WO2005068472A1 - Tricyclische benzazepin-derivate als squalene synthase inhibitoren zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen - Google Patents

Tricyclische benzazepin-derivate als squalene synthase inhibitoren zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen Download PDF

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WO2005068472A1
WO2005068472A1 PCT/EP2004/014871 EP2004014871W WO2005068472A1 WO 2005068472 A1 WO2005068472 A1 WO 2005068472A1 EP 2004014871 W EP2004014871 W EP 2004014871W WO 2005068472 A1 WO2005068472 A1 WO 2005068472A1
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alkyl
mmol
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substituted
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PCT/EP2004/014871
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English (en)
French (fr)
Inventor
Elisabeth Woltering
Michael Härter
Timo Flessner
Mario Jeske
Nils Griebenow
Frank SÜSSMEIER
Hilmar Bischoff
Martin Raabe
Anja BUCHMÜLLER
Peter Kolkhof
Peter Ellinghaus
Olaf Weber
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Bayer Healthcare Ag
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
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    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present application relates to new tricyclic benzazepine derivatives, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably for the treatment and / or prevention cardiovascular diseases, especially dyslipidemia, arteriosclerosis, restenosis and ischemia.
  • Isolated plasma cholesterol is one of the largest risk factors for cardiovascular diseases such as arteriosclerosis. This applies to both isolated hypercholesterolemia and hypercholesterolemia combined with e.g. increased plasma triglycerides or low plasma HDL cholesterol. Substances that lower cholesterol or combined cholesterol and triglycerides should therefore be suitable for the treatment and prevention of cardiovascular diseases.
  • Squalene synthase inhibitors have already been shown to lower plasma cholesterol and triglycerides in animal models.
  • Squalene synthase (EC 2.5.1.21) catalyzes the conversion of farnesyl pyrophosphate to squalene by reductive condensation. This is a crucial step in cholesterol biosynthesis. While farnesyl pyrophosphate and precursors are also important for other cellular metabolic pathways and reactions, squalene only serves as a precursor for cholesterol. Inhibiting squalene synthase thus leads directly to a reduction in cholesterol biosynthesis and thus to a decrease in plasma cholesterol levels. In addition, squalene synthase inhibitors have also been shown to reduce plasma triglyceride levels.
  • Inhibitors of squalene synthase could thus be used for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases, such as, for example, dyslipidemia, arteriosherosis, ischemia / reperfusion, restenosis and arterial inflammation [cf. e.g. Eur. Heart J. 19 (Suppl. A), A2-A11 (1998); Prog. Med. Chem. 33: 331-378 (1996); Europ. J. Pharm. 431, 345-352 (2001)].
  • cardiovascular diseases such as, for example, dyslipidemia, arteriosherosis, ischemia / reperfusion, restenosis and arterial inflammation [cf. e.g. Eur. Heart J. 19 (Suppl. A), A2-A11 (1998); Prog. Med. Chem. 33: 331-378 (1996); Europ. J. Pharm. 431, 345-352 (2001)].
  • the object of the present invention was to provide new compounds which can be used as squalene synthase inhibitors for the treatment and / or prevention, in particular of cardiovascular diseases.
  • Benzoxazepines with CNS activity are claimed in US 4,374,842 and US 4,476,133. No. 3,812,259 describes benzodiazepine derivatives as animal feed additives. The use of certain azepine derivatives to control the blood plasma levels of lipoproteins is claimed in EP 875 247. Triazolooxazepines for the treatment of inflammatory conditions and allergies are in JP 05 345 785. EP 638 560 claims the use of azepine derivatives for the treatment of osteoporosis.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (T)
  • X represents O, S or NR 5 , wherein
  • ⁇ f is hydrogen or (CC 6 ) -AlkyI
  • Y represents N or CR 6 , wherein
  • R is hydrogen, hydroxy or (-CC 6 ) alkyl
  • n represents the number 1, 2 or 3
  • R 1 and R 2 are the same or different and independently of one another represent hydrogen, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (-CC 6 ) -alkyl or (CC 6 ) -alkoxy,
  • R 4 represents a group of the formula -OR 7 or -NR 8 R 9 , wherein
  • R 7 denotes hydrogen or (dC 6 ) alkyl
  • R 8 and R 9 are the same or different and are independently hydrogen, (-C 6 ) alkyl or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, selected by substituents from the group carboxyl, (-C 6 ) alkoxycarbonyl , Aminocarbonyl, mono- and di- (CC 6 ) alkyl-a inocarbonyl may be substituted, mean or
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 8-membered heterocycle which contain a further ring heteroatom from the series NR 10 , O, S, SO or S0 2 and selected by substituents from the group hydroxyl, oxo, amino, (C 1 -C 6 ) -alkyl, carboxyl, (C r C 6 ) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- and di- (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl may be substituted, wherein in turn, can be substituted by substituents selected from the group consisting of hydroxy, amino, carboxyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- and di- (C 1 -C 6 ) alkylaminocarbonyl and
  • R 10 is hydrogen, (CC 4 ) alkyl, (CC 4 ) acyl or (C r C 4 ) alkoxycarbonyl, wherein (CC) alkyl can in turn be substituted by carboxyl or (-C 4 ) alkoxycarbonyl,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, the compounds of the formulas mentioned below and their salts, solvates and solvates of the salts and those of the formula ( ⁇ ) encompassed by the formula (I) , compounds mentioned below as exemplary embodiments and their salts, solvates and solvates of the salts, provided that the compounds mentioned by formula (1) below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore encompasses the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are not themselves suitable for pharmaceutical applications, but which can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzene acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of conventional bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 carbon atoms, such as, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, Triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procain, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which, in the solid or liquid state, form a complex by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water. Hydrates are preferred as solvates in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds according to the invention.
  • prodrugs encompasses compounds which can themselves be biologically active or inactive, but are converted to compounds according to the invention during their residence time in the body (for example metabolically or hydrolytically).
  • a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms is particularly preferred, and examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl , tert-butyl, 1-ethylpropyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • (C 2 -Cg) alkenyl represents a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 8 carbon atoms.
  • the following may be mentioned by way of example and preferably: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-l-yl.
  • (C7-Ca) -alkynyl stands for a straight-chain or branched alkynyl radical having 2 to 8 carbon atoms.
  • (C Cg) cycloalkyl and (C Cfi) cycloalkyl stand for a monocyclic cycloalkyl group with 3 to 8 or 3 to 6 carbon atoms.
  • a cycloalkyl radical having 3 to 6 carbon atoms is preferred. The following may be mentioned by way of example and preferably: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cyclohepryl.
  • (Cfi-CinVAryl in the context of the invention represents an aromatic radical having preferably 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • (C 1 -Cb) alkoxy and (Ci-CjValkoxy) represent a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned as examples and preferably: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and tert-butoxy.
  • (C 2 -Cfi) alkenoxy represents a straight-chain or branched alkene oxy radical having 2 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkenoxy radical having 2 to 4 carbon atoms is preferred. Examples and preferably mentioned are: allyloxy, isopropenyloxy, 2-methylprop-2-en-1-yloxy, n-but-2-en-1-yloxy and n-but-3-en-1-yloxy.
  • (-CgValkoxycarbonyl and (C4) -alkoxycarbonyl) stand for a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms which is linked via a carbonyl group.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical with 1 is preferred up to 4 carbon atoms in the alkoxy group, and examples which may be mentioned are: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • mono-fG-CrtV alkylamino and mono- (C) -alkylamino stand for an amino group with a straight-chain or branched alkyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples and preferably mentioned are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.
  • di- (C Cg) -alkylamino and di- (C C) -alkylamino represent an amino group with two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • Straight-chain or branched dialkylamino radicals each having 1 to 4 carbon atoms are preferred.
  • NN-dimethylamino N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N -methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • mono- or DHd-CgValkylaminocarbonyl or mono- or di- ⁇ - CaValkylaminocarbonyl stand for an amino group which is linked via a carbonyl group and which has a straight-chain or branched or two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents each has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • methylaminocarbonyl ethylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, NN-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl and N-tert-buryl-N-methylaminocarbonyl.
  • the following may be mentioned by way of example and preferably: formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl and isobutyryl.
  • (Cj-CW) -acyloxy stands for a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, which carries a double bonded oxygen atom in the 1 position and is linked via a further oxygen atom in the 1 position.
  • An acyloxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples and preferably mentioned are: acetoxy, propionoxy, n-butyroxy, i-butyroxy, pivaloyloxy and n-hexanoyloxy.
  • 5- to 10-membered heteroaryl stands for a mono- or optionally bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with up to three identical or different heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S, which is via a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom of the heteroaromatic.
  • Examples include: furanyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, isolylolol, indolylolol, indolylolol, indolylolol, indolylolol, indolylolol, indolylolol, indolylolol, indolylolylol ⁇ aphthyridinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl.
  • 5- to 6-membered heteroaryl radicals having up to two heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S such as furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, are preferred.
  • a 4- to 8-. 5- to 7- or 5- to 6-membered heterocycle in the context of the invention represents a saturated or partially unsaturated heterocycle having 4 to 8, 5 to 7 or 5 to 6 ring atoms, which contains a ring nitrogen atom, is linked via this and can contain a further heteroatom from the series ⁇ , O, S, SO or SO 2 .
  • Examples include: pyrrolidinyl, pyrrolinyl, thiazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, azepinyl, 1,4-diazepinyl. Piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl and thiazolidinyl are particularly preferred.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Chlorine or fluorine are preferred. If radicals in the compounds according to the invention are substituted, the radicals can, unless otherwise specified, be substituted one or more times. In the context of the present invention, the meaning of all radicals which occur more than once is independent of one another. A substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Substitution with a substituent is very particularly preferred.
  • Y represents N or CR 6 , wherein
  • R is hydrogen, hydroxy or (C r C 4 ) -alkyl
  • n the number 1, 2 or 3
  • R 1 and R 2 are the same or different and are independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (-G -alkyl or (-C-C 4 ) -alkoxy),
  • R 3 represents (-C-C 6 ) alkyl, which can be substituted by (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, or represents (C 3 -C 6 ) - cycloalkyl, where
  • (C 1 -C 6 ) -alkyl and (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl can each be substituted by hydroxy, (-C-C 4 ) alkoxy or amino,
  • R 4 represents a group of the formula -OR 7 or -NR 8 R 9 , wherein R 7 denotes hydrogen or (CC 6 ) alkyl,
  • R 8 and R 9 are the same or different and are independently hydrogen, (-C ö ) - alkyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, which are selected by substituents from the group carboxyl, (-C-C 6 ) alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, mono- and di- (CC 6 ) -alkylaminocarbonyl may be substituted, mean or
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocycle which contain a further ring hetero atom from the series NR 10 , O, S or SO 2 and are selected from the group by substituents Hydroxy, oxo, amino, (-C-C 6 ) -alkyl, carboxyl, (-C-C 6 ) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- and di- (-C-C6) -alkylaminocarbonyl may be substituted, form, in which
  • (C 1 -C 6 ) alkyl in turn can be substituted by substituents selected from the group consisting of hydroxy, amino, carboxyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- and di- (C 1 -C 6 ) alkylaminocarbonyl and
  • R 10 is hydrogen, (CC 4 ) alkyl, (CC 4 ) acyl or (CC 4 ) alkoxycarbonyl, wherein
  • (CC) alkyl can in turn be substituted by carboxyl or (-C 4 ) alkoxycarbonyl,
  • A represents phenyl which is mono- or disubstituted, identical or different, by fluorine, chlorine, bromine, methyl, methoxy, ethoxy, fluoromethoxy or dimethylamino,
  • n stands for the number 1
  • R 1 and R 2 independently of one another represent hydrogen or chlorine
  • R 3 represents (C r C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, which may be substituted by hydroxy, (CC 4 ) -alkoxy or amino,
  • R 4 represents a group of the formula -OR 7 or -NR 8 R 9 , wherein
  • R 7 denotes hydrogen or (Cj -C 4 ) alkyl
  • R 8 and R 9 are identical or different and independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, which can be substituted by carboxyl or (-C-C 4 ) -alkoxycarbonyl, or
  • R s and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached, a 5- or 6-membered heterocycle, which contain a further ring heteroatom from the series NR 10 , O, S or S0 2 and selected by substituents from the Hydroxy, oxo, amino, (C 1 -C 4 ) -alkyl, carboxyl, (C 1 -C) -alkoxycarbonyl, amino-carbonyl, mono- and di- (C r C) -alkylaminocarbonyl may be substituted, form, in which
  • (-C-C 4 ) alkyl in turn by substituents selected from the group hydroxy, amino, carboxyl, (CC) alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- and di- (CC) alkylaminocarbonyl and can be substituted
  • R 10 denotes hydrogen, (CC 4 ) -alkyl or (-C-C 4 ) -acyl,
  • A, Y, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each have the meanings given above,
  • radical definitions given in the respective combinations or preferred combinations of radicals are replaced independently of the radical combinations of the radicals given by radical definitions of other combinations.
  • the invention furthermore relates to a process for the preparation of the compounds according to the invention, characterized in that compounds of the formula (H)
  • T stands for (Ci-G -alkyl
  • Inert solvents for process step (H) - »(HT) are, for example, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Glycol dimethyl ether (1,2-dimethoxyethane) is preferred.
  • Diphosphorus pentasulfide which is used in an amount of 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (II), is preferably used as the sulfurizing agent.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of 1 to 2 equivalents of sodium hydrogen carbonate, based on the compound of the formula (II).
  • the reaction generally takes place in a temperature range from + 20 ° C to + 150 ° C, preferably from + 50 ° C to + 100 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (ET) + (IV) - »(V) are, for example, ethers such as
  • the compound of formula (IV) is used in an amount of 1.5 to 10 mol, preferably 2 to 5 mol, based on 1 mol of the compound of formula (ID).
  • the reaction generally takes place in a temperature range from + 20 ° C. to + 150 ° C., preferably from + 80 ° C. to + 120 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (V) - »(VI) are, for example, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert.- Butanol, or dipolar aprotic solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile, or water. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Ethanol / water is preferred.
  • Suitable acids are aqueous solutions of the usual inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid. Hydrochloric acid is preferred.
  • the reaction generally takes place in a temperature range from + 20 ° C to + 150 ° C, preferably from + 50 ° C to + 100 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Process step (VI) -> (I) is carried out according to methods known from the literature for esterification or amidation (amide formation) of carboxylic acids.
  • Inert solvents for amidation in process step (NT) -> ( ⁇ ) are, for example, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, and , 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as ethyl acetate, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, ⁇ , ⁇ '-dimethylpropylene urea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), acetonitrile or acetone. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Tetrahydrofuran, dimethylformamide
  • Suitable condensing agents for amide formation in process step (VI) - »(I) are, for example, carbodiimides such as N, N'-diethyl, N, N'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclo - hexylcarbodiimide (DCC), N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), or phosgene derivatives such as N, N'-carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert.-butyl-5- methyl isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-dihydroquinoline, or propane-phosphonic an
  • Amide formation in process step (VI) - »(I) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to + 100 ° C., preferably from 0 ° C. to + 40 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • M represents lithium or the Grignard residue -MgCl, -MgBr or -Mgl,
  • PG stands for a suitable amino protective group, such as preferably allyl
  • n represents the number 2 or 3
  • compounds of the formula (H), (HI), (V) or (VI) in which n each represents the number 1 stands, by methods known from the literature for the homologation of carbonyl compounds (for example Arndt-Eistert, Wittig, Horner reaction) and further reaction analogously to the reaction sequence described above.
  • Compounds of the general formula (I) in which n represents the number 3 can also, starting from a compound of the formula (XI), via a reaction analogous to process step (XI) + (XU) - »(XIU) with a compound of Formula (XVI)
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are highly effective inhibitors of squalene synthase and inhibit cholesterol biosynthesis.
  • the compounds according to the invention bring about a lowering of the cholesterol level and of the triglyceride level in the blood. They can therefore be used to treat and prevent cardiovascular diseases, in particular hypolipoproteinemia, dyslipidaemia, hyperlipidaemia or arteriosclerosis.
  • cardiovascular diseases in particular hypolipoproteinemia, dyslipidaemia, hyperlipidaemia or arteriosclerosis.
  • the Compounds according to the invention can also be used for the treatment and prevention of obesity and obesity.
  • the compounds according to the invention are furthermore suitable for the treatment and prevention of strokes (stroke) and Alzheimer's disease.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention furthermore relates to a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention.
  • the present invention furthermore relates to medicaments containing at least one compound according to the invention and at least one or more further active compounds, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients which may be mentioned are: cholesterol-lowering statins, cholesterol absorption inhibitors, HDL-increasing or triglyceride-lowering and / or apolipoprotein B-lowering substances, antioxidants or anti-inflammatory compounds.
  • Combinations with these active substances are preferably suitable for the treatment of dyslipidemias, combined hyperlipidemias, hypercholesterolemias or hypertriglyceridemias.
  • the combinations mentioned can also be used for primary or secondary prevention of coronary heart diseases (e.g. myocardial infarction) and for peripheral arterial diseases.
  • coronary heart diseases e.g. myocardial infarction
  • peripheral arterial diseases e.g. myocardial infarction
  • Statins in the context of the invention are, for example, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin and pitavastatin.
  • Cholesterol absorption inhibitors are e.g. Cholestyramine or ezetimibe; HDL-increasing or triglyceride-lowering or apolipoprotein B-lowering substances are e.g. Fibrates, niacin, PPAR agonists, BAT, MTP and CETP inhibitors.
  • Anti-inflammatory compounds are e.g. Aspirin.
  • the present invention furthermore relates to the combination of the compounds according to the invention with a glucosidase and / or amylase inhibitor for the treatment of familial hyperlipidemia, obesity (obesity) and diabetes mellitus.
  • Glucosidase and / or amylase inhibitors in the context of the invention are, for example, acarbose, adiposins, Voglibose, Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q and Salbostatin.
  • the combination of acarbose, miglitol, emiglitate or voglibose with one of the compounds according to the invention is preferred.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they can be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • suitable administration forms which deliver the compounds according to the invention quickly and / or modified and which contain the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as e.g. Tablets (non-coated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant or delayed dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound according to the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules), dragées, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Tablets non-coated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant or delayed dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound according to the invention
  • rapidly disintegrating tablets or films / wafers in the oral cavity films / lyophilisates
  • capsules for example hard or soft gelatin capsules
  • dragées for example hard or soft gelatin capsules
  • Parenteral administration can be done by bypassing an absorption step (e.g. intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbal) or by switching on absorption (e.g. intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal).
  • absorption step e.g. intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbal
  • absorption e.g. intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal.
  • Suitable forms of application for parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhaled drug forms including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • tablets to be applied lingually, sublingually or buccally films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixes ), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg plasters), milk, pastes, foams, scattering powder, implants or stents.
  • auxiliaries include, inter alia, carriers (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitan oleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers (for example antioxidants such as for example ascorbic acid), dyes (for example inorganic pigments such as for example iron oxides) and taste and / or smell corrections.
  • carriers for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitan oleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • the present invention further relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries, and to their use for the purposes mentioned above.
  • the dosage is approximately 0.01 to 100 mg / kg, preferably approximately 0.01 to 20 mg / kg and very particularly preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% ⁇ ; Flow: 0.0 min 1 ml / min - »2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 ⁇ m.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm
  • Eluent A 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid
  • eluent B 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid
  • Oven 50 ° C
  • UV detection 210 nm.
  • Instrument Micromass GCT, GC 6890; Column: Restek RTX-35MS, 30 mx 250 ⁇ m x 0.25 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 60 ° C (hold for 0.30 min), 50 ° C / min ⁇ 120 ° C, 16 ° C / min ⁇ 250 ° C, 30 ° C / min ⁇ 300 ° C (hold 1.7 min).
  • the residue is taken up in 48 ml of ethanol and 20 ml of water, 32 ml of concentrated hydrochloric acid are added and the mixture is heated under reflux for 3 h. 100 ml of water are added given, and then extracted three times with 75 ml of diethyl ether. The combined organic phases are washed with 1N sodium hydroxide solution and with saturated sodium chloride solution (100 ml each), dried over magnesium sulfate and freed from the solvent under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica gel column (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 4: 1). 6.53 g (47% of theory) of the product are obtained.
  • the diastereomers are separated chromatographically (Reprosol ODS-A, 5 ⁇ m, 250 mm x 20 mm; eluent: water / acetonitrile (40:60); flow: 25 ml / min; oven: 40 ° C; UV detection: 210 nm). 63 mg of diastereomer 11A-2 and 41 mg of diastereomer 11 A-3 are obtained.
