WO2005063682A1 - Verbessertes verfahren zur herstellung von chiralen oder enantiomerenangereicherten beta-aminosäuren -aldehyden, - ketonen und gamma-aminoalkoholen - Google Patents

Verbessertes verfahren zur herstellung von chiralen oder enantiomerenangereicherten beta-aminosäuren -aldehyden, - ketonen und gamma-aminoalkoholen Download PDF

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radical
formula
amino
beta
solvent
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PCT/EP2004/013354
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Jary Walther
Ben De Lange
Quirinus Bernardus Broxterman
Peter Pöchlauer
Marcelles Van Der Sluis
Patrick Uiterweerd
Heinz Falk
Gerhard ZUCKERSTÄTTER
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Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Co Kg
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to an improved process for the production of chiral or enantiomerically enriched beta-amino acids, aldehydes, ketones and gamma-amino alcohols starting from optionally N-protected homoallylamines, chirals or enantiomerically enriched beta-amino acids, aldehydes, ketones and gamma-amino alcohols are found, for example As a chiral auxiliary, chiral ligands, precursor for beta-lactams, beta-peptides or as a starting material for the production of various naturally occurring biologically active substances, as chiral synthesis building blocks, as intermediates in the production of pharmaceuticals.
  • beta-amino acid esters A large number of preparation processes for chiral or enantiomerically enriched beta-amino acids, aldehydes, ketones and gamma-amino alcohols are already known from the literature. The conversion of olefins in methanolic sodium hydroxide solution leads to the corresponding carboxylic acid esters. These methods can also be used to prepare beta-amino acid esters and are described in the literature: JA Marshall, AW Garofalo, RC Sedrani, Synlettt, 1992, 643-645.
  • a phenylglycinamide is first reacted with, inter alia, an aldehyde such as isobutyraldehyde and then converted into the corresponding Schiff base.
  • This Schiff base is then reacted by reaction with an allylic organometallic compound to give the corresponding allyl compound, which is converted into the desired beta-amino acid by oxidative methods, such as by ozonolysis, subsequent oxidative treatment and subsequent hydrogenolysis.
  • the beta-amino acids are obtained in an amount of about 30% after purification by column chromatography.
  • the allyl compound is first ozonolysed, followed by reductive workup, for example using NaBH 4 , and deprotection by hydrogenolysis.
  • the corresponding amino alcohol is obtained in a yield of about 47% after purification by means of column chromatography.
  • the invention accordingly relates to an improved process for the preparation of chiral or enantiomerically enriched beta-amino acids, aldehydes, ketones or gamma-amino alcohols, which is characterized in that an allylamine of the formula
  • R1 is an alkyl radical, a cycloalkyl radical, an aryl radical, a heterocycle radical or a condensed or bridged ring system
  • R2, R3, R4 and R5 independently of one another are H or an alkyl radical, a cycloalkyl radical, an aryl radical, a heterocycle radical or a condensed or bridged ring system mean, or the radicals R1, R2, R3 and R4 can form with one another ring systems which may optionally contain one or more heteroatoms, the radicals R1, R2, R3, R4 and R5 optionally one or more times by alkyl, phenyl, halogen , Carboxylic acid alkyl esters, O-protected hydroxy and hydroxyalkyl groups can be substituted and R6 is H or an N-protecting group, a) by ozonolysis in a solvent and b) subsequent decomposition of the peroxide-containing solution by means of an oxidizing agent or reductive work-
  • R1, R2, R3, R4 and R6 are as defined above, and A, depending on the workup, represents a radical of the formula -COOH, -C (OH) R5 or -C (0) R5, where R5 is as above is defined, is transferred.
  • beta-amino acids, aldehydes or ketones or gamma-amino alcohols are prepared starting from allyl compounds of the formula (I).
  • R1 denotes an alkyl radical, a cycloalkyl radical, an aryl radical, a heterocycle radical or a condensed or bridged ring system
  • R2, R3, R4 and R5 independently of one another denote H or an alkyl radical, a cycloalkyl radical, an aryl radical, a heterocycle radical or a condensed or bridged ring system.
  • R1, R2, R3 and R4 can optionally also form ring systems with one another, which can optionally contain one or more heteroatoms.
  • R1 with R2 or with R3 or with R4, or R2 with R3 or R4 or R3 with R4 can form a ring system.
  • these ring systems can contain one or more heteroatoms from the group O, N or S.
  • Alkyl radicals for example C 1 -C 2 alkyl radicals, are linear or branched alkyl radicals, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, hexyl, to understand etc. Preferred are C 2 -C 6 alkyl radicals.
  • Cycloalkyl radicals are cyclic alkyl radicals, for example cycloalkyl radicals with 3-12 C atoms, such as cyclopropyl, cyclohexyl, cyclooctyl, etc. C 3 -C 6 cycloalkyl radicals are preferred.
  • Suitable aryl radicals are aromatic rings and ring systems with, for example, 5 to 20 carbon atoms, such as phenyl, naphthyl, indenyl, fluorenyl, etc.
  • Preferred aryl residues are C ⁇ -Cio aryl residues.
  • Heterocycle radicals are to be understood as meaning cyclic radicals having, for example, 4 to 20 carbon atoms, which contain at least one heteroatom from the group O, S or N and can be aromatic or saturated or unsaturated aliphatic rings, such as pyrryl, furanyl, thienyl, pyridyl, Pyrimidinyl, thiazolyl, indolyl, purinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, thiolanyl, piperidinyl, dihydropyranyl, morpholinyl, etc
  • Condensed ring systems for example with 6 to 20 C atoms, consist of two or more condensed rings, where the rings can be aliphatic or aromatic and optionally one or more heteroatoms from the group pe N, S or O may contain.
  • Examples include indan, tetralin, quinoline, chroman, decalin, etc
  • Bridged ring systems are, for example, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, etc.
  • radicals can optionally be substituted one or more times.
  • Substituents are alkyl, for example C 1 -C 4 -alkyl, phenyl, halogen, carboxylic acid alkyl ester, for example C 1 -C 4 -carboxylic acid ester having 1 to 4 carbon atoms in the
  • Preferred substituents are C 1 -C 2 alkyl, phenyl, fluorine, chlorine, C 1 -C 3 carboxylic acid
  • R1 particularly preferably denotes a phenyl or naphthyl radical which is optionally mono- or disubstituted by fluorine, chlorine, C 3 -C 3 -carboxylic acid-CrC 2 alkyl or an hydroxy or hydroxyl C 1 -C 4 -alkyl group or an acetyl group C 2 -C 6 alkyl radical or a condensed ring system with 6-10 C atoms.
  • R2, R3 and R4 mean R5 particularly preferably H or a C 1 -C 6 alkyl radical.
  • R6 in the formula (I) can be H or an N-protecting group.
  • Suitable N-protecting groups are all common N-protecting groups, such as acetyl, formyl, chloroacetyl, trichloroacetyl, phenylacetyl, picolinoyl, benzoyl, carbamates such as e.g. Methyl, ethyl, 9-fluoroenylmethyl, 2,2,2, -Trichloroethyl, or other protective groups for amines, e.g. in Theodora W. Greene, Peter G.M. Rage Protective Groups In Organic Snthesis; Third Edition, Wiley Intersience.
