WO2005044780A1 - アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びｓ１ｐ受容体調節剤 - Google Patents

アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びｓ１ｐ受容体調節剤

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Sayoko Tanioka
Yoshiaki Kikuchi
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Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to an amino carbonate derivative, an addition salt thereof, and a hydrate thereof useful as an S1P (sphingosine-1-phosphate) receptor modulator.
  • S1P 1-phosphate
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 1
  • S1P receptors five subtypes of Edg-1, Edg-3, Edg-5, Edg-6 and Edg-8 are known as S1P receptors, and SIP, SIP, SIP, SIP and S1P are each
  • S1P receptor modulators exhibiting agonist activity or antagonist activity at this receptor exhibit efficacy against a wide variety of diseases. It has been done. For example, it has been disclosed in Patent Document 1 that a compound acting on Edg-5 is effective for arteriosclerosis, renal fibrosis, pulmonary fibrosis, and hepatic fibrosis.
  • Patent Document 2 discloses that it is effective as an agent for treating and preventing respiratory diseases such as interstitial pneumonia, idiopathic interstitial pneumonia, lung cancer, and irritable pneumonitis.
  • compounds with Edg-1 agonist action are used for obstructive atherosclerosis and obstructive thromboangiitis Venous aneurysm such as, Baja disease, diabetic-urovicular peripheral artery disease, sepsis, vasculitis, nephritis, pneumonia, cerebral infarction, myocardial infarction, edema disease, arteriosclerosis, hemorrhoids, anal fissure, hemorrhoids, etc.
  • Venous aneurysm such as, Baja disease, diabetic-urovicular peripheral artery disease, sepsis, vasculitis, nephritis, pneumonia, cerebral infarction, myocardial infarction, edema disease, arteriosclerosis, hemorrhoids, anal fissure, hemorrhoids, etc.
  • Patent Document 3 Dissecting aortic aneurysm, angina pectoris, DIC, pleurisy, congestive heart failure, multiple organ failure, heart failure, burns, ulcerative colitis, Crohn's disease, heart transplant, kidney transplant, skin transplant, liver transplant, bone marrow transplant, It is disclosed in Patent Document 3 as being effective as a therapeutic and prophylactic agent for osteoporosis, chronic hepatitis, cirrhosis, chronic renal failure, and glomerulosclerosis. Furthermore, it has been reported that compounds having S1P receptor agonist activity regulate leukocyte migration (Non-patent Document 4, Non-patent Document 5), and a series of derivatives introduced in the aforementioned Non-patent Documents.
  • autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, lupus nephritis, systemic lupus erythematosus, Hashimoto's disease, multiple sclerosis, myasthenia gravis, I and type II diabetes, Crohn's disease, etc. It is effective for allergic diseases such as atopic dermatitis, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, allergic contact dermatitis, inflammatory diseases such as inflammatory bowel disease and ulcerative colitis (Patent Document 4, It is disclosed in Patent Document 5).
  • Patent Document 4 a phosphate derivative similar to the above (Patent Document 4) and (Patent Document 5) is also disclosed as an S1P receptor antagonist (Patent Document 6).
  • Patent Document 7 a phosphate derivative similar to the above (Patent Document 4) and (Patent Document 5) is also disclosed as an S1P receptor antagonist (Patent Document 6).
  • Patent Document 8 a phosphate derivative similar to the above (Patent Document 4) and (Patent Document 5) is also disclosed as an S1P receptor antagonist (Patent Document 6).
  • Patent Document 7 Patent Document 7
  • Patent Document 8 Patent Document 9
  • Patent Document 10 also disclose S1P receptor modulators.
  • the present inventors have conducted intensive studies with the aim of developing a compound having a modulating effect on S1P receptors involved in various diseases. We focused on acid derivatives and searched for a new type of S1P receptor modulator. Most recently, compounds having both an amino group and a carboxylic acid unit have been disclosed as S1P receptor agonists in (Patent Documents 11), (Patent Documents 12) and (Patent Documents 13). It is characterized by a structure in which a group is incorporated in the linking chain, and has a different structure from the compound of the present application, which is characterized by an ex amino acid, ⁇ amino acid, or ⁇ amino acid structure in which an amino group is introduced on the linking chain. is there.
  • Patent Document 1 WO0198301 pamphlet
  • Patent Document 2 WO03020313 Breadfruit
  • Patent Literature 3 WO02092068 Go broth
  • Patent document 4 pamphlet of WO0218395
  • Patent Document 5 WO02076995 pamphlet
  • Patent Document 6 JP-A-2003-137894
  • Patent Document 7 WO03040097 Breadfruit
  • Patent Document 8 WO02064616 pamphlet
  • Patent Document 9 WO02062389 No.
  • Patent Document 10 WO03051876 pamphlet
  • Patent Document 11 WO03061567 Breadfruit
  • Patent Document 12 WO03062248 pamphlet
  • Patent Document 13 WO03062252 Breadfruit
  • Non-patent literature l Y.Takuma et al., Mol.Cell.Endocrinol, 177, 3 (2001)
  • Non-Patent Document 2 Y.Igarashi, Ann, N.Y.Acad.Sci., 845, 19 (1998)
  • Non-Patent Document 3 H. Okazaki et al., Biochem.Biophs. Res.Commun., 190, 1104 (1993)
  • Non-Patent Document 4 S. Mandala et al., Science, 296, 346 (2002)
  • Non-Patent Document 5 V. Brinkmann et al., J. Biol. Chem., 277, 21453 (2002)
  • the problem to be solved by the present invention is to provide an aminocarboxylic acid derivative which has an excellent regulatory effect on S1P receptors and has few side effects.
  • the present inventors have conducted intensive studies to create a compound having S1P receptor modulatory activity and high safety.
  • the present inventors have found that a novel aminocarboxylic acid derivative having a different structure has a potent S1P receptor regulating action, and completed the present invention.
  • R is a phenyl group which may have a substituent or a carbon atom which may have a substituent 1
  • R is a hydrogen atom, halogen atom, torino, lomethyl group, carbon number 1
  • R is hydrogen atom
  • R is a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent, and 2 to 4 carbon atoms;
  • R is a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a benzyl group
  • X is 0, S, SO, SO
  • n is an integer of 24,
  • aminocarboxylic acid derivative according to 1) which is a compound represented by the formula, optical isomers and pharmacologically acceptable salts thereof and hydrates thereof,
  • the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the general formula (lb)
  • aminocarboxylic acid derivative according to 1) which is a compound represented by the formula, optical isomers and pharmacologically acceptable salts thereof and hydrates thereof,
  • R represents a phenyl group which may have a substituent or a carbon atom which may have a substituent
  • R represents a hydrogen atom, a halogen atom, a torino, a lomethyl group, a lower alkyl group having 14 to 14 carbon atoms or
  • R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group
  • R represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a lower alkyl group having 2 to 4 carbon atoms;
  • R is a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a benzyl group
  • X represents 0, S, SO, SO, NH or CH
  • n is an integer of 24,
  • a novel aminocarboxylic acid derivative and an addition salt thereof have an excellent S 1P receptor regulating action.
  • Compounds having such S1P receptor modulatory activity include arteriosclerosis, obstructive arteriosclerosis, obstructive thromboangitis, renal fibrosis, hepatic fibrosis, chronic bronchial asthma, diffuse hamartomatous pulmonary angiomyoma.
  • ARDS adult respiratory distress syndrome
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • interstitial pneumonia idiopathic interstitial pneumonia, lung cancer, irritable pneumonitis, Bajaja disease, diabetic neurobati peripheral arterial disease , Defeat Blood, vasculitis, nephritis, pneumonia, cerebral infarction, myocardial infarction, edema disease, varicose vein, dissecting aortic aneurysm, angina pectoris, DIC, pleurisy, congestive heart failure, multiple organ failure, swelling, Drugs for treatment and prevention of ulcerative colitis, Crohn's disease, etc., and drugs for prevention or treatment of rejection such as heart transplant, kidney transplant, skin transplant, liver transplant, bone marrow transplant, rheumatoid arthritis, lupus nephritis, systemic It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for erythematosus monolith, Hashimoto's disease, multiple s,
  • compositions represented by the general formula (1) in the present invention include hydrochloride, hydrobromide, acetate, trifluoroacetate, methanesulfonate, Acid addition salts such as citrate and tartrate are mentioned.
  • halogen atom represents a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom
  • trino, romethyl group means trifluoromethyl group
  • lower alkyl group having 11 to 10 carbon atoms means, for example, a straight or branched chain such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, etc.
  • Hydrocarbons having 1 to 10 carbon atoms.
  • lower alkyl group such as “lower alkyl group having 14 carbon atoms” and “lower alkoxy group having 14 carbon atoms” means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl and the like. Linear or branched hydrocarbons having 14 carbon atoms are mentioned.
  • optionally substituted phenyl group refers to a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, a trifluoromethyl group, a carbon atom number of 1 to 4 at any position on a benzene ring.
  • a group having an aralkyloxy group, a phenoxy group, a phenethyl group, a styryl group, a phenylethynyl group, and a cyclohexylmethyloxy group which may be substituted by
  • the “aralkyl group” in the “aralkyl group” and the “aralkyl group” is a benzyl group or a diphenyl group.
  • Examples include a methyl group, a phenethyl group and a phenylpropyl group.
  • the "lower aliphatic acetyl group having 115 carbon atoms" is, for example, a straight or branched chain such as a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, and a vivaloyl group.
  • lower aliphatic acetyl groups having 115 carbon atoms is, for example, a straight or branched chain such as a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, and a vivaloyl group.
  • lower aliphatic acetyl groups having 115 carbon atoms is, for example, a
  • a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent and "an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent” are defined on a branched or straight carbon chain. And those having a hydroxy group, a lower alkoxy group having 14 to 14 carbon atoms, a lower alkylsulfur group having 14 to 14 carbon atoms, a halogen atom, a phenyl group and a phenoxy group.
  • the "lower alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms” is, for example, a butyl group, an aryl group, a 1-probeyl group, an isopropyl group, a 1-butyl group, a 2-butenyl group, a 2-methylaryl group, Examples thereof include C2-C4 hydrocarbons having an unsaturated double bond such as a 3-butenyl group.
  • the “lower alkyl group having 2 to 4 carbon atoms” is, for example, an ethyl group, a 1-propyl group, a 2-propyl group, a 1-butyl group, a 2-butyl group, a 3-alkyl group. Examples thereof include C 2-4 hydrocarbons having an unsaturated triple bond such as a butynyl group.
  • Y is (CH 2), and R is carbon
  • Boc represents a t-butoxycarbol group
  • R, R, R, R, R, X and m are as defined above.
  • A represents a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom
  • R, R, X, and m are as described above.
  • reaction solvent methanol, ethanol, 1,4-dioxane, dimethylsulfoxide (DMSO), N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), or the like is used as a reaction solvent, and sodium hydride, potassium hydride,
  • the reaction can be carried out in the presence of an inorganic base such as sodium alkoxide, potassium alkoxide, potassium carbonate, sodium carbonate and the like, at a reaction temperature of 0 ° C. and under reflux with heating.
  • the reaction is carried out in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid, or with an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate. And a reaction temperature of 0 ° C-room temperature.
  • an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid
  • organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate.
  • a reaction temperature 0 ° C-room temperature.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution, and the reaction solvent is methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DM
  • the reaction can be carried out using F, DMSO, etc., at a reaction temperature of 0 ° C. while heating under reflux.
  • the compound represented by the general formula (3) can be produced by hydrolysis and then acid decomposition.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution, and using methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMF, DMSO, or the like as a reaction solvent.
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution
  • the temperature is 0 ° C and the mixture is heated to reflux to hydrolyze the ester moiety, and then in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, or methanol, ethanol, or THF. It is allowed to act in a mixed solution with an organic solvent such as 1,4-dioxane and ethyl acetate, and the reaction is carried out at a temperature of
  • the reaction is an alkylborane such as borane (BH) or 9-borabicyclo [3.3.1] nonane (9BBN).
  • alkylborane such as borane (BH) or 9-borabicyclo [3.3.1] nonane (9BBN).
  • NaHH lithium aluminum hydride
  • LiAlH 3 lithium aluminum hydride
  • other metal hydride complexes preferably water
  • LiBH Lithium borohydride
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of o ° C-reflux with heating, preferably at normal temperature, using ethanol, methanol or the like.
  • a reaction temperature of o ° C-reflux with heating preferably at normal temperature, using ethanol, methanol or the like.
  • B represents a halogen atom, a methanesulfo-loxy group, a p-toluenesulfo-loxy group, and R, R, R, Boc, X and m are as described above]
  • the sulfonate is used at 0 ° C-80 ° C with paratoluenesulfonyl chloride or methanesulfonyl chloride in the presence of an organic base such as pyridine and triethylamine using a solvent such as methylene chloride, chloroform and benzene.
  • an organic base such as pyridine and triethylamine
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform and benzene.
  • the reaction is carried out at room temperature to synthesize the corresponding sulfonic acid ester.
  • the compound is further reacted with sodium bromide, lithium bromide, sodium iodide, or potassium iodide using THF, acetonitrile, or preferably acetone as a reaction solvent, and heating at room temperature under reflux to produce a halogenated compound. You can do it.
  • Step 2-3 Can be produced by reacting the compound represented by the general formula (6) with NaCN or KCN (Step 2-3).
  • the reaction can be carried out at room temperature and at 100 ° C using THF, DMSO, DMF, or 1,4 dioxane as a solvent, optionally adding water.
  • the compound represented by the general formula (le) can be produced by hydrolyzing the compound represented by the general formula (7) (Step VI).
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution, using methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMF, DMSO, or the like as a reaction solvent.
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution, using methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMF, DMSO, or the like as a reaction solvent.
  • the reaction is carried out at 0 ° C while heating under reflux to hydrolyze the ester moiety, and then in an organic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid, or in methanol, ethanol,
  • organic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid, or in methanol, ethanol
  • the reaction is carried out in a mixed solution with an organic solvent such as THF, 1,4-dioxane and ethyl acetate, and the reaction can be carried out at 0 ° C.-normal temperature.
  • the compound represented by the general formula (1e) can also be produced by heating and refluxing the compound (7) in concentrated sulfuric acid or concentrated hydrochloric acid.
  • the reaction can be carried out by a commonly used method for converting an alcohol to an aldehyde.
  • a chromium oxide-pyridinium complex such as pyridinium chromate and pyridinium dichromate can be used.
  • DMSO oxidizers using various metal oxidizing agents such as manganese dioxide and various DMSO activators such as oxalyl chloride, trifluoroacetic anhydride, acetic anhydride, DCC and sulfur trioxide-pyridine complex.
  • the compound represented by the general formula (If) in the synthesis route 3 can be produced by acid-decomposing the compound represented by the general formula (9) (Step 3-3).
  • the reaction is performed in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid, or with an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate.
  • an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid
  • organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution, and using methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMF, DMSO, or the like as a reaction solvent.
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution
  • the temperature is 0 ° C.—the reaction can be carried out under heating to reflux.
  • the compound can also be produced by hydrolyzing the compound represented by the general formula (9) and then decomposing it with acid.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution, and using methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMF, DMSO, or the like as a reaction solvent.
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution
  • the temperature is 0 ° C and the mixture is heated to reflux to hydrolyze the ester moiety, and then in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, or methanol, ethanol, or THF. It is allowed to act in a mixed solution with an organic solvent such as 1,4-dioxane and ethyl acetate, and the reaction is carried out at a temperature of
  • a compound having a lower alkyl group or a benzyl group ie, a compound represented by the general formula (lh):
  • the reaction is carried out in the presence of a catalytic reduction catalyst such as palladium carbon, platinum carbon, platinum oxide, rhodium carbon, ruthenium carbon or the like, preferably using 5% palladium carbon poisoned with ethylenediamine, using ethanol, methanol, and THF.
  • a catalytic reduction catalyst such as palladium carbon, platinum carbon, platinum oxide, rhodium carbon, ruthenium carbon or the like, preferably using 5% palladium carbon poisoned with ethylenediamine, using ethanol, methanol, and THF.
  • the reaction can be carried out in a solvent such as DMF, ethyl acetate or the like, at normal temperature and 100 ° C under hydrogen pressure at normal pressure and pressure.
  • magnesium can be produced by allowing magnesium to act in methanol at 0 ° C.-room temperature.
  • the compound represented by the general formula (lh) in the synthesis route 4 can be produced by acid-decomposing the compound represented by the general formula (11) (Step 42).
  • the reaction is carried out in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid, or with an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate.
  • an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid
  • organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution, and using methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMF, DMSO, or the like as a reaction solvent.
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution
  • methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMF, DMSO, or the like as a reaction solvent.
  • the temperature is 0 ° C.—the reaction can be carried out under heating to reflux.
  • the reaction is carried out with aqueous sodium hydroxide, aqueous potassium hydroxide, aqueous lithium hydroxide, etc.
  • aqueous sodium hydroxide aqueous potassium hydroxide, aqueous lithium hydroxide, etc.
  • methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMF, DMSO, etc. are used as the reaction solvent at a reaction temperature of 0 ° C. while heating under reflux to hydrolyze the ester portion.
  • inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid, or mixed solutions with organic solvents such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate;
  • organic solvents such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate
  • Y is CH 2 OCH
  • R is the number of carbon atoms.
  • a compound which is a alkyl group or a benzyl group that is, a compound represented by the general formula (lj)
  • the reaction is carried out by using a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution and benzene, toluene, or xylene as a solvent, and using tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, Quaternary ammonium salts such as butylammonium and tetrabenzylammonium bromide can be prepared at 0 ° C. to 80 ° C., preferably at room temperature.
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution and benzene, toluene, or xylene as a solvent
  • tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide Quaternary ammonium salts such as butylam
  • the reaction is carried out in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid, or with an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate.
  • an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid
  • organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution, and using methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMF, DMSO or the like as a reaction solvent.
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution
  • methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMF, DMSO or the like as a reaction solvent.
  • the temperature is 0 ° C.—the reaction can be carried out under heating to reflux.
  • the compound can also be produced by hydrolyzing the compound represented by the general formula (12) and then decomposing it with acid.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution, and the reaction solvent is methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DM Using F, DMSO, etc., at a reaction temperature of 0 ° C and heating under reflux to hydrolyze the ester moiety, and then inorganic or organic acids such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • the reaction can be carried out at 0 ° C-normal temperature by acting in a medium or a mixed solution with an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane or ethyl acetate.
  • Y is CH 0 CHCO R and R is a low
  • the reaction can be carried out in the presence of rhodium acetate, using toluene, benzene, chloroform, and preferably methylene chloride as a solvent, at room temperature and under reflux with heating.
  • the compound represented by the general formula (11) can be produced by acid-decomposing the compound represented by the general formula (14) (Step 6-2).
  • the reaction is performed in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid, or with an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate.
  • an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid
  • organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate.
  • Y is CH 0 CHCO R
  • R is a hydrogen atom
  • the reaction is performed in the presence of a base such as an aqueous solution of sodium hydroxide, an aqueous solution of potassium hydroxide, or an aqueous solution of lithium hydroxide.
  • a base such as an aqueous solution of sodium hydroxide, an aqueous solution of potassium hydroxide, or an aqueous solution of lithium hydroxide.
  • the reaction can be carried out using F, DMSO, etc., at a reaction temperature of 0 ° C. while heating under reflux.
  • reaction can also be produced by hydrolyzing the compound represented by the general formula (14) and then subjecting it to acid decomposition.
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous solution of potassium hydroxide, or an aqueous solution of lithium hydroxide, using methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMF, DMSO, or the like as a reaction solvent.
  • the temperature is 0 ° C and the mixture is heated to reflux to hydrolyze the ester moiety, and then in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, or methanol, ethanol, or THF. It is allowed to act in a mixed solution with an organic solvent such as 1,4-dioxane and ethyl acetate, and the reaction is carried out at a temperature of 0 ° C.-normal temperature.
  • an organic solvent such as 1,4-dioxane and ethyl acetate
  • R represents a lower alkoxycarbocarbo having 1 to 4 carbon atoms.
  • reaction methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMSO, DMF, THF, or the like is used as a reaction solvent, and sodium hydride, potassium hydride, sodium alkoxide, potassium alkoxide, potassium carbonate, sodium carbonate, or the like is used.
  • the reaction can be carried out in the presence of an inorganic base at a reaction temperature of 0 ° C to reflux under heating, preferably at 80 ° C to 100 ° C.
  • the compound represented by the general formula (In) in the synthesis route 7 can be produced by acid-decomposing the compound represented by the general formula (16) (Step 7-2).
  • the reaction is carried out in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid, or with an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate.
  • an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid
  • organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate.
  • R is a carboxyl group
  • R is a hydrogen atom
  • Y is
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution, and the reaction solvent is methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DM
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution
  • the reaction solvent is methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DM
  • the reaction can be carried out using F, DMSO, etc., at a reaction temperature of 0 ° C. while heating under reflux.
  • the compound can also be produced by hydrolyzing the compound represented by the general formula (16) and then subjecting it to acid decomposition.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution, and using methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMF, DMSO or the like as a reaction solvent.
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution
  • the temperature is 0 ° C and the mixture is heated to reflux to hydrolyze the ester moiety, and then in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, or trifluoroacetic acid, or methanol, ethanol, or THF. It is allowed to act in a mixed solution with an organic solvent such as 1,4-dioxane and ethyl acetate, and the reaction is carried out at a temperature of
  • R is a hydroxymethyl group, and R is a group having 1 to 4 carbon atoms.
  • a compound wherein Y is (CH 2), that is, a lower alkyl group or a benzyl group, that is, a compound represented by the general formula (lp)
  • the reaction is an alkylborane derivative such as BH or 9BBN, (iBu) A1H, NaBH, LiBH,
  • Metal hydride complex compounds such as LiAlH, preferably lithium aluminum tributoxy hydride (
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of o ° C-heating under reflux, preferably at room temperature, using phenol or the like.
  • the compound represented by the general formula (lp) can be produced by acid-decomposing the compound represented by the general formula (18) (Step 8-2).
  • the reaction is carried out in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid, or with an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate.
  • an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid
  • organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate.
  • R is a hydroxymethyl group
  • R is a hydrogen atom
  • Y is
  • the reaction is carried out with aqueous sodium hydroxide, aqueous potassium hydroxide, aqueous lithium hydroxide, etc.
  • a base methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMF DMSO, or the like is used as a reaction solvent, and the reaction can be carried out at 0 ° C. while heating under reflux.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous solution of potassium hydroxide, or an aqueous solution of lithium hydroxide.
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous solution of potassium hydroxide, or an aqueous solution of lithium hydroxide.
  • an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, or methanol, ethanol, THF 1, 4 Dioxane, ethyl acetate
  • the reaction can be performed in a mixed solution with any organic solvent and at a reaction temperature of 0 ° C at room temperature.
  • the compound represented by the general formula (lp) can also be synthesized by the following synthesis route.
  • the reaction is an alkylborane derivative such as BH or 9BBN, (iBu) A1H, NaBH, LiAlH
  • a metal-hydrogen complex compound such as 3244, preferably LiBH, is used.
  • the reaction can be carried out using oxane, ethanol, methanol, or the like, at a reaction temperature of o ° C under heating to reflux, preferably at room temperature.
  • a general hydroxy-protecting group such as an acetyl group or a benzoyl group is used, or a silyl-type protecting group such as a t-butyldimethylsilyl group or a t-butyldifluorosilyl group is used.
  • a general hydroxy-protecting group such as an acetyl group or a benzoyl group
  • a silyl-type protecting group such as a t-butyldimethylsilyl group or a t-butyldifluorosilyl group is used.
  • the reaction can be carried out at 0 ° C.-room temperature using acetone, DMF, methylene chloride, methylene chloride, ethyl acetate, acetic acid and the like as a reaction solvent.
