraoral or nasal spray) .
  • the dosage forms include, for example, tablets, capsules, granules, powders, pills, aqueous and non-aqueous oral solutions and suspensions, and containers filled into individual doses. Parenteral solutions. Dosage forms may also be adapted for various modes of administration, including controlled release formulations, such as subcutaneous implantation.
  • the above-mentioned preparations are produced by known methods using additives such as excipients, lubricants (coating agents), binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, diluents and the like.
  • excipients include starch such as starch, potato starch, corn starch, lactose, crystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate, and the like.
  • Examples of the coating agent include ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose.
  • Hydroxypropyl methylcellulose shellac, talc, carnaupa wax, paraffin and the like.
  • binder examples include polybutylpyrrolidone, macrogol, and the same compounds as the above-mentioned excipients.
  • disintegrating agent examples include the same compounds as the above-mentioned excipients and chemically modified starch and cellulose such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, and crosslinked polybulpyrrolidone. .
  • Examples of the stabilizer include paraoxybenzoic esters such as methylparaben and propylparaben; chlorobutanol, benzyl alcohol, and phenylethyl alcohol Alcohols such as benzalconidum; phenols such as phenol and tarezol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • paraoxybenzoic esters such as methylparaben and propylparaben
  • chlorobutanol such as methylparaben and propylparaben
  • benzyl alcohol such as benzylethyl alcohol Alcohols
  • benzalconidum such as benzalconidum
  • phenols such as phenol and tarezol
  • thimerosal thimerosal
  • dehydroacetic acid and sorbic acid.
  • flavoring agent examples include, for example, commonly used sweeteners, sour agents, flavors and the like.
  • a solvent for producing a liquid preparation ethanol, phenol, cresol, purified water, distilled water and the like can be used.
  • surfactant or emulsifier examples include polysorbate 80, polyoxystearate 40, lauromacrogol, and the like.
  • the amount of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may vary depending on symptoms, age, body weight, relative Target conditions, the presence of other medications, administration methods, etc.
  • a generally effective amount for a patient is an effective ingredient (the compound of the present invention represented by the formula (1)). It is preferably 0.01-100 mg, more preferably 0.1-300 mg / kg of body weight, and the daily dose is preferably in the range of 1-15000 mg for a normal weight adult patient.
  • the amount is preferably 0.01 to 1000 mg / kg of body weight per day, more preferably 1 to 5000 mg / kg of body weight. It is desirable to administer this depending on the condition.
  • NMR analysis is performed using Pio EOL Shako NM-EX270 (270MHz), JNM GSX400 (400MHz) or Pio NM-A500 (500MHz)!
  • the NMR data was expressed in ppm (parts per million) and the deuterium lock signal from the sample solvent was referenced.
  • Mass spectral data Pio EOL i ⁇ MS- DX303 is available! / ⁇ Pio MS- SXZSX102 A and mass spectral data with high performance liquid chromatography were obtained from Waters 996-600E gradient high performance liquid chromatography.
  • Micromass with a graph was obtained using a micromass with a 2525 gradient high performance liquid chromatography (ZQ manufactured by micromass) manufactured by Waters. Any of the following conditions were used for high performance liquid chromatography. Conditions for high-performance liquid chromatography 1
  • the organic synthesis reaction was performed without further purification of a commercially available reagent. Room temperature is in the range of about 20-25 ° C. All water inhibition reactions were performed under a nitrogen atmosphere. Concentration under reduced pressure Alternatively, the solvent evaporation is performed by using a rotary evaporator unless otherwise specified.
  • the functional group was protected by a protecting group, if necessary, and after the protected body of the target molecule was prepared, the protecting group was removed.
  • the selection and desorption operations of the protecting group were carried out, for example, by the method described in "ureene and Wuts, Protective uroup in Organic Syntnesis, Brother Edition 2, John Wiley & Sons 1991".
  • reaction solution was heated to room temperature, and a saturated aqueous solution of sodium chloride was added thereto, followed by extraction with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the resulting solid was collected by filtration to give a 7-clo- 3-(2 trifluoromethyl phenyl)-2H isoquinoline 1 on 6 87 g (78%) were obtained as a colorless solid.
  • Example 2 The following compounds (Examples 2 and 3) were synthesized by a method similar to that in Step B of Example 1.
  • Example 1 7-chloro-3- (2 trifluoromethylphenyl) -2H isoquinoline 1one prepared in step B, 500 mg (l. 54 mmol), 2- (di-tert-butylphosphino) biphene A mixture of 45.Omg (0.15 mmol), 17.0 mg of palladium acetate (0.75 mmol) and 713 mg of sodium t-butoxide (7.42 mmol) was suspended in 15 mL of toluene, and 0.533 mL of pyrrolidine (6. 39 mmol), and the mixture was stirred under heating and reflux for 2 hours. After allowing the reaction mixture to cool, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Examples 5 to 16 were synthesized from the conjugate obtained in Example 1, Example 2 or Example 3 by a method similar to that of Example 4. did.
  • Example 1 7-chloro-3- (2 trifluoromethylphenyl) -2H isoquinolin-1-one prepared in step B, 400 mg (l.24 mmol), 4-piperidinemethanol 427.2 mg (3.7 08 mmol), 29.2 mg (0.074 mmol) of 2-dicyclohexylphosphino-2-bis (N, N-dimethylamino) biphenyl and 28.3 mg (0.0309 mmol) of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium were added to a mixture of 1M lithium bis ( 8.65 mL (8.65 mmol) of a THF solution of trimethylsilyl) amide was added, and the mixture was stirred under heating and reflux for one day.
  • 1M lithium bis 8.65 mL (8.65 mmol) of a THF solution of trimethylsilyl) amide
  • reaction solution was allowed to cool to room temperature, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, extracted with methylene chloride, and the extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Examples 21 to 37 were synthesized from the compounds obtained in Example 1, Example 2 or Example 3 as starting materials in a similar manner to Example 20.
  • Example 1 7 Chloro-3- (2 trifluoromethylphenyl) -2H isoquinoline 1one prepared in Step B Step 2.50 g (7.72 mmol) of 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl To a mixture of 64.9 mg (0.185 mmol) and 70.7 mg (0.0772 mmol) of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium was added 21 mL (21 mmol) of a 1 M lithium bis (trimethylsilyl) amide THF solution, and the mixture was heated to reflux 1 Stirred day and night.
  • Example 39 The following i-conjugated products (Examples 39 and 40) were synthesized from the i-conjugates obtained in Example 2 or Example 3 as starting materials by a method similar to that in Example 38. .
  • Examples 42 to 45 were prepared using the i-conjugates obtained in Example 38, Example 39 or Example 40 as starting materials, and were similar to Example 41. Synthesized by the method.

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Description

明 細 書
1-(2H)一イソキノロン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は新規な 1 - (2H) -イソキノロン誘導体並びにそれらを有効成分とする医薬 、特に、固形癌などの疾患の治療薬として有用な抗悪性腫瘍剤に関する。
技術背景
[0002] 3位に置換基を有する 1 (2H) イソキノロン誘導体の合成方法については、既に いくつかの報告がなされている。例えば、 1968年に Roseらは、 3—ァリールイソタマリ ン誘導体にアンモニアを作用させることから 1- (2H)—イソキノロン誘導体を合成する 方法を報告している（非特許文献 1を参照）。また、 1982年に Poindexterは、 N, 2— ジメチルベンズアミドと-トリル誘導体の反応により 1— (2H)—イソキノロン誘導体を合 成する方法を報告して ヽる (非特許文献 2を参照)。
[0003] 一方、このようなイソキノロン誘導体の薬理活性についての報告もなされており、
Octamer社の研究者によって抗炎症作用を有するイソキノロン誘導体についての報 告がなされている（特許文献 1を参照）。 Guilford社の研究者によって 3 フエ-ルー 1 — (2H)—イソキノロンがポリ（ADP—リボース）ポリメラーゼに対しての阻害活性を有し 、放射線増感剤として報告されている (特許文献 3を参照)。また、抗癌作用を有する イソキノロン誘導体については、 1989年に Du Pont社の研究者によって 3—（1 ナフ チル)— 1 (2H)—イソキノロン誘導体が抗癌作用を示すことが報告されて!ヽる（特許 文献 2を参照)。さらにその後、 Won-Jea Choらは、抗癌作用を有する 3—ァリールイソ キノロン誘導体についての報告を行っている（非特許文献 3— 8を参照)。しかし、こ れらのイソキノロン誘導体の有する抗癌活性は必ずしも十分ではなぐより高い抗癌 活性を有し、かつ好ま ヽ物性を有する化合物が求められて!/、た。
特許文献 1：国際公開第 98Z51307号パンフレット
特許文献 2 :米国特許第 4942163号明細書
特許文献 3：国際公開第 99Z11624号
非特許文献 1 :J. Chem. Soc. (C)、第 2205— 2208頁（1968年） 非特許文献 2 :J. Org. Chem.、第 47卷、第 3787 - 3788頁（1982) 非特許文献 3 : Arch. Pharm. Res.、第 20卷、第 264— 268頁（1997)
非特許文献 4: Bioorg. Med. Chem. Lett.、第 8卷、第 41 46頁（1998) 非特許文献 5 : Arch. Pharm. Res.、第 24卷、第 276— 280頁（2001)
非特許文献 6 : Bioorg. Med. Chem.、第 10卷、第 2953— 2961頁（2002) 非特許文献 7 : Tetrahedron Lett.、第 45卷、第 2763— 2766頁（2004) 非特許文献 8 :J. Org. Chem.、第 69卷、第 2768 - 2772頁（2004)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明は、高い抗腫瘍活性を有し、癌等の増殖性疾患に有効な治療および予防 薬に有用な化合物、その製造方法、その製造に有用な中間体化合物、更にはこれら の化合物を含む医薬組成物を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者は、新規な、癌等の増殖性疾患に有効な治療および予防薬を提供するこ とを目的に鋭意研究を行った結果、本発明の化合物が、優れた抗腫瘍活性を有する ことを見出し、本発明を完成するに至った。
[0006] すなわち、本発明の一つの側面によれば、
式 (1) :
[0007] [化 1]
Figure imgf000004_0001
( 1 )
[0008] [式中、 Y1および Y4は、独立に、水素原子およびハロゲン原子から選択され、
Υ2および Υ3のどちらか一方は NR 2であり、他方は水素原子またはハロゲン原子 であり；
Xは、ァリール基またはへテロアリール基であり、当該ァリール基またはへテロアリー ル基は A群力 選択される 1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく； A群は、 C アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、ァリール基、ヘテロァリ
1-8
ール基、 OR11および NR12R13から選択される 1またはそれ以上の置換基により置 換されて!/、てもよ!/、）、 C ァルケ-ル基（当該 C ァルケ-ル基は、ハロゲン原子、 C
2-7 2-7
アルキル基、ァリール C アルキル基、ァリール基およびへテロアリール基力 選択
1-8 1-6
される 1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、 C アルキニル基（
2-7
当該 C アルキニル基は、ハロゲン原子、 C アルキル基、ァリール C アルキル基、
2-7 1-8 1-6
ァリール基、およびへテロアリール基力 選択される 1またはそれ以上の置換基により 置換されていてもよい）、ハロゲン原子、水酸基、ァリール基、ヘテロァリール基、シァ ノ基、アミノ基（当該アミノ基は、 OR11または NR12R13で置換されていてもよい C
1-8 アルキル基、ァリール基、ァリール C アルキル基およびへテロアリール基力 選択さ
1-6
れる 1または 2の置換基により窒素原子上を置換されていてもよい）、— S (O) R" (ここ で nは 0— 2の整数である）、 C アルコキシ基（当該アルコキシ基は、ァリール基、へ
1-6
テロアリール基、 ORU NR12R13およびハロゲン原子力 選択される 1またはそれ 以上の基により置換されて 、てもよ 、）、 4一 7員へテロ環基（当該へテロ環基は D群 力も選択される 1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ァリールォ キシ基、ヘテロァリールォキシ基および C アルキレンジォキシ基力 なり；ここで、
1-6
RU、 R12、 R13および R14は、独立に、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は、
1-8
ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、アミノ基、 C アルキルアミノ基、ジ C ァ
1-6 1-6 1-6 ルキルアミノ基、ァリール基およびへテロアリール基力 選択される 1またはそれ以上 の置換基で置換されていてもよい）、ァリール基およびへテロアリール基力も選択され
；または、 R12および R13は結合する窒素と一緒になつて、少なくとも 1個の窒素原子を 含む 4一 7員へテロ環を形成して 、てもよく；
R1は、水素原子または B群力 選択される 1またはそれ以上の置換基により置換さ れて 、てもよ 、c アルキル基であり；
1-8
R2は、 B群力 選択される 1またはそれ以上の置換基により置換された C アルキル
1-8 基、—COOR3、 -COR4,— COSR5、—CONR 7 NR22R23または N = CR24R25で あり；または、 R1および R2は結合する窒素原子と一緒になつて、少なくとも窒素原子を 一つ含む 4一 10員へテロ環（当該へテロ環は C群力も選択される 1またはそれ以上の 置換基により置換されて 、てもよ 、）を形成して 、てもよく；ここで
R3は、水素原子、 C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基（当該アル
1-8 2-7 2-7
キル基、アルケニル基およびアルキニル基は、ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキ
1-6 シ基（当該アルコキシ基は、水酸基、 c アルコキシ基およびフ ニル基力 選択さ
1-6
れる 1またはそれ以上の置換基で置換されて 、てもよ 、）、 C シクロアルキル基、了
3-8
リール基およびへテロアリール基力 選択される 1またはそれ以上の置換基で置換さ れて 、てもよ 、）、 C シクロアルキル基、ァリール基またはへテロアリール基であり；
3-8
R4は、水素原子、 1またはそれ以上の R2°により置換されていてもよい C アルキル
1-8 基、ァリール基およびへテロアリール基力 選択され；
R5は、水素原子、 C アルキル基、ァリール基およびへテロアリール基力 選択され
1-8
R2°は、水酸基、ハロゲン原子、ァリール基およびへテロアリール基、 C アルコキシ
1-6 基（当該アルコキシ基は、ハロゲン原子、ァリール基およびへテロアリール基力 選択 される 1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)、ァリールォキシ基、へテ ロアリールォキシ基、アミノ基（当該アミノ基は、 C アルキル基、ァリール基、ァリール
1-8
C アルキル基、ヘテロァリール基および COOR21から選択される 1または 2の置換
1-6
基により窒素原子上を置換されていてもよい）または少なくとも 1個の窒素原子を含む 4一 7員へテロ環基（当該へテロ環基は C アルキル基で置換されて 、てもよ 、）であ
1-8
り；
R21は、 C アルキル基、ァリール C アルキル基またはァリール基であり；
1-8 1-6
R6および R7は、独立に、水素原子、 C アルキル基、ァリール基およびへテロアリー
1-8
ル基から選択され；
R22および R23は、独立に、水素原子、 C アルキル基、ァリール基およびへテロァリ ール基から選択され；
R24および R25は、独立に、水素原子、 C アルキル基、ァリール基およびへテロァリ
1-8
ール基から選択され；
B群は、ハロゲン原子、 C アルキルカルボニル基、 C アルキルアミノカルボニル
1-6 1-6
基、 C アルコキシカルボ-ル基、ァリール基（当該ァリール基は、ハロゲン原子、 C
1-6
アルキル基、 C ハロアルキル基、水酸基、 C アルコキシ基および C ハロアルコ
1-8 1-8 1-6 1-6 キシ基力も選択される 1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロァ リール基、 OR31および NR32R33力もなり；ここで、
R31、 R32および R33は、独立に、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は、ハロ
1-8
ゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、ァリール基、アミノ基、 C アルキルアミノ基お
1-6 1-6 よびジ C アルキルアミノ基力 選択される 1またはそれ以上の置換基で置換されて
1-6
いてもよい）、ァリール基、ヘテロァリール基および COOR34力も選択され; R34は C
1-8 アルキル基、ァリール C アルキル基またはァリール基であり；または
1-6
R32および R33は結合する窒素原子と一緒になつて、少なくとも 1個の窒素原子を含 む 4一 7員へテロ環（当該へテロ環基は D群力も選択される 1またはそれ以上の基に より置換されて 、てもよ 、）を形成して 、てもよく；
C群は、ァリール基、ヘテロァリール基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルキル
1-6 1-6 ァミノカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、水酸基、 C アルキル基、 C ァ
1-6 1-8 1-6 ルコキシ基（当該アルキル基およびアルコキシ基は、ハロゲン原子、ァリール基、へテ ロアリール基、 NR"R42および OR43カゝら選択される 1またはそれ以上の置換基によ り置換されていてもよい）、ァリールォキシ基およびへテロアリールォキシ基力もなり； ここで
R41、 R42および R43は、独立に、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は、ハロ
1-8
ゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、アミノ基、 C アルキルアミノ基、およびジ C
1-6 1-6 1-6 アルキルアミノ基力 選択される 1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよ い）、ァリール C アルキル基、ァリール基およびへテロアリール基力 選択され;また
1-6
は
R41および R42は結合する窒素原子と一緒になつて、少なくとも 1個の窒素原子を含 む 4一 7員へテロ環を形成して 、てもよく；
D群は、ハロゲン原子、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールォキシ基、ヘテロァ リールォキシ基、アミノ基（当該アミノ基は、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基
1-8 1-6
、C アルコキシ C アルキル基、 C アルキルアミノ C アルキル基およびジ C アル
1-6 1-6 1-6 1-6 1-6 キルアミノ C アルキル基、ァリール基、ァリール C アルキル基およびへテロアリー
1-6 1-6
ル基力 選択される 1または 2の置換基により窒素原子上を置換されていてもよい）、 水酸基、 C アルコキシ基（当該アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、 C アルコ
1-6 1-6 キシ基、 C アルキルアミノ基およびジ C アルキルアミノ基力 選択される 1またはそ
1-6 1-6
れ以上の置換基で置換されていてもよい）、 C アルコキシカルボニル基、 C アルキ
1-6 1-8 ル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、 C アルコキシ
1-6 1-6 カルボニル基、アミノ基、ァリール基、ヘテロァリール基、 C アルキルアミノ基および
1-6
ジ C アルキルアミノ基力 選択される 1またはそれ以上の置換基で置換されて 、て
1-6
ちょい)力らなる]
で表される化合物またはそのプロドラッグ、もしくは製薬上許容されうるそれらの塩 が提供される。
[0009] 本発明の別の側面によれば、 Y3がー NR 2である、上記の式（1)の化合物またはそ のプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
[0010] 本発明のさらに別の側面によれば、
γ2および γ4は、水素原子であり、
Υ3力 -NR 2であり、；
Xは、ァリール基またはへテロアリール基であり、当該ァリール基は A群力 選択さ れる 1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
A群は、 C アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子および NR12R13から選
1-8
択される 1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、水 酸基、ァリール基、アミノ基（当該アミノ基は、 C アルキル基およびァリール基力 選
1-8
択される 1または 2の置換基により窒素原子上を置換されていてもよい）、 SR14、 C
1-6 アルコキシ基（当該アルコキシ基は、 OR11およびハロゲン原子力も選択される 1また はそれ以上の基により置換されて 、てもよ 、）、 4一 7員へテロ環基（当該へテロ環基 は、 C アルキル基および C アルコキシカルボ-ル基力 選択される 1または 2の置
1-8 1-6
換基により窒素原子上を置換されて 、てもよ 、）であり；ここで、
RU、 R12、 R13および R"は、独立に、水素原子、 C アルキル基およびァリール基か
1-8
ら選択され;または、 R12および R13は結合する窒素と一緒になつて、少なくとも 1個の 窒素原子を含む 4一 7員へテロ環を形成していてもよく；
R1は、水素原子または B群力 選択される 1またはそれ以上の置換基により置換さ れて 、てもよ 、C アルキル基であり；
1-8
R2は、 B群力 選択される 1またはそれ以上の置換基により置換された C アルキル
1-8 基、—COOR3、 -COR4,— COSR5、—CONR 7、 一 NR22R23または N = CR24R25で あり；または、 R1および R2は結合する窒素原子と一緒になつて、少なくとも窒素原子を 一つ含む 4一 10員へテロ環（当該へテロ環は C群力も選択される 1またはそれ以上の 置換基により置換されて 、てもよ 、）を形成して 、てもよく；ここで
R3は、 C アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ
1-8 1-6 基（当該アルコキシ基は、水酸基、 C アルコキシ基およびフ ニル基力 選択される
1-6
1またはそれ以上の置換基で置換されて 、てもよ 、）、 C シクロアルキル基、ァリー
3-8
ル基およびへテロアリール基力 選択される 1またはそれ以上の置換基で置換されて いてもよい）、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C シクロアルキル基、ァリール
2-7 2-7 3-8
基またはへテロアリール基であり；
R4は、水素原子、 1またはそれ以上の R2°により置換されていてもよい C アルキル
1-8 基、ァリール基およびへテロアリール基力 選択され 、 R5は、 C アルキル基および
1-8
ァリール基力 選択され；
R2°は、水酸基、ハロゲン原子、ァリール基、ヘテロァリール基、 C アルコキシ基、
1-6
ァリールォキシ基、ァリール C アルコキシ基、アミノ基（当該アミノ基は、 C アルキ
1-6 1-8 ル基、ァリール基および COOR21から選択される 1または 2の置換基により窒素原子 上を置換されていてもよい）または少なくとも 1個の窒素原子を含む 4一 7員へテロ環 基（当該へテロ環基は C アルキル基で置換されて 、てもよ 、）であり；
1-8
R21は、 C アルキル基、ァリール C アルキル基またはァリール基であり；
1-8 1-6
R6および R7は、独立に、水素原子、 C アルキル基、およびァリール基カゝら選択さ れ；
R22、 R23、 R24および R25は、独立に、水素原子、 C アルキル基、ァリール基および
1-8
ヘテロァリール基力 選択され；
B群は、ハロゲン原子、 C アルコキシカルボ-ル基、ァリール基、—OR31および N
1-6
R32R33からなり；ここで、
R31、 R32および R33は、独立に、水素原子、 C アルキル基、ァリール C アルキル基
1-8 1-6
、ァリール基、ヘテロァリール基および COOR34から選択され; R34は C アルキル基
1-8
、ァリール C アルキル基またはァリール基であり；または
1-6
R32および R33は結合する窒素原子と一緒になつて、少なくとも 1個の窒素原子を含 む 4一 7員へテロ環を形成して 、てもよく；
C群は、 C アルコキシカルボ-ル基、水酸基、 C アルキル基、ァリール C アルコ
1-6 1-8 1-6 キシ C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、ァリールォキシ基およびへテロァリ
1-8 1-8
一ルォキシ基カもなる、上記の式（1)の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれ らの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
[0011] 本発明のさらに別の側面によれば、 R1および R2が、結合する窒素原子と一緒にな つて、少なくとも 1個の窒素原子を含む 4一 10員へテロ環を形成し、当該へテロ環は C群から選択される置換基を有して 、てもよヽ、上記の式（1)の化合物またはそのプ ロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
[0012] 本発明のさらに別の側面によれば、 Y2または Y3が、モルホリニル基、ァゼチジニル 基、ピロリジニル基またはピペリジニル基であり、当該へテロ環基は、水酸基またはヒ ドロキシ C アルキル基力 選択される 1またはそれ以上の置換基で置換されて 、て
1-6
もよい、上記の式（1)の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容 されうる塩もまた提供される。
[0013] 本発明のさらに別の側面によれば、 Y2または Y3が、モルホリニル基、ァゼチジニル 基、ピロリジ -ル基、 3—ヒドロキシピロリジ -ル基、 2—ヒドロキシメチルピロリジ -ル基、 3—ヒドロキシメチルピロリジ -ル基、ピベリジ-ル基、 3—ヒドロキシピベリジ-ル基、 4 ヒドロキシピベリジ-ル基、 2—ヒドロキシメチルピベリジ-ル基、 3—ヒドロキシメチルピ ベリジ-ル基、 4ーヒドロキシメチルピベリジ-ル基または 4—ヒドロキシー 4—ヒドロキシメ チルピベリジ-ル基である、上記の式（1)の化合物またはそのプロドラッグ、もしくは それらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
[0014] 本発明のさらに別の側面によれば、 R1が、水素原子または C アルキル基（当該ァ
1-8
ルキル基は B群力 選択される 1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよ い）であり； R2が、 B群力 選択される 1またはそれ以上の置換基により置換された C
1-8 アルキル基、 COOR3または COCH NHCOOR21である、上記の式（1)の化合物
2
またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
[0015] 本発明のさらに別の側面によれば、 R1が、水素原子であり； R2が、 COOR3、 一 CO
SR5、 一 CONR6R7または— COR4である、上記の式（1)の化合物またはそのプロドラッ グ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
[0016] 本発明のさらに別の側面によれば、 R2がー COOR3である、上記の式（1)の化合物 またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
[0017] 本発明のさらに別の側面によれば、 R3力 C アルキル基、 C アルケニル基、 C
1-8 2-7 2-7 アルキニル基、（当該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、ハロゲン原子 、水酸基、 C アルコキシ基（当該アルコキシ基は水酸基、 C アルコキシ基およびフ
1-6 1-6 ェニル基力も選択される 1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）である、 上記の式（1)の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる 塩もまた提供される。
[0018] 本発明のさらに別の側面によれば、 R3が、 1またはそれ以上の水酸基で置換されて いる C アルキル基、 1またはそれ以上の水酸基で置換されている C ァルケ-ル基
1-8 2-7
、または 1またはそれ以上の水酸基で置換されている C アルキ-ル基である、上記
2-7
の式（1)の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩も また提供される。
[0019] 本発明のさらに別の側面によれば、 R3が、 1またはそれ以上の水酸基で置換されて いる C アルキル基である、上記の式（1)の化合物またはそのプロドラッグ、もしくは
1-6
それらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
[0020] 本発明のさらに別の側面によれば、 Y2または Y3力 ビス（ヒドロキシ C アルキル)ァ
1-6
ミノ基、メチル（ヒドロキシ C アルキル）アミノ基、ヒドロキシ C アルキルアミノ基、メチ ル（モルホリニル C アルキル）アミノ基、ァミノ C アルキルアミノ基、 C アルコキシ力
1-6 1-6 1-6
ルボニルァミノ基、または、ヒドロキシ C アルコキシカルボ-ルァミノ基である、上記
1-6
の式（1)の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩も また提供される。
[0021] 本発明のさらに別の側面によれば、 Y2または Y3が、ビス（2—ヒドロキシェチル)ァミノ 基、メチル（2—ヒドロキシェチル）アミノ基、 2—ヒドロキシェチルァミノ基、メチル（2—モ ルホリン 4 ィルェチル）アミノ基、メチル（2 アミノエチル）アミノ基または 2—ヒドロキ シェチルォキシカルボ-ルァミノ基である、上記式（1)の化合物またはそのプロドラッ グ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
[0022] 本発明のさらに別の側面によれば、 X力 フエニル基またはへテロアリール基であり
、当該フ ニル基またはへテロアリール基は A群力 選択される 1またはそれ以上の 置換基により置換されていてもよい、上記式（1)の化合物またはそのプロドラッグ、も しくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
[0023] 本発明のさらに別の側面によれば、 X力 フ ニル基であり、当該フ 二ル基は A群 力 選択される 1またはそれ以上の置換基により置換されて 、てもよ、、上記式（1) の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供 される。
[0024] 本発明のさらに別の側面によれば、 X力 フエニル基またはへテロアリール基であり 、当該フ ニル基またはへテロアリール基は A群力 選択される 1またはそれ以上の 置換基により置換されていてもよく； A群が、 1またはそれ以上のハロゲン原子で置換 された C アルキル基、ァリール基、 C アルキルチオ基、ジ C アルキルアミノ基、少
1-8 1-6 1-6
なくとも窒素原子を一つ含む 4一 7員へテロ環基、 C アルキル基、 C ァルケ-ル基
1-8 2-7
、C アルキニル基、 C アルコキシ基（当該アルコキシ基は 1またはそれ以上のハロ
2-7 1-6
ゲン原子で置換されていてもよい）および水酸基力もなる、上記式（1)の化合物また はそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
[0025] 本発明のさらに別の側面によれば、 Xがフ ニル基であり、当該フ ニル基は、ェチ ル基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、メチルチオ基、メトキシ基、クロ口 基、フエ-ル基、ジメチルァミノ基、モルホリニル基、ピベリジ-ル基およびピロリジ- ル基力 選択される 1またはそれ以上の置換基により置換されて 、てもよ 、、上記式（ 1)の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提 供される。
[0026] 本発明のさらに別の側面によれば、 X力 少なくとも 2位に、 C アルキル基（当該ァ
1-8
ルキル基は 1またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、 c アルキ
1-6 ルチオ基、ジ C アルキルアミノ基、少なくとも窒素原子を一つ含む 4一 7員へテロ環
1-6
基、 C アルコキシ基（当該アルコキシ基は 1またはそれ以上のハロゲン原子で置換
1-6
されていてもよい）、ァリール基を有するフエ-ル基;もしくは少なくとも 4位に水酸基を 有するフエニル基である上記式（1)の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれら の製薬上許容されうる塩もまた提供される。
[0027] 本発明のさらに別の側面によれば、式 IV：
[0028] [化 2]
Figure imgf000013_0001
[0029] (式中、 Xは、フエ-ル基またはへテロアリール基であり、当該フエニル基またはへテ ロアリール基は A群力 選択される 1またはそれ以上の置換基により置換されていて もよく； Lは、イソキノロン環上の 6または 7位に結合するハロゲン原子である）
で表される化合物もまた提供される。
[0030] 本発明のさらに別の側面によれば、式 VIの化合物のアミノィ匕を含む、上記式（1)の 化合物の製造方法もまた提供される。
[0031] 本発明のさらに別の側面によれば、式 VIの化合物を、適当な溶媒 (例えば、トルェ ン、 THF、 1, 4 ジォキサン、キシレン、ジメトキシェタンなど）、適当なパラジウム触 媒（例えば、 Pd(OAc)、 Pd dba、 PdCl [P (o— tol) ]、 Pd (0 CCF )など）、酉己位
2 2 3 2 3 2 2 3 2
子（例えば、 P (o-tol)、 BINAP、 DPPF、、 P (t— Bu)、 2—ジシクロへキシルホスフ イノ— 2， - (N, N—ジメチルァミノ）ビフエ-ル、 2— (ジー tーブチルホスフイノ）ビフエ-ル 、 2— (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエ-ルなど）、および塩基（例えば、 t BuONa 、 LiHMDS、 Cs CO
2 3、 K POなど）の存在下、適当なァミンと反応させることを含む
3 4
、上記式（1)の化合物の製造方法もまた提供される。
[0032] 本発明のさらに別の側面によれば、上記式（1)の化合物またはそのプロドラッグ、も しくはそれらの製薬上許容されうる塩を有効成分とする医薬組成物もまた提供される
[0033] 本発明のさらに別の側面によれば、上記式（1)の化合物またはそのプロドラッグ、も しくはそれらの製薬上許容されうる塩を有効成分とする悪性腫瘍の治療剤および予 防剤もまた提供される。ここでいう悪性腫瘍には、例えば固形癌などが含まれる。 発明の効果
[0034] 本発明により、優れた抗腫瘍作用を有する 1 (2H) イソキノロン誘導体が提供さ れる。また本発明により、増殖性疾患、例えば癌に有効な治療および予防薬に有用 な化合物、その製造方法、その製造に有用な中間体化合物、更にはこれらの化合物 を含む医薬組成物が提供される。
