WO2005061520A1 - Nouveaux derives d’acides phenyl-boroniques et leurs procedes de preparation - Google Patents

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WO2005061520A1
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radical
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Eric Terranova
Jean-Claude Pascal
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Galderma Research & Development, S.N.C.
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    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Definitions

  • the present invention relates to novel disubstituted derivatives of phenylboronic acid of general formula (I):
  • - R1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms
  • - R2 and R3, identical or different, represent an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms
  • R4 represents the radical -B (OH) 2 or the radical of formula:
  • Phenylboronic acid derivatives can be used in Suzuki coupling reactions and are important intermediates in the synthesis of non-steroidal analogues of Vitamin D3. Such reactions have been described by the applicant in the patent application WO 03/050067.
  • the non-steroidal vitamin D derivatives of general formula (IVa) are obtained from intermediate triflates of general formula (5) and intermediate boronic acids of formula general (6).
  • the preparation of the intermediate triflates of general formula (5) requires 3 synthesis steps and that of intermediate boronic acids of general formula (6) requires 6 synthesis steps.
  • the synthesis of phenyl-boronic acids of general formula (Ia) is in 4 steps and requires the use of brominated derivatives of general formula (II) to access non-steroidal derivatives of vitamin D of general formula ( IVa) according to Figure 2.
  • the brominated derivatives of general formula (II) are prepared in 3 steps.
  • phenyl-boronic acids of general formula (I) of the present invention thus has as a first advantage to access biphenyl intermediates of general formula (lil) in 7 steps in total (see FIG. 2) whereas the synthesis described previously in the patent application WO 03/050067 requires 9 steps to access the biphenyl intermediates of general formula (7) (FIG.
  • phenyl-boronic acids of general formula (I) requires the use of brominated derivatives of general formula (II), which has the second advantage of avoiding the protection and deprotection steps necessary to prepare boronic acids.
  • intermediates of general formula (6) used in the previous synthesis Figure 1).
  • the protective step was carried out with methoxymethyl chloride, highly carcinogenic reagent and prohibited on an industrial scale.
  • a third advantage provided by the use of phenyl-boronic acids of general formula (I) is that they provide access to biphenyl intermediates of general formula (III) in which the tertiary alcohol function is already present while passing through. by biphenyl intermediates of general formula (7) as described in the patent application WO 03/050067 ( Figure 1), it is still necessary to convert the ketone function tertiary alcohol function.
  • a fourth advantage provided by the use of phenyl-boronic acids of general formula (I) is that they allow access to non-steroidal derivatives of vitamin D of general formula (IVa) in fewer steps than with synthesis as described in the patent application WO 03/050067 and with a better yield.
  • the Applicant has therefore synthesized new phenyl-boronic acid derivatives and developed a new method of obtaining to overcome the problems described above.
  • the present invention relates to novel disubstituted derivatives of phenylboronic acid of general formula (I):
  • R1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms
  • R2 and R3 identical or different, represent an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms
  • R4 represents the radical -B (OH) 2 or the radical of formula:
  • an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms means a radical containing 1 to 4 carbon atoms, saturated or unsaturated, linear or cyclic, optionally branched, which can be interrupted by a heteroatom, and preferably alkyl radicals having from 1 to 4 carbon atoms are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl radicals.
  • the present invention also relates to the following novel compounds: (1)
  • R1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms
  • R2 and R3, which may be identical or different, represent an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms
  • R5 represents an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms.
  • the invention also relates to the use of the compounds (1), (2) and (3) for the preparation of non-steroidal analogues of vitamin D, and, in particular, as synthesis intermediates for the preparation of the compounds of formula (I) according to the invention.
  • the invention therefore also relates to a process for synthesizing these novel phenyl-boronic acid derivatives of formula (I).
  • the synthesis of these novel phenylboronic acid derivatives of general formula (I) in which R4 represents the B (OH) 2 radical is carried out in 4 steps from methyl 4-bromo- 3-methylbenzoate (commercial) according to the diagram of Figure 3.
  • the process for preparing the compounds of general formula (I) in which R4 represents the radical B (OH) 2 comprises the following steps, the steps a) and b) not being implemented in the particular case where R1 is a hydrogen atom: a) Bromination in the benzyl position in the presence of a solvent to obtain the compound (1);
  • the steps of this method can be implemented as follows: a.
  • the first step is to brominate in the benzylic position to obtain the intermediate (1).
  • This halogenation reaction is documented in the literature.
  • Various brominating agents such as bromine (K. Smith et al., J. Chem Soc Perkin Trans I, 2000, 2745), N-bromosuccinimide (Liu P., et al., Synthesis) can be used. 2001, 2078), sodium bromate (D. Kikuchi et al., J. Org Chem., 1998, 6023) or else 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin (H. Jendralla et al.
  • the reaction is most often carried out in chlorinated solvents or in ethers.
  • the brominating agent preferably used is N-bromosuccunimide under reflux of dichloromethane.
  • benzoyl peroxide is also used in a catalytic amount as a radical initiator of the reaction.
  • the reaction medium is irradiated with a lamp of 1000 watts. This step leads to the intermediate (1).
  • the second step consists in substituting the bromine introduced in step 1 in the benzyl position by an alkyl chain R '1 having 1 to 4 carbon atoms.
  • R'1 alkyl using an organometallic reagent R'1-M wherein M represents a metal atom such as magnesium, copper or zinc.
  • M represents a metal atom such as magnesium, copper or zinc.
  • This reaction is documented in the literature (BH Lipshutz and S. Sengupta, Organic Reactions, 1992, 41, 135).
  • This reaction can be carried out in ethereal solvents.
  • the ethereal solvent used is tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out at low temperature, preferably at -40 ° C to 0 ° C, more preferably at -40 ° C to -20 ° C. This step leads to the intermediates of general formula (2) whose radicals are defined above.
  • the third step consists in converting the ester function of the intermediates of general formula (2) or of methyl 4-bromo-3-methylbenzoate as a tertiary alcohol function by using at least two equivalents of an organomagnesium of formula R 2 -MgX with X represents a chlorine, bromine or iodine atom and R2 represents an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 2 -MgX represents a chlorine, bromine or iodine atom and R2 represents an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • This reaction is widely documented in the literature.
  • This reaction can be carried out in ethereal solvents.