  • a pH of 9 is adjusted with 1 N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with 25 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by column chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 9: 1). 1.22 g (30% of theory) of the title compound are obtained.
  • Example 26A 400 mg (1.2 mmol) of the compound from Example 24A are placed in 6 ml of ethyl acetate, and 180 mg (1.3 mmol) of potassium carbonate are added. A solution of 646 mg (4.0 mmol) of (2 lbs) -4-chloro-4-oxobut-2-enoic acid ethyl ester in 6 ml of ethyl acetate is added while cooling with ice. The mixture is stirred overnight at room temperature and then the reaction solution is diluted with 20 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is implemented directly in the next stage without further purification.
  • Example 26A 400 mg (1.2 mmol) of the compound from Example 24A are placed in 6 ml of ethyl acetate, and 180 mg (1.3 mmol) of potassium carbonate are added. A solution of 6
  • reaction solution is then stirred into 6 ml of a 1: 1 mixture of ethyl acetate and a half-concentrated potassium sodium tartrate solution.
  • the organic phase is separated off, dried over sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo and the residue is purified by column chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 7: 3). 70 mg (50% of theory) of the title compound are obtained.
  • Example 9A The title compound is prepared analogously to Example 1 (the corresponding starting acylhydrazide is prepared analogously to Example 9A).
  • X-ray structure analysis of enantiomer 4-2 revealed an S configuration at C-6 and an R configuration at C-4 for this stereoisomer.
  • Example 9A The title compound is prepared analogously to Example 1 (the corresponding starting acylhydrazide is prepared analogously to Example 9A).
  • Example 9A The title compound is represented analogously to Example 1 (the corresponding starting acylhydrazide is prepared analogously to Example 9A).
  • a solution of 200 mg (0.44 mmol) of the compound from Example 3 (stereoisomer 3-3) in 10 ml of water-free tetrahydrofiiran is successively mixed with 295 mg (0.57 mmol) PyBOP and 73 mg (0.57 mmol) NN-diisopropylethylamine at room temperature. After 30 minutes, 50 mg (0.57 mmol) of morpholine are added and the mixture is stirred overnight. The mixture is then evaporated to dryness and the residue is purified by preparative HPLC. 143 mg (62% of theory) of a white solid are obtained.
  • the diastereomers are separated chromatographically (Kromasil 100 C18, 5 ⁇ m, 250 mm x 20 mm; eluent: 0.2% trifluoroacetic acid in water / acetonitrile (35:65); flow rate: 25 ml / min; oven: 40 ° C; UV -Detection: 210 nm). 2.22 g of the diastereomer 47-2 and 1.69 g of the diastereomer 47-3 are obtained.
  • the diastereomers are separated chromatographically (Kromasil 100 C 18, 5 ⁇ m, 250 mm x 20 mm; eluent: 0.2% trifluoroacetic acid in water / acetonitrile (60:40); flow rate: 25 ml / min; oven: 22 ° C; UV detection: 210 nm). 118 mg of diastereomer 56-2 and 141 mg of diastereomer 56-3 are obtained.
  • the racemic diastereomer 62-1 is chromatographically separated into its enantiomers [column: KBD 5326B, 250 mm x 30 mm, based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine dicyclopropylmethylamide); Eluent: isohexane / ethyl acetate 20:80; Flow: 25 ml / min .; Oven: 22 ° C; UV detection: 254 nm].
  • Microsomes from rat liver are prepared as a source of squalene synthase for the activity assay.
  • the rat livers are in double volume homogenization buffer [100 mM Tris / HCl, 0.2 M sucrose, 30 mM nicotinamide, 14 mM sodium fluoride, 5 mM dithiothreitol, 5 mM MgCl 2 , protease inhibitor cocktail (Sigma, Taufkirchen), pH 7.5] crushed and homogenized (dounce homogenizer).
  • the supernatant from a 10,000 g centrifugation is then centrifuged at 100,500 g.
  • the pelleted microsomes are taken up in homogenization buffer, diluted to 10 mg / ml protein and stored at -80 ° C.
  • the conversion of trans, trans- [l- 3 H] -farnesyl pyrophosphate to [ 3 H] -squales by the microsomal squalene synthase takes place under the following reaction conditions: rat liver microsomes (protein content 65 ⁇ g ml), 1 mM NADPH, 6 mM glutathione, 10% PBS, 10 mM sodium fluoride, 5 mM MgCl 2 , pH 7.5.
  • the compound to be tested is dissolved in DMSO and added to the assay in a defined concentration.
  • the reaction is started by adding farnesyl pyrophosphate (final concentration 5 ⁇ M) and 20 kBq / ml trans, trans- [l- 3 H] -farnesyl pyrophosphate and for 10 min. incubated at 37 ° C. Then 100 ⁇ l of the reaction solution are mixed with 200 ⁇ l chloroform, 200 ⁇ l methanol and 60 ⁇ l 5N sodium hydroxide solution and adjusted to 2 mM squalene. After intensive mixing and subsequent phase separation, an aliquot of the organic phase is transferred to scintillation liquid (Packard Ultima Gold LSC Cocktail) and the organically extractable radioactive compounds are quantified (LS 6500, Beckman). The reduction in the radioactive signal is directly proportional to the inhibition of squalene synthase by the compound used.
  • the exemplary embodiments show IC 50 values of ⁇ 10 ⁇ M in this test.
  • mice Male NMRI mice are kept in metabolic cages on a normal rodent diet (NAFAG 3883).
  • the light / dark cycle is 12 hours, from 6 a.m. to 6 p.m. and from 6 p.m. to 6 a.m. Clock.
  • the animals are used in the experiments with a body weight between 25 g and 40 g in groups of 8-10 animals. Food and drinking water are available to the animals ad libitum.
  • the substances are administered orally in aqueous tragacanth suspension (0.5%) or in Solutol HS15 / saline solution (20:80) with the gavage in a volume of 10 ml / kg body weight or in Solutol HS15 / saline Solution (20:80) or DMSO / saline solution (20:80) injected subcutaneously.
  • the corresponding control groups receive only the corresponding formulation agent without active ingredient.
  • the animals are injected with radiolabelled 14 C-mevalonolactone intraperitoneally.
  • the extracted lipid fraction is taken up in 1 ml of isopropanol, transferred into scintillation tubes, made up with 15 ml of Ultima Gold ® scintillation liquid (Packard) and counted in a liquid scintillation counter (Beckmann Coulter LS 6500).
  • the synthesis rate of the radioactively labeled 14 C squalene and the 14 C follow-on metabolites of the animals treated with active substance are compared with the synthesis rate of the radioactively labeled 14 C squalene and the 14 C-subsequent metabolites of the control animals treated only with formulation agent.
  • mice Male Wistar rats are kept on a normal rodent diet (NAFAG 3883) in Makrolon ® -type Di-cages.
  • the light / dark cycle is 12 hours, from 6 a.m. to 6 p.m. and from 6 p.m. to 6 a.m.
  • the animals are used in the experiments with a body weight between 150 g and 200 g in groups of 6-8 animals.
  • the feed is removed from the animals 18-22 hours before the start of the experiment, drinking water is available ad libitum until the end of the experiment.
  • the substances are administered orally in a volume of 10 ml / kg body weight in aqueous tragacanth suspension (0.5%) or in Solutol HS15 / sodium chloride solution (20:80) or in Solutol HS15 / sodium chloride solution. Solution (20:80) or DMSO / saline solution (20:80) injected subcutaneously.
  • the corresponding control groups receive only the corresponding formulation agent without active ingredient.
  • the animals are injected with radiolabelled 14 C-mevalonolactone intraperitoneally.
  • the extracted lipid fraction is taken up in 1 ml of isopropanol, transferred into scintillation tubes, made up with 15 ml of Ultima Gold ® scintillation liquid (Packard) and counted in a liquid scintillation counter (Beckmann Coulter LS 6500).
  • the synthesis rate of the radioactively labeled 14 C squalene and the 14 C follow-on metabolites of the animals treated with active substance are compared with the synthesis rate of the radioactively labeled 1 C squalene and the 14 C follow-up metabolite of the control animals treated with formulation agent only.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of compound according to the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. After drying, the granules are mixed with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is ve ⁇ resst with a conventional tablet press (format of the tablet see above). A pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • Rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. The water is added with stirring. The mixture is stirred for about 6 hours until the swelling of the Rhodigel is complete.
  • Orally applicable solution :
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring process is continued until the compound according to the invention has completely dissolved.
  • the compound according to the invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically compatible solvent (e.g. isotonic saline, 5% glucose solution and / or 30% PEG 400 solution).
  • a physiologically compatible solvent e.g. isotonic saline, 5% glucose solution and / or 30% PEG 400 solution.
  • the solution is filtered sterile and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue tricyclische Benzazepin-Derivate der Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose, Restenose und Ischämien.

Description

TRICYCLISCHE BENZAZEPIN-DERIVATE ALS SQUALENE SYNTHASE INHIBITOREN ZUR BEHANDLUNG VON KARDIOVASKULÄREN ERKRANKUNGEN '
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue tricyclische Benzazepin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krank- heiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose, Restenose und Ischämien.
Eine Vielzahl epidemiologischer Studien hat einen ursächlichen Zusammenhang zwischen Dyslipidämien und kardiovaskulären Erkrankungen gezeigt. Isoliert erhöhtes Plasma-Cholesterin ist einer der größten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen wie beispielsweise Arterio- sklerose. Dies betrifft sowohl eine isolierte Hypercholesterinämie als auch Hypercholesterinämien kombiniert mit z.B. erhöhten Plasma-Triglyceriden oder niedrigem Plasma-HDL-Cholesterin. Substanzen, welche Cholesterin- oder kombiniert Cholesterin- und Triglycerid-senkend wirken, sollten sich daher zur Behandlung und Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen eignen.
Es wurde bereits gezeigt, dass Squalen-Synthase-Inhibitoren im Tiermodell Plasma-Cholesterin und -Triglyceride senken. Squalen-Synthase (EC 2.5.1.21) katalysiert durch reduktive Kondensation die Umsetzung von Farnesylpyrophosphat zu Squalen. Dies ist ein entscheidender Schritt in der Cholesterin-Biosynthese. Während Farnesylpyrophosphat und Vorläufer auch für andere zelluläre Stoffwechselwege und -reaktionen von Bedeutung sind, dient Squalen ausschließlich als Vorläufer für Cholesterin. Eine Hemmung der Squalen-Synthase führt somit direkt zur Reduktion der Cholesterin-Biosynthese und damit zur Absenkung der Plasma-Cholesterin- Spiegel. Zusätzlich wurde gezeigt, dass Squalen-Synthase-Inhibitoren auch Plasma-Triglycerid- Spiegel reduzieren. Inhibitoren der Squalen-Synthase könnten somit zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, wie beispielsweise Dyslipidämien, ArteriosHerose, Ischämie/Reperfusion, Restenose und arterielle Entzündungen, eingesetzt werden [vgl. z.B. Eur. Heart J. 19 (Suppl. A), A2-A11 (1998); Prog. Med. Chem. 33, 331-378 (1996); Europ. J. Pharm. 431. 345-352 (2001)].
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als Squalen- Synthase-Inhibitoren zur Behandlung und/oder Prävention insbesondere kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden können.
Benzoxazepine mit ZNS-Aktivität werden in US 4,374,842 und US 4,476,133 beansprucht. US 3,812,259 beschreibt Benzodiazepin-Derivate als Tierfutterzusatz. Die Verwendung bestimmter Azepin-Derivate zur Kontrolle der Blutplasma-Spiegel von Lipoproteinen wird in EP 875 247 beansprucht. Triazolooxazepine zur Behandlung von Entzündungszuständen und Allergien sind in JP 05 345 785 offenbart. In EP 638 560 wird die Verwendung von Azepin-Derivaten zur Behandlung von Osteoporose beansprucht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (T)
Figure imgf000003_0001
in welcher für (C6-Cιo)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, welche jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, Fluormethoxy, Trifluormethoxy, (C C6)-Alkyl, (Cι-C6)- Alkoxy, Amino, Mono- und Di-(Cι-C6)-Alkylamino substituiert sein können, oder für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000003_0002
steht,
X für O, S oder N-R5 steht, worin
Εf Wasserstoff oder (C C6)-AlkyI bedeutet,
Y für N oder C-R6 steht, worin
R Wasserstoff, Hydroxy oder (Cι-C6)-Alkyl bedeutet,
n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C6)-Alkyl oder (C C6)-Alkoxy stehen,
R3 für (C C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, welche durch (C3-C8)-Cycloalkyl substituiert sein können, oder für (C3-C8)-Cycloalkyl steht, wobei (Cι-Cs)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C C8)-Alkmyl und (C3-C8)-Cycloalkyl jeweils durch Hydroxy, (C C6)-Alkoxy, (C2-C6)-Alkenoxy, (C C6)-Acyloxy, Amino, Mono- oder Di- (C1-C6)-Alkylamino oder durch einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten, über ein N-Atom gebundenen Heterocyclus, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe O oder S enthalten kann, substituiert sein können,
und
R4 für eine Gruppe der Formel -OR7 oder -NR8R9 steht, worin
R7 Wasserstoff oder (d-C6)-Alkyl bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (Cι-C6)- Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl, die durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Carboxyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C C6)-alkyl- a inocarbonyl substituiert sein können, bedeuten oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8- gliedrigen Heterocyclus, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N-R10, O, S, SO oder S02 enthalten und durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Amino, (Cι-C6)-Alkyl, Carboxyl, (CrC6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, bilden, worin
Figure imgf000004_0001
seinerseits durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Carboxyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(Cι- C6)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann und
R10 Wasserstoff, (C C4)-Alkyl, (C C4)-Acyl oder (CrC4)-Alkoxycarbonyl bedeutet, worin (C C )-Alkyl seinerseits durch Carboxyl oder (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) u fassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (ϊ) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (1) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsaure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(Cr-CgVAlkyl, (C CfiVAlkyl und ( -CbhAlkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen gerad- kettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8, 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso- Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethylpropyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
(C2-Cg)-Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenyl- rest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 6, besonders bevorzugt mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.
(C7-Ca)-Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinyl- rest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2 bis 6, besonders bevorzugt mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-2-in-l-yl undn-But-2-in-l-yl.
(C Cg)-Cycloalkyl und (C Cfi)-Cvcloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine mono- cyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein Cyclo- alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclo- propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclohepryl. (Cfi-CinVAryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C1-Cb)-Alkoxy und (Ci-CjVAlkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein gerad- kettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und tert.-Butoxy.
(C2-Cfi)-Alkenoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alken- oxyrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenoxy- rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Allyloxy, Iso- propenyloxy, 2-Methylprop-2-en-l-yloxy, n-But-2-en-l-yloxy und n-But-3-en-l-yloxy.
( -CgVAlkoxycarbonyl und (C C4)-Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxy- carbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
Mono-fG-CrtVAlkylamino und Mono-(C C )-Alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkyl- amino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl- amino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.-Butylamino.
Di-(C Cg)-Alkylamino und Di-(C C )-Alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind gerad- kettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methyl- amino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
Mono- oder DHd-CgValkylaminocarbonyl bzw. Mono- oder Di-^-CaValkylaminocarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, NN-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethyl- aminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl und N-tert.-Buryl-N-methylaminocarbonyl.
(C1=C4)IAcyl [(C C4)-Alkanoyl] steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver- zweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1 -Position verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl und iso-Butyryl.
(Cj-CW)-Acyloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1 -Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Acyl- oxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n-Hexanoyloxy.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder gegebenenfalls bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit bis zu drei gleichen oder ver- schiedenen Heteroatomen aus der Reihe Ν, O und/oder S, der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Iso- thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benz- imidazolyl, Benzoxazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Νaphthyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe Ν, O und/oder S wie beispielsweise Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl.
Ein 4- bis 8-. 5- bis 7- bzw. 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus mit 4 bis 8, 5 bis 7 bzw. 5 bis 6 Ring- atomen, der ein Ring-Stickstoffatom enthält, über dieses verknüpft ist und ein weiteres Heteroatom aus der Reihe Ν, O, S, SO oder SO2 enthalten kann. Bevorzugt ist ein 5- bis 7-gliedriger gesättigter, Ν-verknüpfter Heterocyclus, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe Ν, O oder S enthalten kann. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Thiazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Azepinyl, 1,4-Diazepinyl. Besonders bevorzugt sind Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyrrolidinyl und Thiazolidinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevor- zugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Fluormethoxy, Trifluormethoxy, (C C4)-Alkyl, ( -C^-Alkoxy, Amino, Mono- und Di-(Cι-C )-Alkylamino substituiert sein können, oder
für eine Gruppe der Formel oder steht,
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
X für O steht,
Y für N oder C-R6 steht, worin
R Wasserstoff, Hydroxy oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, ( -G -Alkyl oder (Cι-C4)-Alkoxy stehen,
R3 für (Cι-C6)-Alkyl, das durch (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann, oder für (C3-C6)- Cycloalkyl steht, wobei
(Cι-C6)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl jeweils durch Hydroxy, (Cι-C4)-Alkoxy oder Amino substituiert sein können,
und
R4 für eine Gruppe der Formel -OR7 oder -NR8R9 steht, worin R7 Wasserstoff oder (C C6)-Alkyl bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, ( -Cö)- Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl, die durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Carboxyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C C6)-alkyl- aminocarbonyl substituiert sein können, bedeuten oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7- gliedrigen Heterocyclus, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N-R10, O, S oder SO2 enthalten und durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Amino, (Cι-C6)-Alkyl, Carboxyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, bilden, worin
(Cι-C6)-Alkyl seinerseits durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Carboxyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(Cι- C6)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann und
R10 Wasserstoff, (C C4)-Alkyl, (C C4)-Acyl oder (C C4)-Alkoxycarbonyl bedeutet, worin
(C C )-Alkyl seinerseits durch Carboxyl oder (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Phenyl steht, welches ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Fluormethoxy oder Dimethylamino substituiert ist,
X für O steht,
Y für N steht,
n für die Zahl 1 steht, R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Chlor stehen,
R3 für (CrC6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl, die durch Hydroxy, (C C4)-Alkoxy oder Amino substituiert sein können, steht,
und
R4 für eine Gruppe der Formel -OR7 oder -NR8R9 steht, worin
R7 Wasserstoff oder (Cj -C4)-Alkyl bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci- C4)-Alkyl, welches durch Carboxyl oder (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, bedeuten oder
Rs und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N-R10, O, S oder S02 enthalten und durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Amino, (Cι-C4)-Alkyl, Carboxyl, (Cι-C )-Alkoxycarbonyl, Amino- carbonyl, Mono- und Di-(CrC )-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, bilden, worin
(Cι-C4)-Alkyl seinerseits durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C C )-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C C )-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann und
R10 Wasserstoff, (C C4)-Alkyl oder (Cι-C4)-Acyl bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I-A)
Figure imgf000012_0001
in welcher
A, X, Y, n, R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Von ganz besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I-B)
Figure imgf000012_0002
in welcher
A, Y, R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (H)
Figure imgf000013_0001
in welcher R , R , A, X und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
T für (Ci-G -Alkyl steht,
zunächst in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Schwefelungsmittel, wie beispiels- weise Diphosphorpentasulfid, in Verbindungen der Formel (TΩ)
Figure imgf000013_0002
in welcher. R , R , A, T, X und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt [vgl. z.B. Ma et al., Tetrahedron Lett. 41 (12), 1947-1950 (2000)], anschließend in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000013_0003
in welcher Y und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
unter Cyclisierung zu Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000013_0004
in welcher R , R , R , A, T, X, Y und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt [vgl. z.B. Weber et al., Justus Liebigs Ann. Chem., 1250-1256 (1978)], diese unter sauren Bedingungen zu Carbonsäuren der Formel (VT)
Figure imgf000014_0001
in welcher R1, R2, R3, A, X, Y und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
hydrolysiert und dann nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung von Carbonsäuren in die Verbindungen der Formel (I) überführt
und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (H) -» (HT) sind beispielsweise Ether wie Diethyl- ether, Dioxan, Tetrahydrofüran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Glykoldimethylether (1,2-Dimethoxyethan).
Als Schwefelungsmittel wird bevorzugt Diphosphorpentasulfid verwendet, das in einer Menge von 1 bis 1.5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II), eingesetzt wird. Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart von 1 bis 2 Äquivalenten Natriumhydrogencarbonat, bezogen auf die Verbindung der Formel (II), durchgeführt.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevor- zugt von +50°C bis +100°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (ET) + (IV) -» (V) sind beispielsweise Ether wie
Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofüran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Dioxan.