発明の実施の形態
[0035] 本発明にお 、て「ァリール基」とは、炭素数 6— 10の芳香族炭化水素基を意味し、 例えば、フエニル、 1 ナフチル、 2—ナフチルなどが含まれる。
[0036] 本発明にお 、て「ヘテロァリール基」とは、 1またはそれ以上の酸素原子、窒素原子 および硫黄原子から選択されるへテロ原子を含む 5— 10員芳香族へテロ環基を意 味し、例えば、フリル、チェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ォキサゾリル、ィ ソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ォキサジァゾリル、チアジアゾリル、トリア ゾリル、テトラゾリル、ピリジ-ル、ピリミジ -ル、ピラジュル、ピリダジ -ル、インドリル、 キノリニル、イソキノリルなどが含まれる。
[0037] 本発明にお 、て「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原 子などを意味する。好ましいハロゲン原子としては、例えばフッ素原子が挙げられる。
[0038] 本発明において「C アルキル基」とは、炭素数 1一 8の直鎖状または分岐鎖状のァ
1-8
ルキル基を意味し、例えば、メチル、ェチル、 n プロピル、 i プロピル、 n—ブチル、 s ーブチル、 iーブチル、 tーブチル、 n ペンチル、 3—メチルブチル、 2—メチルブチル、 1 ーメチルブチル、 1 ェチルプロピル、 n—へキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルぺ ンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3—ェチルブチル、および 2 ェチル ブチルなどが含まれる。好ましい C アルキル基としては、例えば、直鎖状または分
1-8
岐鎖状の C アルキル基、さらに好ましくは直鎖状または分岐鎖状の C アルキル基
1-8 1-6 が挙げられる。
[0039] 本発明において「C シクロアルキル基」とは、炭素数 3— 8の環状および部分的に
3-8
環状のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル 、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、メチルシクロプロピル、シクロプロ ピルメチルおよびシクロへキシルメチルなどが含まれる。
[0040] 本発明にお 、て「C ァルケ-ル基」とは、炭素数 2— 7の直鎖または分岐鎖状のァ
2-7
ルケ-ル基を意味し、例えば、ェテュル（ビュル）、 1 プロべ-ル、 2—プロべ-ル（ァ リル）、プロペン 2 ィル、 3—ブテュル（ホモアリル）、などが含まれる。
[0041] 本発明において「C アルキニル基」とは、炭素数 2— 7の直鎖または分岐鎖状のァ
2-7
ルキ-ル基を意味し、例えば、ェチニル、 1 プロピエル、 2—プロビュル、 1 プチ- ル、 2—ブチニル、および 3—ブチニルなどが含まれる。
[0042] 本発明において「C アルコキシ基」とは、アルキル部分として炭素数 1一 6の直鎖
1-6
または分岐鎖状、ならびに炭素数 3— 6の環状および部分的に環状のアルキル基を 有するアルキルォキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、 n プロポキシ、 i プロ ポキシ、 n ブトキシ、 s ブトキシ、 i ブトキシ、 t ブトキシ、 n ペンチルォキシ、 3—メ チルブトキシ、 2—メチルブトキシ、 1 メチルブトキシ、 1 ェチルプロポキシ、 n—へキ シルォキシ、 4ーメチルペンチルォキシ、 3—メチルペンチルォキシ、 2 メチルペンチ ルォキシ、 1ーメチルペンチルォキシ、 3 ェチルブトキシ、および 2 ェチルブトキシ、 シクロプロボキシ、シクロブトキシ、シクロペンチノレォキシ、シクロへキシノレオキシ、シク 口プロピルメトキシなどが含まれる。
[0043] 本発明において「ァリールォキシ基」とは、ァリール部分として既に定義した炭素数 6— 10の芳香族炭化水素基を有するァリールォキシ基を意味し、例えば、フエノキシ 、 1 ナフチルォキシおよび 2—ナフチルォキシなどが含まれる。 [0044] 本発明において「ヘテロァリールォキシ基」とは、ヘテロァリール部分として既に定 義した 1またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるへテ 口原子を含む 5— 10員芳香族へテロ環基を有するヘテロァリールォキシ基を意味し 、例えば、フリルォキシ、チェ-ルォキシ、ピロ一リルォキシ、イミダゾリルォキシ、ビラ ゾリルォキシ、ォキサゾリルォキシ、イソォキサゾリルォキシ、チアゾリルォキシ、イソチ ァゾリルォキシ、ォキサジァゾリルォキシ、チアジアゾリルォキシ、トリアゾリルォキシ、 テトラゾリルォキシ、ピリジニルォキシ、ピリミジニルォキシ、ピラジニルォキシ、ピリダ ジニルォキシ、インドリルォキシ、キノリニルォキシ、イソキノリニルォキシなどが含まれ る。
[0045] 本発明において「C ハロアルキル基」とは、アルキル部分として炭素数 1
1-6 一 6の直 鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数 3— 6の環状および部分的に環状のアルキル基 を有する、 1またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味し、例え ば、トリフルォロメチル、トリクロロメチル、クロロジフルォロメチル、 2, 2, 2—トリフルォ ロェチノレ、パーフノレオロェチノレ、 2, 2, 2—トリクロロェチノレ、ブロモメチノレ、ジブロモメ チル、トリブロモメチル、ョードメチル、ジフルォロメチル、およびジクロロメチルなどが 含まれる。
[0046] 本発明において「C ハロアルコキシ基」とは、アルキル部分として炭素数 1
1-6 一 6の直 鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数 3— 6の環状および部分的に環状のアルキル基 を有する、 1またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を意味し、例 えば、トリフルォロメトキシ、トリクロロメトキシ、クロロジフルォロメトキシ、 2, 2, 2-トリフ ルォロエトキシ、パーフルォロエトキシ、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシ、ブロモメトキシ、ジ ブロモメトキシ、トリブロモメトキシ、ョードメトキシ、ジフルォロメトキシ、およびジクロロメ トキシなどが含まれる。
[0047] 本発明において「C アルキルアミノ基」とは、アルキル部分として炭素数 1
1-6 一 6の直 鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数 3— 6の環状および部分的に環状のアルキル基 を有するアルキルアミノ基を意味し、例えば、メチルァミノ、ェチルアミ入 n プロピル アミ入 i プロピルアミ入 n ブチルアミ入 s ブチルアミ入 i ブチルアミ入 t ブチル アミ入 n -ペンチルアミ入 3 -メチルブチルアミ入 2 -メチルブチルァミノ、 1 メチル ブチルァミノ、 1 ェチルプロピルアミ入および n—へキシルアミ入 4ーメチルペンチル アミ入 3—メチルペンチルアミ入 2—メチルペンチルアミ入 1ーメチルペンチルアミ入 3 ェチルブチルアミ入および 2—ェチルブチルァミノなどが含まれる。
[0048] 本発明にお!/、て「ジ C アルキルァミノ」とは、 2つのアルキル部分として炭素数 1
1-6 一
6の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数 3— 6の環状および部分的に環状のアル キル基を有するジアルキルアミノ基を意味し、当該 2つのアルキル部分は同一でも異 なって 、てもよ 、。当該「ジ C アルキルァミノ」には、例えば、ジメチルアミ入ジェチ
1-6
ルァミノ、ジ n プロピルアミ入ジ i プロピルアミ入ジ n ブチルアミ入メチルー n—ブ チルァミノ、メチルー s ブチルアミ入メチルー i ブチルアミ入メチルー tーブチルァミノ 、ェチルー n ブチルアミ入ェチルー s ブチルアミ入ェチルー i ブチルアミ入ェチル t ブチルアミ入などが含まれる。
[0049] 本発明にお 、て「C アルキルカルボニル基」とは、アルキル部分として炭素数 1
1-6 一
6の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数 3— 6の環状および部分的に環状のアル キル基を有するアルキルカルボ-ル基を意味する。
[0050] 本発明にお 、て「C アルキルアミノカルボニル基」とは、アルキル部分として炭素
1-6
数 1一 6の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数 3— 6の環状および部分的に環状 のアルキル基を有するアルキルアミノカルボ-ル基を意味する。
[0051] 本発明にお!/、て「ァミノ C アルコキシカルボ-ル基」とは、アルコキシ部分として炭
1-6
素数 1一 6の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数 3— 6の環状および部分的に環 状のアルコキシ基を有するアミノアルコキシカルボ-ル基を意味する。
[0052] 本発明にお 、て「ヒドロキシ C アルキル基」とは、アルキル部分として炭素数 1
1-6 一 6 の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数 3— 6の環状および部分的に環状のアルキ ル基を有するヒドロキシアルキル基を意味する。
[0053] 本発明にお 、て「C アルキルチオ基」とは、アルキル部分として炭素数 1
1-6 一 6の直 鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数 3— 6の環状および部分的に環状のアルキル基 を有するアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、 n プロピルチ ォ、 i プロピルチオ、 n—ブチルチオ、 s—ブチルチオ、 iーブチルチオ、 tーブチルチオ 、 n ペンチルチオ、 3—メチルブチルチオ、 2—メチルブチルチオ、 1ーメチルブチルチ ォ、 1 ェチルプロピルチオ、 n—へキシルチオ、 4 メチルペンチルチオ、 3—メチルぺ ンチルチオ、 2 メチルペンチルチオ、 1 メチルペンチルチオ、 3—ェチルブチルチオ 、および 2—ェチルブチルチオなどが含まれる。
[0054] 本発明において「ァリール C アルキル基」とは、ァリール部分として既に定義した
1-6
炭素数 6— 10の芳香族炭化水素基を有し、アルキル部分として炭素数 1一 6の直鎖 または分岐鎖状、ならびに炭素数 3— 6の環状および部分的に環状のアルキル基を 有するァラルキル基であり、例えば、ベンジル、 1ーフエネチル、 2—フエネチルなどを 含む。
[0055] 本発明において「少なくとも窒素原子を一つ含む 4一 7員へテロ環」とは、 1またはそ れ以上の窒素原子を含み、その他に酸素原子および硫黄原子から選択されるへテ 口原子を 1またはそれ以上含んでいてもよぐ環に含まれる原子数力 一 7の飽和また は不飽和へテロ環を意味し、芳香族へテロ環も含まれる。ここで、当該環に含まれる 硫黄原子は、酸化されて S (O) (n= lまたは 2)を形成していてもよい。具体的には、 例えば、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ピロール、イミダゾール、イミ ダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、ォキサゾリン、モルホリン、チオモルホリン、ォキソチ オモルホリン、ジォキソチオモルホリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、へ キサメチレンィミン、ォクタヒドロイソキノリンなどが含まれる。
[0056] 本発明において「少なくとも窒素原子を一つ含む 4一 7員へテロ環基」とは、 1または それ以上の窒素原子を含み、その他に酸素原子および硫黄原子力 選択されるへ テロ原子を 1またはそれ以上含んでいてもよぐ環に含まれる原子数が 3— 7の飽和ま たは不飽和へテロ環基を意味する。ここで、当該環に含まれる硫黄原子は、酸化され て S (O) (n= lまたは 2)を形成していてもよい。当該へテロ環基は、単環、縮合環ま たはスピロ環骨格を有していてもよぐ芳香族へテロ環基であってもよい。具体的には 、例えば、ァゼチジュル、ピロリジ -ル、ピベリジ-ル、ピペラジ -ル、ピロリル、イミダ ゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ビラゾリニル、ォキサゾリニル、モルホリニル、チォ モルホリニル、ォキソチオモルホリニル、ジォキソチオモルホリニル、ピリジニル、ピラ ジニル、ピリミジニル、ピリダジ -ル、へキサメチレンイミ入ォクタヒドロイソキノリルなど が含まれる。当該へテロ環基の置換位置は、炭素原子上または窒素原子上の置換 可能な位置であれば特に限定されな 、。
[0057] 本発明において「4一 7員へテロ環基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子 力も選択されるへテロ原子もしくはヘテロ分子を 1またはそれ以上含んでいてもよい、 環に含まれる原子数が 4一 7の飽和または不飽和へテロ環を意味し、芳香族へテロ 環も含まれる。ここで、当該環に含まれる硫黄原子は、酸化されて S (O) (n= lまた は 2)を形成していてもよい。具体的には、例えば、ァゼチジュル、ピロリジニル、ピぺ リジニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ビラゾリ二 ル、ォキサゾリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ォキソチオモルホリニル、ジォ キソチオモルホリニル、ピリジ -ル、ピラジ -ル、ピリミジニル、ピリダジ -ル、へキサメ チレンイミ入フリル、テトラヒドロフリル、チェニル、テトラヒドロチェニル、ジォキソラニ ル、ォキサチオラ-ル、ジォキサ-ルなどが含まれる。当該へテロ環基の置換位置は 、炭素原子上または窒素原子上の置換可能な位置であれば特に限定されな 、。
[0058] 本発明において「少なくとも窒素原子を一つ含む 4一 10員へテロ環」とは、 1または それ以上の窒素原子を含み、その他に酸素原子および硫黄原子力 選択されるへ テロ原子を 1またはそれ以上含んでいてもよぐ環に含まれる原子数が 3— 10の飽和 または不飽和へテロ環を意味し、芳香族へテロ環、または縮合環骨格およびスピロ 環骨格を含むビシクロへテロ環も含まれる。ここで、当該環に含まれる硫黄原子は、 酸化されて S (O) (n= lまたは 2)を形成していてもよい。具体的には、例えば、ァゼ チジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テ トラゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、ォキサゾリン、モルホリン、チオモル ホリン、ォキソチオモルホリン、ジォキソチオモルホリン、へキサメチレンィミン、デカヒ ドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、インドール、ォクタヒドロインドールなどが含まれる
[0059] スピロ環骨格を含むヘテロ環基には、以下の式: [0060] [化 3]
Figure imgf000020_0001
[0061] で示されるヘテロ環を含むヘテロ環基などが含まれる。
[0062] 本発明にお 、て「- S (O) R14jは、 -SR14、— SOR14または- SO R"を意味し、例え n 2
ば、 s(o) (c アルキル基）、— s(o) (ァリール基）、— s(o) (ヘテロァリール基） n 1-6 n n を含む。「一 S (O) R14」の具体例には、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、 n プロピル チォ、イソプロピルチオ、トリフルォロメチルチオ、ベンジルチオ、 4 メチルフ ニルチ ォ、フエ-ノレチォ、メチノレスノレフィ-ノレ、ェチノレスノレフィ-ノレ、 n プロピノレスノレフィ- ノレ、イソプロピノレスノレフィニノレ、トリフノレオロメチノレスノレフィニノレ、ベンジノレスノレフィニノレ 、 4ーメチノレフエ-ノレスノレフィ-ノレ、フエ-ノレスノレフィ-ノレ、メチノレスノレホニノレ、ェチノレス ノレホニノレ、 n プロピノレスノレホニノレ、イソプロピノレスノレホニノレ、トリフノレオロメチノレスノレホ 二ノレ、ベンジノレスノレホニノレ、 4ーメチノレフエニノレスノレホニノレ、およびフエニノレスノレホニ ルなどが含まれる。
[0063] 本発明において「C アルキレンジォキシ基」は、炭素数 1一 6の直鎖状または分岐
1-6
鎖状のアルキレン基を含み隣接する炭素原子に結合する 2価の基「一 O— (C アルキ
1-6 レン）ー0—」であり、例えば、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ、メチルメチレンジォ キシ、ジメチルメチレンジォキシなどが含まれる。
[0064] 本明細書において、任意の基が 1またはそれ以上の置換基で置換されている場合
、当該置換基は同一であっても異なっていてもよぐ置換基の数は 1から化学構造上 置換可能な最大数までである。置換基の数は、例えば 1一 7であり、典型的には 1一 5 であり、特に 1一 3である。
[0065] 本発明は、式（1)で表される化合物の塩および当該化合物のプロドラッグの薬学的 に許容な塩を含む。これらの塩は、当該化合物または当該化合物のプロドラッグと、 医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。 当該塩には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸 塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、酢酸塩、クェン酸塩、リンゴ酸塩、サリチル酸塩などの力 ルボン酸塩、または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、 カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモ-ゥム塩、アルキルアンモ-ゥム塩、 ジアルキルアンモ-ゥム塩、トリアルキルアンモ-ゥム塩、テトラアルキルアンモ-ゥム 塩などのアンモ-ゥム塩などが含まれる。
[0066] 本発明の「プロドラッグ」とは、生理条件下、酵素的または非酵素的に式（1)の化合 物または製薬上許容されうるそれらの塩に変換される、式（1)の化合物の誘導体を 意味する。プロドラッグは、患者に投与されたときには不活性であってもよいが、生体 内では活性のある式（1)の化合物に変換されて存在するものである。
[0067] 本発明の式（1)で表される化合物には、 Xが置換されていてもよいフ -ル基であ る、以下の式：
[0068] [化 4]
Figure imgf000021_0001
[0069] で表される化合物も含まれ、本発明の具体例には、例えば、以下の表 1に示すィ匕合 物も含まれる。ただし、本発明はこれらの例示に限定されるものではない。なお、表中 の番号に対応する化合物名を併せて示す。
[0070] 下記表において、「Me」はメチル基を示し、「Et」はェチル基を示し、「t Bu」は ブチル基を示し、「*」は結合部分を示す。
[0071] [表 1-1] 化合物
R3 a R4a Y1 Y2 実施例 番号
実施例 1
1 CF3 H H H H H CI
工程 B
2 H H H H H H CI 実施例 2
3 GCF3 H H H H H CI 実施例 3
4 CF3 H H K H H 0* 実施例 4
5 fl H H H H H し N- * 実施例 5
6 0CF3 H H H H H 0-* 実施例 6
/ ~~ \
7 CFa H H H H H 0 N-* 実施例 7 ヽ _ 1
8 H H H H H H 0 — * 実施例 8
9 0CF3 H H H H H 0 N— * 実施例 9
1 0 CF3 H H H H H 実施例 1 0
*
1 1 H H H H H H N- * 実施例 1 1
1 2 0CF3 H H H H H O* 実施例 1 2
1 3 H H H H H H Me-N^ ^ ^N-* 実施例 1 3
14 H H H H H H
N-* 実施例 1 4 Me'
1 5 H H H H H H 実施例 1 5
N1*
1 6 0CF3 H H H H H 実施例 1 6
N1*
1 7 H H H H H H 実施例 1 7
Figure imgf000022_0001
1-2] 0CF3 H H H H H N * 実施例 1 8
Me
H H H H H N^^ * 実施例 1 9
Me
H H H H H 実施例 2 0
H H H H H H 実施例 2 1
HO /—
0CF3 H H H H H 実施例 2 2
CF3 H H H H H 実施例 2 3
H H II H H H 実施例 2 4
Figure imgf000023_0001
0CFa H H H H H 実施例 2 5
OH
CF3 H H H H H 実施例 2 6 し N- *
H H H H H H - * 実施例 2 7
0CF3 H H H H H - * 実施例 2 8
CF3 H H H H H H。A N~* 実施例 2 9
H H H H H H HO N-* 実施例 3 0
0CFa H H H H H HO— ί N-* 実施例 3 1
H0 — N-*
CF3 H H H H H 実施例 3 2
Figure imgf000024_0001
]
Figure imgf000025_0001
0
6 1 CF3 H H H H H 実施例 6 1
EtO人 z*
へ T
H
0
6 2 H H H H H H 実施例 6 2
EtO Λへ N
H
6 3 H H H H H H 卖施例 6 3 o
6 4 H H H H H H 実施例 6 4
H
CF3COOH θ 5 H H H H H H N 実施例 6 5
H
O
6 6 H H H H H H M ^ AN 実施例 6 6
H
Me、 0
5 7 H H H H H H o * 実施例 6 7 実施例 6 8
6 8 H H H H H 0 N-* H
工程 C ェ z
、 * 以下に、上記化合物番号に対応する化合物名を示す。
(1)： 7 クロ口一 3— (2—トリフルォロメチルフエ二ル)一 2H イソキノリン 1 オン、
(2)： 7 クロロー 3 フエ二/レー 2H イソキノリン 1 オン、
(3)： 7 クロ口一 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル)一 2H イソキノリン一 1 オン、
(4)： 7 ピロリジン 1ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1 —オン、
(5)： 3 フエ二ルー 7—ピロリジン 1ーィルー 2H イソキノリン 1 オン、
(6)： 7 ピロリジン 1ーィルー 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル)— 2H イソキノリン 1—オン、
(7)： 7 モルホリン 4ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1—オン、
(8)： 7 モルホリン 4ーィルー 3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン、
(9)： 7 モルホリン 4ーィルー 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル) 2H イソキノリン 1—オン、
(10)： 7—ピペリジン 1ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1—オン、
(11)： 3 フエ-ルー 7—ピぺリジン 1ーィルー 2H イソキノリン 1 オン、
(12)： 7—ピペリジン 1ーィルー 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル)— 2H イソキノリン 1—オン、
(13)： 7— (4—メチルビペラジン 1 ィル)—3—フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン、
(14)： 7— (ベンジルメチルァミノ）— 3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン、
(15)： 7— (2 モルホリン 4 ィルェチルァミノ）— 3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1— オン、
(16)： 7— (2 モルホリン 4 ィルェチルァミノ）— 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル )—2H—イソキノリンー 1一才ン、
(17)： 7— [メチル (2 モルホリン 4 ィルェチル)ァミノ]— 3 フエ-ルー 2H イソキノリ ン— 1—オン、
(18)： 7— [メチル（2 モルホリン 4 ィルェチル）ァミノ]— 3— (2—トリフルォロメトキシ フエ-ル）一 2H—イソキノリン 1 オン、
(19)： 7— [メチル（2 モルホリン 4 ィルェチル）ァミノ]— 3— (2—トリフルォロメチルフ ェ -ル） 2H—イソキノリン一 1 オン、
(20)： 7— (4—ヒドロキシメチルピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフエ- ル) 2H-イソキノリンー1ーオン、
(21)： 7— (4—ヒドロキシメチルピペリジン 1 ィル)—3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1—オン、
(22)： 7— (4—ヒドロキシメチルピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメトキシフエ- ル) 2H-イソキノリンー1ーオン、
(23)： 7— (3—ヒドロキシメチルピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフエ- ル) 2H-イソキノリンー1ーオン、
(24)： 7— (3—ヒドロキシメチルピペリジン一 1 ィル) 3 フエ-ルー 2H イソキノリン一 1 —オン、 (25)： 7— (3—ヒドロキシメチルピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメトキシフエ- ル) 2H-イソキノリンー1ーオン、
(26)： 7— (2—ヒドロキシメチルピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフエ- ル) 2H-イソキノリンー1ーオン、
(27)： 7— (2—ヒドロキシメチルピペリジン 1 ィル)—3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1—オン、
(28)： 7— (2—ヒドロキシメチルピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメトキシフエ- ル) 2H-イソキノリンー1ーオン、
(29)： 7— (4—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2 H イソキノリン 1一才ン、
(30)： 7— (4—ヒドロキシピペリジン一 1 ィル) 3 フエ-ルー 2H イソキノリン一 1 オン
(31)： 7— (4—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル）— 2H—イソキノリン 1 オン、
(32)： 7— (3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2 H イソキノリン 1一才ン、
(33)： 7— (3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3—フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン
(34)： 7— (3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル）— 2H—イソキノリン 1 オン、
(35)： 7— (3—ヒドロキシピロリジン— 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2 H イソキノリン 1一才ン、
(36)： 7— (3—ヒドロキシピロリジン 1 ィル) 3—フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン、
(37)： 7— (3—ヒドロキシピロリジン 1 ィル) 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル)— 2 H イソキノリン 1一才ン、
(38)： 7—ァミノ— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1 オン、
(39)： 7 アミノー 3—フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン、
(40)： 7—ァミノ一 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル)一 2H イソキノリン 1 オン、 (41 A)： 7— (2—ヒドロキシェチルァミノ）— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H—ィ ソキノリン 1一才ン、
(41B)： 7 [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ]— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2 H イソキノリン 1一才ン、
(42A) : 7— (2—ヒドロキシェチル）アミノー 3—フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン 1ト リフルォロ酢酸塩、
(42B)： 7 [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ]— 3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1一才 ン、
(43A)： 7— (2—ヒドロキシェチルァミノ）— 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル)— 2H— イソキノリン 1一才ン、
(43B)： 7 [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ]— 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル)— 2H—イソキノリン 1 オン、
(44A)： 7— (2—メトキシェチルァミノ) 3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン、 (44B)： 7 [ビス (2—メトキシェチル)ァミノ]— 3 フエ-ルー 2H イソキノリン— 1 オン、
(45) : 7— (2, 3—ジヒドロキシプロピルァミノ) 3—フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン
(46)： 7-[(2, 3—ジヒドロキシプロピル )(2—ヒドロキシェチル)ァミノ]— 3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1一才ン、
(47)： 7— [ (2—ヒドロキシェチル)メチルァミノ]— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)― 2H—イソキノリン 1 オン、
(48)： 7— [ (2—ヒドロキシェチル)メチルァミノ]— 3—フエ-ルー 2H イソキノリン 1ーォ ン、
(49)： 7— [ (2—ヒドロキシェチル)メチルァミノ]— 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル)― 2H—イソキノリン 1 オン、
(50) : 7-[(2, 3—ジヒドロキシプロピル)メチルァミノ]— 3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1—オン、
(51) : 7— [メチル（（2S, 3R)— 2, 3, 4—トリヒドロキシブチル）ァミノ]— 3—フエ-ルー 2 H イソキノリン 1一才ン、 (52)： (2— {メチル [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイ ソキノリンー 7—ィル]ァミノ }ェチル）カルノ ミン酸 t-ブチル、
(53)： 7— [ (2 アミノエチル)メチルァミノ]— 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル) 2H イソキノリン 1 オン 2トリフルォロ酢酸塩、
(54) : 7— (2 アミノエチルァミノ）— 3—フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン 2トリフル ォロ酢酸塩、
(55)： 7— [ (2—ジメチルアミノエチル)メチルァミノ] 3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1 —オン、
(56) : 7— [ (2 アミノエチル)メチルァミノ]— 3—フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン 1 トリフルォロ酢酸塩、
(57) : 2 クロロー N—(l ォキソ 3—フエ-ルー 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7 ィル）ァ セトアミド、
(58) : 2—メトキシー N—(l ォキソ 3—フエ-ルー 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7 ィル） ァセトアミド、
(59)： N—（1 ォキソ 3 フエ-ルー 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7 ィル) 2—フエノキ シァセトアミド、
(60) : 2 ベンジルォキシー N—(l ォキソ 3—フエ-ルー 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7 ィル）ァセトアミド、
(61) : [1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 2—ジヒドロイソキノリン— 7— ィル]力ルバミン酸ェチル、
(62)： ( 1 ォキソ—3—フエ-ルー 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7 ィル）力ルバミン酸ェチ ル、
(63)： [(1 ォキソ—3—フエ-ル— 1, 2—ジヒドロイソキノリン— 7—ィルカルバモイル)メ チル]力ルバミン酸 t-ブチル、
(64) : 2 アミノー N—(l ォキソ 3 フエ-ルー 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7 ィル）ァ セトアミド 1トリフルォロ酢酸塩、
(65) : 2 モルホリン 4ーィルー N—(l ォキソ 3—フエ-ルー 1, 2—ジヒドロイソキノリン —7—ィル）ァセトアミド、 (66) : 2—ジメチルアミノー N—（1 ォキソ 3 フエ-ルー 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7— ィル）ァセトアミド、
(67) : 2— (4—メチルビペラジン 1 ィル) N—(l ォキソ—3 フエ-ルー 1, 2 ジヒド 口イソキノリン 7—ィル）ァセトアミド、
(68)： 6 モルホリン 4ーィルー 3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン。
[0077] さらに、本発明の具体例には、例えば、以下の式：
[0078] [化 5]
Figure imgf000031_0001
[0079] および表 2で表される化合物も含まれる。しかし、本発明はこれらの例示に限定される ものではない。
[0080] これらの化合物は反応工程 2で合成できる。なお、表中の番号に対応する化合物 名を併せて示す。また、下記表にお!ヽて「Me」はメチル基を示し、「 *」は結合部分を 示す。
[0081] [表 2]
化合物番 R 1 R 3 R 4 R 5 Y 実施例
Y 2
号
6 9 CF3 H H H H H ci 実施例 6 9
ト 1
Me
) ~ \
7 0 CF3 H H H H H 0 N-* 実施例 7 0
Me
7 1 CF3 H R H H H 実施例 7 1
H0ヽ
7 2 CF3 H H H H H 実施例 7 2
7 3 CF3 H H H H H 実施例 7 3
7 4 F3 H H H H H 実施例 7 4
Figure imgf000032_0001
Me0、
7 5 CF3 H H H H H 実施例 7 5
* *
7 6 H H H H HO— N-* 実施例 7 6
7 7 CFS H H H H H CO 実施例 7 7
7 8 CF3 H H H H H 実施例 7 8
7 9 CF3 H H H H H HOへ 実施例 7 9
OH 以下に、上記化合物番号に対応する化合物名を示す。
(69)： (4aS, 8aR)— 3し（2—トリフルォロメチルフエ-ル）— 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8 a—才クタヒドロー 1H, 2，H— [2, 7，]ビイソキノリニルー 1，一オン、
(70) : 7-( (2S, 6R)-2, 6—ジメチルモルホリン 4 ィル)—3— (2—トリフルォロメチ ルフエ-ル）— 2H—イソキノリン 1 オン、 (71)： 7— ( (S)— 2—ヒドロキシメチルピロリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフ ェ -ル） 2H—イソキノリン一 1 オン、
(72)： 7— ( (R)— 2—ヒドロキシメチルピロリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフ ェ -ル） 2H—イソキノリン一 1 オン、
(73)： 7 ァゼチジン— 1ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1—オン、
(74) :4a—ヒドロキシ— 3し（2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8 a—才クタヒドロー 1H, 2，H— [2, 7，]ビイソキノリニルー 1，一オン、
(75) : 1—[1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィル]ピぺリジン 4一力ルボン酸メチル、
(76)： 7— (4—ヒドロキシピペリジン 1 ィル) 3—ナフタレン 1ーィルー 2H イソキノリ ン— 1—オン、
(77) : 7-(1, 4ージォキサ— 8 ァザスピロ [4. 5]デカ— 8 ィル)—3— (2—トリフルォロメ チルフエ-ル）—2H—イソキノリンー 1 オン。
(78)： 7— (2—ヒドロキシメチルモルホリン 4 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフエ- ル) 2H-イソキノリンー1ーオン、
(79)： 7— (4—ヒドロキシー 4ーヒドロキシメチルピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロ メチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン。
[0083] さらに、本発明の具体例には、例えば、以下の式：
[0084] [化 6]
Figure imgf000033_0001
[0085] および表 3で表される化合物も含まれる。しかし、本発明はこれらの例示に限定される ものではない。
[0086] これらの化合物は反応工程 1で合成できる。なお、表中の番号に対応する化合物 名を併せて示す。また、下記表において「Me」はメチル基を示し、「Et」はェチル基を 示し、「*」は結合部分を示す。
[0087] [表 3]
Figure imgf000034_0001
以下に、上記化合物番号に対応する化合物名を示す。
(80)： 3— (4—メトキシフエ-ル)— 7 モルホリン 4ーィルー 2H イソキノリン 1 オン、
(81)： 3— (2—メトキシフエ二ル)— 7 モルホリン 4ーィルー 2H イソキノリン 1—オン、
(82)： 3— (2 ェチルフエ-ル）— 7—モルホリン 4ーィルー 2H イソキノリン— 1 オン、
(83)： 3— (2—メチルスルファユルフェ-ル）— 7—モルホリン 4ーィルー 2H イソキノリ ンー 1—オン、
(84)： 3— (2 ブロモフエ-ル）— 7—モルホリン 4ーィルー 2H イソキノリン 1 オン、
(85)： 7 モルホリン 4ーィルー 3— (2—ピペリジン 1ーィルフエ-ル)— 2H イソキノリ ン— 1—オン、
(86)： 7 モルホリン 4ーィルー 3— (2 モルホリン 4ーィルフエ-ル)— 2H イソキノリ ン— 1—オン、
(87)： 3— (2 クロ口— 6 メチルフエ-ル)— 7 モルホリン 4ーィルー 2H イソキノリン 1—オン、
(88) : 3— (3, 5—ジメトキシフエ-ル）— 7 モルホリン 4ーィルー 2H イソキノリン 1— オン、
(89) : 7 モルホリン 4ーィルー 3— (3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル)— 2H イソキノリン 1-オン。 さらに、本発明の具体例には、以下の式：
[0089] [化 7]
Figure imgf000035_0001
[0090] および表 4に示される化合物も含まれる。しかし、本発明はこれらの例示に限定され るものではない。
[0091] これらの化合物は反応工程 1 7で合成できる。なお、表中の番号に対応する化合 物名を併せて示す。また、下記表にぉ ヽて「Me」はメチル基を示し、「 *」は結合部 分を示す。
[0092] [表 4-1]
Figure imgf000036_0001
-2]
Figure imgf000037_0001
]
Figure imgf000038_0001
4]
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
[0097] [表 4-6]
Figure imgf000041_0001
7]
Figure imgf000042_0001
以下に、上記化合物番号に対応する化合物名を示す。
(90)： 7— (3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— (4—メトキシー 2 メチルフエ-ル)— 2 H イソキノリン 1一才ン、 (91) : 7—（3—ヒドロキシピペリジン- 1 ィル）—3— (2—モルホリン 4 ィルフヱ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン、
(92) : 7—（3—ヒドロキシピペリジン- 1 ィル) 3— o—トリル 2H イソキノリン 1 オン
(93)： 7— (3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— (6—メトキシベンゾチアゾールー 2— ィル) 2H—イソキノリン一 1 オン、
(94)： 7— (3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— (2 モルホリン 4ーィルメチルフエ ニル） 2H—イソキノリン 1 オン、
(95)： 7—(4ーヒドロキシピペリジン 1ーィル )ー3—[2—(メチルフエ-ルァミノ）フエ-ル ]—2H—イソキノリンー 1一才ン、
(96)： 3— (4 フルォロ— 2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 7— (4—ヒドロキシピペリジン —1 ィル) 2H—イソキノリン 1 オン、
(97)： 7— (4—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— (2 モルホリン 4ーィルフエ-ル)— 2H—イソキノリン 1 オン、
(98)： 3—ビフエ-ルー 2—ィルー 7— (3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル) 2H イソキノリ ン— 1—オン、
(99)： 3— (2 ェチルフエ-ル)— 7— (3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—2H イソキノ リン— 1—オン、
(100)： 7— (4—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— [2— (2—メトキシエトキシ）フエ-ル ]—2H—イソキノリンー 1一才ン、
(101) :4- {2— [7— (3-ヒドロキシピペリジン- 1 -ィル)—1 ォキソ 1, 2—ジヒドロイソキ ノリン- 3 ィル]フエ-ル}ピペラジン 1一力ルボン酸 tーブチル、
(102)： 7— (3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— (2—ピペラジン 1ーィルフエ-ル） —2H—イソキノリンー 1一才ン、
(103)： 7— (3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— [2— (4—メチルビペラジン— 1ーィ ル）フエ-ル]— 2H—イソキノリン 1 オン、
(104)： 7—チオモルホリン 4ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキ ノリン一 1—オン、 (105)： 7— (1—ォキソチオモルホリン 4 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） —2H—イソキノリンー 1一才ン、
(106)： 7— ( (R)— 3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフエ- ル) 2H-イソキノリンー1ーオン、
(107)： 7— ( (S)— 3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフエ- ル) 2H-イソキノリンー1ーオン、