  • the ethereal solvent used is tetrahydrofuran.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature between -20 ° C and
  • the fourth step consists in converting the aromatic bromide of the intermediates of general formula (3) into phenyl-boronic acid of formula (I).
  • This reaction well documented in the literature (N. Miyaura & A. Suzuki, Chem Rev., 1995, 95, 2457), is carried out in tetrahydrofuran at temperatures between -78 ° C and -20 ° C, preferably between -78 ° C and -40 ° C.
  • a strong base such as butyllithium, preferably between 2.5 and 3.5 equivalents and trialkyl borate such as trimethyl borate or triisopropyl borate are used.
  • 2 and 4 equivalents of the latter are used, preferably between 2.5 and 3.5 equivalents.
  • the first three steps are similar to the process described above.
  • R4 represents the radical comprises the following steps, the steps a) and b) not being implemented in the case where R1 is a hydrogen atom: a) Bromination in the benzylic position in the presence of a solvent to obtain the compound (1) ;
  • step (D b) Substitution of the bromine introduced in step (a) in the benzyl position by an alkyl chain R 5 having 1 to 4 carbon atoms, to obtain the compound of general formula (2) as defined above:
  • the steps of this method can be implemented as follows: a.
  • the first step is therefore to carry out a bromination in the benzylic position to obtain the intermediate (1).
  • This halogenation reaction is documented in the literature.
  • Various brominating agents such as bromine (K. Smith et al., J. Chem Soc Perkin Trans I, 2000, 2745), N-bromosuccinimide (Liu P., et al., Synthesis) can be used. , 2001, 2078), sodium bromate (Kikuchi D. et al., J. Org. Chem., 1998, 6023) or 1,3-dibromo-5,5- dimethylhydantoin (H.
  • the second step consists in substituting the bromine introduced in step 1 in the benzyl position by an alkyl chain R '1 having 1 to 4 carbon atoms.
  • the nucleophilic character of the alkyl group R '1 is increased by using an organometallic reagent R'1 -M in which M represents a metal atom such as magnesium, copper or zinc.
  • M represents a metal atom such as magnesium, copper or zinc.
  • M represents a metal atom such as magnesium, copper or zinc.
  • This reaction is documented in the literature (B. H. Lipshutz and S. Sengupta, Organic Reactions, 1992, 41, 135).
  • This reaction can be carried out in ethereal solvents.
  • the ethereal solvent used is tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out at low temperature, preferably at -40 ° C to 0 ° C, more preferably at -40 ° C to -20 ° C.
  • This step leads to the intermediates of general formula (2) whose radicals are defined above.
  • the third step consists in converting the ester function of the intermediates of general formula (2) or of methyl 4-bromo-3-methylbenzoate according to Tertiary alcohol using at least two equivalents of an organomagnesium of formula R2-MgX with X represents a chlorine, bromine or iodine atom and R2 represents an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • R2-MgX organomagnesium of formula R2-MgX with X represents a chlorine, bromine or iodine atom and R2 represents an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • This reaction is widely documented in the literature.
  • This reaction can be carried out in ethereal solvents.
  • the ethereal solvent used is tetrahydrofuran.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature between -20 ° C and
  • the aromatic bromide of the intermediates of general formula (3) can be converted into aryl boronate.
  • This reaction also well documented in the literature (a / M. Murata et al., J.Org.Chem., 1997, 62, 6458, b / T. Ishiyama et al., J.Org.Chem., 1995, 60, 7508) is carried out in solvents such as DMF, tetrahydrofuran, DMSO or dioxane.
  • solvents such as DMF, tetrahydrofuran, DMSO or dioxane.
  • the reaction temperatures used are generally close to the reflux temperatures of the solvents.
  • a palladium catalyst is preferably used, preferably dichloro [1,1'-ferrocenylbis (diphenylphosphane)] palladium (II) dichloromethane or Pd (dppf) Cl 2 , a base, preferably potassium acetate or triethylamine, preferably between 2.5 and 3.5 equivalents and a tetra alkoxide of boron, preferentially pinacolborane or pinacol-diborane. Between 1 and 1.5 equivalents of the latter are used, preferably between 1.0 and 1.2 equivalents.
  • the present invention also relates to the use of disubstituted derivatives of phenylboronic acid of formula (I) and compounds (1), (2) and (3) as synthesis intermediate, for the preparation of vitamin D derivatives .
  • the compounds (I), (1), (2) and (3) according to the invention are used as intermediate for the synthesis of non-steroidal derivatives of vitamin D. More preferably, the nonsteroidal derivatives of vitamin D are compounds of formula (IV):
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 and R identical or different represent an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms
  • R'i represents an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms.
  • the compounds of formula (IV) are preferably prepared from the compound (12) obtained according to the reaction scheme of FIG. 4.
  • the compound (12) can be obtained from the compounds derived from the acid phenyl-boronic compound of general formula (I) according to the invention.
  • a first reaction is a Suzuki coupling reaction between the derivatives of general formula (I) according to the invention and an aryl bromide of general formula (II).
  • the product of the Suzuki reaction of general formula (10) is condensed on benzyl bromide (11) in the presence of a base such as, for example, potassium carbonate to yield compounds of general formula (12).
  • a reaction is carried out according to modalities well known to those skilled in the art, for example and without limitation as described in the patent application WO 03/050067, allowing, from the compound (12 ) to obtain the compound (IV).
  • the present invention therefore relates to the process for preparing the compounds of formula (IV) from the phenyl-boronic acids of the present invention according to the following steps: a) Suzuki coupling reaction between the compounds of general formula (I)
  • R1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms
  • R2 and R3 identical or different, represent an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms
  • R4 represents the radical -B (OH) 2 or the radical of formula:
  • R ' represents an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms - R 2 and R 3, which may be identical or different, represent an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms - R '1 represents an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms;
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms - R 2 and R 3, which may be identical or different, represent an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms - R '1 represents an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms;
  • the present invention also relates to the compounds of formula (10), intermediate in the process defined above, of the following formula:
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 and R 3, which are identical or different, represent an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms
  • R 1 represents a radical; alkyl of 1 to 4 carbon atoms
  • Step 4 4- (1-ethyl-1-hydroxy-propyl) -2-propyl-phenylboronic acid
  • Step 2 4- (1-ethyl-1-hydroxy-propyl) -2-methyl-phenylboronic acid

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés disubstitués de l'acide phényl-boronique, leurs procédés de préparation et leur utilisation en tant qu'intermédiaires dans la synthèse de dérivés non stéroïdiens de vitamine D.