  • a reaction solvent in the case of the protected acyl-type hydroxy, methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMSO, DMF, THF, or the like is used as a reaction solvent, and an aqueous solution of sodium hydroxide or potassium hydroxide is used.
  • the reaction can be carried out in the presence of a base such as lithium hydroxide at a reaction temperature of 0 ° C.-normal temperature.
  • THF, DMF, 1,4-dioxane or the like is used as a solvent, and potassium fluoride, cesium fluoride, tetrabutylammonium-dimethyl fluoride is allowed to act at 0 ° C.-room temperature.
  • It can be manufactured by acid decomposition.
  • the reaction is performed in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, or trifluoroacetic acid, or in a mixed solution with an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, or ethyl acetate.
  • the reaction can be performed at a reaction temperature of 0 ° C-room temperature.
  • the reaction is carried out using potassium permanganate, lead tetraacetate, ruthenium tetroxide, preferably chromium oxide pyridine complex chromium oxide such as pyridinium chromate and pyridinium dichromate as an oxidizing agent.
  • the reaction can be carried out using acetone, DMF, methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, acetic acid, etc., at 0 ° C. and room temperature.
  • the compound represented by the general formula (lr) can be produced by acid-decomposing the compound represented by the general formula (20) (Step 10-2).
  • the reaction is performed in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid, or with an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate. And a reaction temperature of 0 ° C-room temperature.
  • an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid
  • organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate.
  • a reaction temperature 0 ° C-room temperature.
  • R is a hydroxymethyl group
  • R is a hydrogen atom
  • Y is
  • the reaction is carried out in the presence of an inorganic base such as sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium butoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium butoxide, THF, 1,4-dioxane, Using DMF, benzene, and toluene as reaction solvents, the reaction can be carried out at 0 ° C.-with heating under reflux, preferably at room temperature. In addition, it is preferable to carry out the reaction in a pyridine solvent with paratoluenesulfuric acid lid under reflux with heating, preferably at 80 ° C to 100 ° C.
  • halogenation in the case of halogenation, in the case of halogenation, in the presence of triphenylphosphine and imidazole, methylene chloride, THF, and 1,4-dioxane are used as reaction solvents, and carbon tetrachloride and tetraodor are used at 0 ° C to room temperature. It can be produced by reacting carbon fluoride or iodine.
  • the sulfonic acid ester is prepared by using a solvent such as methylene chloride, chloroform and benzene in the presence of an organic base such as pyridine or triethylamine in the presence of paratoluenesulfonyl chloride or methanesulfonate.
  • the corresponding sulfonic acid ester can be synthesized by reacting with honyl chloride at 0 ° C. to 80 ° C., preferably at room temperature. This compound is further reacted with sodium bromide, lithium bromide, sodium iodide or potassium iodide using THF, acetonitrile, or preferably acetone as a reaction solvent, and heating and refluxing at room temperature to produce a halogenated compound. You can do it.
  • reaction can be carried out at room temperature and 100 ° C using THF, DMSO, DMF, or 1,4 dioxane as a solvent, optionally adding water.
  • the compound represented by the general formula (Is) can be produced by hydrolyzing the compound represented by the general formula (24) (step 11-4).
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as an aqueous solution of sodium hydroxide, an aqueous solution of potassium hydroxide, or an aqueous solution of lithium hydroxide in the absence of a solvent or, in some cases, methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMSO, or the like, as a reaction solvent. And the reaction is preferably carried out under heating to reflux.
  • a base such as an aqueous solution of sodium hydroxide, an aqueous solution of potassium hydroxide, or an aqueous solution of lithium hydroxide in the absence of a solvent or, in some cases, methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMSO, or the like.
  • R is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a benzyl group
  • R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 14 carbon atoms
  • R R R R X represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 14 carbon atoms
  • R is a t-butyldimesylsilyl group, a t-butyldiphenylsilyl group, a methoxymethyl
  • the corresponding silyl chloride can be allowed to act at 0 ° C. and room temperature in the presence of an organic base such as triethylamine, pyridin and diisopropylethylamine using setonitrile, methylene chloride, preferably DMF as a solvent.
  • an organic base such as triethylamine, pyridin and diisopropylethylamine using setonitrile, methylene chloride, preferably DMF as a solvent.
  • an organic base such as triethylamine, pyridine or diisopropylethylamine.
  • the corresponding acid halide or alklyhalide can act.
  • a commonly used method for converting alcohol to aldehyde can be used.
  • a chromium oxide pyridin complex such as pyridinium chromate and pyridinium dichromate, chromium oxide, silver carbonate, manganese dioxide, and the like can be used.
  • DMSO using various metal oxidizing agents or various DMS O activators such as oxalyl chloride, trifluoroacetic anhydride, acetic anhydride, DCC, and sulfur trioxide-pyridine complex.
  • the compound represented by the general formula (It) can be produced by acid-decomposing the compound represented by the general formula (27) (Step 12-4).
  • R is a methoxymethyl group
  • acetic acid hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid
  • a method which can be carried out by the above-described acid decomposition method is more preferably a method of reacting tetrabutylammonium-dimethyl fluoride, KF, and CsF with THF as a solvent at 0 ° C.-normal temperature, followed by acid decomposition.
  • the compound represented by the general formula (it) can be produced by hydrolyzing the compound represented by the general formula (it).
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution, and using methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMF, DMSO, or the like as a reaction solvent.
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution
  • methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMF, DMSO, or the like as a reaction solvent.
  • the temperature is 0 ° C.—the reaction can be carried out under heating to reflux.
  • the compound can also be produced by hydrolyzing the compound represented by the general formula (27) and then subjecting it to acid decomposition.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as an aqueous solution of sodium hydroxide, an aqueous solution of potassium hydroxide, or an aqueous solution of lithium hydroxide, using methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMF, DMSO, or the like as a reaction solvent.
  • a base such as an aqueous solution of sodium hydroxide, an aqueous solution of potassium hydroxide, or an aqueous solution of lithium hydroxide
  • the temperature is 0 ° C and the mixture is heated to reflux to hydrolyze the ester moiety, and then in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, or methanol, ethanol, or THF. It is allowed to act in a mixed solution with an organic solvent such as 1,4-dioxane and ethyl acetate, and the reaction is carried out at
  • R 44 is a lower alkoxymethyl group
  • R is a lower alkyl group or a benzyl group having 14 carbon atoms
  • Y is
  • the reaction is carried out in the presence of a catalytic reduction catalyst such as palladium carbon, platinum carbon, platinum oxide, rhodium carbon, ruthenium carbon or the like, preferably using 5% palladium carbon poisoned with ethylenediamine, using ethanol, methanol and THF. , DMF, ethyl acetate, etc., at normal temperature and 100 ° C under hydrogen pressure under normal pressure and pressure. It can also be produced by allowing magnesium to act in methanol at 0 ° C.-room temperature.
  • a catalytic reduction catalyst such as palladium carbon, platinum carbon, platinum oxide, rhodium carbon, ruthenium carbon or the like, preferably using 5% palladium carbon poisoned with ethylenediamine, using ethanol, methanol and THF. , DMF, ethyl acetate, etc.
  • R is a methoxymethyl group, acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid,
  • a silyl group it is also possible to carry out the acid decomposition method described above. More preferably, a method is used in which THF is used as a solvent to react with tetrabutylammonium-dimethyl fluoride, KF, and CsF at 0 ° C.-room temperature and then acid decomposition is performed. .
  • the compound represented by the general formula (lv) can also be produced by reducing the compound represented by the general formula (It) (step 13-3).
  • the reaction is carried out in the presence of a catalytic reduction catalyst such as palladium carbon, platinum carbon, platinum oxide, rhodium carbon, ruthenium carbon or the like, preferably using 5% palladium carbon poisoned with ethylenediamine, using ethanol, methanol, and THF. , DMF, ethyl acetate, etc., at a normal temperature and 100 ° C. under a hydrogen pressure under normal pressure and pressure. It can also be produced by allowing magnesium to act in methanol at 0 ° C.-room temperature.
  • a catalytic reduction catalyst such as palladium carbon, platinum carbon, platinum oxide, rhodium carbon, ruthenium carbon or the like, preferably using 5% palladium carbon poisoned with ethylenediamine, using ethanol, methanol, and THF. , DMF, ethyl acetate, etc.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution, and using methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMF, DMSO or the like as a reaction solvent.
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution
  • methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMF, DMSO or the like as a reaction solvent.
  • the temperature is 0 ° C.—the reaction can be carried out under heating to reflux.
  • the compound represented by the general formula (lv) can also be produced by hydrolyzing the compound represented by the general formula (29) followed by acid decomposition.
  • R is a t-butyldimethylsilyl group or a t-butyldifluorosilyl group
  • THF is used as a solvent.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous hydroxide solution of lithium, or an aqueous solution of lithium hydroxide.
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous hydroxide solution of lithium, or an aqueous solution of lithium hydroxide.
  • an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, or trifluoroacetic acid, or in methanol, ethanol, THF 1,4-dioxane, or acetic acid.
  • the reaction can be carried out in a mixed solution with an organic solvent such as ethyl, at a reaction temperature of 0 ° C. at room temperature.
  • R is a lower alkyl group having 14 carbon atoms or a benzyl group
  • Y is
  • the reaction is performed using a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution and benzene, toluene, or xylene as a solvent, and using tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, Quaternary ammonium salts such as butylammonium and tetrabenzylammonium bromide can be prepared in a catalytic amount at 0 ° C. to 80 ° C., preferably at room temperature.
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution and benzene, toluene, or xylene as a solvent
  • tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide Quaternary ammonium salts such
  • the compound represented by the general formula (lx) in the synthesis route 14 can be produced by acid-decomposing the compound represented by the general formula (30) (Step 142).
  • R is a methoxymethyl group, acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid,
  • a silyl group it is also possible to carry out the acid decomposition method described above. More preferably, a method is used in which THF is used as a solvent to react with tetrabutylammonium-dimethyl fluoride, KF, and CsF at 0 ° C.-room temperature and then acid decomposition is performed. .
  • R represents a hydroxymethyl group
  • R is a hydrogen atom and Y is CH 2 OCH
  • the compound represented by the general formula (1x) can be produced by hydrolyzing the compound represented by the general formula (lx).
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution, and the reaction solvent is methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DM
  • the reaction can be carried out using F, DMSO, etc., at a reaction temperature of 0 ° C. while heating under reflux.
  • the compound can also be produced by hydrolyzing the compound represented by the general formula (30) and then subjecting it to acid decomposition.
  • reaction temperature is 0.
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution, using methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMF, DMSO, or the like as a reaction solvent, and the reaction temperature is 0.
  • R is carbon number 1
  • the reaction is performed using a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution and benzene, toluene, or xylene as a solvent, using tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, Quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium amide and tetrabenzylammonium bromide can be prepared in catalytic amounts at 0 ° C to 80 ° C, preferably at room temperature. it can.
  • the compound represented by the general formula (lz) can be produced by acid-decomposing the compound represented by the general formula (31) (Step 15-2).
  • the reaction is carried out in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid, or with an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate.
  • an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid
  • organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate.
  • R is a hydrogen atom
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution, using methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMF, DMSO or the like as a reaction solvent.
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution
  • the reaction can be carried out at a temperature of 0 ° C. while heating under reflux.
  • the compound can also be produced by hydrolyzing the compound represented by the general formula (31) and then decomposing it with acid.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution, and the reaction solvent is methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DM Using F, DMSO, etc., at a reaction temperature of 0 ° C and heating under reflux to hydrolyze the ester moiety, and then inorganic or organic acids such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • the reaction can be carried out at 0 ° C-normal temperature by acting in a medium or a mixed solution with an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane or ethyl acetate.
  • R is a hydrogen atom
  • Y is (CH)
  • R is a hydrogen atom
  • reaction solvents methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMSO, DMF, THF and the like are used as reaction solvents, and sodium hydride, potassium hydride, sodium alkoxide, potassium alkoxide, potassium carbonate, sodium carbonate and the like are used.
  • the reaction can be carried out in the presence of an inorganic base at a reaction temperature of 0 ° C to reflux under heating, preferably at 80 ° C to 100 ° C.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution, and using methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMF, DMSO, or the like as a reaction solvent.
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution
  • methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMF, DMSO, or the like as a reaction solvent.
  • the temperature is 0 ° C.—the reaction can be carried out under heating to reflux.
  • potassium hydroxide is allowed to act at 50 ° C. in an ethanol solvent.
  • R represents a lower alkyl group having 14 to 14 carbon atoms
  • R, R, R, R, X, and m are as defined above. Street
  • a general method for converting a carboxyl group into olebamate can be used.
  • DPPA DPPA
  • a benzene or toluene solvent in the presence of a base such as triethylamine, and then added with a lower alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, or t-butanol to continue heating and stirring.
  • a base such as triethylamine
  • a lower alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, or t-butanol
  • the reaction can be carried out under heating and stirring, preferably under heating to reflux, using only lower alcohol as a reaction solvent.
  • the reaction is carried out using methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMSO, DMF, THF, or the like as a reaction solvent in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution.
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution.
  • the temperature is 0 ° C—under reflux with heating, preferably 80. C-1 100.
  • R is a hydrogen atom
  • R is a hydrogen atom
  • the reaction is an alkylborane derivative such as BH or 9BBN, (iBu) A1H, NaBH, LiAlH
  • a metal-hydrogen complex compound such as 3244, preferably LiBH, is used.
  • the reaction can be carried out using oxane, ethanol, methanol, or the like, at a reaction temperature of o ° C under heating to reflux, preferably at room temperature.
  • the reaction can be carried out using a commonly used method for converting alcohol to aldehyde.
  • chromium pyridinium complexes such as pyridinium chromate and pyridinium dichromate
  • metal oxidants such as chromium oxide, silver carbonate and manganese dioxide, oxalyl chloride, trifluoroacetic anhydride, acetic anhydride, DCC, sulfur trioxide-
  • Examples include DMSO oxidation using various DMS O activators such as pyridine complexes.
  • the compound represented by the general formula (1C) can be produced by hydrolyzing the compound represented by the general formula (38) (step 17-4).
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution, using methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMF, DMSO, or the like as a reaction solvent, and the reaction temperature.
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution
  • methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMF, DMSO, or the like as a reaction solvent
  • R is a hydrogen atom
  • R is a hydrogen atom
  • Y is (CH).
  • the reaction is carried out in the presence of a catalytic reduction catalyst such as palladium carbon, platinum carbon, platinum oxide, rhodium carbon, ruthenium carbon or the like, preferably using 5% palladium carbon poisoned with ethylenediamine, using ethanol, methanol and THF. , DMF, ethyl acetate, etc., at normal temperature and 100 ° C under hydrogen pressure under normal pressure and pressure.
  • a catalytic reduction catalyst such as palladium carbon, platinum carbon, platinum oxide, rhodium carbon, ruthenium carbon or the like, preferably using 5% palladium carbon poisoned with ethylenediamine, using ethanol, methanol and THF. , DMF, ethyl acetate, etc., at normal temperature and 100 ° C under hydrogen pressure under normal pressure and pressure.
  • magnesium It can also be produced by operating at o ° c-room temperature in a furnace.
  • the compound represented by the general formula (1D) can be produced by hydrolyzing the compound represented by the general formula (39) (step 18-2).
  • the reaction is performed using methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMSO, DMF, THF, or the like as a reaction solvent in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution.
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution.
  • the temperature is 0 ° C-under heating reflux, preferably
  • the compound can also be produced by reducing the compound represented by the general formula (1C) (Step 18-3).
  • the reaction is carried out in the presence of a catalytic reduction catalyst such as palladium carbon, platinum carbon, platinum oxide, rhodium carbon, ruthenium carbon or the like, preferably using 5% palladium carbon poisoned with ethylenediamine, using ethanol, methanol and THF. , DMF, ethyl acetate, etc., at normal temperature and 100 ° C under hydrogen pressure under normal pressure and pressure. It can also be produced by allowing magnesium to act in methanol at 0 ° C.-room temperature.
  • a catalytic reduction catalyst such as palladium carbon, platinum carbon, platinum oxide, rhodium carbon, ruthenium carbon or the like, preferably using 5% palladium carbon poisoned with ethylenediamine, using ethanol, methanol and THF. , DMF, ethyl acetate, etc.
  • R is a hydrogen atom
  • R is a hydrogen atom
  • Y is (CH 2)
  • the reaction is an alkylborane derivative such as BH or 9BBN, (iBu) A1H, NaBH, LiBH,
  • Metal hydride complex compounds such as LiAlH, preferably lithium aluminum tributoxy hydride (
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of o ° C-heating under reflux, preferably at room temperature, using phenol or the like.
  • halogenation in the case of halogenation, methyl tetrachloride, THF, and 1,4-dioxane are used as reaction solvents in the presence of triphenylphosphine and imidazole, and carbon tetrachloride and tetraodor are used at 0 ° C to room temperature. It can be produced by reacting carbon fluoride or iodine.
  • the sulfonate is used at 0 ° C-80 ° C with paratoluenesulfonyl chloride or methanesulfonyl chloride in the presence of an organic base such as pyridine and triethylamine using a solvent such as methylene chloride, chloroform and benzene.
  • an organic base such as pyridine and triethylamine
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform and benzene.
  • the reaction is carried out at room temperature to synthesize the corresponding sulfonic acid ester.
  • the compound is further reacted with sodium bromide, lithium bromide, sodium iodide, or potassium iodide using THF, acetonitrile, or preferably acetone as a reaction solvent, and heating at room temperature under reflux to produce a halogenated compound. You can do it.
  • reaction can be carried out at room temperature and 100 ° C using THF, DMSO, DMF, or 1,4-dioxane as a solvent, optionally adding water.
  • THF tetrahydrofuran
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMF dimethyl sulfoxide
  • 1,4-dioxane 1,4-dioxane
  • the reaction is performed using methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMSO, DMF, THF, or the like as a reaction solvent in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution.
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution.
  • the reaction can be performed at a temperature of 0 ° C with heating under reflux.
  • a general method for converting a carboxyl group into olebamate can be used.
  • DPPA DPPA
  • a benzene or toluene solvent in the presence of a base such as triethylamine, and then added with a lower alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, or t-butanol to continue heating and stirring.
  • a base such as triethylamine
  • a lower alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, or t-butanol
  • the reaction can be carried out under heating and stirring, preferably under heating to reflux, using only lower alcohol as a reaction solvent.
  • the compound represented by the above general formula (1E) in the synthesis route 19 is represented by the above general formula (44) Can be produced by hydrolyzing the compound (Step 19-6).
  • the reaction is performed using methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMSO, DMF, THF, or the like as a reaction solvent in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution.
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution.
  • the temperature is 0 ° C-under heating reflux, preferably
  • a compound in which X is SO or SO in each of the general formulas is a compound in which the corresponding X is S.
  • reaction was performed using 1,4-dioxane, DMSO, DMF, THF, methylene chloride, chloroform, etc. as the reaction solvent, and using potassium permanganate, metaclo-peroxybenzoic acid, and hydrogen peroxide as the oxidizing agent.
  • the reaction can be carried out at 0 ° C.—with heating under reflux, preferably at room temperature.
  • the target product was obtained as a colorless oily substance in the same manner as in Reference Example 58 using 3-benzyloxyphenol-boric acid and 2-fluoro-4-hydroxybenzaldehyde.
  • the obtained powder was dissolved in DMF (50 mL), potassium carbonate (1.04 g) and benzyl bromide (0.602 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours.
  • the reaction solution was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the target substance as a brown oil.