(108)： 7—モルホリン一 4 ィル一 3— o—トリル一 2H—イソキノリン一 1—オン、
(109)： 7 モルホリン 4ーィルー 3—ナフタレン 2—ィルー 2H イソキノリン 1 オン、
(110)： 3— (2—ジメチルァミノフエ-ル)— 7 モルホリン 4ーィルー 2H イソキノリン 1 —オン、
(111)： 7 モルホリンー 4ーィルー 3— ( 2 ピロリジン 1ーィルフエ-ル)—2H イソキノリ ン— 1—オン、
(112) : 7-( (S)-2, 3—ジヒドロキシプロピルァミノ）— 3— (2—トリフルォロメチルフエ- ル) 2H-イソキノリンー1ーオン、
(113) : 7—（（R)— 2, 3—ジヒドロキシプロピルァミノ）— 3— (2—トリフルォロメチルフエ- ル) 2H-イソキノリンー1ーオン、
(114)： 7 イミダゾールー 1ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノ リン— 1—オン、
(115) : 7— [1, 2, 4]トリァゾールー 1ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1一才ン、
(116)： 7—テトラゾールー 1ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル) 2H イソキノ リン— 1—オン、
( 117)： 7— ( (R)—3 ベンジルォキシー 2—メチルァミノプロピルァミノ— 3— (2—トリフル ォロメチルフエ-ル）一 2H—イソキノリン 1 オン、
( 118)： 7— ( (R)— 4一べンジルォキシメチルー 3—メチルイミダゾリジン一 1一ィル)—3 — (2—トリフルォロメチルフエ-ル）—2H—イソキノリン 1 オン、
(119)： 7—メチルァミノ— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1一才 ン、 (120)： [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 1, 2—ジヒドロイソキノリン —ィル]力ルバミン酸プロピル、
(121)： [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 1, 2—ジヒドロイソキノリン —ィル]力ルバミン酸イソプロピル、
(122)： [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 1, 2—ジヒドロイソキノリン —ィル]力ルバミン酸イソブチル、
(123)： [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 1, 2—ジヒドロイソキノリン —ィル]力ルバミン酸ペンチル、
(124)： [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 1, 2—ジヒドロイソキノリン —ィル]力ルバミン酸ベンジル、
(125)： [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 1, 2—ジヒドロイソキノリン —ィル]力ルバミン酸ァリル、
(126)： [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 1, 2—ジヒドロイソキノリン ィル]力ルバミン酸ブター 2—ィ -ル、
(127)： [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 1, 2—ジヒドロイソキノリン ィル]力ルバミン酸 2—（2—メトキシエトキシ）ェチル、
(128)： [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 1, 2—ジヒドロイソキノリン ィル]力ルバミン酸 3—メトキシー 2, 2—ジメチルプロピル、
(129)： [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 1, 2—ジヒドロイソキノリン ィル]力ルバミン酸 2—メトキシェチル、
(130)： [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 1, 2—ジヒドロイソキノリン ィル]力ルバミン酸 2 ベンジルォキシェチル、
(131)： [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 1, 2—ジヒドロイソキノリン ィル]力ルバミン酸 2—ヒドロキシェチル、
(132)： [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 1, 2—ジヒドロイソキノリン ィル]力ルバミン酸（R)—2, 3—ビスべンジルォキシプロピル、
(133)： [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 1, 2—ジヒドロイソキノリン ィル]一力ルバミン酸 2 ベンジルォキシー 1 ベンジルォキシメチルェチル、 (134)： [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィル]力ルバミン酸シクロへキシルメチル、
(135)： [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィル]力ルバミン酸シクロへキシル、
(136)： [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィル]力ルバミン酸フラン 3—ィルメチル、
(137)： [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィル]チォカルバミン酸 S—ェチル、
(138)： [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7 ィル]力ルバミン酸 (R)—2, 3—ジヒドロキシプロピル、
(139)： [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7 ィル]力ルバミン酸 2—ヒドロキシー1ーヒドロキシメチルェチル、
(140)： [3— (2—モルホリン 4ーィルフエ-ル)— 1 ォキソ—1, 2—ジヒドリイソキノリン 7—ィル]力ルバミン酸ェチル、
(141)： [3— (4—フルォロ— 2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1 ォキソ 1, 2—ジヒドリ イソキノリン 7—ィル]カルノミン酸ェチル、
(142)： [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル)一 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィル]力ルバミン酸ェチル、
(143)：メチル [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノ リンー 7—ィル]力ルバミン酸ェチル、
(144)：メチル [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノ リンー 7 ィル]力ルバミン酸 2—ヒドロキシェチル、
(145)： 3— (4—ヒドロキシー 2 メチルフエ-ル)— 7— (3—ヒドロキシピペリジン 1ーィル )—2H—イソキノリンー 1一才ン、
(146)： 3— (2—クロ口フエ-ル)一 7 モルホリン 4ーィルー 2H イソキノリン 1 オン、
(147) : 2—ヒドロキシー N—(l ォキソ 3 フエ-ルー 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィ ル）ァセトアミド、
(148) : 3 フエ-ルー 7— ( (2S, 3R)— 2, 3, 4—トリヒドロキシブチルァミノ）— 2H イソ キノリン 1一才ン、
(149) : 7-(2, 2—ジメチルヒドラジノ)—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H—ィ ソキノリン 1一才ン、
(150) : 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 7— (1, 2, 2—トリメチルヒドラジノ）—2H イソキノリン 1一才ン、
(151)： 7— (N—べンズヒドリリデンヒドラジノ）—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2 H イソキノリン 1一才ン、
(152) : 1—メチルー 3— [1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2 ジヒド 口イソキノリン 7—ィル]尿素、
(153)： N—メチルー N—[l ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2 ジヒド 口イソキノリン 7—ィル]ホルムアミド、
(154)： N— [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリ ンー7—ィル]ベンズアミド、
(155)： N— [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリ ン— 7 ィル]—2—チォフェン 2—ィルァセトアミド、
(156)： N—(l ォキソー3 フエ-ルー 1, 2—ジヒドロイソキノリンー7 ィル）ァセトアミド
(162)： 3 フラン一 2—ィルー 7 モルホリン一 4ーィルー 2H-イソキノリン 1 オン、
(163) : 7 モルホリン一 4ーィルー 3—ピリジン 4ーィルイソキノリン一 1 オン 2トリフ ルォロ酢酸塩、
(164) : 2—ヒドロキシー 3— [1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒ ドロイソキノリンー7—ィルァミノ]プロピオン酸メチル。
さらに、本発明の化合物の具体例には、以下の式： [0101] [ィ匕 8]
Figure imgf000048_0001
[0102] および表 5に示される化合物も含まれる。しかし、本発明はこれらの例示に限定され るものではない。
[0103] [表 5]
Figure imgf000048_0002
[0104] 以下に、上記化合物番号に対応する化合物名を示す。
(157)： 6 クロ口— 7—モルホリン 4ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）— 2H— イソキノリン 1一才ン、
(158)： 8 クロ口— 7—モルホリン 4ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）— 2H— イソキノリン 1一才ン、
(159) : 6, 8—ジクロ口— 7 モルホリン 4ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）— 2H—イソキノリンー1一才ン、
(160)： 6 フルオロー 7 モルホリン 4ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）— 2 H イソキノリン 1一才ン、
(161)： 8 フルオロー 7 モルホリン 4ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）— 2 H イソキノリン 1一才ン。
[0105] 次に本発明化合物の製造方法について説明する。なお、以下に示した製造方法 にお 、て、定義した基が実施方法の条件下で望まな 、ィ匕学的変換を受けてしまう場 合、例えば、官能基の保護、脱保護等の手段を用いることにより、製造を実施するこ とができる。ここで保護基の選択および脱着操作は、例えば、「Greene and Wuts, 'Protective Groups m Organic ¾ythesis (弟 2版, John Wiley & ¾ons 1991 )」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。 また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。一般式（ 1)で示される本発明化合物の製造方法としては、種々の方法が考えられ、通常の有 機合成手段を用いて合成できる力 代表的なものとしては例えば以下に示す方法に より製造することができる。
[0106] ィ弋 1¾告 法 本発明に関わる式（1)であらわされる化合物は例えば下記の方法に従って製造す ることができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものでない。本 発明の化合物はいずれも文献未載の新規ィ匕合物であるが、周知の化学的手法によ り製造することができる。なお製造に際して用いる原料ィ匕合物としては市販されてい るものを用いても、または必要に応じて常法により製造してもよい。なお以下の反応 工程 1一 4およびその説明において X, Yは、 Y2、 Υ3を示し、
Figure imgf000049_0001
Υ3および Υ4は 前記式（1)に記載のものと同意義である。また以下の反応式において使用する略号 は、当該技術分野の当業者が理解しうる通常の意味を有するものである。また Lは塩 素原子または臭素原子であり、 Gは水素または、メチル基などの C アルキル基であ
1-4
り、 Τは、 C アルキル基である。
1-6
[0107] 1.式（1)化合物（la)の一般的合成法 (Υ1及び Υ4が水素原子）
反^工程 1
[0108] [化 9]
Figure imgf000049_0002
[0109] 2—メチルベンズアミド誘導体 IIは、既存の 2—メチル安息香酸誘導体 Iを通常のアミ ド化の方法を用いることにより容易に得ることができる。式 mで表される化合物は、得 られた 2 -メチルベンズアミド誘導体 IIを単離精製後、公知の方法 (芳香族アミノ化反 応： Wolfe, J. P., J. Org. Chem., 65, 1158—1174 (2000)、 Harris, M. C, Org. Lett., 4, 2885-2888 (2002)、 Huang, X" Org. Lett., 3, 3417-3419 (2001))を用いて製造す ることができる。すなわち、式 IIIで表される化合物は、 2—メチルベンズアミド誘導体 II を適当な溶媒（トルエン、 THF、 1, 4 ジォキサン、キシレン、ジメトキシェタンなど）、 適当なパラジウム触媒（例えば、 Pd (OAc) 、 Pd dba 、 PdCl [P (o— tol) ] 、 Pd (0
2 2 3 2 3 2 2
CCF )など）、配位子（例えば、 P (o—tol) 、 BINAP、 DPPF、 P (t—Bu) 、 2—ジシク
3 2 3 3 口へキシルホスフイノ— 2，—（N, N—ジメチルァミノ）ビフエ-ル、 2— (ジー t ブチルホス フイノ）ビフエ-ル、 2— (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエ-ル、 2，， 6，ージメトキシー 2— (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエ-ル、 2，， 4，， 6，一トリイソプロピル 2— (ジシ クロへキシルホスフイノ）ビフエ-ル 1, 3—ジァリルジヒドロイミダゾリゥム塩など）、およ び塩基（t BuONa、 LiHMDS、 Cs CO 、 K POなど）存在下、巿販試薬あるいは
2 3 3 4
公知の方法で調製した適当なァミンと適当な温度 (室温から溶媒の沸点)で反応させ ること〖こより製造することができる。得られた式 IIIで表される化合物カゝら公知の方法（ 米国特許第 4942163号明細書； Won- Jea Cho, et al.， Arch. Pharm. Res., 20, 264-268 (1997) ;Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 41-46 (1998) ; Arch. Pharm. Res., 24, 276- 280 (2001) ;Bioorg. Med. Chem. 10, 2953-2961 (2002))を用いることより式（la )で表される化合物を製造することができる。すなわち、式（la)で表される化合物は 式 IIIで表される化合物を適当な溶媒中（例えば THF及び Et O)、適当な塩基 (例え
2
ば、 LDA、 t BuLi、 s— BuLiおよび BuLi)にて適当な温度（たとえば、 78°Cから溶 媒沸点まで)でリチオイ匕し、適当な温度 (たとえば、 78°Cから溶媒沸点）において巿 販試薬あるいは公知の方法で調製した芳香族ある!ヽはヘテロ芳香族-トリル誘導体 と反応させること〖こよって得ることができる。
2.式（1)の化合物（lb)の一般的合成法 (Y1及び Y4が水素原子）
反 工程 2 [0111] [化 10]
Figure imgf000051_0001
[0112] 反応工程 1で得られた 2—メチルベンズアミド誘導体 IIを、反応工程 1と同様に公知 の方法（米国特許第 4942163号明細書； Won- Jea Cho, et al.， Arch. Pharm. Res., 20, 264-268 (1997) ; Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 41—46 (1998) ; Arch. Pharm. Res., 24, 276- 280 (2001) ; Bioorg. Med. Chem. 10, 2953—2961 (2002))を用いることより、 式 (IV)で表される化合物を得ることができる。また式（lb)で表される化合物は反応 工程 1と同様に公知の方法 (芳香族ァミノ化反応: Wolfe, J. P., J. Org. Chem., 65, 1158-1174 (2000) ; Harris, M. C, Org. Lett., 4, 2885-2888 (2002) ; Huang, X" Org. Lett., 3, 3417-3419 (2001))を用いて式 (IV)で表される化合物力も製造するこ とがでさる。
[0113] 3.式（1)の化合物（Id)の一般的合成法 (Y1及び Y4が水素原子）
反 工程 3
[0114] [化 11]
Figure imgf000051_0002
[0115] 式（lc)で表される化合物は、反応工程 2において用いる式 (IV)で表される化合物 から反応工程 2と同様に公知の方法 (芳香族ァミノ化反応: Wolfe, J. P., J. Org. Chem., 65, 1158—1174 (2000) ; Harris, M. C, Org. Lett., 4, 2885—2888 (2002) ; Huang, X., Org. Lett., 3, 3417-3419 (2001))を用いて製造することができる。得られ た式（ lc)で表される化合物を公知の方法 (たとえば、還元的ァミノ化反応）を用いて 式（Id)で表される化合物を製造することができる。 [0116] 4.式（1)の化合物（le)の一般的合成法 (Y1及び Y4が水素原子) 反 工程 4
[0117] [化 12]
Figure imgf000052_0001
(1 c) (1 e)
[0118] 式（le)で表される化合物は、反応工程 3において用いる（lc)で表される化合物か ら通常のァシルイ匕反応を用いて製造することができる。すなわち、式（lc)で表される 化合物を適当な溶媒（トルエン、テトラヒドロフラン、 1, 4-ジォキサン、キシレンジメト キシェタン、ジェチルエーテル、塩化メチレン、ピリジン、 N, N—ジメチルホルムアミド 、ジメチルスルホキシドなど）、適当な塩基 (例えばトリェチルァミン、ピリジンなど）と、 酸無水物または酸ハロゲンィ匕物存在下、適当な温度 (一 78°C力も溶媒沸点）で反応 させること〖こより製造することができる。
[0119] 5.式（1)の化合物（If)の一般的合成法 (Y1及び Y4が水素原子）
反 工程 5
[0120] [化 13]
Figure imgf000052_0002
[0121] 式 (V)で表される化合物は、式 (IV)で表される化合物に対し公知の方法 (芳香族 アミノィ匕： Fukuyama, T. , Org. Lett. , 15、 4987— 4990 (2003) )により合成する ことができる。すなわち式 (V)で表される化合物は、式 (IV)で表される化合物を適当 な溶媒 (Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）、適当な銅触媒 (金 属銅 (粉末)、塩化銅 (I)、酸化銅 (I)、酸化銅 (II)，塩化銅 (II)、硫酸銅 (II)、酢酸銅 ( II)ァセト酢酸銅 (II)、ヨウ化銅 (I)、トリフルォロメタンスルホン酸銅 (I)など）、および塩 基 (酢酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウム t-ブトキシド 、へキサメチルジシラザンカリウム、へキサメチルジシラザンナトリウム、フォスファゼン など)存在下、市販試薬あるいは公知の方法で調製した適当なァミノ化合物と、適当 な温度 (室温力 溶媒の沸点)で反応させること〖こより製造することができる。 式（If) で表される化合物は、得られた式 (V)で表される化合物力も反応工程 3— 4と同様の 方法により製造できる。
[0122] 6.式（1)の化合物（lg)の一般的合成法 (Y1及び Y4が水素原子）
反 工程 6
[0123] [化 14]
Figure imgf000053_0001
(1 c) VI
[0124] 式 (VI)で表される化合物は、反応工程 3において用いる式（lc)で表される化合物 力もサンドマイヤー反応などのハロゲンィ匕反応を用いることにより容易に得ることがで きる。式（lg)で表される化合物は、式 (VI)で表される化合物から公知の方法 (銅触 媒ヘテロァリール化反応およびアミド化反応： Buchwald, S. L. , J. Am. Chem. S oc. , 123, 7727-7729 (2001) , Buchwald, S. L. , J. Am. Chem. Soc. , 12 4, 7421— 7428 (2002) )を用いて製造することができる。すなわち式（lg)で表され る化合物は、式 (VI)で表される化合物を適当な溶媒 (ジォキサン、テトラヒドロフラン 、ジェチルエーテル、トルエンなど）、適当な銅触媒 (金属銅 (粉末)、塩化銅 (1)、酸 ィ匕銅 (I)、酸化銅 (II)，塩化銅 (II)、硫酸銅 (II)、酢酸銅 (II)ァセト酢酸銅 (II)、ヨウィ匕 銅（I)、トリフルォロメタンスルホン酸銅 (I)など）、配位子（1, 2—シクロへキサンジアミ ン、 N, N'—ジメチルエチレンジァミン、 N, N，一ジメチルー 1, 2—シクロへキサンジァ ミン、 1, 10-フ ナンスロリンなど）、および塩基 (リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸 セシウム、ナトリウム tーブトキシド、へキサメチルジシラザンカリウム、へキサメチルジシ ラザンナトリウム、フォスファゼンなど)存在下、市販試薬あるいは公知の方法で調製 した適当なヘテロ芳香族化合物またはアミド化合物と、適当な温度 (室温から溶媒の 沸点)で反応させること〖こより製造することができる。
[0125] 7.式（1)化合物（lj)の一般的合成法 (Y1および Y4は、独立に、水素原子またはハ ロゲン原子）
反 工程 7
[0126] [化 15]
Figure imgf000054_0001
[0127] 式 (VII)で表される化合物は、反応工程 1で得られる 2-メチルベンズアミド誘導体 II Iを公知の方法（ノヽロゲンィ匕: J. Org. Chem. 、 63 (10)、 3379— 3385 (1998)、 He terocycles, 29 (4) , 649— 651 (1989) )を用! /、ることにより製造できる。すなわち、 式 (VII)で表される化合物は、 2-メチルベンズアミド誘導体 IIIを適当な溶媒 (ァセト 二トリル、塩化メチレンなど）にハロゲン化試薬（N, N，ージフルオロー 2, 2，一ビビリジ ユウム ビス (テトラフルォロボラート）、 N—クロロスクシンイミドなど）を適当な温度 (一 7 8°Cから溶媒沸点)で反応させること〖こより製造することができる。式（lj)で表されるィ匕 合物は、得られた式 (VII)で表される化合物を反応工程 1での公知の方法 (米国特 許第 4942163号明細書； Won- Jea Cho, et al.， Arch. Pharm. Res., 20, 264-268 (1997) : Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 41-46 (1998) : Arch. Pharm. Res., 24, 276- 280 (2001) ; Bioorg. Med. Chem. 10, 2953-2961 (2002))を用いることより製造することが できる。また、反応工程 1から 4で合成された式（lh)または、式（li)で表される化合物 を公知の方法（ノヽロゲンィ匕: J. Org. Chem. 、 63 (10)、 3379— 3385 (1998)、 Het erocycles, 29 (4) , 649— 651 (1989) )によっても製造できると考えられる。
[0128] 原料化合物の合成
本発明化合物の原料化合物の一部は新規化合物であり、これらの化合物は公知 の原料ィ匕合物と同様にして、あるいは当業者に公知の方法を用いて容易に合成でき る。
[0129] 以上、本発明に係る式（1)の化合物の製造方法の一例を示した力 上述の反応ェ 程に示した目的化合物の単離 ·精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、 各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。
[0130] 本発明の化合物およびその医薬的に許容し得る塩には、式（1)で表される化合物 の全ての立体異性体（例えば、ェナンチォマー、ジァステレオマー（シス及びトランス 幾何異性体を含む。；)）、前記異性体のラセミ体、およびその他の混合物が含まれる。
[0131] また本発明の化合物およびその医薬的に許容し得る塩には、いくつかの互変異性 形態、例えばェノール及びイミン形態、ケト及びェナミン形態、並びにそれらの混合 物で存在することができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性セットの混合物とし て存在する。固体の形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変 異性体を記載することがあるが、本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体 が含まれる。
[0132] 本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していても よい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換すること ができる。
[0133] また、本発明に係る化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得 られる場合、化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
[0134] 本発明に係る化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、優れた抗腫瘍作用を有 し、体内における安定性および水に対する溶解性に優れ、増殖性疾患の予防剤また は治療剤 (特に治療剤）として有用である。また、本発明に係る化合物またはその医 薬的に許容し得る塩は、乳癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、脾臓癌、肝臓癌、子宮癌、脳 癌、前立腺癌、急性白血病、および胃癌のような種々の癌などの増殖性疾患の予防 剤または治療剤 (特に治療剤)として有用である。
[0135] これらの方法は、開示した本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含 む医薬組成物の医薬的に有効な量を、このような治療を必要とする力またはこのよう な疾患または状態に力かった患者に投与する工程を包含する。
[0136] 本発明の医薬組成物を、癌などの増殖性疾患の治療剤又は予防剤として使用する 場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的 (静脈内的、筋肉内的、皮下的） 、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的 (点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはタリ ーム)投与および吸入（口腔内または鼻スプレー)などが挙げられる。その投与形態と しては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水性の経口 用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填 した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放 出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。
[0137] 上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤 (コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味 矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
[0138] 例えば、賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等の デンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
[0139] コーティング剤としては、例えば、ェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウパロウ、パラフィン等 を挙げることができる。
[0140] 結合剤としては、例えばポリビュルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様 の化合物を挙げることができる。
[0141] 崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウ ム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビュルピロリドンのような化学修飾さ れたデンプン ·セルロース類を挙げることができる。
[0142] 安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラォキシ安息 香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエ-ルエチルアルコール のようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノール、タレゾールのようなフエェ ノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。
[0143] 矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げるこ とがでさる。
[0144] また、液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フエノール、クロ口クレゾ一 ル、精製水、蒸留水等を使用することができる。
[0145] 界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート 80、ステアリン酸ポリオキ シル 40、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
[0146] 本発明の医薬組成物を、増殖性疾患の治療剤若しくは予防剤として使用する場合 、本発明の化合物又はその医薬的に許容されうる塩の使用量は、症状、年齢、体重 、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。例えば、患者 (温血 動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分 (式 (1)で表される本発明 の化合物）として、経口剤の場合、一日にっき体重 lkg当たり好ましくは 0. 01— 100 Omg、さらに好ましくは体重 lkg当たり 0. 1— 300mgであり、一日当たりの使用量は 、普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは 1一 5000mgの範囲にある。非経口 剤の場合、一日にっき体重 lkg当たり好ましくは 0. 01— 1000mg、さらに好ましくは 体重 lkg当たり 1一 5000mgである。これを症状に応じて投与することが望ましい。 実施例
[0147] 以下本発明を実施例により更に詳しく説明するが本発明はこれら実施例に限定さ れるものではな ヽ。なお NMR解析 ίお EOL社衡 NM— EX270 (270MHz)、 JNM GSX400 (400MHz)あるい ίお NM—A500 (500MHz)を用いて行！、NMRデータ は ppm (parts per million)で表わし、サンプル溶媒からの重水素ロック信号を参照し た。質量スペクトルデータ ίお EOL社 i^MS— DX303ある!/ヽ ίお MS— SXZSX102 Aを用いて、また高速液体クロマトグラフィーを備えた質量スペクトルデータは、 Wate rs社製 996— 600E勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（micromass社 製 ZMD)ある!/、は Waters社製 2525勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマ ス（micromass社製 ZQ)を用いて得た。高速液体クロマトグラフィーの条件は、下記 のいずれかを用いた。 高谏液体クロマトグラフィーの条件 1
カラム： Combi ODS(ODS, δμηι, 4.6mml. D. x50mm,和光純薬工業社製 )、 COSMOSIUODS, 5/zm, 4. 6mml. D. x50mm,ナカライテスタ社製）、ある いは Inertsil C18(ODS, δμηι, 4.6mml. D. x50mm, GLサイエンス社製） 移動相： 0.05%トリフルォロ酢酸を含有する水（A)及び 0.05%トリフルォロ酢酸 を含有するァセトニトリル (B)
溶出法： 10%Bから 95%B(3. 5分）、 95%Bから 10%B(1分）、 10%Bで保持（0. 5分)のステップワイズな溶媒勾配溶出
流速： 4. OmLZ分
高谏液体クロマトグラフィーの条件 2
カラム： Combi ODS(ODS, δμηι, 4.6mml. D. x50mm,和光純薬工業社製 )、 COSMOSIUODS, 5/zm, 4. 6mml. D. x50mm,ナカライテスタ社製）、ある いは Inertsil C18(ODS, δμηι, 4.6mml. D. x50mm, GLサイエンス社製）） 移動相： 0.05%トリフルォロ酢酸を含有する水（A)及び 0.05%トリフルォロ酢酸 を含有するァセトニトリル (B)
溶出法： 300/0Β力ら 350/0Β(0. 2分）、 350/0Β力ら 980/0Β(3. 3分）、 980/0Β力ら 30 %Β(1分）、 30%Βで保持 (0. 5分)のステップワイズな溶媒勾配溶出
流速： 4. OmLZ分
高谏液体クロマトグラフィーの条件 3
カラム： Combi ODS(ODS, δμηι, 4.6mml. D. x50mm,和光純薬工業社製
)
移動相： 0.05%トリフルォロ酢酸を含有する水（A)及び 0.05%トリフルォロ酢酸 を含有するァセトニトリル (B)
溶出法： 10%Bから 95%B(2分）、 95%Bで保持（1. 5分）、 95%Bから 10%B(1 分）、 10%Bで保持 (0. 5分)のステップワイズな溶媒勾配溶出
流速： 4. OmLZ分
有機合成反応には市販の試薬を更に精製しないで行った。室温とは 20— 25°C程 度の範囲を言う。すべての禁水性反応は窒素雰囲気下実施した。減圧下での濃縮 は或 ヽは溶媒留去は特に言及しな 、限りロータリーエバポレータを用 、て行つたもの である。
[0149] 化合物の調製において、必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子の保 護体を調製した後、保護基は除去した。保護基の選択および脱着操作は例えば「 ureene and Wuts, Protective uroup in Organic Syntnesis 弟 2版、 John Wiley & Sons 1991」」に記載の方法により実施した。
[0150] [実施例 1]
7 クロ口— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）— 2H イソキノリン 1 オン 工程 A
5 -クロ口— 2, N -ジメチルベンズアミド
[0151] [化 16]
Figure imgf000059_0001
[0152] 5 クロロー 2 メチル安息香酸 25. 0g (147mmol)に塩化チォ -ル 42. 8mL (586 mmol)を加え加熱還流下 1. 5時間攪拌した後、過剰の塩ィ匕チォ-ルを減圧下留去 した。残った残渣を塩化メチレン 140mLに溶解し、氷冷下にて 40%メチルァミン水 溶液 34. 2mL (440mmol)を滴下後 0°Cにて 1昼夜攪拌した。反応液を酢酸ェチル で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を 留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 3— 3 : 2)で精製し、 5—クロ口— 2, N—ジメチルベンズアミド 24. 2g (90%)を無 色固体として得た。
[0153] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 2. 40 (3Η, s) , 2. 99 (3H, d, J=4. 6
3
Hz) , 5. 77 (1H, brs) , 7. 15 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 27 (1H, dd, J = 2. 3, 8. 3Hz) , 7. 33 (1H, d, J = 2. 3Hz)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 184 (M+H)。
[0154] B 7 クロ口— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）— 2H イソキノリン 1 オン
[0155] [化 17]
Figure imgf000060_0001
[0156] 1. 8Mリチウムジイソプロピルアミド THF溶液 45. 3mL (81. 6mmol)を THF68m Lで希釈し、これに工程 Aで調製した 5—クロ口— 2, N—ジメチルベンズアミド 5. 0g (27 . 2mmol)の THF溶液 28mLを 78°Cにて滴下した。これにさらに 2—トリフルォロメ チルベンゾ-トリル 4. 65g (27. 2mmol)の THF溶液 28mLをカ卩え、— 78°Cにて 2. 5時間攪拌した。反応液を室温まで昇温し飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加えたの ち酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗净後無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、減圧下濃縮して生じた固体をろ取することにより 7 クロ口— 3— (2 トリフルォロメチ ルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1 オン 6. 87g (78%)を無色固体として得た。
[0157] 'H-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) : 6. 49 (1Η, s) , 7. 33—7. 72 (5H, m)
3
, 7. 81-7. 84 (1H, d, J = 7. 26Hz) , 8. 32—8. 33 (1H, d, J= l. 65Hz) , 9. 1 8 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 324 (M+H)。
[0158] 以下に示す化合物 (実施例 2,実施例 3)は実施例 1工程 Bと類似の方法により合成 した。
[0159] [実施例 2]
7 クロ口一 3—フエニノレー 2H イソキノリン 1一才ン [0160] [化 18]
Figure imgf000061_0001
[0161] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :6.74 (IH, s), 7.26—7.56 (4H, m)
3
, 7.61-7.66 (3H, m), 8.28 (IH, d, J = 2.3Hz), 9.02(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 256(M+H)。
[0162] [実施例 3]
7 クロ口一 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル)一 2H イソキノリン 1 オン [0163] [化 19]
Figure imgf000061_0002
[0164] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :6.72(1Η, s), 7.51—7.56 (2Η
6
, m), 7.59-7.70 (2Η, m), 7.78 (IH, s), 7.79 (IH, s), 8. 15(1H, s), 11 .81 (IH, s)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 340(M+H)。
[0165] [実施例 4]
7 ピロリジン 1ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル) 2H イソキノリン 1— オン [0166] [化 20]
Figure imgf000062_0001
[0167] 実施例 1工程 Bで調製した 7 クロロー 3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル)—2H イソ キノリン 1 オン 500mg (l. 54mmol)、 2— (ジー tーブチルホスフイノ）ビフエ-ル 45. Omg (0. 15mmol)、酢酸パラジウム 17. Omg (0. O75mmol)およびナトリウム t—ブ トキシド 713mg (7. 42mmol)の混合物をトルエン 15mLに懸濁し、これにピロリジン 0. 533mL (6. 39mmol)を加え加熱還流下 2時間攪拌した。反応液を放冷後水を 加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 5)で精製す ることにより、 7 ピロリジン一 1ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ二ル)一 2H イソキ ノリンー 1 オン 277. 9mg (50%)を黄色固体として得た。
[0168] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 2. 04—2. 09 (4Η, m) , 3. 40—3. 45
3
(4H, m) , 6. 44 (1H, s) , 7. 00—7. 04 (1H, dd, J = 2. 6, 8. 6Hz) , 7. 42—7. 67 (5. 5H, m) , 7. 78—7. 81 (1H, d, J = 7. 9Hz) , 8. 29 (0. 5H, brs)
EI-MS m/z 358 (M+)。
[0169] 以下に示す化合物（実施例 5から実施例 16)は実施例 1、実施例 2または実施例 3 で得られたィ匕合物を出発原料とし、実施例 4と類似の方法により合成した。
[0170] [実施例 5]
3 フエ二ルー 7 ピロリジン 1ーィルー 2H イソキノリン 1 オン [0171] [化 21]
Figure imgf000063_0001
[0172] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :2.02—2.12 (4H, m), 3.40—3.45
3
(4H, m), 6.73(1H, s), 7.02(1H, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7.37—7.51 (5H , m) , 7.59-7.65 (2H, m), 8.83 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 291(M+H)。
[0173] [実施例 6]
7 ピロリジン 1ーィルー 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル） 2H イソキノリン 1— オン
[0174] [化 22]
Figure imgf000063_0002
[0175] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :2.00—2.11 (4H, m), 3.39—3.47
3
(4H, m), 6.64(1H, s), 7.02(1H, dd, J = 2.6, 8.6Hz), 7.37—7.50 (5H , m) , 7.57-7.61 (1H, m), 8.60 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 375(M+H)。
[0176] [実施例 7]
7 モルホリン 4ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H イソキノリン 1— オン [0177] [化 23]
Figure imgf000064_0001
[0178] Ή-NMR (500MHz, CDCl ) δ (ppm) :3.30—3.32 (4H, m), 3.89—3.91
3
(4H, m), 6.46 (IH, s), 7.35—7.37(1H, dd, J = 2.3, 8.7Hz), 7.49—7.