  • allyl compounds of the formula (I) are reacted according to the invention in two steps, by ozonolysis and subsequent oxidative or reductive workup to give the corresponding amino compounds of the formula (II).
  • the radicals R1, R2, R3, R4 and R6 are as defined above.
  • the radical A denotes either a carboxyl group, so that the compound of the formula (II) is a beta-amino acid, or a group -C (OH) R5, in which R5 is as defined above, so that the compound of the formula (II) is a gamma Represents amino alcohol, or a group -C (0) R5 in which R5 is as defined above, such that the compound of the formula (II) represents a beta-aminoaldehyde or ketone.
  • ozonolysis is carried out in a solvent.
  • suitable solvents are CrC 6 carboxylic acids, water / sulfuric acid mixture, C 1 -C 4 alcohol, ethyl acetate or butyl acetate or mixtures thereof.
  • the reaction temperature is set depending on the solvent selected and is preferably from -40 to + 30 ° C.
  • the ozonolysis of the compound of the formula (I) in which R5 is H is preferably carried out in a solvent from the group of the Ci-C ⁇ -carboxylic acid or in a water / sulfuric acid mixture.
  • the compound of formula (I) is first taken up in a Ci-C ⁇ -carboxylic acid or in a water / sulfuric acid mixture in a ratio of 10: 1 to 50: 1 and the reaction solution thus obtained is thermostated to a temperature of 0 to 30 ° C ,
  • Acetic acid or propionic acid are preferably used as carboxylic acids.
  • reaction with ozone then takes place, ozone being supplied in an amount of 1 to 2 equivalents in the form of an ozone / oxygen stream.
  • step one the reaction solution obtained in step one is worked up.
  • the peroxide-containing reaction mixture is preferably heated to 25 ° C. up to the boiling point of the solvent, preferably to 50 to 70 ° C. and with 1 to 10 equivalents, preferably 4 to 8 equivalents, an oxidizing agent.
  • Suitable oxidizing agents are customary oxidizing agents such as, for example, H 2 O 2 , tert-butyl hydroperoxide or oxygen.
  • H2O 2 is preferably used in the form of a 30 to 70% solution.
  • the solvent / water mixture is distilled off and the desired beta-amino acid is purified, if necessary, by recrystallization or column chromatography.
  • the pH is adjusted after the reaction with lye (eg NaOH) so that the isoelectric point of the respective amino acid is reached.
  • the amino acid precipitates and is filtered off, washed with water and dried.
  • the desired beta amino acids are obtained in yields of up to 99% of theory receive.
  • the enantiomeric excess of the beta-amino acids thus obtained corresponds to that of the compound of the formula (I) used.
  • the reaction solution obtained is worked up reductively in the presence of a reducing agent.
  • the reductive workup is preferably carried out using a reducing agent from the NaBH 4 group or a complex hydride.
  • NaBH 4 , (R) -Alpine borane®, L-Selectride® or other complex hydrides with or without chiral ligands can thus be used as reducing agents.
  • the reaction solution is added to an alcoholic solution containing the reducing agent.
  • the alcohol which is also used as the preferred solvent for ozonolysis is preferably used as the alcohol for the alcoholic sodium borohydride solution.
  • the amount of reducing agent is 0.5 to 4 mol per mol of allyl compound of the formula (I). 0.5 to 2 mol per mol of allyl compound of the formula (I) are preferably used.
  • reaction solution is then heated to 10 to 40 ° C., preferably to 20 to 30 ° C., and 1-2 equivalents of water, based on the reducing agent, are added in order to destroy excess reducing agent.
  • the solvent is then distilled off and the residue is extracted one to five times by customary extractants, such as dichloromethane, ethyl acetate, butyl acetate and MTBE.
  • the combined organic phases are dried, filtered and finally the extractant is removed.
  • the beta-amino alcohols can also be purified by recrystallization or column chromatography.
  • the desired gamma-amino alcohols are obtained in yields of up to 93% of theory receive.
  • the enantiomeric excess of the gamma-amino alcohols thus obtained corresponds to that of the compound of the formula (I) used.
  • beta-amino aldehydes or ketones of the formula (IV) are the desired end products, reductive working up of the reaction solution obtained likewise takes place after completed ozonolysis.
  • the reductive workup can be carried out, for example, with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst.
  • the catalytic hydrogenation can be analogous to the prior art, for example analogous to EP 147593; EP 99981 or EP 1366008.
  • organic diluents are to be understood as meaning customary diluents used in the hydrogenation, such as, for example, aliphatic or aromatic, optionally chlorinated hydrocarbons, such as pentane, hexane, cyclohexane, toluene, xylenes, methylene chloride, dichloroethane, Chlorobenzenes, carboxylic acid esters such as methyl, ethyl or butyl acetate, ethers and ketones, provided they are not capable of forming peroxides which are unsafe from a safety point of view, and alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol.
  • customary diluents used in the hydrogenation such as, for example, aliphatic or aromatic, optionally chlorinated hydrocarbons, such as pentane, hexane, cyclohexane, toluene, xylenes, methylene chloride, dichlor
  • Suitable catalysts are the noble metal catalysts usually used for hydrogenations, which can be used in the form of powder contacts with support materials or without support material. Palladium or platinum catalysts are preferably used, in particular platinum catalysts without a support material. Coal, aluminum, silica gel or diatomaceous earth are suitable as carrier materials for powder contacts.
  • the amount of hydrogen that can be used in the hydrogenation ranges from one molar equivalent to a multiple molar excess.
  • the use of excess hydrogen has no advantages in itself and is only expedient to ensure an adequate supply of the hydrogenation mixture with hydrogen.
  • the hydrogenation advantageously takes place under practically depressurized conditions.
  • the catalyst is separated off by one of the known methods, for example by filtration, decanting or centrifuging, and the solvent is preferably recovered by distillation.
  • the reductive workup can also be carried out by reduction using triphenylphosphine, tributylphosphine, thiourea, organic sulfides, e.g. Dimethyl sulfide or bis-ethanol sulfide, or by means of zinc in acetic acid.
  • the desired beta-amino aldehydes or ketones are obtained in yields of up to 90% of theory receive.
  • the enantiomeric excess of the beta or gamma amino alcohols thus obtained corresponds to that of the compound of the formula used
  • the aldehyde or ketone obtained is not sufficiently stable, it can be converted into the acetal or ketal or into a bisulfite adduct.
  • the protection of the aldehyde or ketone can also be carried out in solution which is obtained after ozonolysis and hydration.
  • the protection group can be introduced according to the state of the literature, as described, for example, in: Theodor W. Greene and Peter GM Wuts; Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley Interscience, 1999 Example 1-6:
  • the product obtained was purified by recrystallization or column chromatography.
  • the hydrogenation catalyst was then removed by filtration and the solvent was distilled off.