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Abstract

　一般式（１）で表される優れたスフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体調節作用を有するアミノカルボン酸誘導体（具体例：３−アミノ−６−[４−（３−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−２−クロロフェニル]−３−ヒドロキシメチルヘキサン酸）。

Description

明 細 書
アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及び S IP受容体調節剤
技術分野
[0001] 本発明は、 S1P (スフインゴシン- 1-リン酸)受容体調節剤として有用なァミノカルボ ン酸誘導体とその付加塩並びにその水和物に関する。
背景技術
[0002] 1—リン酸 (以下 S1Pと略記）は、スフインゴシン代謝における中間代 謝物にすぎないとみなされていたが、細胞増殖促進作用や細胞運動機能の制御作 用を有することが報告されるに至り、アポトーシス作用、細胞形態調節作用、血管収 縮などの多彩な生理作用を発揮する新しい脂質メディエーターであることが明らかと なってきている (非特許文献 1、非特許文献 2)。この脂質は細胞内セカンドメッセンジ ヤーとしての作用と、細胞間メディエーターとしての二つの作用を併せ持つ力 特に 細胞間メディエーターとして作用に関する研究が活発に行なわれており、細胞膜表 面上に存在する複数の G蛋白質共役型受容体 (Endothelial
ifferentiation Gene, EDG)を介して情報伝達がなされていることが報告されている（ 非特許文献 1、非特許文献 3)。現在 S1P受容体には Edg-1、 Edg-3、 Edg-5、 Edg-6 及び Edg-8の 5つのサブタイプが知られており、各々 SIP、 SIP、 SIP、 SIP、 S1Pとも
1 3 2 4 5 呼ばれている。
[0003] これら S1P受容体に対する様々な研究から、この受容体へのァゴニスト活性あるい はアンタゴ-スト活性を示す、いわゆる S1P受容体調節剤が多岐にわたる疾患に対 し有効性を発揮する報告がなされるようになった。例えば Edg-5に作用する化合物が 動脈硬化症、腎線維症、肺線維症、肝線維症に有効であることが（特許文献 1)に開 示されている。又、 Edg-1、 Edg-3又は Edg-5へ作用する化合物が、慢性気管支喘息 、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群 (ARDS)、慢性閉塞性肺 疾患 (COPD)、間質性肺炎、特発性間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎などの呼吸 器疾患の治療及び予防剤として有効であることが (特許文献 2)に開示されている。さ らに Edg-1ァゴニスト作用を有する化合物が閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎 、バージャ一病、糖尿病性-ュロバチ一の末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、 肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、動脈硬化症、痔核、裂肛、痔ろうなどの静 脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、 DIC、胸膜炎、うつ血性心不全、多臓器不全、とこ ずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髄 移植、骨粗しょう、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全、腎糸球体硬化症の治療及び予 防剤として有効であることが（特許文献 3)に開示されている。さらに、 S1P受容体ァゴ 二スト活性を有する化合物が白血球の遊走を調節することが (非特許文献 4、非特許 文献 5)に報告され、又前述の非特許文献に紹介された一連の誘導体が各種臓器移 植、 GVHDに対する有効性以外に関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリテマトー デス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、 I及び Π型糖尿病、クローン病などの 自己免疫疾患、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレル ギー性接触皮膚炎などのアレルギー性疾患、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎などの 炎症性疾患に有効であることが (特許文献 4、特許文献 5)に開示されている。又、上 記 (特許文献 4)ならびに (特許文献 5)に類似したリン酸誘導体が S 1P受容体拮抗薬 として (特許文献 6)にも開示されている。その他、（特許文献 7)、（特許文献 8)、（特 許文献 9)及び (特許文献 10)といった特許文献にも S1P受容体調節剤が開示され ている。
[0004] 本発明者らは様々な疾患に関与する S1P受容体に対して調節作用を有する化合 物の開発を目的に鋭意研究を行った結果、従来の化合物とは構造を事にするアミノ カルボン酸誘導体に着目し、新しいタイプの S1P受容体調節剤の探索を行った。な お、ごく最近になってァミノ基とカルボン酸ユニットを同時に有する化合物が S1P受 容体ァゴニストとして (特許文献 11)、（特許文献 12)及び (特許文献 13)に開示され たが、これらはアミノ基を連結鎖内に組み込んだ構造を特徴としており、アミノ基を連 結鎖上に導入した ex アミノ酸、 β アミノ酸、又は γ アミノ酸構造を特徴とする本願 の化合物とは構造を異にするものである。
[0005] 特許文献 1： WO0198301号パンフレット
特許文献 2： WO03020313号パンフレツ卜
特許文献 3： WO02092068吾パンフレツ卜 特許文献 4 :WO0218395号パンフレット
特許文献 5： WO02076995号パンフレツ卜
特許文献 6：特開 2003— 137894号公報
特許文献 7 :WO03040097号パンフレツ卜
特許文献 8： WO02064616号パンフレット
特許文献 9 :WO02062389号パンフレツ卜
特許文献 10 :WO03051876号パンフレット
特許文献 11 :WO03061567号パンフレツ卜
特許文献 12： WO03062248号パンフレット
特許文献 13： WO03062252号パンフレツ卜
非特許文献 l :Y.Takuma et al., Mol. Cell. Endocrinol, 177, 3(2001)
非特許文献 2 : Y. Igarashi, Ann, N.Y. Acad. Sci., 845, 19(1998)
非特許文献 3 : H. Okazaki et al., Biochem. Biophs. Res. Commun., 190, 1104(1993) 非特許文献 4 : S. Mandala et al., Science, 296, 346(2002)
非特許文献 5 : V. Brinkmann et al., J. Biol. Chem., 277, 21453(2002)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明が解決しょうとする課題は、 S1P受容体に対し優れた調節作用を有し、かつ 副作用の少ないアミノカルボン酸誘導体を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、 S1P受容体調節作用を有し、かつ安全性の高い化合物を創製す ベく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られている S1P受容体調節剤とは構造を 異にした新規なアミノカルボン酸誘導体が強力な S1P受容体調節作用を有すること を見出し、本発明を完成した。
[0008] 即ち、本発明は
1) 一般式 (1) [0009] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0010] [式中、 Rは置換基を有しても良いフエニル基又は置換基を有しても良い炭素数 1
1 一
10のアルキル基を、
Rは水素原子、ハロゲン原子、トリノ、ロメチル基、炭素数 1
2 一 4の低級アルキル基又 は炭素数 1一 4の低級アルコキシ基を、 Rは水素原子、炭素数 1
3 一 4の低級アルキル 基又はフエニル基を、
Rは水素原子、置換基を有しても良い炭素数 1一 4の低級アルキル基、炭素数 2— 4
4
の低級アルケニル基、炭素数 2— 4の低級アルキニル基、カルボキシル基、炭素数 1 一 4の低級アルコキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、 CH OCH CO H
2 2 2 又は CH OCH CO R (Rは炭素数 1
2 2 2 6 6 一 4の低級アルキル基又はべンジル基)を、
Rは水素原子、炭素数 1一 4の低級アルキル基又はベンジル基を、
5
Xは 0、 S、 SO、 SO
2、 NH又は CHを、
2
mは 2 4の整数を、
Yは CH=CHゝ CH OCH CH は 0 2の整数）又は CH 0CHCO Rを示す]
2 2、（ ) n (n
2 2 2 5 で表されることを特徴とするアミノカルボン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的 に許容しうる塩並びにその水和物、
[0011] 2)前記一般式（1)で表される化合物が、一般式（la)
[0012] [化 2]
Figure imgf000005_0002
[0013] [式中、 X、 Y、 R、 R及び mは前記定義に同じ]
2 4
で表される化合物であることを特徴とする 1)に記載のアミノカルボン酸誘導体、その 光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
[0014] 3)前記一般式（la)において Rが塩素原子であることを特徴とする 2)に記載のァミノ
2 カルボン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和 物、
[0015] 4)前記一般式（1)で表される化合物が、一般式（lb)
[0016] [化 3]
(1 b)
Figure imgf000006_0001
[0017] [式中、 pは 5— 10の整数示し、 X、 Y、 R 、 R及び mは前記定義に同じ]
2 4
で表される化合物であることを特徴とする 1)に記載のアミノカルボン酸誘導体、その 光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
[0018] 5)前記一般式（lb)において Rが塩素原子であることを特徴とする 4)に記載のァミノ
2
アルコール誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和 物。
[0019] 6) 前記一般式（1)で示される化合物が、
3—ァミノ— 6— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 3— ヒドロキシメチルへキサン酸、
3—ァミノ— 6— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 3— ヒドロキシプロピルへキサン酸、
3—ァミノ— 6— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 3— プロピルへキサン酸、
3—ァリルー 3—ァミノ— 6— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロロフ ェ -ル]へキサン酸、
3—ァミノ— 5— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 3— ヒドロキシメチルペンタン酸、
3—ァミノ— 5— [4— (4—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ二ル]— 3— ヒドロキシメチルペンタン酸、
3—ァミノ— 5— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 3— ヒドロキシプロピルペンタン酸、 3—ァミノ— 5— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル） 2 クロ口フエ-ル]— 3— プロピノレペンタン酸、
3—ァリルー 3—ァミノ— 5— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロロフ ェ -ル]ペンタン酸又は 2—ァミノ— 2 プロピル [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスル ファ -ル) 2—クロロフヱ-ル] 酪酸である 1)に記載のアミノカルボン酸誘導体及び 薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
[0020] 7) 一般式（1)
[0021] [化 4]
Figure imgf000007_0001
[0022] [式中、 Rは置換基を有しても良いフエニル基又は置換基を有しても良い炭素数 1
1 一
10のアルキル基を、
Rは水素原子、ハロゲン原子、トリノ、ロメチル基、炭素数 1一 4の低級アルキル基又
2
は炭素数 1一 4の低級アルコキシ基を、
Rは水素原子、炭素数 1一 4の低級アルキル基又はフエ-ル基を、
3
Rは水素原子、置換基を有しても良い炭素数 1一 4の低級アルキル基、 2— 4の低級
4
ァルケ-ル基、炭素数 2— 4の低級アルキ-ル基、カルボキシル基、炭素数 1一 4の 低級アルコキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、 CH OCH CO H又は
2 2 2
CH OCH CO R (Rは炭素数 1
6 6 一 4の低級アルキル基又はべンジル基)を、
2 2 2
Rは水素原子、炭素数 1一 4の低級アルキル基又はベンジル基を、
5
Xは 0、 S、 SO、 SO、 NH又は CHを、
2 2
mは 2 4の整数を、
Yは CH=CHゝ CH OCH、（CH ) n (nは 0 2の整数）又は CH 0CHCO Rを示す]
2 2 2 2 2 5 で表されることを特徴とするアミノカルボン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的 に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とする S1P受 容体調節剤、
[0023] 8)前記一般式（1)で示される化合物が、一般式（la) [0024] [化 5]
Figure imgf000008_0001
[0025] [式中、 X、 Y、 R、 R及び mは前記定義に同じ]
2 4
で表されるアミノカルボン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩 並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする 7)に 記載の S1P受容体調節剤、
[0026] 9)前記一般式（1)で表される化合物が、一般式（lb)
[0027] [化 6] (1 b)
Figure imgf000008_0002
[0028] [式中、 pは 6— 10の整数を示し、 X、 Y、 R 及び mは前記定義に同じ]
2、 R
4
で表されるアミノカルボン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩 並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする 7)に 記載の S1P受容体調節剤、
[0029] 10)上記 1)一 6)のいずれか 1項に記載されたァミノカルボン酸誘導体、その光学異 性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効 成分として含有する医薬、
に関するものである。
発明の効果
[0030] 上述のように、本発明は、新規なアミノカルボン酸誘導体とその付加塩が優れた S 1P 受容体調節作用を有することを見出したものである。このような S1P受容体調節作用 を有する化合物は、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、腎繊維 症、肝繊維症、慢性気管支喘息、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫 症候群 (ARDS)、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、間質性肺炎、特発性間質性肺炎、 肺癌、過敏性肺臓炎、バージャ一病、糖尿病性ニューロバチ一の末梢動脈疾患、敗 血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、静脈瘤、解離性大 動脈瘤、狭心症、 DIC、胸膜炎、うつ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰 瘍性大腸炎、クローン病などの治療及び予防薬として、又、心移植、腎移植、皮膚移 植、肝移植、骨髄移植などの拒絶反応の予防又は治療薬、関節リウマチ、ループス 腎炎、全身性エリトマト一デス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病、アト ピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎 等の予防又は治療薬として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0031] 本発明における上記一般式（1)、一般式（la)及び一般式（lb)は新規ィヒ合物であ る。
[0032] 本発明における一般式（1)で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、塩 酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クェン酸塩 、酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。
[0033] 又、本発明の一般式（1)において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭 素原子、ヨウ素原子を表し、「トリノ、ロメチル基」とはトリフルォロメチル基、トリクロロメチ ル基を表し、「炭素数 1一 10の低級アルキル基」とは、例えばメチル、ェチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、 tーブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチルなど の直鎖もしくは分岐した炭素数 1一 10の炭化水素が挙げられる。「炭素数 1一 4の低 級アルキル基」、「炭素数 1一 4の低級アルコキシ基」、などの「低級アルキル基」とは 、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 t ブチルなどの直鎖もしく は分岐した炭素数 1一 4の炭化水素が挙げられる。「置換基を有しても良いフエ-ル 基」とはベンゼン環の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子な どのハロゲン原子、トリフルォロメチル基、炭素数 1一 4の低級アルキル基、炭素数 1 一 4の低級アルコキシ基、フエ-ル基、ァラルキル基、炭素数 1一 5の低級脂肪族ァ シル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又は炭素数 1一 4低級アルコキシ基で置換されて いても良いァラルキルォキシ基、フエノキシ基、フエネチル基、スチリル基、フエ-ルェ チニル基、シクロへキシルメチルォキシ基を有するものが挙げられる。又ここでいう「 ァラルキル基」、「ァラルキルォキシ基」の「ァラルキル基」とはべンジル基、ジフエ-ル メチル基、フエネチル基、フエ-ルプロピル基が挙げられる。又、「炭素数 1一 5の低 級脂肪族ァシル基」とは、例えばホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル 基、イソプチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ビバロイル基などの直鎖もしくは分 岐した炭素数 1一 5の低級脂肪族ァシル基が挙げられる。又「置換基を有しても良い 炭素数 1一 4の低級アルキル基」、「置換基を有しても良い炭素数 1一 10のアルキル 基」とは分岐あるいは直鎖状の炭素鎖上にヒドロキシ基、炭素数 1一 4の低級アルコ キシ基、炭素数 1一 4の低級アルキルスルファ-ル基、ハロゲン原子、フエ-ル基、フ エノキシ基を有するものが挙げられる。「炭素数 2— 4の低級アルケニル基」とは例え ばビュル基、ァリル基、 1 プロべ-ル基、イソプロべ-ル基、 1ーブテュル基、 2—ブテ ニル基、 2—メチルァリル基、 3—ブテニル基などの不飽和 2重結合を有する炭素数 2 一 4の炭化水素が挙げられる。「炭素数 2— 4の低級アルキ-ル基」とは例えばェチ- ル基、 1 プロピ-ル基、 2 -プロピ-ル基、 1 プチ-ル基、 2—プチ-ル基、 3 -ブチ ニル基などの不飽和 3重結合を有する炭素数 2— 4の炭化水素が挙げられる。
[0034] 本発明によれば、上記一般式（1)で表される化合物のうち Yが (CH )で、 Rが炭素
2 0 5 数 1一 4の低級アルキル基又はべンジル基である化合物、すなわち一般式（ 1 c) [0035] [化 7]
(1 c)
Figure imgf000010_0001
[0036] [式中、1^、1^、1^、1^、 及び111は前述の通り]
1 2 3 6
で表される化合物は、例えば以下に示すような経路により製造することができる。
[0037] <合成経路 1 >
[0038] [化 8]
Figure imgf000010_0002
(2) (3)
[0039] 合成経路 1で一般式 (3) [0040] [化 9]
(3)
Figure imgf000011_0001
[0041] [式中、 Bocは t ブトキシカルボ-ル基を示し、 R、 R、 R、 R、 R、 X及び mは前述の
1 2 3 4 6
通り]
で表される化合物は、一般式（2)
[0042] [化 10]
Figure imgf000011_0002
[0043] [式中、 Aは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示し、 R、 R、 X及び mは前述の通り]
1 2
で表される化合物と一般式 (4)
[0044] [化 11]
,C02Ft6
BocR3N— (4)
R4
[0045] [式中、 R、R、R及び Bocは前述の通り]
3 4 6
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（ェ 程 1—1)。
[0046] 反応はメタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、ジメチルスルホキシド（DMSO) 、 N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、テトラヒドロフラン (THF)などを反応溶媒とし て用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキ シド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては 0°C 一加熱還流下にて行うことができる。又、 THFを溶媒としてリチウムジイソプリピルアミ ド（LDA)、リチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルァ ミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドを塩基とし て用い、場合によってはへキサメチルホスホリルトリアミドゃ N, N, Ν' , Ν，-テトラメチ ルエチレンジァミンをカ卩え、 -78°C—常温下にて行うことができる。 [0047] 合成経路 1で一般式（lc)で表される化合物は、上記一般式（3)で表される化合物 を酸分解することによって製造することができる（工程 1 2)。
[0048] 反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの無機 酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、 THF、 1, 4 ジォキサン、酢酸ェ チルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は 0°C—常温下に行うこ とがでさる。
[0049] 一般式（1)で表される化合物のうち、 Yが (CH )で、 Rが水素原子である化合物、
2 0 5
すなわち一般式（Id)
[0050] [化 12]
Figure imgf000012_0001
[0051] [式中、1^、1^、1^、1^、 及び111は前述の通り]
1 2 3 4
で表される化合物は、上記一般式（lc)で表される化合物を加水分解することによつ て製造することができる。
[0052] 反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸ィ匕カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液など の塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DM
F、 DMSOなどを用い、反応温度は 0°C—加熱還流下に行うことができる。
[0053] 又、一般式 (3)で表される化合物を加水分解後、酸分解することによつても製造す ることがでさる。
[0054] 反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸ィ匕カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液など の塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DM F、 DMSOなどを用い、反応温度は 0°C—加熱還流下に行いエステル部分を加水分 解した後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの無機 酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、 THF、 1, 4 ジォキサン、酢酸ェ チルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は 0°C—常温下に行うこ とがでさる。
[0055] 一般式（1)で表される化合物のうち Yが (CH )で Rが水素原子である化合物、すな わち一般式 (le)
[0056] [化 13]
R
ノ X^ ^ ^ノ 2 NHR,
R1 ¾L (CH2)m R4 (1e)
[0057] [式中、 R 、 R 、 R 、 R 、 X及び mは前述の通り]
1 2 3 4
で表される化合物は、下記合成経路によって製造することができる。
[0058] <合成経路 2>
[0059] [化 14] 0 →
Figure imgf000013_0001
(7) (1e)
[0060] 合成経路 2で一般式（5)
[0061] [化 15]
R2 NF Boc
OH (5)
(CH2)m 4
[0062] [式中、 R 、 R 、 R 、 R 、 Boc、 X及び mは前述の通り]
1 2 3 4
で表される化合物は、前記一般式（3)で表される化合物を還元することによって製造 することができる（工程 2— 1)。
[0063] 反応はボラン（BH )や 9—ボラビシクロ [3.3.1]ノナン（9 BBN)のようなアルキルボラ
3
ン誘導体、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（（iBu) A1H)、水素化ホウ素ナトリウム（
2
NaBH )、水素化アルミニウムリチウム（LiAlH )等の金属水素錯ィ匕合物、好ましくは水
4 4
素化ホウ素リチウム（LiBH )を用い、反応溶媒としては THF、 1, 4ージォキサンゃェ
4
タノール、メタノールなどを用い、反応温度は o°c—加熱還流下、好適には常温下に て行うことができる。 [0064] 合成経路 2で一般式 (6)
[0065] [化 16] R3B0C
1 (CCHH2))m— R4 B ）
[0066] [式中、 Bはハロゲン原子、メタンスルホ-ルォキシ基、 p トルエンスルホ-ルォキシ 基を示し、 R、 R、 R、 R、 Boc、 X及び mは前述の通り]
1 2 3 4
で表される化合物は上記一般式（5)で表される化合物をハロゲンィ匕する力、メタンス ルホユルクロリドあるいは p—トルエンスルホユルク口リドと作用させることによって製造 することができる（工程 2— 2)。
[0067] 反応はハロゲン化の場合、トリフエ-ルフォスフィン、イミダゾールの存在下、塩化メ チレン、 THF、 1, 4 ジォキサンを反応溶媒として用い、 0°C—常温下にて四塩化炭 素、四臭化炭素あるいはヨウ素等を反応させて製造することができる。又、スルホン酸 エステル体は塩化メチレン、クロ口ホルム、ベンゼンなどの溶媒を用い、ピリジン、トリ ェチルァミン等の有機塩基存在下、パラトルエンスルホニルクロリド、又はメタンスル ホニルクロリドと 0°C— 80°Cにて好ましくは常温下にて反応させ対応するスルホン酸 エステルを合成することができる。さらにこの化合物を、 THF、ァセトニトリル好ましく はアセトンを反応溶媒して用い、常温下力 加熱還流下に臭化ナトリウム、臭化力リウ ム、ヨウ化ナトリウムあるいはヨウ化カリウムを作用させてハロゲン体を製造することも できる。
[0068] 合成経路 2で一般式 (7)
[0069] [化 17] (7)
Figure imgf000014_0001
[0070] [式中、 R、 R、 R、 R、 Boc、 X及び mは前述の通り]
1 2 3 4
で表される化合物は上記一般式 (6)で表されるィ匕合物を NaCN又は KCNと反応させ ること〖こよって製造することができる（工程 2— 3)。 [0071] 反応は THF、 DMSO、 DMF、 1, 4 ジォキサンを溶媒として用い、場合によっては水 を加え、常温一 100°Cにて行うことができる。
[0072] 合成経路 2で一般式（le)で表される化合物は上記一般式（7)で表される化合物を 加水分解することによって製造することができる（工程 VI)。
[0073] 反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸ィ匕カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液な どの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 D MF、 DMSOなどを用い、反応温度は 0°C—加熱還流下に行いエステル部分を加水 分解した後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの無 機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、 THF、 1, 4 ジォキサン、酢酸 ェチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は 0°C—常温下に行う ことができる。
[0074] あるいは化合物（7)を濃硫酸、濃塩酸中にて加熱還流することによつても一般式（1 e)で表される化合物を製造することができる。
[0075] 一般式（1)で表される化合物のうち Y力 CH=CHで Rが炭素数 1
5 一 4の低級アルキ ル基又はべンジル基である化合物、すなわち一般式（If)
[0076] [化 18]
Figure imgf000015_0001
[0077] [式中、 R
1、 R
2、 R
3、 R
4、 R
6、 X及び mは前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路によって合成することができる。
[0078] <合成経路 3 > [0079] [化 19]
(5) 士 Hd (cH2) 3 3
(9)
Figure imgf000016_0001
'。。
Of)
[0080] 合成経路 3で一般式 (8)
[0081] [化 20]
-R2 NR,Boc
« (8)
(CH2)m R4 CHO
[0082] [式中、 R、 R、 R、 R、 Boc、 X及び mは前述の通り]
1 2 3 4
で表される化合物は前記一般式 (5)で表される化合物を酸ィ匕することによって製造 することができる（工程 3—1)。
[0083] 反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸ィ匕手法を用いることがで き、例えばクロ口クロム酸ピリジニゥム、ニクロム酸ピリジニゥムなどの酸化クロム—ピリ ジン錯体ゃ酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガン等の金属酸化剤や、塩化ォキザリ ル、無水トリフルォロ酢酸、無水酢酸、 DCC、三酸化硫黄 -ピリジン錯体等の各種 D MSO活性化剤を用いた DMSO酸ィ匕が挙げられる。