51 (IH, d, J = 8.7Hz), 7.53—7.67 (3H, m), 7.79—7.81 (2H, m), 8.54 (
IH, brs)
EI-MS m/z 374(M+)。
[0179] [実施例 8]
7—モルホリン 4 ィル一 3 フエ-ルー 2H イソキノリン一 1 オン
[0180] [化 24]
Figure imgf000064_0002
[0181] Ή-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.31 (4H, t, J=4.8Hz), 3.91 (4H
3
, t, J=4.8Hz), 6.73(1H, s), 7.36 (IH, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7.41—7.6 4(6H, m), 7.79(1H, d, J = 2.6Hz), 8.84(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 307(M+H)。
[0182] [実施例 9]
7 モルホリン 4ーィルー 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル) 2H イソキノリン— 1— オン [0183] [化 25]
Figure imgf000065_0001
[0184] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :3.32 (4H, m), 3.90 (4H, m), 6.6
3
5(1H, brs), 7.35—7.65 (6H, m), 7.80(1H, d, J = 2.6Hz), 8.60(1H, br s)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 391(M+H)。
[0185] [実施例 10]
7—ピペリジン一 1ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1— オン
[0186] [化 26]
Figure imgf000065_0002
[0187] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.59—1.74 (6H, m), 3.31—3.35
3
(4H, m), 6.44 (IH, s), 7.36—7.65 (5H, m), 7.80—7.81 (2H, m), 8.37 (IH, brs)
EI-MS m/z 372(M+)。
[0188] [実施例 11]
3 フエ-ルー 7—ピぺリジン 1ーィルー 2H イソキノリン 1 オン [0189] [化 27]
Figure imgf000066_0001
[0190] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.55—1.80 (6H, m), 3.33 (4H, t
3
, J = 5.4Hz), 6.71 (IH, s), 7.37(1H, dd, J = 2.7, 8.9Hz), 7.40—7.55( 4H, m), 7.59-7.64 (2H, m), 7.79(1H, d, J = 2.7Hz), 8.65 (IH, brs) ESI (LC-MS positive mode)m/z 305(M+H)。
[0191] [実施例 12]
7—ピペリジン 1ーィルー 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル) 2H イソキノリン— 1— オン
[0192] [化 28]
Figure imgf000066_0002
[0193] H—NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.62—1.66 (2H, m), 1.71— 1.77
3
(4H, m), 3.33 (4H, t, J=5.4Hz), 6.62(1H, s), 7.36—7.58 (5H, m), 7 .59(1H, dd, J = 2.0, 7.2Hz), 7.80(1H, d, J = 2.4Hz), 8.73(1H, brs) ESI (LC-MS positive mode)m/z 389(M+H)。
[0194] [実施例 13]
7- (4ーメチルビペラジン 1 ィル)—3—フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン [0195] [化 29]
Figure imgf000067_0001
[0196] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :2.38 (3H, s), 2.62 (4H, t, J=4.8
3
Hz), 3.38 (4H, t, J=4.8Hz), 6.73(1H, s), 7.35—7.54 (5H, m), 7.62 -7.65 (2H, m), 8.00(1H, d, J = 2.6Hz), 9.09(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 320(M+H)。
[0197] [実施例 14]
7- (ベンジルメチルァミノ）—3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン
[0198] [化 30]
Figure imgf000067_0002
[0199] Ή-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.15 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.73
3
(IH, s), 7. 10-7.55(10H, m), 7.57—7.70 (3H, m), 9.19 (IH, brs) ESI (LC-MS positive mode)m/z 341(M+H)。
[0200] [実施例 15]
7— (2—モルホリン 4 ィルェチルァミノ）—3 フエ-ルー 2H イソキノリン— 1 オン
Figure imgf000068_0001
mm [9020]
°(Η + ) ε z/ui(apoui OAT^TSOCJ SPV-ΟΊ) IS3
(sjq 'Ηΐ) 9 ·8 '(ΖΗ ' L '8 Ί=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)89 · L ' ^ 'Η9)09 Ί-1£ ' L '(ΖΗ ·8 '8 ·Ζ = ΓΡΡ 'ΗΙ)90 ' L '(S 'ΗΙ)29 ·9 '( sjq 'Ηΐ)εζ ' '(ΖΗ9 · =Γ ·ε '(ζηζ · =Γ¾ Ήζ)ΐ£ ·ε '(ζΗΟ ·
9 = Γ'ΐ ΉΖ)69 'Ζ '( q 'Η^)09 'Ζ- (maa) 9 (\θαθ 'ZH 00^)H N-H. [S020]
Figure imgf000068_0002
βε^] ο] ベ — I—ベ fi, ^ — Η s—( / -ェ ^^ ϋ / fH— — ε—( ^ ^エ / 一 一べ ίί — ζ
[9ΐ圏第] [S020] °(H + PV)09S z/ui(apoui OAT^TSOCJ SPV-ΟΊ) IS3
(sjq 'Ηΐ) 6 ·8 '(m ΉΖ)£9 ' L~
9 ·Ζ '(ra 'Η9)Ι9 'LS£ ' L '(ΖΗ9 ·8 '£ 'Ζ = ΓΡΡ 'ΗΙ)90 ' L '(S 'ΗΙ)ΙΖ ·9
'(sjq *HI)IZ ' '(ΖΗ9 · = Γ 'U ) L Έ ' 'HS)IS Έ ' (ΖΗ8 ·9 = Γ ' HS)69 '2 '(ΖΗ9 · =!" ' 'Η^)09 'Ζ- (maa) 9 (\θαθ 'ZH 0 S)H N-H. [2020]
Figure imgf000068_0003
[Ϊ020] l79.l00/S00Zdf/X3d 99 [0207] [化 33]
Figure imgf000069_0001
[0208] 実施例 15で得られた 7—（2 モルホリン 4 ィルェチルァミノ）ー3 フエ-ルー 2H— イソキノリン 1 オン 14.7mg(0.0241mmol)のメタノール溶液 0.5mLに酢酸 0 .05mL、シァノトリヒドロほう酸ナトリウム 13.2mg(0.168mmol)をカ卩ぇ室温で 6時 間攪拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナト リウムで乾燥後、減圧下濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (塩化メチレン:メタノール =20:1)で精製することにより、 7— [メチル（2— モルホリン 4 ィルェチル）ァミノ]— 3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン 12.8m g (84%)を黄色固体として得た。
[0209] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2.52 (4Η, t, J=4.6Hz), 2.59 (2H
3
, t, J = 7.3Hz), 3. 10 (3H, s), 3.61 (2H, t, J=7.3Hz), 3.72 (4H, t, J=4 .6Hz), 6.73(1H, s), 7.19 (1H, dd, J = 2.8, 8.7Hz), 7.38—7.66 (7H, m), 9. 10 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 364(M+H)。
[0210] [実施例 18]
7— [メチル（2 モルホリン 4 ィルェチル）ァミノ]— 3— (2—トリフルォロメトキシフエ- ル) 2H—イソキノリンー 1 オン
[0211] [化 34]
Figure imgf000069_0002
[0212] 実施例 16で得られた 7—[メチル（2 モルホリン 4 ィルェチル）ァミノ] フルォロメトキシフエ-ル) 2H イソキノリン 1 オンを出発原料とし、実施例 17と類 似の反応により合成した。
[0213] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2.52 (4Η, t, J=4.4Hz), 2.59 (2H
3
, t, J = 7.2Hz), 3. 10 (3H, s), 3.61 (2H, t, J=7. OHz), 3.72 (4H, t, J=4 .6Hz), 6.63(1H, s), 7.18(1H, dd, J = 2.8, 8.8Hz), 7.37—7.50 (4H, m), 7.57-7.60 (2H, m), 8.65 (1H, s)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 448(M+H)。
[0214] [実施例 19]
7— [メチル（2 モルホリン 4 ィルェチル）ァミノ]— 3— (2—トリフルォロメチルフエ- ル) 2H—イソキノリンー 1 オン
[0215] [化 35]
Figure imgf000070_0001
[0216] 実施例 4と類似の反応に続き、実施例 17と類似の反応を行うことにより合成した。
[0217] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2.51—2.61 (6Η, m), 3.10 (3H, s)
3
, 3.59-3.64 (2H, m), 3.70—3.74 (4H, m), 6.44 (1H, s), 7.16—7.21 ( 1H, dd, J = 3.0, 8.9Hz), 7.44—7.47(1H, d, J = 8.91Hz), 7.52—7.67( 4H, m), 7.78-7.81 (1H, m), 8.32 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 432(M+H)。
[0218] [実施例 20]
7- (4—ヒドロキシメチルピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)― 2H—イソキノリン 1一才ン [0219] [化 36]
Figure imgf000071_0001
[0220] 実施例 1工程 Bで調製した 7 クロロー 3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル)—2H イソ キノリン— 1—オン 400mg(l.24mmol)、 4—ピぺリジンメタノール 427.2mg(3.7 08mmol)、 2—ジシクロへキシルホスフイノ— 2し（N, N—ジメチルァミノ）ビフエ-ル 29.2mg(0.074mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム 28.3mg(0 . O309mmol)の混合物に 1Mリチウムビス（トリメチルシリル）アミド THF溶液 8.65m L(8.65mmol)を加え、加熱還流下 1昼夜攪拌した。反応溶液を室温まで放冷し、 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、抽出液を飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮することによって得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール =25: 1—20: 1) で精製することにより， 7— (4ーヒドロキシメチルピペリジン 1 ィル) 3— (2 トリフル ォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1 オン 355.6mg(71%)を茶色固体とし て得た。
[0221] ^H—NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.27 (2H, dq, J = 3.5, 12.1H
6
z), 1.49—1.67(1H, m), 1.72—1.83 (2H, m), 2.76 (2H, dt, J = 2.0, 12 .2Hz), 3.25—3.35 (2H, m), 3.78—3.89 (2H, m), 4.51 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.37(1H, s), 7.43—7.60 (4H, m), 7.61—7.80 (2H, m), 7.85 (1H , d, J = 7.6Hz), 11.38 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 403(M+H)。
[0222] 以下に示す化合物（実施例 21— 37)は実施例 1、実施例 2または実施例 3で得られ た化合物を出発原料とし、実施例 20と類似の方法により合成した。
[0223] [実施例 21]
7- (4—ヒドロキシメチルピペリジン 1 ィル)—3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1一才 ン
[0224] [化 37]
Figure imgf000072_0001
[0225] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.43 (2H, dq, J=4.0, 12.2Hz), 1
3
.48-1.56 (IH, m), 1.63—1.81 (IH, m), 1.90 (2H, d, J=14.2Hz), 2.8 6(2H, dt, J = 2.3, 12.2Hz), 3.45—3.65 (2H, m), 3.86—3.96 (2H, m), 6.73(1H, s), 7.38 (IH, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7.42—7.53 (4H, m), 7.6 3-7.69 (2H, m), 7.81 (IH, d, J = 2.6Hz), 9.08 (IH, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 335(M+H)。
[0226] [実施例 22]
7— (4—ヒドロキシメチルピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル） —2H—イソキノリンー 1一才ン
[0227] [化 38]
Figure imgf000072_0002
[0228] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.25—1.48 (3H, m), 1.74(1H, m
3
), 1.89 (2H, d, J=13.2Hz), 2.87 (2H, dt, J = 2.4, 12.2Hz), 3.57 (2H , t, J = 5.4Hz), 3.93 (2H, d, J=12.7Hz), 6.33 (IH, s), 7.37—7.59 (6H , m) , 7.82(1H, d, J = 2.4Hz), 8.60(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 419(M+H)。
[0229] [実施例 23] 7— (3—ヒドロキシメチルピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフ
2H—イソキノリン 1一才ン
[化 39]
Figure imgf000073_0001
[0231] Ή-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :1.16—1.33 (IH, m), 1.60—2.05
3
(5H, m), 2.73(1H, dd, J = 9.9, 12.2Hz), 2.90(1H, dt, J = 3.0, 11.7H z), 3.55-3.81 (3H, m), 3.83—3.93 (IH, m), 6.45 (IH, s), 7.41 (IH, dd, J = 2.3, 8.6Hz), 7.43—7.70 (4H, m), 7.75—7.84 (2H, m), 8.58(1 H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 403(M+H)。
[0232] [実施例 24]
7— (3—ヒドロキシメチルピペリジン一 1 ィル) 3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1ーォ ン
[0233] [化 40]
Figure imgf000073_0002
[0234] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.23—1.32 (IH, m), 1.64—2.07
3
(5H, m), 2.72(1H, dd, J = 9.9, 12.2Hz), 2.89(1H, dt, J = 3.0, 12.2H z), 3.53-3.79 (3H, m), 3.90(1H, dd, J = 3.5, 12.2Hz), 6.72(1H, s), 7.35-7.52(5H, m), 7.59—7.65 (2H, m), 7.82(1H, d, J = 2.6Hz), 9.2 3(1H, brs) ESI (LC-MS positive mode)m/z 335(M+H)。
[0235] [実施例 25]
7— (3—ヒドロキシメチルピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル)
—2H—イソキノリンー 1一才ン
[0236] [化 41]
Figure imgf000074_0001
[0237] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.20—1.28 (IH, m), 1.69—1.75
3
(IH, m), 1.82-1.88 (3H, m), 1.94—2.01 (IH, m), 2.73(1H, dd, J=l 0.4, 12.4Hz), 2.90(1H, dt, J = 2.8, 11.2Hz), 3.58—3.70 (2H, m), 3 .76 (IH, d, J=12.8Hz), 3.90(1H, dd, J=4.0, 12.0Hz), 6.63(1H, s) , 7.37-7.50 (5H, m), 7.58(1H, dd, J=l.6, 7.6Hz), 7.82(1H, d, J = 2 .4Hz), 8.82 (IH, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 419(M+H)。
[0238] [実施例 26]
7— (2—ヒドロキシメチルピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)― 2H—イソキノリン 1一才ン
[0239] [化 42]
Figure imgf000074_0002
[0240] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.64—1.80 (6H, m), 2.04—2.07
3
(IH, m), 3.12-3.20 (IH, m), 3.63—3.68 (2H, m), 3.86—3.93 (IH, m ), 4.12-4. 15 (IH, m), 6.45 (IH, s), 7.39—7.43 (IH, dd, J = 2.31, 8. 91Hz), 7.45-7.48 (IH, d, J = 8.58Hz) , 7.52—7.67 (3H, m), 7.78—7. 81 (IH, m), 7.85-7.86(1H, d, J = 2.31Hz), 8.54(1H, brs)
EI (positive mode) m/z 402(M+)。
[0241] [実施例 27]
7— (2—ヒドロキシメチルピペリジン 1 ィル)—3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1一才 ン
[0242] [化 43]
Figure imgf000075_0001
[0243] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.60—1.88 (6H, m), 2.35 (IH, br
3
s), 3.10-3.22(1H, m), 3.60—3.73 (2H, m), 3.89(1H, dd, J = 6.9, 10 .9Hz), 4.06-4.18 (IH, m), 6.71 (IH, s), 7.35—7.52 (5H, m), 7.60— 7.65 (2H, m), 7.85 (IH, d, J = 2.6Hz), 9.33 (IH, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 335(M+H)。
[0244] [実施例 28]
7— (2—ヒドロキシメチルピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル） —2H—イソキノリンー 1一才ン
[0245] [化 44]
Figure imgf000075_0002
[0246] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.61—1.80 (6H, m), 1.94—1.95 (IH, m), 3.12-3.20 (IH, m), 3.65—3.73 (2H, m), 3.87—3.93 (IH, m ), 4.13-4. 16 (IH, m), 6.62(1H, s), 7.37—7.51 (5H, m), 7.57—7.60 (IH, m), 7.85-7.86 (IH, d, J = 2.31Hz), 8.71 (IH, brs)
EI (positive mode) m/z 418(M+)。
[0247] [実施例 29]
7- (4—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル) 2H—ィ ソキノリン 1一才ン
[0248] [化 45]
Figure imgf000076_0001
[0249] Ή-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.63—1.80 (3H, m), 1.98—2.11
3
(2H, m), 3.08 (2H, ddd, J = 3.0, 9.9, 12.9Hz), 3.67—3.80 (2H, m), 3 .85-3.98 (IH, m), 6.45 (IH, s), 7.38 (IH, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7.43 -7.68 (4H, m), 7.77—7.83 (2H, m), 8.55 (IH, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 389(M+H)。
[0250] [実施例 30]
7— (4—ヒドロキシピペリジン一 1 ィル) 3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン
[0251] [化 46]
Figure imgf000076_0002
[0252] Ή-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.58—1.80 (3H, m), 1.98—2.11
3
(2H, m), 3.03-3. 15 (2H, m), 3.68—3.79 (2H, m), 3.85—3.98 (IH, m ), 6.72(1H, s), 7.38(1H, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7.43—7.53 (4H, m), 7 .60-7.65 (2H, m), 7.81 (IH, d, J = 2.6Hz), 8.83 (IH, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 321(M+H)。
[0253] [実施例 31]
7- (4—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル) 2H— イソキノリン 1一才ン
[0254] [化 47]
Figure imgf000077_0001
[0255] Ή-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :1.51 (IH, d, J=4.4Hz), 1.72(2
3
H, m), 2.05 (2H, m), 3.10 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.80—3.90 (IH, m) , 6.60(1H, brs), 7.40—7.60 (6H, m), 7.80(1H, d, J = 2.4Hz), 8.60(1 H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 405(M+H)。
[0256] [実施例 32]
7— (3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル) 2H—ィ ソキノリン 1一才ン
[0257] [化 48]
Figure imgf000077_0002
[0258] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.60—1.80 (2H, m), 1.82—2.02
3
(2H, m), 2.13-2.21 (IH, m), 3.22(1H, dd, J = 6.1, 12.7Hz), 3.18—3 .37 (2H, m), 3.52(1H, dd, J = 3.0, 12.2Hz), 3.92—4.03(1H, m), 6.4 5(1H, s), 7.39(1H, dd, J = 2.6, 8.6Hz), 7.42—7.70 (4H, m), 7.81(1 H, dd, J=l.6, 9.2Hz), 7.84(1H, d, J = 2.6Hz), 8.48 (IH, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 389(M+H)。
[0259] [実施例 33]
7— (3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル) 3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン [0260] [化 49]
Figure imgf000078_0001
[0261] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.50—1.80 (2H, m), 1.82—2.05
3
(2H, m), 2.09-2. 18 (IH, m), 3.20 (IH, dd, J = 6.8, 12.0Hz), 3.18—3 .35 (2H, m), 3.51 (IH, dd, J = 3.1, 12.0Hz), 3.92—4.02(1H, m), 6.7 2(1H, s), 7.38(1H, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7.41—7.53 (4H, m), 7.58—7 .64 (2H, m), 7.83(1H, d, J = 2.6Hz), 8.85(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 321(M+H)。
[0262] [実施例 34]
7— (3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル)— 2H— イソキノリン 1一才ン
[0263] [化 50]
Figure imgf000078_0002
[0264] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.65—1.75 (2H, m), 1.76—1.94 (2H, m), 2.06 (IH, d, J = 7.3Hz), 3.18—3.34 (3H, m), 3.52(1H, dd, J =2.9, 12.2Hz), 3.98(1H, m), 6.60(1H, s), 7.30—7.60 (6H, m), 7.8 4(1H, d, J = 2.4Hz), 8.60(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 405(M+H)。
[0265] [実施例 35]
7— (3—ヒドロキシピロリジン一 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H—ィ ソキノリン 1一才ン
[0266] [化 51]
Figure imgf000079_0001
[0267] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.97—2.13 (2Η, m), 3.16—3
6
.20 (IH, m), 3.38-3.55 (3H, m), 4.4—4.5(1H, m), 5.02—5.03 (IH, d, J = 3.0Hz), 6.35(1H, s), 7.04—7.07(1H, m), 7. 1—7.2(1H, m), 7. 50-7.53 (IH, d, J = 8.58Hz) , 7.58—7.61 (IH, d, J = 7.26Hz) , 7.64—7 .78 (2H, m), 7.83—7.86 (IH, d, J = 7.92Hz), 11.3(1H, brs)
EI-MS m/z 374(M+)。
[0268] [実施例 36]
7— (3—ヒドロキシピロリジン 1 ィル) 3—フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン
[0269] [化 52]
Figure imgf000079_0002
[0270] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.88—2.00(1Η, m), 2.00—2 . 18 (IH, m), 3.15-3.20 (IH, m), 3.30—3.50 (2H, m), 3.52 (IH, dd, J =4.8, 10.4Hz), 4.40-4.50(1H, m), 5.03(1H, d, J = 3.6Hz), 6.84(1 H, s), 7.06 (IH, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7. 15 (IH, d, J = 2.6Hz), 7.32—7 .50 (3H, m), 7.57(1H, d, J = 8.6Hz), 7.72—7.80 (2H, m), 11.24 (IH , m)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 307(M+H)。
[0271] [実施例 37]
7— (3—ヒドロキシピロリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル) 2H—ィ ソキノリン 1一才ン
[0272] [化 53]
Figure imgf000080_0001
[0273] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.97(1Η, brs), 2.06—2.12(1
6
Η, m), 3.18(1Η, d, J = 9.6Hz), 3.37—3.45 (2H, m), 3.50—3.54(1H, m), 4.45(1H, brs), 5.02(1H, d, J = 3.2Hz), 6.54(1H, s), 7.06(1H, d d, J = 2.4, 8.8Hz), 7. 15(1H, s), 7.46—7.65 (5H, m), 11.30(1H, s)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 391(M+H)。
[0274] [実施例 38]
7—ァミノ一 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 2H イソキノリン 1 オン
[0275] [化 54]
Figure imgf000081_0001
[0276] 実施例 1工程 Bで調製した 7 クロロー 3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル)—2H イソ キノリン 1 オン 2. 50g(7. 72mmol)、 2— (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエ- ル 64. 9mg(0. 185mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム 70. 7m g (0. 0772mmol)の混合物に 1Mリチウムビス（トリメチルシリル）アミド THF溶液 21 mL(21mmol)を加え、加熱還流下 1昼夜攪拌した。反応溶液を室温まで放冷し、 1 N塩酸 63mLをカ卩ぇ 5分間攪拌した後、 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 8mLで中和し塩 ィ匕メチレンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した 後濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル：へキサン = 3： 1-6： 1)で精製することにより 7 アミノー 3—（2 トリフルォロメチルフ ェ -ル) 2H イソキノリン 1 オン 2. 14g (91%)を茶色固体として得た。
[0277] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :4. 00 (2Η, brs), 6.43(1H, s), 7. 0
3
7(1H, dd, J = 2. 5, 8. 3Hz), 7. 40(1H, d, J = 8. 3Hz), 7. 50—7. 69 (4H, m ), 7. 76-7. 83 (1H, m), 8. 63 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 305(M+H)。
[0278] 以下に示すィ匕合物 (実施例 39,実施例 40)は実施例 2または実施例 3で得られたィ匕 合物を出発原料とし、実施例 38と類似の方法により合成した。
[0279] [実施例 39]
7 アミノー 3 フエ二ルー 2H イソキノリン 1 オン [0280] [化 55]
Figure imgf000082_0001
[0281] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :5.57 (2H, brs), 6.75(1H, s),
6
7.01 (1H, dd, J = 2.7, 8.1Hz), 7.28—7.49 (5H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.
9Hz), 11.10(1H, brs)
EI (positive mode)m/ z 236 (M)。
[0282] [実施例 40]
7—ァミノ一 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル)一 2H イソキノリン 1 オン [0283] [化 56]
Figure imgf000082_0002
[0284] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :4.03 (2H, brs), 6.62(1H, s), 7.0
3
7(1H, dd, J = 2.5, 8.4Hz), 7.35—7.52 (4H, m), 7.58(1H, dd, J = 2.0, 7.3Hz), 7.66(1H, d, J = 2.3Hz), 8.80(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 321(M+H)。
[0285] [実施例 41]
7— (2—ヒドロキシェチルァミノ）—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)—2H イソキノリ ンー 1 オンおよび 7 [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ]— 3— (2—トリフルォロメチルフ ェニル） 2H—イソキノリン一 1 オン [0286] [化 57]
Figure imgf000083_0001
[0287] 実施例 38で得られた 7 アミノー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)—2H イソキノリ ン一 1—オン 350mg(l. 15mmol)をメタノール 11. 5mLに溶解し、酢酸 1. 15mL とグリコールアルデヒドダイマー 552. 5mg(4. 60mmol)をカ卩えた。これに氷冷下に てシァノトリヒドロほう酸ナトリウム 722mg(ll. 5mmol)をカ卩ぇ室温に昇温して 8時 間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し 、抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール =20: 1—12:1)で精製することにより、 7 — (2—ヒドロキシェチルァミノ)—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)—2H イソキノリン — 1 オン 61. 8mg (15%)を黄色アモルファスとして得るとともに、 7 [ビス（2—ヒド 口キシェチル）ァミノ]— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン— 1一才 ン 369. 3mg (82%)を黄色泡状物質として得た。
[0288] 7— (2—ヒドロキシェチルァミノ）—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)—2H イソキノリ ン— 1—オン
^H—NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1. 79(1Η, brs), 3.46 (2Η, t, J = 5
3
. 6Hz), 3. 86—3. 95 (2H, m), 4.42 (1H, brs), 6.44 (1H, s), 7. 07(1H, d d, J = 2. 6, 8. 6Hz), 7. 41 (1H, d, J = 8. 6Hz), 7. 49—7. 69 (4H, m), 7. 78 -7. 82(1H, m), 8. 36 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 349(M+H)。
[0289] 7 [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ]— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H—ィ ソキノリン 1一才ン
^H—NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :3. 59 (2Η, brs), 3. 71 (4H, t, J=4
3
. 9Hz), 3. 94 (4H, t, J=4. 9Hz), 6.43(1H, s), 7. 19(1H, dd, J = 3. 0, 8. 9Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.49—7.68 (4H, m), 7.63 (1H, d, J = 7. 6Hz), 8.56 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 393(M+H)。
[0290] 以下に示すィ匕合物（実施例 42から実施例 45)は実施例 38、実施例 39または実施 例 40で得られたィ匕合物を出発原料とし、実施例 41と類似の方法により合成した。
[0291] [実施例 42]
7— (2—ヒドロキシェチル）ァミノ一 3—フエ-ル一 2H イソキノリン 1 オン 1トリフル ォロ酢酸塩および 7 [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ]— 3—フエ-ルー 2H イソキノリ ン— 1—オン
[0292] [化 58]
Figure imgf000084_0001
[0293] 7— (2—ヒドロキシェチル）ァミノ一 3—フエ-ル一 2H イソキノリン 1 オン 1トリフル ォロ酢酸塩は、実施例 41と同様の精製を行った後、さらに分取 HPLC(ODS— 80T S 55x300mm、溶出液としてァセトニトリル:水系溶媒を使用）で精製することにより 得た。
[0294] 7— (2—ヒドロキシェチル）ァミノ一 3—フエ-ル一 2H イソキノリン 1 オン 1トリフル ォロ酢酸塩
^H—NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.21 (2H, t, J = 5.9Hz), 3.59
6
(1H, t, J = 5.0Hz), 3.61 (2H, t, J = 5.9Hz), 3.85 (2H, brs), 6.79(1H, s), 7.12(1H, dd, J = 2.4, 8.4Hz), 7.22—7.24 (1H, m), 7.35—7.56(4 H, m), 7.72-7.76 (2H, m), 11.20(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 281 (M+H— TFA)。
[0295] 7 [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ]— 3 フエ-ルー 2H イソキノリン— 1 オン
^H—NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.45—3.63 (8H, m), 4.84(2 H, m), 6.81 (IH, s), 7.18—7.25 (IH, m), 7.33—7.57 (5H, m), 7.70— 7.79 (2H, m), 11.22(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 325(M+H)。
[0296] [実施例 43]
7— (2—ヒドロキシェチルァミノ）—3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル) 2H イソキノ リン 1 オンおよび 7 [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ]— 3— (2—トリフルォロメトキシ フエ-ル）一 2H—イソキノリン 1 オン
[0297] [化 59]
Figure imgf000085_0001
[0298] 7— (2—ヒドロキシェチルァミノ）—3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル) 2H イソキノ リン— 1—オン
^H—NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :1.70(1Η, brs), 3.46 (2Η, t, J = 5
3
. 1Hz), 3.88—3.95 (2H, m), 4.40 (IH, brs), 6.62(1H, s), 7.06 (IH, d d, J = 2.6, 8.6Hz), 7.35—7.50 (4H, m), 7.54(1H, d, J = 2.6Hz), 7.58 (IH, dd, J=l.7, 7.3Hz), 8.59 (IH, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 365(M+H)。
[0299] 7 [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ]— 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル)— 2H—ィ ソキノリン 1一才ン
^H—NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.50—3.65 (8Η, m), 4.84 (2H, t
3
, J = 5.1Hz), 6.53(1H, s), 7.23(1H, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7.37(1H, d , J = 2.6Hz), 7.43—7.64 (5H, m), 11.28 (IH, s)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 409(M+H)。
[0300] [実施例 44]
7— (2—メトキシェチルァミノ) 3—フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オンおよび 7 [ビス —(2—メトキシェチル)ァミノ]— 3 フエ-ルー 2H イソキノリン
[0301] [化 60]
Figure imgf000086_0001
[0302] 7— (2—メトキシェチルァミノ) 3—フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン
'H-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.40—3.50(5.5Η, m), 3.65—3.
3
69 (2H, t, J=4.95Hz), 4.39(0.5H, brs), 6.71 (IH, s), 7.02—7.06 (IH , m) , 7.32-7.51(5.5H, m), 7.59—7.62 (2H, m), 8.86(0.5H, brs)
EI-MS m/z 294(M+)。
[0303] 7 [ビス— (2—メトキシェチル)ァミノ]— 3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン
'H-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.37 (6Η, s), 3.43—3.73 (8H, m)
3
, 6.71 (IH, s), 7.20-7.24 (IH, dd, J = 2.64, 8.91Hz), 7.38—7.52 (4H , m), 7.56-7.57(1H, d, J = 2.64Hz) , 7.60—7.63 (2H, m), 8.83(1H, b rs)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 353(M+H)。
[0304] [実施例 45]
7— (2, 3—ジヒドロキシプロピルァミノ) 3—フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン
[0305] [化 61]
Figure imgf000086_0002
[0306] Ή-NMR (270MHz, CD OD) δ (ppm) :3.17—3.24 (IH, dd, J = 6.93, 13
3
.2Hz), 3.37-3.44 (IH, dd, J=4.95, 13.2Hz), 3.56—3.69 (2H, m), 3 .87-3.93 (1H, m), 6.84(1H, s), 7.15—7.20(1H, dd, J = 2.31, 8.58H z), 7.38-7.52 (5H, m), 7.67—7.70 (2H, m)
FAB-MS m/z 311(M+H)。
[0307] [実施例 46]
7-[(2, 3—ジヒドロキシプロピル )(2—ヒドロキシェチル)ァミノ]— 3 フエ-ルー 2H イソ キノリン 1一才ン
[0308] [化 62]
Figure imgf000087_0001
[0309] 実施例 42で得た 7— (2—ヒドロキシェチル）アミノー 3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン 1トリフルォロ酢酸塩を原料として用い、実施例 41と類似の方法を用いること により、 7— [(2, 3—ジヒドロキシプロピル )(2—ヒドロキシェチル)ァミノ]— 3 フエ-ルー 2 H イソキノリン 1一才ンを得た。
[0310] 'H-NMR (270MHz, CD OD) δ (ppm) :3.39—3.47(1H, dd, J = 7.92, 15
3
.2Hz), 3.56-3.69 (3H, m), 3.71—3.88 (4H, m), 3.98—4.07(1H, m) , 6.85(1H, s), 7.35-7.52 (5H, m), 7.57—7.60(1H, d, J = 8.91Hz), 7 .66-7.70 (2H, m)
FAB-MS m/z 355(M+H)。
[0311] [実施例 47]
7-[ (2—ヒドロキシェチル)メチルァミノ]— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル) 2H— イソキノリン 1一才ン [0312] [化 63]
Figure imgf000088_0001
[0313] 実施例 38で得られた 7—ァミノ— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)—2H イソキノリ ンー 1 オン 473mg(l.55 mmol)のメタノール溶液 10mLに、グリコールアルデヒ ドダイマー 120mg(l. Ommol)と酢酸 2mLをカ卩え、さらにシァノトリヒドロほう酸ナトリ ゥム 754mg(12. Ommol)を加えて室温にて 3時間攪拌した。 37%ホルマリン水溶 液 0.82mL(10mmol)を加え、さらに 2.5時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンを加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル:メタノール =15:30:1)で精製することにより、 7—[(2—ヒドロ キシェチル)メチルァミノ]— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1 オン 344mg(61%)を黄色固体として得た。
[0314] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2.12 (1Η, brs), 3.12 (3H, s), 3.6
3
3(2H, t, J = 5.8Hz), 3.88 (2H, t, J = 5.8Hz), 6.44 (1H, s), 7.24—7.26 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.52—7.65 (4H, m), 7.79(1H, d, J =8.4Hz), 8.55 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 363(M+H)。
[0315] 以下に示す化合物（実施例 48から実施例 52)は実施例 38、実施例 39または実施 例 40で得られたィ匕合物を出発原料とし、実施例 47と類似の方法により合成した。
[0316] [実施例 48]
7-[ (2—ヒドロキシェチル)メチルァミノ]— 3—フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン [0317] [化 64]
Figure imgf000089_0001
[0318] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.04 (3H, s), 3.51—3.61(4H
6
, m), 4.77(1H, brs), 6.83(1H, s), 7.26 (IH, dd, J=l.98, 8.91Hz), 7 .34(1H, d, J=l.98Hz) , 7.38—7.48 (3H, m), 7.56(1H, d, J = 8.91Hz) , 7.76 (2H, d, J = 8.25Hz) , 11.2(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 295(M+H)。
[0319] [実施例 49]
7-[ (2—ヒドロキシェチル)メチルァミノ]— 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル) 2H— イソキノリン 1一才ン
[0320] [化 65]
Figure imgf000089_0002
[0321] Ή-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :2.29 (IH, brs), 3.12 (3H, s), 3.6
3
3(2H, t, J = 5.8Hz), 3.89 (2H, t, J = 5.8Hz), 6.64(1H, s), 7.24 (IH, d d, J = 2.6, 8.9Hz), 7.33—7.52 (4H, m), 7.59(1H, dd, J=l.8, 7. 1Hz) , 7.64(1H, d, J = 2.6Hz), 9.00(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 379(M+H)。
[0322] [実施例 50]
7-[(2, 3—ジヒドロキシプロピル)メチルァミノ]— 3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1一才 ン [0323] [化 66]
Figure imgf000090_0001
[0324] Ή-NMR (400MHz, CD OD) δ (ppm) :3.14 (3H, s), 3.42 (IH, dd, J = 7
3
.32, 15.1Hz), 3.55-3.69 (3H, m), 3.93—3.99 (IH, m), 6.85 (IH, s) , 7.34-7.42 (2H, m), 7.45—7.49 (3H, m), 7.58 (IH, d, J = 9.28Hz) , 7 .66-7.69 (2H, m)
FAB-MS m/z 325(M+H)。
[0325] [実施例 51]
7— [メチル（（2S, 3R)-2, 3, 4—トリヒドロキシブチル）ァミノ]— 3 フエ-ルー 2H—ィ ソキノリン 1一才ン
[0326] [化 67]
Figure imgf000090_0002
[0327] H—NMR (400MHz, CD OD) δ (ppm) :3.17(3Η, s), 3.36—3.41 (IH,
3
m), 3.54-3.58 (IH, m), 3.63—3.68 (IH, m), 3.78—3.82 (IH, m), 3. 87-3.96 (2H, m), 6.86 (IH, s), 7.38—7.42 (2H, m), 7.46—7.50 (3H, m), 7.56-7.59 (IH, d, J = 8.79Hz) , 7.68—7.70 (2H, m)
FAB-MS m/z 355(M+H)。
[0328] [実施例 52]
(2— {メチル [1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリ ン— 7—ィル]ァミノ）ェチル）カルノ ミン酸 t-ブチル [0329] [化 68]
Figure imgf000091_0001
[0330] Ή-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.45 (9H, s), 3.11 (3H, s), 3.23
3
-3.41 (4H, m), 4.72(1H, brs), 6.63 (1H, s), 7. 18—7, 25 (1H, m), 7.3 4-7.50 (4H, m), 7.55—7.62 (2H, m), 8.64 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 478(M+H)。
[0331] [実施例 53]
7— [(2 アミノエチル)メチルァミノ]— 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル)— 2H イソ キノリン 1 オン 2トリフルォロ酢酸塩
[0332] [化 69]
Figure imgf000091_0002
[0333] 実施例 52で得られた（2 {メチルー [1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル )—1, 2—ジヒドロイソキノリン— 7 ィル]アミノ}ェチル）カルノミン酸 t ブチル 455.4 mg(0.954mmol)の塩化メチレン溶液 4mLにトリフルォロ酢酸 2mLをカ卩え、室温に て 2.5時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣を分取 HPLC(ODS-80TS 5 5x300mm、溶出液としてァセトニトリル:水系溶媒を使用）で精製することにより、 7— [(2—アミノエチル)メチルァミノ]— 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル)— 2H イソキノ リン 1 オン 2トリフルォロ酢酸塩 299.4mg (52%)を濃緑色粘調性油状物質とし て得た。
[0334] ^H—NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.95—3.10 (6H, m), 3.65(2
6
H, t, J = 6.9Hz), 6.57(1H, s), 7.32(1H, dd, J = 3.0, 8.9Hz), 7.40—7 .68 (6H, m), 7.84 (3H, brs), 11.37(1H, s)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 378 (M+H— 2TFA)。
[0335] [実施例 54]
7— (2—アミノエチルァミノ）— 3—フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン 2トリフルォロ 酢酸塩
[0336] [化 70]
Figure imgf000092_0001
[0337] 実施例 39で得られた 7—ァミノ— 3—フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン 100mg(0 .423mmol)のメタノール溶液 5mLに酢酸 0.5mLと N— (2—ォキソェチル）カルバミ ン酸 t ブチル 337mg(2.12mmol)をカ卩え、氷冷下にてシァノトリヒドロホウ酸ナトリ ゥム 140mg(2.12mmol)をカロえ室温にて 1時間攪拌した。シァノトリヒドロホウ酸ナ トリウム 140mg(2.12mmol)をさらにカ卩ぇ一昼夜攪拌した後、メタノールを留去し 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸 マグネシウムで乾燥して、減圧下溶媒留去することにより、約 500mgの残渣を得た。 この残渣を塩化メチレン lmL メタノール lmLの混合溶媒に溶解し、氷冷下にてトリ フルォロ酢酸 7mLを加え、 1時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をメタノー ルに溶解し、分取 HPLC (ODS-80TS 55x300mm、溶出液として水：ァセトニトリ ル =45:25—0.05% トリフルォロ酢酸溶液を使用）で精製することにより、 7- (2- アミノエチルァミノ）— 3—フエ-ル— 2H イソキノリン 1 オン 2トリフルォロ酢酸塩 7 3mg (34%)を淡黄色固体として得た。
[0338] ^H—NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.02 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.22
6
—3.43 (6H, m), 6.23(1H, t, J = 5.5Hz), 6.81 (1H, s), 7.10(1H, dd, J =2.3, 8.8Hz), 7.26-7.29(1H, m), 7.36—7.54 (4H, m), 7.70—7.85 (3H, m)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 280(M+H—2TFA)。 [0339] [実施例 55]
7-[ (2—ジメチルアミノエチル)メチルァミノ] 3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1一才 ン
[0340] [化 71]
Figure imgf000093_0001
[0341] 実施例 54で得られた 7—（2 アミノエチルァミノ）ー3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン 2トリフルォロ酢酸塩 30mg (0. 059mmol)のメタノール溶液 5mLにジイソ プロピルェチルァミン 0. 021mL (0. 12mmol)、酢酸 0. 5mL、 37%ホルマリン水 溶液 lm、シァノトリヒドロホウ酸ナトリウム 20mg (2. 96mmol)を加え室温にて 1昼 夜攪拌した。溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後，酢酸ェチル で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮することによって得 られた残渣を分取 HPLC (ODS—80TS 55x300mm、溶出液として水：ァセトニトリ ル =45 : 25— 0. 05%トリフルォロ酢酸溶液を使用）で精製した。得られた化合物は いったん酢酸ェチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮することにより、 7— [ (2—ジメチルアミノエチル)メチル ァミノ]— 3 フエ-ルー 2H イソキノリン— 1 オン 1 lmg (58%)を固体として得た。
[0342] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 2. 24 (6Η, s) , 2. 46 (2H, t, J = 7. 3
3
Hz) , 3. 02 (3H, s) , 3. 51 (2H, t, J = 7. 3Hz) , 6. 65 (1H, s) , 7. 11 (1H, dd , J = 2. 6, 8. 5Hz) , 7. 29-7. 44 (4H, m) , 7. 50 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 7. 56— 7. 60 (2H, m) , 9. 34 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 322 (M+H)。
[0343] [実施例 56]
7-[ (2 アミノエチル)メチルァミノ]— 3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン 1トリフ ルォロ酢酸塩 [0344] [化 72]
Figure imgf000094_0001
[0345] 実施例 39で得られた 7 アミノー 3—フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オンを原料として 用い、実施例 52、続く実施例 53と類似の方法により合成した。
[0346] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.97—3.10 (5H, m), 3.64(2
6
H, t, J = 6.8Hz), 6.86(1H, s), 7.32(1H, dd, J = 2.7, 8.9Hz), 7.35—7 .53 (4H, m), 7.62(1H, d, J = 8.9Hz), 7.74—7.77 (2H, m), 11.32(1H , brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 294(M+H— TFA)。
[0347] [実施例 57]
2 クロロー N—(l ォキソ 3 フエ二ルー 1, 2—ジヒドロイソキノリンー7 ィル）ァセトァ ミド、
[0348] [化 73]
Figure imgf000094_0002
実施例 39で得られた 7 アミノー 3—フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン 200mg (0 .85mmol)にトリエチルァミン 0.236mL(l.69mmol)、クロロアセチルクロリド 0 . 101mL(l.27mmol)をこの順にカ卩ぇ室温下 2時間攪拌した。反応液に IN塩酸 3 OmLをカ卩ぇ塩化メチレン（30mLx2)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減 圧下溶媒を留去した。析出した固体をろ取し、適量のエーテルで洗浄することにより 、 2 クロロー N—(l ォキソ 3 フエ二ルー 1, 2—ジヒドロイソキノリンー7 ィル）ァセトァ ミド 229mg (86%)を薄褐色固体として得た。 [0350] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :4.31 (2H, s), 6.90(1H, s), 7
6
.38-7.52 (3H, m), 7.70(1H, d, J = 8.6Hz), 7.78 (2H, m), 7.87(1H, d , J = 2.4, 8.6Hz), 8.55(1H, d, J = 2.4Hz), 10.61 (1H, s), 11.49(1H, s )
ESI (LC-MS positive mode)m/z 313(M+H)。
[0351] 以下に示す化合物（実施例 58から実施例 63)は原料として実施例 38または実施 例 39で得られたィ匕合物を原料とし、実施例 57と類似の方法により合成した。
[0352] [実施例 58]
2—メトキシー N—(l ォキソ 3—フエ-ルー 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7 ィル）ァセト アミド
[0353] [化 74]
Figure imgf000095_0001
[0354] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.41 (3Η, s), 4.06 (2H, s), 6
6
.89 (1H, s), 7.38-7.55 (3H, m), 7.67(1H, d, J = 8.6Hz), 7.74—7.81 (2H, m), 7.90-7.98(1H, m), 8.63(1H, s), 10.08(1H, s), 11.47(1H , s)
EI (positive mode) m/z 308(M+)。
[0355] [実施例 59]
N— ( 1 ォキソ 3 フエ-ルー 1 , 2—ジヒドロイソキノリン 7 ィル) 2—フエノキシァ セトアミド [0356] [化 75]
Figure imgf000096_0001
[0357] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :4. 76 (2H, s), 6. 90(1H, s), 6
6
. 92-7. 09 (3H, m), 7. 28—7.40 (2H, m), 7.41—7. 53 (3H, m), 7. 64—7 . 73(1H, m), 7. 74—7. 82 (2H, m), 7. 90—8. 00 (IH, m), 8. 59 (IH, s), 1 0. 40(1H, s), 11.49(1H, s)
EI (positive modeノ m/z 370 (M)。
[0358] [実施例 60]
2 ベンジルォキシー N— ( 1 ォキソ 3 フエ-ルー 1 , 2—ジヒドロイソキノリン— 7—ィ ル）ァセトアミド
[0359] [化 76]
Figure imgf000096_0002
[0360] Ή-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :4. 15 (2H, s), 4. 69 (2H, s), 6. 76
3
(IH, s), 7. 37-7.42(5. 5H, m), 7.46—7. 55 (3H, m), 7. 59—7. 66 (3H, m), 8. 17(1H, d, J=l. 98Hz) , 8. 37(1H, dd, J = 2. 31, 8. 58Hz), 8. 60 ( IH, brs), 8. 98(0. 5H, brs)
EI-MS m/z 384(M+)。
[0361] [実施例 61]
[1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7 ィル] 力ルバミン酸ェチル [0362] [化 77]
Figure imgf000097_0001
[0363] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.28 (3H, t, J = 6.8Hz), 4.17
6
(2H, q, J = 6.8Hz), 6.41 (IH, s) , 7.60—7.87 (6H, m), 8.38 (IH, s), 9
.95(1H, brs), 11.50(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 377(M+H)。
[0364] [実施例 62]
( 1 ォキソ 3—フエ-ルー 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7 ィル）カルノミン酸ェチル [0365] [化 78]
Figure imgf000097_0002
[0366] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.28 (3Η, t, J = 7. OHz), 4.17
6
(2H, q, J = 7. OHz), 6.86 (IH, s) , 7.36—7.51 (3H, m), 7.65 (IH, d, J = 8.9Hz), 7.75-7.80 (3H, m), 8.38(1H, s), 9.95(1H, s), 11.43(1H, s )
EI (positive mode) m/z 308(M+)。
[0367] [実施例 63]
[ ( 1 ォキソ 3—フエ-ルー 1 , 2—ジヒドロイソキノリンー 7—ィルカルバモイル)メチル] 力ルバミン酸 t-ブチル [0368] [化 79]
Figure imgf000098_0001
[0369] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.41 (9H, s), 3.77 (2H, d, J =
6
6.2Hz), 6.88 (IH, s), 7.05—7.15 (IH, m), 7.41—7.50 (3H, m), 7.67 (IH, d, J = 8.9Hz), 7.72—7.80 (2H, m), 7.82—7.90 (IH, m), 8.54(1 H, s), 10.24 (IH, s), 11.45(1H, m)
EI (positive modeノ m/z 393(M)。
[0370] [実施例 64]
2 アミノー N— ( 1 ォキソー3 フエ-ルー 1 , 2—ジヒドロイソキノリンー7 ィル）ァセトァ ミド 1トリフルォロ酢酸塩
[0371] [化 80]
Figure imgf000098_0002
[0372] 実施例 63で得られた [(1 ォキソ—3 フエ-ルー 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィル カルボ-ル）メチル]力ルバミン酸 t ブチル 16mg(0.041mmol)を塩化メチレン 1 mL メタノール ImLの混合溶媒に溶解し、トリフルォロ酢酸 ImLをカ卩え、氷冷下に て 1時間攪拌した。ジェチルエーテル一へキサンをカ卩ぇ生じた固体をろ取することに より、 2 アミノー N—(l ォキソ 3 フエ-ルー 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7 ィル）ァセ トアミド 1トリフルォロ酢酸塩 12mgを無色固体として得た。
[0373] ^H—NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.80 (2H, s), 6.90 (IH, s), 7
6
.40—7.52 (3H, m), 7.67—7.81 (3H, m), 7.82—7.88 (IH, m), 8. 14(1 H, brs), 8.53 (1H, s)
EI (positive mode)m/z 293(M— TFA)。
[0374] [実施例 65]
2 モルホリンー 4ーィルー N— ( 1 ォキソ 3—フエ-ルー 1 , 2—ジヒドロイソキノリンー 7— ィル）ァセトアミド
[0375] [化 81]
Figure imgf000099_0001
[0376] 実施例 57で得られた 2 クロロー N—(l ォキソ—3 フエ-ルー 1, 2—ジヒドロイソキノ リン 7 ィル）ァセトアミド 50mg(0.16mmol)の DMF溶液にモルホリン 0.042mL (0.47mmol)を加え 100°Cにて 30分間攪拌した。反応液に 1N水酸化ナトリウム水 溶液 30mLをカ卩え、酢酸ェチル（50mLx2)で抽出し、抽出液を水 30mLで洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。析出した固体をろ取し、ェ 一テル、へキサン適量で洗浄することにより、 2 モルホリン 4ーィルー N—(l ォキソ 3—フエ-ル一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7 ィル）ァセトアミド 44mg(76%)を無色 固体として得た。
[0377] ^H—NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.51—2.56 (4H, m), 3.18(2
6
H, s), 3.66 (4H, t, J=4.7Hz), 6.89 (1H, s), 7.38—7.52 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.72—7.80 (2H, m), 7.90—7.98 (1H, m), 8.57(1 H, d, J=2.4Hz), 10.05(1H, s), 11.46 (1H, s)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 364(M+H)。
[0378] 以下に示す化合物（実施例 66及び実施例 67)は実施例 65と類似の方法により合 成した。
[0379] [実施例 66]
2—ジメチルアミノー N— ( 1 ォキソ 3 フエ-ルー 1 , 2—ジヒドロイソキノリン 7 ィル） ァセトアミド
[0380] [化 82]
Figure imgf000100_0001
[0381] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.30 (6Η, s), 3.12(2H, s), 6
6
.88 (IH, s), 7.40-7.52 (3H, m), 7.66 (IH, d, J = 8.6Hz), 7.76—7.80 (2H, m), 7.92(1H, dd, J = 2.3, 8.6Hz), 8.62(1H, d, J = 2. 1Hz), 10.0 4(1H, s), 11.45(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 322(M+H)。
[0382] [実施例 67]
2- (4ーメチルビペラジン 1 ィル) N— ( 1 ォキソ 3 フエ-ルー 1 , 2—ジヒドロイソ キノリン 7—ィル)ァセトアミド
[0383] [化 83]
Figure imgf000100_0002
[0384] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.18 (3Η, s), 2.30—2.60 (8H
6
, m), 3.16 (2H, s), 6.89(1H, s), 7.38—7.52 (3H, m), 7.67(1H, d, J = 8.5Hz), 7.78 (2H, dd, J=l.6, 7.8Hz), 7.93 (IH, dd, J = 2. 1, 8.5Hz) , 8.56(1H, d, J = 2.1Hz), 9.99(1H, s), 11.46 (IH, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 377(M+H)。
[0385] [実施例 68]
6 モルホリンー 4ーィルー 3—フエ-ル— 2H イソキノリンー 1 オン
工程 A 4—クロロー 2 N, N トリメチルベンズアミド
[0386] [化 84]
Figure imgf000101_0001
[0387] 4 クロロー 2 メチル安息香酸を原料として用い，実施例 1工程 Aと同様の方法によ り合成した。
[0388] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2.27 (3Η, s), 2.83 (3H, s), 3. 13
3
(3H, s), 7. 11 (1H, d, J = 8.1Hz), 7. 17—7.23 (2H, m)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 198(M+H)。
[0389] 工程 B
6 クロ口一 3—フエニノレー 2H イソキノリン 1一才ン
[0390] [化 85]
Figure imgf000101_0002
[0391] 工程 Aで得られた 4-クロ口一 2, N, N-トリメチルベンズアミドを原料として用い、実 施例 1工程 Bと類似の方法により合成した。
[0392] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :6.69(1Η, s), 7.42(1Η, dd, J=l.