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Abstract

Verbessertes Verfahren zur Herstellung von chiralen oder enantiomerenangereicherten beta­Aminosäuren -aldehyden, -ketonen und gamma-Aminoalkoholen, bei welchem ein Allylamin der Formel (I), in der R1 einen Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Arylrest, einen Heterocyclusrest oder ein kondensiertes oder überbrücktes Ringsystem bedeutet, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander H oder einen Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Arylrest, einen Heterocyclusrest oder ein kondensiertes oder überbrücktes Ringsystem bedeuten können, oder die Reste R1, R2, R3 und R4 untereinander Ringsysteme bilden können, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten können, wobei die Reste R1, R2, R3, R4 und R5 gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können und R6 H oder eine N-Schutzgruppe ist, a) durch Ozonolyse in einem Lösungsmittel und b) anschließender Zersetzung der peroxidhaltigen Lösung mittels eines Oxidationsmittel oder reduktiver Aufarbeitung in die entsprechende Aminoverbindung der Formel (II), in der R1, R2, R3, R4 und R6 wie oben definiert sind, und A in Abhängigkeit von der Aufarbeitung für einen Rest der Formel -COOH, C(OH)R5 oder -C(O)R5 steht, wobei R5 wie oben definiert ist, überführt wird.

Description

Verbessertes Verfahren zur Herstellung von chiralen oder enantiomere- nangereicherten beta-Aminosäuren, -aldehyden, - etonen und gamma- Aminoalkoholen
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von chiralen oder enantiomerenangereicherten beta-Aminosäuren, -aldehyden, -ketonen und gamma- Aminoalkoholen ausgehend von gegebenenfalls N-geschützten Homoallylaminen Chirale oder enantiomerenangereicherte beta-Aminosäuren, -aldehyde, -ketone und gamma-AminoalkohoIe finden beispielsweise als chirales Hilfsmittel, chirale Liganden, Precursor für beta-Lactame, beta-Peptide oder als Ausgangsmaterial für die Herstellung von verschiedensten natürlich vorkommenden biologisch aktiven Substanzen, als chirale Synthesebausteine, als Intermediate in der Herstellung von Pharmazeutika Verwendung.
Herstellverfahren für chirale oder enantiomerenangereicherte beta-Aminosäuren, -aldehyden, -ketonen und gamma-Aminoalkohole sind bereits eine Vielzahl aus der Literatur bekannt. Die Umsetzung von Olefinen in methanolischer Natronlauge führt zu den korrespondierenden Carbonsäureestern. Diese Methoden können auch zu Herstellung von beta-Aminosäureestem verwendet werden und sind in der Literatur beschrieben: J.A. Marshall, A.W. Garofalo, R.C. Sedrani, Synlettt, 1992, 643- 645. b) Oxidative cleavage of mono-, di-, and trisubstituted olefins to methyl esters through ozonolysis in methanolic NaOH, J.A. Marshall, A.W. Garafalo, J.Org.Chem. 1993, 58, 3675-3680. Der Nachteil dieser Methoden ist jedoch, das Ozon im alkalischen Milieu zum größten Teil zerstört wird und nur ein geringer Teil des Ozons für die Spaltung der Doppelbindung zur Verfügung steht. Die daraus resultierende längere Reaktionszeit macht diese Verfahren äußerst unwirtschaftlich. Ein weiterer Nachteil dieser Methode ist, dass die Aminosäureester erhalten werden. Um die freien Aminosäuren zu erhalten, muss die Esterfunktionalität in einem weiteren Verfahrenschritt verseift werden. Gemäß WO 01/42173 werden zuerst ein Phenylglycinamid mit u.a. einem Aldehyd, wie etwa Isobutyraldehyd umgesetzt und anschließend in die korrespondierende Schiff-Base überführt. Diese Schiff-Base wird sodann durch Reaktion mit einer allyli- schen organometallischen Verbindung zu der entsprechenden Allylverbindung reagiert, die durch oxidative Methoden, wie etwa durch Ozonolyse, anschließender oxi- dativer Behandlung und abschließender Hydrogenolyse in die gewünschte beta- Aminosäure überführt wird. Die beta-Aminosäuren werden dabei nach Reinigung mittels Säulenchromatographie in einer Menge von etwa 30% erhalten. Um zum entsprechenden beta-Aminoalkohol zu gelangen, erfolgt gemäß WO 01/42173 wiederum zuerst die Ozonolyse der Allylverbindung, mit anschließender reduktiver Aufarbeitung, beispielsweise mittels NaBH4, sowie Schutzgruppenabspaltung durch Hydrogenolyse. Dabei wird der entsprechende Aminoalkohol nach Reinigung mittels Säulenchromatographie in einer Ausbeute von etwa 47% erhalten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein alternatives Verfahren zu finden, das von einfacher zugänglichen Allyledukten ausgeht und das zu den gewünschten beta- Aminosäuren, -aldehyden, -ketonen oder gamma-Aminoalkoholen in Ausbeuten von 58% bis zu 99%> führt.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von chiralen oder enantiomerenangereicherten beta-Aminosäuren, -aldehyden, - ketonen oder gamma-Aminoalkoholen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Allylamin der Formel
Figure imgf000004_0001
in der R1 einen Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Arylrest, einen Heterocyclusrest oder ein kondensiertes oder uberbrucktes Ringsystem bedeutet, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander H oder einen Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Arylrest, einen Heterocyclusrest oder ein kondensiertes oder uberbrucktes Ringsystem bedeuten können, oder die Reste R1 , R2, R3 und R4 untereinander Ringsysteme bilden können, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten können, wobei die Reste R1 , R2, R3, R4 und R5 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl, Phenyl, Halogen, Carbonsäurealkylester, O-geschützte Hydroxy- und Hydro- xyalkylgruppen substituiert sein können und R6 H oder eine N-Schutzgruppe ist, a) durch Ozonolyse in einem Lösungsmittel und b) anschließender Zersetzung der peroxidhaltigen Lösung mittels eines Oxidationsmittel oder reduktiver Aufarbeitung in die entsprechende Aminoverbindung der Formel
Figure imgf000005_0001
in der R1 , R2, R3, R4 und R6 wie oben definiert sind, und A in Abhängigkeit von der Aufarbeitung für einen Rest der Formel -COOH, -C(OH)R5 oder -C(0)R5 steht, wobei R5 wie oben definiert ist, überführt wird.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden beta-Aminosäuren, -aldehyde oder - ketone oder gamma-Aminoalkohole ausgehend von Allylverbindungen der Formel (I) hergestellt.
In der Formel (I) bedeutet R1 einen Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Arylrest, einen Heterocyclusrest oder ein kondensiertes oder uberbrucktes Ringsystem, R2, R3, R4 und R5 bedeuten unabhängig voneinander H oder einen Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Arylrest, einen Heterocyclusrest oder ein kondensiertes oder uberbrucktes Ringsystem.
Die Reste R1 , R2, R3 und R4 können gegebenenfalls auch untereinander Ringsysteme bilden, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten können. Somit kann beispielsweise R1 mit R2 oder mit R3 oder mit R4, oder R2 mit R3 oder R4 oder R3 mit R4 ein Ringsystem bilden. Weiters können diese Ringsysteme ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten.
Unter Alkylrest, beispielsweise unter Cι-C2o~Alkylresten, sind dabei lineare oder verzweigte Alkylreste, wie etwa Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, u.s.w. zu verstehen. Bevorzugt sind dabei C2-C6-Alkylreste.