[0084] 合成経路 3で一般式 (9)
[0085] [化 21]
Figure imgf000016_0002
[0086] [式中、 R、 R、 R、 R、 R、 Boc、 X及び mは前述の通り]
1 2 3 4 6
で表される化合物は上記一般式 (8)で表される化合物と一般式（10) [0087] [化 22]
Figure imgf000017_0001
[0088] [式中、 Rは前述の通り]
6
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程 3— 2)。
[0089] 反応は THF、 DMSO、 1, 4 ジォキサンを溶媒として用い、一般式（10)で表される 化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、 ナトリウム tーブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム t ブトキシド などの塩基を、 0°C—常温下に作用させた後、一般式 (8)で表される化合物と反応さ せることができる。
[0090] 合成経路 3で一般式（If)で表される化合物は、上記一般式（9)で表される化合物 を酸分解することによって製造することができる（工程 3— 3)。
[0091] 反応は酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの無機酸 又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、 THF、 1, 4 ジォキサン、酢酸ェチ ルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は 0°C—常温下に行うこと ができる。
[0092] 一般式（1)で表される化合物のうち、 Yが CH=CHで Rが水素原子である化合物、
5
すなわち一般式 (lg)
[0093] [化 23]
Figure imgf000017_0002
[0094] [式中、1 、1 、1 、1 、 及び111は前述の通り]
1 2 3 4
で表される化合物は、上記一般式（if)で表される化合物を加水分解することによつ て製造することができる。
[0095] 反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸ィ匕カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液など の塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DM F、 DMSOなどを用い、反応温度は 0°C—加熱還流下に行うことができる。 [0096] 又、前記一般式 (9)で表される化合物を加水分解後、酸分解することによつても製 造することができる。
[0097] 反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸ィ匕カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液など の塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DM F、 DMSOなどを用い、反応温度は 0°C—加熱還流下に行いエステル部分を加水分 解した後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの無機 酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、 THF、 1, 4 ジォキサン、酢酸ェ チルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は 0°C—常温下に行うこ とがでさる。
[0098] 一般式（1)で表される化合物のうち、 Yが (CH )で、 Rが炭素数 1
2 2 5 一 4の低級アルキ ル基又はべンジル基である化合物、すなわち一般式（lh)
[0099] [化 24]
Figure imgf000018_0001
[0100] [式中、 R、 R、 R、 R、 R 通り]
1 2 3 4 6、 X及び mは前述の
で表される化合物は下記合成経路によって製造することができる。
[0101] <合成経路 4>
[0102] [化 25]
0)
Figure imgf000018_0002
(11) (1 h)
[0103] 合成経路 4で一般式（11)
[0104] [化 26]
Figure imgf000018_0003
[0105] [式中、 R、 R、 R、 R、 R、 Boc、 X及び mは前述の通り]
1 2 3 4 6 で表される化合物は前記一般式（9)で表される化合物を還元することによって製造 することができる（工程 4 1)。
[0106] 反応は接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、 ルテニウム炭素等の存在下、好ましくはエチレンジァミンに被毒させた 5%パラジム炭 素を用い、エタノール、メタノール、 THF、 DMF、酢酸ェチル等の溶媒中、常圧一力口 圧下の水素圧下に常温一 100°Cにて行うことができる。又、マグネシウムをメタノール 中にて 0°C—常温下に作用させることによつても製造できる。
[0107] 合成経路 4で一般式（lh)で表される化合物は、上記一般式（11)で表される化合 物を酸分解することによって製造することができる（工程 4 2)。
[0108] 反応は酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの無機酸 又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、 THF、 1, 4 ジォキサン、酢酸ェチ ルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は 0°C—常温下に行うこと ができる。
[0109] 一般式（1)で表される化合物のうち、 Yが (CH )で、 Rが水素原子である化合物、
2 2 5
すなわち一般式（li)
[0110] [化 27]
(10
Figure imgf000019_0001
[0111] [式中、尺、！^、1^、1^、 及び111は前述の通り]
1 2 3 4
で表される化合物は、上記一般式（lh)で表される化合物を酸分解することによって 製造することができる。
[0112] 反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸ィ匕カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液など の塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DM F、 DMSOなどを用い、反応温度は 0°C—加熱還流下に行うことができる。
[0113] 又、前記一般式（11)で表される化合物を加水分解後、酸分解することによつても 製造することができる。
[0114] 反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液など の塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DM F、 DMSOなどを用い、反応温度は 0°C—加熱還流下に行いエステル部分を加水分 解した後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの無機 酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、 THF、 1, 4 ジォキサン、酢酸ェ チルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は 0°C—常温下に行うこ とがでさる。
[0115] 一般式（1)で表される化合物のうち、 Yが CH OCHで、 Rが炭素数] 、4の低級ァ
2 2 5
ルキル基又はべンジル基である化合物、すなわち一般式（lj)
[0116] [化 28]
Figure imgf000020_0001
[0117] [式中、 R、 R、 R、 R、 R、 X及び mは前述の通り]
1 2 3 4 6
で表される化合物は、下記合成経路によって製造することができる。
[0118] <合成経路 5 >
[0119] [化 29]
(5)
Figure imgf000020_0002
(12) dj)
[0120] 合成経路 5で一般式（12)
[0121] [化 30]
Figure imgf000020_0003
[0122] [式中、 R、 R、 R、 R、 R、 Boc、 X及び mは前述の通り]
1 2 3 4 6
で表される化合物は、前記一般式（5)で表される化合物に一般式（ 13)
ACH CO R (13)
2 2 6
[式中、 A及び Rは前述の通り] で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程 5— 1)。
[0123] 反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸ィ匕カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液等 の塩基とベンゼン又はトルエン、キシレンを溶媒として用い、テトラプチルアンモ-ゥ ムクロリド、テトラプチルアンモ-ゥムブロミド、テトラプチルアンモ-ゥムョージド、テト ラベンジルアンモ-ゥムブロミド等の 4級アンモ-ゥム塩をカ卩え、 0°C— 80°C、好ましく は常温下に行うことができる。
[0124] 合成経路 5で一般式（lj)で表される化合物は、上記一般式（12)で表される化合物 を酸分解することによって製造することができる（工程 5— 2)。
[0125] 反応は酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの無機酸 又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、 THF、 1, 4 ジォキサン、酢酸ェチ ルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は 0°C—常温下に行うこと ができる。
[0126] 一般式（1)で表される化合物のうち、 Yが CH OCHで、 Rが水素原子である化合
2 2 5
物、すなわち一般式（lk)
[0127] [化 31]
Figure imgf000021_0001
[0128] [式中、尺、！^、1^、1^、 及び111は前述の通り]
1 2 3 4
で表される化合物は、上記一般式（lj)で表される化合物を加水分解することによつ て製造することができる。
[0129] 反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸ィ匕カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液など の塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DM F、 DMSOなどを用い、反応温度は 0°C—加熱還流下に行うことができる。
[0130] 又、前記一般式（12)で表される化合物を加水分解後、酸分解することによつても 製造することができる。
[0131] 反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸ィ匕カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液など の塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DM F、 DMSOなどを用い、反応温度は 0°C—加熱還流下に行いエステル部分を加水分 解した後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの無機 酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、 THF、 1, 4 ジォキサン、酢酸ェ チルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は 0°C—常温下に行うこ とがでさる。
[0132] 一般式（1)で表される化合物のうち、 Yが CH 0CHCO Rで、 Rが炭素数 1一 4の低
2 2 5 5
級アルキル基又はべンジル基でィヒ合物、すなわち一般式（11)
[0133] [化 32]
Figure imgf000022_0001
[0134] [式中、 R、 R、 R、 R、 R、 X及び mは前述の通り]
1 2 3 4 6
で表される化合物は下記合成経路で製造することができる。
[0135] <合成経路 6 >
[0136] [化 33]
(5)
C02Re
Figure imgf000022_0002
[0137] 合成経路 6で一般式（14)
[0138] [化 34] (14)
Figure imgf000022_0003
[0139] [式中、 R、 R、 R、 R、 R、 Boc、 X及び mは前述の通り]
1 2 3 4 6
で表される化合物は前述一般式 (5)で表される化合物と一般式（15) [0140] [化 35] 02R6
N （15)
C02R6
[0141] [式中、 Rは前述の通り]
6
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程 6— 1)。
[0142] 反応はロジウムアセテートの存在下、トルエン、ベンゼン、クロ口ホルム、好ましくは 塩化メチレンを溶媒として用い、常温一加熱還流下に行うことができる。
[0143] 合成経路 6で一般式（11)で表される化合物は上記一般式（14)で表される化合物 を酸分解することによって製造することができる（工程 6— 2)。
[0144] 反応は酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの無機酸 又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、 THF、 1, 4 ジォキサン、酢酸ェチ ルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は 0°C—常温下に行うこと ができる。
[0145] 一般式（1)で表される化合物のうち、 Yが CH 0CHCO R、 Rが水素原子である化
2 2 5 5
合物、すなわち一般式（lm)
[0146] [化 36]
Figure imgf000023_0001
[0147] [式中、尺、！^、1^、1^、 及び111は前述の通り]
1 2 3 4
で表される化合物は上記一般式（lm)で表される化合物を加水分解することによつ て製造することができる。
[0148] 反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液など の塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DM
F、 DMSOなどを用い、反応温度は 0°C—加熱還流下に行うことができる。
[0149] 又、前記一般式（14)で表される化合物を加水分解後、酸分解することによつても 製造することができる。 [0150] 反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸ィ匕カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液など の塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DM F、 DMSOなどを用い、反応温度は 0°C—加熱還流下に行いエステル部分を加水分 解した後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの無機 酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、 THF、 1, 4 ジォキサン、酢酸ェ チルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は 0°C—常温下に行うこ とがでさる。
[0151] 一般式（1)で表される化合物のうち、 Rが炭素数 1一 4の低級アルコキシカルボ-
4
ル基又はべンジルォキシカルボニル基、 Rが炭素数 1
5 一 4の低級アルキル基又はべ ンジル基、 Yが (CH )である化合物、すなわち一般式（In)
2 0
[0152] [化 37]
Figure imgf000024_0001
[0153] [式中、 R、R、R、R、X及び mは前述の通り]
1 2 3 6
で表される化合物は下記合成経路によって合成することができる。
[0154] <合成経路 7>
[0155] [化 38]
Figure imgf000024_0002
(16) (1 n)
[0156] 合成経路 7で一般式（16)
[0157] [化 39]
R Ί レ co2R (16)
(CH2)m CO 2π6
[0158] [式中、 R、 R、 R、 R、 Boc、 X及び mは前述の通り] で表される化合物は前述一般式 ( 2)で表される化合物を一般式（ 17)
[0159] [化 40]
Figure imgf000025_0001
[0160] [式中、 R、 R及び Bocは前述の通り]
3 6
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程 7— 1)。
[0161] 反応は、メタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DMSO、 DMF、 THFなどを 反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリ ゥムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度 としては 0°C—加熱還流下にて、好適には 80°C— 100°Cにて行うことができる。
[0162] 合成経路 7で一般式（In)で表される化合物は、上記一般式（16)で表される化合 物を酸分解することによって製造することができる（工程 7— 2)。
[0163] 反応は酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの無機酸 又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、 THF、 1, 4 ジォキサン、酢酸ェチ ルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は 0°C—常温下に行うこと ができる。
[0164] 一般式（1)で表される化合物のうち、 Rがカルボキシル基、 Rが水素原子、 Yが
4 5
(CH )である化合物、すなわち一般式（lo)
2 0
[0165] [化 41]
Figure imgf000025_0002
[0166] [式中、 R、R、R、X及び mは前述の通り]
1 2 3
で表される化合物は上記一般式（In)で表される化合物を加水分解することによって 製造することができる。
[0167] 反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸ィ匕カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液など の塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DM F、 DMSOなどを用い、反応温度は 0°C—加熱還流下に行うことができる。
[0168] 又、前記一般式（16)で表される化合物を加水分解後、酸分解することによつても 製造することができる。
[0169] 反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸ィ匕カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液など の塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DM F、 DMSOなどを用い、反応温度は 0°C—加熱還流下に行いエステル部分を加水分 解した後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの無機 酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、 THF、 1, 4 ジォキサン、酢酸ェ チルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は 0°C—常温下に行うこ とがでさる。
[0170] 一般式（1)で表される化合物のうち、 R力ヒドロキシメチル基、 Rが炭素数 1一 4の
4 5
低級アルキル基又はべンジル基、 Yが (CH )である化合物、すなわち一般式（lp)
2 0
[0171] [化 42]
Figure imgf000026_0001
[0172] [式中、尺、！^、1^、1^、 及び111は前述の通り]
1 2 3 6
で表される化合物は下記合成経路によって合成することができる。
[0173] <合成経路 8 >
[0174] [化 43]
(16)
Figure imgf000026_0002
[0175] 合成経路 8で一般式（18) [0176] [化 44]
Figure imgf000027_0001
[0177] [式中、1^、1^、1^、1^、 及び111は前述の通り]
1 2 3 6
で表される化合物は前述一般式（ 16)で表される化合物を還元することによって製造 することができる（工程 8—1)。
[0178] 反応は BHや 9 BBNのようなアルキルボラン誘導体、（iBu) A1H、 NaBH、 LiBH、
3 2 4 4
LiAlH等の金属水素錯化合物、好ましくはトリブトキシ水素化アルミニウムリチウム（
4
LiAl(tOBu〇））を用い、反応溶媒としては THF、 1， 4 ジォキサンやエタノール、メタ
3
ノールなどを用い、反応温度は o°c—加熱還流下、好適には常温下にて行うことがで きる。
[0179] 合成経路 8で一般式（ lp)で表される化合物は上記一般式（18)で表される化合物 を酸分解することによって製造することができる（工程 8— 2)。
[0180] 反応は酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの無機酸 又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、 THF、 1, 4 ジォキサン、酢酸ェチ ルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は 0°C—常温下に行うこと ができる。
[0181] 一般式（1)で表される化合物のうち、 R力ヒドロキシメチル基、 Rが水素原子、 Yが
4 5
(CH )である化合物、すなわち一般式（lq)
2 0
[0182] [化 45] (1q)
Figure imgf000027_0002
[0183] [式中、 R、R、R、X及び mは前述の通り]
1 2 3
で表される化合物は上記一般式（lp)で表される化合物を加水分解することによって 製造することができる。
[0184] 反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液など の塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DM F DMSOなどを用い、反応温度は 0°C 加熱還流下に行うことができる。
[0185] 又、前記一般式（18)で表される化合物を加水分解後、酸分解することによつても 製造することができる。
[0186] 反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸ィ匕カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液など の塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DM F DMSOなどを用い、反応温度は 0°C 加熱還流下に行いエステル部分を加水分 解した後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの無機 酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、 THF 1, 4 ジォキサン、酢酸ェ チルな
どの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は 0°C 常温下に行うことがで きる。
[0187] さらに前記一般式（lp)で表される化合物は下記合成経路によっても合成すること ができる。
[0188] <合成経路 9 >
[0189] [化 46]
Figure imgf000028_0001
[0190] 合成経路 9で一般式（19)
[0191] [化 47]
Figure imgf000028_0002
[0192] [式中、 R R R Boc X及び mは前述の通り]
1 2 3 で表される化合物は前記一般式（ 16)で表される化合物を還元することによって製造 することができる（工程 9—1)。
[0193] 反応は BHや 9 BBNのようなアルキルボラン誘導体、（iBu) A1H、 NaBH、 LiAlH
3 2 4 4 等の金属水素錯化合物、好ましくは LiBHを用い、反応溶媒としては THF、 1, 4ージ
4
ォキサンやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は o°c—加熱還流下、好適 には常温下にて行うことができる。
[0194] 合成経路 9で一般式（ lp)で表される化合物は上記一般式（ 19)で表される化合物 のヒドロキシ基の一つを保護した後、酸ィ匕反応に付すことによって製造することができ る（工程 9—2)。
[0195] 反応は、まず一般のヒドロキシ基保護基であるァセチル基、ベンゾィル基などのァ シル型保護基や tーブチルジメチルシリル基、 tーブチルジフヱ-ルシリル基などのシリ ル型保護基を用いてヒドロキシ基の一方を保護した後、過マンガン酸カリウム、四酢 酸鉛、四酸化ルテニウム、好ましくはクロ口クロム酸ピリジ-ゥム、ニクロム酸ピリジ-ゥ ムなどの酸ィ匕クロム ピリジン錯体ゃ酸ィ匕クロムを酸化剤として用い、反応溶媒はァセ トン、 DMF、塩化メチレン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、酢酸などを用い、 0°C—常温 下に行うことができる。又、引き続くヒドロキシ基の脱保護反応は、ァシル型ヒドロキシ 保護体の場合、メタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DMSO、 DMF、 THFな どを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リ チウムなどの塩基の存在下、反応温度としては 0°C—常温下にて行うことができる。 又、シリル型ヒドロキシ保護体の場合、 THF、 DMF、 1, 4 ジォキサン等を溶媒とし て用い、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラプチルアンモ -ゥムフルオリドを 0°C— 常温下に作用させて行う事ができる、その後、酸分解することによって製造することが できる。反応は酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの 無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、 THF、 1, 4 ジォキサン、酢 酸ェチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は 0°C—常温下に 行うことができる。
[0196] 一般式（1)で表される化合物のうち、 R、 Rが水素原子、 Yが (CH )である化合物
4 5 2 0
すなわち一般式（lr) [0197] [化 48]
NHR
ノス ^ノ' z i 3
R1 X ¾ ^^L、 *(/ (CΓΓΜ-H2Δ)、m mπ" ' C°2H (1r)
[0198] [式中、 R 、 R 、 R 、 X及び mは前述の通り]
1 2 3
で表される化合物は下記合成経路によって合成することができる。
[0199] <合成経路 10 >
[0200] [化 49]
Figure imgf000030_0001
[0201] 合成経路 10で一般式（21)
[0202] [化 50]
Figure imgf000030_0002
[0203] [式中、 R 、 R 、 R 、 Boc、 X及び mは前述の通り]
1 2 3
で表される化合物は合成経路 9で得られる一般式（20)
[0204] [化 51]
Figure imgf000030_0003
[0205] [式中、 R 、 R 、 R 、 Boc、 X及び mは前述の通り]
1 2 3
で表される化合物を酸ィ匕することによって製造することができる（工程 10— 1)。
[0206] 反応は過マンガン酸カリウム、四酢酸鉛、四酸化ルテニウム、好ましくはクロ口クロム 酸ピリジ-ゥム、ニクロム酸ピリジ-ゥムなどの酸化クロム ピリジン錯体ゃ酸化クロム を酸化剤として用い、反応溶媒はアセトン、 DMF、塩化メチレン、クロ口ホルム、酢酸 ェチル、酢酸などを用い、 0°C—常温下に行うことができる。 [0207] 合成経路 10で一般式（lr)で表される化合物は上記一般式（20)で表される化合 物を酸分解することによって製造することができる（工程 10— 2)。
[0208] 反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの無機 酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、 THF、 1, 4 ジォキサン、酢酸ェ チルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は 0°C—常温下に行うこ とがでさる。
[0209] 一般式（1)で表される化合物のうち、 R力ヒドロキシメチル基、 Rが水素原子、 Yが
4 5
(CH )である化合物、すなわち一般式（Is)
2 1
[0210] [化 52]
R1 ¾l H OS)
、ハ Cハ02H
[0211] [式中、 R 、 R 、 R 、 X及び mは前述の通り]
1 2 3
で表される化合物は下記合成経路によって合成することができる。
[0212] く合成経路 11 >
[0213] [化 53] 11-3
Figure imgf000031_0001
[0214] 合成経路 11で一般式（22) [0215] [化 54]
Figure imgf000032_0001
[0216] [式中、 R、R、R、X及び mは前述の通り]
1 2 3
で表される化合物は前述一般式（19)で表される化合物を閉環させることによって製 造することができる（工程 11-1)。
[0217] 反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、 ナトリウムブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムブトキシドなどの無 機塩基の存在下、 THF, 1, 4 ジォキサン、 DMF、ベンゼン、トルエンを反応溶媒と して用い、 0°C—加熱還流下、好ましくは常温下に行うことができる。又、ピリジン溶媒 中、パラトルエンスルホユルク口リドと加熱還流下、好ましくは 80°C— 100°Cにて行う ことちでさる。
[0218] 合成経路 11で一般式（23)
[0219] [化 55]
(23)
Figure imgf000032_0002
[0220] [式中、 R、R、R、B、X及び mは前述の通り]
1 2 3
で表される化合物は上記一般式（22)で表される化合物をハロゲンィ匕する力、メタン スルホユルクロリドあるいは p—トルエンスルホユルク口リドと作用させることによって製 造することができる（工程 11-2)。
[0221] 反応はハロゲン化の場合、トリフエ-ルフォスフィン、イミダゾールの存在下、塩化メ チレン、 THF、 1, 4 ジォキサンを反応溶媒として用い、 0°C—常温下にて四塩化炭 素、四臭化炭素あるいはヨウ素等を反応させて製造することができる。又、スルホン酸 エステル体は塩化メチレン、クロ口ホルム、ベンゼンなどの溶媒を用い、ピリジン、トリ ェチルァミン等の有機塩基存在下、パラトルエンスルホニルクロリド、又はメタンスル ホニルクロリドと 0°C— 80°Cにて好ましくは常温下にて反応させ対応するスルホン酸 エステルを合成することができる。さらにこの化合物を、 THF、ァセトニトリル好ましく はアセトンを反応溶媒して用い、常温下力 加熱還流下に臭化ナトリウム、臭化力リウ ム、ヨウ化ナトリウムあるいはヨウ化カリウムを作用させてハロゲン体を製造することも できる。
[0222] 合成経路 11で一般式（24)
[0223] [化 56]
(24)
Figure imgf000033_0001
[0224] [式中、 R、 R、 R、 X及び mは前述の通り]
1 2 3