Description

Nouveaux dérivés d'acides phényl-boroniques et leurs procédés de préparation
La présente invention concerne de nouveaux dérivés disubstitués de l'acide phényl- boronique de formule générale (I) :
Figure imgf000002_0001
dans laquelle :
- R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - R2 et R3, identiques ou différents représentent un groupement alkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- R4 représente le radical -B(OH)2 ou le radical de formule :
Figure imgf000002_0002
leurs procédés de préparation et leur utilisation en tant qu'intermédiaires dans la synthèse de dérivés non steroïdiens de vitamine D.
Les dérivés de l'acide phényl-boronique peuvent être utilisés dans des réactions de couplage de type Suzuki et sont des intermédiaires importants dans la synthèse d'analogues non steroïdiens de la Vitamine D3. De telles réactions ont été décrites par la demanderesse dans la demande de brevet WO 03/050067.
Dans la demande de brevet WO 03/050067, les dérivés non steroïdiens de vitamine D de formule générale (IVa) (voir la figure 1) sont obtenus à partir de triflates intermédiaires de formule générale (5) et d'acides boroniques intermédiaires de formule générale (6). La préparation des triflates intermédiaires de formule générale (5) nécessite 3 étapes de synthèse et celle des acides boroniques intermédiaires de formule générale (6) nécessite 6 étapes de synthèses.
Dans la présente invention, la synthèse des acides phényl-boroniques de formule générale (la) se fait en 4 étapes et nécessite l'utilisation de dérivés bromes de formule générale (II) pour accéder aux dérivés non steroïdiens de vitamine D de formule générale (IVa) selon la figure 2. Les dérivés bromes de formule générale (II) sont préparés en 3 étapes.
L'utilisation des acides phényl-boroniques de formule générale (I) de la présente invention présente donc comme premier avantage d'accéder aux intermédiaires biphényles de formule générale (lil) en 7 étapes au total (voir figure 2) alors que la synthèse décrite précédemment dans la demande de brevet WO 03/050067 nécessite 9 étapes pour accéder aux intermédiaires biphényles de formule générale (7) (figure
1)-
L'utilisation des acides phényl-boroniques de formule générale (I) nécessite l'emploi de dérivés bromes de formule générale (II), ce qui présente comme deuxième avantage d'éviter les étapes de protection et de déprotection nécessaires pour préparer les acides boroniques intermédiaires de formule générale (6) utilisés dans la précédente synthèse (figure 1 ). De plus, l'étape de protection était réalisée avec du chlorure de méthoxyméthyle, réactif hautement cancérigène et interdit à l'échelle industrielle.
Un troisième avantage apporté par l'utilisation des acides phényl-boroniques de formule générale (I) est qu'ils permettent d'accéder aux intermédiaires biphényles de formule générale (III) dans lesquels la fonction alcool tertiaire est déjà présente alors qu'en passant par les intermédiares biphényles de formule générale (7) tels que décrits dans la demande de brevet WO 03/050067 (figure 1 ), il faut encore transformer la fonction cétone en fonction alcool tertiaire.
Un quatrième avantage apporté par l'utilisation des acides phényl-boroniques de formule générale (I) est qu'ils permettent d'accéder aux dérivés non steroïdiens de vitamine D de formule générale (IVa) en moins d'étapes qu'avec la synthèse telle que décrite dans la demande de brevet WO 03/050067 et avec un meilleur rendement. Dans la présente invention, la demanderesse a donc réalisé la synthèse de nouveaux dérivés d'acides phényl-boroniques et mis au point un nouveau procédé d'obtention permettant de remédier aux problèmes exposés ci-dessus.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés disubstitués de l'acide phényl- boronique de formule générale (I) :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle :
- R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- R2 et R3, identiques ou différents représentent un groupement alkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- R4 représente le radical -B(OH)2 ou le radical de formule :
Figure imgf000004_0002
Selon la présente invention, par radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend un radical contenant 1 à 4 atomes de carbone, saturé ou insaturé, linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié, pouvant être interrompu par un hétéroatome, et de préférence, les radicaux alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, cyclopropyle, butyle, isobutyle ou tertiobutyle.
La présente invention se rapporte également aux nouveaux composés suivants :
Figure imgf000005_0001
(1)
Figure imgf000005_0002
et
Figure imgf000005_0003
avec, pour les composés (2) et (3), R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, R2 et R3, identiques ou différents représentent un groupement alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et R5 représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone.
L'invention se rapporte également à l'utilisation des composés (1 ), (2) et (3) pour la préparation d'analogues non stéroidiens de vitamine D, et, en particulier, comme intermédiaires de synthèse pour la préparation des composés de formule (I) selon l'invention.
L'invention concerne donc également un procédé de synthèse de ces nouveaux dérivés d'acides phényl-boroniques de formule (I). La synthèse de ces nouveaux dérivés d'acide phényl-boronique de formule générale (I) dans laquelle R4 représente le radical B(OH)2 se fait en 4 étapes à partir du 4-bromo- 3-methyl benzoate de méthyle (commercial) selon le schéma de la figure 3.
Ainsi, le procédé de préparation des composés de formule générale (I) dans laquelle R4 représente le radical B(OH)2 comporte les étapes suivantes, les étape a) et b) n'étant pas mises en œuvre dans le cas particulier où R1 est un atome d'hydrogène : a) Bromation en position benzylique en présence d'un solvant pour obtenir le composé (1 ) ;
Figure imgf000006_0001
(1) b) Substitution du brome introduit à l'étape (a) en position benzylique par une chaîne alkyle R5 comportant 1 à 4 atomes de carbones, pour obtenir le composé (2) tel que défini précédemment :
Figure imgf000006_0002
c) Transformation de la fonction ester des intermédiaires de formule générale (2) ou du 4-bromo-3-methyl benzoate de méthyle en fonction alcool tertiaire en utilisant au moins deux équivalents d'un organomagnésien de formule R2-MgX avec X représente un atome de Chlore ou de Brome et R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle pour conduire au composé de formule générale (3) tel que défini précédemment ;
Figure imgf000007_0001
d) Transformation du bromure aromatique des intermédiaires de formule générale (3) en acide phényl-boronique de formule (I) en présence d'un solvant, d'une base et d'un trialkyle borate.