Cycloalkylreste sind cyclische Alkylreste, beispielsweise Cycloalkylreste mit 3-12 C- Atomen, wie etwa Cyclopropyl, Cyclohexyl, Cyclooctyl, u.s.w. Bevorzugt sind C3-C6- Cycloalkylreste.
Geeignete Arylreste sind aromatische Ringe und Ringsysteme mit beispielsweise 5 bis 20 C-Atomen, wie etwa Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Fluorenyl, u.s.w. Bevorzugte Arylreste sind Cβ-Cio-Arylreste.
Unter Heterocyclusresten sind cyclische Reste mit beispielsweise 4 bis 20 C-Atomen zu verstehen, die zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe O, S oder N enthalten und aromatische oder gesättigte oder ungesättigte aliphatische Ringe sein können, wie etwa Pyrryl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Indolyl, Purinyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Thiolanyl, Piperidinyl, Dihydropyranyl, Morpholinyl, u.s.w.
Bevorzugt sind dabei C4-Cιo-Heterocyclen mit ein bis zwei Heteroatomen aus der Gruppe O, S oder N
Kondensierte Ringsysteme, beispielsweise mit 6 bis 20 C Atomen, bestehen aus zwei oder mehreren kondensierten Ringe, wobei die Ringe aliphatisch oder aromatisch sein können und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Grup- pe N, S oder O enthalten können. Beispiele sind etwa Indan, Tetralin, Chinolin, Chroman, Decalin, u.s.w.
Überbrückte Ringsysteme sind beispielsweise Bicyclo[2.2.1]heptan, Bicyc- lo[2.2.2]octan, u.s.w.
Die Reste können gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein. Geeignete
Substituenten sind dabei Alkyl, beispielsweise Cι-C4-Alkyl, Phenyl, Halogen, Car- bonsäurealkylester, beispielsweise Cι-C6-Carbonsäureester mit 1 bis 4 C-Atomen im
Esterteil, O-geschützte Hydroxy- und Hydroxyalkylgruppen.
Bevorzugte Substituenten sind Cι-C2-Alkyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Cι-C3-Carbonsäure-
Cι-C2-alkylester, sowie durch eine Acetylgruppe geschützte Hydroxy- und Hydroxy-
CrC4-alkylgruppen.
Besonders bevorzugt bedeutet R1 einen gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Fluor, Chlor, Cι-C3-Carbonsäure-CrC2-aIkyIester oder durch eine Acetylgruppe geschützte Hydroxy- oder Hydroxy-Cι-C4-alkylgruppe substituierten Phenyl- oder Naph- tylrest oder C2-C6-Alkylrest oder ein kondensiertes Ringsystem mit 6-10 C-Atomen. R2, R3 und R4 bedeuten R5 bedeutet besonders bevorzugt H oder einen C1-C6- Alkylrest.
R6 kann in der Formel (I) H oder eine N-Schutzgruppe bedeuten. Als N-Schutzgruppen eignen sich alle gängigen N-Schutzgruppen, wie etwa Acetyl, Formyl, Chloroacetyl, Trichloracetyl, Phenylacetyl, Picolinoyl, Benzoyl, Carbamate wie z.B. Methyl, Ethyl, 9-Fluoroenylmethyl, 2,2,2,-Trichloroethyl, oder sonstige Schutzgruppen für Amine, wie z.B. in Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts Protec- tive Groups In Organic Snthesis; Third Edition, Wiley Intersience beschrieben.
Die Allylverbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäß in zwei Schritten, durch Ozonolyse und anschließender oxidativer oder reduktiver Aufarbeitung zu den entsprechenden Aminoverbindungen der Formel (II) umgesetzt. In der Formel (II) sind die Reste R1 , R2, R3, R4 und R6 wie oben definiert. Der Rest A bedeutet entweder eine Carboxylgruppe, sodass die Verbindung der Formel (II) eine beta-Aminosäure darstellt, oder eine Gruppe -C(OH)R5, in der R5 wie oben definiert ist, sodass die Verbindung der Formel (II) einen gamma- Aminoalkohol darstellt, oder eine Gruppe -C(0)R5, in der R5 wie oben definiert ist, sodass die Verbindung der Formel (II) ein beta-Aminoaldehyd oder -keton darstellt.
Im ersten Schritt erfolgt die Ozonolyse in einem Lösungsmittel Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise CrC6-Carbonsäuren, Wasser/Schwefelsäuregemisch, Cι-C4-Alkohol, Ethylacetat oder Butylacetat oder Gemischen davon.
Die Reaktionstemperatur wird in Abhängigkeit vom gewählten Lösungsmittel eingestellt und liegt bevorzugt bei -40 bis +30°C.
Sind beta-Aminosäuren der Formel (II) mit A gleich -COOH die gewünschten Endprodukte, so erfolgt die Ozonolyse der Verbindung der Formel (I), in der R5 H bedeutet, bevorzugt in einem Lösungsmittel aus der Gruppe der Ci-Cβ-Carbonsäure oder in einem Wasser/Schwefelsäuregemisch.
Dazu wird die Verbindung der Formel (I) zuerst in einer Ci-Cβ-Carbonsäure oder in einem Wasser/Schwefelsäuregemisch im Verhältnis 10:1 bis 50:1 aufgenommen und die so erhaltene Reaktionslösung auf eine Temperatur von 0 bis 30°C thermostati- siert.
Als Carbonsäuren werden dabei bevorzugt Essigsäure oder Propionsäure eingesetzt.
Anschließend erfolgt die Umsetzung mit Ozon, wobei Ozon in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten in Form eines Ozon/Sauerstoffstromes zugeführt wird.
Sind die gamma-Aminoalkohole der Formel (II) mit A gleich C(OH)R5 oder beta- Aminoaldehyde oder -ketone der Formel (II) mit A gleich C(0)R5 die gewünschten Endprodukte so erfolgt die Ozonolyse der Verbindung der Formel (I) bevorzugt in einem Cι-C6-Alkohol oder in Butylacetat oder Ethylacetat oder Gemischen davon aufgenommen und die so erhaltene Reaktionslösung auf eine Temperatur von -40 bis 0°C, bevorzugt auf -30 bis -10°C thermostatisiert. Als Alkohol werden dabei bevorzugt Methanol oder Butanol eingesetzt. Anschließend erfolgt die Umsetzung mit Ozon, wobei Ozon in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten in Form eines Ozon/Sauerstoffstromes zugeführt wird.
Im zweiten Schritt erfolgt die Aufarbeitung der in Schritt eins erhaltenen Reaktionslösung.
Diese kann entweder durch Zersetzung der peroxidhaltigen Lösung mittels eines O- xidationsmittels oder durch reduktive Aufarbeitung erfolgen.
Ist die beta-Aminosäure das gewünschte Endprodukt, so wird nach beendeter Ozonolyse das peroxid haltige Reaktionsgemisch bevorzugt auf 25°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, bevorzugt auf 50 bis 70°C erwärmt und mit 1 bis 10 Äquivalenten, bevorzugt 4 bis 8 Äquivalenten, eines Oxidationsmittels versetzt. Als Oxidaitonsmittel kommen übliche Oxidationsmittel wie etwa H2O2, tert- Butylhydroperoxid oder Sauerstoff in Frage. Bevorzugt wird H2O2 in Form einer 30 bis 70%oigen Lösung eingesetzt.