で表される化合物は上記一般式（23)で表されるィ匕合物を NaCN又は KCNと反応させ ること〖こよって製造することができる（工程 11-3)。
[0225] 反応は THF、 DMSO、 DMF、 1, 4 ジォキサンを溶媒として用い、場合によっては水 を加え、常温一 100°Cにて行うことができる。
[0226] 合成経路 11で一般式（Is)で表される化合物は上記一般式（24)で表される化合 物を加水分解することによって製造することができる（工程 11-4)。
[0227] 反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸ィ匕カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液な どの塩基の存在下、無溶媒又は場合によってはメタノール、エタノール、 1, 4ージォ キサン、 DMSOなどを反応溶媒として用い、反応温度は加熱還流下に行うことが望 ましい。
[0228] 一般式（1)で表される化合物のうち、 R力ヒドロキシメチル基又は低級アルコシキメ
4
チル基、 Rが炭素数 1一 4の低級アルキル基又はべンジル基で、 Yが CH=CHである
5
化合物、すなわち一般式（It) [0229] [化 57]
Figure imgf000034_0001
[0230] [式中、 Rは水素原子又は炭素数 1 4の低級アルキル基を示し、 R R R R X
7 1 2 3 6 及び mは前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路によって合成することができる。
[0231] <合成経路 12 >
[0232] [化 58]
Figure imgf000034_0002
[0233] 合成経路 12で一般式（25)
[0234] [化 59] (25)
Figure imgf000034_0003
[0235] [式中、 Rは tーブチルジメシルシリル基、 tーブチルジフエ-ルシリル基、メトキシメチル
8
基、ァセチル基、ベンゾィル基又は炭素数 1 4の低級アルキル基を示し、 R R R
1 2 Boc X及び mは前述の通り]
3
で表される化合物は前記一般式（19)で表される化合物と一般式（28)
R B (28)
8
[式中、 R Bは前述の通り]
8
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程 12— 1)。 [0236] 反応は、 Rが tーブチルジメシルシリル基、 tーブチルジフヱ-ルシリル基の場合、ァ
8
セトニトリル、塩化メチレン、好ましくは DMFを溶媒として用いトリェチルァミン、ピリジ ン、ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基の存在下、対応するシリルクロリドを 0°C 一常温下に作用させることができる。又、メトキシメチル基、ァセチル基、ベンゾィル 基の場合、 THF、 1, 4 ジォキサン、エーテル、塩化メチレン等を有機溶媒として用 い、トリェチルァミン、ピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基の存在下、 0°C—常温下にて対応する酸ノヽライド、又はアルクリハライドを作用させることができる 。さらに低級アルキルキル基の場合は酸ィ匕銀の存在下にァセトニトリルを溶媒として 用い常温下に低級アルキルハライドを作用させるが望ま Uヽ。
[0237] 合成経路 12で一般式 (26)
[0238] [化 60]
Figure imgf000035_0001
[0239] [式中、 R
1、 R
2、 R
3、 R
8、 Boc、 X及び mは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式 (25)で表される化合物を酸化することによって製造 することができる（工程 12— 2)。
[0240] 反応は一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸ィ匕手法を用いることができ 、例えばクロ口クロム酸ピリジニゥム、ニクロム酸ピリジニゥムなどの酸化クロム ピリジ ン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガン等の金属酸化剤や、塩化ォキザリル、 無水トリフルォロ酢酸、無水酢酸、 DCC、三酸化硫黄 -ピリジン錯体等の各種 DMS O活性化剤を用いた DMSO酸ィ匕が挙げられる。
[0241] 合成経路 12で一般式（27) [0242] [化 61]
Figure imgf000036_0001
[0243] [式中、 R、 R、 R、 R、 R、 Boc、 X及び mは前述の通り]
1 2 3 6 8
で表される化合物は前記一般式（26)で表される化合物と前記一般式（10)で表され る化合物を反応させることによって製造することができる（工程 12— 3)。
[0244] 反応は THF、 DMSO、 1, 4 ジォキサンを溶媒として用い、一般式（10)で表される 化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、 ナトリウム tーブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム t ブトキシド などを塩基として用い、 0°C—常温下に作用させた後、一般式 (26)で表される化合 物と反応させることができる。
[0245] 合成経路 12で一般式（It)で表される化合物は上記一般式（27)で表される化合 物を酸分解することによって製造することができる（工程 12— 4)。
[0246] 反応は Rがメトキシメチル基の場合、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、
8
トリフルォロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、 THF 、 1, 4 ジォキサン、酢酸ェチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応 温度は 0°C—常温下に行うことができる。又、ァセチル基、ベンゾィル基の場合には、 エタノール、メタノール、 THF, DMSOなどを溶媒として用いて水酸化ナトリウム水溶 液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液を作用させ加水分解後に上述した 酸分解を行なうほうが好ましい。 Rが tーブチルジメチルシリル基、 tーブチルジフエ-
8
ルシリル基の場合も上述の酸分解法にて行うこともできる力 THFを溶媒としてテトラ ブチルアンモ -ゥムフルオリド、 KF、 CsFと 0°C—常温下にて反応させた後に酸分解 する方法がより好ましい。
[0247] 一般式（1)で表される化合物のうち、 R力ヒドロキシメチル基又は炭素数 1
4 一 4の低 級アルコキシメチル基、 Rが水素原子、 Y力 SCH=CHである化合物、すなわち一般式
5
(lu) [0248] [化 62]
Figure imgf000037_0001
[0249] [式中、1^ 111は前述の通り]
1、1^ 及び
2、1^
3、1^、
7
で表される化合物は、前記一般式（it)で表される化合物を加水分解することによつ て製造することができる。
[0250] 反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸ィ匕カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液など の塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DM F、 DMSOなどを用い、反応温度は 0°C—加熱還流下に行うことができる。
[0251] 又、前記一般式 (27)で表される化合物を加水分解後、酸分解することによつても 製造することができる。
[0252] 反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸ィ匕カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液など の塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DM F、 DMSOなどを用い、反応温度は 0°C—加熱還流下に行いエステル部分を加水分 解した後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの無機 酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、 THF、 1, 4 ジォキサン、酢酸ェ チルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は 0°C—常温下に行うこ とがでさる。
[0253] 一般式（1)で表される化合物のうち、 R力ヒドロキシメチル基又は炭素数 1
4 一 4の低 級アルコキシメチル基、 Rが炭素数 1一 4の低級アルキル基又はべンジル基で、 Yが
5
(CH)である化合物、すなわち一般式（lv)
2
[0254] [化 63]
Figure imgf000037_0002
[0255] [式中、 R、 R、 R、 R、 R、 X及び mは前述の通り] で表される化合物は下記合成経路によって合成することができる。
[0256] <合成経路 13 >
[0257] [化 64]
(27) (")
Figure imgf000038_0001
[0258] 合成経路 13で一般式（29)
[0259] [化 65]
Figure imgf000038_0002
[0260] [式中、 R
1、 R
2、 R
3、 R
6、 R
8、 X及び mは前述の通り]
で表される化合物は前記一般式（27)で表される化合物を還元することによって製造 することができる（工程 13— 1)。
[0261] 反応は、接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素 、ルテニウム炭素等の存在下、好ましくはエチレンジァミンに被毒させた 5%パラジム 炭素を用い、エタノール、メタノール、 THF、 DMF、酢酸ェチル等の溶媒中、常圧一 加圧下の水素圧下に常温一 100°Cにて行うことができる。又、マグネシウムをメタノー ル中にて 0°C—常温下に作用させることによつても製造できる。
[0262] 合成経路 13で一般式（lv)で表される化合物は上記一般式（29)で表される化合 物を酸分解することによって製造することができる（工程 13— 2)。
[0263] 反応は Rがメトキシメチル基の場合、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、
8
トリフルォロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、 THF 、 1, 4 ジォキサン、酢酸ェチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応 温度は 0°C—常温下に行うことができる。又、ァセチル基、ベンゾィル基の場合には、 エタノール、メタノール、 THF, DMSOなどを溶媒として用いて水酸化ナトリウム水溶 液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液を作用させ加水分解後に上述した 酸分解を行うほうが好ましい。 Rが tーブチルジメチルシリル基、 tーブチルジフヱ-ル
8
シリル基の場合も上述の酸分解法にて行うこともできる力 THFを溶媒としてテトラブ チルアンモ -ゥムフルオリド、 KF、 CsFと 0°C—常温下にて反応させた後に酸分解す る方法がより好ましい。
[0264] 又上記一般式（lv)で表される化合物は、前記一般式（It)で表される化合物を還 元することによつても製造することができる（工程 13— 3)。
[0265] 反応は、接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素 、ルテニウム炭素等の存在下、好ましくはエチレンジァミンに被毒させた 5%パラジム 炭素を用い、エタノール、メタノール、 THF、 DMF、酢酸ェチル等の溶媒中、常圧一 加圧下の水素圧下に常温一 100°Cにて行うことができる。又、マグネシウムをメタノー ル中にて 0°C—常温下に作用させることによつても製造できる。
[0266] 一般式（1)で表される化合物のうち、 R力ヒドロキシメチル基又は炭素数 1
4 一 4の低 級アルコキシメチル基、 Rが水素原子、 Yが (CH)である化合物、すなわち一般式（1
5 2
w)
[0267] [化 66]
Figure imgf000039_0001
[0268] [式中、1^、1^、1^ び111は前述の通り]
1 2 3、1^、 及
7
で表される化合物は前記一般式（ lv)で表される化合物を加水分解することによって 製造することができる。
[0269] 反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸ィ匕カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液など の塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DM F、 DMSOなどを用い、反応温度は 0°C—加熱還流下に行うことができる。
[0270] 又、一般式（lv)で表される化合物は前記一般式（29)で表される化合物を加水分 解後、酸分解すること〖こよっても製造することができる。 [0271] Rが tーブチルジメチルシリル基、 tーブチルジフヱ-ルシリル基の場合、 THFを溶媒
8
としてテトラプチルアンモ -ゥムフルオリド、 KF CsFと 0°C 常温下にて反応させた 後に加水分解を行なうことが好ましい。反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化力リウ ム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール 、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DMF DMSOなどを用い、反応温度は 0°C 加熱 還流下に行いエステル部分を加水分解した後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスル ホン酸、トリフルォロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノー ル、 THF 1, 4 ジォキサン、酢酸ェチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用さ せ、反応温度は 0°C 常温下に行うことができる。
[0272] 一般式（1)で表される化合物のうち、 R力ヒドロキシメチル基又は炭素数 1 4の低
4
級アルコキシメチル基、 Rが炭素数 1 4の低級アルキル基又はべンジル基で、 Yが
5
CH OCHである化合物、すなわち一般式（lx)
2 2
[0273] [化 67]
(1 x)
Figure imgf000040_0001
[0274] [式中、 R R R R R X及び mは前述の通り]
1 2 3 6 7
で表される化合物は下記合成経路によって合成することができる。
[0275] <合成経路 14 >
[0276] [化 68]
Figure imgf000040_0002
[0277] 合成経路 14で一般式（30) [0278] [化 69]
Figure imgf000041_0001
[0279] [式中、 R 、 R 、 R 、 R 、 R、 Boc、 X及び mは前述の通り]
1 2 3 6 8
で表される化合物は前記一般式（ 19)で表される化合物と前記一般式（13)で表され る化合物を反応させることによって製造することができる（工程 14 1)。
[0280] 反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸ィ匕カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液等 の塩基とベンゼン又はトルエン、キシレンを溶媒として用い、テトラプチルアンモ-ゥ ムクロリド、テトラプチルアンモ-ゥムブロミド、テトラプチルアンモ-ゥムョージド、テト ラベンジルアンミニゥムブロミド等の 4級アンモ-ゥム塩を触媒量カ卩え、 0°C— 80°C、 好ましくは常温下に行うことができる。
[0281] 合成経路 14で一般式（lx)で表される化合物は、上記一般式（30)で表される化合 物を酸分解することによって製造することができる (工程 14 2)。
[0282] 反応は Rがメトキシメチル基の場合、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、
8
トリフルォロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、 THF 、 1, 4 ジォキサン、酢酸ェチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応 温度は 0°C—常温下に行うことができる。又、ァセチル基、ベンゾィル基の場合には、 エタノール、メタノール、 THF, DMSOなどを溶媒として用いて水酸化ナトリウム水溶 液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液を作用させ加水分解後に上述した 酸分解を行うほうが好ましい。 Rが tーブチルジメチルシリル基、 tーブチルジフヱ-ル
8
シリル基の場合も上述の酸分解法にて行うこともできる力 THFを溶媒としてテトラブ チルアンモ -ゥムフルオリド、 KF、 CsFと 0°C—常温下にて反応させた後に酸分解す る方法がより好ましい。
[0283] 一般式（1)で表される化合物のうち、 Rがヒドロキシメチル基、炭素数 1一 4の低級
4
アルコキシメチル基、 Rが水素原子、 Yが CH OCHである化合物、すなわち一般式（
5 2 2
ly) [0284] [化 70]
Figure imgf000042_0001
[0285] [式中、1^ 及び り]
1、1^
2、1^
3、1^、 111は前述の通
7
で表される化合物は、上記一般式（lx)で表される化合物を加水分解することによつ て製造することができる。
[0286] 反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸ィ匕カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液など の塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 1 , 4 ジォキサン、 DM
F、 DMSOなどを用い、反応温度は 0°C—加熱還流下に行うことができる。
[0287] 又、前記一般式 (30)で表される化合物を加水分解後、酸分解することによつても 製造することができる。
[0288] Rが tーブチルジメチルシリル基、 tーブチルジフエ-ルシリル基の場合のみ、 THFを
8
溶媒としてテトラプチルアンモ -ゥムフルオリド、 KF、 CsFと 0°C—常温下にて反応さ せた後に加水分解させることが好ましい。反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化力 リウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノ ール、エタノール、 1 , 4 ジォキサン、 DMF、 DMSOなどを用い、反応温度は 0°C— 加熱還流下に行いエステル部分を加水分解した後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタ ンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、ェ タノール、 THF、 1 , 4 ジォキサン、酢酸ェチルなどの有機溶媒との混合溶液中に 作用させ、反応温度は 0°C—常温下に行うことができる。
[0289] 一般式（1)で表される化合物のうち、 R力 CH OCH CO R 4の低
4 2 2 2 5、 Rが炭素数 1
5 一 級アルキル基又はべンジル基、 Yが CH OCHである化合物、すなわち一般式（lz)
2 2 [0290] [ィ匕 71]
Figure imgf000043_0001
[0291] [式中、 、！^、1 、1^、 及び111は前述の通り]
1 2 3 6
で表される化合物は下記合成経路によって合成することができる。
[0292] <合成経路 15 >
[0293] [化 72]
Figure imgf000043_0002
[0294] 合成経路 15で一般式（31)
[0295] [化 73] (31)
Figure imgf000043_0003
[0296] [式中、 R、 R、 R、 R、 Boc、 X及び mは前述の通り]
1 2 3 6
で表される化合物は、一般式（30— 1)
[0297] [化 74] (30-1)
Figure imgf000043_0004
[0298] [式中、 R、 R、 R、 R、 Boc、 X及び mは前述の通り]
1 2 3 6
で表される化合物と前記一般式（13)で表される化合物を反応させることによって製 造することができる（工程 15—1)。
[0299] 反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸ィ匕カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液等 の塩基とベンゼン又はトルエン、キシレンを溶媒として用い、テトラプチルアンミニゥム クロリド、テトラプチルアンモ-ゥムブロミド、テトラプチルアンミニゥムョ一ジド、テトラべ ンジルアンミニゥムブロミド等の 4級アンモ-ゥム塩を触媒量カ卩え、 0°C— 80°C、好ま しくは常温下に行うことができる。
[0300] 合成経路 15で一般式（lz)で表される化合物は、上記一般式（31)で表される化合 物を酸分解させることによって製造することができる（工程 15— 2)。
[0301] 反応は酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの無機酸 又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、 THF、 1, 4 ジォキサン、酢酸ェチ ルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は 0°C—常温下に行うこと ができる。
[0302] 一般式（1)で表される化合物のうち、 R力 CH OCH CO H 、 Yが
4 2 2 2 、 Rが水素原子
5
CH OCHである化合物、すなわち一般式（1A)
2 2
[0303] [化 75]
Figure imgf000044_0001
[0304] [式中、 R
1、 R
2、 R
3、 X及び mは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（lz)で表される化合物を加水分解することによって 製造することができる。
[0305] 反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸ィ匕カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液な どの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 D MF、 DMSOなどを用い、反応温度は 0°C—加熱還流下に行うことができる。
[0306] 又、前記一般式 (31)で表される化合物を加水分解後、酸分解することによつても 製造することができる。
[0307] 反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸ィ匕カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液など の塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DM F、 DMSOなどを用い、反応温度は 0°C—加熱還流下に行いエステル部分を加水分 解した後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの無機 酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、 THF、 1, 4 ジォキサン、酢酸ェ チルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は 0°C—常温下に行うこ とがでさる。
[0308] 一般式（1)で表される化合物のうち、 Rが水素原子、 Yが (CH )、 Rが水素原子で
3 2 0 5
ある化合物、すなわち一般式（1B)
[0309] [化 76]
(1 B)
Figure imgf000045_0001
[0310] [式中、 R、R、R、X及び mは前述の通り]
1 2 4
で表される化合物は下記合成経路によって合成することができる。
[0311] <合成経路 16 >
[0312] [化 77]
Figure imgf000045_0002
[0313] 合成経路 16で一般式（32)
[0314] [化 78]
¾ ^ (CCHH2))m C0C 2R0 6 2R6 )
[0315] [式中、尺、！^、1^、1^、 及び111は前述の通り]
1 2 4 6
で表される化合物は、前記一般式（2)で表される化合物と一般式（35) [0316] [化 79]
Figure imgf000046_0001
[0317] [式中、 R及び Rは前述の通り]
4 6
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（ェ 程 16 - 1)。
[0318] 反応はメタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DMSO、 DMF、 THFなどを反 応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、力リウ ムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度と しては 0°C—加熱還流下にて、好適には 80°C— 100°Cにて行うことができる。
[0319] 合成経路 16で一般式（33)
[0320] [化 80]
Figure imgf000046_0002
[0321] [式中、尺、！^、1^、1^、 及び111は前述の通り]
1 2 4 6
で表される化合物は、前記一般式（32)で表される化合物を加水分解することによつ て製造することができる（工程 16— 2)。
[0322] 反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸ィ匕カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液など の塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DM F、 DMSOなどを用い、反応温度は 0°C—加熱還流下に行うことができる。
、好ましくは水酸ィ匕カリウムをエタノール溶媒中で 50°Cにて作用させる方法が良!、。
[0323] 合成経路 16で一般式（34)
[0324] [化 81]
Figure imgf000046_0003
[0325] [式中、 Rは炭素数 1一 4の低級アルキル基を示し、 R、 R、 R、 R、 X及び mは前述 の通り]
で表される化合物は、上記一般式（33)で表される化合物をクルチウス (Curtius)転 位させることによって製造することができる（工程 16— 3)。
[0326] 反応は、カルボキシル基を力ルバマートに変換する一般的手法を用いることができ 、例えばクロル炭酸ェチルと NaNを用いる方法や、好ましくはジフエ-ルリン酸アジド
3
(DPPA)をトリエチルァミンなどの塩基存在下、ベンゼンやトルエン溶媒中加熱撹拌 した後にメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、 tーブ タノールなどの低級アルコールを加えて加熱撹拌を継続する力、もしくは低級アルコ ールのみを反応溶媒として用い加熱撹拌下、好ましくは加熱還流下に行うことができ る。
[0327] 合成経路 16で前述一般式（1B)で表される化合物は、上記一般式（34)で表され る化合物を加水分解することによって製造することができる（工程 16— 4)。
[0328] 反応は、メタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DMSO、 DMF、 THFなどを 反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウ ム水溶液などの塩基の存在下、反応温度としては 0°C—加熱還流下にて、好適には 80。C一 100。Cにて行うこと力 Sできる。
[0329] 一般式（1)で表される化合物のうち、 Rが水素原子、 Rが水素原子、 Yが CH=CH
3 5
である化合物、すなわち一般式（1C)
[0330] [化 82]
Figure imgf000047_0001
[0331] [式中、 R、R
2、R
1 4、X及び mは前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路によって合成することができる。
[0332] <合成経路 17 > [0333] [化 83]
Figure imgf000048_0001
[0334] 合成経路 17で一般式（36)
[0335] [化 84]
R I Ί LNHCO2R9 (36)
ヽ OH
[0336] [式中、尺、！^、1^、1^、 及び111は前述の通り]
1 2 4 9
で表される化合物は、前記一般式（34)で表される化合物を還元することによって製 造することができる（工程 17— 1)。
[0337] 反応は BHや 9 BBNのようなアルキルボラン誘導体、（iBu) A1H、 NaBH、 LiAlH
3 2 4 4 等の金属水素錯化合物、好ましくは LiBHを用い、反応溶媒としては THF、 1, 4ージ
4
ォキサンやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は o°c—加熱還流下、好適 には常温下にて行うことができる。
[0338] 合成経路 17で一般式（37)
[0339] [化 85]
Figure imgf000048_0002
[0340] [式中、1^、1^、1^、1^、 及び111は前述の通り]
1 2 4 9
で表される化合物は、前記一般式（36)で表される化合物を酸ィ匕することによって製 造することができる（工程 17— 2)。
[0341] 反応は一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸ィ匕手法を用いることができ 、例えばクロ口クロム酸ピリジニゥム、ニクロム酸ピリジニゥムなどの酸化クロム ピリジ ン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガン等の金属酸化剤や、塩化ォキザリル、 無水トリフルォロ酢酸、無水酢酸、 DCC、三酸化硫黄 -ピリジン錯体等の各種 DMS O活性化剤を用いた DMSO酸ィ匕が挙げられる。
[0342] 合成経路 17で一般式（38)
[0343] [化 86]
Figure imgf000049_0001
[0344] [式中、 R、R、R、R、R、 X及び Mは前述の通り]
1 2 4 6 9
で表される化合物は、前記一般式（37)で表される化合物と前記一般式（10)で表さ れる化合物を反応させることによって製造することができる（工程 17— 3)。
[0345] 反応は THF、 DMSO, 1, 4 ジォキサンを溶媒として用い、一般式（10)で表される 化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、 ナトリウム tーブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム t ブトキシド などを塩基として用い、 0°C—常温下に作用させた後、一般式 (37)で表される化合 物と反応させることができる。
[0346] 合成経路 17で前記一般式（1C)で表される化合物は、上記一般式（38)で表され る化合物を加水分解することによって製造することができる（工程 17— 4)。
[0347] 反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液な どの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 D MF、 DMSOなどを用い、反応温度は 0°C—加熱還流下に行うことができる。
[0348] 一般式（1)で表される化合物のうち、 Rが水素原子、 Rが水素原子、 Yが (CH )で
3 5 2 2 ある化合物、すなわち一般式（1D) [0349] [化 87]
Figure imgf000050_0001
[0350] [式中、 R、R、R、Χ及び mは前述の通り]
1 2 4
で表される化合物は、下記合成経路によって合成することができる。
[0351] <合成経路 18 >
[0352] [化 88]
(38) (1 C)
18-3
18-1
Figure imgf000050_0002
[0353] 合成経路 18で一般式（39)
[0354] [化 89]
Figure imgf000050_0003