De façon plus détaillée, les étapes de ce procédé peuvent être mises en œuvre de la façon suivante : a. La première étape consiste à effectuer une bromation en position benzylique pour obtenir l'intermédiaire (1). Cette réaction d'halogénation est documentée dans la littérature. On peut utiliser différents agents de bromation comme par exemple le brome (K. Smith & coll., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 2000, 2745), la N- bromosuccinimide (P. Liu & coll., Synthesis, 2001, 2078), le bromate de sodium (D. Kikuchi & coll., J. Org. Chem., 1998, 6023) ou encore la 1 ,3-dibromo-5,5- dimethylhydantoïne (H. Jendralla & coll., Liebigs Ann. Chem., 1995, 1253). Cette réaction s'effectue le plus souvent dans des solvants chlorés ou dans des éthers. L'agent de bromation utilisé préférentiellement est la N-bromosuccunimide au reflux du dichlorométhane. De préférence, on utilise également du peroxyde de benzoyle en quantité catalytique comme initiateur radicalaire de la réaction. Pour activer la réaction radicalaire, on irradie le milieu réactionnel avec une lampe de 1000 watts. Cette étape conduit à l'intermédiaire (1).
Figure imgf000007_0002
(1)
b. La seconde étape consiste à substituer le brome introduit à l'étape 1 en position benzylique par une chaîne alkyle R'1 comportant 1 à 4 atomes de carbones. Pour favoriser cette réaction de substitution, on accroît le caractère nucléophile du groupe alkyle R'1 en utilisant un réactif organométallique R'1-M dans lequel M représente un atome de métal comme le magnésium, le cuivre ou encore le zinc. Cette réaction est documentée dans la littérature (B.H. Lipshutz and S. Sengupta, Organic Reactions, 1992, 41, 135). De préférence, on utilise du cuivre sous forme d'iodure de cuivre en présence d'un organomagnesien R'1-MgX (X=Br, Cl, I) pour générer un organocuprate. Cette réaction peut s'effectuer dans des solvants éthérés. De préférence, le solvant éthéré utilisé est le tétrahydrofuranne. La réaction est effectuée à basse température, de préférence entre -40°C et 0°C, plus particulièrement, entre -40°C et -20°C. Cette étape conduit aux intermédiaires de formule générale (2) dont les radicaux sont définis précédemment.
Figure imgf000008_0001
c. La troisième étape consiste à transformer la fonction ester des intermédiaires de formule générale (2) ou du 4-bromo-3-methyl benzoate de méthyle en fonction alcool tertiaire en utilisant au moins deux équivalents d'un organomagnesien de formule R2-MgX avec X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Cette réaction est largement documentée dans la littérature. Cette réaction peut s'effectuer dans des solvants éthérés. De préférence, le solvant éthéré utilisé est le tétrahydrofuranne. La réaction est effectuée de préférence à une température comprise entre -20°C et
+20°C, et plus particulièrement, entre -10°C et +10°C.
Cette étape conduit à aux intermédiaires de formule générale (3) dont les radicaux sont définis précédemment.
Figure imgf000008_0002
d. La quatrième étape consiste à transformer le bromure aromatique des intermédiaires de formule générale (3) en acide phényl-boronique de formule (I). Cette réaction, bien documentée dans la littérature (N. Miyaura & A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457), s'effectue dans le tétrahydrofuranne à des températures comprises entre -78°C et -20°C, de préférence entre -78°C et -40°C. On utilise entre 2 et 4 équivalents d'une base forte comme le butyllithium, de préférence entre 2,5 et 3,5 équivalents et un trialkyle borate comme le trimethyl borate ou le triisopropyl borate. On utilise entre 2 et 4 équivalents de ce dernier, de préférence entre 2,5 et 3,5 équivalents.
Selon un autre mode selon l'invention, la synthèse de ces nouveaux dérivés d'acide phényl-boronique de formule générale (I) dans laquelle R4 représente le radical de formule :
Figure imgf000009_0001
se fait en 4 étapes à partir du 4-bromo-3-methyl benzoate de méthyle (commercial) selon le schéma de la figure 3.
Les trois premières étapes sont similaires au procédé décrit ci-dessus.
Ainsi, le procédé de préparation des composés de formule générale (I) dans laquelle
R4 représente le radical
Figure imgf000009_0002
comporte les étapes suivantes, les étapes a) et b) n'étant pas mises en œuvre dans le cas où R1 est un atome d'hydrogène : a) Bromation en position benzylique en présence d'un solvant pour obtenir le composé (1 ) ;
Figure imgf000009_0003
(D b) Substitution du brome introduit à l'étape (a) en position benzylique par une chaîne alkyle R5 comportant 1 à 4 atomes de carbones, pour obtenir le composé de formule générale (2) tel que défini ci-dessus :
Figure imgf000010_0001
c) Transformation de la fonction ester des intermédiaires de formule générale (2) ou du 4-bromo-3-methyl benzoate de méthyle en fonction alcool tertiaire en utilisant au moins deux équivalents d'un organomagnesien de formule R2-MgX avec X représente un atome de Chlore ou de Brome et R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle ou isobutyle pour conduire au composé de formule générale (3) tel que défini ci-dessus
Figure imgf000010_0002
d) Transformation du bromure aromatique en aryl boronate en présence d'un solvant, d'un catalyseur, d'une base et de pinacol borane ou de pinacoldiborane pour obtenir le composé de formule générale (I).
De façon plus détaillée, les étapes de ce procédé peuvent être mises en œuvre de la façon suivante : a. La première étape consiste donc à effectuer une bromation en position benzylique pour obtenir l'intermédiaire (1 ). Cette réaction d'halogénation est documentée dans la littérature. On peut utiliser différents agents de bromation comme par exemple le brome (K. Smith & coll., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 2000, 2745), la N-bromosuccinimide (P. Liu & coll., Synthesis, 2001, 2078), le bromate de sodium (D. Kikuchi & coll., J. Org. Chem., 1998, 6023) ou encore la 1 ,3-dibromo-5,5- dimethylhydantoïne (H. Jendralla & coll., Liebigs Ann. Chem., 1995, 1253). Cette réaction s'effectue le plus souvent dans des solvants chlorés ou dans des éthers. L'agent de bromation utilisé préférentiellement est la N-bromosuccunimide au reflux du dichlorométhane. De préférence, on utilise également du peroxyde de benzoyle en quantité catalytique comme initiateur radicalaire de la réaction. Pour activer la réaction radicalaire, on irradie le milieu réactionnel avec une lampe de 1000 watts. Cette étape conduit à l'intermédiaire (1 ).