Nach beendeter Peroxidzerstörung wird das Lösungsmittel/Wassergemisch abdestilliert und die gewünschte beta-Aminosäure gegebenenfalls durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie gereinigt. Im Falle eines Schwefelsäure/Wasser- Gemisches wird nach beendeter Reaktion mit Lauge (z.B. NaOH) der pH-Wert so eingestellt, dass der isoelektrische Punkt der jeweiligen Aminosäure erreicht wird. Dabei fällt die Aminosäure aus und wird abfiltriert mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die gewünschten beta-Aminosäuren werden dabei in Ausbeuten bis zu 99% d.Th. erhalten. Der Enantiomerenüberschuss der so erhaltenen beta-Aminosäuren entspricht dem der eingesetzten Verbindung der Formel (I).
Sind die gamma-Aminoalkohole die gewünschten Endprodukte, so erfolgt nach vollendeter Ozonolyse eine reduktive Aufarbeitung der erhaltenen Reaktionslösung in Gegenwart eines Reduktionsmittels.
Die reduktive Aufarbeitung wird dabei bevorzugt mit einem Reduktionsmittel aus der Gruppe NaBH4 oder einem komplexen Hydrid durchgeführt.
Als Reduktionsmittel können somit beispielsweise NaBH4, (R)-Alpine borane®, L- Selectride® oder andere komplexe Hydride mit oder ohne chiralen Liganden eingesetzt werden.
Dabei wird die Reaktionslösung in eine alkoholische Lösung, welche das Reduktionsmittel enthält zugegeben. Als Alkohol für die alkoholische Natriumborhydridlösung wird bevorzugt der Alkohol eingesetzt, der auch als bevorzugtes Lösungsmittel für die Ozonolyse verwendet wird.
Die Menge an Reduktionsmittel beträgt dabei 0,5 bis 4 mol pro mol Allylverbindung der Formel (I). Bevorzugt werden 0,5 bis 2 mol pro mol Allylverbindung der Formel (I) eingesetzt.
Anschließend wird die Reaktionslösung auf 10 bis 40°C, bevorzugt auf 20 bis 30°C erwärmt und mit 1-2 Äquivalenten Wasser, bezogen auf das Reduktionsmittel versetzt, um überschüssiges Reduktionsmittel zu zerstören.
Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch übliche Extraktionsmittel, wie etwa Dichlormethan, Ethylacetat, Butylacetat, MTBE ein- bis 5mal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und abschließend vom Extraktionsmittel befreit. Gegebenenfalls können die beta- Aminoalkohole noch durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie gereinigt werden. Die gewünschten gamma-Aminoalkohole werden dabei in Ausbeuten von bis zu 93% d.Th. erhalten. Der Enantiomerenüberschuss der so erhaltenen gamma- Aminoalkohole entspricht dem der eingesetzten Verbindung der Formel (I).
Sind die beta-Aminoaldehyde oder -ketone der Formel (IV) die gewünschten Endprodukte, so erfolgt nach vollendeter Ozonolyse ebenfalls eine reduktive Aufarbeitung der erhaltenen Reaktionslösung.
Die reduktive Aufarbeitung kann dabei beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators erfolgen. Die katalytische Hydrierung kann dabei analog dem Stand der Technik, beispielsweise analog EP 147593; EP 99981 oder EP 1366008 durchgeführt werden.
Die Hydrierung erfolgt dabei in einem unter den Reaktionsbedingungen der Hydrierung inerten, organischen Verdünnungsmittel. Unter organischen Verdünnungsmitteln sind dabei neben den in der Ozonolyse verwendeten Lösungsmittel, übliche, bei der Hydrierung verwendete Verdünnungsmittel zu verstehen, wie beispielsweise a- liphatische oder aromatische, gegebenenfalls chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Toluol, Xylole, Methylenchlorid, Dichlorethan, Chlorbenzole, Carbonsäureester wie Essigsäuremethyl-, -ethyl- oder - butylester, Ether und Ketone, sofern sie nicht zur Bildung sicherheitstechnisch bedenklicher Peroxide fähig sind, sowie Alkohole wie Methanol, Ethanol, iso-Propanol. Als Katalysatoren eignen sich die für Hydrierungen üblicherweise verwendeten Edelmetallkatalysatoren, die in Form von Pulverkontakten mit Trägermaterialien oder ohne Trägermaterial eingesetzt werden können. Bevorzugt werden Palladium- oder Platinkatalysatoren verwendet, insbesondere Platinkatalysatoren ohne Trägermaterial. Bei Pulverkontakten eignen sich als Trägermaterial beispielsweise Kohle, Aluminium, Silikagel oder Kieselgur.
Die Menge an Wasserstoff, die bei der Hydrierung verwendet werden kann, reicht von einem Moläquivalent bis zu einem mehrfachen molaren Überschuss. Die Verwendung von überschüssigem Wasserstoff bringt an sich keine Vorteile und ist nur zweckmäßig, um eine ausreichende Versorgung des Hydriergemisches mit Wasserstoff sicherzustellen.
Die Hydrierung erfolgt beim erfindungsgemäßen Verfahren vorteilhafterweise unter praktisch drucklosen Bedingungen.
Unter praktisch drucklosen Bedingungen sollen hier Drucke von 1 bis etwa 8 bar verstanden werden, wie das in der Technik üblich ist, um das Eindringen von Luft in den Hydrierreaktor zu verhindern. Die reduktive Spaltung verläuft exotherm und wird bei 15 bis 40°C, bevorzugt bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 40°C durchgeführt.
Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator nach einer der bekannten Methoden, beispielsweise durch Filtrieren, Abdekantieren oder Zentrifugieren abgetrennt und das Lösungsmittel bevorzugt durch Ab- destillieren zurückgewonnen.
Die reduktive Aufarbeitung kann aber auch durch Reduktion mittels Triphe- nylphosphin, Tributylphosphin, Thioharnstoff, organischen Sulfiden, wie z.B. Dime- thylsulfid oder Bis-ethanolsulfid, oder mittels Zink in Essigsäure erfolgen.
Die gewünschten beta-Aminoaldehyde oder -ketone werden dabei in Ausbeuten von bis zu 90%o d.Th. erhalten. Der Enantiomerenüberschuss der so erhaltenen beta- oder gamma-Aminoalkohole entspricht dem der eingesetzten Verbindung der Formel
(0-
Sollte der erhaltene Aldehyd oder das Keton nicht ausreichend stabil sein, dann kann dieser in das Acetal oder Ketal oder in ein Bisulfitaddukt überführt werden. Das Schützen des Aldehydes oder Ketons kann auch in Lösung, welche nach der Ozonolyse und Hydrieung erhalten wird durchgeführt werden. Die Einführung der Schutzgruppe kann nach dem Stand der Literatur erfolgen wie z.B. beschrieben in: Theodo- ra W. Greene and Peter G. M. Wuts; Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley Interscience, 1999 Beispiel 1-6:
Arbeitsvorschrift für die Herstellung von chiralen Aminoalkoholen
0,04 mol ungeschütztes oder geschützes Allylamin wurden in 200 ml Methanol aufgenommen. Die Lösung wurde in ein Doppelmantelgefäß chargiert und auf -20°C abgekühlt. Nachdem ein konstanter Ozon/Sauerstoffstrom von 20 g/Nm3 eingestellt wurde, wurde mit der Ozonolyse begonnen. Nach beendeter Ozonolyse wurde die Reaktionslösung in eine eisgekühlte methanolische Natriumborhydridlösung (0,09 mol, 100 ml) innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Danach wird die Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmt und sodann mit 10 ml Wasser versetzt, um überschüssiges Natriumborhydrid zu zersetzen. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan mehrmals extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und danach das Lösungsmittel abdestilliert.