Die Verbindung der Formel (IV) wird hierbei in einer Menge von 1.5 bis 10 Mol, bevorzugt von 2 bis 5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (ID), eingesetzt wird. Die Reaktion er- folgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt von +80°C bis +120°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (V) -» (VI) sind beispielsweise Ether wie Diethyl- ether, Dioxan, Tetrahydrofüran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Ethanol/Wasser.
Als Säuren eignen sich wässrige Lösungen der üblichen anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure. Bevorzugt ist Salzsäure. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt von +50°C bis +100°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Der Verfahrensschritt (VI) -> (I) wird nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung (Amid-Bildung) von Carbonsäuren durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel für eine Amidierung im Verfahrensschritt (NT) -> (ϊ) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofüran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Efhylacetat, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Ν,Ν'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N- Methylpyrrolidon (NMP), Acetonitril oder Aceton. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Tetrahydrofüran, Dimethylformamid oder Gemische dieser beiden Lösungsmittel.
Als Kondensationsmittel für eine Amidbildung im Verfahrensschritt (VI) -» (I) eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie N,N'-Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid (DCC), N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), oder Phosgen-Derivate wie N,N'-Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propan- phosphonsäureanhydrid, Isobutylchlorformiat, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat, Benzotriazol-1-yl- oxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), O-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyl- uronium-tetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- hexafluorophosphat (HATU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1- Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxysuccinimid, sowie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natriumoder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin oder N,N-Diisopropylethylamin. Bevorzugt wird PyBOP in Kombination mit ,N-Diisopropylethylamin verwendet.
Eine Amidbildung im Verfahrensschritt (VI) -» (I) wird im Allgemeinen in einem Temperatur- bereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +40°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (II) können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel (NU)
Figure imgf000016_0001
in welcher R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst mit Acetanhydrid in Benzoxazin-4-on-Derivate der Formel (NEU)
Figure imgf000016_0002
in welcher R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt [vgl. z.B. Jiang et al, J. Med. Chem. 33 (6), 1721-1728 (1990)], diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit einer metallorganischen Verbindung der Formel (IX)
A-M (IX),
in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat und
M für Lithium oder den Grignard-Rest -MgCl, -MgBr oder -Mgl steht,
und nachfolgender saurer Hydrolyse zu Verbindungen der Formel (X)
Figure imgf000017_0001
in welcher A, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt [vgl. z.B. Miki et al., Bioorg. Med. Chem. 10, 401-414 (2002)], anschließend nach literaturüblichen Methoden in Verbindungen der Formel (XI)
Figure imgf000017_0002
in welcher A, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
PG für eine geeignete Amino-Schutzgruppe, wie vorzugsweise Allyl, steht,
überführt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Ver- bindung der Formel (XII)
Figure imgf000017_0003
in welcher T die oben angegebene Bedeutung hat,
zu Verbindungen der Formel (XIII)
Figure imgf000018_0001
in welcher A, T, PG, R1 vmd R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt [vgl. z.B. Miki et al., J. Med. Chem. 45 (20), 4571-4580 (2002)], sodann in einem inerten Lösungsmittel mit Hilfe eines Borhydrids, wie beispielsweise Natriumborhydrid, selektiv zu Verbindungen der Formel (XTV")
Figure imgf000018_0002
in welcher A, T, PG, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
reduziert [vgl. z.B. Miki et al., Bioorg. Med. Chem. 10, 401-414 (2002)], anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel (XV)
Figure imgf000018_0003
in welcher R , R , A, T und PG jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
cyclisiert [vgl. z.B. Miki et al., J. Med. Chem. 45 (20), 4571-4580 (2002)] und abschließend die Amino-Schutzgruppe nach literaturüblichen Methoden wieder abspaltet. Die Cyclisierung (XTV) - lo -
-» (XV) kann ganz oder teilweise auch schon in situ bei der beschriebenen Borhydrid-Reduktion der Verbindung der Formel (XIU) eintreten.
Die Verbindungen der Formeln (IN), (VE), (IX), (XU) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher X für S oder Ν-R5 steht, können ausgehend von Verbindungen der Formel (XI), (XIU) oder (XIV) durch entsprechende literaturbekannte Transformationen der Carbonyl- bzw. Hydroxygruppe und weitere Umsetzung analog zur oben beschriebenen Reaktionssequenz hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher n für die Zahl 2 oder 3 steht, können aus- gehend von Verbindungen der Formel (H), (HI), (V) oder (VI), in welchen n jeweils für die Zahl 1 steht, durch literaturbekannte Methoden zur Homologisierung von Carbonylverbindungen (z.B. Arndt-Eistert-, Wittig-, Horner-Reaktion) und weitere Umsetzung analog zur oben beschriebenen Reaktionssequenz hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher n für die Zahl 3 steht, können auch ausgehend von einer Verbindung der Formel (XI) über eine zum Verfahrensschritt (XI) + (XU) -» (XIU) analoge Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (XVI)
Figure imgf000019_0001
in welcher T die oben angegebene Bedeutung hat,
nachfolgende Reduktion der Ketogruppe [analog zu (XIU) -> (XTV)], Cyclisierung über 1,5- Addition an das Dienoat-System, Hydrierung der verbleibenden Doppelbindung und weitere Umsetzung analog zur zuvor beschriebenen Reaktionssequenz hergestellt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden: Schema 1
Figure imgf000020_0001
Schema 2
Figure imgf000021_0001
[Abkürzungen: Ac2O = Acetanhydrid; aq. = wässrig; dppp = l,3-Bis-(diphenylphosphino)-propan; Et = Ethyl; HOAc = Essigsäure; Me = Methyl; 'Pr = Isopropyl; n-Bu = n-Butyl; PyBOP = Benzo- triazol-1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-Hexafluorophosphat] .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen hochwirksame Inhibitoren der Squalen-Synthase und inhibieren die Cholesterin-Biosynthese. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Senkung des Cholesterin-Spiegels und des Triglycerid-Spiegels im Blut. Sie können deshalb zur Behandlung und Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Hypolipo- proteinämie, Dyslipidämien, Hyperlipidämien oder Arteriosklerose eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Behandlung und Prävention von Fettsucht und Fettleibigkeit (obesity) verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung und Prävention von Schlaganfällen (stroke) und der Alzheimer'schen Krankheit.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Er- krankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine er- findungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: Cholesterin-senkende Statine, Cholesterin-Absorptionshemmer, HDL-erhöhende bzw. Triglycerid-senkende und/oder Apolipoprotein B-senkende Substanzen, Oxidationshemmer oder anti-entzündlich wirkende Ver- bindungen. Kombinationen mit diesen Wirkstoffen eignen sich bevorzugt zur Behandlung von Dyslipidämien, kombinierten Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien oder Hypertri- glyceridämien.
Die genannten Kombinationen sind auch zur primären oder sekundären Prävention koronarer Herzerkrankungen (z.B. Myokardinfarkt) einsetzbar sowie bei peripheren arteriellen Erkrankungen.
Statine im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin und Pitavastatin. Cholesterin-Absorptionshemmer sind z.B. Cholestyramine oder Ezetimibe; HDL-erhöhende bzw. Triglycerid-senkende oder Apolipoprotein B-senkende Substanzen sind z.B. Fibrate, Niacin, PPAR-Agonisten, BAT-, MTP- und CETP- Inhibitoren. Anti-entzündlich wirkende Verbindungen sind z.B. Aspirin.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist außerdem die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem Glucosidase- und/oder Amylasehemmer zur Behandlung von familiärer Hyperlipidämie, der Fettsucht (Adipositas) und des Diabetes mellitus. Glucosidase- und/oder Amylasehemmer im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Voglibose, Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendami- state, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin. Bevorzugt ist die Kombination von Acarbose, Miglitol, Emiglitate oder Voglibose mit einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Fil e/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulver- inhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindest- menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. A. Beispiele
Abkürzungen;
CI chemische Ionisation (bei MS) DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
GC/MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min. Minute(n)
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
PyBOP Benzotriazol-l-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium- Hexafluorophosphat
RT Raumtemperatur Rt Retentionszeit (bei HPLC)
LC/MS-. GC/MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 :
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HCKV1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nra.
Methode 2:
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HCIO4/I Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 3:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -» 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% Ä; Fluss: 0.0 min 1 ml/min -» 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 um.
Methode 4:
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A ->• 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min -» 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 5:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -» 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6:
Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 250°C; Gradient: 60°C (0.30 min halten), 50°C/min → 120°C, 16°C/min → 250°C, 30°C/min → 300°C (1.7 min halten).
Methode 7:
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 125 mm x 4 mm, 5 μm; Eluent A: 4 Flaschen PIC B7 / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; PIC B7: Heptansulfonsäure von Millipore/ Waters Corp.; Gradient: 0.0 min 2% B → 1 min 2% B → 9 min 90% B → 13 min 90% B; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm. Ausgangsverbindungen und Inter ediate;
Beispiel 1A
6-Chlor-2-methyl-4H-3 , 1 -benzoxazin-4-on
Figure imgf000027_0001
Eine Mischung aus 9.42 g 2-Amino-5-chlorbenzoesäure (54.9 mmol) und 31.1 ml Essigsäureanhydrid (33.6 g, 329 mmol) wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird der entstandene Niederschlag abgesaugt und zweimal mit 50 ml Diethylether nachgewaschen. Man erhält 9.01 g (83 % d. Th.) des Produkts.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.32 (s, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H).
MS (EI): m/z = 195 [M] +
HPLC (Methode 1): Rt = 3.97 min.
Beispiel 2A
(2-Amino-5-chlorphenyl)(2,3-dimethoxyphenyl)methanon
Figure imgf000027_0002
Unter Argon werden 9.07 ml Veratrol (9.28 g, 47.4 mmol) in 40 ml Tetrahydrofüran gelöst. Bei 0°C werden langsam 22.0 ml ra-Butyllithium (3.53 g, 55.0 mmol; 1.6 M Lösung in Hexan) hinzugegeben. Nach 30 min. wird diese Suspension bei 0°C zu 9.28 g der Verbindung aus Beispiel 1A in 40 ml Tetrahydrofüran gegeben. Nach 30 min. wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 48 ml Ethanol und 20 ml Wasser aufgenommen, mit 32 ml kon- zentrierter Salzsäure versetzt und für 3 h unter Rückfluss erhitzt. Es werden 100 ml Wasser hinzu- gegeben, und dann wird dreimal mit je 75 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 N Natronlauge und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (je 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1). Es werden 6.53 g (47 % d. Th.) des Produkts erhalten.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.62 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.81 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.52 (s, 2H).
MS (CI): m/z = 292 [M+H]+
HPLC (Methode 1): Rt = 4.79 min.
Beispiel 3A
[2-(Allylamino)-5-chlorphenyl](2,3-dimethoxyphenyl)methanon
Figure imgf000028_0001
Unter Argon werden zu 3.00 g der Verbindung aus Beispiel 2A (10.3 mmol) in 60 ml Tetrahydrofüran 33.2 mg Tetra-n-butylammoniumbromid (0.10 mmol) und 1.65 g Natriumhydroxid (41.1 mmol) gegeben. Nach 5 min. Rühren bei Raumtemperatur werden 2.67 ml AUylbromid (3.73 g, 30.9 mmol) hinzugegeben, und der Ansatz wird zwei Tage unter Rückfluss erhitzt. Anschließend werden 150 ml Essigsäureethylester hinzugeben, und es wird mit 150 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Methylenchlorid 1:1). Es werden 3.25 g (90 % d. Th.) des Produkts erhalten. 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.63 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.96-4.02 (m, 2H), 5.20 (dd, IH), 5.25 (dd, IH), 5.91-6.05 (ddt, IH), 6.83 (dd, IH), 6.86 (d, IH), 7.06 (d, IH), 7.14-7.24 (m, 2H),
7.43 (dd, IH), 8.95 (t, IH).
MS (CI): m/z = 332 [M+H]+
HPLC (Methode 1): Rt = 5.36 min.
Beispiel 4A
(2^-4-{Allyl[4-cWor-2-(2,3-dimethoxybenzoyl)phenyl]amino}-4-oxobut-2-ensäureethylester
Figure imgf000029_0001
2.92 g der Verbindung aus Beispiel 3A (8.80 mmol) werden in 50 ml Essigsäureethylester gelöst. Dazu werden 1.11 g Natriumhydrogencarbonat (13.2 mmol) und 1.57 g 3-Chlorcarbonylacryl- säureethylester (9.68 mmol) [Darstellung analog J. Amer. Chem. Soc. 70, 3356-3357 (1948)] gegeben. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit 50 ml Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit 75 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rück- stand wird über eine Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essig- säureethylester 5:1). Es werden 3.58 g (89 % d. Th.) des Produkts erhalten.
MS (CI): m/z = 480 [M+H]+
HPLC (Methode 1): Rt = 5.10 min. Beispiel 5A
(2£ -4-(Allyl{4-chlor-2-[(2,3-dimethoxyphenyl)(hydroxy)methyl]phenyl}amino)-4-oxobut-2-en- säureethylester (racemisch)
Figure imgf000030_0001
Zu 3.53 g der Verbindung aus Beispiel 4A (7.72 mmol) in 70 ml Ethanol werden 160 mg Natriumborhydrid (4.24 mmol) gegeben. Nach 4 h Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz mit 150 ml Essigsäureethylester versetzt. Dann wird mit 100 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 3.45 g des Rohprodukts (56 % Reinheit, 54 % d. Th.), welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
LC/MS (Methode 3): m/z = 460.2 [M+H]+.
Beispiel 6A
[l-Allyl-7-chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-yl]essig- säureethylester (racemisches Diastereomerenpaar)
Figure imgf000030_0002
Zu 3.46 g der Verbindung aus Beispiel 5A (7.51 mmol) in 70 ml Ethanol werden 1.04 g Kalium- carbonat (7.51 mmol) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht werden 100 ml Essigsäureethylester hinzugegeben. Es wird mit 100 ml Wasser und mit 100 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure, Gradient 10:90 -» 95:5). Es werden 2.40 g (69 % d. Th.) des Produkts erhalten.
MS (ESI): m z = 460.2 [M+H]+
HPLC (Methode 1): Rt = 5.25 und 5.36 min.
Beispiel 7A
[7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-yl]essigsäure- ethylester (racemisches Diastereomerenpaar)
Figure imgf000031_0001
Zu 2.38 g der Verbindung aus Beispiel 6A (5.18 mmol) in 20 ml Essigsäure werden 0.2 g Palladiumdichlorid (1 mmol) gegeben. Die Mischung wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat mit 100 ml Essigsäureethylester versetzt. Es wird dreimal mit je 50 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1). Es werden 1.34 g (56% d. Th.) des Produkts erhalten.
MS (CI): m/z = 419.9 [M+H]+
HPLC (Methode 1): Rt = 4.80 und 4.88 min. Beispiel 8A
[7-Chlor-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-thioxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-yl]essigsäure- ethylester (racemisches Diastereomerenpaar)
Figure imgf000032_0001
Zu 400 mg der Verbindung aus Beispiel 7A (0.95 mmol) in 12 ml 1,2-Dimethoxyethan werden 120 mg Natriumhydrogencarbonat (1.43 mmol) und 232 mg Diphosphorpentasulfid (1.05 mmol) gegeben. Die Mischung wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1). Es werden 380 mg (92 % d. Th.) des Produkts erhalten.
MS (ESI): m/z = 436.2 [M+H]+
HPLC (Methode 1): Rt = 5.14 und 5.19 min.
Beispiel 9A
Propanoylhydrazid
Figure imgf000032_0002
10.0 g Hydrazinhydrat (200 mmol) werden zum Sieden erhitzt. Dazu werden langsam 19.8 ml Propionsäureethylester (17.0 g, 166 mmol) gegeben. Der Ansatz wird 8 h unter Rückfluss erhitzt. Durch fraktionierende Destillation (120°C / 13 mbar) erhält man 7.66 g (44% d. Th.) des Produkts.
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (t, 3H), 2.01 (q, 2H), 4.10 (br. s, 2H), 8.89 (br. s, 1 H).
GC/MS (Methode 6): Rt = 3.52 min., m/z = 89 [M+H]+. Beispiel 10A
4-Piperidylessigsäureethylester
Figure imgf000033_0001
2.0 g 4-Pyridylessigsäureethylester in 20 ml Ethanol werden mit 400 mg Palladium-Schwarz (20 Gew.-%) versetzt, mit 1 N Salzsäure auf pH 2 eingestellt und bei 3 bar über 2 Tage bei Raumtemperatur hydriert. Feststoffe werden über Kieselgur abgesaugt, und das Lösungsmittel des Filtrats wird bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml Essigsäureethylester und 50 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit 1 N Natronlauge auf pH 13 eingestellt und zweimal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt. Man erhält 1.21 g (58 % d. Th.) des Produkts.
GC/MS (Methode 6): Rt = 5.93 min., m/z = 172 [M+H]+.
Beispiel 11A
[l-{[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-8-chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)- Jff,67J-[l,2,4]- triazolo[4,3-α][4,l]benzoxazepin-4-yl]essigsäure-ethylester
Figure imgf000033_0002
Eine Lösung von 590 mg (1.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 380 mg (2.03 mmol) N-tβrt.-Butoxycarbonylglycinhydrazid [CAS-Nr. 6926-09-6] in 10 ml Dioxan wird über Nacht in einem Autoklaven auf 140°C erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel am Rotationsver- dampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 149 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Diastereomerengemisch 11A-1:
LC/MS (Methode 3): Rt = 2.45 min (59%), m/z = 573 [M+H]+; 2.52 min (33%), m/z = 573 [M+Hf.
Die Trennung der Diastereomeren erfolgt chromatographisch (Reprosol ODS-A, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Wasser/Acetonitril (40:60); Fluss: 25 ml/min; Ofen: 40°C; UV-Detektion: 210 nm). Es werden 63 mg Diastereomer 11A-2 und 41 mg Diastereomer 11 A-3 erhalten.
Diastereomer 11A-2. racemisch:
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 1.27 (s, 9H), 2.83 (breit, IH), 3.06 (breit, IH), 3.37 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 4.28-4.33 (m, IH), 4.44 (breit, IH), 5.23 (breit, IH), 6.13 (breit, IH), 6.58 (breit, IH), 6.93-6.99 (m, 2H), 7.12 (breit, IH), 7.33 (breit, IH), 7.62 (dd, IH), 7.75 (d, IH).
Diastereomer 11A-3. racemisch:
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ - 1.18 (t, 3H), 1.19 (s, 9H), 3.08 (dd, IH), 3.28 (dd, IH), 3.37 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.09 (q, 2H), 4.41 (dd, IH), 4.78 (t, IH), 4.89 (dd, IH), 5.56 (s, IH), 6.61 (d, IH), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.22 (d, IH), 7.36-7.40 (m, IH), 7.67 (dd, IH), 7.89 (d, IH).
Beispiel 12A
4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]butansäureethylester
Figure imgf000034_0001
1.0 g (6.0 mmol) 4-Aminobuttersäureethylester-Hydrochlorid wird in 0.9 ml (664 mg, 6.6 mmol) Triethylamin und 10 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und portionsweise mit 1.37 g (6.3 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat versetzt. Man lässt auf Raumtemperatur aufwärmen und rührt 18 Stunden lang. 10 ml I N Salzsäure werden hinzugefügt, die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen das Lösungsmittels im Vakuum wird das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 80:20). Man erhält 450 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung.
MS (ESI): m/z = 232 [M+H]+.
Beispiel 13A
tert.-Butyl (4-hydrazinyl-4-oxobutyl)carbamat
Figure imgf000035_0001
430 mg (1.86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A werden mit 103 mg (2.05 mmol) Hydrazin- hydrat und 2 ml Ethanol versetzt und 24 Stunden unter Rückfluss gerührt. Man fügt erneut 94 mg (1.86 mmol) Hydrazinhydrat hinzu und rührt für weitere 16 Stunden unter Rückfluss. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 80:20). Man erhält 147 mg (34% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.12 min.
MS (ESI): m/z = 218 [M+H]+.
Beispiel 14A
[l-{3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]propyl}-8-chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-^H,67i -[l,2,4]- triazolo [4,3 -a] [4, 1 ]benzoxazepin-4-yl] essigsäureethylester (racemisches Diastereomer)
Figure imgf000035_0002
200 mg (0.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 109 mg (0.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A werden mit 4 ml Dioxan versetzt und 7 Tage lang unter Rückfluss gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 80:20). Man erhält 40 mg (15% d. Th.) der Titel- Verbindung.
HPLC (Methode 2): Rt = 4.96 min.
MS (ESI): m z = 601 [M+H]+.