Figure imgf000011_0001
d)
b. La seconde étape consiste à substituer le brome introduit à l'étape 1 en position benzylique par une chaîne alkyle R'1 comportant 1 à 4 atomes de carbones. Pour favoriser cette réaction de substitution, on accroît le caractère nucléophile du groupe alkyle R'1 en utilisant un réactif organométallique R'1 -M dans lequel M représente un atome de métal comme le magnésium, le cuivre ou encore le zinc. Cette réaction est documentée dans la littérature (B.H. Lipshutz and S. Sengupta, Organic Reactions, 1992, 41, 135). De préférence, on utilise du cuivre sous forme d'iodure de cuivre en présence d'un organomagnesien R'1-MgX (X=Br, Cl, I) pour générer un organocuprate. Cette réaction peut s'effectuer dans des solvants éthérés. De préférence, le solvant éthéré utilisé est le tétrahydrofuranne. La réaction est effectuée à basse température, de préférence entre -40°C et 0°C, plus particulièrement, entre -40°C et -20°C.
Cette étape conduit aux intermédiaires de formule générale (2) dont les radicaux sont définis précédemment.
Figure imgf000011_0002
c. La troisième étape consiste à transformer la fonction ester des intermédiaires de formule générale (2) ou du 4-bromo-3-methyl benzoate de méthyle en fonction alcool tertiaire en utilisant au moins deux équivalents d'un organomagnesien de formule R2-MgX avec X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Cette réaction est largement documentée dans la littérature. Cette réaction peut s'effectuer dans des solvants éthérés. De préférence, le solvant éthéré utilisé est le tétrahydrofuranne. La réaction est effectuée de préférence à une température comprise entre -20°C et
+20°C, et plus particulièrement, entre -10°C et +10°C.
Cette étape conduit à aux intermédiaires de formule générale (3) dont les radicaux sont définis précédemment.
Figure imgf000012_0001
d. Lors de cette quatrième étape, on peut transformer le bromure aromatique des intermédiaires de formule générale (3) en aryl boronate. Cette réaction, également bien documentée dans la littérature (a/ M. Murata & col! ; J.Org.Chem., 1997, 62, 6458 ; b/ T. Ishiyama & coll., J.Org.Chem., 1995, 60, 7508), s'effectue dans des solvants comme le DMF, le tétrahydrofuranne, le DMSO ou encore le dioxanne. Les températures de réaction utilisées sont généralement proches des températures de reflux des solvants. On utilise généralement un catalyseur au palladium, preferentiellement le dichloro [1 ,1'- ferrocenylbis(diphenylphosphane)] palladium (II) dichloromethane ou Pd(dppf) Cl2, une base, preferentiellement l'acétate de potassium ou la triethylamine, de préférence entre 2,5 et 3,5 équivalents et un tetra alkoxyde de bore, preferentiellement le pinacol- borane ou le pinacol-diborane. On utilise entre 1 et 1 ,5 équivalents de ce dernier, de préférence entre 1 ,0 et 1 ,2 équivalents.
La présente invention concerne également l'utilisation des dérivés disubstitués de l'acide phényl-boronique de formule (I) et les composés (1), (2) et (3) comme intermédiaire de synthèse, pour la préparation de dérivés de vitamine D.
Preferentiellement, les composés (I), (1 ), (2) et (3) selon l'invention sont utilisés comme intermédiaire de synthèse de dérivés non stéroidiens de vitamine D. Plus preferentiellement les dérivés non stéroidiens de vitamine D sont des composés de formule (IV) :
Figure imgf000013_0001
(IV) dans laquelle :
- R-i représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone
- R2 et R identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone
- R'i représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbones.
Dans le cas préféré selon l'invention, les composés selon l'invention interviennent donc dans la synthèse selon le schéma indiqué à la figure 4.
Selon l'invention, les composés de formule (IV) sont préparés de préférence à partir du composé (12) obtenu selon le schéma réactionnel de la figure 4. Le composé (12) peut être obtenu à partir des composés dérivés de l'acide phényl-boronique de formule générale (I) selon l'invention. Une première réaction est une réaction de couplage de type Suzuki entre les dérivés de formule générale (I) selon l'invention et un bromure d'aryle de formule générale (II). Le produit de la réaction de Suzuki, de formule générale (10), est condensé sur le bromure benzylique (11 ) en présence d'une base comme par exemple le carbonate de potassium pour conduire aux composés de formule générale (12). Par la suite, on met en œuvre une réaction selon des modalité bien connues de l'homme du métier, par exemple et de façon non limitative tel que décrit dans la demande de brevet WO 03/050067, permettant, à partir du composé (12) d'obtenir le composé (IV).
La présente invention concerne donc le procédé de préparation des composés de formule (IV) à partir des acides phényl-boroniques de la présente invention selon les étapes suivantes : a) Réaction de couplage de type Suzuki entre les composés de formule générale (I)
Figure imgf000014_0001
dans laquelle :
- R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- R2 et R3, identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- R4 représente le radical -B(OH)2 ou le radical de formule :
Figure imgf000014_0002
et un bromure d'aryle de formule générale (II)
Figure imgf000014_0003
dans laquelle :
- R'i représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbones,
pour obtenir le produit de formule générale (10) :
Figure imgf000015_0001
(10) dans laquelle : - R-i représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone - R2 et R3 identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone - R'i représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbones ; b) Le produit de la réaction de Suzuki, de formule générale (10), est condensé sur le bromure benzylique (11 ) en présence d'une base, tel le carbonate de potassium ;
Figure imgf000015_0002
c) Libération des fonctions alcool du composé (11) pour conduire au composé (IV).
La présente invention concerne également les composés de formule (10), intermédiaires dans le procédé défini précédemment, de formule suivante :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle : - Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone - R2 et R3 identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone - R'-i représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbones ;
et leur utilisation dans la synthèse d'analogues de vitamine D tel que décrit précédemment et à la figure 2.
Sans aucun caractère limitatif, on trouvera ci-dessous des exemples de préparation des acides phényl-boroniques selon l'invention.