3
9, 8.4Hz), 7.44-7.59 (4H, m), 7.66—7.72 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 8 .4Hz), 9.75(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 256(M+H)。
[0393] 工程 C
6 モルホリンー 4ーィルー 3—フエ-ル— 2H イソキノリンー 1 オン [0394] [化 86]
Figure imgf000102_0001
[0395] 工程 Bで得られた 6—クロ口— 3 フエ-ルー 2H イソキノリン— 1 オンを原料として用 い、実施例 4と類似の方法により合成した。
[0396] 'H-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :3.36 (4Η, t, J = 5.1Hz), 3.90 (4H
3
, t, J = 5.1Hz), 6.64(1H, s), 6.87(1H, d, J = 2.6Hz), 7.09(1H, dd, J =
2.6, 8.9Hz), 7.42-7.55 (3H, m), 7.61—7.67 (2H, m), 8.27(1H, d, J
=8.9Hz), 8.90 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 307(M+H)。
[0397] 以下に示す化合物（実施例 69— 73)は、実施例 1工程 Bで得られた 7 クロ口— 3—（
2 トリフルォロメチルフエニル) 2H イソキノリン 1 オンを出発原料とし、実施例 4 と類似の方法により合成した。
[0398] [実施例 69]
(4aS, 8aR)— 3し（2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a—ォ クタヒドロー 1H, 2，H— [2, 7，]ビイソキノリニルー 1，一オン
[0399] [化 87]
Figure imgf000102_0002
[0400] H—NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.02—1.05 (3H, m), 1.26—1.49
3
(4H, m), 1.68 (3H, m), 1.78 (2H, m), 2.47(1H, t, J=ll.8Hz), 2.83( 1H, dt, J = 2.8, 12.4Hz), 3.72(1H, d, J=12.4Hz), 3.91 (1H, d, J=12 . OHz), 6.44 (IH, s), 7.38(1H, dd, J = 2.8, 8.8Hz), 7.45(1H, d, J = 8 .8Hz), 7.53 (IH, d, J = 7.6Hz), 7.58 (IH, t, J = 7.6Hz), 7.65 (IH, t, J =7. OHz), 7.79-7.81 (2H, m), 8.35 (IH, brs)
ESI (LC— MS positive mode)m/z 427(M+H)。
[0401] [実施例 70]
7-((2S, 6R)-2, 6—ジメチルモルホリン 4 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフエ ニル） 2H—イソキノリン 1 オン
[0402] [化 88]
Figure imgf000103_0001
[0403] Ή-NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.30 (6H, d, J = 6.4Hz), 2.53(2
3
H, t, J=ll.4Hz), 3.64 (2H, d, J=10.8Hz), 3.81—3.88 (2H, m), 6.46 (IH, s), 7.36(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.49(1H, d, J = 8.8Hz), 7.54 ( IH, d, J = 7.6Hz), 7.59 (IH, t, J = 7.6Hz), 7.66 (IH, t, J = 7.2Hz), 7. 78-7.82 (2H, m), 8.41 (IH, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 403(M+H)。
[0404] [実施例 71]
7— ((S)— 2—ヒドロキシメチルピロリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフエ- ル) 2H—イソキノリンー 1 オン [0405] [化 89]
Figure imgf000104_0001
[0406] Ή-NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm) :2.04—2.15 (4H, m), 2.45 (IH, br
3
s), 3.24-3.29(1H, m), 3.62 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.80(1H, d, J=ll.2 Hz), 4.01 (IH, brs), 6.45 (IH, s), 7.15 (IH, dd, J = 3.2, 8.8Hz), 7.4 6(1H, d, J = 8.8Hz), 7.52—7.65 (4H, m), 7.79(1H, d, J = 7.6Hz), 8.5 8(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 389(M+H)。
[0407] [実施例 72]
7- ( (R)—2—ヒドロキシメチルピロリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフエ- ル) 2H—イソキノリンー 1 オン
[0408] [化 90]
Figure imgf000104_0002
[0409] H—NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm) :2.06—2.15 (4H, m), 2.50 (IH, br
3
s), 3.24—3.29(1H, m), 3.62 (2H, t, J = 8.8Hz), 3.81 (IH, d, J=10.4 Hz), 4.00(1H, brs), 6.45(1H, s), 7.14(1H, dd, J = 2.6, 8.8Hz), 7.4 5(1H, d, J = 8.8Hz), 7.52—7.65 (4H, m), 7.79(1H, d, J = 7.6Hz), 8.6 1(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 389(M+H)。
[0410] [実施例 73]
7 ァゼチジン— 1ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1— オン
[0411] [化 91]
Figure imgf000105_0001
[0412] Ή-NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm) :2.43 (2H, quintet, J = 7.2Hz), 4.
3
01 (4H, t, J = 7.4Hz), 6.44 (IH, s), 6.86(1H, dd, J = 2.4, 8.4Hz), 7.3 4(1H, d, J = 2.4Hz), 7.43(1H, d, J = 8.8Hz), 7.54(1H, t, J = 6.4Hz), 7.58(1H, d, J = 7.6Hz), 7.64(1H, t, J = 7. OHz), 7.80(1H, d, J = 8. OH z), 8.34 (IH, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 345(M+H)。
[0413] [実施例 74]
4a—ヒドロキシ— 3，—（2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a— ォクタヒドロ一 IH, 2，H— [2, 7，]ビイソキノリニルー 1，一オン
[0414] [化 92]
Figure imgf000105_0002
[0415] 実施例 1工程 Bで調製した 7 クロ口— 3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル) 2H イソ キノリン 1 オンを出発原料とし、実施例 20と類似の方法により合成した。
[0416] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.30—1.85(11Η, m), 2. 15—2.2
3
2(1Η, m), 3.38 (2Η, t, J=ll.2Hz), 3.51 (2H, d, J=ll.2Hz), 6.44(1 H, s), 7.35(1H, dd, J = 2.8, 8.8Hz), 7.45(1H, d, J = 8.8Hz), 7.54(1 H, t, J = 7.2Hz), 7.60(1H, d, J = 8. OHz), 7.65(1H, d, J = 7.6Hz), 7.7 8-7.82 (2H, m), 8.31 (IH, brs) ESI (LC-MS positive mode)m/z 443(M+H)。
[0417] [実施例 75]
ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィ ル]ピぺリジン 4一力ルボン酸メチル
[0418] [化 93]
Figure imgf000106_0001
[0419] 実施例 1工程 Bで調製した 7 クロロー 3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル)—2H イソ キノリン 1 オン 150mg(0.463mmol)、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2，一(N, N—ジメチルァミノ）ビフエ-ル 22mg(0.056mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム 21. lmg(0.023mmol)、炭酸セシウム 603mg(l.85mmol)を加え、 減圧下 2時間乾燥した。これにイソ-ペコチン酸メチル 188 1(1.39mmol)とジメト キシェタン 2.32mlをカ卩え、加熱還流下 17時間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ -ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、減圧下溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =1:1)で精製することにより、 ι—^一才キソー 3 (2 トリフルォロメチルフ ェニル )— 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ピぺリジン 4一力ルボン酸メチル 17.5m g(8.8%)を淡黄色固体として得た。
[0420] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.91—2.00 (2Η, m), 2.01—2.10
3
(2H, m), 2.50-2.55 (1H, m), 2.90—3.00 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.82 -3.85 (2H, m), 6.45 (1H, s), 7.35—7.45 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.54(1H, d, J = 7.2Hz), 7.59(1H, t, J = 7.6Hz), 7.65(1H, t, J = 7.6Hz), 7.75-7.85 (2H, m), 8.34(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 431(M+H)。
[0421] [実施例 76] 7— (4—ヒドロキシピペリジン 1 ィル) 3 ナフタレン 1ーィルー 2H イソキノリン- —オン
工程 A
7 クロ口一 3—ナフタレン一 1ーィルー 2H イソキノリン一 1 オン
[0422] [化 94]
Figure imgf000107_0001
[0423] 実施例 1工程 Aで調製した 5 クロ口— 2, N—ジメチルベンズアミドを出発原料とし、 実施例 1工程 Bと類似の方法により合成した。
[0424] 'H-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) : 6. 67 (1Η, s)、 7. 50—7. 70 (7Η, m)
3
、 7. 91-8. 05 (3H, m) 8. 40—8. 45 (1H, m)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 306 (M+H)。
[0425] 工程 B
7— (4—ヒドロキシピペリジン 1 ィル) 3 ナフタレン 1ーィルー 2H イソキノリン 1 —オン
[0426] [化 95]
Figure imgf000107_0002
[0427] 工程 Bで調製した 7 クロ口— 3—ナフタレン— 1ーィルー 2H イソキノリン— 1 オンを出 発原料とし、実施例 20と類似の方法により合成した。
[0428] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm) : 1. 48—1. 52 (1Η, m) , 1. 70—1. 80
3
(2H, m) , 2. 03-2. 10 (2H, m) , 3. 05—3. 15 (2H, m) , 3. 75—3. 85 (2H, m ), 3.90-4.00 (1H, m), 6.64 (1H, s), 7.41—7.70 (6H, m), 7.93—7.96 (3H, m), 8.06 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.49 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 371(M+H)。
[0429] [実施例 77]
7— (1, 4ージォキサ— 8 ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル)—3— (2—トリフルォロメチル フエ-ル）一 2H—イソキノリン 1 オン
[0430] [化 96]
Figure imgf000108_0001
[0431] 実施例 1工程 Bで調製した 7 クロ口— 3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル) 2H イソ キノリン 1 オンを出発原料として用い、実施例 4と類似の方法により合成した。
[0432] 'H-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.86 (4Η, t, J = 5.6Hz), 3.51 (4H
3
, t, J = 5.6Hz), 4.01 (4H, s), 6.45 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J = 2.4, 8.7H z), 7.43-7.69 (4H, m), 7.76—7.84 (2H, m), 8.36 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 431(M+H)。
[0433] [実施例 78]
7— (2—ヒドロキシメチルモルホリン 4 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)—2 H イソキノリン 1一才ン
[0434] [化 97]
Figure imgf000108_0002
[0435] 実施例 1工程 Bで調製した 7 クロ口— 3— (2 トリフルォロメチルフ キノリン 1 オンを出発原料として用い、実施例 20と類似の方法により合成した。
[0436] 'H-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :2. 25—2. 38 (1Η, m), 2. 77(1H, t
3
, J=ll. 6Hz), 2. 93 (1H, dt, J = 3. 3, 11. 9Hz), 3.47—3. 91 (6H, m), 4. 07(1H, dd, J = 2. 3, 11. 6Hz), 6. 47(1H, m), 7. 37(1H, dd, J = 2. 6, 8. 9 Hz), 7.46-7. 70 (4H, m), 7. 77—7. 83 (2H, m), 8. 79(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 405(M+H)。
[0437] [実施例 79]
7- (4—ヒドロキシー 4ーヒドロキシメチルピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメチ ルフエ-ル）—2H—イソキノリン 1 オン
工程 A
7- (4ーォキソピペリジン— 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル) 2H イソ キノリン 1一才ン
[0438] [化 98]
Figure imgf000109_0001
[0439] 実施例 77で得られた 7— (1, 4ージォキサ— 8 ァザスピロ [4. 5]デカ— 8 ィル)—3— (
2—トリフルォロメチルフエ-ル）— 2H イソキノリン 1 オン 70mg (0. 163mmol)を 1 規定塩酸 3mLに懸濁し、加熱還流下一晩撹拌した。これに 1規定水酸ィ匕ナトリウム 水溶液 2. 9mLと飽和重曹水をカ卩え、反応液を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル = 1： 3-1:4)にて精製し、 7— (4—才キソピペリジン 1ーィル)—
3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1 オン 55. 9mg (89%)を淡 黄色固体として得た。
[0440] 'H-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :2. 59 (4Η, t, J = 6. 2Hz), 3. 75 (4H
3
, t, J = 6. 2Hz), 6. 48 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 2. 5, 8. 7Hz), 7.47—7. 7 0 (4H, m) , 7. 75-7. 85 (2H, m) , 9. 12—9. 60 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 387 (M+H)。
[0441] 工程 B
7— (4—ヒドロキシー 4—ヒドロキシメチルピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメチ ルフエ-ル）—2H—イソキノリン 1 オン
[0442] [化 99]
Figure imgf000110_0001
[0443] 工程 Aで得られた 7— (4—ォキソピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフエ -ル) 2H イソキノリン 1 オン 30mg (0. 0776mmol)、ヨウ化トリメチルスルホキソ -ゥム 51. 3mg (0. 233mmol)とナトリウム t—ブトキシド 26. lmg (0. 233mmol)を DMSOl. 16mlに溶解し、室温にてー晚撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチル で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 3)で精製することにより、淡黄 色固体 16. 6mgを得た。
[0444] これを lmlの 1, 4 ジォキサンに溶解し、 1mlの 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加 え加熱下 2時間撹拌した。 1規定塩酸 lmlと飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮し得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール = 12： 1—10： 1)で精製 することにより、 7— (4ーヒドロキシー 4—ヒドロキシメチルピペリジン— 1 ィル)—3— (2—ト リフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1 オン 12. 2mg (37%)を無色固体と して得た。
[0445] ^H—NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 1. 40—1. 51 (2H, m) , 1. 64—1
6
. 78 (2H, m) , 3. 07—3. 24 (4H, m) , 3. 55—3. 65 (2H, m) , 4. 25 (1H, s) , 4 . 60 (1H, t, J = 5. 8Hz) , 6. 37 (1H, s) , 7. 43—7. 90 (7H, m) , 11. 37 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 419(M+H)。
[0446] [実施例 80]
3- (4ーメトキシフエ-ル)—7—モルホリンー 4ーィルー 2H イソキノリンー 1 オン
工程 A
5—クロ口— 2, N, N—トリメチルベンズアミド
[0447] [化 100]
Figure imgf000111_0001
[0448] 5 クロ口— 2 メチル安息香酸を出発原料とし、実施例 1工程 Aと類似の方法により 合成した。
[0449] 'H-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :2.25 (3Η, s)、 2.85 (3H, s)、 3. 12
3
(3H, s)、 7. 15(1H, d, J = 8.4Hz) 7.16(1H, d, J = 2.3Hz)、 7.24 (1H, dd , J = 2.3, 8.4Hz)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 198(M+H)。
[0450] 工程 B
2, N, N—トリメチルー 5 モルホリン 4ーィルベンズアミド
[0451] [化 101]
Figure imgf000111_0002
[0452] 工程 Aで調製した 5 クロ口— 2, N, N トリメチルベンズアミドを出発原料として、実 施例 4と類似の方法により合成した。
[0453] 'H-NMR (400MHz, CDCl) δ (ppm) :2.19 (3Η, s), 2.84 (3H, s), 3.09
3
-3.13 (7H, m), 3.85 (4H, t, J=4. 1Hz), 6.72(1H, d, J = 2.6Hz), 6.83 (1H, dd, J = 2.3, 8.2Hz), 7. 10(1H, d, J = 8.2Hz)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 249(M+H)。
[0454] 工程 C
3- (4ーメトキシフエ-ル)—7 モルホリンー 4ーィルー 2H イソキノリンー 1 オン
[0455] [化 102]
Figure imgf000112_0001
[0456] 工程 Bで調製した 2, N, N—トリメチルー 5 モルホリン 4ーィルベンズアミドを出発原 料として、実施例 1工程 Bと類似の方法により合成した。
[0457] ^H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) :3.30 (4Η, t, J=4.9Hz), 3.87 (3H
3
, s), 3.90 (4H, t, J=4.9Hz), 6.64 (1H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.
34 (1H, dd, J = 2.7, 9.0Hz), 7.49—7.55 (3H, m), 7.78 (1H, d, J = 2.4
Hz), 8.60 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 337(M+H)。
[0458] 以下に示す化合物（実施例 81— 89)は実施例 80工程 Bで調製した 2, N, N—トリメ チルー 5 モルホリン 4ーィルベンズアミドを出発原料として、実施例 1工程 Bと類似の 方法により合成した。
[0459] [実施例 81]
3— (2—メトキシフエ-ル)—7—モルホリン 4ーィルー 2H イソキノリン 1 オン
[0460] [化 103]
Figure imgf000112_0002
[0461] H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) :3.31 (4H, t, J=4.9Hz), 3.91 (4H °(H + PV)S9S z/ui(apoui OAT^TSOCJ SPV-Ol) IS3 (sjq 'Ul)ZL ·8 '(ΖΗ 'Ζ = ί 'Ρ 'ΗΙ)Ι8 ' L ' (ZHS '8 = Γ 'Ρ 'ΗΙ
)19 ' L ' ^ Ή )Ζ^ Ί-£Ζ ' L '(s 'ΗΙ)99 ·9 '(ΖΗ6 · =Γ 'Η）06 Έ '(ΖΗ
6 ' =ί "\ ¾）οε ·ε '(s ¾ε)9 -z-(maa) 9 ('ιοαο 'ZH OO ）丽 Ν— ΗΤ [L9W
Figure imgf000113_0001
[30ΐ^ ] [99W)]
Figure imgf000113_0002
( / -ェ - ^ — —ε
0(H + PV)gSS z/ui(apoui OAT^TSOCJ SPV-ΟΊ) IS3
(sjq *HI)9S ·8 ' (ZH 'Z = i'V 'HI) 18 ' L ' 'H9)I9 'L~0£ ' L ' (s 'HI
)ZV ·9 '(ΖΗ6 - =i"\ 'Η^)Ι6 Έ '(ΖΗ6 · =Γ 'Η^)ΐε Έ '(ZHS Ί = ί ' UZ)IL 'Ζ '(ΖΗ8 ·Ζ = Γ 'HS)6I ·ΐ: (U W) g (\ο θ 'ZH 00^)H N-H.
Figure imgf000113_0003
ベ 一！; ベ ίί,^ρ 一 — / 一 一ベ fi — ( / ェ ェ一 —ε
Figure imgf000113_0004
0(H + PV)ZSS z/ui(apoui OAT^TSOCJ SPV-ΟΊ) IS3
(sjq *HI)S^ ·6 '(ΖΗ6 'Ζ = ΓΡ 'ΗΙ)08 ' L ' 'Η^) 89 Ί~Ζ£ ' L '
Η2)60 'Ζ-ΟΟ ' L '(ΖΗ0 ·Ζ = ΓΡ 'ΗΙ)89 ·9 '(s 'HS)S6 Έ '(ΖΗ6 · =Γ ' l79.l00/S00Zdf/X3d 3— ( 2—ブロモフエ-ル）— 7 モルホリン 4ーィルー 2H イソキノリン 1 オン
[0469] [化 106]
Figure imgf000114_0001
[0470] ESI (LC-MS positive mode)m/z 385(M+H)、 387(M+H + 2)。
[0471] [実施例 85]
7 モルホリン 4ーィルー 3— (2—ピペリジン 1ーィルフエ-ル) 2H イソキノリン 1 —オン
[0472] [化 107]
Figure imgf000114_0002
[0473] H—NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.50—1.60 (2H, m), 1.75—1.80
3
(4H, m), 2.90—2.94 (4H, m), 3.31 (4H, t, J=4.9Hz), 3.91 (4H, t, J = 4.9Hz), 6.71 (IH, s), 7.12—7.23 (2H, m), 7.32—7.38 (2H, m), 7.54 (IH, d, J = 8.3Hz), 7.61 (IH, dd, J=l.5, 7.8Hz), 7.83(1H, d, J = 2.4 Hz), 11.50 (IH, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 390(M+H)。
[0474] [実施例 86]
7 モルホリンー 4ーィルー 3— ( 2 モルホリンー 4ーィルフエ-ル）—2H イソキノリンー 1 —オン [0475] [化 108]
Figure imgf000115_0001
[0476] Ή-NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm) :2.97—3.01 (4H, m), 3.30—3.33
3
(4H, m), 3.87-3.92 (8H, m), 6.69 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.14—7.20(2
H, m), 7.33-7.41 (2H, m), 7.52—7.60 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 2.4H z), 10.9(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 392(M+H)。
[0477] [実施例 87]
2—ヒドロキシー 3— [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 1, 2—ジヒドロイソ キノリン 7—ィルァミノ]プロピオン酸メチル
[0478] [化 109]
Figure imgf000115_0002
[0479] 文献既知であるエポキシド 185mg(l.81mmol)のメタノール溶液 3.6mLに実施 例 38で得られた 7—ァミノ— 3— (2—フトリフルォロメチルフエ-ル)—2H イソキノリン 1-オン 550mg(l.81mmol)を加え、 70°Cで 14時間撹拌した。反応液を濃縮後得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1:1-3: 1) で精製することにより、 2—ヒドロキシー 3— [1 ォキソ 3—（2 トリフルォロメチルフエ- ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリン— 7 ィルァミノ]プロピオン酸メチル 356mg (48%)を 淡黄色泡状物質として得た。
[0480] ^H—NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm)： 3.28—3.39 (1H, m), 3.40—3
6
.52(1H, m), 3.66 (3H, s), 4.26—4.34(1H, m)、 5.78 (1H, d, J = 5.7Hz
—" [—ベ — —( ェ fH— s ' ' ε )
[68fii¾?第]
°(H + PV)Z9S z/ui(apoui OAT^TSOCJ SPV-Ol) IS3
Figure imgf000116_0001
0 'Z = i'V 'ΗΙ)6Ζ ' L '(ΖΗ8 ·8 = ΓΡ 'HI)S9 ' L '(ΖΗ8 ·8 ' 'Z = i'VV 'HI
)9S ' L '(m 'HS)9Z '9-OZ ·9 '(s 'HI)S9 ·9 '(ΖΗ6 · =Γ 'Η^)Ι6 Έ '(s ' Η9)98 ·ε '(ΖΗ6 =ί "\ 'Η^ΐε ·ε: (mdcj) g (\ο θ 'ZH 00^)H N-H. [ZSfO
Figure imgf000116_0002
[οπ^] β8 ο]
°(H + PV)ZO^ z/ui(apoui OAT^TSOCJ SPV-ΟΊ) IS3
(s ΉΙ)ΙΖ ΊΙ '(m 'ΗΙ)Ζ8 'Z-08 ' L '(^ 'HS)6Z •Z-S9 ' L '(ZHS ·Ζ = Γ'Ρ 'ΗΙ)89 ' L '(ΖΗ9 ·8 = ΓΡ 'Ηΐ) ' L '(ΖΗ 'Ζ = ί Ρ 'ΗΙ)82 ' L '(ΖΗ9 ·8 '9 ·Ζ = ΓΡΡ 'Ηΐ) ΐ ' L ' (ΖΗΖ ·9 = Γ 'ΗΙ)6Ι ·9 '( l79.l00/S00Zdf/X3d [0485] [化 111]
Figure imgf000117_0001
[0486] Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) :3.32 (4H, t, J=4.8Hz), 3.91 (3H
3
, s), 3.91 (4H, t, J=4.8Hz), 3.95 (6H, s), 6.66 (1H, s), 6.80 (2H, s),
7.36(1H, dd, J=l.5, 8.3Hz), 7.54(1H, d, J = 8.8Hz), 7.78 (1H, d, J
=2.4Hz), 8.86 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 397(M+H)。
[0487] 以下の化合物（実施例 90— 96)は、実施例 1工程 Aで得られた 5 クロロー 2, N—ジ メチルベンズアミドを出発原料とし、実施例 1工程 Bおよびそれに続く実施例 20と類 似の方法により合成した。
[0488] [実施例 90]
7— (3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— (4—メトキシー 2 メチルフエ-ル) 2H— イソキノリン 1一才ン
[0489] [化 112]
Figure imgf000117_0002
[0490] Ή-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.58—2.00 (4H, m), 2.35 (3H, s)
3
, 248-2.63 (1H, m), 3.13—3.22 (2H, m), 3.27—3.34(1H, m), 3.51(1 H, dd, J=12.0, 3.0Hz), 3.83 (3H, s), 3.93—4.02 (1H, m), 6.37(1H, s), 6.78-6.82 (2H, m), 7.27(1H, d, J = 8.0Hz), 7.37(1H, dd, J = 8.5 , 2.5Hz), 7.45(1H, d, J = 8.5Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.5Hz), 8.87(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 365(M+H)。
[0491] [実施例 91]
7— (3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— (2 モルホリン 4ーィルフエ-ル) 2H— イソキノリン 1一才ン
[0492] [化 113]
Figure imgf000118_0001
[0493] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.66—1.77 (2H, m), 1.83—2.01
3
(2H, m), 2.10(1H, d, J = 7. OHz), 2.96—3.00 (4H, m), 3.17—3.31(3 H, m), 3.51 (IH, dd, J=12.0, 3. OHz), 3.86—3.90 (4H, m), 3.93—4. 01 (IH, m), 6.69(1H, d, J=l.5Hz), 7.13—7.21 (2H, m), 7.35—7.42 ( 2H, m), 7.51 (IH, d, J = 9. OHz), 7.59(1H, dd, J = 8.0, 1.5Hz), 7.84 ( IH, d, J = 2.5Hz), 10.87(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 406(M+H)。
[0494] [実施例 92]
7— (3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル) 3— o—トリル 2H イソキノリン 1 オン
[0495] [化 114]
Figure imgf000118_0002
[0496] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.60—1.79 (2H, m), 1.84—2.02
3
(2H, m), 2.25 (IH, d, J = 7. OHz), 2.38 (3H, s), 3.16—3.33 (3H, m), 3 .50 (IH, dd, J=12.0, 3. OHz), 3.93—4.03 (IH, m), 6.41 (IH, s), 7.2 5-7.40 (5H, m), 7.47(1H, d, J = 8. 5Hz), 7. 84(1H, d, J = 2. 5Hz), 8.4 8(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 335(M+H)。
[0497] [実施例 93]
7— (3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— (6—メトキシベンゾチアゾールー 2 ィル)―
2H—イソキノリン 1一才ン
[0498] [化 115]
Figure imgf000119_0001
[0499] Ή-NMR (500MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1. 34—1.41 (1Η, m), 1. 50—1
6
. 57(1H, m), 1. 77-1.81 (1H, m), 1. 90—1. 94(1H, m), 2. 74—2. 78(1 H, m), 2.88-2. 93(1H, m), 3. 17(1H, d, J = 3.0Hz), 3.60—3. 70 (2H, m), 3. 78 (1H, dd, J = 6. 5, 3.0Hz), 3. 78 (3H, s), 7. 16 (1H, dd, J = 9.0 , 3.0Hz), 7. 32(1H, brs), 7.48 (1H, dd, J = 8. 5, 3.0Hz), 7. 56(1H, d, J = 3.0Hz), 7. 73(1H, d, J = 8. 5Hz), 7. 75(1H, d, J = 3.0Hz), 7. 94(1H , d, J = 9.0Hz)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 408(M+H)。
[0500] [実施例 94]
7— (3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— (2 モルホリン 4ーィルメチルフエ-ル） —2H—イソキノリンー 1一才ン
なお、カツプリング反応に使用した 2—モルホリン 4ーィルメチルベンゾ-トリルは、 文献公知の方法（例えば、調製 Bulletin de l'Academie Polonaise des Scie nces, serie des Sciences Chimiques (1972) , 20 (5) , 405— 9、または W02 003Z048164など）に従って、シァノベンジルブ口ミドとモルホリンから調製した。 [0501] [化 116]
Figure imgf000120_0001
[0502] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :1. 62—1. 74 (2H, m), 1. 82—2. 00
3
(2H, m), 2. 07-2. 17(1H, m), 2. 61—2. 71 (4H, m), 3. 15—3. 31 (3H, m ), 3.48 (IH, dd, J=12. 0, 3. OHz), 3. 51 (2H, s), 3. 90—4. 00 (5H, m), 6 . 59(1H, s), 7. 25-7. 47 (4H, m), 7. 51 (IH, d, J = 9. OHz), 7. 68(1H, d d, J = 7. 5, 1. 5Hz), 7. 83 (IH, d, J = 2. 5Hz), 13. 25 (IH, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 420(M+H)。
[0503] [実施例 95]
7— (4—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— [2— (メチルフエ-ルァミノ）フエ-ルー 2H イソキノリン 1一才ン
[0504] [化 117]
Figure imgf000120_0002
[0505] H—NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm) :1. 50 (IH, m), 1. 65—1. 73 (2H, m
3
), 2. 00—2. 05 (2H, m), 3. 01—3. 09 (2H, m), 3. 11 (3H, s), 3. 68—3. 74 (2H, m), 3. 85—3. 95 (IH, m), 6. 57(1H, s), 6. 78—6. 82 (3H, m), 7. 16 -7. 25 (2H, m), 7. 27—7.45 (5H, m), 7. 61 (IH, d, J = 7. 1Hz), 7. 75(1 H, s), 9. 21 (IH, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 426(M+H)。
[0506] [実施例 96] 3— (4—フルォロ— 2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 7— (4—ヒドロキシピペリジン— 1 ィル) 2H—イソキノリン一 1 オン
[化 118]
Figure imgf000121_0001
[0508] H—NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.40—1.50 (IH, m), 1.68—1.76
3
(2H, m), 2.02-2.09 (2H, m), 3.04—3.17(2H, m), 3.70—3.79 (2H, m ), 3.87-3.98 (IH, m), 6.42 (IH, s), 7.27—7.40 (2H, m), 7.43—7.57 (3H, m), 7.81 (IH, s), 8.31 (IH, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 407(M+H)。
[0509] [実施例 97]
7- (4—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— (2 モルホリン 4ーィルフエ-ル) 2H— イソキノリン 1一才ン
工程 A
7 クロ口— 3— (2 モルホリン 4ーィルフエ-ル）—2H イソキノリン 1 オン [0510] [化 119]
Figure imgf000121_0002
1.8Mリチウムジイソプロピルアミド THF溶液 5.39mL(9.69mmol)を THFlOm Lで希釈し、これに実施例 80工程 Aで調製した 5 クロ口— 2, N, N トリメチルベンズ アミド 383mg(l.94mmol)の THF溶液 5mLを 78°Cにて滴下した。これにさらに 2 —(4 モルホリノ）ベンゾ-トリル 438mg (2.33mmol)の THF溶液 5mLをカ卩え、—7
Figure imgf000122_0001
止！^ ISO]
°(H + V)90 z/ui(apoui OAT^TSOCJ SPV-ΟΊ) IS3
(sjq 'Ηΐ) 8 ΌΙ '(ZHS Έ = Γ'Ρ 'HI)S8 ' L ' (ZH0 ·8 ' ·ΐ=ΓΡΡ ' HI)89 ' L '(ΖΗ8 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)09 ' L '(^ 'UZ)Z 'L~Z£ ' L '(^ 'HS)IS ' L
-Zl ' L '(s 'HI)Z9 ·9 '(m 'HS) 6 Έ 98 Έ '(^ 'HS)8Z Έ-ΙΖ Έ '(^ 'H
Z)£l Έ— 0 Έ '(m 'H^)S0 Έ-96 'Z '(^ 'HS)Z0 'S-SO 'Z '(^ 'HS)ZZ · I-OZ Ί '(ΖΗ · =!" 'Ρ 'Ηΐ)8 ·ΐ: (U W) g (\ο θ 'ZH 00 ）丽 Ν— Ητ [9 ISO]
Figure imgf000122_0002
v i [siso]
Figure imgf000122_0003
ベ "[一べ fi ^
-uz- ( / ェ / — —ベ fi ε— {^y-l- ^C^^^ ^- ) -L
oWT [sieo]
°(H + V) ε z/ui(apoui OAT^TSOCJ SPV-Ol) IS3
Figure imgf000122_0004
'HI)0I ΊΙ '(s 'HI)6S ·8 '(^ ΉΖ)Ζ9 Ί-6 ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'HI)S9 · L '(ZH9 ' L 'Z -\=i'V 'Ηΐ)ε ' L '(^ 'HS)6I ' L '(s 'HI)IZ ·9 '(^ 'Η )
06 Έ- 8 Έ '(m 'Η ）00 Έ- 6 'Ζ- (maa) 9 ( ΐθαθ 'ZH 00 ）丽 N— Ητ [2 ISO]
Figure imgf000122_0005
9Z9 ベ —" [—ベ fi,^ — —( / -ェ / — —ベ fi S)— S— cm^— Z、、
Figure imgf000122_0006
° つ 鷇止
Figure imgf000122_0007
οεエ^つ。 8 l79.l00/S00Zdf/X3d 031- ιει^ ooz OAV 2, N, N トリメチルベンズアミドを出発原料とし実施例 97と類似の方法により合成し た。
[0518] [実施例 98]
3—ビフエ-ルー 2—ィルー 7— (3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル) 2H イソキノリン一 1 —オン
[0519] [化 121]
Figure imgf000123_0001
[0520] Ή-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.57—1.76 (2H, m), 1.82—1.99
3
(2H, m), 2.12-2.22(1H, m), 3.11—3.29 (3H, m), 3.46 (1H, dd, J=l 2.0, 3. OHz), 3.90-4.00(1H, m), 6.42(1H, s), 7.28—7.57 (11H, m ), 7.72(1H, d, J = 2.5Hz), 8.07(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 397(M+H)。
[0521] [実施例 99]
3— (2—ェチルフエ-ル)—7— (3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—2H イソキノリン 1—オン
[0522] [化 122]
Figure imgf000123_0002
[0523] Ή-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.18 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.65—1.