Beispiel 15A
3-(Allyloxy)propansäuremethylester
Figure imgf000036_0001
1.0 g (7.68 mmol) 3-(Allyloxy)propionsäure wird in 20 ml Aceton gelöst und mit 1.59 g (11.5 mmol) Kaliumcarbonat und 2.4 ml (5.4 g, 38.4 mmol) Iodmethan versetzt. Man erhitzt 5 Stunden lang zum Rückfluss, engt die Reaktionslösung dann im Vakuum ein und nimmt den Rückstand mit 20 ml einer wässrigen 10%-igen Kaliumcarbonat-Lösung auf. Es werden 20 ml Diethylether hinzu- gefügt, die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält 877 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung.
GC/MS (Methode 6): Rt = 3.54 min., m/z = 113 [M-OCH3]+.
Beispiel 16A
3-(Allyloxy)propansäurehydrazid
Figure imgf000036_0002
860 mg (6.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A werden in 10 ml Methanol gelöst. Man gibt 896 mg (17.9 mmol) Hydrazinhydrat hinzu und rührt bei Raumtemperatur über Nacht. Die Lösung wird eingeengt und Hydrazin-Reste werden im Vakuum entfernt. Man isoliert 835 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 7): Rt = 9.68 min.
MS (DCT): m z = 145 [M+H]+.
Beispiel 17A
(2-Amino-5-chlorphenyl)(2-methoxyphenyl)methanon
Figure imgf000037_0001
3.00 g (15.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A werden in 10 ml Tetrahydrofüran gelöst und auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur tropft man 18.4 ml einer 1 N Lösung von 2-Methoxy- phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofüran zu. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, setzt dann 10 ml I N Salzsäure zu, extrahiert mit 25 ml Essigsäureethylester und engt die organische Phase ein. Der Rückstand wird in 20 ml Ethanol und 10 ml halbkonzentrierter Salzsäure aufgenommen und 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Mit 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung wird ein pH-Wert von 9 eingestellt und mit 25 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 9:1). Man erhält 1.22 g (30% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 3): Rt = 2.34 min., m/z = 262 [M+H]+.
Beispiel 18A
[2-(Allylamino)-5-chlo henyl](2-methoxyphenyl)methanon
Figure imgf000038_0001
1.53 g (5.85 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A werden in 35 ml Tetrahydrofüran gelöst und mit 935 mg (23.38 mmol) Natriumhydroxid und 19 mg (0.06 mmol) Tetra-n-butylammonium- bromid versetzt. 1.52 ml (2.12 g, 17.54 mmol) AUylbromid werden hinzugefügt und die Reaktions- mischung 16 Stunden lang bei 60°C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit Essigsäureethylester versetzt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Eluens: Cyclohexan/Essigsäure- ethylester 10:1). Man erhält 1.02 g (56% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt= 5.32 min.
MS (ESI): m z = 302 [M+H]+.
Beispiel 19A
(2E)-4-{Allyl[4-chlor-2-(2-methoxybenzoyl)phenyl]amino}-4-oxobut-2-ensäureethylester
Figure imgf000038_0002
1.0 g (3.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A wird in 10 ml Essigsäureethylester vorgelegt und mit 418 mg (5.0 mmol) Natriumhydrogencarbonat versetzt. Unter Eiskühlung wird eine Lösung von 646 mg (4.0 mmol) (2£)-4-Chlor-4-oxobut-2-ensäureethylester in 10 ml Essigsäureethylester zugegeben. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und verdünnt dann die Reaktionslösung mit 20 ml Essigsäureethylester. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter - D O -
wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Eluens: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 4:1). Man erhält 1.15 g (81% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.06 min.
MS (ESI): m z = 428 [M+H]+.
Beispiel 20A
[ 1 -Allyl-7-chlor-5-(2-methoxyphenyl)-2-oxo- 1 ,2,3 ,5 -tetrahydro-4, 1 -benzoxazepin-3 -yl] essigsäureethylester (racemisches Diastereomerengemisch)
Figure imgf000039_0001
1.10 g (2.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A werden in 20 ml Ethanol gelöst. 53 mg (1.4 mmol) Natriumborhydrid werden hinzugefügt und die Reaktionsmischung 1 Tag lang bei Raumtemperatur gerührt. Man setzt 10 ml I N Salzsäure zu und extrahiert mit Essigsäureethylester. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand säulenchromato- graphisch an Kieselgel gereinigt (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1). Man erhält 736 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 2): Rt = 5.24 min. (Diastereomer 1) und 5.35 min. (Diastereomer 2)
MS (ESI): m/z = 430 [M+H]+.
Beispiel 21A
[7-Chlor-5-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-yl]essigsäureethyl- ester (racemisches Diastereomerengemisch)
Figure imgf000040_0001
670 mg (1.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A werden in 6 ml Essigsäure vorgelegt. 55 mg (0.3 mmol) Palladium(H)chlorid werden zugegeben und die Reaktionsmischung 36 Stunden lang unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird über Kieselgur filtriert, mit Essigsäureethyl- ester nachgewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 80:20) aufgereinigt. Man erhält 150 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 2): Rt = 4.79 min. (Diastereomer 1) und 4.86 min. (Diastereomer 2)
MS (ESI): m/z = 390 [M+H]+.
Beispiel 22A
[7-Chlor-5-(2-methoxyphenyl)-2-thioxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-yl]essigsäureethyl- ester (racemisches Diastereomerengemisch)
Figure imgf000040_0002
Zu 120 mg (0.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21A werden 80 mg (0.4 mmol) Diphosphorpentasulfid und 40 mg (0.5 mmol) Natriumhydrogencarbonat gegeben. Es werden 4 ml 1,2- Dimethoxyethan hinzugefügt und die Reaktionsmischung 1 Stunde lang zum Rückfluss erhitzt. Es wird anschließend über Kieselgur filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Essigsäureethylester versetzt. Man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Eluens: Cyclohexan Essigsäureethylester 7:3). Man erhält 105 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 4): Rt = 2.82 min. (Diastereomer 1) und 2.87 min. (Diastereomer 2), m/z = 406 [M+H]+.
Beispiel 23A
N-Allyl-4-chloranilin
Figure imgf000041_0001
4.0 g (31.4 mmol) 4-Chloranilin werden in 80 ml Tetrahydrofüran gelöst und mit 5.0 g (125.4 mmol) Natriumhydroxid und 101 mg (0.3 mmol) Tetra-n-butylammoniumbromid versetzt. 4.1 ml (5.7 g, 47.0 mmol) AUylbromid werden hinzugefügt und die Reaktionsmischung 16 Stunden lang bei 60°C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit Essigsäureethylester versetzt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und säulenchroma- tographisch an Kieselgel gereinigt (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 9:1). Man erhält 2.0 g (39% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.62 min.
MS (ESI): m/z = 168 [M+H]+.
Beispiel 24A
[2-(Allylamino)-5 -chlorphenyl] (2,3 -dihydro- 1 ,4-benzodioxin-5 -yl)methanol
Figure imgf000041_0002
900 mg (5.5 mmol) Bortrichlorid werden in 6 ml Toluol vorgelegt. Eine Lösung von 920 mg (5.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A in 2 ml Toluol wird zugegeben. Man rührt 4 Stunden bei 90°C. Anschließend wird unter Eisbadkühlung eine Lösung von 901 mg (5.5 mmol) 2,3-Dihydro- l,4-benzodioxin-5-carbaldehyd und 0.92 ml (666 mg, 6.6 mmol) Triethylamin in 3 ml Toluol zugegeben. Man rührt 30 Minuten bei 0°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird Wasser hinzugefügt und die Lösung durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt. Mit Essigsäureethylester wird extrahiert, die organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatόgraphisch an Kieselgel gereinigt (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 9:1). Man erhält 450 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 2): Rt = 4.50 min.
MS (DCI): m z = 332 [M+H]+.
Beispiel 25A
(2E)-A-(Allyl {4-chlor-2-[2,3 -dihydro- 1 ,4-benzodioxin-5-yl(hydroxy)methyl]phenyl } amino)-4-oxo- but-2-ensäureethylester
Figure imgf000042_0001
400 mg (1.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A werden in 6 ml Essigsäureethylester vorgelegt und mit 180 mg (1.3 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Unter Eiskühlung wird eine Lösung von 646 mg (4.0 mmol) (2£)-4-Chlor-4-oxobut-2-ensäureethylester in 6 ml Essigsäureethylester zugegeben. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und verdünnt dann die Reaktionslösung mit 20 ml Essigsäureethylester. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung direkt in der nächsten Stufe umgesetzt. Beispiel 26A
[l-Allyl-7-chlor-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin- 3-yl]essigsäureethylester (racemisches Diastereomerengemisch)
Figure imgf000043_0001
220 mg (0.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A werden in 4 ml Ethanol gelöst. 70 mg (0.48 mmol) Kaliumcarbonat werden hinzugefügt und die Reaktionsmischung 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Man setzt Wasser zu und filtriert den Feststoff ab. Man erhält 165 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 2): Rt = 4.70 min. (Diastereomer 1) und 4.85 min. (Diastereomer 2)
MS (ESI): m/z = 458 [M+H]+.
Beispiel 27A
[7-Chlor-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-yl]- essigsäureethylester (racemisches Diastereomerengemisch)
Figure imgf000043_0002
150 mg (0.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A werden in 3 ml Toluol gelöst. Man gibt 7 mg (0.01 mmol) l,3-Bis(diphenylphosphino)propannickel(II)chlorid und über einen Zeitraum von 5 Minuten 0.18 ml (26 mg, 0.36 mmol) einer 2 M Lösung von Trimethylaluminium in Toluol zu. Nach 90 Minuten, 210 Minuten und 240 Minuten werden jeweils weitere 0.03 ml (5 mg, 0.07 mmol) der 2 M Trimethylaluminium-Lösung in Toluol hinzugefügt. Die Reaktionslösung wird dann in 6 ml einer l:l-Mischung von Essigsäureethylester und einer halbkonzentrierten Kalium- natriumtartrat-Lösung eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 7:3). Man erhält 70 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.81 min.
MS (ESI): m z = 418 [M+H] η++
Beispiel 28A
[7-Chlor-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-2-thioxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-yl]- essigsäureethylester (racemisches Diastereomerengemisch)
Figure imgf000044_0001
Zu 65 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A werden 38 mg (0.17 mmol) Diphosphorpentasulfid und 20 mg (0.23 mmol) Natriumhydrogencarbonat gegeben. Es werden 2 ml 1,2- Dimethoxyethan hinzugefügt und die Reaktionsmischung 3 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Es wird anschließend über Kieselgur filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Essigsäureethylester versetzt. Man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1). Man erhält 57 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung. LC/MS (Methode 3): Rt = 2.60 min., m/z = 434 [M+H]+.
Beispiel 29A
(3-Hydrazino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Figure imgf000045_0001
2.20 g (8.97 mmol) 3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-2,2-dimethylpropansäureethylester werden in 2.18 ml (44.8 mmol) Hydrazinhydrat 2 Tage lang unter Rückfluß gerührt. Der Ansatz wird direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 -» 95:5). Man erhält 1.09 g (53% d. Th.) der Titelverbindung.
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.19 (s, 6H), 1.44 (s, 9H), 3.24 (d, 2H), 3.88 (br, 2H), 5.11 (br, IH), 7.44 (br, IH).
LC/MS (Methode 5): Rt = 1.26 min, m/z = 232 [M+H]+.
Beispiel 30A
[ 1 - {2-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]- 1 , 1 -dimethylethyl} -8-chlor-6-(2,3 -dimethoxyphenyl)-4H, 6H- [1 ,2,4]triazolo[4,3-α] [4, l]benzoxazepin-4-yl]acetat-ethylester
Figure imgf000045_0002
500 mg (1.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A werden mit 424 mg (1.84 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A in 5 ml Dioxan 3 Tage lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 95:5). Man erhält 139 mg (19.7% d. Th.) des racemischen Diastereomers 30A-1 und 134 mg (19.0% d. Th.) des racemischen Diastereomers 30A-2.
Diastereomer 30A-1. racemisch:
HPLC (Methode 2): Rt = 5.04 min.
Diastereomer 30A-2. racemisch:
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (s, 3H und t, 3H), 1.31 (s, 12H), 3.08 (dd, IH), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.57 (dd, IH), 3.81 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 4.56 (t, IH), 5.36 (s, IH), 6.57 (d, IH), 7.03-7.14 (m, 3H), 7.21 (t, IH), 7.77 (dd, IH), 8.12 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 5.22 min.
MS (ESI): m z = 615.5 [M+H]+.
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-methyl-4H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazepin-4-yl]- essigsäureethylester
Figure imgf000046_0001
Zu 500 mg der Verbindung aus Beispiel 8A (1.15 mmol) in 23 ml Dioxan werden 158 mg Acet- hydrazid (2.06 mmol) gegeben. Der Ansatz wird 4 Tage lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 10:90 -> 95:5). Es werden 261 mg (49 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. MS (ESI): m/z = 458.3 [M+H]+
HPLC (Methode 1): Rt = 4.53 und 4.63 min.
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Agilent 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 1:1; Fluss: 15 ml/min.; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 220 nm] werden die Diastereomere und Enantiomere getrennt:
Stereoisomer 1-1:
Rt = 6.87 min. [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 1:1; Fluss: 1 ml/min.; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 220 nm]
Stereoisomer 1-2:
Rt = 7.41 min.
Stereoisomer 1-3:
Rt = 10.11 min.
Stereoisomer 1-4:
Rt = 10.76 min.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 3.08 und 3.27 (AB-Signal, zusätzlich als d aufgespalten, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.09 (q, 2H), 4.80 (dd, IH), 5.45 (s, IH), 6.68 (s, IH), 7.13 (dd, IH), 7.75 (dd, IH), 7.88 (d, IH).
Beispiel 2
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazepin-4- yl] essigsäureethylester (racemisches Diastereomerenpaar)
Figure imgf000048_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1 (das entsprechende Ausgangs- Acylhydrazid wird analog zu Beispiel 9A hergestellt).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.60 und 4.73 min.
MS (ESI): m/z = 486.3 [M+H]+.
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Agilent 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1:1 bzw. Isohexan/ Ethanol 1:1; Fluss: 15 ml/min.; Ofen: 25°C; UV-Detektion: 220 nm] werden die Diastereomere und Enantiomere getrennt:
Stereoisomer 2-1:
R = 4.38 min. [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1:1; Fluss: 1 ml/min.; Ofen: 25°C; UV-Detektion: 220 nm]
Stereoisomer 2-2:
Rt= 5.48 min.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (d, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.52 (d, 3H), 3.08 und 3.25 (AB- Signal, zusätzlich als d aufgespalten, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.51 (septett, IH), 3.80 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 4.76 (dd, IH), 5.35 (s, IH), 6.62 (s, IH), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.22 (dd, IH), 7.73 (dd, IH), 7.95 (d, IH).
Stereoisomer 2-3:
Rt = 5.55 min. Stereoisomer 2-4:
Rt = 7.1 l min.
Beispiel 3
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazepin-4- yl]essigsäure (racemisches Diastereomer)
Figure imgf000049_0001
1.27 g (2.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 (racemisches Diastereomerenpaar) in 15 ml Ethanol werden mit 1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 2 Tage lang bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure, Gradient 10:90 -» 95:5). Man erhält 814 mg (68 % d. Th.) des Produkts.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 und 1.51 (2 d, 6H), 3.00 und 3.23 (AB-Signal, zusätzlich als d aufgespalten, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.50 (septett, IH), 3.82 (s, 3H), 4.72 (dd, IH), 5.34 (s, IH), 6.63 (d, IH), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.23 (dd, IH), 7.74 (dd, IH), 7.96 (d, IH), 12.5 (br. s, IH).
LC MS (Methode 3): Rt = 2.08 min, m/z = 458 [M+H]+.
Stereoisomer 3-3:
Ausgehend von Stereoisomer 2-3 aus Beispiel 2 wird auf analoge Weise die entsprechende diastereomeren- und enantiomerenreine Verbindung in einer Ausbeute von 74 % d. Th. erhalten.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.55 (d, 3H), 3.01 und 3.23 (AB-Signal, zusätzlich als d aufgespalten, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.51 (septett, IH), 3.82 (s, 3H), 4.72 (dd, IH), 5.36 (s, IH), 6.63 (d, IH), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.25 (dd, IH), 7.75 (dd, IH), 7.96 (d, IH), 12.48 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 3): Rt = 2.07 min, m/z = 458 [M+H]+
[oc] = +6.2° (Lösungsmittel: Dichlormethan, Wellenlänge: 589 nm, Temperatur: 19.9°C, Konzentration 0.5150 g / 100 ml, Schichtdicke 100.0 mm).
Beispiel 4
8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4-(2-oxo-2-piperidin-l-ylethyl)-4H,67J-[l,2,4]- triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazepin (racemisches Diastereomer)
Figure imgf000050_0001
Zu 47.1 mg (0.103 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 in 2 ml Tetrahydrofüran und 100 μl Dimethylformamid werden 58.9 mg PyBOP (0.113 mmol) und 14.6 mg NN-Diisopropylethylamin (0.113 mmol) gegeben. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur werden 11.1 μl Piperidin (9.63 mg, 0.113 mmol) hinzugegeben. Nach 1 h wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure, Gradient 10:90 → 95:5). Man erhält 49.3 mg (91 % d. Th.) der Titelverbindung.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 und 1.51 (2 d, 6H), 1.36-1.44 (m, 2H), 1.48-1.62 (m, 4H), 3.05 (dd, IH), 3.33 (s, 3H), 3.34-3.45 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 4.80 (dd, IH), 5.31 (s, IH), 6.63 (d, IH), 7.13 (dd, IH), 7.17-7.26 (m, 2H), 7.74 (dd, IH), 7.96 (d IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.78 min.
MS (ESI): m/z = 525.3 [M+H]+. Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Agilent 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Methanol; Fluss: 18 ml/min.; Ofen: 24°C; UV- Detektion: 260 nm] werden die Enantiomere getrennt:
Enantiomer4-l:
Rt = 4.26 min. [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Methanol; Fluss: 1 ml/min.; Ofen: 24°C; UV-Detektion: 260 nm]
Enantiomer 4-2:
Rt= 11.41 min.
LC/MS (Methode 3): Rt = 2.47 min, m/z = 525 [M+Hf
[α] = -28.3° (Lösungsmittel: Dichlormethan, Wellenlänge: 589 nm, Temperatur: 19.9°C, Konzentration 0.500 g / 100 ml, Schichtdicke 100.0 mm).
Eine Röntgenstrukturanalyse von Enantiomer 4-2 ergab eine S-Konfiguration an C-6 und eine R- Konfiguration an C-4 für dieses Stereoisomer.
Beispiel 5
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-ethyl-4H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazepin-4-yl]- essigsäureethylester (racemisches Diastereomerenpaar)
Figure imgf000051_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1.
MS (ESI): m/z = 472.2 [M+H]+
HPLC (Methode 2): Rt = 4.71 und 4.87 min. Beispiel 6
[l-5ec-Butyl-8-chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-4H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazepin-4- yljessigsäureethylester (racemisches Diastereomerenpaar)
Figure imgf000052_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1 (das entsprechende Ausgangs- Acylhydrazid wird analog zu Beispiel 9A hergestellt).
LC/MS (Methode 4): Rt = 2.78 und 2.81 min, m/z = 500.2 [M+H]+.
Beispiel 7
[8-Chlor-l-cyclohexyl-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-4H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazeρin-4- yl]essigsäureethylester (racemisches Diastereomer)
Figure imgf000052_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1 (das entsprechende Ausgangs- Acylhydrazid wird analog zu Beispiel 9A hergestellt). HPLC (Methode 2): Rt = 5.28 min. MS (ESI): m z = 526.3 [M+H]+.
Beispiel 8
[8-Chlor-l-cyclopropyl-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-4H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazepin- 4-yl]essigsäureethylester (racemisches Diastereomer)
Figure imgf000053_0001
Die Darstellung der Titelverbmdung erfolgt analog zu Beispiel 1 (das entsprechende Ausgangs- Acylhydrazid wird analog zu Beispiel 9A hergestellt).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.77 min. MS (ESI): m/z = 484.2 [M+H]+.
Die folgende Verbindung wird analog zu den zuvor beschriebenen Beispielen aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
Beispiel 9
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-(l-ethylpropyl)-4H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benz- oxazepin-4-yl]essigsäureethylester
Figure imgf000054_0001
Beispiel 10
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isobutyl-4H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazepin-4- yljessigsäureethylester
Figure imgf000054_0002
Zu 50 mg der Verbindung aus Beispiel 8A (0.11 mmol) in 23 ml Dioxan werden 62.5 mg 3- Methylbutanoylhydrazid (0.57 mmol) gegeben. Die Mischung wird 6 Tage lang unter Rückfluß erhitzt. Es werden weitere 30 mg 3 -Methylbutanoylhydrazid (0.26 mmol) hinzugegeben und erneut über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 10:90 -» 95:5). Man erhält 11 mg (18% d. Th.) des racemischen Diastereomers 10-1 und 22 mg (39% d. Th.) des racemischen Diastereomers 10-2.