[0355] [式中、 R、 R、 R、 R、 R、 X及び mは前述の通り]
1 2 4 6 9
で表される化合物は前記一般式（38)で表される化合物を還元することによって製造 することができる（工程 18— 1)。
[0356] 反応は、接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素 、ルテニウム炭素等の存在下、好ましくはエチレンジァミンに被毒させた 5%パラジム 炭素を用い、エタノール、メタノール、 THF、 DMF、酢酸ェチル等の溶媒中、常圧一 加圧下の水素圧下に常温一 100°Cにて行うことができる。又、マグネシウムをメタノー ル中にて o°c—常温下に作用させることによつても製造できる。
[0357] 合成経路 18で前記一般式（1D)で表される化合物は上記一般式（39)で表される 化合物を加水分解することによって製造することができる（工程 18— 2)。
[0358] 反応は、メタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DMSO、 DMF、 THFなどを 反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウ ム水溶液などの塩基の存在下、反応温度としては 0°C—加熱還流下にて、好適には
80。C一 100。Cにて行うこと力 Sできる。
[0359] 又、前記一般式（1C)で表される化合物を還元することによつても製造することがで きる（工程 18— 3)。
[0360] 反応は、接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素 、ルテニウム炭素等の存在下、好ましくはエチレンジァミンに被毒させた 5%パラジム 炭素を用い、エタノール、メタノール、 THF、 DMF、酢酸ェチル等の溶媒中、常圧一 加圧下の水素圧下に常温一 100°Cにて行うことができる。又、マグネシウムをメタノー ル中にて 0°C—常温下に作用させることによつても製造できる。
[0361] 一般式（1)で表される化合物のうち、 Rが水素原子、 Rが水素原子、 Yが (CH )で
3 5 2 ある化合物、すなわち一般式（1E)
[0362] [化 90]
R1 NH,
(1 E)
、C。2H
[0363] [式中、 R、R
2、R
4、X及び mは前述の通り]
1
で表される化合物は下記合成経路によって合成することができる。
[0364] <合成経路 19 > [0365] [化 91]
Figure imgf000052_0001
[0366] 合成経路 19で一般式 (40)
[0367] [化 92]
Figure imgf000052_0002
[0368」 [式中、1^、1^、1^、1^、 及び
1 2 4 6 111は前述の通り]
で表される化合物は前記一般式（32)で表される化合物を還元することによって製造 することができる（工程 19— 1)。
[0369] 反応は BHや 9 BBNのようなアルキルボラン誘導体、（iBu) A1H、 NaBH、 LiBH、
3 2 4 4
LiAlH等の金属水素錯化合物、好ましくはトリブトキシ水素化アルミニウムリチウム（
4
LiAl(t0Bu〇））を用い、反応溶媒としては THF、 1， 4 ジォキサンやエタノール、メタ
3
ノールなどを用い、反応温度は o°c—加熱還流下、好適には常温下にて行うことがで きる。
[0370] 合成経路 19で一般式 (41) [0371] [化 93]
Figure imgf000053_0001
[0372] [式中、 R、 R、 R、 R、 B、 X及び mは前述の通り]
1 2 4 6
で表される化合物は上記一般式 (40)で表される化合物をハロゲンィ匕する力、メタン スルホユルクロリドあるいは p—トルエンスルホユルク口リドと作用させることによって製 造することができる（工程 19— 2)。
[0373] 反応はハロゲン化の場合、トリフエ-ルフォスフィン、イミダゾールの存在下、塩化メ チレン、 THF、 1, 4 ジォキサンを反応溶媒として用い、 0°C—常温下にて四塩化炭 素、四臭化炭素あるいはヨウ素等を反応させて製造することができる。又、スルホン酸 エステル体は塩化メチレン、クロ口ホルム、ベンゼンなどの溶媒を用い、ピリジン、トリ ェチルァミン等の有機塩基存在下、パラトルエンスルホニルクロリド、又はメタンスル ホニルクロリドと 0°C— 80°Cにて好ましくは常温下にて反応させ対応するスルホン酸 エステルを合成することができる。さらにこの化合物を、 THF、ァセトニトリル好ましく はアセトンを反応溶媒して用い、常温下力 加熱還流下に臭化ナトリウム、臭化力リウ ム、ヨウ化ナトリウムあるいはヨウ化カリウムを作用させてハロゲン体を製造することも できる。
[0374] 合成経路 19で一般式 (42)
[0375] [化 94]
Figure imgf000053_0002
[0376] [式中、尺、！^、1^、1^、 及び111は前述の通り]
1 2 4 6
で表される化合物は、上記一般式 (41)で表されるィ匕合物を NaCN又は KCNと反応さ せることによって製造することができる（工程 19— 3)。
[0377] 反応は THF、 DMSO、 DMF、 1, 4 ジォキサンを溶媒として用い、場合によっては水 を加え、常温一 100°Cにて行うことができる。 [0378] 合成経路 19で一般式 (43)
[0379] [化 95]
Figure imgf000054_0001
[0380] [式中、 R 、 R 、 R 、 X及び mは前述の通り]
1 2 4
で表される化合物は上記一般式 (42)で表される化合物を加水分解することによって 製造することができる（ 19 4)。
[0381] 反応は、メタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DMSO、 DMF、 THFなどを 反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウ ム水溶液などの塩基の存在下、反応温度としては 0°C—加熱還流下にて行うことがで きる。
[0382] 合成経路 19で一般式 (44)
[0383] [化 96]
Figure imgf000054_0002
[0384] [式中、 R 、 R 、 R 、 X及び mは前述の通り]
1 2 4
で表される化合物は上記一般式 (43)で表される化合物を Curtius転位させることによ つて製造することができる（工程 19— 5)。
[0385] 反応は、カルボキシル基を力ルバマートに変換する一般的手法を用いることができ 、例えばクロル炭酸ェチルと NaNを用いる方法や、好ましくはジフエ-ルリン酸アジド
3
(DPPA)をトリエチルァミンなどの塩基存在下、ベンゼンやトルエン溶媒中加熱撹拌 した後にメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、 tーブ タノールなどの低級アルコールを加えて加熱撹拌を継続する力、もしくは低級アルコ ールのみを反応溶媒として用い加熱撹拌下、好ましくは加熱還流下に行うことができ る。
[0386] 合成経路 19で前述一般式（1E)で表される化合物は、上記一般式 (44)で表され る化合物を加水分解することによって製造することができる（工程 19— 6)。
[0387] 反応は、メタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DMSO、 DMF、 THFなどを 反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウ ム水溶液などの塩基の存在下、反応温度としては 0°C—加熱還流下にて、好適には
80。C一 100。Cにて行うこと力 Sできる。
[0388] 又、各一般式中の Xが SO、 SOである化合物は、対応する Xが Sである化合物を酸
2
ィ匕すること〖こよっても製造することができる。
[0389] 反応は 1, 4 ジォキサン、 DMSO、 DMF、 THF、塩化メチレン、クロ口ホルムなど を反応溶媒として用い、酸化剤として過マンガン酸カリウムやメタクロ口過安息香酸、 過酸化水素水を用い、 0°C—加熱還流下にて、好適には常温にて行うことができる。
[0390] <実施例 >
次に本発明を具体例によって説明する力 これらの例によって本発明が限定される ものではない。
[0391] <参考例 1 >
2 クロロー 4 [ (3—トリフルォロメチル）フエ-ルスルファ -ル]ベンズアルデヒド [0392] [化 97]
Figure imgf000055_0001
[0393] 2 クロロー 4 フルォロベンズアルデヒド（1.15g)、 3 （トリフルォロメチル）チオフエノ ール（1.33g)の DMF (20mL)溶液に炭酸カリウム（2.76g)をカ卩ぇ 120°Cにて 1時間加 熱撹拌した。反応液を水にあけ酢酸ェチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄 後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10： 1)にて精製した。 目的物（1.96g)を淡 黄色油状物として得た。
[0394] <参考例 2— 57 >
以下、種々のチオフヱノール及びフエノールを用い、上記参考例 1と同様な方法に よって表 1に示すィ匕合物を合成した。 6517
[0395] [表 1] 表 1
Figure imgf000056_0001
1 R2 R3 R4 X 参考例 R1 2 R3 4 X
2 a c-CI H CI 0 30 i-PrO c-iPr H CI 0
3 t-Bu H H H 0 31 1-PrO c-IPr H H 0
4 Me H H H O 32 P O H H CI 0 r
D l-fr O-rrr rl U •Hi n M π J β H H H O 34 PhCH20 H H Br 0
7 H H H O 35 PhCH20 H H SMe 0
8 CF, H H H O 36 PhCHjO H H Me 0
9 CF, H OMe H 0 37 P CHaO H H B 0
10 CF, H H OMe 0 38 P CH20 c-CI H CI 0
11 CF, H H OCHaPh 0 39 PhCHj.0 H H CF, 0
12 CFa H CFS H 0 40 PhCH20 H H Ph 0
13 CF, H H CF, 0 41 PhCH^ C-PhCH20 H CI 0
14 CF, c-CF3 H H 0 42 PhCHzO c-PhCH20 H H 0
15 CF, o-CFj H CI 0 43 PhCHjO c-P CH20 H Pr 0
1β CF, b-CI H H 0 44 θΟ c-CF3 H H 0
17 CF, a-CI H H 0 45 MeS H H H 0
18 CF, d-CI H H 0 46 PhCHaS H H H 0
19 CF, c-MeO H a 0 47 PhCHjS H H a 0
20 Ph(CHj)2 H H 0 48 a c-CI H H s
21 Ph(CH,)2 H H CF, 0 49 CF3 c-CF3 H a s
22 Ph(CHj)4 c-CF9 H H 0 50 CF3 C-CF3 H H s
23 o-CFs H CI 0 51 CF3 H H H s
24 Ph(CHa)ac-Ph(CHa)a H H 0 52 CF3 H H CF, s
2S H CF, 0 53 MeO H H a s
26 H CI 0 54 MeO H H H s
27 CF, o-NOa H H 0 55 MeO H H CF, s
28 CFS H a H 0 56 PhCHjO H H a 0
29 CF, H H O 0 57 PhCH^O H H i-Pr 0
[0396] <参考例 58 >
2—フルオロー 4一 [ (3—トリフルォロメチル）フエノキシ]ベンズアルデヒド [0397] [化 98]
Figure imgf000057_0001
[0398] 3— (トリフルォロメチル）フエ-ルホウ酸（1.03g)、 2 フルオロー 4—ヒドロキシベンズァ ルデヒド（760mg)を塩化メチレン（20mL)に溶解し撹拌下、酢酸銅 (985mg)、モレキュ ラーシーブス 4A (800mg)、トリエチルァミン（3.76mL)を加えた。 6時間後、さらに 24時 間後酢酸銅を同量追加し、 48時間撹拌後不溶物を濾去し濾液を水にあけ酢酸ェチ ルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し た。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル = 7 : 1後 2 : 1)にて精製した。 目的物（265mg)を黄色油状物として得た。
[0399] <参考例 59 >
2 フルオロー 4 [ (3 ベンジルォキシ）フエノキシ]ベンズアルデヒド
[0400] [化 99]
Figure imgf000057_0002
[0401] 3—べンジルォキシフエ-ルホウ酸と 2 フルオロー 4ーヒドロキシベンズアルデヒドを用 い参考例 58と同様な方法によって目的物を無色油状物として得た。
[0402] <参考例 60 >
2' クロロー 4'— [ (3—トリフルォロメチル）フエ-ルスルファ -ル]ケィヒ酸ェチル
[0403] [化 100]
Figure imgf000057_0003
[0404] アルゴンガス気流下、 0°Cにてジェチルホスホノ酢酸ェチル（1 .35mL)の THF ( 30mL)溶液に 60%水素化ナトリウム (272mg)を加えて 30分撹拌後、参考例 1の化合 物（1.96g)の THF (15mL)溶液を滴下した。同温にて 2時間撹拌した後、水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて 乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 10 : 1)にて精製した。 目的物（1.72g)を無色油状物として得た。
[0405] <参考例 61— 118 >
参考例 2— 59の化合物を用い上記参考例 60と同様な方法によって表 2に示す化合 物を合成した。
[0406] [表 2] 表 2
Figure imgf000058_0001
參考例 R1 R2 R3 R4 X R1 R2 R3 R4 X
61 CI c-CI H CI 0 90 hPrO c-iPr H CI 0
62 t-Bu H H H 0 91 t-PrO * c-iPr H H o
63 Me H H H 0 92 P O H H Of o
64 μρΓ c+Pr H CI o 93 i H o
65 C»H„ u Π u n u n u u or
66 H H H 0 95 PhCHaO H H SMe o
67 CF, H H H o 96 PhCHaO H H Me 0
68 CF H O e Ό 9，7 ■J c* o
69 CF, H H OMe Q 98 PhCH 0 C-CI H Ci o
70 CF, rv
Figure imgf000058_0002
72 CF, H H CPs o 101 PhCHaO c-PhCH20 H a o
73 CF, c-CF, H H 0 102 PhCHzO c-PhCHzO H H o
74 CF, c-CFs H a 0 103 PhCHaO c-PhCH20 H Pr o
75 CPS -CI H H 0 104 eO C-CF3 H H o
76 CF3 a-CI H H o 105 MeS H H H o
77 CF3 d- H H o 106 PhCHaS H H H o
78 CFS c-MeO H CI o 107 PhCHjsS H H CI 0
79 H H α o 108 CI c-a H H s
80 Ph(CHi)a H H CF3 0 109 CF3 C-CF3 H a s
81 P (CHi)2 H H o 110 CF3 C-CF3 H H s
82 Ph(CH2)a c-CF, H CI o 111 CF3 H H H s
83 PhtCHaJa c-Ph(CH2)2 H H o 112 CF9 H H CF3 s
84 Ph(CHj)2 c-Ph(CH2)2 H CFa o 113 MeO H H a s
85 Ρίι(ΟΗί)2 c-Ph(CHi)a H CI o 114 MeO H H H s
86 CF3 H H F 0 115 ΜθΟ H H CF3 s
87 PhCH20 H H F 0 116 CF3 C- 02 H H 0
88 CF, H a H 0 117 PhCHjO H H a 0
88 H H PhCH20 H H i-Pr 0
CF CI 0 118 [0407] <参考例 119 >
4'一（3—ェチルフエノキシ）ケィヒ酸メチル
[0408] [化 101]
Figure imgf000059_0001
[0409] 3 ェチルフエノール（1.13g)、 4' フルォロケィヒ酸メチル（834mg)の DMF (50mL) 溶液に炭酸カリウム（1.92g)を加え 140°Cにて 8時間加熱撹拌した。反応液を水にあ け酢酸ェチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて 乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =30： 1)にて精製した。 目的物（540mg)を黄色油状物として得た。
[0410] <参考例 120 >
4'一（3—イソブチルフエノキシ）ケィヒ酸メチル
3 イソブチルフエノール（451mg)、 4' フルォロケィヒ酸メチル（541mg)の DMF ( lOmL)溶液に炭酸カリウム (622mg)をカ卩ぇ 140°Cにて 8時間加熱撹拌した。反応液を 水にあけ酢酸ェチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン:酢酸ェチル =30 : 1)にて精製した。 目的物（278mg)を黄色油状物として得た。
[0411] <参考例 121 >
4'一 [ (3—フエノキシメチル）フエノキシ]ケィヒ酸ェチル
[0412] [化 102]
Figure imgf000059_0002
[0413] 参考例 63の化合物（2.82g)を四塩化炭素（50mL)に溶解し、 N プロモコハク酸イミ ド (2.3 lg)を加え光照射下に加熱撹拌した。 24時間後、溶媒を減圧留去し、残渣を 酢酸ェチルにて抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾 燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル =6 : 1)にて精製し、 4' [ (3—ブロモメチル）フエノキシ]ケィヒ酸ェチル（1.30 g)を黄色油状物として得た。得られたブロモ体（1.24g)の DMF (25mL)溶液にフエノ ール (380mg)、炭酸カリウム (500mg)をカ卩ぇ 60°Cにて 3時間撹拌した。反応液を水に あけ酢酸ェチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて 乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =4 : 1)にて精製した。 目的物（1.30g)を無色油状物として得た。
[0414] <参考例 122 >
2' クロロー 4'一（3—トリフルォロメチルフエ-ルスルファ -ル）ジヒドロケィヒ酸ェチル
[0415] [化 103]
Figure imgf000060_0001
[0416] 参考例 60の化合物（1.72g)をエタノール (70mL)に溶解し 0°Cにて撹拌下、塩ィ匕ビ スマス（703mg)を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（673mg)を少量ずつ加えた後、同 温にて 1時間、室温にて 3時間撹拌した。反応液に氷水を加え析出する不溶の無機 残渣をセライト濾去し、酢酸ェチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無 水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、 目的物（1.50g)を無色油状物とし て得た (方法 A)。
[0417] <参考例 123 >
4'一（3—ェチルフエノキシ）ジヒドロケィヒ酸メチル
[0418] [化 104]
Figure imgf000060_0002
[0419] 参考例 119の化合物（540mg)をエタノール（20mL)に溶解し、 10% Pd/C (80.0mg) を加え水素気流下、室温にて 3時間撹拌した。触媒を濾去後、減圧濃縮し目的物を 無色油状物として得た (方法 B)。
[0420] <参考例 124 >
2' ベンジルォキシー 4' [ (3—トリフルォロメチル）フエノキシ]ジヒドロケィヒ酸ェチル [0421] [化 105]
Figure imgf000061_0001
[0422] 参考例 70の化合物（2.29g)を酢酸ェチル（30mL)に溶解し、 5%— Pd/C—エチレン ジアミン錯体 (230mg)を加え水素気流下、室温にて 3.5時間撹拌した。触媒を濾去後 、溶媒を減圧留去し、 目的物 (2.30g)を淡黄色油状物として得た (方法 C)。
[0423] <参考例 125 >
4'一 [ (3—メチルチオ）フエノキシ]ジヒドロケィヒ酸メチル
[0424] [化 106]
Figure imgf000061_0002
[0425] アルゴンガス気流下、参考例 105の化合物（4.07g)をメタノール (50mL)に溶解し 10 °Cにて撹拌下に、マグネシウム（l.OOg)を加えた。同温にて 3時間撹拌後、希塩酸を 加え、酢酸ェチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムに て乾燥した。溶媒を減圧留去し、 目的物 (3.70g)を無色油状物として得た (方法 D)。
[0426] <参考例 126— 182 >
参考例 61— 69、 71— 104、 106— 116、 117— 118、 120— 121の化合物を用い、上記と 同様な方法によって表 3に示すィ匕合物を合成した。
[0427] [表 3]
表 3
Figure imgf000062_0001
參者例 R1 R2 R3 R4 X 方法 参考例 R1 R2 R3 R4 X 方法
126 CI c-CI H Ci 0 A 155 i-PrO c-iPr H CI O c
\ J n リ loo トド ry c-iPr M
Me o PhO H ：，
129 i-Pr c-l-Pr H a 0 A 158 PhCH20 H H H 0 A
130 C^H" H H H 0 B 159 PhCHjO H H Br 0 A
131 C7H H H H 0 B 160 PhCHiO H H SMe 0 A
132 CF, H H H 0 B 161 PhCHaO * H H Me 0 A
133 CFS H OMe H 0 B 162 PhCHaO H H Et 0 A
134 CF, H H OMe 0 B 163 P CHaO c-CI H CI 0 A
135 CF, H H 0 B 164 PhCHjO H H CF3 0 A
136 CFS H H CFS 0 B 165 PhCHjO H H Ph 0 A
137 CF, c-CFs H H 0 B 166 PhCHiO c-PhCHaO H a 0 A
138 CF, c-CF3 H a 0 B 167 PhCHaO c-PhO^O H H 0 A
139 CF, b-CI H H 0 A 168 PhCHaO c-PhCHaO H 0 A
140 CF3 a-CI H H 0 A 169 ΜθΟ c-CF3 H H 0 B
141 CF3 d-a H H 0 A 170 PhCHzS H H H 0 A
CF, c-MeO u μ nι n r
143 Ph(CHj)2 H H a O A 172 ct H H H S D
144 Ph(CHj)a H H O B 173 CF3 -CF3 H CI s A
145 0CF3 H H O B 174 CP3 c-Me H H s O
146 c-CFs H a 0 A 175 CF3 H H H s A
147 Ph(CH2)2 c-Ph(CHa)2 H H 0 B 176 CF, H H s A
148 c-Ph<CHa)2 H CF, 0 B 177 MeO H H a s A
149 P (CHj)2 c-Ph(CHi)2 H a 0 A 178 MeO H H H s A
150 CF, H H F 0 B 179 MeO H H CF3 s A
151 PhCHjO H H F 0 A 180 l-Bu H H H 0 B
152 PnOCHj H H H 0 A 181 PhCHaO H H Ct 0 A
153 CF, H CI H 0 A 182 PhCHsO H H IPr 0 A
154 CF, H H O 0 A
D>Methyl ester
[0428] <参考例 183 >
4' [3—クロ口— 5— (トリフルォロメチル)フエノキシ]ジヒドロケィヒ酸ェチル
[0429] [化 107]
Figure imgf000062_0002
[0430] 参考例 116の化合物を用い参考例 124と同様な方法で反応させ、 4' [3 アミノー 5- (トリフルォロメチル)フエノキシ]ジヒドロケィヒ酸ェチルを得た後、この化合物（1.27g) の MeCN (15mL)溶液を、塩化銅（725mg)、 tBuONO (0.51mL)の MeCN (40mL)溶液 に加えた。室温にて 3時間撹拌後、水を加え酢酸ェチルにて抽出し、水洗後無水硫 酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン:酢酸ェチル =20 : 1)にて精製後、 目的物（1.10g)を淡黄色油状物として得 た。
[0431] <参考例 184 >
4' [3—ベンジルォキシー 5— (トリフルォロメチル)フエノキシ]ジヒドロケィヒ酸べンジル [0432] [化 108]
Figure imgf000063_0001
[0433] 参考例 169の化合物（840mg)を塩化メチレン (20mL)に溶解し 0°Cにて撹拌下に、 1 mol/L—三臭化ホウ素一塩化メチレン溶液 (3.42mL)を滴下し、その後室温でー晚撹 拌した。反応液に氷水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄 後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、 4' (3—トリフルォロメチル —5—ヒドロキシフエノキシ)ジヒドロケィヒ酸 (750mg)を淡褐色粉末として得た。得られ た粉末を DMF (50mL)に溶解し、炭酸カリウム（1.04g)、ベンジルブロミド（0.602mL) を加え室温にて 8時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸ェチルにて抽出し、水、 飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、 目 的物を褐色油状物として得た。
[0434] <参考例 185 >
4'一（3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2' クロロジヒドロケィヒ酸べンジル [0435] [化 109]
Figure imgf000064_0001
[0436] 参考例 177の化合物を用い上記参考例 184と同様に行い、 目的物を黄色油状物と して得た。
[0437] <参考例 186 >
4'一（3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）ージヒドロケィヒ酸べンジル
[0438] [化 110]
Figure imgf000064_0002
[0439] 参考例 178の化合物を用い上記参考例 184と同様に行い、 目的物を黄色油状物と して得た。
[0440] <参考例 187 >
4' [3 ベンジルォキシー 5 (トリフルォロメチル)フエノキシ ]—2' クロロジヒドロケィヒ 酸ェチル
[0441] [化 111]
Figure imgf000064_0003
[0442] 参考例 142の化合物を参考例 184の場合と同様な操作で 2' クロロー 4' (3 トリフル ォロメチルー 5—ヒドロキシフエノキシ）ジヒドロケィヒ酸を得た後、このケィヒ酸（1.47g)を エタノール（lOmL)に溶解し、 0°Cにて撹拌下に塩ィ匕チォ-ル（3mL)を滴下した。同 温にて 2時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1後 6 : 1)にて精製後、 2 クロロー トリフルォ ロメチルー 5—ヒドロキシフエノキシ）ジヒドロケィヒ酸ェチル（1.38g)を無色油状物として 得た。得られたエステルを炭酸カリウム、ベンジルブ口ミドを用い参考例 184の場合と 同様にしてベンジルエーテルィ匕し、 目的物を無色油状物として得た。
[0443] <参考例 188 >
4'一（3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2'—トリフルォロメチルジヒドロケィヒ 酸ェチル
[0444] [化 112]
Figure imgf000065_0001
[0445] 参考例 179の化合物を上記参考例 187の場合と同様にして、 目的物を無色油状物 として得た。
[0446] <参考例 189 >
4'一 [ (3—ベンジルォキシ）フエ-ルスルファ -ル]—2'—クロロジヒドロシンナミルアル n—ノレ
[0447] [化 113]
Figure imgf000065_0002
[0448] 参考例 185の化合物（7.40g)を THF (lOOmL)に溶解し、 0°Cにて撹拌下、水素化ァ ルミ-ゥムリチウム（500mg)をカ卩えた。 10分後、 20%NaOH水溶液をカ卩え、析出する不 溶の無機残渣をセライト濾去し、酢酸ェチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗 浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、 目的物 (6.37g)を無色 油状物として得た。
[0449] <参考例 190— 251 >
参考例 122— 141、 143— 168、 170— 177、 180— 188の化合物を用い、上記参考例 189と同様な方法によって表 4に示すィ匕合物を合成した。
[0450] [表 4] 表 4
Figure imgf000066_0001
参考 1 R2 R3 R4 X 参½例 R1 R2 R3 R4 X
190 CI c-CI H a O 221 i-PrO c-iPr H CI 0
191 t-Bu H H H O 222 i-PrO c-iPr H H 0
192 Me H H H O 223 P O H H CI 0
193 l-Pr c+Pr H CI O 224 PhCHaO H H H 0
194 H H H O 225 P CH20 H H Br 0
195 C7Hw H H H O PhCH20 H H SMe 0
CF3 l
Π U l s n n Me U
197 CF3 H OMe H 0 228 PhCHzO H H Et 0
196 CF t3 U Π
n 230
200 H H 0 231 PhCH20 H H Ph O
201 CF3 c-CF3 H H O 232 PhCH20 c-PhCHzO H CI 0
202 CF, C-CF3 H a O 233 PhCH20 c-PhCH20 H H 0
203 CF3 b-CI H H O 234 PhCHjO c-PhCH20 H i-Pr 0
204 CF3 a- H H O 235 PhCH20 c-CF3 H H 0
205 CF3 d-a H H 0 236 PhCHzS H H H 0
206 CF3 c-PhCH20 ri 1 u it
Ph(CH H n Π
208 Ph(CH H H CF3 0 239 CF3 C-CF3 H CI S
209 Ph(CH2)j c-CF3 H H O 240 CF3 c-Me H H s
210 Ph(CH2)j c-CF3 H a O 241 CF3 H H H s
211 Ph(CH2)2 o-Ph(CH2)2 H H O 242 CF3 H H CF3 s
212 Ph(CH2)2 o-Ph(CH2)2 H CF3 O 243 eO H H CI s
213 Ph(CH2)2 o-Ph(CH H CI O 244 PhCHjO H H H s
214 CF H H F O 245 PhCH20 H H CF3 s
215 PhCH20 H H F O 246 i-Bu H H H 0
216 CF3 H H a s 247 PhOCHt H H H 0
217 Et H H H 0 24β CF3 c-CI H H 0
21Θ CF9 H H PhCH20 0 249 eS H H H 0
219 CF, H CI H 0 250 PhC¾0 H H CI 0
220 CFS H H CI 0 251 PhCHaO H H i-Pr 0 <参考例 252 >
4'一（3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2'—クロ口- ルョージド [0452] [化 114]
Figure imgf000067_0001
[0453] 参考例 189の化合物（1.38g)を THF (20mL)に溶解し、 0°Cにて撹拌下イミダゾール