3
79 (2H, m), 1.84—2.00 (2H, m), 2.15(1H, d, J = 7. OHz), 2.71 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.16-3.33 (3H, m), 3.49 (1H, dd, J=12.0, 3. OHz), 3.94 —4.03 (IH, m), 6.40 (IH, s), 7.24—7.43 (5H, m), 7.47(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.85 (IH, d, J = 2.5Hz), 8.31 (IH, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 349(M+H)。
[0524] [実施例 100]
7— (4—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— [2— (2—メトキシエトキシ）フエ-ル]— 2H— イソキノリン 1一才ン
なお、カップリング反応に使用した 2— (2—メトキシエトキシ)ベンゾ-トリルは、文献 公知の方法（例えば、 WO2003Z048164など）に従って、シァノベンジルブ口ミドと モルホリンカも調製した。
[0525] [化 123]
Figure imgf000124_0001
[0526] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.73—1.78 (2H, m), 2.01—2.08
3
(2H, m), 3.01-3. 11 (2H, m), 3.57 (3H, s), 3.71—3.77 (2H, m), 3.79 -3.82 (2H, m), 3.85—3.93 (IH, m), 4.28—4.32 (2H, m), 6.65 (IH, s) , 6.99-7. 10 (2H, m), 7.31—7.40 (2H, m), 7.49 (IH, d, J = 8.58Hz) , 7 .55-7.59 (IH, m), 7.83 (IH, d, J = 2.64 Hz) 10.1(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 395(M+H)。
[0527] [実施例 101]
4— {2— [7— (3-ヒドロキシピペリジン- 1-ィル)—1 ォキソ -1, 2—ジヒドロイソキノリン- 3 ィル]フエ-ル}ピペラジン 1一力ルボン酸 t ブチル
なお、カップリング反応に使用した 2— (4 t ブトキシカルボニル）ピぺラジン 1ーィ ルベンゾ-トリルは、文献公知の方法（例えば、 WO2003Z048164など）に従って 、シァノベンジルブ口ミドとモルホリンから調製した。 [0528] [化 124]
Figure imgf000125_0001
[0529] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.44 (9H, s), 1.60—1.78 (2H, m)
3
, 1.86-2.01 (2H, m), 2.24—2.34 (1H, m), 2.87—2.98 (4H, m), 3.14 -3.35 (3H, m), 3.52 (1H, dd, J=12.0, 3. OHz), 3.55—3.64 (4H, m), 3 .91-4.01 (1H, m), 6.68(1H, s), 7.11(1H, d, J = 8. OHz), 7.17(1H, t , J = 8. OHz), 7.34-7.40 (2H, m), 7.50(1H, d, J = 9. OHz), 7.58(1H, d d, J = 8.0, 1.5Hz), 7.83(1H, d, J = 2.5Hz), 10.84(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 505(M+H)。
[0530] [実施例 102]
7— (3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— (2—ピペラジン 1ーィルフエ-ル) 2H— イソキノリン 1一才ン
[0531] [化 125]
Figure imgf000125_0002
実施例 101で得られた 4 { 2— [ 7— ( 3 -ヒドロキシピペリジン - 1 -ィル) 1 ォキソ - 1 , 2—ジヒドロイソキノリン- 3 ィル]フエ-ル}ピペラジン 1一力ルボン酸 t ブチル 11.5 mg(0.0227mmol)のジクロロメタン溶液（0.3mL)にトリフルォロ酢酸（0.2mL)を 加え室温にて 30分間攪拌した。溶媒を減圧留去後得られた残渣をボンドエルート N H2(登録商標、ノ リアン社、 lg、ジクロロメタン:メタノール =20:1)にて精製し、 7-( 3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— (2—ピぺラジン— 1ーィルフエ-ル) 2H イソキ ノリンー 1 オン 8.9mg (97%)を黄色固体として得た。
[0533] 'H-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.64—2.02 (5Η, m), 2.95—2.99
3
(4H, m), 3.05-3.08 (4H, m), 3.15—3.34 (3H, m), 3.51 (1H, dd, J=l 2.0, 3.0Hz), 3.94-4.01 (1H, m), 6.69 (1H, d, J=l.5Hz), 7.13—7.1 8(2H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.0, 1.5Hz), 7.84(1H, d, J = 2.5Hz), 11. 18(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 405(M+H)。
[0534] [実施例 103]
7— (3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— [2— (4—メチルビペラジン— 1 ィル）フエ 二ル]— 2H—イソキノリン 1 オン
[0535] [化 126]
Figure imgf000126_0001
[0536] 実施例 102で得られた 7—（3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)ー3—（2—ピペラジン 1ーィルフエ-ル）— 2H イソキノリン 1 オン 3.6mg(0.0089mmol)のァセトニトリ ノレ溶液（0.4mL)に卜リエチノレアミン 0.0185mL(0. 133mmol)とョードメタン 0.00 665mL(0.107mmol)を加え、室温にて 4時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得ら れた残渣を薄層クロマトグラフィー（NH F254s、メルク社、展開溶媒;ジクロロメタン
2
：メタノール =10:1、 Rf値： 0.8)にて展開し精製し、 7— (3—ヒドロキシピペリジン 1— ィル)—3— [2— (4—メチルビペラジン 1 ィル）フエ-ル]— 2H—イソキノリン 1 オン 1 .8mg (48%)を黄色固体として得た。
[0537] ^H—NMR (270MHz, CD OD) δ (ppm) :1.41—1.55 (1H, m), 1.64—1.7 7(1H, m), 1.90-2.07 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.48—2.66 (4H, m) , 2.8 3(1H, dd, J=12.0, 8. OHz), 2.90—3.03 (5H, m), 3.56—3.64 (IH, m), 3.73-3.87 (2H, m), 6.87(1H, s), 7.17(1H, ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5Hz ), 7.22(1H, dd, J = 8.0, 1.5Hz), 7.40(1H, ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5Hz) , 7.50(1H, dd, J = 9.0, 3. OHz), 7.58(1H, dd, J = 8.0, 1.5Hz), 7.63( IH, d, J = 9. OHz), 7.71 (IH, d, J = 3. OHz)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 419(M+H)。
[0538] [実施例 104]
7—チオモルホリン 4ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）—2H イソキノリン —1—オン
[0539] [化 127]
Figure imgf000127_0001
[0540] 実施例 1工程 Bで得られた 7—クロ口— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル) 2H イソ キノリン 1 オンを出発原料とし、実施例 4と類似の方法により合成した。
[0541] 'H-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :2.70—2.85 (4Η, m), 3.65—3.83
3
(4H, m), 6.46 (IH, s), 7.32(1H, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7.45—7.70 (4H , m) , 7.75(1H, d, J = 2.6Hz), 7.81 (IH, d, J = 7.3Hz), 8.93 (IH, brs) ESI (LC-MS positive mode)m/z 391(M+H)。
[0542] [実施例 105]
7- ( 1ーォキソチオモルホリン 4 ィル）—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H— イソキノリン 1一才ン [0543] [化 128]
Figure imgf000128_0001
[0544] 実施例 104で得られた 7—チオモルホリン 4ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ -ル)—2H イソキノリン 1 オン 20. lmg(0. O515mmol)を塩化メチレン 2. 3mL に溶解し、これに m クロ口過安息香酸 9. 8mg(0. 0566mmol)を加え 0°Cにて 2時 間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、抽出液 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (塩化メチレン：メタノール =20:1)で精製することにより、 7— ( 1 ォキソチォモ ルホリン 4 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル) 2H イソキノリン 1 オン 1 6. 6mg (79%)を淡黄色固体として得た。
[0545] ^H—NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2. 80—3. 00 (4Η, m), 3. 80 (2H, dt
3
, J=14. 9, 3. 8Hz), 4. 16 (2H, ddd, J = 3. 8, 9. 2, 13. 9Hz), 6.47(1H, s)
, 7. 37(1H, dd, J = 2. 6, 8. 9Hz), 7. 50—7. 70 (4H, m), 7. 77—7. 85 (2H, m), 8. 81 (1H, brs)
ESI (LC— MS positive mode)m/z 407(M+H)。
[0546] 以下の化合物（実施例 106—107)は、実施例 1工程 Bで得られた 7—クロ口— 3—(2— トリフルォロメチルフエ-ル)—2H—イソキノリン 1 オンを出発原料とし、実施例 20と 類似の方法により合成した。
[0547] [実施例 106]
7- ( (R)—3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)—2
H イソキノリン 1一才ン [0548] [化 129]
Figure imgf000129_0001
[0549] Ή-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.58—1.80 (2H, m), 1.82—2.00
3
(2H, m), 2.18 (1H, d, J = 6.9Hz), 3.13—3.38 (3H, m), 3.51 (1H, dd, J =3.0, 12.2Hz), 3.91-4.02(1H, m), 6.45(1H, s), 7.39(1H, dd, J = 2 .3, 8.9Hz), 7.43-7.70 (4H, m), 7.77—7.86 (2H, m), 8.50 (1H, brs) ESI (LC-MS positive mode)m/z 389(M+H)。
[0550] [実施例 107]
7- ( (S)—3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)—2 H イソキノリン 1一才ン
[0551] [化 130]
Figure imgf000129_0002
[0552] Ή-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.60—1.80 (2H, m), 1.82—2.03
3
(2H, m), 2.32 (1H, d, J = 6.6Hz), 3.13—3.38 (3H, m), 3.52 (1H, dd, J =3. 1, 12.0Hz), 3.91-4.02(1H, m), 6.45(1H, s), 7.38(1H, dd, J = 2 .6, 8.9Hz), 7.44-7.70 (4H, m), 7.77—7.85 (2H, m), 8.69 (1H, brs) ESI (LC-MS positive mode)m/z 389(M+H)。
[0553] 以下に示す化合物（実施例 108—111)は、実施例 80工程 Bで調製した 2, N, N- トリメチル -5-モルホリン- 4-ィルベンズアミドを出発原料とし、実施例 1工程 Bと類似 の方法により合成した。 [0554] [実施例 108]
7 モルホリンー 4ーィルー 3— o—トリル 2H イソキノリンー 1 オン
[0555] [化 131]
Figure imgf000130_0001
[0556] H—NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm) :2.41 (3H, s), 3.30 (4H, t, J=4.9
3
Hz), 3.91 (4H, t, J=4.9Hz), 6.42 (IH, s), 7.28—7.37 (5H, m), 7.50 ( IH, d, J = 8.8Hz), 7.81 (IH, d, J = 2.9Hz), 8.37(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 321(M+H)。
[0557] [実施例 109]
7 モルホリン 4ーィルー 3—ナフタレン 2—ィルー 2H イソキノリン 1 オン [0558] [化 132]
Figure imgf000130_0002
[0559] H—NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm) :3.33 (4H, t, J=4.9Hz), 3.91 (4H
3
, t, J=4.9Hz), 6.87(1H, s), 7.37(1H, dd, J = 2.4, 8.8Hz), 7.50—7.6 0(3H, m), 7.74 (IH, dd, J=l.7, 8.5Hz), 7.82(1H, d, J = 2.9Hz), 7.8 5-7.93 (2H, m), 7.96 (IH, d, J = 8.8Hz), 8.06 (IH, s), 8.80 (IH, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 357(M+H)。
[0560] [実施例 110]
3— (2—ジメチルァミノフエ-ル)—7 モルホリン 4ーィルー 2H イソキノリン 1 オン [0561] [化 133]
Figure imgf000131_0001
[0562] 反応に使用した 2— (N, N—ジメチルァミノ）ベンゾ-トリルは、文献公知の方法 (例え ί . Org. Chem.、第 48卷、第 2933— 2935 (1983)など）に従って調製した。
[0563] 'H-NMR (400MHz, CDCl) δ (ppm) :2.71 (6Η, s), 3.31 (4H, t, J=4.8
3
Hz), 3.91 (4H, t, J=4.8Hz), 6.70(1H, s), 7.09—7.25 (2H, m), 7.33 -7.37 (2H, m), 7.52—7.57 (2H, m), 7.81 (IH, s), 10.70(1H, brs) ESI (LC-MS positive mode)m/z 350(M+H)。
[0564] [実施例 111]
7 モルホリン 4ーィルー 3— (2 ピロリジン 1ーィルフエ-ル) 2H イソキノリン 1— オン
[0565] [化 134]
Figure imgf000131_0002
[0566] 反応に使用した 2—（1 ピロリジ -ル)ベンゾ-トリルは、文献公知の方法 (例えば U
S2002Z0193389など）に従って調製した。
[0567] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.85—1.90 (4Η, m), 3.04—3.08
3
(4H, m), 3.30 (4H, t, J=4.8Hz), 3.90 (4H, t, J=4.8Hz), 6.61 (IH, s) , 6.96-7.02 (2H, m), 7.31—7.53 (4H, m), 7.80 (IH, s), 9.67(1H, brs )
ESI (LC-MS positive mode)m/z 376(M+H)。 [0568] [実施例 112]
7-((S)-2, 3—ジヒドロキシプロピルァミノ）— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2
H イソキノリン 1一才ン
[0569] [化 135]
Figure imgf000132_0001
[0570] 実施例 38で得られた 7—ァミノ— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)—2H イソキノリ ンー 1 オン 608.5mg(2. Ommol)のエタノール溶液（10mL)に（R)—グリシドール 1 32.6 L (20mmol)を加え、加熱還流下ー晚撹拌した。反応液を濃縮することによ つて得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール =2 0:1)で精製することにより、 7—（（S)— 2, 3—ジヒドロキシプロピルァミノ)— 3—（2 トリ フルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1 オン 514.3mg(68%)を淡黄色ァモ ルファスとして得た。
[0571] ^H—NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.95—3.05 (1H, m), 3.23—3
6
.46 (3H, m), 3.64—3.73(1H, m), 4.66(1H, t, J = 5.3Hz), 4.84(1H, d , J = 5. OHz), 6.03(1H, t, J = 5.4Hz), 6.29(1H, s), 7.13(1H, dd, J = 2. 0, 8.8Hz), 7.24 (1H, d, J = 2. OHz), 7.40 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.58 (1H , d, J = 7.5Hz), 7.66(1H, t, J = 7.5Hz), 7.75(1H, t, J = 7.5Hz), 7.84 ( 1H, d, J = 7.5Hz), 11.24 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 379(M+H)。
[0572] [実施例 113]
7-((R)-2, 3—ジヒドロキシプロピルァミノ）— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2 H イソキノリン 1一才ン [0573] [化 136]
Figure imgf000133_0001
[0574] 実施例 38で得られた 7—ァミノ— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)—2H イソキノリ ンー 1 オンを用い実施例 112と類似の方法により合成した。
[0575] ^H—NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.95—3.05 (IH, m), 3.20—3
6
.46 (3H, m), 3.64—3.73(1H, m), 4.60—4.70(1H, m), 4.85 (IH, d, J =4.6Hz), 6.00—6.08 (IH, m), 6.29(1H, s), 7.13 (IH, dd, J = 2.0, 8. 3Hz), 7.24 (IH, s), 7.40(1H, d, J = 8.3Hz), 7.58(1H, d, J = 7.3Hz), 7.66(1H, t, J = 7.3Hz), 7.75(1H, t, J = 7.3Hz), 7.84(1H, d, J = 7.3H z), 11.24 (IH, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 379(M+H)。
[0576] [実施例 114]
7 イミダゾールー 1ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H イソキノリン— 1 —オン
工程 A
7 ョード—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）— 2H イソキノリン 1 オン [0577] [化 137]
Figure imgf000133_0002
実施例 38で得られた 7—ァミノ— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)—2H イソキノリ ンー 1 オン 1.52g(5. Ommol)の酢酸溶液（15mL)に 1規定硫酸水溶液（30mL) と亜硝酸ナトリウム 862.5mg(12.5mmol)を 0°Cにてカ卩え、 30分間撹拌したのちョ クイ匕ナトリウム 2.62g(17.511111101)、ョクィ匕銅（1)952.3mg(5. Ommol)をカロ免 80 °Cにて 1時間撹拌した。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃 縮することによって得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： へキサン = 1 :4 1： 2)とチォ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄することにより、 7—ョードー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1 オン 1.87g (90%)を淡黄 色固体として得た。
[0579] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :6.47(1Η, s), 7.31 (1Η, d, J = 8.6
3
Hz), 7.55 (1H, dd, J=l.7, 7.3Hz), 7.59—7.73 (2H, m), 7.83 (1H, dd , J = 2.0, 6.9Hz), 7.96(1H, dd, J=l.8, 8.4Hz), 8.72(1H, d, J=l.6H z), 9.06 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 416(M+H)。
[0580] 工程 B
7 イミダゾールー 1ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H イソキノリン— 1 —オン
[0581] [化 138]
Figure imgf000134_0001
[0582] 工程 Aで得られた 7 ョード—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)—2H イソキノリン — 1—オン 10.4mg(0. O25mmol)、ヨウィ匕銅（1)0.48mg(0. O025mmol)、イミダ ゾール 2. Omg(0. O3mmol)、リン酸カリウム 11. lmg(0. O525mmol)を 1, 4—ジ ォキサン 0.25mLに懸濁させ、これに N, N，ージメチルエチレンジァミン 2.6 Lを 加え、 110°Cで一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に飽和塩ィ匕アンモ ニゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後 濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレ ン：メタノール =25: 1—20: 1)で精製することにより、 7 イミダゾールー 1ーィルー 3—（ 2 —トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン— 1 オン 8.3mg (93%)を無色粘調 性油状物質として得た。
[0583] 'H-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :6.58 (1Η, s), 7.24 (1H, s), 7.41
3
(1H, s), 7.55-7.77 (5H, m), 7.84 (1H, dd, J=l.7, 7.6Hz), 7.98 (1H , s), 8.35 (1H, d, J = 2. OHz), 9.89 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 356(M+H)。
[0584] [実施例 115]
7— [1, 2, 4]トリァゾールー 1ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）— 2H イソ キノリン 1一才ン
[0585] [化 139]
Figure imgf000135_0001
[0586] 工程 Aで得られた 7—ョードー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン
1 オンを出発原料として用い、実施例 114工程 Bと類似の方法により合成した。
[0587] 'H-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :6.58 (1Η, s), 7.55—7.75 (4H, m)
3
, 7.80-7.88(1H, m), 8.16(1H, s), 8.17(1H, dd, J = 2.3H, 8.6Hz), 8 .64(1H, d, J = 2.3Hz), 8.68(1H, brs), 8.75(1H, s)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 357(M+H)。
[0588] [実施例 116]
7—テトラゾールー 1 ィル— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン— 1 —オン [0589] [化 140]
Figure imgf000136_0001
[0590] 実施例 38で得られた 7—ァミノ— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)—2H イソキノリ ン— 1 オンの酢酸溶液 0. 2mLにオルトギ酸トリメチル 17. 5μL·(0. 16mmol)とァ ジ化ナトリウム 9. 8mg(0. 15mmol)を加え、 80°Cにて 6時間撹拌した。反応液を室 温まで冷却後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2： 1)で精製することにより、 7—テトラゾ 一ルー 1ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）— 2H イソキノリン 1 オン 29. 8 mg (83%)を無色固体として得た。
[0591] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :6. 62 (1Η, s), 7. 57—7. 90 (5H, m)
3
, 8. 19(1H, dd, J = 2. 3, 8. 6Hz), 8. 61 (1H, d, J = 2. 3Hz), 9. 24 (1H, s) , 9. 71 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 358(M+H)。
[0592] [実施例 117]
7- ( (R)—3 ベンジルォキシー 2—メチルァミノプロピルァミノ）—3— (2—トリフルォロメ チルフエニル）—2H—イソキノリン 1 オン；および
[実施例 118]
7- ( (R) 4一べンジルォキシメチルー 3—メチルイミダゾリジン一 1一ィル) -3- ( 2—ト リフルォロメチルフエ-ル）—2H—イソキノリン 1 オン [0593] [化 141]
Ch i ra l
h i ra
Figure imgf000137_0001
[0594] Fmoc— Meser (Bzl)— OH lg (2. 3mmol)のジクロロメタン溶液に BOP試薬 1.
2g (2. 8mmol) , Ν, Ν—ジイソプロピルェチルァミン 0. 5mL (3mmol)及び Ν, O— ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩 273mg (2. 8mmol)をカ卩ぇ室温にて 1昼夜攪拌 した。反応液を 1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗 浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 2)で精製した。得られた油状物 850mgの中、 238mgを THF溶液 2mLとし、水素化リチウムアルミニウム 10mg (0 . 25mmol)の THF溶液 8mLに— 78°Cにて滴下した。— 78°Cにて 1. 5時間攪拌後、 さらに水素化リチウムアルミニウム 10mg (0. 25mmol)を加え— 78°Cにて 30分攪拌 した。反応液に 78°Cにて飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩ぇ室温まで昇温しセラ イトろ過後、濾液をジクロロメタンにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して生じた油状物を精製せずにメタノール 5mL に溶解し、 7—ァミノ一 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 2H イソキノリン一 1 オン 100mg (0. 33mmol)、酢酸 lmLを加えた。これに氷冷下にてシァノトリヒドロほう 酸ナトリウム 135mg (2. lmmol)をカ卩ぇ室温に昇温して 3時間攪拌した。反応液に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナト リウムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル：へキサン = 1 : 2— 2 : 1)で精製することにより、黄色泡状物質を得た。この黄 色泡状物質のジクロロメタン溶液 5mLにピペリジン lmLをカ卩えて、室温にて攪拌し た。 4時間後、反応液を濃縮後、 1N塩酸 2mL及びメタノール 2mLをカ卩ぇ 40°Cにて 攪拌した。 6時間後、反応液を氷冷下にて 1N水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣を分取用ァミノ TLC (富士シリシァ化学 (株） PLC05：ジクロロメタン：メタノール = 20： 1)で精製することにより、 7- ( (R)— 3—ベン ジルォキシー 2—メチルァミノプロピルァミノ）—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1 オン 48mg (31%)を黄色泡状物質とともに、 7—（(R)— 4一べンジ ルォキシメチルー 3—メチルイミダゾリジン一 1ーィル）ー3—（ 2 トリフルォロメチルフエ -ル) 2H イソキノリン 1 オン 28mg (17%)を黄色泡状物質として得た。
[0595] 7- ( (R)—3 ベンジルォキシー 2—メチルァミノプロピルァミノ）—3— (2—トリフルォロメ チルフエ-ル)—2H—イソキノリンー 1 オン（実施例 117)
'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2.43 (3Η, s), 2. 99—3. 04 (IH, m)
3
, 3. 18-3. 27(1H, m), 3. 34—3.42 (IH, m), 3. 54—3. 66 (2H, m), 4. 55 ( 2H, s), 4. 73(1H, brt), 6.42(1H, s), 7. 01 (IH, dd, J = 2. 31, 8. 24Hz) , 7. 31-7. 39 (6H, m), 7.48 (IH, d, J = 2.47Hz) , 7. 52—7. 67 (3H, m), 7. 80 (IH, d, J = 6. 76Hz)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 482(M+H)。
[0596] 7- ( (R) 4一べンジルォキシメチルー 3—メチルイミダゾリジン一 1一ィル)—3— ( 2—ト リフルォロメチルフエ-ル)—2H—イソキノリン 1 オン（実施例 118)
'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2. 53 (3Η, s), 3. 05—3. 10 (IH, m)
3
, 3. 38-3. 44 (IH, m), 3. 57(1H, dd, J = 5.44, 9. 73Hz) , 3. 63—3. 71(2 H, m), 3. 86 (IH, d, J=4. 78Hz) , 4. 57(1H, d, J=4. 78Hz) , 4. 60 (2H, s ), 6.44 (IH, s), 6. 91-6. 95(1H, m), 7. 27—7. 37 (5H, m), 7.43(1H, d , J = 8. 90Hz) , 7.47-7. 67 (3H, m), 7. 80(1H, d, J = 7.42Hz) , 8. 30(1H , s)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 494(M+H)。
[0597] [実施例 119]
7—メチルァミノ— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1 オン 工程 A
7—ブロモー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）— 2H イソキノリン一 1 オン [0598] [化 142]
Figure imgf000139_0001
[0599] WO2002/083066または US4282365に開示された方法により調製すること力 S できる 2 プロモー 5 メチル安息香酸から、実施例 1工程 Aと類似の方法により 5—ブ 口モー 2, N—ジメチルベンズアミドを調製した。これを出発原料とし実施例 1工程 Bと 類似の方法により、 7—ブロモー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン 一 1 オンを合成した。
[0600] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 6. 48 (1Η, s) , 7. 45 (1H, d, J = 8. 5
3
8Hz) , 7. 53-7. 56 (1H, m) , 7. 61—7. 72 (2H, m) , 7. 76—7. 84 (2H, m) , 8. 53 (1H, d, J= l. 98Hz) , 8. 87 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 368 (M+H) , 370 (M+H + 2)。
[0601] 工程 B
7—メチルァミノ— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1 オン [0602] [化 143]
Figure imgf000139_0002
[0603] 工程 Aで調製した 7—ブロモー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)—2H イソキノリン — 1—オン 30mg (0. 08mmol)、ヨウィ匕銅（1) 18. 6mg (0. 098mmol)、酢酸セシゥ ム 39. lmg (0. 204mmol)を乾燥したジメチルホルムアミド 0. 5mLに懸濁し、 40% メチルァミン-メタノール溶液 200 Lをカ卩ぇ 100°Cでー晚撹拌した。反応液に水を 加え、塩化メチレンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。抽出液を濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 塩化メチレン:メタノール =100: 1)で精製することにより、 7-メチルァミノ- 3- (2-トリ フルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1 オン 15.4mg(61%)を得た。
[0604] 'H-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :1.25 (IH, s), 2.98 (3H, s), 6.44
3
(IH, s), 7.02(1H, dd, J=2.6, 8.6Hz), 7.40(1H, d, J = 8.6Hz), 7.50
-7.65 (4H, m), 7.80(1H, d, J = 7.9Hz), 8.29(1H, m)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 319(M+H)。
[0605] 以下の化合物（実施例 120— 130)は実施例 38で得られた 7 アミノー 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル)—2H イソキノリン 1 オンを出発原料とし、実施例 57と類似 の方法により合成した。
[0606] [実施例 120]
[1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィル
]力ルバミン酸プロピル
[0607] [化 144]
Figure imgf000140_0001
[0608] H—NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.00 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.58—1.