Gegebenenfalls wurde das erhaltene Produkt durch Umkristallisation oder Säulenchromatographie gereinigt.
Beispiel 1 :
Ausgangsverbindung: (R)-4-Amino-4-phenyl-1-buten
Produkt: (R)-3-Amino-3-phenyl-1 -propanol wurde in 93 % Ausbeute und einen 99 %
Enantiomerenüberschuss erhalten
Weise Kristalle ; mp 73 - 74 °C;
1H-NMR (CDCI3) 1.86 (m, 2H, -CH2CH2OH), 3.76 (t, 2H, -CH2CH2OH), 4.10 (t, 1 H, -
CH2CH2OH), 7.21 - 7.35 (m, 5H, Ar-H) Beispiel 2:
Ausgangsverbindung: (R)-4-Amϊno-4-(4-pyridyl)-1-buten Produkt: (R)-3-Amino-3-(4-pyridy/)-1-propanol Ausbeute (nach Säulenchromatographie): 69 % Enantiomerenüberschuss 40 % Gelbes Öl; [α]D = 33.24 (c = 1.02 g / ml, Chloroform); 1H-NMR (CDCI3) 1.95 (s, 3H, Ac-CH3), 2.07 (s, 3H, Ac-CH3), 2.18 (m, 2H, - CH2CH2OAc), 4.00 - 4.20 (m, 2H , -CH2CH2OAc), 5.13 (m, 1 H, -Ctf(NHAc)-), 7.26 - 8.50 (m, 4H, Pyr-H), 8.61 (br s, 1 H, -NHAc) ppm;
13C-NMR (CDCI3) 20.8 (Ac-CH3), 22.9 (Ac-CH3), 34.5 (-CH2CH2OAc), 48.5 (- CH(NHAc)-), 60.9 (-CH2CH2OAc), 123.9 (Pyr-C), 134.5 (Pyr-C), 138.0 (Pyr-C), 148.4 (Pyr-C), 148.5 (Pyr-C), 170.2 (Ac-CO), 170.9 (Ac-CO) ppm.
Beispiel 3
Ausgangsverbindung: (R)-4-Amino-4-(4-fluorophenyl)-1-buten
Produkt: (R)-3-Amino-3-(4-fluorophenyl)-1-propanol
Ausbeute: 83 %
Enantiomerenüberschuss 87 %:
Weiße Kristalle; mp 141 - 142 °C; [a]D = 22.61 (c = 1.99 g / ml, Chloroform);
1H-NMR (CDCI3) 1.84 (m, 2H, -CH2CH2OH), 3.17 (br s, 3H, -OH, -HH2), 3.70 (m, 2H,
CH2CH2OH), 4.10 (t, 1 H, -CH(NH2)-), 6.91 - 7.29 (m, 4H, Ar-H) ppm;
13C-NMR (CDCI3) 40.2 (-CH2CH2OH), 54.8 (-CHNH2), 60.7 (-CH2CH2OH), 112.8 -
113.2 (Ar-C Pos. 4), 113.8 - 114.2 (Ar-C Pos. 6), 121.7 (Ar-C Pos. 3), 129.8 (Ar-C
Pos. 2), 148.6 (Ar-C Pos. 1), 161.4 - 164.7 (Ar-C Pos. 5) ppm. Beispiel 4:
Ausgangsverbindung: (R )-N-Acetyl-4-amino-4-phenyl-2-methyl-1 -buten
Produkt: (R, ±)~N-Acetyl-4-Amino-4-phenyl-2-butanol
Ausbeute: 84 %
Weiser Feststoff: mp 87 - 88 °C; [ ]D = 100.54 (c = 1.85 g / ml, Chloroform);
1H-NMR (CDCI3) 1.16 (d, 3H, -CH2CH(CH3)OH), 1.78 (m, 2H, -CH2CH(CH3)OH),
1.95 (s, 3H, Ac-CH3), 3.76 (m, 1 H, -CH2CH(CH3)OH), 4.01 (br s, 1H, -OH), 4.95 -
5.18 (ddd, 1 H, -CH(NHAc)-), 7.07 (m, 1 H, -NHAc), 7.20 - 7.32 (m, 5H, Ar-H) ppm;
13C-NMR (CDCI3) D 23.0 (-CH(CH3)OH), 23.1 (Ac-CH3), 45.2 (-CH2CH(CH3)OH),
51.0 (-CH(NHAc)-), 63.9 (-CH2CH(CH3)OH), 126.6 (Ar-C), 127.4 (Ar-C), 128.6 (Ar-C),
141.5 (Ar-C), 171.0 (Ac-CO) ppm.
Beispiel 5:
Ausgangsverbindung: (R )-N-Acetyl-4-amino-4-phenyI-2-methyl-1 -buten
Produkt: (R,R)-N-Acetyl-4-Amino-4-phenyl-2-butanol
Reduktion der Peroxidlösung wurde mit (R)-Alpine borane® , und mit L-Selectride® durchgeführt in Analogie zur Reduktion mit Natriumborhydrid.
Ausbeute nach Umkristallisation (aus Acetonitril) 76 %>.
L-Selectride®: Diastereomerenverhältnis 1 : 3.
(R)-Alpine borane®: Diastereomerenverhältnis 1 :2.
Farbloses Öl; [ ]D = 53.88 (c = 2.06 g / ml, Chloroform);
1H-NMR (CDCI3) 1.07 (m, 3H, -CH(CH3)OH), 1.43 - 1.71 (m, 2H, -CH2CH(CH3)OH),
1.89 (s, 3H, Ac-CH3), 3.51 (m, 1 H, -CH(CH3)OH), 4.32 and 4.49 (2 s, 1 H, -OH), 4.94
(m, -CH(NHAc)-), 7.20 - 7.37 (m, 5H, Ar-H), 8.21 - 8.30 (2 d, 1 H, -NHAc) ppm. Beispiel 6:
Ausgangsverbindung: (R )-N-Acetyl-4-Amino-5-methyl-1 -hexen Produkt: (R)-N-Acθtyl-3-Amino-4-methyl-1-pentanol Ausbeute: 93 %
Enantiomerenüberschuss: 89 %:
Weise Kristalle; mp 67 °C; [α]D = 11.29 (c = 1.86 g / ml, Chloroform); 1H-NMR (CDCI3) 0.94 (dd, 6H, -CH(Ctf3)2), 1.33 (m, 1 H, -CH(CH3)2), 1.71 - 1.87 (m, 2H, -CH2CH2OH), 2.03 (s, 3H, Ac-CH3), 3.57 (m, 2H, -CH2CH2OH), 3.83 (m, 1 H, - CH(NHAc)-), 3.96 (br s, 1 H, -CH2CH2OH). 6.04 (d, 1 H, CH-NHAc)-) ppm; 13C-NMR (CDCI3) 18.9 (-CH(CH3)2), 19.7 (-CH(CH3)2), 23.4 (Ac-CH3), 32.3 (- CH(CH3)2), 35.5 (-CH2CH2OH), 51.9 (-CH(NHAc)-), 59.2 (-CH2CH2OH), 172.0 (Ac- CO) ppm.