(545mg)、トリフエ-ルホスフィン（2.10g)、ヨウ素（2.00g)をカ卩えた。同温にて 2時間、 室温にて 1.5時間撹拌後、イミダゾール（160mg)、トリフエ-ルホスフィン（600mg)、ヨウ 素（500mg)を追加した。そのまま一晩撹拌した後、反応液に水を加えた後、チォ硫酸 ナトリウムを加え、酢酸ェチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫 酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン:酢酸ェチル =50： 1)にて精製した。 目的物（1.55g)を無色油状物とし て得た。
[0454] <参考例 253— 314 >
参考例 190— 251の化合物を用い、上記参考例 252と同様な方法によって表 5に示 す化合物を合成した。
[0455] [表 5]
6517
表 5
Figure imgf000068_0001
参考 w R1 R2 3 R4 X 参考例 1 R2 R3 4 X
I Π Π
254 t-B11 H H H o 285 PrO oiPr H H O
255 Me H H H O 286 PhO H H CI O
256 l-Pr o-i-Pr H CI o 287 PhCH20 H H H O
257 H H H 0 288 PhCH20 H H Br O
258 H H H o 289 PhCH20 H H SMe O
259 CF3 H H H o 290 PhCH20 H H Me O
260 CF3 H OMe H 0 291 PhCH20 H H Et O
261 CFS H H OMe o 292 PhCH20 oCI H CI 0
262 CF3 H CF3 H 0 293 P CH20 H H CF3 0
263 CF, H H CF3 o 294 PhCH20 H H Ph 0
264 CF, o-CF3 H H 0 295 PhCH20 c-PhCHjO H CI 0
265 CF3 c-CF3 H CI 0 296 PhCH20 c-PhCHjO H H 0
266 CF3 b-a H H 0 297 PhCH20 c PhCH20 H i-Pr 0
267 CF3 a-CI H H o 298 PhCH20 c-CF3 H H 0
268 CF3 d-CI H H o 299 PhCH^ H H H 0
269 CF3 c-PhCH20 H CI o 300 PhCHiS H H CI 0
270 Ph(CH H H CI 0 301 CI H H H s
271 Ph(CH2)2 H H CF3 o 302 CF3 t CF3 H a s
272 Ph(CH2)2 c-CF3 H H o 303 CF3 c- e H H s
273 Ph(CH2)2 c-CF3 H a o 304 CF3 H H H s
274 c-Ph(CH H H o 305 CF3 H H CF3 s
275 o-Ph(CH H CF3 o 306 MeO H H a s
276 o-Ph(CH H CI o 307 PhCHzO H H H s
277 CF3 H H 0 308 PhCH20 H H CF3 s
278 PhCH20 H H F o 309 i-Bu H H H 0
27S CF3 H H a s 310 PhOCHz H H H 0
2B0 Et H H H o 311 CF3 c-CI H H 0
281 CF3 H H PhCHaO 0 312 MeS H H H 0
282 CF, H. CI H o 313 PhCH20 H H CI 0
283 CFa H H a o 314 P CH20 H H i-Pr 0 参考例 315 >
一（3, 5—ジクロロフエノキシ）ベンジルブロミド [0457] [化 115]
Figure imgf000069_0001
[0458] 3, 5—ジクロロフェノールと 4 フルォロベンズアルデヒドを用い、参考例 1と同様に 反応させ 4一（3, 5—ジクロロフエノキシ)ベンズアルデヒドを得た後、水素化アルミ-ゥ ムリチウムのかわりに水素化ホウ素ナトリウムを用い、参考例 189と同様に反応させ 4 (3, 5—ジクロロフエノキシ）ベンジルアルコールを得た。得られたアルコール（2.03g) 、四臭化炭素（2.75g)の塩化メチレン (30mL)溶液を 0°Cにて撹拌下、トリフ -ルホス フィン (2.17g)を加えた。 0°Cにて 1時間、室温にて 30分撹拌後溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =20： 1)にて精製し た。 目的物 (3.12g)を無色油状物として得た。
[0459] <参考例 316 >
1 ョードプロピル 4 [ (3 メタンスルフィエル）フエノキシ]ベンゼン
[0460] [化 116]
Figure imgf000069_0002
[0461] 参考例 312の化合物（1.80g)を塩化メチレン（30mL)に溶解し、 0°C撹拌下、 m クロ 口過安息香酸 (770mg)を少量ずつ加えた。同温にて 1時間、室温にて 24時間撹拌後 、反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出後、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水 の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1後 1： 2)にて精製した。 目的 物（1.29g)を黄色油状物として得た。
[0462] <参考例 317 >
4'一（3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2'—クロロフエネチルョージド [0463] [化 117]
Figure imgf000070_0001
[0464] <参考例 317-1 >
2'—クロロー 4'一（3—メトキシフエ-ルスルファ -ル）ベンジルシア-ド
[0465] [化 118] t e
[0466] 参考例 53の化合物を参考例 189と同様に処理しアルコール体を得た後、アルコー ル (5.64g)を塩化メチレン（lOOmL)に溶解し三臭化リン (2.25mL)を滴下した。室温に て 1時間撹拌後氷水を加え、酢酸ェチルで抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し淡黄色油状物を得た。得られた油状 物、シアン化カリウム（1.56g)の DMSO (25mL)、水（lOmL)溶液を 90°Cにて 5時間撹 拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無 水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン：酢酸ェチル = 10： 1)にて精製した。 目的とするシァノ体 (3.81g)を淡 黄色油状物として得た。
[0467] <参考例 317-2 >
2'—クロロー 4'一（3—メトキシフエ-ルスルファ -ル）フエ-ル酢酸ェチル
[0468] [化 119]
Figure imgf000070_0002
[0469] 上記シァノ体（3.81g)、水酸化カリウム（3.68g)のエタノール（80mL)、水（10mL)溶 液を 6時間加熱還流した。冷後不溶物を濾去し、濾液を希塩酸で中和した。酢酸ェ チルにて抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒 を留去し得られた残渣にエタノール (50mL)、塩ィ匕チォニル (2mL)を加え室温にて 1 時間撹拌後、溶媒を留去した。残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 10： 1)にて精製した。ェチルエステル体 (3.89g)を無色油状物として得 た。
[0470] <参考例 317-3 >
4'一（3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2'—クロロフエネチルョージド 上記ェチルエステルを参考例 187と同様に反応させ 4'一（3—べンジルォキシフエ- ルチオ )—2' クロ口フエ-ル酢酸ェチルを得た後、参考例 189と同様に還元しアルコ 一ル体を得た。ついで、参考例 252と同様に反応させ目的物を無色油状物として得 た。
[0471] <参考例 318 >
1— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—3 クロロー 4 ョードブチルベンゼン [0472] [化 120]
Figure imgf000071_0001
[0473] <参考例 318-1 >
4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロロフエネチルアルデヒド
[0474] [化 121]
Figure imgf000071_0002
[0475] 参考例 317-3で得られる 4' （3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル)—2' クロ口 フエ-ル酢酸ェチルをアルカリ加水分解後、 N、 O—ジメチルヒドロキシァミンと縮合さ せアミド体を得た後、参考例 189と同様に還元し目的とするアルデヒド体を黄色油状 物として得た。
[0476] <参考例 318-2 >
4一 [ (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口フエ-ル]酪酸ェチル [0477] [化 122]
Figure imgf000072_0001
[0478] 上記 318-1の化合物を参考例 60と同様に反応させた後、参考例 122と同様に不飽 和結合を還元し目的とする酪酸ェチル誘導体を得た。
[0479] <参考例 318-3 >
1— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—3 クロロー 4 ョードブチルベンゼン 上記 318-2の化合物を参考例 189と同様に反応させアルコール体を得た後、参考例 252と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
[0480] <参考例 319 >
4'一 [ (3—ベンジルォキシ）フエノキシ ]—2'—クロロフエネチルョージド
[0481] [化 123]
Figure imgf000072_0002
[0482] 参考例 56の化合物を用い前記参考例 317と同様に反応させ、目的物を黄色油状物 として得た。
[0483] <参考例 320 >
4一 [ (3—ベンジルォキシ）フエノキシ]—2 クロ口— 1 ョードブチルベンゼン [0484] [化 124]
Figure imgf000072_0003
[0485] 参考例 56の化合物を用い、参考例 318と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物と して得た。
[0486] <参考例 321 >
4'一べンジルォキシージヒドロシンナミルョージド [0487] [化 125]
Figure imgf000073_0001
[0488] 4'一べンジルォキシジヒドロシンナミルアルコールを用い参考例 252と同様に反応さ せ、 目的物を黄色粉末として得た。
[0489] <参考例 322 >
4'一（3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2' クロ口ベンジルブロミド [0490] [化 126]
Figure imgf000073_0002
[0491] 2 クロロー 4—フルォロベンズアルデヒドのかわりに 2—クロロー 4 フルォロベンゾ-ト リルを用いて参考例 1と同様に反応させ 2 クロロー 4ー（3—メトキシフエ-ルスルファ- ル)ベンゾニトリルを得た後、参考例 317-2と同様な方法で反応させ加水分解し、引き 続き参考例 187と同様な方法にて、メトキシ基を分解後、エステルイ匕しベンジルエー テル化した後、参考例 189と同様に反応させアルコール体へ変換した。続いて参考 例 315と同様に四臭化炭素を用いて行い目的物を無色油状物として得た。
[0492] <参考例 323 >
3-(4-ベンジルォキシカルボニルァミノフエニル)ジヒドロシンナミルョージド
[0493] [化 127]
Figure imgf000073_0003
[0494] 3- (4-ベンジルォキシカルボ-ルァミノフエ-ル)ジヒドロけい皮酸ェチル (18g)を THF に溶解し、氷冷撹拌下 LiBH (5.99g)及びエタノール (50mL)を加え、同温にて 30分、
4
更に常温にて 8時間撹拌した。飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液でタエンチ後、酢酸ェチ ルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて 乾燥し、溶媒を減圧濃縮し、無色の粉末晶を得た。
[0495] これを THFに溶解し、イミダゾール (7.49g)及びトリフエ-ルホスフィン (27.5g)をカ卩えた 。氷冷後、ヨウ素 (27.9g)を加え、同温にて 30分撹拌した。 10%チォ硫酸ナトリウム水 溶液にてタエンチ後、酢酸ェチルにて抽出し、 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液、水、 飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =10 : 1—5 : 1)にて精 製し、 目的物 (17.9g)を無色粉末晶として得た。
[0496] <参考例 324 >
4' [ (2—トリフルォロメチル）フエノキシ] 2' クロロージヒドロシンナミルョージド
[0497] [化 128]
Figure imgf000074_0001
[0498] 2 トリフルォロメチルフエノールを原料として参考例 1、参考例 60、参考例 124、参考 例 189、参考例 252と同様な操作を順じ実施し、 目的物を無色油状物として得た。
[0499] <参考例 325 >
4'一 [ (4 トリフルォロメチル）フエノキシ] 2' クロロージヒドロシンナミルョージド
[0500] [化 129]
Figure imgf000074_0002
[0501] 4 トリフルォロメチルフ ノールを原料として参考例 1、参考例 60、参考例 124、参考 例 189、参考例 252と同様な操作を順じ実施し、 目的物を無色油状物として得た。
[0502] <参考例 326 >
4— (4—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口べンズアルデヒド [0503] [化 130]
Figure imgf000075_0001
[0504] パラヒドロキシベンゼンチオール（2.12g)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (40mL)溶液に 溶解し、 2-クロ口- 4-フルォロベンズアルデヒド
(2.66g)及び炭酸カリウム (4.64g)をカ卩え、 50°Cにて 2時間攪拌した。さらにベンジルブ ロミド (4.00mL)を加え 50°Cにて 1. 5時間、 70°Cにて 2.5時間攪拌した。反応液に水を 加え酢酸ェチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムに て乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン
：酢酸ェチル = 10： 1)にて精製し、 目的物 (5.70g)を無色固体として得た。
NMR(400MHz, CDC1 ) δ 5.12(2H, s), 6.96— 7.03(2Η, m),
3
7.06 (2Η, m), 7.33-7.50(7H, m), 8.56(1H, d, J=8.6Hz), 10.33(1H, s).
[0505] <参考例 327 >
4— (4—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロロフエネチルアルデヒド [0506] [化 131]
Figure imgf000075_0002
[0507] 氷冷下、メトキシメチルトリフエ-ルホスホ -ゥムクロリド（8.28g)のテトラヒドロフラン (160mL)溶液に KOt- Bu(2.71g)をカ卩ぇ 1時間攪拌し、上記参考例 326
(5.70g)を加えて 1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽出し、水、飽和 食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去しシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン
：酢酸ェチル = 6 : 1)にて精製し、ビュルエーテル誘導体 (6.50g, trans: cis = 58： 42の混合物）を淡黄色油状物として得た。このものをテトラヒドロフラン (90mL)に 溶解し、 6mol/L塩酸水溶液 (60mL)を加え 60°Cにて 5時間攪拌した。酢酸ェチルに て抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。反応液 に水をカ卩ぇ溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン
：酢酸ェチル = 9 : 1)にて精製し、 目的物 (4.48g)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 3.77(2H, d, J=1.8Hz), 5.09(2H,
3
s), 6.97-7.04(3H, m), 7.05— 7.10(1H, m), 7.15(1H, d, J=1.8Hz), 7.32-7.46(7H, m),
9.72(1H, t, J=1.8Hz).
[0508] <参考例 328 >
2 クロロー 4— (3—トリフルォロメチルフエノキシ）フエネチルアルデヒド
[0509] [化 132]
Figure imgf000076_0001
[0510] 参考例 29の化合物を用い上記実施例 327と同様に反応させ目的物を無色油状物と して得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 3.84(2H, d, J=1.8Hz),
3
6.93(lH,dd,J=2.4, 8.6Hz), 7.11(1H, d, J=2.4Hz), 7.15-7.22(1H, m), 7.22(1H, d, J=8.6Hz), 7.29(1H, s), 7.41(1H, d, J=7.9Hz), 7.49(1H, t, J=7.9Hz), 9.78(1H, t, J=1.8Hz).
[0511] <参考例 329 >
4' [ (4 ベンジルォキシ）フエ-ルスルファ -ル]—2'—クロロフエネチルョージド
[0512] [化 133]
Figure imgf000076_0002
[0513] 参考例 327の化合物を用い、参考例 189と同様にして還元し、ついで参考例 252と同 様にしてヨウ素化し目的物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 3.18— 3.26(2H, m), 3.28— 3.34(2H,
3
m), 5.09(2H, s), 6.96— 7.02(3H, m), 7.09(2H, d, J=7.9Hz), 7.33-7.45(7H, m).
[0514] <参考例 330 >
2' クロロー 4'— [ (3—トリフロォロメチル）フエノキシ]フエネチルョージド [0515] [化 134]
Figure imgf000077_0001
[0516] 参考例 328の化合物を用いて上記参考例 329と同様にして目的物を無色油状物と して得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 3.25— 3.32(2H, m), 3.36— 3.40(2H,
3
m), 6.89(1H, dd, J=2.4,7.9Hz), 7.04(1H, d, J=2.4Hz), 7.17(1H, dd, J=2.4, 7.9Hz), 7.21-7.27(2H, m), 7.39(1H, d, J=7.9Hz), 7.47(1H, t, J=7.9Hz).
[0517] <参考例 331 >
4'一 [ (3—ベンジルォキシ）フエ-ルスルファ -ル]—2'—トリフルォロメチルフエネチル ョージド
[0518] [化 135]
Figure imgf000077_0002
[0519] 4 フルオロー 2 トリフルォロベンズアルデヒドと 3—べンジルォキシベンゼンチォー ルを参考例 1と同様にして反応させた後、得られたィ匕合物を参考例 327ついで参考 例 329と同様な反応を順じ行い目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 3.30(4H, s), 5.03(2H, s),
3
6.90-7.00(3H, m), 7.20-7.42(8H, m), 7.56— 7.59(1H, m).
[0520] [実施例 1]
2 t ブトキシカルボ-ルァミノ— 5— [2 クロロー 4— (3—トリフルォロメチルフエ-ルス ルファ -ル）フエ-ル ]ー2—エトキシカルボ-ルペンタン酸ェチル [0521] [化 136]
Figure imgf000078_0001
[0522] アルゴン気流下、 2— t ブトキシカルボ-ルァミノマロン酸ジェチル（1.3mL)の THF
(35mL)、 DMF (4mL)溶液に、室温にてナトリウム t ブトキシド (490mg)をカ卩えた。 80°Cにて 20分撹拌した後室温にもどし、参考例 279 (1.55g)の化合物の THF (5mL) 溶液を滴下した。その後、 5時間加熱還流し、氷水に反応液をあけ酢酸ェチルで抽 出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減 圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5： 1) にて精製した。 目的物（1.87g)を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ .22— 1.36(6H, m), 1.42(9H, s),
3
1.45-1.53(2H, m), 2.37(2H,br), 2.74(2H, t, J=7.8Hz), 4.23(4H, m), 5.94(1H, s),
7.16-7.2K2H, m), 7.36- 7.56(5H, m).
[0523] [実施例 2— 68]
参考例に示した各種ハロゲン誘導体を用い、上記実施例 1と同様な方法によって 表 6と表 7に示す化合物を合成した。
[0524] [表 6]
表 6
Figure imgf000079_0001
実 例 R1 R2 R3 R4 X n 性状 収率
2 CI c-CI H CI O 3 無色油状 1ft 74
3 t-Bu H H H O 3 龥色油状物 64
4 CF3 H H H O 3 無色油状 ^9 100
5 CF3 H O e H O 3 鑰色油状物 10O
6 CF, H H OMe O 3 無色油状物 100
7 CF3 H CF3 H O 3 無1 e ^状物 1∞
8 CF3 H H CF3 O 3 饞色油状 92
9 CF3 o-CFz H H o 3 黄色油状 47
10 CF3 c-CF3 H CI o 3 無色油状 4β9 89
11 CF3 b-CI H H o 3 餹色油状物 94
12 CF, c-PhCH20 H CI o 3 Mr 4Α 91
13 Ph(CHj)2 H H CI o 3 餹色油状物 83
14 Ph(CH2)2 H H CF3 o 3 無色油状物 90
15 Ph(CH2)2 c-CF3 H H o 3 無色油状 40! 97
16 PhfCH,), c-Ph<CH2)2 H H o 3 95
17 Ph(CH2)2 ο-ΡΚ<ΟΗ2)2 H CF3 o 3 無色油 物 100
18 Ph(CH2)2 c-Ph(CHa H CI o 3 餹色油状物 96
19 l-PrO o-iPr H CI o 3 色 i 物 100
20 PhO H H CI o 3 92
21 PhCHzO H H H o 3 無色油状物 95
22 PhCH20 H H Br o 3 鶬も油状物 100
23 PhCHzO H H SMe o 3 無 S油状^! -
24 PhCH20 H H Me o 3 無色油状物 100
25 P CHaO H H Et o 3 齄色油状物 72
26 PhCHaO H H CI s 2 淡黄色油状物 1∞
27 PhCHaO H H CI s 3 鎢色油状物 1∞
28 PhCHaO H H CI s 4 齄色油状物 100 n n 3 簾 状稱
30 CI H H H s 3 無色油状 «1 82
31 CF3 c-CF3 H CI s 3 餹色油状物 66
32 Et H H H o 3 無色油状 100
33 SO e H H H o 3 無 6油状 991 100
34 CI ο- H H o 1 齄色油状 MB 56
35 CF3 H H PhCH20 o 3 1CX)
36 PhCH20 H H CI o 3 饞色油状物 Λ0Ο
37 CF3 H CI H o 3 餹色油状物 100
38 CF3 CI 3 餹色油状物
H H o 100
39 PhCH20 H H F . o 3 餹色油状物 100
40 •-CI
CF3 H H o 3 嫵色油状物 100 一は次工程とあわせて表 8-10に示す 7] 表
Figure imgf000080_0001
R1 R2 R3 R4 X n 性状 収率 （％)
41 CF3 c- H H 0 3 淡黄色油状物 41
42 CF3 d-CI H H o 3 淡黄色油状物 72
43 P (CH2)2 c-CF3 H CI 0 3 fteft油状^ 9 93
44 PhCH20 H H a o 2 無色油状 %9 -
45 PhCH20 H H CI o 4 無色油状物 -
46 CF3 H H F 0 3 無色油状物 ido
47 PhCH20 c-PhCH20 H H 0 3 無色油状 -
48 PhCH20 c-PhCHjO H a o 3 無色油状物 -
49 PhCH20 c-a H CI 0 3 無色油状物 100
50 PhCHzO H H CF3 0 3 無 B油状物 100
51 PhCHjO H H Ph 0 3 無 B油状物 -
52 MeS H H H 0 3 色油状物 83
53 n-CsHn H H H o 3 色油 *vC物 86
54 c-C7H15 H H H o 3 色油 物 88
55 iPr c-iPrO H H o 3 齄色油状物 95
56 iPr c-iPr H CI o 3 MtB 状物 66
57 PhCH2S H H H 0 3 kt色油状物 _
58 PhCH2S H H o 3 鵝色油状物
59 i-Bu H H H o 3 無4 B^B状物 76
60 PhOCH2 H H H o 3 無 S油状物 100
61 PhCH20 H H i-Pr 0 3 無1 C油状物
62 CF3 H H H s 3 色 状 1ίο 90
63 CF3 H H CF3 s 3 淡黄色油状物 53
64 CF3 c- e H H s 3 簫色油状物 100
65 MeO H H a s 3 痛色油 *ΙΛ·1¾Ι 87
66 PhCH20 H H H s 3
Figure imgf000080_0002
67 PhCH20 H H CF3 s 3 醣色油状物 100
68 PhCH20 H H CI s 1 蠊も油状物 100
一は次工程とあわせて表 8-10に示す 施例 69]
— [ (4一ベンジルォキシ）フエ-ル]一 2— t一ブトキシカルボ-ルァミノ— 2—エトキシカ ルポ-ルペンタン酸ェチル
[0527] [化 137]
Figure imgf000081_0001
[0528] 参考例 321の化合物を用い実施例 1と同様に反応させ、目的物を淡黄色油状物とし て得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.22(6H, t, J=7.1Hz), 1.42(9H, s),
3
1.44-1.47(2H, m), 2.31(2H, br s), 2.57(2H, t, J=7.6Hz), 4.11-4.27(4H, m), 5.03(2H, s), 5.92(1H, br s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, d, J=8.8Hz),
7.29-7.43(5H, m).
[0529] [実施例 70]
2 t ブトキシカルボ-ルァミノ— 2 エトキシカルボ-ルー 5— [4— (3—イソプロポキシフ エノキシ）フエ-ル]ペンタン酸ェチル
[0530] [化 138]
Figure imgf000081_0002
[05311 上記実施例 69の化合物を参考例 123と同様に接触還元し、得られたフエノール体（ 850mg)を DMF (20mL)に溶解後、 2 ョードプロパン（0.2mL)、炭酸カリウム（500mg) を加え 60°Cにて 4時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出後、水、飽和 食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =4 : 1)にて精製した。 目的 物（760mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.23(6H, t, J=7.3Hz), 1.31(6H, d,
3
J=5.9Hz), 1.42(9H, s),1.45-1.52(2H, m), 2.34(2H, br), 2.61(2H, t, J=7.8Hz), 4.17-4.27(4H, m), 4.50(1H, heptet, 5.9Hz), 5.94(1H, br s), 6.50— 6.53(2H, m), 6.59— 6.62(1H, m), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 7.10(2H, d, J=8.8Hz), 7.18(1H, t, J=8.8Hz).
[0532] [実施例 71]
2 t ブトキシカルボ-ルァミノ— 5— [4— (3、 5—ジクロロフエノキシ）フエ-ル]— 2—ェ トキシカルボ-ルペンタン酸ェチル
[0533] [化 139]
Figure imgf000082_0001
[0534] 前記実施例 69の化合物を参考例 123と同様に接触還元し、得られたフ ノール体（ 1.27g)と 3, 5—ジクロ口フエ-ルホウ酸（1.18g)を塩化メチレン（30mL)に溶解し撹拌 下、酢酸銅 (676mg)、トリェチルァミン (0.86mL)を加えた。 16時間後、さらに 8時間後 酢酸銅を同量追加し、 40時間撹拌後不溶物を濾去し濾液を水にあけ酢酸ェチルに て抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 20 : 1)にて精製し目的物（333mg)を淡青色油状物として得た。
[0535] [実施例 72]
2 t ブトキシカルボ-ルァミノ— 2 エトキシカルボ-ルー 5— [4— (3—メタンスルホ-ル フエノキシ）フエ-ル]ペンタン酸ェチル
[0536] [化 140]
Figure imgf000082_0002
[0537] 実施例 33の化合物（l.OOg)を塩化メチレン（30mL)に溶解し、 m クロ口過安息香酸
(610mg)を加え室温にて 6時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて 乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 1： 1)にて精製した。 目的物（610mg)を無色油状物として得た。 1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.24(6H, t, J=7.3Hz), 1.42(9H, s),
3
1.47-1.56(2H, m), 2.34(2H, br), 2.64(2H, t, J=7.8Hz), 3.04(3H, s),
4.18-4.26(4H, m),5.95(lH, br), 6.95(2H, d, J=8.8Hz), 7.17(2H, t, J=8.8Hz), 7.20-7.30(3H,m), 7.47-7.52(2H, m), 7.62(1H, d, J=8.8Hz).
[0538] [実施例 73]
2 t ブトキシカルボ-ルァミノ— 2 エトキシカルボ-ルー 5— [4— (3—トリフルォロメチ ルフエ-ルスルフィ -ル） ]フエ-ルペンタン酸ェチル
[0539] [化 141]
Figure imgf000083_0001
[0540] 実施例 62の化合物（1.50g)を塩化メチレン（80mL)に溶解し、 0°C撹拌下、 m クロ口 過安息香酸 (450mg)を少量ずつ加えた。同温にて 1時間、室温にて 2時間撹拌後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩 水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)にて精製した。 目的物（
1.10g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.18— 1.21(6H, m), 1.40(9H, s),
3
1.44-1.52(2H, m),
2.30(2H, br), 2.66(2H, t, J=7.3Hz), 4.14-4.22(4H, m), 5.91(1H, br ), 7.27(2H, d,
J=8.3Hz), 7.56(2H, d, J=8.3Hz), 7.59(1H, t, J=8.3Hz), 7.69(1H,
d, J=8.3Hz), 7.78(1H, d, J=8.3Hz), 7.95(1H, s).