Diastereomer 10-1. racemisch:
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (d, 3H), 0.86 (d, 3H), 1.19 (t, 3H), 1.83 (Septett, IH), 2.90 und 3.02 (AB-Signal, zusätzlich aufgespalten zum Dublett, 2H), 3.09 und 3.29 (AB-Signal, zusätzlich aufgespalten zum Dublett, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 4.80 (dd, IH), 5.49 (s, IH), 6.63 (d, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, IH), 7.75 (dd, IH), 7.90 (d, IH).
LC/MS (Methode 5): Rt = 2.84 min, m/z - 500.1 [M+H]+.
Diastereomer 10-2. racemisch:
LC/MS (Methode 5): Rt = 2.71 min, m/z = 500.1 [M+H]+.
Die folgenden Verbindungen werden analog zu den zuvor beschriebenen Beispielen aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
Beispiel 11
[8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l -methyl-4H,67J-[l ,2,4]triazolo[4,3-a] [4, l]benzoxazepin-4-yl]- essigsäureethylester
Figure imgf000055_0001
Beispiel 12
[8-Chlor-l-ethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazeρin-4-yl]- essigsäureethylester
Figure imgf000056_0001
Beispiel 13
[8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-isopropyl-47J,67J-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazepin-4-yl]- essigsäureethylester
Figure imgf000056_0002
Beispiel 14
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)- 1 -isopropyl-4H,6H-[ 1 ,2,4]triazolo[4,3 -a] [4, l]benzoxazepin-4- yl] essigsäure-tert. -butylester
Figure imgf000057_0001
Beispiel 15
2-[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazepin-4- yl]-N-ethylacetamid
Figure imgf000057_0002
Beispiel 16
2-[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazepin-4- yl] -N-ethyl-N-methylacetamid
Figure imgf000058_0001
Beispiel 17
4-({[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazepin- 4-yl]acetyl}amino)butansäuremethylester
Figure imgf000058_0002
Beispiel 18
4-({[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazepin- 4-yl]acetyl}amino)butansäure
Figure imgf000059_0001
Beispiel 19
N-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazepin- 4-yl]acetyl}-beta-alaninmethylester
Figure imgf000059_0002
Beispiel 20
N- { [8-Chlor-6-(2,3 -dimethoxyphenyl)- 1 -isopropyl-4H,6H-[ 1 ,2,4]triazolo [4,3 -a] [4, 1 ]benzoxazepin- 4-yl]acetyl}-beta-alanin
Figure imgf000060_0001
Beispiel 21
8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4-(2-oxo-2-pyrrolidin-l-ylethyl)-4H,6H-[l,2,4]- triazolo [4,3 -a] [4, 1 ]benzoxazepin
Figure imgf000060_0002
Zu 50 mg der Verbindung aus Beispiel 3 (0.109 mmol) in 2 ml Tetrahydrofüran und 50 μl Dimethylformamid werden bei 0°C 62.5 mg PyBOP (0.120 mmol) und 21 μl NN-Diisopropyl- ethylamin (15.5 mg, 0.120 mmol) gegeben. Es wird 1 h bei RT gerührt und dann 10 μl Pyrrolidin (8.5 mg, 0.12 mmol) zugesetzt. Die Mischung wird 1 h bei RT gerührt und dann das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure, Gradient 10:90 -» 95:5). Man erhält 22 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung.
Η-ΝMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (d, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.72-1.96 (m, 4H), 3.00 (dd, IH), 3.22-3.31 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.46-3.64 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.80 (dd, IH), 5.36 (s, IH), 6.63 (d, IH), 7.11-7.28 (m, 3H), 7.74 (dd, IH), 7.96 (d, IH). LC/MS (Methode 5): Rt = 2.54 min, m/z = 511.1 [M+H]+.
Beispiel 22
(l-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazepin- 4-yl]acetyl}piperidin-4-yl)essigsäureethylester
Figure imgf000061_0001
Eine Lösung von 80 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 (Stereoisomer 3-3) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofüran wird bei Raumtemperatur nacheinander mit 118 mg (0.23 mmol) PyBOP und 59 mg (0.45 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 30 Minuten werden 47 mg (0.23 mmol) 4-Piperidinylessigsäureethylester-Hydrochlorid zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Dann wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 50 mg (47% d. Th.) eines weissen Feststoffs erhalten.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.17 und 1.18 (2t, 3H), 1.00-1.30 (m, 2H), 1.51 (d, 3H), 1.60-1.73 (m, 2H), 1.87-1.99 (m, IH), 2.22 (dd, 2H), 2.57 (m, teilweise überdeckt durch DMSO-Signal), 2.98-3.14 (m, 2H), 3.49 (m, IH), 3.80 (s, 3H), 3.69-4.09 (m, 3H), 4.29 (m, IH), 4.78 (dd, IH), 5.30 und 5.31 (2s, IH), 6.62 (d, IH), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.72 (dd, IH), 7.97 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.84 min.
MS (ESI): m/z = 611.4 und 613.4 [M+H]+.
Beispiel 23
(l-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazepin- 4-yl]acetyl}piperidin-4-yl)essigsäure
Figure imgf000062_0001
Eine Lösung von 44 mg (0.07 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22 in 1.5 ml Dioxan wird mit einigen Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Anschliessend wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 18 mg (44% d. Th.) der Titelverbmdung erhalten.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.61-1.99 (m, 3H), 2.04 (dd, 2H), 3.01-3.53 (m, teilweise überdeckt durch H20-Signal), 3.80 (s, IH), 3.98 (m, IH), 4.30 (m, IH), 4.79 (dd, IH), 5.30 (s, IH), 6.61 (d, IH), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.73 (dd, IH), 7.97 (d, IH).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.32 min.
MS (ESI): m/z = 583.4 und 585.4 [M+H .
Beispiel 24
1 - { [8-Chlor-6-(2,3 -dimethoxyphenyl)- 1 -isopropyl-4H,6H-[ 1 ,2,4]triazolo[4,3 -a] [4, 1 jbenzoxazepin- 4-yl]acetyl}piperidin-4-ol
Figure imgf000062_0002
Eine Lösung von 270 mg (0.59 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 (Stereoisomer 3-3) in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofüran wird bei Raumtemperatur nacheinander mit 399 mg (0.77 mmol) PyBOP und 99 mg (0.77 mmol) NN-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 30 Minuten werden 78 mg (0.77 mmol) 4-Hydroxypiperidin zugesetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 178 mg (56% d. Th.) eines weissen Feststoffs erhalten.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.62-1.81 (m, 2H), 2.97-3.09 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.50 (m, IH), 3.66-3.72 (m, IH), 3.76-3.88 (m, IH), 3.80 (s, 3H), 4.78 (dd, IH), 5.30 (s, IH), 6.62 (d, IH), 7.11-7.26 (m, 3H), 7.73 (dd, IH), 7.89 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.13 min.
MS (ESI): m/z = 541.4 und 543.4 [M+H]+.
Die folgende Verbindung wird analog zu den zuvor beschriebenen Beispielen aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
Beispiel 25
8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-oxoethyl]-4H,6H- [l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazepin
Figure imgf000063_0001
Beispiel 26
8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isoρroρyl-4-[2-(morpholin-4-yl)-2-oxoethyl]-4H,6H-[l,2,4]- triazolo [4,3 -a] [4, 1 jbenzoxazepin
Figure imgf000064_0001
Eine Lösung von 200 mg (0.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 (Stereoisomer 3-3) in 10 ml wasserf eiem Tetrahydrofiiran wird bei Raumtemperatur nacheinander mit 295 mg (0.57 mmol) PyBOP und 73 mg (0.57 mmol) NN-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 30 Minuten werden 50 mg (0.57 mmol) Morpholin zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Dann wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 143 mg (62% d. Th.) eines weissen Feststoffs erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 3.09 (dd, IH), 3.37 (m, teilweise überdeckt durch H20-Signal), 3.42-3.62 (m, 8H), 4.80 (dd, IH), 5.31 (s, IH), 6.62 (d, IH), 7.13- 7.26 (m, 3H), 7.73 (dd, IH), 7.97 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.45 min.
MS (ESI): m/z = 527.3 und 529.3 [M+H]+.
Beispiel 27
8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4-[2-(4-methylpiperidin-l-yl)-2-oxoethyl]-4/J,6H- [1 ,2,4]triazolo [4,3 -a] [4, 1 ]benzoxazepin
Figure imgf000065_0001
Zu 50 mg der Verbindung aus Beispiel 3 (0.109 mmol) in 2 ml Tetrahydrofüran und 50 μl Dimethylformamid werden bei 0°C 62.5 mg PyBOP (0.120 mmol) und 21 μl NN-Diisopropyl- ethylamin (16 mg, 0.12 mmol) gegeben. Es wird 1 h bei RT gerührt und dann 8.2 μl 4-Methyl- piperidin (12 mg, 0.12 mmol) zugesetzt. Die Mischung wird 1 h bei RT gerührt und dann das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 10:90 -> 95:5). Man erhält 20 mg (28% d. Th.) racemisches Diastereomer 27-1 und 28 mg (48% d. Th.) racemisches Diastereomer 27-2.
Diastereomer 27-1. racemisch:
HPLC (Methode 2): Rt = 5.03 min.
MS (ESI): m/z = 539.5 [M+H]+.
Diastereomer 27-2. racemisch:
HPLC (Methode 1): Rt = 4.80 min.
MS (ESI): m/z = 539.5 [M+H]+.
Beispiel 28
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-ethyl-4H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazepin-4-yl]- essigsaure
Figure imgf000066_0001
25 mg der Verbindung aus Beispiel 5 (0.053 mmol) in 3 ml Dioxan werden mit 200 μl konzentrierter Salzsäure versetzt und über Nacht bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Aceto- nitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 10:90 → 95:5). Man erhält 9 mg (34% d. Th.) der Titelverbmdung.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 2.93-3.06 (m, 2H), 3.07-3.28 (m, 3H), 3.34 (s, 3H, unter H20-Signal), 3.82 (s, 3H), 4.75 (dd, IH), 5.38 (s, IH), 6.64 (d, IH), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, IH), 7.74 (dd, IH), 7.92 (d, IH).
LC/MS (Methode 5): Rt = 2.19 min, m/z = 444.1 [M+H]+.
Die folgenden Verbindungen werden analog zu den zuvor beschriebenen Beispielen aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
Beispiel 29
[8-Chlor-l-isopropyl-6-(2-methoxyphenyl)-4H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazepin-4-yl]- essigsaure
Figure imgf000066_0002
Beispiel 30
{6-[2,3-bis(Dimethylaιmno)phenyl]-8-chlor-l-isopropyl-4H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]- benzoxazepin-4-yl} essigsaure
Figure imgf000067_0001
Beispiel 31
1 - { [8-Chlor-6-(2,3 -dimethoxyphenyl)- 1 -isopropyl-^H, 6H-[1 ,2,4]triazolo [4,3- ] [4, 1 ]benzoxazepin- 4-yl]acetyl} -D-prolin-tert. -butylester
Figure imgf000067_0002
Eine Lösung von 70 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 (Stereoisomer 3-3) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofüran wird bei Raumtemperatur nacheinander mit 103 mg (0.2 mmol) PyBOP und 26 mg (0.2 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 30 Minuten werden 34 mg (0.2 mmol) D-Prolin-tert. -butylester zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Dann wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 63 mg (68% d. Th.) eines Feststoffs erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (d, 3H), 1.33 (s, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.74-1.92 (m, 3H), 2.04-2.28 (m, 2H), 3.12 (dd, IH), 3.22 (dd, IH), 3.34 (s, 3H, teilweise überdeckt durch H20- Signal), 3.50 (pseudo-quint, IH), 3.58-3.69 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 4.18 (dd, IH), 4.78 (dd, IH), 5.32 (s, IH), 6.62 (d, IH), 7.13 (d, 2H), 7.17-7.26 (m, IH), 7.73 (dd, IH), 7.92 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.98 min.
MS (ESI): m/z = 611.4 und 613.4 [M+H]+.
Beispiel 32
l-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl- H,67J-[l,2,4]triazolo[4,3-α][4,l]benzoxazepm- 4-yl] acetyl} -D-prolin
Figure imgf000068_0001
Eine Lösung von 59 mg (0.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31 in 1 ml Dichlormethan wird mit 0.5 ml Trifluoessigsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird der Ansatz zur Trockene eingeengt und mit Ethylacetat gegen Wasser extrahiert. Das so gewonnene Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 33 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.77-2.32 (m, 4H), 3.13 (dd, IH), 3.24 (dd, IH), 3.43-3.67 (m, 3H), 4.23 (dd, IH), 4.79 (m, IH), 5.32 (s, IH), 6.62 (dd, IH), 7.13- 7.27 (m, 3H), 7.73 (dd, IH), 7.93 (d, IH), 12.78 (IH).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.34 min. + MS (ESI): m/z = 555.4 und 557.4 [M+H] Beispiel 33
l-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-^H,67ϊ-[l,2,4]triazolo[4,3-α][4,l]benzoxazepm- 4-yl]acetyl}piperidin-3-carbonsäureethylester
Figure imgf000069_0001
Eine Lösung von 80 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 (Stereoisomer 3-3) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofüran wird bei Raumtemperatur nacheinander mit 118 mg (0.23 mmol) PyBOP und 29 mg (0.23 mmol) NN-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 30 Minuten werden 36 mg (0.23 mmol) Piperidin-3-carbonsäureethylester (als Racemat) zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Dann wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 80 mg (77% d. Th.) eines weissen Feststoffs erhalten.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.17 und 1.18 (2t, 3H), 1.31-1.42 (m, IH), 1.51 (d, 3H), 1.53-1.78 (m, 2H), 1.85-1.99 (m, IH), 2.27-2.37 und 2.53-2.59 (2m, IH), 2.72 und 2.83 (2dd, IH), 3.01-3.22 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.79-3.91 (m, IH), 4.07 (q, 2H), 4.27 und 4.37 (2m, IH), 4.79 (m, IH), 5.31 (s, IH), 6.62 (s, IH), 7.12-7.24 (m, 3H), 7.73 (d, IH), 7.97 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.81 min.
MS (ESI): m/z = 597.4 und 599.4 [M+H]+.
Beispiel 34
1 - { [8-Chlor-6-(2,3 -dimethoxyphenyl)- 1 -isopropyl-4H, 6H-[ 1 ,2,4]triazolo[4,3 -a] [4, 1 ]benzoxazepin- 4-yl]acetyl}piperidin-3-carbonsäure
Figure imgf000070_0001
Eine Lösung von 62 mg (0.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33 in 2.5 ml Dioxan wird mit 1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 4 Stunden auf 60°C erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Es werden 44 mg (74% d.Th.) eines weissen Feststoffs erhalten.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.14-1.38 (m, IH), 1.51 (d, 3H), 1.53-1.72 (m, 2H), 1.87-2.00 (m, IH), 2.18-2.30 und 2.59-2.77 (2m, IH), 3.00-3.13 (m, IH), 3.38-3.54 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.97 (m, IH), 4.33 und 4.41 (2m, IH), 4.78 (m, IH), 5.31 (s, IH), 6.62 (d, IH), 7.11-7.27 (m, 3H), 7.73 (dd, IH), 7.97 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.40 min.
MS (ESI): m/z = 569.3 und 571.3 [M+H]+.
Beispiel 35
l-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-47J,6Η-[l,2,4]triazolo[4,3-α][4,l]benzoxazepm- 4-yl]acetyl}piperidin-2-carbonsäureethylester
Figure imgf000070_0002
Eine Lösung von 80 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 (Stereoisomer 3-3) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofüran wird bei Raumtemperatur nacheinander mit 118 mg (0.23 mmol) PyBOP und 29 mg (0.23 mmol) N,N-Diisoρropylethylamin versetzt. Nach 30 Minuten werden 36 mg (0.23 mmol) Piperidin-2-carbonsäureethylester (als Racemat) zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Dann wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 83 mg (80% d. Th.) eines weissen Feststoffs erhalten.
HPLC (Methode 2): Rt = 4.96 min.
MS (ESI): m/z = 597.4 und 599.4 [M+H]
Beispiel 36
l-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-^H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-α][4,l]benzoxazepin- 4-yl]acetyl}piperidin-2-carbonsäure
Figure imgf000071_0001
Eine Lösung von 62 mg (0.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35 in 2.5 ml Dioxan wird mit 1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 10 Stunden auf 60°C erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Dabei werden die beiden diastereomeren Produkte voneinander getrennt jeweils als weisse Feststoffe erhalten.
Diastereomer 36-1:
ll mg (19% d. Th.)
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 2H), 1.22-1.32 (m, 2H), 1.52 (d, 3H), 1.47-1.58 (m, IH), 1.62-1.71 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.98-3.20 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.97 (m, IH), 4.75-4.87 (m, IH), 4.98 (m, IH), 5.29 (s, IH), 6.61 (s, IH), 7.11-7.29 (m, 3H), 7.73 (dd, IH), 7.97 (d, IH), 12.70 (br. s, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.48 min.
MS (ESI): m/z = 569.3 und 571.3 [M+H]+.
Diastereomer 36-2:
ll mg (19% d. Th.)
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 2H), 1.20-1.38 (m, 2H), 1.51 (d, 3H), 1.55-1.70 ( , 3H), 2.07-2.28 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.08 (m, IH), 4.78 (m, IH), 5.01 (m, IH), 5.31 (s, IH), 6.62 (d, IH), 7.12-7.23 (m, 3H), 7.73 (dd, IH), 7.94 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.61 min.
MS (ESI): m/z = 569.3 und 571.3 [M+H]+.
Beispiel 37
l-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4H,(5H-[l,2,4]triazolo[4,3-α][4,l]benzoxazepin- 4-yl]acetyl}pyrrolidin-2-on
Figure imgf000072_0001
Eine Lösung von 100 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 (Stereoisomer 3-3) in 2 ml 1,2-Dichlorethan wird nacheinander mit 80 μl Thionylchlorid (1.09 mmol) und 2 Tropfen N,N- Dimethylformamid versetzt. Es wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird der Ansatz zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit etwas Toluol aufgenommen und erneut eingeengt. Der Rückstand wird in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofüran gelöst, mit 76 μl (0.44 mmol) N,N-Diiso- propylethylamin und 18 μl 2-Pyrrolidon versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird der Ansatz zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 35 mg (30% d. Th.) eines weissen Feststoffs erhalten.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.95 (quint, 2H), 2.58 (dt, 2H), 3.46-3.56 (m, 2H), 3.60-3.67 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (dd, IH), 4.86 (dd, IH), 5.32 (s, IH), 6.63 (d, IH), 7.12-2.72 (m, 3H), 7.74 (dd, IH), 7.98 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.63 min.
MS (ESI): m/z = 525.3 und 527.3 [M+H]+.
Beispiel 38
1 - { [8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l -isopropyl-4H,67ϊ-[l ,2,4]triazolo[4,3-α] [4, l]benzoxazepin- 4-yl]acetyl}piperidin-4-carbonsäuremethylester
Figure imgf000073_0001
Eine Lösung von 80 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 (Stereoisomer 3-3) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofüran wird bei Raumtemperatur nacheinander mit 118 mg (0.23 mmol) PyBOP und 29 mg (0.23 mmol) NN-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 30 Minuten werden 33 mg (0.23 mmol) Piperidin-4-carbonsäuremethylester zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Dann wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 64 mg (63% d. Th.) eines weissen Feststoffs erhalten.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.30-1.43 (m, IH), 1.51 (d, 3H), 1.48-1.67 (m, IH), 1.77-1.91 (m, 2H), 2.57-2.80 (m, 2H), 3.01-3.22 (m, 2H), 3.32-3.53 (m, 2H), 3.61 und 3.63 (2s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.97 (m, IH), 4.18 (m, IH), 4.79 (t, IH), 5.30 (s, IH), 6.62 (d, IH), 7.12- 7.26 (m, 3H), 7.72 (dd, IH), 7.97 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.60 min. MS (ESI): m/z = 583.3 und 585.3 [M+H]+.