Arbeitsvorschrift: für die Herstellung von Aminoaldehyden/ketonen
0,04 mol ungeschütztes oder geschützes Allylamin wurden in 200 ml Methanol aufgenommen. Die Lösung wurde in ein Doppelmantelgefäß chargiert und auf -20°C abgekühlt. Nachdem ein konstanter Ozon/Sauerstoffstrom von 20 g/Nm3 eingestellt wurde, wurde mit der Ozonolyse begonnen. Nach beendeter Ozonolyse wurde die Reaktionslösung mit Wasserstoff und einem Hydrierkatalysator z.B. Pd/C (5%) bei Normaldruck und 25°C hydrierert.
Danach wurde der Hydrierkatalysator durch Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel abdestilliert.
Gegebenenfalls wurde das erhaltene Produkt durch Umkristallisation oder Säulenchromatographie gereinigt. Beispiel 7:
Ausgangsverbindung: (R )-N-Acetyl-4-amino-4-phenyl-2-methyl-1 -buten
Produkt: (R)-N-Acetyl-4-amino-4-phθnyl-butan-2-one
Ausbeute: 76 %
Enantiomerenüberschuss: 97 %:
Weiße Kristalle ; mp 77 - 78 °C; [a]D - 50.94 (c = 2.12 g / ml, Chloroform);
1H-NMR (CDCI3) 1.95 (d, 3H, -CO-CH3), 2.07 (s, 3H, Ac-CH3), 2.77 - 3.07 (ddd, 2H,
-CH2COCH3), 5.37 (dd, 1 H, -CH(NHAc)-), 7.04 (d, 1 H, -NHAc), 7.20 - 7.32 (m, 5H,
Ar-H) ppm;
13C-NMR (CDCI3) 23.2 (Ac-CH3), 30.5 (-CH2COCH3), 48.6 (-CH2COCH3), 49.6 (-
CH(NHAc)-), 126.4 (Ar-C), 127.7 (Ar-C), 128.9 (Ar-C), 141.1 (Ar-C), 169.6 (Ac-CO),
207.3 (-COCH3) ppm.
Beispiel 8-11 :
Arbeitsvorschrift für die Herstellung von chiralen beta-Aminosäuren
0.02 mol Acetyl-geschütztes Allylamin wurde in 200 ml Essigsäure (technische Qualität) aufgenommen. Die Reaktionslösung wurde auf 18°C thermostatisiert Es wurde mit einem Ozon/Sauerstoffstrom mit einer Ozonkonzentration von 20 g / Nm3/h ozonisiert. Nachdem die Ozonolyse beendet war, wurde das Reaktionsgemisch auf 60°C erhitzt und mit 6 Äquivalenten Wasserstoffperoxid (50%>, technische Qualität) versetzt. Nach 2-3 Stunden war die Reaktion beendet. Das EssigsäureΛ/Vassergemisch wurde abdestilliert. Das Produkt wurde, falls notwendig, durch Umkristallisation aus Acetonitril oder Säulengromatograhpisch gereingt. Beispiel 8:
Ausgangsverbindung: (R)-4-N-Acetyl-amino-4-phenyl-1 -buten Produkt: (R)-N-AcetyI-ß-phenyl-ß-alanine Ausbeute: 97 %
Enantiomerenüberschuss: 99 %>,
Weiße Kristalle; mp 198 °C; [a]D = 84.30 (c = 1.5 g / ml, Ethanol); 1H-NMR (DMSO-dβ) 1.83 (s, 3H, Ac-CH3), 2.68 (m, 2H, ), 5.21 (m, 1 H, ), 7.21 - 7.33 (m, 5H, ), 8.38 (d, 1 H, ), 12.26 (br s, 1 H, ) ppm; 13C-NMR (DMSO-de) 23.0 (Ac-CH3), 41.3 (-CH2-COOH), 49.8 (-CH(NHAc)-), 126.8 (Ar-C), 127.3 (Ar-C), 128.6 (Ar-C), 143.0 (Ar-C), 168.6 (-COOH), 172.1 (Ac-CO) ppm.
Beispiel 9:
Ausgangsverbϊndung: (ft)-4-N-Acetyl-amino-4-(4-pyridyl)-1-buten
Produkt: (R)-N-Acetyl-3-(4-pyridyl)-3-aminopropionic acid
Ausbeute: 96 %
Enantiomerenüberschuss: 40 %
Hellgelbe Kristalle; mp 82 - 83 °C; [α]O = 8.24 (c = 2.55 g / ml, Wasser); 1H-NMR (CDCI3) 1.89 (s, 3H, Ac-CH3), 2.36 (t, 2H, -CH2COOH), 5.00 - 5.15 (m, 1 H, -CH(NHAc)-), 7.30 - 8,55 (m, 4H, Pyr-H), 8.93 (m, 1 H, -NHAc) ppm; 13C-NMR (CDCI3) 24.3 (Ac-CH3), 26.9 (-CH2COOH), 50.3 (-CH(NHAc)-), 124.6 (Pyr- C), 135.5 (Pyr-C), 148.8 (Pyr-C), 149.8 (Pyr-C), 169.6 (Ac-CO), 176.4 (-COOH) ppm.
Beispiel 10:
Ausgangsverbindung: (R)-4-N-Acetyl-amino-4-(4-fluorophenyl)-1 -buten
Produkt: (R)-N-Acetyl-3-(4-fluorophenyl)-3-aminopropionic acid
Ausbeute: 99 %
Enantiomerenüberschuss: 89 %:
Weiße Kristalle; mp 33 °C; [α]0 = 69.60 (c = 2.27 g / ml, Methanol); 1H-NMR (CDCI3) 1.85 (s, 3H, Ac-CH3), 2.67 (d, 2H, -CH2COOH), 5.22 (m, 1 H, - CH(NHAc)-), 7.01 - 7.39 (m, 5H, Ar-H), 8.40 (d, 1 H, -CH(NHAc)-) ppm; 13C-NMR (CDCI3) 23.4 (A0CH3), 41.6 (-CH2COOH), 50.0 (-CH(NHAc)-), 114.0 (Ar- C), 114.4 (Ar-C), 123.4 (Ar-C), 130.9 (Ar-C), 146.5 (Ar-C), 161.4-164.6 (Ar-C), 169.3 (Ac-CO), 172.4 (-COOH) ppm.