Exemples :
Exemple 1 :
Etape 1 : 4-bromo-3-bromomethyI benzoate de méthyle
Figure imgf000016_0002
Dans un réacteur de 6 litres, équipé d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique centrale et d'un thermomètre, introduire 575 g (2,5 moles) de 4-bromo-3-methyl benzoate de méthyle, 3 litres de chlorure de méthylène, 494 g (2,75 moles) de N- bromosuccinimide et 17 g de peroxyde de benzoyle (0,05 moles ; 70% dans l'eau). Porter au reflux sous irradiation d'une lampe de 1000 watts pendant 10h. Laver deux fois le milieu avec 1 litre d'eau, puis avec 1 litre d'une solution saturée en chlorure de sodium. Evaporer le chlorure de méthylène. Recristalliser le produit brut obtenu dans de l'heptane. On obtient 596 g de 4-bromo-3-bromomethyl benzoate de méthyle sous forme de cristaux blanc cassé. (Rdt=77%) Point de fusion = 100-101 °C RMN 1H (CDCI3 ; 400MHz) : 3,94 (s ; 3H) ; 4,64 (s ; 2H) ; 7,68 (d ; 1 H ; Jo=8,3Hz) ; 7,83 (d x d ; 1 H ; Jo=8,3Hz et Jm=2,0Hz) ; 8,14 (d ; 1 H ; Jm=2,0Hz)
Etape 2 : 4-bromo-3-propyl benzoate de méthyle
Figure imgf000017_0001
Dans un réacteur de 6 litres, équipé d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique centrale, d'un thermomètre et d'une ampoule de coulée, introduire sous azote 141 g (0,46 moles) de 4-bromo-3-bromomethyl benzoate de méthyle, 4 litres de tétrahydrofuranne et 8,9 g (0,045 moles) d'iodure de cuivre(l). Refroidir le milieu à - 40°C à l'aide d'un bain d'acétonitrile et de carboglace. Additionner 168cc d'une solution 3M de bromure d'éthyle magnésium dans l'éther diéthylique, puis laisser remonter la température réactionnelle vers 0°C. Après deux heures de réaction, hydrolyser le milieu réactionnel avec 1 litre d'une solution 2,5M de chlorure d'ammonium. Séparer les phases et extraire la phase aqueuse avec 0,7 litre de chlorure de méthylène. Réunir les phases organiques et évaporer les solvants. Verser de l'heptane sur le produit obtenu et filtrer l'insoluble qui s'est formé. Evaporer l'heptane et purifier le produit obtenu par chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle=95/5). On obtient 51 g de 4-bromo-3-propyl benzoate de méthyle sous forme d'une huile incolore. (Rdt=43%)
RMN 1H (CDCI3 ; 400MHz) : 1 ,01 (t ; 3H ; Jι=7,3 Hz) ; 1 ,68 (massif ; 2H) ; 2,76 (t ; 2H ; J2=7,6 Hz) ; 3,92 (s ; 3H) ; 7,61 (d ; 1 H ; Jo=8,3Hz) ; 7,71 (d x d ; 1 H ; Jo=8,3Hz et Jm=1 ,8Hz) ; 7,89 (d ; 1 H ; Jm=1 ,8Hz) Etape 3 : 3-(4-bromo-3-propyl-phenyl)-pentan-3-ol)
Figure imgf000018_0001
Dans un ballon tricol de 1 litre, équipé d'une agitation magnétique, d'un thermomètre et d'une ampoule de coulée, introduire sous azote 47 g (0,18 moles) de 4-bromo-3-propyl benzoate de méthyle en solution dans 250 inL de tétrahydrofuranne. Refroidir le milieu à -5°C à l'aide d'un bain de glace et de chlorure de sodium. Additionner 134cc d'une solution 3M de bromure d'éthyle magnésium dans l'éther diéthylique, puis laisser remonter la température réactionnelle sans dépasser 5°C. Après trois heures de réaction, hydrolyser le milieu réactionnel avec 170cc d'une solution 2,5M de chlorure d'ammonium. Allonger la phase organique avec 200cc d'acétate d'éthyle. Séparer les phases et extraire la phase aqueuse avec 2 X 200cc de chlorure de méthylène. Réunir les phases organiques, les sécher sur sulfate de sodium et évaporer les solvants. On obtient 49,8 g de 3-(4-bromo-3-propyl-phenyI)-pentan-3-ol sous forme d'une huile incolore. (Rdt=96%)
RMN 1H (CDCI3 ; 400MHz) : 0,77 (t ; 6H ; J2=7,4 Hz ) ; 1 ,00 (t ; 3H ; J1=7,3 Hz) ; 1 ,68 (massif ; 2H) ; 1 ,83 (massif ; 4H) ; 2,73 (t ; 2H ; J2=7,7 Hz) ; 7,05 (d x d ; 1H ; Jo=8,3Hz et Jm=2,2Hz) ; 7,24 (d ; 1 H ; Jm=2,2Hz) ; 7,48 (d ; 1 H ; Jo=8,3Hz)
Etape 4 : Acide 4-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-propyl-phenyl boronique
Figure imgf000018_0002
Dans un tricol, introduire sous azote 5 g de 3-(4-bromo-3-propyl-phenyI)-pentan-3-ol (17,5 mmoles) et 50cc de tétrahydrofuranne. Refroidir le milieu à -70°C et additionner goutte à goutte 17,5cc (43,7 mmoles) d'une solution 2,5M de n-butyllithium dans l'hexane en 30 minutes. Laisser environ 2h sous agitation à -70°C puis additionner goutte à goutte 10cc de triisopropyl borate (43,7 mmoles) en 20 minutes. Laisser sous agitation pendant 4h en laissant remonter la température vers -40°C. Hydrolyser le milieu avec une solution NH4CI saturée et extraire deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Laver les phases organiques réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium et évaporer les solvants sous vide. On obtient 5,4 g d'une huile incolore qu'on chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle=3/1). On obtient 1 ,92 g d'acide 4-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-propyl-phenyl boronique sous forme d'une huile très visqueuse (Rdt=44%)
Exemple 2 :
Etape 1 : 3-(4-Bromo-3-methyl-phenyl)-pentan-3-ol)
Figure imgf000019_0001