Beispiel 39
1 - {[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l -isopropyl-4H,677-[ 1 ,2,4]triazolo[4,3-α] [4, ljbenzoxazepin- 4-yl]acetyl}piperidin-4-carbonsäure
Figure imgf000074_0001
Eine Lösung von 56 mg (0.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38 in 1.5 ml Dioxan wird mit 0.5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und über Nacht auf 60°C erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 20 mg (36% d. Th.) eines weissen Feststoffs erhalten.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.29-1.39 (m, IH), 1.51 (d, 3H), 1.48-1.62 (m, IH), 1.76-1.89 (m, 2H), 2.66-2.80 (m, 2H), 2.97-3.37 (m, 3H), 3.38-3.54 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.94 (m, IH), 4.17 (m, IH), 4.71 und 4.79 (2t, IH), 5.30 und 5.33 (2s, IH), 6.62 (d, IH), 7.12-7.27 (m, 3H), 7.73 (dd, IH), 7.98 (d, IH), 12.32 (br. s, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.31 min.
MS (ESI): m/z = 569.3 und 571.3 [M+H]+.
Beispiel 40
1 - { [8-Chlor-6-(2,3 -dimethoxyphenyl)-l -isopropyl-4H,677-[ 1 ,2,4]triazolo [4,3 -a] [4, 1 jbenzoxazepin- 4-yl]acetyl) -L-prolin
Figure imgf000075_0001
Analog zu der in den Beispielen 31 und 32 beschriebenen Weise wird ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 3 (Stereoisomer 3-3) und L-Prolin-tert. -butylester die Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.83-2.00 (m, 3H), 2.09-2.19 (m, IH), 3.04 (dd, IH), 3.48-3.53 (m, 3H), 3.63-3.71 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.18 (dd, IH), 4.76 (t, IH), 5.31 (s, IH), 6.61 (dd, IH), 7.12 (dd, IH), 7.21 (dd, IH), 7.31 (dd, IH), 7.72 (dd, IH), 7.96 (d, IH), 12.48 (br. s, IH).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.19 min.
MS (ESI): m/z = 555.4 und 557.4 [M+H]+.
Beispiel 41
8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isoρroρyl-4-[2-oxo-2-(l,3-thiazolidin-3-yl)ethyl]-4H,677- [1 ,2,4]triazolo[4,3-α] [4, 1 ]benzoxazepin
Figure imgf000075_0002
Eine Lösung von 150 mg (0.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 (Stereoisomer 3-3) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofüran wird bei Raumtemperatur nacheinander mit 222 mg (0.43 mmol) PyBOP und 74 μl (0.43 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 30 Minuten werden 34 μl (0.43 mmol) Thiazolidin zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Dann wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 134 mg (77% d. Th.) eines weissen Feststoffs erhalten.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 2.99 (t, IH), 3.07-3.17 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.64-3.79 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.82-3.91 (m, IH), 4.42 (m, IH), 4.71 (dd, IH), 4.79 (t, IH), 5.32 (s, IH), 6.62 (d, IH), 7.12-2.27 (m, 3H), 7.73 (dd, IH), 7.97 (d, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.57 min.
MS (ESI): m/z = 529.4 und 531.4 [M+H]+.
Beispiel 42
((2R)-l-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-^H,67f-[l,2,4]triazolo[4,3-α][4,l]benzox- azepin-4-yl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)methanol
Figure imgf000076_0001
Eine Lösung von 80 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 (Stereoisomer 3-3) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofüran wird bei Raumtemperatur nacheinander mit 118 mg (0.23 mmol) PyBOP und 29 mg (0.23 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 30 Minuten werden 23 mg (0.23 mmol) (R)-2-(Hydroxymethyl)pyrrolidin zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Dann wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 74 mg (76% d. Th.) eines weissen Feststoffs erhalten. 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.73-1.94 (m, 4H), 2.99-3.12 (m, IH), 3.18-3.37 (m, 2H), 3.41-3.60 (m, AH), 3.81 (s, 3H), 3.92 und 4.22 (2m, IH), 4.69, 4.79 und 4.92 (3m, 2H), 5.31 und 5.32 (2s, IH), 6.62 (dd, IH), 7.12-7.27 (m, 3H), 7.73 (dd, IH), 7.98 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.35 min.
MS (ESI): m/z = 541.4 und 543.3 [M+H]+.
Beispiel 43
1 - { [8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)- 1 -isopropyl-4H,67J-[ 1 ,2,4]triazolo [4,3 -a] [4, 1 ]benzoxazepin- 4-yl]acetyl}pyrrolidin-3-carbonsäure-tert. -butylester
Figure imgf000077_0001
Eine Lösung von 100 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 (Stereoisomer 3-3) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofüran wird bei Raumtemperatur nacheinander mit 148 mg (0.28 mmol) PyBOP und 37 mg (0.28 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 30 Minuten werden 97 mg (0.28 mmol) 3 -Pyrrolidincarbonsäure-tert. -butylester (als Racemat) zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Dann wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 91 mg (68% d. Th.) eines weissen Feststoffs erhalten.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.52 (d, 3H), 1.39-2.19 (m, 2H), 2.97-3.19 (m, 3H), 3.48-3.71 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.78 (t, IH), 5.31 (s, IH), 6.62 (dd, IH), 7.12- 7.27 (m, 3H), 7.74 (dd, IH), 7.97 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.95 min.
MS (ESI): m/z = 611.5 und 613.5 [M+Hf Beispiel 44
1 - { [8-Chlor-6-(2,3 -dimethoxyphenyl)- 1 -isopropyl-4H,677-[ 1 ,2,4]triazolo[4,3 -α] [4, 1 ]benzoxazepin- 4-yl]acetyl}pyrrolidin-3-carbonsäure
Figure imgf000078_0001
Eine Lösung von 69 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43 in 1.5 ml Dichlormethan wird mit 0.7 ml Trifluoessigsäure versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird zur Trockene eingeengt und der erhaltene Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 42 mg (67% d.Th.) eines weissen Feststoffs erhalten.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.52 (d, 3H), 1.92-2.21 (m, 2H), 2.97-3.20 (m, 3H), 3.42-3.71 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.77 (m, IH), 5.31 (s, IH), 6.62 (dd, IH), 7.12- 7.26 (m, 3H), 7.73 (dd, IH), 7.95 (d, IH), 12.52 (br. s, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.21 min.
MS (ESI): m/z = 555 und 557 [M+H]+.
Beispiel 45
1 - { [8-Chlor-6-(2,3 -dimethoxyphenyl)- 1 -isopropyl-4H, 6H-[\ ,2,4]triazolo[4,3 -a] [4, 1 ]benzoxazepin- 4-yl] acetyl} pyrrolidin-3 -ol
Figure imgf000079_0001
Eine Lösung von 80 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 (Stereoisomer 3-3) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofüran wird bei Raumtemperatur nacheinander mit 118 mg (0.23 mmol) PyBOP und 29 mg (0.23 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 30 Minuten werden 20 mg (0.23 mmol) 3-Hydroxypyrrolidin (als Racemat) zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Dann wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 76 mg (82% d. Th.) eines weissen Feststoffs erhalten.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.70-2.01 (m, 2H), 2.90-3.08 (m, IH), 3.42-3.74 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.24 und 4.32 (2m, IH), 4.78 (t, IH), 5.31 (s, IH), 6.62 (d, IH), 7.12-7.27 (m, 3H), 7.73 (dd, IH), 7.97 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.15 min.
MS (ESI): m/z = 527.3 und 529.3 [M+H]+.
Beispiel 46
8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-4-[2-(l,l-dioxo-l,3-thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]-l-isopropyl- ^H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-α][4,l]benzoxazepin
Figure imgf000080_0001
Eine Lösung von 80 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41 in 3 ml eines Gemisches aus Eisessig und Wasser (5:1) wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 36 mg (0.23 mmol) Kaliumpermanganat in wenig Wasser versetzt. Nach einstündigem Rühren wird mit 30 ml Wasser versetzt und zweimal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden nacheinander mit Natriumhydrogensulfit-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalz- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Es werden 77 mg (91%o d. Th.) eines weissen Feststoffs erhalten.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 3.39-3.57 (m, 4H), 3.72-3.86 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 4.18 (m, IH), 4.48 (dd, IH), 4.80 (m, IH), 4.87 (dd, IH), 5.33 (d, IH), 6.63 (d, IH), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.73 (dd, IH), 7.97 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.43 min.
MS (ESI): m/z = 561.4 und 563.4 [M+H]+.
Beispiel 47
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-(l-methoxy-l-methylethyl)-^H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3- ][4,l]- benzoxazepin-4-yl]essigsäure-ethylester
Figure imgf000081_0001
Eine Lösung von 5.6 g (12.85 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 2.55 g (19.27 mmol) 2- Methoxy-2-methylpropanoylhydrazid [CAS-Nr. 54871-29-3] in 60 ml Dioxan wird zum Rückfluss erhitzt. Nach 15 Stunden werden weitere 1.95 g des Hydrazids hinzugefügt und das Erhitzen unter Rückfluss für einen weiteren Tag fortgesetzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittelgradient Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 2:1) gereinigt. Es werden 4.38 g (66% d. Th.) der Titelverbmdung erhalten. Ausserdem werden 0.9 g (16% d. Th.) des eingesetzten Thioamids zurückgewonnen.
Diastereomerengemisch 47-1:
HPLC (Methode 2): Rt = 4.88 min. (56%) und 5.05 min. (44%)
MS (ESI): m/z = 516.5 und 518.5 [M+H]+.
Die Trennung der Diastereomeren erfolgt chromatographisch (Kromasil 100 C18, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: 0.2% Trifluoessigsäure in Wasser/Acetonitril (35:65); Fluss: 25 ml/min.; Ofen: 40°C; UV-Detektion: 210 nm). Es werden 2.22 g des Diastereomers 47-2 und 1.69 g des Diastereomers 47-3 erhalten.
Diastereomer 47-2. racemisch:
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.38 (s, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.43 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.18-3.42 (m, 2H, teilweise überdeckt durch H2O-Signal), 3.64 (s, 3H), 4.09 (q, 2H), 4.77 (dd, IH), 6.13 (d, IH), 6.25 (s, IH), 6.72 (dd, IH), 6.84 (d, IH), 7.62-7.72 (m, 2H), 8.02 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.88 min.
MS (ESI): m/z = 516 und 518 [M+H]+. Diastereomer 47-3. racemisch:
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.12 (dd, IH), 3.15 (s, 3H), 3.28 (dd, IH), 3.30 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.10 (2q, 2H), 4.69 (dd, IH), 5.37 (s, IH), 6.58 (d, IH), 7.09-7.26 (m, 3H), 7.73 (dd, IH), 7.88 (d, IH).
HPLC (Methode 2) : Rt = 5.05 min.
MS (ESI): m/z = 516 und 518 [M+H]
Beispiel 48
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-(l-methoxy-l-me lethyl)-^H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-ö][4,l]- benzoxazepin-4-yl]essigsäure
Figure imgf000082_0001
1.6 g (3.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47-3 werden in 50 ml Dioxan gelöst, mit 11 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Anschliessend wird zur Trockene eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 1.4 g (93% d. Th.) eines weissen Feststoffs erhalten.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.03 (dd, IH), 3.16 (s, 3H), 3.22 (dd, IH), 3.33 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.65 (dd, IH), 5.37 (s, IH), 6.59 (d, IH), 7.13 (d, 2H), 7.22 (dd, IH), 7.74 (dd, IH), 7.88 (d, IH).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.43 min.
MS (ESI): m/z = 488.1 und 490.1 [M+H]+. Beispiel 49
8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-4-[2-(l,l-dioxothiomoφholin-4-yl)-2-oxoethyl]-l-isopropyl- 4H,<5H-[l,2,4]triazolo[4,3-α][4,l]benzoxazepin
Figure imgf000083_0001
Eine Lösung von 80 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 (Stereoisomer 3-3) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofüran wird bei Raumtemperatur nacheinander mit 118 mg (0.23 mmol) PyBOP und 29 mg (0.23 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 30 Minuten werden 31 mg (0.23 mmol) Thiomoφholin-SS-dioxid zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Dann wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 100 mg (99% d. Th.) eines weissen Feststoffs erhalten.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.52 (d, 3H), 2.97-3.11 (m, 2H), 3.19 (dd, 2H), 3.46-3.57 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78-3.89 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 4.79 (dd, IH), 5.32 (s, IH), 6.63 (d, IH), 7.12-7.27 (m, 3H), 7.74 (dd, IH), 7.99 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.41 min.
MS (ESI): m z = 575.3 und 577.3 [M+H]+.
Beispiel 50
4-[2-(4-Acetylpiperazin-l-yl)-2-oxoethyl]-8-chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-^H,6'H'- [ 1 ,2,4]triazolo [4,3 -a] [4, 1 jbenzoxazepin
Figure imgf000084_0001
Eine Lösung von 80 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 (Stereoisomer 3-3) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofüran wird bei Raumtemperatur nacheinander mit 118 mg (0.23 mmol) PyBOP und 29 mg (0.23 mmol) NN-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 30 Minuten werden 29 mg (0.23 mmol) N-Acetylpiperazin zugesetzt und das Gemisch über acht gerührt. Dann wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 63 mg (63% d. Th.) eines weissen Feststoffs erhalten.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 2.01 (s, 3H), 3.12 (dd, IH), 3.37- 3.64 (m, 10H), 3.81 (s, 3H), 4.81 (dd, IH), 5.31 (s, IH), 6.62 (d, IH), 7.12-7.27 (m, 3H), 7.74 (dd, IH), 7.98 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.19 min.
MS (ESI): m/z = 568.3 und 570.3 [M+H]+
Beispiel 51
l-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-^HJ67ϊ-[l,2,4]triazolo[4,3- ][4,l]benzoxazepm- 4-yl]acetyl}-L-prolinamid
Figure imgf000085_0001
Eine Lösung von 80 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 (Stereoisomer 3-3) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofüran wird bei Raumtemperatur nacheinander mit 118 mg (0.23 mmol) PyBOP und 29 mg (0.23 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 30 Minuten werden 26 mg (0.23 mmol) L-Prolinamid zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Dann wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 82 mg (84% d. Th.) eines weissen Feststoffs erhalten.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.72-2.12 (m, 4H), 3.04 (dd, IH), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.61-3.69 (m, IH), 3.80 (s, 3H), 4.12 (dd, IH), 4.72 (dd, IH), 5.30 (s, IH), 6.62 (d, IH), 6.90 (br. s, IH), 7.10-7.28 (m, 4H), 7.72 (dd, IH), 7.95 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.11 min.
MS (ESI): m/z = 554.3 und 556.3 [M+H]+.
Beispiel 52
[l-(Aminomethyl)-8-chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-^H,67ϊ-[l,2,4]triazolo[4,3-α][4,l]benzox- azepin-4-yl]essigsäure-Hydrochlorid
Figure imgf000085_0002
Eine Lösung von 65 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11A-3 in 5 ml Dioxan wird mit 0.2 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und über Nacht auf 60°C erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 36 mg (65%» d. Th.) der Titelverbmdung erhalten.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.01 (dd, IH), 3.23 (dd, IH), 3.37 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.23 (m, 2H), 4.78 (t, IH), 5.47 (s, IH), 6.67 (d, IH), 7.12-7.24 (m, 3H), 7.75 (dd, IH), 8.04 (d, IH), 8.70 (breit, 4H).
HPLC (Methode 2): Rt = 3.77 min.
MS (ESI): m/z = 445.2 und 447.2 [M+H]+.
Beispiel 53
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-(2-methoxye l)-^H,ό7J-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzox- azepin-4-yl]essigsäureethylester (racemisches Diastereomer)
Figure imgf000086_0001
500 mg (1.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 271 mg (2.29 mmol) 3-Methoxypropan- hydrazid werden mit 5 ml Dioxan versetzt und 48 h unter Rückfluss gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 -> 80:20). Man erhält 154 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 3.04-3.25 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.09 (q, 2H), 4.80 (dd, IH), 5.42 (s, IH), 6.64 (d, IH), 7.06-7.25 (m, 3H), 7.74 (dd, IH), 7.91 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.71 min. MS (ESI): m/z = 502 [M+H]+.
Beispiel 54
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-(2-methoxyethyl)--^H;6'H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzox- azepin-4-yl]essigsäure (racemisches Diastereomer)
Figure imgf000087_0001
130 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53 werden in 5.2 ml Dioxan gelöst und mit fünf Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt den Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 -> 80:20). Man erhält 50 mg (41% d. Th.) der Titelverbmdung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.00 (dd, IH), 3.17 (s, 3H), 3.19-3.34 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.61-3.65 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.75 (dd, IH), 5.43 (s, IH), 6.64 (d, IH), 7.14-7.25 (m, 3H), 7.74 (dd, IH), 7.92 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.26 min.
MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+.
Beispiel 55
8-Chlor-6-(2,3-dime oxyphenyl)-l-(2-memoxye l)-4-(2-oxo-2-piperidin-l-ylethyl)-^H,67ϊ'- [ 1 ,2,4]triazolo [4,3-a] [4, 1 ]benzoxazepin (racemisches Diastereomer)
Figure imgf000088_0001
Zu 26 mg (0.06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54 in 1 ml NN-Dimethylformamid werden 31 mg PyBOP (0.06 mmol) und 8 mg NN-Diisopropylethylamin (0.06 mmol) gegeben. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur werden 5 mg Piperidin (0.06 mmol) hinzugefügt. Nach 16 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 - 80:20). Man erhält 28 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40-1.57 (m, 8H), 3.02-3.09 (m, IH), 3.17 (s, 3H), 3.25-3.34 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.43-3.54 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.83 (dd, IH), 5.43 (s, IH), 6.65 (d, IH), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.73 (dd, IH), 7.92 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.65 min.
MS (ESI): m/z = 541 [M+H]+.
Beispiel 56
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-(l-hyα^oxy-l-methylethyl)-^H,6'H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]- benzoxazepin-4-yl]essigsäureethylester
Figure imgf000088_0002
1.2 g (2.06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 365 mg (3.10 mmol) 2-Hydroxy-2-methyl- propansäurehydrazid werden mit 18 ml Dioxan versetzt und über Nacht in einem Autoklaven auf 140°C erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 587 mg eines diastereomeren Gemisches erhalten.
Diastereomerengemisch 56-1:
HPLC (Methode 1): Rt = 4.42 min. (55%) und 4.57 min. (35%)
MS (ESI): m/z = 502.3 und 504.3 [M+H]+.
Die Trennung der Diastereomeren erfolgt chromatographisch (Kromasil 100 C 18, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: 0.2% Trifluoressigsäure in Wasser/Acetonitril (60:40); Fluss: 25 ml/min.; Ofen: 22°C; UV-Detektion: 210 nm). Es werden 118 mg des Diastereomers 56-2 und 141 mg des Diastereomers 56-3 erhalten.
Diastereomer 56-2, racemisch:
LC/MS (Methode 3): 2.12 min, m/z = 502.1 [M+H]+.
Diastereomer 56-3. racemisch:
LC/MS (Methode 3): 2.24 min, m/z = 502.1 [M+H]+.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 3.05 (dd, IH), 3.21- 3.27 (m, IH), 3.31 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 4.66 (dd, IH), 5.35 (s, IH), 6.58 (d, IH), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.75 (dd, IH), 8.27 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.68 min.
MS (ESI): m/z = 502 [M+H]+.
Beispiel 57
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-(l-hydroxy-l-methylethyl)-^H,6 7-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]- benzoxazepin-4-yl]essigsäure
Figure imgf000090_0001
32 mg (0.06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 56-3 werden in 6 ml Dioxan gelöst und mit vier Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt den Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluens: Aceto- nitril/Wasser, Gradient 20:80 → 80:20). Man erhält 7 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung.
Racemat 57-1:
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.41 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 3.15-3.23 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.69-4.78 (m, IH), 5.50 (s, IH), 6.77 (d, IH), 6.96 (d, IH), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.75 (dd, IH), 8.27 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.09 min.
MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+.
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Agilent 1100 mit DAD-Detektion; Säule: KBD 6175, 250 mm x 20 mm, 10 μm, basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-d-menthyl- amid); Eluent: iso-Hexan/Ethylacetat 2:3; Fluss: 25 ml/min.; Ofen: 24°C; UV-Detektion: 254 nm] werden die Enantiomere getrennt. Bei Enantiomer 57-2 handelt es sich um das Enantiomer mit der geringeren Retentionszeit.
Enantiomer 57-2:
Ausgehend von 312 mg (84% Reinheit) des racemischen Diastereomers 57-1 werden 40 mg des Enantiomers 57-2 isoliert.
HPLC (Methode 2) : Rt = 4.09 min.
MS (ESI): m/z = 474 [M+H]4 Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.27 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 3.03 (dd, IH), 3.19-3.27 (m, IH), 3.25 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.62 (dd, IH), 5.34 (s, IH), 6.77 (d, IH), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.74 (dd, IH), 8.27 (d, IH).