3
78 (2H, m), 4.17(2H, t, J = 6.8Hz), 6.48 (IH, s), 6.96—7.00 (IH, m) , 7.54—7.69 (4H, m), 7.82 (IH, d, J = 7.2Hz), 8.05—8.30 (2H, m), 8. 56 (IH, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 391(M+H)。
[0609] [実施例 121]
[1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィル ]力ルバミン酸イソプロピル [0610] [化 145]
Figure imgf000141_0001
[0611] Ή-NMR (400MHz, CDCl) δ (ppm) :1.34 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.37(3
3
H, d, J=6.4Hz), 5.03-5.09 (IH, m), 6.48 (IH, s), 6.75—6.85 (IH, m), 7.52-7.69 (4H, m), 7.82(1H, d, J = 8. OHz), 8.09(1H, d, J = 2.4 Hz), 8.12(1H, brs), 8.41 (IH, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 391(M+H)。
[0612] [実施例 122]
[1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィル ]力ルバミン酸イソブチル
[0613] [化 146]
Figure imgf000141_0002
[0614] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :0.99 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.95—2
3
.06 (IH, m), 4.00 (2H, d, J = 6.6Hz), 6.49(1H, s), 6.93—7.02(1H, m ), 7.55-7.70 (4H, m), 7.82 (IH, d, J = 7.3Hz), 8.09—8.20 (2H, m), 8 .53 (IH, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 405(M+H)。
[0615] [実施例 123]
[1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィル ]力ルバミン酸ペンチル ίί 邈ベ , [
[9SIp«^] [Ϊ290] °(+ ν)8ε z/ra SPV-ΙΉ
Figure imgf000142_0001
-01 ·8 ' (ZH9S ·Ζ = Γ'Ρ 'ΗΙ)Ι8 ' L '(^ 'Η ）69 ' L ' 'Η9)ε ' L—
IS ' L '(s 'Ηΐ)6 ·9 '(s ΉΖ)£Ζ 'g: (U W) g (\ο θ 'ZH 0 S)H N-HT [0290]
Figure imgf000142_0002
[Sfl^ [6190]
[^SIpM^] [8Ϊ90] 8 zZra SPV-ΙΉ
(sjq *HI)08 ·8 ' 'HS)9I '8-11 ·8 ' (ZHS6 'Ζ = Γ 'Ρ 'HI
)28 ' L '(m 'HS)OZ 'Z-09 ' L ' (ZH89 ·8 = ΓΡ 'HS)99 ' L '(s 'HI)II ' L '(s
'Ηΐ)6 ·9 ' (ZH09 ·9 = Γ 'HS)6I ' '(^ 'UZ)ZL Ί-99 Ί '(^ 'H ）8S · I-9S Ί ' (ZH09 '9 = Γ ' 'HS)S6 Ό: (^dd) 9 ( ΐοαθ 'ZH 0 S)H N-H. [ΖΪ90]
Figure imgf000142_0003
[9190] l79.l00/S00Zdf/X3d OH [0622] [化 149]
Figure imgf000143_0001
[0623] Ή-NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm) :4.70—4.73 (2H, m), 5.29 (IH, d
3
, J= 10.4Hz) , 5.39 (IH, d, J= 16. OHz) , 5.95—6.05 (IH, m), 6.49 (IH , s), 6.97-7.01 (IH, m), 7.54—7.69 (4H, m), 7.82 (IH, d, J = 8. OHz) , 8.05-8.20 (2H, m), 8.43 (IH, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 389(M+H)。
[0624] [実施例 126]
[1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィル ]力ルバミン酸ブター 2—ィ-ル
[0625] [化 150]
Figure imgf000143_0002
[0626] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.86 (3Η, s), 4.77 (2H, s), 6
6
.43(1H, s), 7.62-7.81 (5H, m), 7.87(1H, d, J = 7.9Hz), 8.37(1H, s) , 10.14(1H, s), 11.53(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 401(M+H)。
[0627] [実施例 127]
[1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィル ]力ルバミン酸 2—（2—メトキシエトキシ）ェチル [0628] [化 151]
Figure imgf000144_0001
[0629] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :3.38 (3H, s), 3.55—3.58 (2H, m)
3
, 3.66-3.69 (2H, m), 3.76—3.79 (2H, m), 4.36—4.39 (2H, m), 6.49 ( IH, s), 7.33 (IH, s), 7.55 (2H, d, J = 8.57Hz) , 7.60—7.70 (2H, m), 7 .81 (IH, d, J = 7.25Hz) , 8. 12(1H, brs), 8.14(1H, s), 8.78 (IH, brs) EI-MS m/z 450(M+)。
[0630] [実施例 128]
[1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィル ]力ルバミン酸 3—メトキシー 2, 2—ジメチルプロピル
[0631] [化 152]
Figure imgf000144_0002
[0632] Ή-NMR (400MHz, CDCl) δ (ppm) :0.98 (6H, s), 3.19 (2H, s), 3.33
3
(3H, s), 4.04 (2H, s), 6.49 (IH, s), 7.10—7.20 (IH, m), 7.55—7.69 ( 4H, m), 7.82(1H, d, J = 7.2Hz), 8.10—8.20 (2H, m), 8.61 (IH, brs) ESI (LC-MS positive mode) m/z 449(M+H)。
[0633] [実施例 129]
[1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィル ]力ルバミン酸 2—メトキシェチル [0634] [化 153]
Figure imgf000145_0001
[0635] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.30 (3H, s), 3.59 (2H, t, J =
6
4.6Hz), 4.25 (2H, t, J=4.6Hz), 6.42 (IH, s), 7.60—7.88 (6H, m), 8 .40(1H, s), 10.10(1H, s), 11.51 (IH, s)
ESI (LC— MS positive mode)m/z 407(M+H)。
[0636] [実施例 130]
[1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィル ]力ルバミン酸 2—べンジルォキシェチル
[0637] [化 154]
Figure imgf000145_0002
[0638] H—NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm) :3.75 (2H, t, J=4.7Hz), 4.39 (2H
3
, t, J=4.7Hz), 4.60 (2H, s), 6.48 (IH, s), 7.02—7.12 (IH, m), 7.29— 7.37 (5H, m), 7.52—7.69 (4H, m), 7.82(1H, d, J = 7.2Hz), 8.05—8.1 5(2H, m), 8.49 (IH, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 483(M+H)。
[0639] [実施例 131]
[1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィル ]力ルバミン酸 2—ヒドロキシェチル [0640] [化 155]
Figure imgf000146_0001
[0641] 実施例 130で得られた [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒ ドロイソキノリン— 7 ィル]力ルバミン酸 2—べンジルォキシェチル 44. 9mg (0. 093m mol)のメタノール溶液（5mL)に 10%PdZC4. 5mgを加え、水素雰囲気下室温に て 2時間 20分激しく撹拌した。不溶物を濾去しろ液を濃縮後得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製することにより [1ーォキソー 3— (2—トリ フルォロメチルフエ-ル)—1 , 2—ジヒドロイソキノリンー 7 ィル]力ルバミン酸 2—ヒドロキ シェチル 33mg (90%)を得た。
[0642] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 2. 68—2. 78 (1Η, m) , 3. 83—3. 93
3
(2H, m) , 4. 33 (2H, t, J=4. 6Hz) , 6. 51 (1H, s) , 7. 53—7. 67 (5H, m) , 7
. 79 (1H, d, J = 7. 3Hz) , 8. 14—8. 24 (2H, m) , 8. 94 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 393 (M+H)。
[0643] [実施例 132]
[ 1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)—1 , 2—ジヒドロイソキノリンー 7 ィル] 力ルバミン酸（R)—2, 3—ビスべンジルォキシプロピル
[0644] [化 156]
Figure imgf000146_0002
[0645] (S)— (—)— 1, 2—ジベンジルグリセロール 0. 50mL (l. 98mmol)、 N、 N—ジイソ プロピルェチルァミン 0.69mL(3.96mmol)の混合物をジクロロメタン 5mlに溶解し 、トリホスゲン 294mg(0.99mmol)のジクロロメタン溶液 5mLに、氷冷下滴下した後 、室温にて 30分攪拌した。反応液を濃縮した後、ジクロロメタン 5mL〖こ溶解し、（R)— 2, 3 ビス ベンジルォキシープロピルクロ口ホルメートのジクロロメタン溶液（1.98m mol/5mL)として得た。
[0646] 実施例 38で調製した 7-ァミノ一 3- (2-トリフルォロメチルフエ-ル) 2H-イソキノリ ンー1 オン 100mg(0.33mmol)、N、 N—ジイソプロピルェチルァミン 0.29mL(l. 65mmol)の混合物をジクロロメタン 3mlに溶解し、氷冷下、上記のクロ口ホルメート溶 液 2.5mLをカ卩えた後、室温にて 20時間攪拌した。反応液を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム 水溶液に注下し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロ口メタ ン:メタノール =100: 1)で精製することにより、 [1ーォキソー 3— (2 トリフルォロメチル フエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリン— 7 ィル]力ルバミン酸 (R)— 2, 3 ビスべンジル ォキシプロピル 49mg (25%)を淡黄色油状物質として得た。
[0647] ^H—NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.60 (2H, ddd, J=12.0, 10.1
6
, 5.3Hz), 3.84(1H, m), 4.27(1H, dd, J=ll.6, 5.3Hz), 4.38(1H, dd
, J=ll.6, 4.0Hz), 4.50 (2H, s), 4.63 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.23—7.
33(11H, m), 7.45—7.60 (4H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.93(1H, s
), 8.17(1H, brs), 9.72(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 603(M+H)。
[0648] 以下に示す化合物（実施例 133— 137)は実施例 38で得られた 7—ァミノ- 3— (2-ト リフルォロメチルフエ-ル )—2H—イソキノリン 1 オンと適当なアルコール、またはチ オールを出発原料とし、実施例 132と類似の方法により合成した。
[0649] [実施例 133]
[1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィル
]一力ルバミン酸 2—べンジルォキシー1一べンジルォキシメチルェチル [0650] [化 157]
Figure imgf000148_0001
[0651] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.71 (4H, d, J = 5. OHz), 4.4
6
9(2H, d, J=12. OHz), 4.54 (2H, d, J=12.2Hz), 5.20 (1H, dt, J = 5.0, 5. OHz), 6.45 (1H, s), 7.24—7.31(10H, m), 7.50—7.63 (4H, m), 7.7 5(1H, d, J = 8.2Hz), 7.83(1H, brs), 8.12(1H, d, J = 2.3Hz), 8.17(1H , d, J = 8.4Hz), 9.89 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 603(M+H)。
[0652] [実施例 134]
[1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィル ]力ルバミン酸シクロへキシルメチル
[0653] [化 158]
Figure imgf000148_0002
[0654] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :0.97—1.25 (6Η, m), 1.64—1
6
.76 (5H, m), 3.93 (2H, d, J = 6.4Hz), 6.40 (1H, s), 7.58—7.86 (6H, m ), 8.38(1H, d, J = 2.3Hz), 9.92(1H, s), 11.50(1H, s)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 445(M+H)。
[0655] [実施例 135]
[1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィル ]力ルバミン酸シクロへキシル [0656] [化 159]
Figure imgf000149_0001
[0657] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.15—1.99(10H, m), 4.67(
6
IH, m), 6.41 (IH, s), 7.59—7.88 (6H, m), 8.40 (IH, d, J = 2.2Hz), 9. 90 (IH, s), 11.48 (IH, s)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 431(M+H)。
[0658] [実施例 136]
[1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィル ]力ルバミン酸フラン— 3—ィルメチル
[0659] [化 160]
Figure imgf000149_0002
[0660] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :5.06 (2Η, s), 6.41 (IH, s), 6
6
.60(1H, s), 7.59-7.87 (9H, m), 8.40(1H, d, J = 2.3Hz), 10.0(1H, br s)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 429(M+H)。
[0661] [実施例 137]
[1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィル ]チォカルバミン酸 S ェチル [0662] [化 161]
Figure imgf000150_0001
[0663] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.29 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.92
6
(2H, dd, J=14.5, 7.3Hz), 6.44 (1H, s), 7.62—7.89 (6H, m), 8.48(1 H, d, J=2.3Hz), 10.60(1H, s), 11.55(1H, s)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 393(M+H)。
[0664] [実施例 138]
[1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィル ]力ルバミン酸 (R)—2, 3—ジヒドロキシプロピル
[0665] [化 162]
Figure imgf000150_0002
[0666] 実施例 132で合成した [1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒ ドロイソキノリン— 7 ィル]力ルバミン酸 (R)—2, 3 ビスべンジルォキシプロピル 26mg (0.043mmol)、水酸ィ匕ノラジウム 5mg(0.036mmol)、醉酸 0.2mL(3.49mm ol)の混合物をエタノール 3mLに懸濁し、水素雰囲気下 2時間攪拌した。反応液をセ ライトろ過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メ タノール =10: 1)で精製することにより、 [1ーォキソー 3— (2 トリフルォロメチルフエ- ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリン— 7 ィル]力ルバミン酸 (R)— 2, 3—ジヒドロキシプロピ ル 18mg (100%)を淡黄色油状物質として得た。
[0667] ^H—NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.42 (2H, m), 3.73(1H, dt, J =5.0, 5.0Hz), 4.03(1H, dd, J=ll.0, 6.4Hz), 4.17(1H, dd, 11.0, 4 .2Hz), 5.40 (2H, brs), 6.41 (IH, s), 7.59—7.88 (6H, m), 8.41 (IH, s) , 10.04 (IH, s), 11.50(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 423(M+H)。
[0668] [実施例 139]
[1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィル ]力ルバミン酸 2—ヒドロキシー 1ーヒドロキシメチルェチル
[0669] [化 163]
Figure imgf000151_0001
[0670] 実施例 133で合成した [1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒ ドロイソキノリン— 7 ィル]力ルバミン酸 2 ベンジルォキシー 1—ベンジルォキシメチル ェチルを出発原料として用い、実施例 138と類似の方法により合成した。
[0671] ^H—NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.58 (2H, dd, J=ll.6, 5.5H
6
z), 3.63 (2H, dd, J=ll.6, 5.5Hz), 4.77(1H, dt, J = 5.5, 5.5Hz), 5.7 0(2H, brs), 6.41 (IH, s), 7.59—7.88 (6H, m), 8.42 (IH, s), 10.02(1 H, s)ll.50(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 423(M+H)。
[0672] [実施例 140]
[3— (2—モルホリン 4ーィルフエ-ル)— 1 ォキソ—1, 2—ジヒドリイソキノリン 7—ィ ル]力ルバミン酸ェチル
工程 A
7—ァミノ— 3— (2 モルホリン 4ーィルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1 オン [0673] [化 164]
Figure imgf000152_0001
[0674] 実施例 97工程 Aで合成した 7 クロロー 3—（2 モルホリン 4ーィルフエ-ル )—2H— イソキノリン- 1-オンを原料とし、実施例 38と類似の方法により合成した。
[0675] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm) :2. 95—2. 99 (4Η, m), 3. 84—3. 90
3
(4H, m), 4. 00 (2H, brs), 6. 67(1H, s), 7. 05(1H, dd, J = 2. 0, 7. 1Hz), 7. 10-7. 20 (2H, m), 7. 35—7.45 (2H, m), 7. 55—7. 59 (IH, m), 7. 64(1 H, d, J=2.4Hz), 10. 86 (IH, brs)
ESI (LC-MS positive mode) m/z322 (M +H) 0
[0676] 工程 B
[3— (2—モルホリン 4ーィルフエ-ル)— 1 ォキソ—1, 2—ジヒドリイソキノリン 7—ィ ル]力ルバミン酸ェチル
[0677] [化 165]
Figure imgf000152_0002
[0678] 工程 Aで得られた 7 アミノー 3— (2 モルホリン 4ーィルフエ-ル)—2H イソキノリン
1 オンを出発原料とし、実施例 57と類似の方法により合成した。
[0679] ^H—NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm) :1. 35 (3Η, t, J = 7. 2Hz), 2. 98 (4H
3
, t, J=4.4Hz), 3. 88 (4H, t, J=4. 4Hz), 4. 27 (2H, q, J = 7. 2Hz), 6. 72 ( IH, s), 6. 81 (IH, brs), 6. 99—7. 25 (2H, m), 7. 37—7.43(1H, m), 7. 56 -7. 63 (2H, m), 8. 04 (IH, brs), 8. 20 (IH, bs), 10. 95 (IH, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 394(M+H)。 [0680] [実施例 141]
[3— (4—フルォロ— 2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1 ォキソ 1, 2—ジヒドリイソキノ リンー 7—ィル]力ルバミン酸ェチル
[0681] [化 166]
Figure imgf000153_0001
[0682] 実施例 140と類似の方法により合成した。
[0683] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm) :1. 35 (3Η, t, J = 6. 8Hz), 4. 27 (2H
3
, q, J = 6. 8Hz), 6.46 (IH, s) , 6. 85 (IH, brs), 7. 35—7. 39 (IH, m), 7. 5 1-7. 57 (3H, m), 8. 09 (IH, brs), 8. 17(1H, brs), 8.45 (IH, brs) ESI (LC-MS positive mode)m/z 395(M+H)。
[0684] [実施例 142]
[ 1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル) 1 , 2—ジヒドロイソキノリン— 7—ィ ル]力ルバミン酸ェチル
[0685] [化 167]
Figure imgf000153_0002
[0686] 実施例 141と類似の方法により合成した。
[0687] 'H-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :1. 35 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 4. 28 (2H
3
, q, J = 7. 1Hz), 6. 66 (IH, s) , 6. 83—6. 93 (IH, m), 7.40—7. 61 (5H, m) , 8. 08-8. 13 (2H, m), 8. 64 (IH, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 393(M+H)。 [0688] [実施例 143]
メチル [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7—ィル]力ルバミン酸ェチル
[0689] [化 168]
Figure imgf000154_0001
[0690] 実施例 119工程 Bで得られた 7 メチルアミノー 3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル)
2H-イソキノリン- 1-オンを出発原料とし、実施例 57と類似の方法により合成した。
[0691] 'H-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :1.27 (3Η, t, J = 7.1Hz), 3.41 (3H
3
, s), 4.22 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6.52(1H, s) , 7.55—7.72 (5H, m), 7.83( 1H, dd, J=l.7, 8.1Hz), 8.20(1H, d, J = 2.3Hz), 8.72(1H, brs) ESI (LC-MS positive mode)m/z 391(M+H)。
[0692] [実施例 144]
メチル [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7 ィル]力ルバミン酸 2—ヒドロキシェチル
[0693] [化 169]
Figure imgf000154_0002
[0694] 実施例 119工程 Bで得られた 7 メチルアミノー 3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル) 2H イソキノリン 1 オンを出発原料とし、実施例 130、続く実施例 131と類似の方 法により合成した。
[0695] 'H-NMR (500MHz, CDCl ) δ (ppm) :2.47(1Η, brs), 3.43 (3Η, s), 3.7 8-3.88 (2H, m), 4.29—4.33 (2H, m), 6.52 (1H, s), 7.53—7.60 (2H, m ), 7.63-7.71 (3H, m), 7.82—7.84 (1H, m), 8.26 (1H, d, J=l.81Hz), 8.72(1H, brs)
EI-MS m/z 406(M+)。
[0696] [実施例 145]
3- (4—ヒドロキシー 2 メチルフエ-ル)—7— (3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル) 2H イソキノリン 1一才ン
[0697] [化 170]
Figure imgf000155_0001
[0698] 実施例 90で得られた 7—（3—ヒドロキシピペリジン 1 ィル)ー3— (4ーメトキシー 2—メ チルフエ-ル）一 2H イソキノリン 1 オン 17mg (0.0466mmol)のジクロロメタン溶 液（0.5mL)に 1M三臭化ほう素ジクロロメタン溶液 0.070mL(0.070mmol)を 0 °Cで加え、同温度にて 30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加えたのちジクロロメタン Zメタノール（5: 1)で抽出した。抽出液を減圧下濃縮し得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノール =20: 1—10 ： 1)にて精製することにより、 3— (4ーヒドロキシー 2 メチルフエ-ル)一 7— (3—ヒドロキ シピペリジン 1 ィル) 2H イソキノリン— 1 オン 10mg (61%)を淡褐色固体として 得た。
[0699] ^H—NMR (270MHz, CD OD) δ (ppm) :1.30—1.43 (1H, m), 1.52—1.6
3
6(1H, m), 1.77-1.95 (2H, m), 2.17(3H, s), 2.70(1H, dd, J=ll.5, 8 .5Hz), 2.76-2.85 (1H, m), 3.41—3.50 (1H, m), 3.60—3.76 (2H, m) , 6.36(1H, s), 6.60(1H, dd, J = 8.5, 2.5Hz), 6.63(1H, d, J = 2.5Hz) , 7.07(1H, d, J = 8.5Hz), 7.38(1H, dd, J = 9.0, 2.5Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.5Hz) ESI (LC-MS positive mode) m/z 351 (M+H)。
[0700] [実施例 146]
3— (2—クロ口フエ-ル）一 7 モルホリン 4ーィルー 2H イソキノリン 1 オン [0701] [化 171]
Figure imgf000156_0001
[0702] 実施例 80工程 Bで調製した 2, N, N—トリメチルー 5 モルホリン 4ーィルベンズアミ ドを原料として、実施例 1工程 Bと類似の方法により合成した。
[0703] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm) : 3. 32 (4Η, m) , 3. 91 (4H, m) , 6. 5
3
7 (1H, s) , 7. 34-7. 41 (3H, m) , 7. 48—7. 53 (3H, m) , 7. 81 (1H, d, J = 2. 9Hz) , 8. 49 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 341 (M+H)。
[0704] [実施例 147]
2—ヒドロキシー N— ( 1 ォキソ 3 フエ-ルー 1 , 2—ジヒドロイソキノリンー 7 ィル）ァセ トアミド
[0705] [化 172]
Figure imgf000156_0002
実施例 60で調製した 2 ベンジルォキシー N— ( 1 ォキソ 3 フエ-ルー 1 , 2 ジヒド 口イソキノリン 7—ィル)ァセトアミドの白濁したメタノール溶液 5mLに、溶液が透明に なるまでジクロロメタンを添カ卩し、 10%Pd— C 10mgカ卩え、水素雰囲気下 8時間攪拌 した。反応液をセライトろ過後、濾液を濃縮し、 2—ヒドロキシー N—（1 ォキソ 3 フエ 二ルー 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7 ィル）ァセトアミド 7.8mg(46%)を黄色固体と して得た。
[0707] iH—NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :4.04 (2H, s), 5.81(1H, brs),
6
6.68 (1H, s), 7.44-7.52 (2H, m), 7.67(1H, d, J = 8.58Hz) , 7.77—7.
80 (2H, m), 7.97(1H, dd, J=l.98, 8.58Hz) , 8.68(1H, d, J = 2.31Hz)
, 11.46 (1H, m)
EI-MS m/z 293(M— H+)。
[0708] [実施例 148]
3 フエ-ルー 7— ((2S, 3R)-2, 3, 4—トリヒドロキシブチルァミノ）— 2H イソキノリン
—1—オン
[0709] [化 173]
Figure imgf000157_0001
[0710] 実施例 39で調製した 7 アミノー 3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オンを原料として 用い、実施例 41と類似の方法により合成した。
[0711] 'H-NMR (270MHz, CD OD) δ (ppm) :3.24 (1H, dd, J = 7.59, 12.87H
3
z), 3.57-3.64 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 5.94Hz) , 3.77—3.86 (2H, m) , 6.84(1H, s), 7.19(1H, dd, J = 2.31, 8.58Hz) , 7.37—7.52 (5H, m), 7.66-7.70 (2H, m)
FAB-MS m/z 341(M+H)。
[0712] [実施例 149]
7—（2, 2—ジメチルヒドラジノ)—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリ ン一 1—オン [0713] [化 174]
Figure imgf000158_0001
[0714] 実施例 1工程 Bで調製した 7 クロ口— 3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル) 2H イソ キノリン- 1-オンを原料とし、実施例 4と類似の反応により合成した。
[0715] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 2. 58 (6Η, s) , 4. 54 (1H, s) , 6. 44
3
(1H, s) , 7. 32 (1H, dd, J= 2. 5, 8. 6Hz) , 7. 44 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 50 -7. 68 (3H, m) , 7. 76—7. 83 (2H, m) , 8. 58 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 348 (M+H)。
[0716] [実施例 150]
3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 7— (1, 2, 2—トリメチルヒドラジノ）—2H イソキ ノリン— 1—オン
[0717] [化 175]
Figure imgf000158_0002
[0718] 実施例 149で得られた 7—（2, 2—ジメチルヒドラジノ）ー3—（ 2 トリフルォロメチルフ ェ -ル） 2H イソキノリン— 1 オン 28mgのメタノール溶液 lmLに 0. lmLの酢酸、 ホノレマリン 370/0水溶液 26. 2 /z L、シァノトリヒドロまう酸ナトリウム 25. 3mg (0. 403 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮することに より得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 2- 2 : 1)で精製することにより、 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル) 7—（1, 2, 2—トリメ チルヒドラジノ)—2H イソキノリン 1 オン 25.5mg (88%)を淡黄色固体として得た [0719] 'H-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :2.52 (6Η, s), 2.92 (3H, s), 6.46
3
(1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.50—7.67 (4H, m), 7.72(1H, dd, J =2.6, 8.9Hz), 7.76-7.83 (1H, m), 8.33 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 362(M+H)。
[0720] [実施例 151]
7— (N—べンズヒドリリデンヒドラジノ）—3— ( 2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソ キノリン 1一才ン
[0721] [化 176]
Figure imgf000159_0001
[0722] 実施例 1工程 Bで調製した 7 クロロー 3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル)—2H イソ キノリン- 1-オンを原料とし、実施例 4と類似の反応により合成した。
[0723] 'H-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :6.47(1Η, s), 7.30—7.40 (5Η, m)
3
, 7.47-7.70 (9H, m), 7.71—7.84 (4H, m), 8.36 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 484(M+H)。
[0724] [実施例 152]
1ーメチルー 3— [1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキ ノリンー 7—ィル]尿素 [0725] [化 177]
Figure imgf000160_0001
[0726] 実施例 114工程 Aで得られた 7—ョードー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H— イソキノリン 1 オン 20. 8mg(0. O5mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ ジゥム 2. 2mg(0. O025mmol)、 9, 9 ジメチルー 4, 5—ビス（ジフエ-ルホスフイノ） キサンテン 4. 2mg(0. O075mmol)、炭酸セシウム 22. 8mg(0. 07mmol)、メチル 尿素 4. 44mg(0. 06mmol)の 1, 4—ジォキサン溶液 0. 5mLを、 110。Cにてー晚撹 拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチ ルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮することにより得 られた残渣を薄層クロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール = 20： 1)で精製するこ とにより、 1ーメチルー 3— [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 1, 2 ジヒド 口イソキノリン 7 ィル]尿素 1. 7mg (9%)を無色固体として得た。
[0727] ^H—NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2. 67(3H, d, J=4. 6Hz), 6. 2
6
5—6. 35 (1H, m), 6. 38 (1H, s), 7. 54 (1H, d, J = 8. 6Hz), 7. 57—7. 90(5 H, m), 8. 28 (1H, d, J = 2. 3Hz), 9. 04 (1H, brs), 11.40(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 362(M+H)。
[0728] [実施例 153]
N—メチルー N—[ 1 ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)—1 , 2—ジヒドロイソ キノリン 7—ィル]ホルムアミド [0729] [化 178]
Figure imgf000161_0001
[0730] 実施例 119工程 Bで得られた 7—メチルァミノ— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)― 2H イソキノリン 1 オンを出発原料として用い、実施例 57と類似の方法により合成 した。
[0731] 'H-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.41 (3Η, s), 6.54 (1H, s), 7.47
3
-7.74 (5H, m), 7.79—7.88 (1H, m), 8.14(1H, d, J = 2.6Hz), 8.63(1 H, s), 9.37(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 347(M+H)。
[0732] [実施例 154]
N— [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7— ィル]ベンズアミド
[0733] [化 179]
Figure imgf000161_0002
[0734] 実施例 38で得られた 7 アミノー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノ リン一 1 オンを出発原料として用い、実施例 57と類似の方法により合成した。
[0735] ^H—NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :6.48 (1H, s), 7.54—7.82 (8H
6
, m) , 7.89 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.05 (2H, dd, J = 7.8, 2. 1Hz), 8.75(1H , d, J = 2.1Hz), 10.59(1H, s), 11.57(1H, s)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 409(M+H)。
[0736] [実施例 155] N— [1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7 ィル]—2—チォフェン 2—ィルァセトアミド
[化 180]
Figure imgf000162_0001
[0738] 実施例 38で得られた 7 アミノー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)—2H イソキノリ ンー 1 オンを出発原料として用い、実施例 57と類似の方法により合成した。
[0739] ^H—NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.95 (2H, s), 6.45 (1H, s), 7
6
.00—7.04 (2H, m), 7.42(1H, dd, J = 5.0, 1.4Hz), 7.62—7.80 (4H, m) , 7.86(1H, d, J = 8.7Hz), 7.93(1H, dd, J = 8.7, 2. 1Hz), 8.55(1H, d, J = 2. 1Hz), 10.55(1H, s), 11.54(1H, s)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 429(M+H)。
[0740] [実施例 156]
N—（1 ォキソ 3 フエ-ルー 1, 2—ジヒドロイソキノリン 7 ィル）ァセトアミド [0741] [化 181]
Figure imgf000162_0002
[0742] 実施例 39で得られた 7 アミノー 3 フエ二ルー 2H イソキノリン一 1 オンを出発原料 として用い、実施例 57と類似の方法により合成した。
[0743] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.10(3H, s), 6.87(1H, s), 7
6
.40-7.52 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.4Hz), 7 .86(1H, d, J = 8.4Hz), 8.52(1H, s), 10.22(1H, s), 11.43(1H, s) EIMS m/z 278(M+)。 [0744] [実施例 157]
6 クロ口— 7—モルホリン 4ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H イソキ ノリン— 1—オン
工程 A
2, N ジメチルー 5 モルホリン 4ーィルベンズアミド
[0745] [化 182]
Figure imgf000163_0001
[0746] 実施例 1工程 Aで得られた 5—クロ口— 2, N-ジメチルベンズアミドを出発原料とし、 実施例 80工程 Bと類似の方法により合成した。
[0747] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm) : 2. 34 (3Η, s) , 2. 99 (3H, d, J = 5. 2
3
Hz) , 3. 11 (4H, t, J=4. 8Hz) , 3. 85 (4H, t, J=4. 6Hz) , 5. 71 (1H, brs) , 6. 87 (1H, dd, J = 2. 4, 8. 4Hz) , 6. 91 (1H, d, J = 3. 2Hz) , 7. 11 (1H, d, J =8. 4Hz)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 235 (M+H)。
[0748] 工程 B
4 クロ口— 2, N ジメチルー 5 モルホリン 4ーィルベンズアミド、および 2—クロ口— 6 , N -ジメチルー 3 -モルホリン 4ーィルベンズアミド
[0749] [化 183]
Figure imgf000163_0002
工程 Aで調製した 2, N—ジメチルー 5 モルホリン 4ーィルベンズアミド lOOmg (0. 427mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド 3mLに溶解し、氷冷下にて N クロロスク シンイミド 63mg (0. 47mmol)を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。反応液を濃縮し、水 を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。抽出液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル:塩化メチレン = 1： 5)で精製することにより、 4—クロ口— 2, N—ジメチルー 5—モルホリン 4ーィルベンズアミド 54. 5mg (47%)を無色固体として 、 2 クロ口— 6, N ジメチルー 3 モルホリン 4ーィルベンズアミド 46mg (40%)を無 色固体として得た。
[0751] 4 クロ口— 2, N ジメチルー 5 モルホリン 4ーィルベンズアミド
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 2. 36 (3Η, s) , 2. 97—3. 03 (7H, m)
3
, 3. 87 (4H, t, J=4. 4Hz) , 5. 72 (1H, brs) , 7. 03 (1H, s) , 7. 23 (1H, s) ESI (LC-MS positive mode) m/z 269 (M+H)。
[0752] 2 クロ口— 6, N ジメチルー 3 モルホリン 4ーィルベンズアミド
iH—NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 2. 28 (3Η, s) , 3. 00 (4H, t, J=4. 6
3
Hz) , 3. 04 (3H, d, J=4. 8Hz) , 3. 86 (4H, t, J=4. 4Hz) , 5. 64 (1H, brs) , 6. 96 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 08 (1H, d, J = 8. 4Hz)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 269 (M+H)。
[0753] 工程 C
6 クロ口— 7—モルホリン 4ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H イソキ ノリン— 1—オン
[0754] [化 184]
Figure imgf000164_0001
1. 8Mリチウムジイソプロピルアミド THF溶液 167 （0. 3mmol)を THF1. 5mL で希釈し、これに工程 Bで調製した 4 クロ口— 2, N ジメチルー 5—モルホリン 4ーィ ルベンズアミド 27mg (0. lOmmol)の THF溶液 lmLを 78°Cにて滴下した。これに さらに 2— (トリフルォロメチル）ベンゾ-トリル 17mg (0. lOmmol)の THF溶液 lmL を加え、 78°Cにて 1時間攪拌した。反応液を 0°Cに昇温した後、飽和塩ィ匕アンモ- ゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル：へキサン = 1:2-1: 1)で精製することにより、 6 クロロー 7 モルホ リン 4ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）—2H イソキノリン 1 オン 5.4mg (13%)を無色固体として得た。
[0756] ^H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) :3.17 (4Η, t, J=4.6Hz), 3.92 (4H
3
, t, J=4.6Hz), 6.40(1H, s), 7.53(1H, d, J = 7.6Hz), 7.62—7.70 (3H, m), 7.82(1H, d, J = 7.6Hz), 7.99(1H, s), 8.62(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 409(M+H)。
[0757] [実施例 158]
8 クロ口— 7—モルホリン 4ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H イソキ ノリン— 1—オン
[0758] [化 185]
Figure imgf000165_0001
[0759] 実施例 157工程 Bで得られた 2 クロロー 6, N—ジメチルー 3 モルホリン 4 ィルべ ンズアミドを原料として用い、実施例 157工程 Cと類似の方法により合成した。
[0760] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) :3.11 (4Η, t, J=4.4Hz), 3.93 (4H
3
, t, J=4.4Hz), 6.42(1H, s), 7.40—7.47 (2H, m), 7.56(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, t, J=7.6Hz), 7.68(1H, t, J = 7.4Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.0Hz), 9.00 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 409(M+H)。
[0761] [実施例 159] 6, 8—ジクロ口— 7 モルホリン 4ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ イソキノリン 1一才ン
工程 A
2, 4ージクロロー 6, N ジメチルー 3 モルホリン 4ーィルベンズアミド
[0762] [化 186]
Figure imgf000166_0001
[0763] 実施例 157工程 Aで調製した 2, N ジメチルー 5 モルホリン 4ーィルベンズアミド 70mg (0. 30mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド 2mLに溶解し、氷冷下にて N—ク 口ロスクシンイミド 60mg (0. 45mmol)を加え、 0。Cで 1. 5時間、室温で 0. 5時間、 5 0°Cで 3時間撹拌した。反応液を濃縮し、水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮することに よって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：塩化メチレン = 1 : 5)で精製することにより、 2, 4—ジクロロ— 6, N—ジメチルー 3 モルホリン 4ーィ ルベンズアミド 17. 3mg (19%)を無色固体として得た。
[0764] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 2. 27 (3Η, s) , 3. 03 (3H, d, J=4. 8
3
Hz) , 3. 11-3. 24 (4H, m) , 3. 81 (4H, t, J=4. 6Hz) , 5. 67 (1H, brs) , 7. 1 4 (1H, s)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 303 (M+H)。
[0765] 工程 B
6, 8—ジクロ口— 7 モルホリン 4ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H— イソキノリン 1一才ン [0766] [化 187]
Figure imgf000167_0001
[0767] 工程 Aで得られた 2, 4—ジクロ口— 6, N ジメチルー 3—モルホリン 4ーィルベンズァ ミドを原料として用い、実施例 157工程 Cと類似の方法により合成した。
[0768] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 3. 15—3. 18 (2Η, m) , 3. 37—3. 42
3
(2H, m) , 3. 83-3. 91 (4H, m) , 6. 33 (IH, s) , 7. 49 (IH, s) , 7. 56 (IH, d , J = 7. 2Hz) , 7. 62-7. 71 (2H, m) , 7. 82 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 9. 39 (1H, b rs)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 444 (M+H)。
[0769] [実施例 160]
6 フルオロー 7 モルホリン 4ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H イソ キノリン 1一才ン
工程 A
4 フルオロー 2, N, N—トリメチルー 5 モルホリンー4ーィルベンズアミドおよび 2—フ ルオロー 6, N, N—トリメチルー 3—モルホリン 4ーィルベンズアミド
[0770] [化 188]
Figure imgf000167_0002