Dans un réacteur SVL de 4 litres, équipé d'une agitation magnétique, d'un thermomètre et d'une ampoule de coulée, introduire sous azote 198,7 g (0,867 moles) de 4-bromo-3-methyl benzoate de méthyle en solution dans 1 litre de tétrahydrofuranne. Refroidir le milieu à -5°C à l'aide d'un bain de glace et de chlorure de sodium. Additionner 636cc d'une solution 3M de bromure d'éthyle magnésium dans l'éther diéthylique, puis laisser remonter la température réactionnelle à température ambiante. Après quatre heures de réaction, hydrolyser le milieu réactionnel avec 2 litres d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique. Après décantation et séparation, extraire la phase aqueuse avec 0,5 litre d'acétate d'éthyle. Laver les phases organiques réunies avec 0,4 litre d'eau (3X). Après séchage sur sulfate de sodium, le produit obtenu après evaporation des solvants est purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle=95/5). On obtient 150,2 g de 3-(4-Bromo-3-methyl- phenyl)-pentan-3-ol sous forme d'une huile incolore. (Rdt=67%) RMN 1 H (CDCI3 ; 400MHz) : 0,79 (t ; 6H ; J2=7,4 Hz ) ; 1 ,63 (s ; 1 H) ; 1 ,83 (massif ; 4H) ; 2,42 (s ; 3H) ; 7,05 (d x d ; 1H ; Jo=8,3Hz et Jm=2,2Hz) ; 7,27 (d ; 1H ; Jm=2,2Hz) ; 7,48 (d ; 1 H ; Jo=8,3Hz)
Etape 2 : Acide 4-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-phenyl boronique
Figure imgf000020_0001
Dans un tricol, introduire sous azote 5 g de 3-(4-bromo-3-methyl-phenyl)-pentan-3-ol (19,4 mmoles) et 50cc de tétrahydrofuranne. Refroidir le milieu à -70°C et additionner goutte à goutte 23,3cc (58 mmoles) d'une solution 2,5M de n-butyllithium dans l'hexane en 30 minutes. Laisser environ 2h sous agitation à -70°C puis additionner goutte à goutte 13,5cc de triisopropyl borate (58 mmoles) en 20 minutes. Laisser sous agitation pendant 3h en laissant remonter la température vers -10°C. Hydrolyser le milieu avec une solution NH CI saturée et extraire deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Laver les phases organiques réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium, les sécher sur sulfate de sodium. Evaporer les solvants sous vide. On obtient 5 g d'une huile incolore qu'on chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle=9/1 ) pour donner l'acide 4-(1-ethyI-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-phenyl boronique sous forme d'une huile très visqueuse (Rdt=71%).
RMN 1 H (CDCI3 ; 400MHz) : 0,78 (t ; 3H ; J2=7,4 Hz ) ; 1 ,86 (massif ; 4H) ; 2,86 (s ; 3H) ; 7,31 (m ; 3H ;) ; 8,22 (d ; 1H ; Jo=8,3Hz)
Exemple 3 - 3-r3-Propyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-rL3,21dioxaborolan-2-vn-phenvn- pentan-3-ol
Figure imgf000021_0001
Dans un tricol, introduire sous azote 2 g de 3-(4-bromo-3-propyl-phenyl)-pentan-3-ol (7 mmoles) et 20cc de N,N-dimethylformamide. Ajouter 2,06 g (21 mmoles) d'acétate de potassium et 1 ,87 g (7,3 mmoles) de bis (pinacol) diborane. Additionner 0,229 g (0,28 mmoles) de dichloro [1 ,1'-ferrocenylbis(diphenylphosphane)] palladium (II) dichloromethane [Pd(dppf) Cl2] et porter le milieu réactionnel au reflux pendant 2h30 Hydrolyser le milieu et extraire deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Laver les phases organiques réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium et évaporer les solvants sous vide. On obtient 3,6 g qu'on chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle=8/2). On obtient 1 ,55 g de 3-[3-Propyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl- [1 ,3,2]dioxaborolan-2-yi)-phenyI]-pentan-3-ol sous forme d'une huile très visqueuse (Rdt=76%)
RMN 1 H (CDCI3 ; 400MHz) : 0,76 (t ; 6H ; J2=7,4 Hz ) ; 0,95 (t ; 3H ; J1=7,3 Hz) ; 1 ,36 (s ; 12H) ; 1 ,60 (massif ; 2H) ; 1 ,67 (s ; 1 H) ; 1 ,84 (massif ; 4H) ; 2,88 (t ; 2H ; J2=7,6 Hz) ; 7,18 (m ; 2H ) ; 7,75 (d ; 1 H ; Jo=8,4Hz)

Claims

Revendications
1. Composés disubstitués, dérivés de l'acide phényl-boronique, de formule générale (I) :
Figure imgf000022_0001
dans laquelle :
- R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- R2 et R3, identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- R4 représente le radical -B(OH)2 ou le radical de formule :
Figure imgf000022_0002
2. Composés selon la revendication 1 , caractérisés en ce que les radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou tertiobutyle, cyclopropyle.
3. Utilisation du composé de formule (1 ) suivante :
Figure imgf000022_0003
(1) pour la préparation d'analogues non stéroidiens de vitamine D.
4. Composés de formule générale (2) suivante :
Figure imgf000023_0001
dans laquelle R5 représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone.
Composés de formule générale (3) suivante
Figure imgf000023_0002
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, et R2 et R3, identiques ou différents représentent un groupement alkyle de 1 à 4 atomes de carbone.
6. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 1 avec R4 représente le radical B(OH)2, à partir du 4-bromo-3-methyl benzoate de méthyle, caractérisé en qu'il comporte les étapes suivantes, les étapes a) et b) n'étant pas mises en œuvre dans le cas particulier où R1 est un atome d'hydrogène : a) bromation en position benzylique en présence d'un solvant pour obtenir le composé (1)
Figure imgf000024_0001
b) Substitution du brome introduit à l'étape (a) en position benzylique par une chaîne alkyle R5 comportant 1 à 4 atomes de carbones, pour obtenir le composé (2) selon la revendication 4 :
Figure imgf000024_0002
c) Transformation de la fonction ester des intermédiaires de formule générale (2) ou du 4-bromo-3-methyl benzoate de méthyle en fonction alcool tertiaire en utilisant au moins deux équivalents d'un organomagnesien de formule R2-MgX avec X représente un atome de Chlore ou de Brome et R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle pour conduire au composé de formule générale (3) selon la revendication 5 ;
Figure imgf000024_0003
d) Transformation du bromure aromatique des intermédiaires de formule générale (3) en acide phényl-boronique de formule (I) en présence d'un solvant, d'une base et d'un t alkyle borate.
7. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 1 , avec R4 représente le radical de formule
Figure imgf000025_0001
à partir du 4-bromo-3-methyl benzoate de méthyle, caractérisé en qu'il comporte les étapes suivantes, les étapes a) et b) n'étant pas mises en œuvre dans le cas particulier où R1 est un atome d'hydrogène : a) Bromation en position benzylique en présence d'un solvant pour obtenir le composé (1 ) ;
Figure imgf000025_0002
b) Substitution du brome introduit à l'étape (a) en position benzylique par une chaîne alkyle R5 comportant 1 à 4 atomes de carbones, pour obtenir le composé de formule générale (2) selon la revendication 4 :
Figure imgf000025_0003
c) Transformation de la fonction ester des intermédiaires de formule générale (2) ou du 4-bromo-3-methyl benzoate de méthyle en fonction alcool tertiaire en utilisant au moins deux équivalents d'un organomagnesien de formule R2-MgX avec X représente un atome de Chlore ou de Brome et R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle pour conduire au composé de formule générale (3) selon la revendication 5
Figure imgf000026_0001
d) Transformation du bromure aromatique en aryl boronate en en présence d'un solvant, d'un catalyseur, d'une base et d'un tétra alkyle de bore pour obtenir le composé de formule générale (I).
8. Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que l'étape (a) s'effectue en présence : - d'au moins un agent de bromation choisi parmi le brome, la N-bromosuccinimide, le bromate de sodium ou la 1 ,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoïne ; - d'un solvant choisi parmi les solvants chlorés ou les éthers.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que l'étape (a) s'effectue avec la N-bromosuccunimide en présence de dichloromethane.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en ce qu'on utilise du peroxyde de benzoyie comme initiateur radicalaire de la réaction de l'étape (a), la réaction radicalaire étant activée par irradiation du milieu réactionnel avec une lampe de 1000 watts.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, caractérisé en ce que la réaction de substitution de l'étape b) est réalisée en présence d'un réactif organométallique R'1 -M dans lequel M représente un atome de métal comme le magnésium, le cuivre ou encore le zinc.
12. Procédé selon la revendication 11 , caractérisé en ce que le réactif organométallique est l'iodure de cuivre utilisé en présence d'un organomagnesien R'1- MgX dans lequel X représente un atome de brome, de Chlore ou d'iode.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 12, caractérisé en ce que la réaction de l'étape (b) s'effectue en présence d'un solvant éthéré, tel le tétrahydrofuranne.
14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisé en ce que la réaction de l'étape (b) s'effectue entre -40° et -20°C.
15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 14, caractérisé en ce que la réaction effectuée à l'étape c) est réalisée en présence d'un solvant éthéré, tel le tétrahydrofuranne à une température située entre -10° et +10°C.
16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 15, caractérisé en ce que la réaction effectuée à l'étape d) est réalisée en présence d'un solvant éthéré, d'une base forte et d'un trialkyl borate.
17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la réaction de l'étape (d) est réalisée à une température comprise entre -78°C et -40°C, en présence de tétrahydrofuranne, de 2,5 à 3,5 équivalents de butyllithium, et de 2 à 4 équivalents de triisopropyl borate.
18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 15 précédentes caractérisée en ce que la réaction effectuée à l'étape d) est réalisée en présence : d'un solvant choisi parmi le DMF, le tétrahydrofuranne, le DMSO ou le dioxanne ; - d'un catalyseur au palladium choisi parmi le dichloro [1 ,1'- ferrocenylbis(diphenylphosphane)] palladium (II) dichloromethane et le Pd(dppf) Cl2 ; d'une base, choisi parmi l'acétate de potassium et la triethylamine ; d'un tetra alkoxyde de bore, choisi parmi le pinacol-borane et le pinacol- diborane.
19. Utilisation des composés de formule générale (I)
Figure imgf000028_0001
dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- R2 et R3, identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- R4 représente le radical -B(OH)2 ou le radical de formule :
Figure imgf000028_0002
pour la préparation d'analogues non stéroidiens de vitamine D.
20. Utilisation selon la revendication 19, caractérisée en ce que les analogues non stéroidiens de vitamine D sont des composés de formule (IV) suivante :
Figure imgf000028_0003
(IV) dans laquelle :
- Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone
- R2 et R3 identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone - R'i représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbones.
21. Procédé de synthèse d'analogues non steroïdiens de la vitamine D, caractérisé en ce qu'au moins une étape utilise les composés de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000029_0001
dans laquelle :
- R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - R2 et R3, identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- R4 représente le radical -B(OH)2 ou le radical de formule :
Figure imgf000029_0002
22. Procédé selon la revendication 21 , caractérisé en ce que les analogues non stéroidiens de la vitamine D sont les composés de formule générale (IV) suivante :
Figure imgf000030_0001
(IV) dans laquelle :
- Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ; - R2 et R3 identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ;
- R'-i représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbones.
23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes : a) Réaction de couplage de type Suzuki entre les composés de formule générale (I)
Figure imgf000030_0002
dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - R2 et R3, identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - R4 représente le radical -B(OH)2 ou le radical de formule :
Figure imgf000030_0003
et un bromure d'aryle de formule générale (II)
Figure imgf000031_0001
dans laquelle :
- R'i représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbones,
pour obtenir le produit de formule générale (10)
Figure imgf000031_0002
(10)
dans laquelle :
- Ru représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone
- R2 et R3 identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone
- R1 ! représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbones ;
b) Le produit de la réaction de Suzuki, de formule générale (10), est condensé sur le bromure benzylique (11 ) en présence d'une base, tel le carbonate de potassium
Figure imgf000032_0001
c) Libération des fonctions alcool du composé (11) pour conduire au composé (IV).
24. Composés de formule générale (10) suivante :
Figure imgf000032_0002
(10)
dans laquelle :
- R-i représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone
- R2 et R3 identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone
- R'i représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbones.
25. Utilisation des composés de formule générale (10) selon la revendication 24 pour la préparation d'analogues non stéroidiens de vitamine D de formule générale (IV) :
Figure imgf000033_0001
(IV) dans laquelle : - Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone - R2 et R3 identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone - R'i représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbones.
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