Beispiel 58
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-(memoxymethyl)-^H, H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzox- azepin-4-yl] essigsäureethylester (racemisches Diastereomer)
Figure imgf000091_0001
500 mg (1.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 239 mg (2.29 mmol) 2-Methoxyessig- säurehydrazid werden mit 5 ml Dioxan versetzt und 48 h unter Rückfluss gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 80:20). Man erhält 115 mg (19% d. Th, 91% Reinheit) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 2): Rt = 4.77 min.
MS (ESI): m/z = 488 [M+H]+.
Beispiel 59
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-(methoxymethyl)-^7J;6'H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzox- azepin-4-yl] essigsaure (racemisches Diastereomer)
Figure imgf000092_0001
100 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58 werden in 4 ml Dioxan gelöst und mit vier Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Man rührt 3 Tage bei 80°C, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt den Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 80:20). Man erhält 75 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.04 (dd, IH), 3.21-3.28 (m, IH), 3.24 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.63 (d, IH), 4.81 (dd, IH), 5.02 (d, IH), 5.46 (s, IH), 6.64 (d, IH), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.74 (dd, IH), 7.94 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.25 min.
MS (ESI): m z = 460 [M+H]+.
Beispiel 60
8-Chlor-6-(2,3 -dimethoxyphenyl)- 1 -(methoxymethyl)-4-(2-oxo-2-piperidin- 1 -ylethyl)-¥H, 6H- [l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazepin (racemώcAeΛ'Z)tßΛ'tereo/wer)
Figure imgf000092_0002
Zu 52 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59 in 2 ml NN-Dimethylformamid werden 65 mg PyBOP (0.12 mmol) und 16 mg NN-Diisopropylethylamin (0.12 mmol) gegeben. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur werden 11 mg Piperidin (0.12 mmol) hinzugefügt. Nach 16 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 -» 80:20). Man erhält 42 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40-1.57 (m, 8H), 3.04 (dd, IH), 3.21-3.28 (m, IH), 3.24 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.36-3.58 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.63 (d, IH), 4.81 (dd, IH), 5.02 (d, IH), 5.46 (s, IH), 6.64 (d, IH), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.74 (dd, IH), 7.94 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.66 min.
MS (ESI): m z = 527 [M+H]+.
Beispiel 61
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-(2-hydroxy-l,l-dimethylethyl)-^Hf5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]- [4, l]benzoxazepin-4-yl] essigsäureethylester (racemisches Diastereomer)
Figure imgf000093_0001
500 mg (1.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 303 mg (2.29 mmol) 3-Hydroxy-2,2-di- methylpropansäurehydrazid werden mit 8 ml Dioxan versetzt und 3 Tage unter Rückfluss gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 80:20). Man erhält 55 mg (9% d. Th.) der Titelverbindung.
Diastereomer 61-1. racemisch:
HPLC (Methode 2): Rt = 4.46 min.
MS (ESI): m/z = 516 [M+H]+. Diastereomer 61-2. racemisch:
HPLC (Methode 2): Rt = 4.61 min.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19 (t, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 3.04 (dd, IH), 3.24 (dd, IH), 3.39 (s, 3H), 3.64 (dd, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.09 (q, 2H), 4.57 (dd, IH), 5.37 (s, IH), 6.57 (d, IH), 7.08-7.24 (m, 3H), 7.74 (dd, IH), 8.02 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.72 min.
MS (ESI): m/z = 516 [M+H]+.
Beispiel 62
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-(2-hydroxy-l,l-dimethylethyl)-^H,67f-[l,2,4]triazolo[4,3-a]- [4,l]benzoxazepin-4-yl]essigsäure (racemisches Diastereomer)
Figure imgf000094_0001
42 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61-2 werden in 2 ml Dioxan gelöst und mit 240 μl 1 N Salzsäure versetzt. Man rührt 18 Stunden bei 80°C, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und wäscht den Rückstand mit 20 ml Diethylether. Man erhält 36 mg (91% d. Th.) der Titel- Verbindung.
Diastereomer 62-1. racemisch:
!H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 3.00 (dd, IH), 3.20 (dd, IH), 3.39 (s, 3H), 3.64 (dd, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.54 (dd, IH), 5.38 (s, IH), 6.57 (d, IH), 7.11-7.25 (m, 3H), 7.73 (dd, IH), 8.02 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.26 min. MS (ESI): m z = 488 [M+H]+.
Das racemische Diastereomer 62-1 wird chromatographisch in seine Enantiomere getrennt [Säule: KBD 5326B, 250 mm x 30 mm, basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin- dicyclopropylmethylamid); Eluent: Isohexan/Ethylacetat 20:80; Fluss: 25 ml/min.; Ofen: 22°C; UV-Detektion: 254 nm] .
Enantiomer 62-2:
HPLC (Säule: KBD 5326B, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Ethylacetat 20:80; Fluss: 1 ml/min.; Ofen: 22°C; UV-Detektion: 254 nm): Rt = 6.92 min.
Η-ΝMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 2.99 (dd, IH), 3.20 (dd, IH), 3.39 (s, 3H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.53 (dd, IH), 5.15 (t, IH), 5.34 (s, IH), 6.57 (d, IH), 7.11-7.23 (m, 3H), 7.72 (dd, IH), 8.02 (d, IH), 12.47 (breit, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.14 min.
MS (ESI): m/z = 488.3 und 490.3 [M+H]+.
Enantiomer 62-3:
HPLC (Säule: KBD 5326B, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Ethylacetat 20:80; Fluss: 1 ml/min.; Ofen: 22°C; UV-Detektion: 254 nm): Rt= 11.13 min.
Beispiel 63
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-(hydroxymethyl)-^H,f5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzox- azepin-4-yl]essigsäureethylester
Figure imgf000095_0001
770 mg (1.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 318 mg (3.53 mmol) 2-Hydroxyessig- säurehydrazid werden mit 7.7 ml Dioxan versetzt und 4 Tage unter Rückfluss gerührt. Anschliessend werden erneut 7.7 ml Dioxan und 318 mg (3.53 mmol) 2-Hydroxyessigsäurehydrazid hinzugefügt. Man rührt erneut 2 Tage unter Rückfluss. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 -» 80:20), wobei die entstandenen Diastereomere voneinander getrennt werden. Man erhält 103 mg (12% d. Th.) des Diastereomers 63-1.
Diastereomer 63-1. racemisch:
!H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 3.04 (dd, IH), 3.25-3.28 (m, IH), 3.32 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.09 (q, 2H), 4.60 (dd, IH), 4.86 (dd, IH), 4.96 (dd, IH), 5.48 (s, IH), 5.87 (t, OH), 6.64 (d, IH), 7.11-7.26 (m, 3H), 7.76 (dd, IH), 8.04 (d, IH).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.50 min.
MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+.
Beispiel 64
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-(^ydroxymethyl)- Hi<5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzox- azepin-4-yl]essigsäure (racemisches Diastereomer)
Figure imgf000096_0001
80 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 63-1 werden in 2.5 ml Dioxan gelöst und mit 150 μl konzentrierter Salzsäure versetzt. Man rührt 18 Stunden bei 80°C, fügt dann erneut 50 μl kon- zentrierte Salzsäure hinzu und rührt weitere 2 Tage bei 80°C. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC geremigt (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 80:20). Man erhält 43 mg (46% d. Th, 81% Reinheit) der Titelverbmdung. HPLC (Methode 2): Rt = 3.97 min.
MS (ESI): m/z = 446 [M+H]+.
Beispiel 65
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-4-(2-oxo-2-piperidm-l-ylethyl)-^H67ϊ-[l,2,4]triazolo[4,3-a]- [4,l]benzoxazepin-l-yl]methanol (racemisches Diastereomer)
Figure imgf000097_0001
Zu 40 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64 in 1.8 ml N,N-Dimethylformamid werden 51 mg PyBOP (0.10 mmol) und 11 mg NN-Diisopropylethylamin (0.10 mmol) gegeben. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur werden 8 mg Piperidin (0.10 mmol) hinzugefügt. Nach 16 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 -» 80:20). Man erhält 4 mg (8% d. Th.) der Titelverbindung.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39-1.57 (m, 8H), 3.03-3.09 (m, IH), 3.25-3.28 (m, IH), 3.32 (s, 3H), 3.36-3.48 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.60 (dd, IH), 4.85 (dd, IH), 4.95 (dd, IH), 5.43 (s, IH), 5.85 (s, IH), 6.65 (d, IH), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.76 (dd, IH), 8.04 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.45 min.
MS (ESI): m/z = 513 [M+H]+.
Beispiel 66
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-(piperidin-l-ylmethyl)-^7J, r5H-[l ,2,4]triazolo[4,3-a] [4, l]benz- oxazepin-4-yl] essigsäureethylester
Figure imgf000098_0001
620 mg (1.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 447 mg (2.85 mmol) 2-Piperidin-l-yl- essigsäurehydrazid werden mit 5 ml Dioxan versetzt und 22 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer HPLC ge- reinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 -» 80:20), wobei die entstandenen Diastereo- mere voneinander getrennt werden. Man erhält 52 mg (6% d. Th.) des Diastereomers 66-1.
Diastereomer 66-1. racemisch:
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 1.27-1.42 (m, 6H), 2.31-2.37 (m, 4H), 3.05 (dd, IH), 3.25-3.30 (m, IH), 3.32 (s, 3H), 3.67 (dd, IH), 3.81 (s, 3H), 4.02 (dd, IH), 4.07-4.13 (m, 2H), 4.83 (dd, IH), 5.46 (s, IH), 6.60 (d, IH), 7.11-7.25 (m, 3H), 7.72 (dd, IH), 8.10 (d, IH).
HPLC (Methode 2): R, = 4.56 min.
MS (ESI): m/z = 541 [M+H]+.
Beispiel 67
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-(mo holin-4-ylmethyl)-4H,ό'H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]- benzoxazepin-4-yl]essigsäureethylester (racemisches Diastereomer)
Figure imgf000099_0001
620 mg (1.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 453 mg (2.85 mmol) 2-Moφholin-4-yl- essigsäurehydrazid werden mit 5 ml Dioxan versetzt und 22 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 80:20). Man erhält 84 mg (11% d. Th.) der Titelverbindung.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 2.32-2.43 (m, 4H), 3.09 (dd, IH), 3.18-3.30 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.39-3.42 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 4.05-4.15 (m, 3H), 4.84 (dd, IH), 5.46 (s, IH), 6.60 (d, IH), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.72 (dd, IH), 8.10 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.43 min.
MS (ESI): m/z = 543 [M+H]+.
Beispiel 68
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-(moφholin-4-ylmethyl)-4fH,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]- benzoxazepin-4-yl] essigsaure (racemisches Diastereomer)
Figure imgf000100_0001
56 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 67 werden in 2.5 ml Dioxan gelöst und mit 150 μl konzentrierter Salzsäure versetzt. Man rührt 22 Stunden bei 80°C. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Diethylether gewaschen und mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 80:20). Man erhält 30 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.35-2.48 (m, AB), 3.09 (dd, IH), 3.18-3.30 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.39-3.42 (m, 2H), 3.75 (d, IH), 3.82 (s, 3H), 4.08 (d, IH), 4.85 (dd, IH), 5.44 (s, IH), 6.60 (d, IH), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.72 (dd, IH), 8.10 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.01 min.
MS (ESI): m/z = 515 [M+H]4
Beispiel 69
[l-(3-Aminopropyl)-8-chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-4H;6'H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzox- azepin-4-yl] essigsaure (racemisches Diastereomer)
Figure imgf000101_0001
200 mg (0.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A werden in 6 ml Dioxan gelöst und mit 100 μl konzentrierter Salzsäure versetzt. Man rührt 22 Stunden bei 80°C. Es werden erneut 100 μl konzentrierte Salzsäure hinzugefügt und weitere 22 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 80:20). Man erhält 83 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.84-1.91 (m, 2H), 2.78-2.87 (m, 4H), 3.13 (dd, IH), 3.36 (s, 3H), 3.36-3.42 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 4.76 (dd, IH), 5.35 (s, IH), 6.63 (d, IH), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.73 (dd, IH), 7.98 (d, IH).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.94 min.
MS (ESI): m/z = 473 [M+H]+.
Beispiel 70
[l-[2-(Allyloxy)ethyl]-8-chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-^H,ό'H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzox- azepin-4-yl]essigsäureethylester (racemisches Diastereomer)
Figure imgf000101_0002
600 mg (1.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 397 mg (2.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A werden mit 20 ml Dioxan versetzt und 3 Tage unter Rückfluss gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 80:20). Man erhält 120 mg (15% d. Th.) der Titel- Verbindung.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 3.07 (dd, IH), 3.20-3.28 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.89-3.91 (m, 2H), 4.09 (q, 2H), 4.79 (dd, IH), 5.09 (dd, IH), 5.16 (dd, IH), 5.43 (s, IH), 5.78 (ddt, IH), 6.64 (d, IH), 7.11-7.24 (m, 3H), 7.74 (dd, IH), 7.94 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.94 min.
MS (ESI): m/z = 528 [M+H]4.
Beispiel 71
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-(2-hydroxyethyl)-4H;öH'-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzox- azepin-4-yl] essigsaure (racemisches Diastereomer)
Figure imgf000102_0001
105 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 70 werden in 5 ml Dioxan gelöst und mit 597 μl 1 N Salzsäure versetzt. Man rührt 2 Tage bei 80°C. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 4 ml Essigsäure gelöst und 69 mg (0.06 mmol) Tetrakis(triphenylphosphm)palla- dium(O) sowie 21 mg (0.30 mmol) Pyrrolidin hinzugefügt. Man rührt 22 Stunden bei Raumtemperatur und entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 -> 80:20). Man erhält 16 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung. Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 3.01-3.05 (m, IH), 3.20-3.27 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.08-4.16 (m, 2H), 4.90 (dd, IH), 5.57 (s, IH), 6.82-6.84 (m, IH), 6.97 (d, IH), 7.16-7.26 (m, 3H), 7.46-7.50 (m, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.02 min.
MS (ESI): m/z = 460 [M+H]+.
Beispiel 72
[8-Chlor-l-isopropyl-6-(2-me oxyphenyl)-^H,67i -[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazepin-4-yl]- essigsäureethylester (racemisches Diastereomer)
Figure imgf000103_0001
100 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A und 50 mg (0.49 mmol) 2-Methylpropan- säurehydrazid werden mit 1.5 ml Dioxan versetzt und 2 Tage unter Rückfluss gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 80:20). Man erhält 15 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.97 (d, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.50 (d, 3H), 3.09 (dd, IH), 3.23- 3.29 (m, IH), 3.29 (s, 3H), 3.45-3.50 (m, IH), 4.10 (q, 2H), 4.78 (dd, IH), 5.31 (s, IH), 6.60 (d, IH), 7.02 (d, IH), 7.11 (dd, IH), 7.41 (dd, IH), 7.52 (d, IH), 7.74 (dd, IH), 7.94 (d, IH).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.98 min.
MS (ESI): m/z = 456 [M+H]4 Beispiel 73
[8-Cωor-6-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-isopropyl-^H,ό7^-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benz- oxazepin-4-yl]essigsäureethylester (racemisches Diastereomer)
Figure imgf000104_0001
47 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A und 22 mg (0.22 mmol) 2-Methylpropan- säurehydrazid werden mit 0.7 ml Dioxan versetzt und 2 Tage unter Rückfluss gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 80:20). Man erhält 16 mg (31% d. Th.) der Titelverbindung.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (d, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.50 (d, 3H), 3.07 (dd, IH), 3.25 (dd, IH), 3.46 (tt, IH), 3.92-3.98 (m, 2H), 4.03-4.15 (m, 4H), 4.76 (dd, IH), 5.28 (s, IH), 6.71 (d, IH), 6.91-7.00 (m, 2H), 7.07 (d, IH), 7.74 (dd, IH), 7.93 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.89 min.
MS (ESI): m/z = 484 [M+H]4.
Beispiel 74
4- { [8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l -isopropyl-^H 6H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a] [4, 1 ]benzoxazepin- 4-yl]acetyl}piperazin-2-on (racemisches Diastereomer)
Figure imgf000105_0001
Zu 120 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 in 2.4 ml NN-Dimethylformamid werden 150 mg PyBOP (0.29 mmol) und 37 mg NN-Diisopropylethylamin (0.29 mmol) gegeben. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur werden 29 mg Piperazinon (0.29 mmol) hinzugefügt. Nach 5 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 ->• 80:20). Man erhält 11 mg (8% d. Th.) der Titelverbindung.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 3.08-3.20 (m, 2H), 3.37-3.50 (m, 4H), 3.50-3.72 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.74-4.82 (m, IH), 5.23 (s, IH), 6.63 (d, IH), 7.13-7.23 (m, 3H), 7.74 (d, IH), 7.96 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.14 min.
MS (ESI): m/z = 484 [M+H] .
Beispiel 75
(4- { [8-Chlor-6-(2,3 -dimethoxyphenyl)- 1 -isopropyl- /J, 6H-[ 1 ,2,4]triazolo[4,3 a] [4, 1 jbenzoxazepin- 4-yl]acetyl}piperazin-l -yl)essigsäureethylester
Figure imgf000106_0001
Zu 80.0 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 (Stereoisomer 3-3) in 5 ml Tetrahydrofüran werden 118 mg PyBOP (0.23 mmol) und 29.3 mg NN-Diisopropylethylamin (0.23 mmol) gegeben. Nach 0.5 h Rühren bei Räumtemperatur werden 39.1 mg l-(Ethoxycarbonylmethyl)- piperazin (0.23 mmol) hinzugefügt. Nach 18 h Rühren bei RT wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 95:5). Man erhält 80 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 1.06 (d, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.55 (d, 3H), 2.46-2.63 (m, 4H), 3.12 (dd, IH), 3.21 (s, 2H), 3.36 (dd, IH), 3.39 (s, 3H), 3.44 (m, IH), 3.48-3.62 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 4.87 (t, IH), 5.43 (s, IH), 6.71 (d, IH), 7.08 (t, IH), 7.21 (d, 2H), 7.59 (dd, IH), 7.65 (d, IH).
LC/MS (Methode 4): Rt = 2.08 min, m z = 612 [M+H]+.
Beispiel 76
4-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-^H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazepin- 4-yl]acetyl}piperazin-l-yl)essigsäure
Figure imgf000107_0001
30 mg (0.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 75 werden in 1 ml Dioxan gelöst, mit 0.1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 30 h bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Aceto- nitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 5:95 -» 95:5). Man erhält 9 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (d, 3H), 1.52 (d, 3H), 3.17 (dd, IH), 3.33 (s, 3H), 3.42- 3.53 (m, 6H), 3.66-3.75 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 4.80 (t, IH), 5.33 (s, IH), 6.64 (d, IH), 7.12-7.28 (m, 3H), 7.75 (dd, IH), 7.97 (d, IH).
LC/MS (Methode 5): Rt = 1.92 min, m/z = 584 [M+H]4.
Beispiel 77
4-({[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazepin- 4-yl]acetyl}amino)buttersäureethylester
Figure imgf000107_0002
Zu 100 mg der Verbindung aus Beispiel 3 (0.218 mmol) in 3 ml Tetrahydrofüran und 100 μl NN- Dimethylformamid werden bei 0°C 125 mg PyBOP (0.240 mmol) und 42 μl NN-Diisopropylethylamin (31 mg, 0.240 mmol) gegeben. Es wird 1 h bei RT gerührt und dann 22 μl 4-Aminobutter- säureethylester (32 mg, 0.240 mmol) zugesetzt. Die Mischung wird 1 h bei RT gerührt und dann das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 10:90 -» 95:5). Man erhält 24 mg (17% d. Th.) der Titelverbmdung.
Η-ΝMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (d, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.67 (tt, 2H), 2.30 (t, 2H), 2.89-3.09 (m, 3H), 3.16 (m, IH), 3.34 (s, 3H), 3.49 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 4.06 (q, 2H), 4.76 (dd, IH), 5.82 (s, IH), 6.61 (d, IH), 7.09-7.23 (m, 3H), 7.72 (dd, IH), 7.92 (d, IH), 8.09 (t, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.61 min.
MS (ESI): m/z = 571.3 [M+H]+.