Beispiel 11 :
Ausgangsverbindung: (R )-N-Acetyl-4-Amino-5-methyl-1-hexen Produkt: (R)-N-Acetyl-3-amino-4-methyl-pentanoic acid Ausbeute nach Säulenchromatographie: 58 % Enantiomerenüberschuss 98 % Gelbe Kristalle; mp 84 - 85 °C; [ ]D = - 29.03 (c = 2.17 g / ml, Chloroform); 1H-NMR (CDCI3) 0.93 (s, 6H, -CH(CH3)2), 2.00 (m, 3H, Ac-CH3), 2.56 (s, 2H, -CH^ COOH), 4.05 (s, 1 H, -CH(NHAc)-), 6.74 (br s, 1 H, -NHAc) ppm; 13C-NMR (CDCI3) 18.9 (-CH(CH3)2), 19.2 (-CH(CH3)2), 23.0 (Ac-CH3), 40.2 (-CH2- COOH), 51.9 (-CH(NHAc)-), 171.3 (Ac-CO), 175.7 (CH2-COOH) ppm.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbessertes Verfahren zur Herstellung von chiralen oder enantiomerenangerei- cherten beta-Aminosäuren, -aldehyden, -ketonen oder gamma-Aminoalkoholen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Allylamin der Formel
Figure imgf000020_0001
in der R1 einen Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Arylrest, einen Heterocyclusrest oder ein kondensiertes oder uberbrucktes Ringsystem bedeutet, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander H oder einen Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Arylrest, einen Heterocyclusrest oder ein kondensiertes oder uberbrucktes Ringsystem bedeuten können, oder die Reste R1 , R2, R3 und R4 untereinander Ringsysteme bilden können, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten können, wobei die Reste R1 , R2, R3, R4 und R5 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl, Phenyl, Halogen, Carbonsäurealkylester, O-geschützte Hydroxy- und Hydroxyalkylgruppen substituiert sein können und R6 H oder eine N-Schutzgruppe ist, a) durch Ozonolyse in einem Lösungsmittel und b) anschließender Zersetzung der peroxidhaltigen Lösung mittels eines Oxidationsmittel oder reduktiver Aufarbeitung in die entsprechende Aminoverbindung der Formel
Figure imgf000020_0002
in der R1 , R2, R3, R4 und R6 wie oben definiert sind, und A in Abhängigkeit von der Aufarbeitung für einen Rest der Formel -COOH, -C(OH)R5 oder -C(0)R5 steht, wobei R5 wie oben definiert ist, überführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) R1 einen Cι-C2o-Alkylrest, einen C3-Cι2-Cycloalkylrest, einen C5-C2o-Arylrest, einen C4-C2o-Heterocyclusrest oder ein kondensiertes oder uberbrucktes Ringsystem mit 6 bis 20 C-Atomen bedeutet, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander H oder einen Cι-C2o-Aikylrest, einen C3-Ci2-Cycloalkylrest, einen C5-C2o-Arylrest, einen C -C2o-Heterocyclusrest oder ein kondensiertes oder uberbrucktes Ringsystem mit 6 bis 20 C-Atomen bedeuten können, oder die Reste R1 , R2, R3 und R4 untereinander C3-Cι0-Ringsysteme bilden können, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten können, wobei die Reste R1 , R2, R3, R4 und R5 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Cι-C4-Alkyl, Phenyl, Halogen, Cι-C6-Carbonsäure-Cι-C -alkylester, O- geschützte Hydroxy- und Hydroxyalkylgruppen substituiert sein können und R6 H oder eine N-Schutzgruppe ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Schritt a) in einem Lösungsmittel aus der Gruppe der Cι-C6-Carbonsäure, Wasser/Schwefelsäuregemisch, CrC4-Alkohol, Ethylacetat oder Butylacetat oder Gemischen davon, durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur in Schritt a) in Abhängigkeit vom gewählten Lösungsmittel bei -^10oC bis +30°C liegt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Ozonolyse für das Allyl der Formel (I), in der R1 , R2, R3, R4 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, und R5 gleich H ist , in einer Cι-C6-Carbonsäure oder in einem Wasser/Schwefelsäuregemisch im Verhältnis 10:1 bis 50:1 als Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 30°C durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel für die Ozonolyse Essigsäure oder Propionsäure eingesetzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass, falls gamma- Aminoalkohole der Formel (II) mit A gleich C(OH)R5 oder beta-Aminoaldehyde oder -ketone der Formel (II) mit A gleich C(0)R5 die gewünschten Endprodukte sind, die Ozonolyse in einem Cι-C6-Alkohol oder in Butylacetat oder Ethylacetat oder in Gemischen davon als Lösungsmittel bei einer Temperatur von -40°C bis 0°C erfolgt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, als Lösungsmittel für die Ozonolyse Methanol oder Butanol eingesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass bei der Zersetzung der peroxidhaltigen Lösung erhalten aus Schritt a) mittels eines Oxidationsmittels ein Oxidationsmittel aus der Gruppe H2O2, teil. Butylhydroperoxid oder Sauerstoff in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten eingesetzt wird, und die Lösung auf 25°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels erwärmt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass falls beta- Aminosäuren der Formel (II) mit A gleich -COOH das gewünschte Endprodukt sind, die Zersetzung der peroxidhaltigen Lösung erhalten aus Schritt a) mittels eines Oxidationsmittels erfolgt.
11. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass falls beta- Aminosäuren der Formel (II) mit A gleich -COOH das gewünschte Endprodukt sind, die Ozonolyse gemäß Anspruch 5 und die Aufarbeitung der Ozonolyselö- sung gemäß Anspruch 9 erfolgt.
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11 , dadurch gekennzeichnet, dass nach beendeter Peroxidzerstörung das Lösungsmittel/Wassergemisch abdestilliert wird und die beta-Aminosäure gegebenenfalls durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie gereinigt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dafür den Fall, dass Ami- noalkohole der Formel (II) mit A gleich C(OH)R5 die gewünschten Endverbindungen sind, zur reduktiven Aufarbeitung gemäß Schritt b) ein Reduktionsmittel aus der Gruppe NaBH4 oder der komplexen Hydride eingesetzt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass als Reduktionsmittel NaBH4, (R)-Alpine borane®, L-Selectride® oder andere komplexe Hydride mit o- der ohne chiralen Liganden eingesetzt werden.
15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass 0,5 bis 4 mol an Reduktionsmittel pro mol Allylverbindung der Formel (I) eingesetzt werden.
16. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass nach beendeter reduktiver Aufarbeitung die Reaktionslösung auf 10 bis 40°C erwärmt wird und 1 bis 2 Äquivalente an Wasser bezogen auf das Reduktionsmittel zugesetzt werden um überschüssiges Reduktionsmittel zu zerstören.
17. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Isolierung des gamma-Aminoalkohols durch Extraktion erfolgt, wobei der beta-Aminoalkohol ge- gebenenfalls noch durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie gereinigt wird.
18. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass falls beta- Aminoaldehyde oder -ketone der Formel (II) mit A gleich C(0)R5 die gewünschten Endprodukte sind die reduktive Aufarbeitung gemäß Schritt b) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder durch Reduktion mit Triphenylphosphin, Tributylphosphin, Thiohamstoff, organischen Sulfiden oder durch Zink in Essigsäure erfolgt.
19. Verwendung der beta-Aminosäuren, -aldehyden, -ketonen oder gamma- Aminoalkoholen hergestellt gemäß den Ansprüchen 1-18 als Zwischenprodukte für pharmazeutische Produkte.
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