実施例 80工程 Bで得られた 2, N, N トリメチルー 5—モルホリン 4ーィルベンズアミ ド 458mg (l. 84mmol)のァセトニトリル溶液 7mLに氷冷下にて N, N，ージフルォロ —2, 2，一ビビリジ-ゥム ビス（テトラフルォロボラート）を 393mg (l. lOmmol)加え、 0°Cで 1時間、室温で 1時間、 50°Cで 1時間、 80°Cで 2. 5日、加熱還流下で 2時間撹 拌した。 N, N，ージフルォロ— 2, 2，一ビビリジ-ゥム ビス（テトラフルォロボラート）をさ らに 357mg(l. Ommol)加え、さらに 20分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し濃 縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： へキサン =1:3— 1:1)で精製することにより、 4 フルォロ— 2, N, N—トリメチルー 5— モルホリン 4ーィルベンズアミド 25.8mg(5.3%)を油状物質として、 2—フルォロ— 6 , N, N トリメチルー 3—モルホリン 4ーィルベンズアミド 35. lmg(7.2%)を油状物 質として得た。
[0772] 4 フルオロー 2, N, N—トリメチルー 5 モルホリン 4ーィルベンズアミド
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ (ppm) :2.21 (3Η, s), 2.84 (3H, s), 3.05
3
(4H, t, J=4.6Hz), 3. 12 (3H, s), 3.86 (4H, t, J=4.4Hz), 6.75(1H, d, J = 8.8Hz), 6.88 (1H, d, J=13.2Hz)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 267(M+H)。
[0773] 2 フルオロー 6, N, N—トリメチルー 3 モルホリン 4ーィルベンズアミド
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ (ppm) :2.21 (3Η, s), 2.92 (3H, s), 2.93
3
-2.97 (2H, m), 3. 11—3.32 (2H, m), 3.17(3H, s), 3.81—3.90 (4H, m) , 6.84(1H, t, J = 8.6Hz), 6.92(1H, d, J = 8.4Hz)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 267(M+H)。
[0774] 工程 B
6 フルオロー 7 モルホリン 4ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H イソ キノリン 1一才ン
[0775] [化 189]
Figure imgf000168_0001
[0776] 工程 Aで得られた 4 フルオロー 2, N, N—トリメチルー 5 モルホリン 4ーィルベンズ アミドを原料として用い、実施例 157工程 Cと類似の方法により合成した。
[0777] iH—NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) :3.21 (4Η, t, J=4.6Hz), 3.92 (4H
3
, t, J=4.8Hz), 6.41 (1H, s), 7.21 (1H, d, J=12.8Hz), 7.53(1H, d, J = 7.2Hz), 7.60-7.69 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 8. OHz), 7.90 (1H, d, J = 7.2Hz), 8.52 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 393(M+H)。
[0778] [実施例 161]
8 フルオロー 7 モルホリン 4ーィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H イソ キノリン 1一才ン
[0779] [化 190]
Figure imgf000169_0001
[0780] 実施例 160工程 Aで得られた 2 フルォロ— 6, N, N トリメチルー 3—モルホリン 4— ィルベンズアミドを原料として用い、実施例 157工程 Cと類似の方法により合成した。
[0781] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) :3.17—3.20 (4Η, m), 3.89—3.91
3
(4H, m), 6.40 (1H, d, J = 2. OHz), 7.27—7.36 (2H, m), 7.53 (1H, d, J =7.2Hz), 7.59-7.68 (2H, m), 7.81(1H, d, J = 7.2Hz), 8.40(1H, brs )
ESI (LC-MS positive mode)m/z 393(M+H)。
[実施例 162]
3—フラン一 2—ィルー 7 モルホリンー 4ーィルー 2H イソキノリンー 1 オン [0782] [化 191]
Figure imgf000170_0001
[0783] 実施例 80工程 Aで調整された 5 クロ口— 2, N, N トリメチルベンズアミドを出発原料 とし、実施例 97と類似の方法により合成した。
[0784] iH—NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.22 (4H, t, J=4.6Hz), 3.77
6
(4H, t, J=4.6Hz), 6.62-6.65 (1H, m), 6.88(1H, s), 7.27(1H, d, J = 3.5Hz), 7.45-7.64 (2H, m), 7.80 (1H, s), 11.38 (1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 297(M+H)。
[0785] [実施例 163]
7—モルホリン 4 ィル— 3 ピリジン 4ーィルイソキノリン— 1 オン 2トリフルォロ酢酸 塩
[0786] [化 192]
Figure imgf000170_0002
[0787] 実施例 80工程 Aで調整された 5 クロ口— 2, N, N トリメチルベンズアミドを出発原料 とし、実施例 97と類似の方法により合成した。
[0788] iH—NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.28 (4H, t, J=4.8Hz), 3.77
6
(4H, t, J=4.8Hz), 7.37(1H, s), 7.51—7.58 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.10 (2H, d, J = 5.4Hz), 8.78 (2H, d, J = 5.4Hz), 11.60(1H, brs)
ESI (LC-MS positive mode)m/z 308 (M+H— 2TFA)。
[0789] [実施例 B— 1] [試験例 1]
[細胞増殖阻害活性の測定]
本発明の化合物群の代表例に関して、細胞増殖阻害活性を測定した。
[0790] 癌細胞増殖阻害活性は、株式会社同仁化学研究所製 Cell Counting Kit-8を用い て測定した。 American Type Culture Collection (米国バージニア州）より入手したヒト 大腸癌細胞株 HCT116を 96穴培養プレートの 1ゥエルにつき、 2000個ずつまき込み 、所定の濃度の化合物を添加後 4日間 37°C、 5%CO環境下で培養した。培養 4日
2
目に Cell Counting Kit- 8の溶液を添カ卩し、キット添付のプロトコールに準じて吸光度（ 測定波長 450應、参照波長 615應)を測定し、 50%増殖阻害濃度 (IC50)を算出し た。
[0791] 結果を表 6に示す。
[0792] [表 6]
Figure imgf000171_0001
[0793] [試験例 2]
[抗腫瘍効果の測定]
本発明の化合物群の代表例に関し、抗腫瘍効果を測定した。 [0794] 抗腫瘍効果は、日本チャールズ 'リバ一株式会社より購入した BALB/cヌードマウス に American Type Culture Collection (米国バージニア州）より入手したヒト大腸癌細 胞株 HCT116を鼠頸部皮下に移植させた担癌マウスを用いて行った。
購入したヌードマウスは 1週間の検疫期間の後、およそ 5X106
個の HCT116細胞を鼠頸部皮下に移植させた。腫瘍の大きさがおよそ 200mm3にな つた時点でのマウスを当該実験に供した。
[0795] 化合物は投与溶液に溶解もしくは懸濁し、 0. 5mLを経口投与した。投与は投与開 始日およびその 3日後の計 2回行った。抗腫瘍効果は、投与溶液投与対照群の腫瘍 増殖との比較により腫瘍増殖抑制効果として算出した。
[0796] 腫瘍増殖抑制効果 (TGI) = (1 薬剤処理群の腫瘍増殖量/対照群の腫瘍増殖量 )X100 (%)
結果を表 7に示す。
[0797] [表 7] 化合物番号 抗腫疡効果
Dose (mg/kg) TGI (¾) on day 7
8 1 2. 5 96
10 50 9 1
61 200 73

Claims

Figure imgf000173_0001
[式中、
Y1および Y4は、独立に、水素原子およびハロゲン原子から選択され、
Υ2および Υ3のどちらか一方は NR 2であり、他方は水素原子またはハロゲン原子 であり；
Xは、ァリール基またはへテロアリール基であり、当該ァリール基またはへテロアリー ル基は A群力 選択される 1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく； A群は、 C アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、ァリール基、ヘテロァリ
1-8
ール基、 OR11および NR12R13から選択される 1またはそれ以上の置換基により置 換されて!/、てもよ!/、）、 C ァルケ-ル基（当該 C ァルケ-ル基は、ハロゲン原子、 C
2-7 2-7
アルキル基、ァリール C アルキル基、ァリール基およびへテロアリール基力 選択
1-8 1-6
される 1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、 C アルキニル基（
2-7
当該 C アルキニル基は、ハロゲン原子、 C アルキル基、ァリール C アルキル基、
2-7 1-8 1-6
ァリール基、およびへテロアリール基力 選択される 1またはそれ以上の置換基により 置換されていてもよい）、ハロゲン原子、水酸基、ァリール基、ヘテロァリール基、シァ ノ基、アミノ基（当該アミノ基は、 OR11または NR12R13で置換されていてもよい C
1-8 アルキル基、ァリール基、ァリール C アルキル基およびへテロアリール基力 選択さ
1-6
れる 1または 2の置換基により窒素原子上を置換されていてもよい）、— S (O) R" (ここ で nは 0— 2の整数である）、 C アルコキシ基（当該アルコキシ基は、ァリール基、へ テロアリール基、 ORu NR"R"およびハロゲン原子力 選択される 1またはそれ 以上の基により置換されて 、てもよ 、）、 4一 7員へテロ環基（当該へテロ環基は D群 力も選択される 1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ァリールォ キシ基、ヘテロァリールォキシ基および C アルキレンジォキシ基力 なり；ここで、
1-6
RU、 R12、 R13および R14は、独立に、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は、
1-8
ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、アミノ基、 C アルキルアミノ基、ジ C ァ
1-6 1-6 1-6 ルキルアミノ基、ァリール基およびへテロアリール基力 選択される 1またはそれ以上 の置換基で置換されていてもよい）、ァリール基およびへテロアリール基力も選択され
；または、 R12および R13は結合する窒素と一緒になつて、少なくとも 1個の窒素原子を 含む 4一 7員へテロ環を形成して 、てもよく；
R1は、水素原子または B群力 選択される 1またはそれ以上の置換基により置換さ れて 、てもよ 、C アルキル基であり；
1-8
R2は、 B群力 選択される 1またはそれ以上の置換基により置換された C アルキル
1-8 基、—COOR3、 -COR4,— COSR5、—CONR 7 NR22R23または N = CR24R25で あり；または、 R1および R2は結合する窒素原子と一緒になつて、少なくとも窒素原子を 一つ含む 4一 10員へテロ環（当該へテロ環は C群力も選択される 1またはそれ以上の 置換基により置換されて 、てもよ 、）を形成して 、てもよく；ここで
R3は、水素原子、 C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基（当該アル
1-8 2-7 2-7
キル基、アルケニル基およびアルキニル基は、ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキ
1-6 シ基（当該アルコキシ基は、水酸基、 c アルコキシ基およびフ ニル基力 選択さ
1-6
れる 1またはそれ以上の置換基で置換されて 、てもよ 、）、 C シクロアルキル基、了
3-8
リール基およびへテロアリール基力 選択される 1またはそれ以上の置換基で置換さ れて 、てもよ 、）、 C シクロアルキル基、ァリール基またはへテロアリール基であり；
3-8
R4は、水素原子、 1またはそれ以上の R2°により置換されていてもよい C アルキル
1-8 基、ァリール基およびへテロアリール基力 選択され；
R5は、水素原子、 C アルキル基、ァリール基およびへテロアリール基力 選択され
R は、水酸基、ハロゲン原子、ァリール基、ヘテロァリール基、 C アルコキシ基（ 当該アルコキシ基は、ハロゲン原子、ァリール基およびへテロアリール基力 選択さ れる 1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)、ァリールォキシ基、ヘテロ ァリールォキシ基、アミノ基（当該アミノ基は、 C アルキル基、ァリール基、ァリール C
1-8
アルキル基、ヘテロァリール基および COOR21から選択される 1または 2の置換基
1-6
により窒素原子上を置換されていてもよい）または少なくとも 1個の窒素原子を含む 4 一 7員へテロ環基（当該へテロ環基は C アルキル基で置換されて 、てもよ 、）であり
1-8
R21は、 C アルキル基、ァリール C アルキル基またはァリール基であり；
1-8 1-6
R6および R7は、独立に、水素原子、 C アルキル基、ァリール基およびへテロアリー
1-8
ル基から選択され；
R22および R23は、独立に、水素原子、 C アルキル基、ァリール基およびへテロァリ
1-8
ール基から選択され；
R24および R25は、独立に、水素原子、 C アルキル基、ァリール基およびへテロァリ
1-8
ール基から選択され；
B群は、ハロゲン原子、 C アルキルカルボニル基、 C アルキルアミノカルボニル
1-6 1-6
基、 C アルコキシカルボ-ル基、ァリール基（当該ァリール基は、ハロゲン原子、 C
1-6
アルキル基、 C ハロアルキル基、水酸基、 C アルコキシ基および C ハロアルコ
1-8 1-8 1-6 1-6 キシ基力も選択される 1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロァ リール基、 OR31および NR32R33力もなり；ここで、
R31、 R32および R33は、独立に、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は、ハロ
1-8
ゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、ァリール基、アミノ基、 C アルキルアミノ基お
1-6 1-6 よびジ C アルキルアミノ基力 選択される 1またはそれ以上の置換基で置換されて
1-6
いてもよい）、ァリール基、ヘテロァリール基および COOR34力も選択され; R34は C
1-8 アルキル基、ァリール C アルキル基またはァリール基であり；または
1-6
R32および R33は結合する窒素原子と一緒になつて、少なくとも 1個の窒素原子を含 む 4一 7員へテロ環（当該へテロ環基は D群力も選択される 1またはそれ以上の基に より置換されて 、てもよ 、）を形成して 、てもよく；
C群は、ァリール基、ヘテロァリール基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルキル ァミノカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、水酸基、 C アルキル基、 C ァ
1-6 1-8 1-6 ルコキシ基（当該アルキル基およびアルコキシ基は、ハロゲン原子、ァリール基、へテ ロアリール基、 NR"R42および OR43カゝら選択される 1またはそれ以上の置換基によ り置換されていてもよい）、ァリールォキシ基およびへテロアリールォキシ基力もなり； ここで
R41、 R42および R43は、独立に、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は、ハロ
1-8
ゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、アミノ基、 C アルキルアミノ基、およびジ C
1-6 1-6 1-6 アルキルアミノ基力 選択される 1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよ い）、ァリール C アルキル基、ァリール基およびへテロアリール基力 選択され;また
1-6
は
R41および R42は結合する窒素原子と一緒になつて、少なくとも 1個の窒素原子を含 む 4一 7員へテロ環を形成して 、てもよく；
D群は、ハロゲン原子、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールォキシ基、ヘテロァ リールォキシ基、アミノ基（当該アミノ基は、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基
1-8 1-6
、C アルコキシ C アルキル基、 C アルキルアミノ C アルキル基およびジ C アル
1-6 1-6 1-6 1-6 1-6 キルアミノ C アルキル基、ァリール基、ァリール C アルキル基およびへテロアリー
1-6 1-6
ル基力 選択される 1または 2の置換基により窒素原子上を置換されていてもよい）、 水酸基、 C アルコキシ基（当該アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、 C アルコ
1-6 1-6 キシ基、 C アルキルアミノ基およびジ C アルキルアミノ基力 選択される 1またはそ
1-6 1-6
れ以上の置換基で置換されていてもよい）、 C アルコキシカルボニル基、 C アルキ
1-6 1-8 ル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、 C アルコキシ
1-6 1-6 カルボニル基、アミノ基、ァリール基、ヘテロァリール基、 C アルキルアミノ基および
1-6
ジ C アルキルアミノ基力 選択される 1またはそれ以上の置換基で置換されて 、て
1-6
ちょい)力らなる]
で表される化合物またはそのプロドラッグ、もしくは製薬上許容されうるそれらの塩。
[2] Y3が- NR 2である、請求項 1に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそ れらの製薬上許容されうる塩。
[3] Υ2および Υ4は、水素原子であり、 Y3力 NR 2であり、；
Xは、ァリール基またはへテロアリール基であり、当該ァリール基は A群力 選択さ れる 1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
A群は、 C アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子および NR12R13から選
1-8
択される 1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、水 酸基、ァリール基、アミノ基（当該アミノ基は、 C アルキル基およびァリール基力 選
1-8
択される 1または 2の置換基により窒素原子上を置換されていてもよい）、 SR14、 C
1-6 アルコキシ基（当該アルコキシ基は、 OR11およびハロゲン原子力も選択される 1また はそれ以上の基により置換されて 、てもよ 、）、 4一 7員へテロ環基（当該へテロ環基 は、 C アルキル基および C アルコキシカルボ-ル基力 選択される 1または 2の置
1-8 1-6
換基により窒素原子上を置換されて 、てもよ 、）であり；ここで、
RU、 R12、 R13および R"は、独立に、水素原子、 C アルキル基およびァリール基か
1-8
ら選択され;または、 R12および R13は結合する窒素と一緒になつて、少なくとも 1個の 窒素原子を含む 4一 7員へテロ環を形成していてもよく；
R1は、水素原子または B群力 選択される 1またはそれ以上の置換基により置換さ れて 、てもよ 、C アルキル基であり；
1-8
R2は、 B群力 選択される 1またはそれ以上の置換基により置換された C アルキル
1-8 基、—COOR3、 -COR4,— COSR5、—CONR 7、 一 NR22R23または N = CR24R25で あり；または、 R1および R2は結合する窒素原子と一緒になつて、少なくとも窒素原子を 一つ含む 4一 10員へテロ環（当該へテロ環は C群力も選択される 1またはそれ以上の 置換基により置換されて 、てもよ 、）を形成して 、てもよく；ここで
R3は、 C アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ
1-8 1-6 基（当該アルコキシ基は、水酸基、 C アルコキシ基およびフ ニル基力 選択される
1-6
1またはそれ以上の置換基で置換されて 、てもよ 、）、 C シクロアルキル基、ァリー
3-8
ル基およびへテロアリール基力 選択される 1またはそれ以上の置換基で置換されて いてもよい）、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C シクロアルキル基、ァリール
2-7 2-7 3-8
基またはへテロアリール基であり；
R4は、水素原子、 1またはそれ以上の R2°により置換されていてもよい C アルキル 基、ァリール基およびへテロアリール基力 選択され、 R5は、 C アルキル基およびァ
1-8
リール基から選択され；
R2°は、水酸基、ハロゲン原子、ァリール基、ヘテロァリール基、 C アルコキシ基、
1-6
ァリールォキシ基、ァリール C アルコキシ基、アミノ基（当該アミノ基は、 C アルキ
1-6 1-8 ル基、ァリール基および COOR21から選択される 1または 2の置換基により窒素原子 上を置換されていてもよい）または少なくとも 1個の窒素原子を含む 4一 7員へテロ環 基（当該へテロ環基は C アルキル基で置換されて 、てもよ 、）であり；
1-8
R21は、 C アルキル基、ァリール C アルキル基またはァリール基であり；
1-8 1-6
R6および R7は、独立に、水素原子、 C アルキル基、およびァリール基カゝら選択さ
1-8
れ；
R22、 R23、 R24および R25は、独立に、水素原子、 C アルキル基、ァリール基および
1-8
ヘテロァリール基力 選択され；
B群は、ハロゲン原子、 C アルコキシカルボ-ル基、ァリール基、—OR31および N
1-6
R32R33からなり；ここで、
R31、 R32および R33は、独立に、水素原子、 C アルキル基、ァリール C アルキル基
1-8 1-6
、ァリール基、ヘテロァリール基および COOR34から選択され; R34は C アルキル基
1-8
、ァリール C アルキル基またはァリール基であり；または
1-6
R32および R33は結合する窒素原子と一緒になつて、少なくとも 1個の窒素原子を含 む 4一 7員へテロ環を形成して 、てもよく；
C群は、 C アルコキシカルボ-ル基、水酸基、 C アルキル基、ァリール C アルコ
1-6 1-8 1-6 キシ C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、ァリールォキシ基およびへテロァリ
1-8 1-8
一ルォキシ基カもなる；
請求項 1または 2に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許 容されうる塩。
R1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて、少なくとも 1個の窒素原子を含 む 4一 10員へテロ環を形成し、当該へテロ環は C群から選択される置換基を有して いてもよい、請求項 1一 3のいずれ力 1項に記載の化合物またはそのプロドラッグ、も しくはそれらの製薬上許容されうる塩。 [5] Y2または Y3力 モルホリニル基、ァゼチジニル基、ピロリジニル基またはピベリジ- ル基であり、当該へテロ環基は、水酸基またはヒドロキシ C アルキル基力 選択され
1-6
る 1またはそれ以上の置換基で置換されて 、てもよ、、請求項 1一 4の!、ずれか 1項 に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
[6] Υ2または Υ3力 モルホリ -ル基、ァゼチジュル基、ピロリジ -ル基、 3—ヒドロキシピロ リジ-ル基、 2—ヒドロキシメチルピロリジ -ル基、 3—ヒドロキシメチルピロリジ -ル基、 ピベリジ-ル基、 3—ヒドロキシピベリジ-ル基、 4ーヒドロキシピベリジ-ル基、 2—ヒドロ キシメチルピベリジ-ル基、 3—ヒドロキシメチルピベリジ-ル基、 4ーヒドロキシメチルピ ベリジ-ル基または 4ーヒドロキシー 4ーヒドロキシメチルピベリジ-ル基である、請求項 1一 5のいずれか 1項に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬 上許容されうる塩。
[7] R1が、水素原子または C アルキル基（当該アルキル基は Β群力も選択される 1また
1-8
はそれ以上の置換基により置換されて 、てもよ 、）であり；
R2が、 Β群力 選択される 1またはそれ以上の置換基により置換された C アルキル
1-8 基、 COOR3または COCH NHCOOR21である、請求項 1
2 一 3のいずれ力 1項に 記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
[8] R1が、水素原子であり；
R2が、 COOR3、 一 COSR5、— CONR6R7または COR4である、請求項 1一 3のい ずれ力 1項に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容さ れうる塩。
[9] R2がー COOR3である、請求項 1一 3のいずれ力 1項に記載の化合物またはそのプロ ドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
[10] R3が、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、（当該アルキル基、ァ
1-8 2-7 2-7
ルケニル基及びアルキニル基は、ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基（当該ァ
1-6
ルコキシ基は水酸基、 c アルコキシ基およびフ -ル基力 選択される 1またはそ
1-6
れ以上の置換基で置換されていてもよい）である、請求項 9に記載の化合物またはそ のプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
[11] R3が、 1またはそれ以上の水酸基で置換されている C アルキル基、 1またはそれ 以上の水酸基で置換されている C アルケニル基、または 1またはそれ以上の水酸
2-7
基で置換されている C アルキ-ル基である、請求項 10に記載の化合物またはその
2-7
プロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
[12] R3力 1またはそれ以上の水酸基で置換されている C アルキル基である、請求項
1-6
11に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
[13] Y2または Y3力 ビス（ヒドロキシ C アルキル）アミノ基、メチル（ヒドロキシ C アルキ
1-6 1-6 ル）アミノ基、ヒドロキシ C アルキルアミノ基、メチル（モルホリニル C アルキル）アミ
1-6 1-6
ノ基、ァミノ C アルキルアミノ基、 C アルコキシカルボ-ルァミノ基、または、ヒドロキ
1-6 1-6
シ C アルコキシカルボ-ルァミノ基である、請求項 1一 3および 7のいずれか 1項に
1-6
記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
[14] Y2または Y3力 ビス（2-ヒドロキシェチル）アミノ基、メチル（2-ヒドロキシェチル）ァ ミノ基、 2—ヒドロキシェチルァミノ基、メチル（2 モルホリン 4 ィルェチル）アミノ基、 メチル（2—アミノエチル）アミノ基または 2—ヒドロキシェチルォキシカルボ-ルァミノ基 である、請求項 1一 3、 7および 8のいずれ力 1項に記載の化合物またはそのプロドラ ッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
[15] X力 フエニル基またはへテロアリール基であり、当該フエニル基またはへテロアリー ル基は A群力 選択される 1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、 請求項 1一 14のいずれか 1項に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれ らの製薬上許容されうる塩。
[16] X力 フ ニル基であり、当該フ 二ル基は A群力 選択される 1またはそれ以上の 置換基により置換されて 、てもよ 、、請求項 1一 14の 、ずれか 1項に記載の化合物 またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
[17] X力 フエニル基またはへテロアリール基であり、当該フエニル基またはへテロアリー ル基は A群力 選択される 1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく； A群が、 1またはそれ以上のハロゲン原子で置換された C アルキル基、ァリール基
1-8
、 C アルキルチオ基、ジ C アルキルアミノ基、少なくとも窒素原子を一つ含む 4一 7
1-6 1-6
員へテロ環基、 c アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、 C アルコキ
1-8 2-7 2-7 1-6 シ基（当該アルコキシ基は 1またはそれ以上のハロゲン原子で置換されて 、てもよ ヽ )および水酸基力もなる、請求項 1一 14のいずれ力 1項に記載の化合物またはその プロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
[18] Xがフエ-ル基であり、当該フエ-ル基は、ェチル基、トリフルォロメチル基、トリフル ォロメトキシ基、メチルチオ基、メトキシ基、クロ口基、フエニル基、ジメチルァミノ基、モ ルホリニル基、ピペリジニル基およびピロリジ -ル基力 選択される 1またはそれ以上 の置換基により置換されていてもよい、請求項 1一 17に記載の化合物またはそのプ ロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
[19] 式 IV：
[化 2]
Figure imgf000181_0001
(式中、 Xは、フエ-ル基またはへテロアリール基であり、当該フエニル基またはへテ ロアリール基は A群力 選択される 1またはそれ以上の置換基により置換されていて もよく； Lは、イソキノロン環上の 6または 7位に結合するハロゲン原子である） で表される化合物。
[20] 請求項 19に記載の化合物のアミノ化を含む、請求項 1に記載の化合物の製造方法
[21] 請求項 1一 18のいずれか 1項に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそ れらの製薬上許容されうる塩を有効成分とする医薬組成物。
[22] 請求項 1一 18のいずれか 1項に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそ れらの製薬上許容されうる塩を有効成分とする悪性腫瘍の治療剤および予防剤。
[23] 悪性腫瘍が固形癌である請求項 22に記載の治療剤および予防剤。
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Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006090743A1 (ja) * 2005-02-22 2006-08-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha １－（２ｈ）－イソキノロン誘導体
WO2010037050A2 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 University Of Kansas Synthesis of functionalized octahydro-isoquinolin-1-one-8-carboxamides, octahydro-isoquinolin-1-one-8-carboxylic esters and analogs, and therapeutic methods
JP2010510217A (ja) * 2006-11-17 2010-04-02 レグザン ファーマシューティカルズ，インク． 抗腫瘍薬としての５，６，又は７−置換−３−（ヘテロ）アリールイソキノリンアミン誘導体
WO2010061908A1 (ja) 2008-11-28 2010-06-03 中外製薬株式会社 １－（２ｈ）－イソキノロン誘導体
US7846915B2 (en) 2004-10-20 2010-12-07 Resverlogix Corporation Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
US8053440B2 (en) 2007-02-01 2011-11-08 Resverlogix Corporation Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
US8114995B2 (en) 2008-06-26 2012-02-14 Resverlogix Corp. Methods of preparing quinazolinone derivatives
CN101602725B (zh) * 2009-07-21 2012-07-11 浙江大学 六氢异喹啉酮类化合物的合成方法
JP2013507417A (ja) * 2009-10-13 2013-03-04 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー アセチルコリン受容体に関連する疾患の処置のための縮合アジン誘導体
US8410109B2 (en) 2005-07-29 2013-04-02 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
US8952021B2 (en) 2009-01-08 2015-02-10 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
US9238640B2 (en) 2009-03-18 2016-01-19 Resverlogix Corp. Anti-inflammatory agents
US9271978B2 (en) 2012-12-21 2016-03-01 Zenith Epigenetics Corp. Heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
JP2016531153A (ja) * 2013-09-11 2016-10-06 インスティチュート オブ キャンサー リサーチ：ロイヤル キャンサー ホスピタル ３−アリール−５−置換イソキノリン−１−オン化合物及びその治療的使用
US9610251B2 (en) 2011-11-01 2017-04-04 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for substituted quinazolinones
US9757368B2 (en) 2009-04-22 2017-09-12 Resverlogix Corp. Anti-inflammatory agents
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
US10111885B2 (en) 2015-03-13 2018-10-30 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5405314B2 (ja) * 2006-12-27 2014-02-05 サノフイ シクロアルキルアミン置換イソキノロン誘導体
US8741917B2 (en) 2009-01-15 2014-06-03 Rutgers, The State University Of New Jersey Benzo [C] phenanthridines as antimicrobial agents
WO2010127307A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
FR2956816B1 (fr) * 2010-03-01 2012-05-18 Univ Joseph Fourier Utilisation de quinolones pour la preparation de medicaments, nouvelles quinolones et leur procede de synthese
WO2011156626A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
US9102617B2 (en) 2010-06-25 2015-08-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
US9822108B2 (en) 2012-01-13 2017-11-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
CN104302358B (zh) 2012-03-07 2017-12-05 癌症研究协会:皇家癌症医院 3‑芳基‑5‑取代的异喹啉‑1‑酮化合物和它们的治疗用途
US9475783B2 (en) 2012-03-21 2016-10-25 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
US20140275567A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Johnson Matthey Plc Process for preparing alkyl esters of 4-(5-(bis(2-hydroxyethyl)amino)-1-methyl-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)butyric acid
US9458150B2 (en) 2013-11-08 2016-10-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
WO2015095446A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount of rna transcripts
AR104259A1 (es) * 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
JP6917989B2 (ja) 2015-11-06 2021-08-11 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 神経学的疾患を処置するためのムスカリン受容体４（ｍ４）アンタゴニストとしての、ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド誘導体および関連化合物
MX2021001091A (es) 2015-12-10 2022-04-26 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para usarse en el tratamiento o mejoramiento de la enfermedad de huntington.
US10513528B2 (en) 2016-02-25 2019-12-24 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and intermediates
TW201833108A (zh) * 2017-03-03 2018-09-16 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 醯胺類衍生物抑制劑及其製備方法和應用
WO2018183917A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and synthetic intermediates
EP3634953B1 (en) 2017-06-05 2024-01-03 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
MX2019015580A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
BR112019027717A2 (pt) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics, Inc. métodos para tratar a doença de huntington
CA3094703A1 (en) 2018-03-27 2019-10-03 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
EP3814357B1 (en) 2018-06-27 2024-05-01 PTC Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4942163A (en) * 1989-03-07 1990-07-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1(2H)-isoquinolinones and 1-isoquinolineamines as cancer chemotherapeutic agents

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998051308A1 (en) 1997-05-13 1998-11-19 Octamer, Inc. METHODS FOR TREATING INFLAMMATION AND INFLAMMATORY DISEASES USING pADPRT INHIBITORS
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
WO2002094790A1 (fr) * 2001-05-23 2002-11-28 Mitsubishi Pharma Corporation Compose heterocyclique condense et son utilisation medicale
WO2005075432A1 (ja) * 2004-02-06 2005-08-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha １−（２ｈ）−イソキノロン誘導体およびその抗ガン剤としての使用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4942163A (en) * 1989-03-07 1990-07-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1(2H)-isoquinolinones and 1-isoquinolineamines as cancer chemotherapeutic agents

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHO W.J. ET AL: "Synthesis and biological evaluation of 3-arylisoquinolines as antitumor agents.", BIOORG.MED.CHEM.LETT., vol. 8, no. 1, 1998, pages 41 - 46, XP004136619 *
YAGI N. ET AL: "Isocoumarin derivatives. III- 7-Substituted-3-phenylisocoumarins and related compounds and their fluorescence spectra.", YUKI GOSEI KAGAKUSHI., vol. 27, no. 6, 1969, pages 559 - 564, XP002991846 *
YAGI N. ET AL: "Synthesis of isocoumarin derivatives. II. Synthesis of N-substituted 7-acylamino-3-phenylisocarbostyril and 6-phenylbenzimidazol(2,1-a)isoquinoline derivatives and their fluorescence spectra.", YUKI GOSEI KAGAKU KYOKAISHI., vol. 27, no. 1, 1969, pages 51 - 58, XP002991844 *

Cited By (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7846915B2 (en) 2004-10-20 2010-12-07 Resverlogix Corporation Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
US8242130B2 (en) 2004-10-20 2012-08-14 Resverlogix Corp. Flavanoids and isoflavanoids for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
US8093273B2 (en) 2004-10-20 2012-01-10 Resverlogix Corp. Flavanoids and isoflavanoids for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
US7820693B2 (en) 2005-02-22 2010-10-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 1-(2H)-isoquinolone derivative
AU2006216289B2 (en) * 2005-02-22 2011-08-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 1-(2H)-isoquinolone derivative
WO2006090743A1 (ja) * 2005-02-22 2006-08-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha １－（２ｈ）－イソキノロン誘導体
US8410109B2 (en) 2005-07-29 2013-04-02 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
EP2423196A1 (en) 2006-11-17 2012-02-29 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. 5, 6 or 7-substituted-3-phenylisoquinolinamine derivatives and therapeutic use thereof
US8034829B2 (en) 2006-11-17 2011-10-11 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. 5, 6, or 7-substituted-3-(hetero)arylisoquinolinamine derivatives and therapeutic use thereof
JP2010510217A (ja) * 2006-11-17 2010-04-02 レグザン ファーマシューティカルズ，インク． 抗腫瘍薬としての５，６，又は７−置換−３−（ヘテロ）アリールイソキノリンアミン誘導体
US8314123B2 (en) 2006-11-17 2012-11-20 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. 5, 6, or 7-substituted -3-(hetero) arylisoquinolinamine derivatives and therapeutic use thereof
JP2013151546A (ja) * 2006-11-17 2013-08-08 Rexahn Pharmaceuticals Inc 抗腫瘍薬としての５，６，又は７−置換−３−（ヘテロ）アリールイソキノリンアミン誘導体
US8053440B2 (en) 2007-02-01 2011-11-08 Resverlogix Corporation Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
US9199990B2 (en) 2007-02-01 2015-12-01 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
US8889698B2 (en) 2007-02-01 2014-11-18 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
US10532054B2 (en) 2007-02-01 2020-01-14 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
US8114995B2 (en) 2008-06-26 2012-02-14 Resverlogix Corp. Methods of preparing quinazolinone derivatives
WO2010037050A3 (en) * 2008-09-26 2010-07-01 University Of Kansas Synthesis of functionalized octahydro-isoquinolin-1-one-8-carboxamides, octahydro-isoquinolin-1-one-8-carboxylic esters and analogs, and therapeutic methods
WO2010037050A2 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 University Of Kansas Synthesis of functionalized octahydro-isoquinolin-1-one-8-carboxamides, octahydro-isoquinolin-1-one-8-carboxylic esters and analogs, and therapeutic methods
US8735391B2 (en) 2008-09-26 2014-05-27 University Of Kansas Synthesis of functionalized octahydro-isoquinolin-1-one-8-carboxamides, octahydro-isoquinolin-1-one-8-carboxylic esters and analogs, and therapeutic methods
US8420668B2 (en) 2008-11-28 2013-04-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 1-(2H)-isoquinolone derivative
WO2010061908A1 (ja) 2008-11-28 2010-06-03 中外製薬株式会社 １－（２ｈ）－イソキノロン誘導体
US8952021B2 (en) 2009-01-08 2015-02-10 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
US11407719B2 (en) 2009-03-18 2022-08-09 Resverlogix Corp. Anti-inflammatory agents
US9238640B2 (en) 2009-03-18 2016-01-19 Resverlogix Corp. Anti-inflammatory agents
US10882828B2 (en) 2009-03-18 2021-01-05 Resverlogix Corp. Anti-inflammatory agents
US10131640B2 (en) 2009-03-18 2018-11-20 Resverlogix Corp. Anti-inflammatory agents
US9757368B2 (en) 2009-04-22 2017-09-12 Resverlogix Corp. Anti-inflammatory agents
CN101602725B (zh) * 2009-07-21 2012-07-11 浙江大学 六氢异喹啉酮类化合物的合成方法
JP2013507417A (ja) * 2009-10-13 2013-03-04 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー アセチルコリン受容体に関連する疾患の処置のための縮合アジン誘導体
US9610251B2 (en) 2011-11-01 2017-04-04 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for substituted quinazolinones
US10016426B2 (en) 2011-11-01 2018-07-10 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for substituted quinazolinones
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
US9278940B2 (en) 2012-11-21 2016-03-08 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
US9271978B2 (en) 2012-12-21 2016-03-01 Zenith Epigenetics Corp. Heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
JP2016531153A (ja) * 2013-09-11 2016-10-06 インスティチュート オブ キャンサー リサーチ：ロイヤル キャンサー ホスピタル ３−アリール−５−置換イソキノリン−１−オン化合物及びその治療的使用
US10111885B2 (en) 2015-03-13 2018-10-30 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases
US10772894B2 (en) 2015-03-13 2020-09-15 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases

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Publication number Publication date
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EP1724262B1 (en) 2012-05-02
TW200536830A (en) 2005-11-16
JP4938311B2 (ja) 2012-05-23
JPWO2005075431A1 (ja) 2007-10-11
ATE556058T1 (de) 2012-05-15
US8143274B2 (en) 2012-03-27

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