Beispiel 78
N-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-4H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazepin- 4-yl] acetyl } -ß-alaninethylester (racemisches Diastereomer)
Figure imgf000108_0001
Zu 100 mg der Verbindung aus Beispiel 3 (0.218 mmol) in 3 ml Tetrahydrofüran und 100 μl NN- Dimethylformamid werden bei 0°C 125 mg PyBOP (0.240 mmol) und 42 μl NN-Diisopropylethylamin (31 mg, 0.240 mmol) gegeben. Es wird 1 h bei RT gerührt und dann 28 mg 3-Aminopropion- säureethylester (0.240 mmol) zugesetzt. Die Mischung wird 1 h bei RT gerührt und dann das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 10:90 -»• 95:5). Man erhält 16 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung. Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (d, 3H), 1.19 (t, 3H), 1.52 (d, 3H), 2.42-2.57 (m, überlagert vom DMSO-Signal, 2H), 2.92 und 2.98 (AB-Signal, zusätzlich zum d aufgespalten, 2H), 3.27 und 3.50 (2 m, AB-Signal, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.06 (q, 2H), 4.57 (dd, IH), 5.32 (s, IH), 6.62 (d, IH), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, IH), 7.75 (dd, IH), 7.95 (d, IH), 8.24 (t, IH).
LC/MS (Methode 3): Rt = 2.25 min, m/z = 557 [M+H]4.
Beispiel 79
2-{8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-4-[2-(l,l-dioxothiomoφholin-4-yl)-2-oxoethyl]-^H,6'H- [ 1 ,2,4]triazolo [4,3 -a] [4, ljbenzoxazepin- 1 -yl} -2-methylρropan- 1 -ol
Figure imgf000109_0001
Eine Lösung von 70 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 62 (Stereoisomer 62-2) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofüran wird bei Raumtemperatur nacheinander mit 142 mg (0.27 mmol) PyBOP und 35 mg (0.27 mmol) NN-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 30 Minuten werden 37 mg (0.27 mmol) Thiomoφholin-S,S-dioxid zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Dann wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 38 mg (44% d. Th.) eines weissen Feststoffs erhalten.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 3.03 (m, IH), 3.18 (dd, IH), 3.38 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 4.60 (dd, IH), 5.21 (t, IH), 5.33 (s, IH), 6.59 (d, IH), 7.12-7.27 (m, 3H), 7.73 (dd, IH), 8.03 (d, IH).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.20 min.
MS (ESI): m/z = 605 und 607 [M+H]4.
Die folgenden Verbindungen werden analog zu den zuvor beschriebenen Beispielen aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt: Beispiel 80
[l-[(iS)-l-Aminoethyl]-8-chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-^H,öH-[l,2,4]triazolo[4,3-Ω][4,l]benz- oxazepin-4-yl]essigsäure-Hydrochlorid
Figure imgf000110_0001
Beispiel 81
l-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-(2-hydroxy-l,l-dimethylethyl)-^H,6H-[l,2,4]triazolo[4,3- α][4,l]benzoxazepin-4-yl]acetyl}pyrrolidin-3-ol
Figure imgf000110_0002
Beispiel 82
2-{8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-4-[2-(l,l-dioxothiomoφholin-4-yl)-2-oxoethyl]-^H,<5H- [ 1 ,2,4]triazolo [4,3-α] [4, 1 Jbenzoxazepin- 1 -yl} -2-methylpropan- 1 -amin
Figure imgf000111_0001
Beispiel 83
l-{[l-(2-Amino-l,l-dimethylethyl)-8-chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)- H,6'H-[l,2,4]triazolo[4,3-α]- [4,l]benzoxazepin-4-yl]acetyl}pyrrolidin-3-ol
Figure imgf000111_0002
Beispiel 84
l-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-(l-methoxy-l-methylethyl)-4H,677-[l,2,4]triazolo[4,3-α]- [4,l]benzoxazepin-4-yl]acetyl}pyrrolidin-3-ol
Figure imgf000112_0001
Beispiel 85
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-(2-methoxy-l,l-dimethylethyl)-^H,6"H-[l,2,4]triazolo[4,3-α]- [4,l]benzoxazepin-4-yl]essigsäureethylester
Figure imgf000112_0002
Beispiel 86
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-(2-methoxy-l,l-dimethylethyl)-^H,(5H-[l,2,4]triazolo[4,3-α]- [4, l]benzoxazepin-4-yl]essigsäure
Figure imgf000113_0001
Beispiel 87
l-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-(2-methoxy-l,l-dimethylethyl)-^H,(5H-[l,2,4]triazolo[4,3- α][4,l]benzoxazepin-4-yl]acetyl}pyrrolidin-3-ol
Figure imgf000113_0002
Beispiel 88
l-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-l-isopropyl-^H,67ϊ-[l,2,4]triazolo[4,3-α][4,l]benzoxazepin- 4-yl] acetyl}pyrrolidin-3 ,4-diol
Figure imgf000114_0001
Beispiel 89
[l-(2-Amino-l,l-dimethylemyl)-8-chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-4H,6'H-[l,2,4]triazolo[4,3- ]- [4,l]benzoxazepin-4-yl]essigsäureethylester
Figure imgf000114_0002
55.0 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A-2 werden in 2 ml Dioxan gelöst, mit 0.1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 20 h bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 95:5). Man erhält 11 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (s, 3H und t, 3H), 1.61 (s, 3H), 3.12 (d, IH), 3.13 und 3.27 (AB-Signal, zusätzlich als d aufgespalten, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.58 (d, IH), 3.82 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 4.61 (t, IH), 5.58 (s, IH), 6.58 (d, IH), 7.09-7.25 (m, 3H), 7.76 (dd, IH), 7.88 (dd, IH), 8.02 (br. s, 3H).
LC/MS (Methode 4): Rt = 1.95 min, m/z = 515 [M+H] . Beispiel 90
[l-(2-Amino-l,l-dimethylethyl)-8-chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-^H,6'H-[l,2,4]triazolo[4,3-ö]- [4, 1 ]benzoxazepin-4-yl] essigsaure
Figure imgf000115_0001
135 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A-2 werden in 5 ml Dioxan gelöst, mit 0.5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 40 h bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 95:5). Man erhält 32 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 3.01 und 3.22 (AB-Signal, zusätz- lieh als d aufgespalten, 2H), 3.15 (d, IH), 3.41 (s, 3H), 3.53 (d, IH), 3.82 (s, 3H), 4.56 (t, IH), 5.55 (s, IH), 6.58 (d, IH), 7.09-7.25 (m, 3H), 7.75 (dd, IH), 7.88 (dd, IH), 8.02 (br. s, 3H).
LC/MS (Methode 3): Rt = 1.47 min, m/z = 486 [M+H]4
B. Bewertung der pharmakologisehen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
1. Squalen-Synthase-Inhibitionsassav
a) Gewinnung von Mikrosomen:
Als Quelle für Squalen-Synthase für den Aktivitäts-Assay werden Mikrosomen aus Rattenlebern präpariert. Die Rattenlebern werden in doppeltem Volumen Homogenisierungs-Puffer [100 mM Tris/HCl, 0.2 M Sucrose, 30 mM Nicotinamid, 14 mM Natriumfluorid, 5 mM Dithiothreitol, 5 mM MgCl2, Protease-Inhibitor-Cocktail (Fa. Sigma, Taufkirchen), pH 7.5] zerkleinert und homogeni- siert (Dounce Homogenisator). Der Überstand einer 10.000 g - Zentrifugation wird anschließend bei 100.500 g zentrifugiert. Die pelletierten Mikrosomen werden in Homogenisierungspuffer aufgenommen, auf 10 mg/ml Protein verdünnt und bei -80°C gelagert.
b) Aktivitäts-Assay der Squalen-Synthase:
Die Umsetzung von trans, trans-[l-3H]-Farnesylpyrophosphat zu [3H]-Squalen durch die mikroso- male Squalen-Synthase erfolgt unter folgenden Reaktionsbedingungen: Rattenleber-Mikrosomen (Proteingehalt 65 μg ml), 1 mM NADPH, 6 mM Glutathion, 10% PBS, 10 mM Natriumfluorid, 5 mM MgCl2, pH 7.5. Die jeweils zu testende Verbindung wird in DMSO gelöst und dem Assay in definierter Konzentration zugesetzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von Farnesylpyrophosphat (Endkonzentration 5 μM) und 20 kBq/ml trans, trans-[l-3H]-Farnesylpyrophosphat gestartet und für 10 min. bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 100 μl der Reaktionslösung mit 200 μl Chloroform, 200 μl Methanol und 60 μl 5 N Natronlauge versetzt und auf 2 mM Squalen eingestellt. Nach intensivem Mischen und anschließender Phasentrennung wird ein Aliquot der organischen Phase in Szintillationsflüssigkeit (Packard Ultima Gold LSC Cocktail) überführt und die organisch extrahierbaren radioaktiven Verbindungen quantifiziert (LS 6500, Fa. Beckman). Die Reduktion des radioaktiven Signals ist direkt proportional zur Inhibition der Squalen-Synthase durch die jeweils eingesetzte Verbindung.
Die Ausfuhrungsbeispiele zeigen in diesem Test IC50-Werte von < 10 μM.
2. Hemmung der Squalen- und Cholesterinsynthese in der Leber von Mäusen
Männliche NMRI-Mäuse werden auf normaler Nagerdiät (NAFAG 3883) in Stoffwechselkäfigen gehalten. Der Licht/Dunkel-Zyklus beträgt 12 Stunden, von 6 Uhr bis 18 Uhr und von 18 Uhr bis 6 Uhr. Die Tiere werden mit einem Köφergewicht zwischen 25 g und 40 g in Gruppen von 8-10 Tieren in die Versuche eingesetzt. Futter und Trinkwasser stehen den Tieren ad libitum zur Verfügung.
Die Substanzen werden entsprechend ihrer Löslichkeit in wässriger Traganth-Suspension (0.5%) oder in Solutol HS15/Kochsalz-Lösung (20:80) mit der Schlundsonde in einem Volumen von 10 ml/kg Köφergewicht oral verabreicht oder auch in Solutol HS15/Kochsalz-Lösung (20:80) oder DMSO/Kochsalz-Lösung (20:80) subkutan injiziert. Die entsprechenden Kontrollgruppen erhalten nur das entsprechende Formulierungsmittel ohne Wirkstoff. Eine oder zwei Stunden nach Substanzapplikation wird den Tieren radioaktiv markiertes 14C-Mevalonolacton intraperitoneal injiziert. Eine oder zwei Stunden nach der Injektion von 14C-Mevalonolacton, bzw. 2-4 Stunden nach der Substanzapplikation, werden die Tiere getötet, der Bauchraum geöffnet und Lebergewebe entnommen. Sofort nach der Entnahme wird das Gewebe oberflächlich abgetrocknet, gewogen und in Isopropanol homogenisiert. Die weitere Aufarbeitung und Extraktion des synthetisierten Squalens und seiner Folgeprodukte erfolgt nach einer Methode von I. Duncan et al. (J. Chromatogr. 1979, 162), modifiziert nach H. Bischoff et al. (Äther osclerosis 1997, 135).
Die extrahierte Lipidfraktion wird in 1 ml Isopropanol aufgenommen, in Szintillationsröhrchen überführt, mit 15 ml Ultima Gold®-Szintillationsflüssigkeit (Packard) aufgefüllt und in einem Flüssigszintillationszähler (Beckmann Coulter LS 6500) gezählt.
Nach Berechnung der spezifischen 14C-Aktivität der Lipidfraktion (dpm/g Lebergewebe) wird die Syntheserate des radioaktiv markierten 14C-Squalens und der 14C-Folgemetabolite der mit Wirkstoff behandelten Tiere verglichen mit der Syntheserate des radioaktiv markierten l4C-Squalens und der 14C-Folgemetabolite der nur mit Formulierungsmittel behandelten Kontrolltiere. Eine Herabsetzung der Syntheserate um > 30% verglichen mit der Syntheserate der Kontrolltiere (= 100%) wird als pharmakologisch wirksam angesehen, wenn die statistische Beurteilung mit Student' s t- test einen p-Wert < 0.05 ergibt.
Tabelle 1. Hemmung der Sterolbiosynthese in der Maus
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
3. Hemmung der Squalen- und Cholesterinsvnthese in der Leber von Ratten
Männliche Wistar-Ratten werden auf normaler Nagerdiät (NAFAG 3883) in Makrolon®-Typ Di- Käfigen gehalten. Der Licht/Dunkel-Zyklus beträgt 12 Stunden, von 6 Uhr bis 18 Uhr und von 18 Uhr bis 6 Uhr. Die Tiere werden mit einem Köφergewicht zwischen 150 g und 200 g in Gruppen von 6-8 Tieren in die Versuche eingesetzt. Das Futter wird den Tieren 18-22 Stunden vor Versuchsbeginn entzogen, Trinkwasser steht ad libitum bis Versuchsende zur Verfügung.
Die Substanzen werden entsprechend ihrer Löslichkeit in wässriger Traganth-Suspension (0.5%) oder in Solutol HS15/Kochsalz-Lösung (20:80) mit der Schlundsonde in einem Volumen von 10 ml/kg Köφergewicht oral verabreicht oder auch in Solutol HS15/Kochsalz-Lösung (20:80) oder DMSO/Kochsalz-Lösung (20:80) subkutan injiziert. Die entsprechenden Kontrollgruppen erhalten nur das entsprechende Formulierungsmittel ohne Wirkstoff. Eine oder zwei Stunden nach Substanzapplikation wird den Tieren radioaktiv markiertes 14C-Mevalonolacton intraperitoneal injiziert. Eine oder zwei Stunden nach der Injektion von 14C-Mevalonolacton, bzw. 2-4 Stunden nach der Substanzapplikation, werden die Tiere getötet, der Bauchraum geöffnet und Lebergewebe entnommen. Sofort nach der Entnahme wird das Gewebe oberflächlich abgetrocknet, gewogen und in Isopropanol homogenisiert. Die weitere Aufarbeitung und Extraktion des synthetisierten Squalens und seiner Folgeprodukte erfolgt nach einer Methode von I. Duncan et al. (/. Chromatogr. 1979, 162), modifiziert nach H. Bischoff et al. (Atherosclerosis 1997, 135).
Die extrahierte Lipidfraktion wird in 1 ml Isopropanol aufgenommen, in Szintillationsröhrchen überführt, mit 15 ml Ultima Gold®-Szintillationsflüssigkeit (Packard) aufgefüllt und in einem Flüssigszintillationszähler (Beckmann Coulter LS 6500) gezählt.
Nach Berechnung der spezifischen 14C-Aktivität der Lipidfraktion (dpm/g Lebergewebe) wird die Syntheserate des radioaktiv markierten 14C-Squalens und der 14C-Folgemetabolite der mit Wirk- stoff behandelten Tiere verglichen mit der Syntheserate des radioaktiv markierten 1 C-Squalens und der 14C-Folgemetabolite der nur mit Formulierungsmittel behandelten Kontrolltiere. Eine Herabsetzung der Syntheserate um > 30% verglichen mit der Syntheserate der Kontrolltiere (= 100%) wird als pharmakologisch wirksam angesehen, wenn die statistische Beurteilung mit Student's t- test einen p-Wert < 0.05 ergibt.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse veφresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Veφressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension;
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000122_0001
in welcher für (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, welche jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, Fluormethoxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- und Di-(Cι-C6)-Alkylamino substituiert sein können, oder für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000122_0002
steht,
X für O, S oder N-R5 steht, worin
R5 Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl bedeutet,
Y für N oder C-R6 steht, worin R6 Wasserstoff, Hydroxy oder (Cι-C6)-Alkyl bedeutet,
n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C6)-Alkyl oder (C Cβ)-Alkoxy stehen,
R3 für (C C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, welche durch (C3-C8)-Cyclo- alkyl substituiert sein können, oder für (C3-C8)-Cycloalkyl steht, wobei
(C C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl und (C3-C8)-Cycloalkyl jeweils durch Hydroxy, (C C6)-Alkoxy, (C2-C6)-Alkenoxy, (C C6)-Acyloxy, Amino, Mono- oder Di-(Cι-C6)-Alkylammo oder durch einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten, über ein N-Atom gebundenen Heterocyclus, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe O oder S enthalten kann, substituiert sein können,
und
R4 für eine Gruppe der Formel -OR7 oder -NR8R9 steht, worin R7 Wasserstoff oder ( -CO-Alkyl bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl, die durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Carboxyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(CrC6)-alkylaminocarbonyl substituiert sein können, bedeuten oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N-R10, O, S, SO oder S02 enthalten und durch Substituenten aus- gewählt aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Amino, (C C6)-Alkyl, Carboxyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(Cι-C6)-alkyl- aminocarbonyl substituiert sein kann, bilden, worin (Cj-C6)-Alkyl seinerseits durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Carboxyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(CrC6)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann und R10 Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl, (C C4)-Acyl oder (C C4)-Alkoxy- carbonyl bedeutet, worin
(Cι-C )-Alkyl seinerseits durch Carboxyl oder (Cι-C )-Alkoxy- carbonyl substituiert sein kann,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
A für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Fluormethoxy, Trifluormethoxy, (Cι-C4)-Alkyl, (Ci- C )-Alkoxy, Amino, Mono- und Di-(Cι-C )-Alkylamino substituiert sein können, oder
für eine Gruppe der Formel °der
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000124_0002
steht,
X für O steht,
Y für N oder C-R6 steht, worin R6 Wasserstoff, Hydroxy oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C C4)-Alkyl oder (Cι-C4)-Alkoxy stehen, R3 für (C Cö)-Alkyl, das durch (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann, oder für (C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei
(C C6)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl jeweils durch Hydroxy, (C C4)-Alkoxy oder Amino substituiert sein können,
und
R4 für eine Gruppe der Formel -OR7 oder -NR8R9 steht, worin
R7 Wasserstoff oder (C C6)-Alkyl bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl, die durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Carboxyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl substituiert sein können, bedeuten oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N-R10, O, S oder S02 enthalten und durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Amino, (Cι-C6)-Alkyl, Carboxyl, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(Cι-C6)-alkylamino- carbonyl substituiert sein kann, bilden, worin (Cι-C6)-Alkyl seinerseits durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Carboxyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann und
R10 Wasserstoff, (C C4)-Alkyl, (C C4)-Acyl oder (CrC4)-Alkoxy- carbonyl bedeutet, worin
(Cι-C4)-Alkyl seinerseits durch Carboxyl oder ( -G -Alkoxy- carbonyl substituiert sein kann,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
A für Phenyl steht, welches ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Fluormethoxy oder Dimethylamino substituiert ist,
X für O steht,
Y für N steht,
n für die Zahl 1 steht,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Chlor stehen,
R3 für (C C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl, die durch Hydroxy, (C C4)-Alkoxy oder Amino substituiert sein können, steht,
und
R4 für eine Gruppe der Formel -OR7 oder -NR8R9 steht, worin
R7 Wasserstoff oder ( -C4)-Alkyl bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Cι-C )-Alkyl, welches durch Carboxyl oder (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, bedeuten oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N-R10, O, S oder S02 enthalten und durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Amino, (Cι-C )-Alkyl, Carboxyl, (C C )- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(Cι-C4)-alkylamino- carbonyl substituiert sein kann, bilden, worin
(Cι-C4)-Alkyl seinerseits durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(Cι-C )-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann und R10 Wasserstoff, (Cι-C4)-Alkyl oder (CrC4)-Acyl bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000127_0001
in welcher
A, X, Y, n, R1, R2, R3 und R4 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000127_0002
in welcher
A, Y, R1, R2, R3 und R4 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), (I-A) bzw. (I-B), wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (π)
Figure imgf000128_0001
in welcher R1, R2, A, X und n jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben und
T für (C C4)-Alkyl steht,
zunächst in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Schwefelungsmittel, wie beispielsweise Diphosphoφentasulfid, in Verbindungen der Formel (TU)
Figure imgf000128_0002
in welcher R , R , A, T, X und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt, anschließend in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000128_0003
in welcher Y und R3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben,
unter Cyclisierung zu Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000129_0001
in welcher R , R , R , A, T, X, Y und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, diese unter sauren Bedingungen zu Carbonsäuren der Formel (VT)
Figure imgf000129_0002
in welcher R , R , R , A, X, Y und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
hydrolysiert und dann nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung von Carbonsäuren in die Verbindungen der Formel (I) überführt
und die Verbindungen der Formel (ϊ) gegebenenfalls in die stereochemisch einheitlichen Isomeren trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Dyslipidämien, Arteriosklerose, Restenose und Ischämien.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cholesterin-senkende Statine, Cholesterin-Absoφtionshemmer, HDL-erhöhende, Triglycerid-senkende und/oder Apolipoprotein B-senkende Substanzen, Oxidations- hemmer und anti-entzündlich wirkende Verbindungen.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
11. Arzneimittel nach Anspruch 9 oder 10 zur Behandlung und/oder Prävention von Dyslipidämien, Arteriosklerose, Restenose und Ischämien.
12. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Dyslipidämien, Arteriosklerose, Restenose und Ischämien in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 9 bis 11 definiert.
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