[0541] [実施例 74]
2 t ブトキシカルボ-ルァミノ— 5— [4— (3—トリフルォロメチルー 5 メチルフエ-ルス ルフィ-ル）]フエ-ルー 2—エトキシカルボ-ルペンタン酸ェチル [0542] [化 142]
Figure imgf000084_0001
[0543] 実施例 64の化合物を用い、上記実施例 73と同様に行い目的物を無色油状物として 得た。
FABMS : 600 ([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.18— 1.22(6H, m), 1.41(9H, s),
3
1.46-1.50(2H, m),2.31(2H, br), 2.45(3H, s), 2.66(2H, t, J=7.3Hz), 4.14-4.22(4H, m), 5.92(1H, br s), 7.27(2H, d, J=7.8Hz), 7.48(1H, s), 7.55(2H, d, J=7.8Hz), 7.62(1H, s), 7.70(1H, s).
[0544] [実施例 75] (実施例 9の別途合成）
5— [4一（3、 5—ビストリフルォロメチルフエノキシ）フエ-ル]— 2 t ブトキシカルボ- ルァミノー 2—エトキシカルボ二ルペンタン酸ェチル
[0545] [化 143]
Figure imgf000084_0002
[0546] 実施例 69の化合物を参考例 123と同様に接触還元し、得られたフエノール体を 3, 5 ビス（トリフルォロメチル)フエ-ルホウ酸と実施例 71と同様に反応させ目的物を淡黄 色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.24(6H, t, J=7.3Hz), 1.43(9H, s),
3
1.47-1.58(4H, m), 2.36(2H, br s), 2.66(2H, t, J=7.3Hz), 4.18- 4.26(4H, m), 5.96(1H, br s), 6.96(2H, d,J=8.3Hz), 7.20(2H, d, J=8.3Hz), 7.36(2H, s), 7.55(1H, s).
[0547] [実施例 76及び 77] 2 t ブトキシカルボ-ルァミノ— 2— [2 クロロー 4— (3—トリフルォロメチルフエ-ルス ルファ -ル）フエ-ル]プロピル 1 , 3 プロパンジオール（実施例 76)
[0548] [化 144]
Figure imgf000085_0001
[0549] 及び、 2— t ブトキシカルボ-ルァミノ— 5— [2 クロロー 4— (3—トリフルォロメチルフエ ニルスルファ -ル）フエ-ル]ペンタン 1 オール (実施例 77)
[0550] [化 145]
Figure imgf000085_0002
[0551] 実施例 1の化合物（1.87g)を THF (30mL)に溶解し、 0°Cにて撹拌下水素化ホウ素 リチウム (675mg)を加えた。常温までに徐々に昇温しながら一晩撹拌した後、反応液 に氷水を加え有機溶媒を減圧留去した。残渣に 10%クェン酸水を加え pH3とした後 、酢酸ェチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて 乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 1 : 1)にて精製し、ジオール体（1.10g)、モノオール体（0.27g)を各々無 色油状物として得た。
[0552] (実施例 76の化合物）
FABMS : 520([M + H]+).
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.43(9Η, s), 1.62— 1.65(4Η, m),
3
2.72(2H,br), 3.31(2Η, br), 3.57— 3.62(2Η, m), 3.81— 3.85(2Η, m), 4.93(1Η, s), 7.20-7.27(3H,m), 7.38- 7.55(4H, m).
[0553] (実施例 77の化合物）
FABMS :490([M + H]+).
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.44(9H, s), 1.63-1.73(4H, m),
3
2.72-2.78(2H, m), 3.57(1H, br), 3.68-3.70(2H, m), 4.61(1H, br s), 7.20-7.22(2H, m), 7.39-7.55(5H, m).
[0554] [実施例 78 184]
実施例 2— 68、 70— 74の化合物を用い。上記実施例 76と同様な方法によって表 8 から表 10に示す化合物を合成した。
[0555] [表 8]
T JP2004/016517
表 8
Figure imgf000087_0001
案 M例 R1 R2 R3 R4 R5 X 性状 収率 (¾)
O
78 CI c-CI H CI CH2OH O 3 無色油状物 79
79 CI c-CI H CI H O 3 餹色油状 Ml 12
80 t-Bu H H H CH2OH O 3 無 状 78
81 t-Bu H H H H O 3 無色油状 15
82 CP3 H H H CHaOH O 3 餹色油状物 74
63 CF3 H H H H O 3 無色油状物 17
84 CF, H O e H CHzOH O ? 色^ 4^ 19 76
85 CF, H OMe H H O 3 無色油状物 5
86 CF3 H H ΟΜΘ CH2OH O 3 無色油状物 45
87 CF, H H OMe H O 3 焦色油状 Hi 17
88 CF, H CF3 H CH2OH O 3 無色 状物 68
CFa H CF r- H H O 3 16
90 CF3 H H CH2OH O 3 條色油状 Us 41
91 CFa H H CF3 H O 3 22
Figure imgf000087_0002
CFa H H H q
CF,
CF3 n wl u
n n u ft
97 CF3 -CI H H H 0 3 無色粉末 29
98 CFS c-Ph0H2O H a CHaOH 0 3 無色油状物 67
99 CF, c- hCHsO H o H 0 3 雛色油状物 12
100 Ph(CHa)a H H CI CH2OH 0 3 饞色油状物 84
101 Ph(CH^2 H H a H 0 3 餹色油状物 15
102 Ph(CHa)2 H H CF3 CHaOH 0 3 饞色 物 72
103 Ph(CH^2 H H CF3 H 0 3 鰊色^ 18
104 Ph(CH£)2 o-CF3 H H CH2OH 0 3 饞色油状 80
105 Ph(CHa)2 o-CFs H H H 0 3 無色油状物 16
106 Ph(CHa)e C-Ph(CH2)2 H H CH2OH 0 3 齄色油状 71
107 Ph(CHa>ft o-Ph(CH^2 H H H 0 3 鲡色油状物 11
106 Ph(CH^2 - h(CH2>2 H CF3 CHaOH 0 3 饞色^ Klto 54
1∞ oPh(CH2)a H CF3 H 0 3 餹色 1 13 no P (CHJa c-P (CH^2 H CI CH2OH 0 3 痛色油状物 61
111 Ph(CHa)a o- h(CH2>2 H a H 0 3 齄色油状物 10
112 l-PrO c-IPr H CI CH2OH 0 3 無色油状物 82
113 PrO c-iPr H a H 0 3 焦色油状物 7
114 PhO H H a CHaOH 0 3 無色油状物 76
115 PhO H H a H 0 3 齄色油状物 17
116 PhCHsO H H H CH2OH 0 3 無色油状物 76
117 PhCHaO H H H H 0 3 無色油状 11
118 PhCHaO H H Br CH2OH 0 3 鳙色油状 » 61
11d PhCHsO H H Br H 0 3 饞色油状 11
120 PhCHjO H H oMe CH2OH 0 3 氣色油状 « (3β)
121 PhCHoO H H SMe H 0 3 (10)
括 «は at工程からの通算収率も示す
9] T JP2004/016517
表 9
Mi M M v Π 性状 収率 （X
122 PhCHaO H H Me CH2OH O 3 濯&油状 99 7b
123 PhCHaO H H Me H O 3
Figure imgf000088_0001
124 PhCHaO H H Et CH2OH O 3 餾色油状物 β1
125 PhCH40 H H Et H O 3 鶴色油状 44H
126 PhCH20 H H CI CH8OH s 2 餹色粉来 41
127 P CHaO H H CI H s 2 酱 c£ inri^ wM*mi
126 PhCHaO H H CI CH2OH s 3 鍵
129 PhCH20 H H CI H s 3 無色油状物 26
130 PhCHaO H H CI CH2OH s 4 餹色油状物 76
131 P CHaO H H CI H s 4 無色油状物 15
132 PhCH20 C-CF3 H H CHsOH 0 3 糠色油状物 63
133 PhCH,0 C-CF¾ H H H 0 3 , 饞色油状物 10
134 CI H H H CH2OH s 3 無色油状物 41
135 CI H H H M 0 <5 饞色油状物 31
136 CF3 M 0 0 0 齄色アモルファス 66
137 CF» H CI H 0 c» 3 餹色油状吻 13
138 Et n rl M 蘸色油状物 7β
139 Et H H H H 0 3 鳙色 tt=bM l 13
140 SOMe H H H CHaOH 0 3 餹色油状物 67
141 SOMe H H H H 0 3 無色油状《 27
142 CI C-CI H H CHaOH 0 1 無色アモルファス 56
143 CI C-CI H H H 0 1 色 ふ 24
144 CF, H H PhCHaO CH^OH 0 3 餹色油状物 64
145 CF8 H H PhCHaO H 0 3 饞色油状 « 5
146 PhCHaO H H d CH2OH 無色油状 «I 77
147 PhCH 0 H H CI H 3
148 CF H CI H CHaOH 0 3 5β
140 CF* H H CI CHaOH 0 3 68
150 PhCH20 H H F CH^OH 0 3 fin csrfiiv m 34
1S1 a-Q H H CH2OH 0 3 ! / w， c~CI H CH2OH 0 3 鱅色油状 Hi 51
153 n 14 r¾^n 饞色油状物 37 n ·> 糠色油状 Hi 46
158 H l-l CI CH^OH 0 2 ( 9>
15β H H "2 饞色油状物 (72)
157 CPj M Π c 餹色油状物 63
158 PhCHsO C-PhCH«0 H H CH2OH 0 3 鶄色油状 «1 (45)
159 PhCHaO c-PhCH,0 H CI CHaOH 0 3 麵色油状物 (17)
160 P CHaO c-a H CI CHsOH 0 3 l^fe油状物 61
161 PhCH'O H H CFS CHaOH 0 3 鳙色油 83
162 PhCHaO H H P CH,OH 0 3 鳔色油状 «I (50)
163 MeS H H H CHaOH 0 3 色 tfc未 56
164 IVCQH" H H H CHaQH 0 3 饞 油状物 98
165 C-C7H1S H H H CHaOH 0 3 餹色油状物 90 θβ IPr c-IPrO H H CHaOH 0 3 糠色油状 ito 72
1β7 IPr c-tf»r H CI CHaOH 0 3 無色油状 * 33
1ββ PhCHsS H H H CH2OH 0 3 «κ色油状物 (20) 格 JKttWェ 8か 算 を示す
0] 表 1 0
Hit例 R1 R2 R3 R4 R5 X n 性状 収率 (X)
169 PhCH2S H H CI CH2OH 0 q 無色油状 (11) n u u CI-L.OH o 3 無色油状物 92
171 レ H Ul q 無色油状 64 n H LPr o 3 蘸色油状 4ft (62) c
ι 7θ 無 末 89
174 CF3 H H H CH20H so 3 麵 7モ Jレフ ス 71
175 CFS H H CF3 CHaOH s 3 無色油状 51
176 CF3 c-Me H H CH2OH s 3 餹色粉末 81
177 CF, C-Me H H CH2OH so 3 無 末 65
178 MeO H H a CH2OH s 3 無色油状物 56
179 PhCH20 H H H CH20H s 3 無&油状 V) (45)
180 PhCHaO H H CF3 CH20H s 3 蘸 e油状 i 66
181 a c-a H H CH20H 0 3 饞色油状 50
182 σ c-CI H H H 0 3 色/ A状 M 13
183 MeSO, H H H CH2OH 0 3 無色アモルファス 78
184 J-PrO H H H CH20H 0 3 無色油状物 68
括《は前工程からの通 Φ率を示す
[0558] [実施例 185]
5- [4— (3—ベンジルォキシフエノキシ）—2 クロ口フエ-ル]— 2 t ブトキシカルボ ニルアミノー 2—メトキシメチルペンタン 1 オール
[0559] [化 146]
Figure imgf000089_0001
[0560] 実施例 146の化合物（720mg)をァセトニトリル（20mL)に溶解し Ag 0 (1.85g)、 Mel (3
2
mL)を加え常温にて 7日間撹拌した。セライト濾過後、濾液を濃縮しシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3： 1)にて精製し目的物（310mg)を無色 油状物として得た。
FABMS : 556 ([M+H] .
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.43(9H, s), 1.48— 1.81(4H, m), 2.68(2H, t, J=7.8Hz), 3.33(1H, d, J=8.8Hz), 3.36(3H, s), 3.57(1H, d, 8.8Hz), 3.65(2H, d, J=6.8Hz), 5.03(2H, s), 5.10(1H, br s), 6.59— 6.62(2H, m), 6.74(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.84(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 7.00(1H, d, J=2.4Hz), 7.15(1H, d, J=8.3Hz), 7.23(1H, t, J=8.3Hz), 7.33-7.42(5H, m).
[0561] [実施例 186]
2- t ブトキシカルボ-ルァミノ— 2—メトキシメチルー 5— [4— (3—トリフルォロメチル フエノキシ）フエ-ル]ペンタン 1 オール
[0562] [化 147]
Figure imgf000090_0001
[0563] 実施例 82の化合物を用い上記実施例 185と同様に反応させ目的物を無色油状物と して得た。
FABMS : 484 ([M+H] .
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.42(9H, s), 1.48— 1.83(4H, m),
3
2.57-2.65(2H, m),3.33(lH, d, J=8.8Hz), 3.37(3H, s), 3.58(1H, d, 8.8Hz),
3.62(2H, br s), 5.07(1H, br s), 6.94(2H, d, J=6.4Hz), 7.10-7.21(4H, m),7.30(lH, d, J=7.8Hz), 7.40(1H, t, J=7.8Hz).
[0564] [実施例 187— 188]
実施例 126と 128の化合物を用い実施例 185と同様に反応させ表 11に示すィ匕合物を 合成した。
[0565] [表 11] 表 1 1 NHBoc
Figure imgf000091_0001
。 H
FABMS
実施例 n 性状 [M+H]+
187 2 無色油状物 558
188 3 無色油状物 572
[0566] [実施例 189]
2 t ブトキシカルボニルァミノ— 2— [4— (ベンジルォキシカルボ-ルァミノ）フエニル] プロピル 1, 3 プロパンジオール
[0567] [化 148]
Figure imgf000091_0002
[0568] 参考例 323の化合物を用い実施例 1と同様にして反応させアミノマロン酸エステル誘 導体を合成後、実施例 76と同様に還元し目的物を無色アモルファスとして得た。
[0569] [実施例 190]
5 - [3 - [4- (ベンジルォキシカルボ-ルァミノ)フエ-ル]プロピル] - 5 -t -ブトキシカルボ- ルァミノ- 2 , 2 -ジ -t -ブチル- 1,3,2-ジォキサシラン
[0570] [化 149]
Figure imgf000091_0003
[0571] 実施例 189の化合物 (20g)及び 2,6-ルチジン (15.3mL)の DMF(500mL)溶液に、 0°Cに てジ -t-ブチルシリルビストリフルォロメタンスルホネート (15.9mL)の塩化メチレン (lOOmL)溶液をゆっくりと加えた。 0°Cにて 2時間撹拌後、反応液を氷水中に注ぎ、酢 酸ェチルにて抽出した。有機層を希塩酸、水 (2回)、飽和食塩水の順に洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (へキサン：酢酸ェチル =7； で精製し、 目的物 (I4.5g)を無色アモルファスとして 得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl ) δ 1.04(9H,s), 1.06(9H,s),
3
1.42(9H,s), 1.53(4H,br s), 2.54(2H,t,J=6.4Hz), 3.88(2H,d,J=11.2Hz),
4.21(2H,d,J=11.2Hz), 4.90(lH,br
s), 5.19(2H,s), 6.59(lH,br s), 7.07(2H,d,J=8.8Hz), 7.26-7.42(7H,m).
[0572] [実施例 191]
5 - [3 - (4 -ァミノフエ-ル)プロピル] - 5 - 1 -ブトキシカルボ-ルァミノ- 2 ,2 -ジ -t -ブチル
-1,3,2-ジォキサシラン
[0573] [化 150]
Figure imgf000092_0001
[0574] 実施例 190の化合物 (14.5g)のエタノール (200mL)溶液に 10%パラジウム炭素 (1.5g)を 加え、水素ガス気流下 (常圧)、常温で 5時間撹拌した。触媒をセライトを用い濾去し、 濾液を減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチ ル 5 : 1-3 : 1)で精製し、 目的物 (9.55g)を無色粉末晶として得た。
NMR(400MHz,CDCl ) δ 1.04(9H,s), 1.06(9H,s),
3
1.43(9H,s), 1.47-1.56(4H,m), 2.46(2H,t,J=7.3Hz), 3.56(2H,br s),
3.88(2H,d,J=11.2Hz), 4.22(2H,d,J=11.2Hz), 4.89(lH,br s), 6.62(2H,d,J=8.3Hz), 6.93(2H,d,J=8.3Hz).
[0575] [実施例 192]
5-t-ブトキシカルボ-ルァミノ- 2 ,2 -ジ- 1 -ブチル -5 -[3-[4-(3,5-ジクロロフエ-ルァミノ )フエ-ル]プロピル] - 1,3,2-ジォキサシラン ε'ΐ - ci i ( ェ , ^ 一 / 一 / -ェ ） - z - ^4 ：-
Figure imgf000093_0001
[I 一 ε6ΐί^¾ϊ第] [8ZS0] '(ω'Ηε)ΐ8·9— 6Ζ·9 '(s J 'HT)
Figure imgf000093_0002
'(ΖΗΖ·ΐ
Figure imgf000093_0003
'(s'H6)S I
'(s'H6)Z0"T '(s'H6)S0"T 9 (OQD^HViOO W -^
Figure imgf000093_0004
、つ it (ΐ： 6= ェ
[ZZS0]
Figure imgf000093_0005
[ΐ3ΐ¾] [9 SO]
36 -プロパンジオール
[0581] [化 152]
Figure imgf000094_0001
[0582] 実施例 202の化合物 (148mg)の THF(2mL)溶液に lmol/L-テトラ- n-ブチルアンモ- ゥムフルオリド THF溶液 (lmL)を加え、常温で 1時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢 酸ェチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣にへキサンを加え固化させた後に濾取し乾燥 した。 目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl ) δ 1.44(9H, s), 1.58- 1.66(4H, m),
3
2.58(2H, br s), 3.59(2H, d, J=11.2Hz), 3.83(2H, d, J=11.2Hz), 4.89(1H, s),
7.05-7.1K6H, m), 7.29— 7.31(1H, m), 7.42(2H, t, J=7.8Hz), 7.51(2H, d, J=7.8Hz),
7.56(2H, d, J=7.8Hz).
[0583] [実施例 213]
4— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口フエ-ル]プロピル 4— ヒドロキシメチルー 2—ォキサゾリジノン
[0584] [化 153]
Figure imgf000094_0002
[0585] 実施例 128の化合物（3.3 0g)を THF (80mL)に溶解し、 0°Cにて 60%水素化ナトリウ ム（600mg)を加え、その後常温にて 24時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸ェ チルにて抽出し水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶 媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1後に酢酸 ェチルのみ）にて精製し、 目的物（2.37g)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.63— 1.72(4H, m), 2.74(2H, t,
3 J=6.8Hz), 3.51(lH,d, J=11.2Hz), 3.58(1H, d, J=11.2Hz), 4.09(1H, d, J=8.8Hz),
4.24(1H, d, J=8.8Hz),5.02(2H, s), 5.28(1H, br s), 6.87— 6.90(1H, m),
6.94-7.00(2H, m), 7.09- 7.16(2H, m), 7.22-7.52(7H, m).
[0586] [実施例 214]
4— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]プロピル 4 ヨウドメチルー 2—ォキサゾリジノン
[0587] [化 154]
Figure imgf000095_0001
[0588] 上記実施例 213の化合物（2.37g)のピリジン（30mL)溶液に p トルエンスルホユルク ロリド（1.33g)をカ卩ぇ常温にて 24時間、 60°Cにてさらに 5時間撹拌した。反応液に水を 加え、酢酸ェチルにて抽出後、水、希塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄し無水硫酸 ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸 = 1： 1)にて精製し、スルホン酸エステル体 (2.14g)を無色油状物として 得た。このスルホン酸エステル (2.14g)をアセトン (20mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム（ 2.55g)をカ卩え、 10時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽出後、水 、飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸 = 1： 1)にて精製し目的物（1.47g)を 無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.59— 1.65(2H, m), 1.83— 1.89(2H,
3
m), 2.75(2H, t, J=7.8Hz), 3.31(2H, s), 4.19(1H, d, J=9.3Hz), 4.21(1H, d,
J=9.3Hz), 5.02(2H, s), 5.13(lH,br s), 6.88(1H, dd, J=7.8Hz, 2.0Hz),
6.94-7.00(2H, m), 7.11(1H, d, J=7.8Hz), 7.16(1H, dd, J=7.8Hz, 2.0Hz),
7.22-7.41(7H, m).
[0589] [実施例 215]
4— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]プロピル 4 メチルチオメチルー 2—ォキサゾリジノン
[0590] [化 155]
Figure imgf000096_0001
[0591] 上記実施例 214の化合物（1.47§)を丁1^ (3(^し）に溶解し NaSMe (210mg)を力卩ぇ常 温にて 2時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出後、飽和食塩水にて洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し目的物（1.27g)を無色油状 物として得た。
FABMS : 514 ([M+H]").
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.62-1.77(4H, m), 2.17(3H, s),
3
2.68(1H, d, J=13.2Hz), 2.74(2H, t, J=7.3Hz), 2.78(1H, d, J=13.2Hz), 4.15(1H, d,
J=9.0Hz),4.20(lH, d, J=9.0Hz), 5.03(2H, s), 5.22(1H, br s), 6.87— 6.90(1H, m),
6.93-6.97(2H, m), 7.10-7.17(2H, m), 7.22-7.41(7H, m).
[0592] [実施例 216]
5- [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2— t ブト キシカルボニルアミノー 2—メチルチオメチルペンタン 1 オール
[0593] [化 156]
Figure imgf000096_0002
[0594] 上記実施例 215の化合物（1.27g)をァセトニトリル（20mL)に溶解し、 Boc O (1.09g)
2
、ジメチルァミノピリジン（lOOmg)を加え常温にて 30分撹拌した。反応液を減圧留去し 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸 =4 : 1)にて精製し N— Boc ォキサゾリジノン体（1.48g)を無色油状物として得た。このものをメタノール (20mL) に溶解し、炭酸セシウム (410mg)を加え常温にて 1晚撹拌した。溶媒を留去し、残渣 を酢酸ェチルに溶解し希塩酸、水にて洗净後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶 媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 = 2 : 1)にて精製し 目的物（1.28g)を無色油状物として得た。
FABMS : 588 ([M+H] .
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.43(9H, s), 1.51— 1.66(3H, m),
3
1.82— 1.85(1H, m),2.15(3H, s), 2.69(2H, t, J=7.3Hz), 2.75(1H, d, J=13.4Hz),
2.90(1H, d, J=13.4Hz),3.69-3.70(2H, m), 4.02(1H, br), 4.99(1H, br s), 5.02(2H, s), 6.86— 6.94(3H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.21-7.41(7H, m).
[0595] [実施例 217]
4— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルチオ）— 2—クロ口フエ-ル]プロピル 4—フルォ ロメチルー 2—ォキサゾリジノン
[0596] [化 157]
Figure imgf000097_0001
[0597] 実施例 213の化合物（600 mg)のァセトニトリル (10 mL)溶液に氷冷下、トリェチル ァミン（0.52mL)及びメタンスルホユルクロリド
(0.19mL)をカ卩ぇ 10分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルと飽和食塩 水を用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、真空ボン プで乾燥させ、黄色油状の 4
[4— (3—べンジルォキシフエ-ルチオ）—2—クロ口フエ-ル]プロピル 4 メタンスルホ 二ルォキシメチルー 2—ォキサゾリジノンを得た。得られたメシル体を THF
(6 mL)に溶解させた後、 lmol/Lテトラプチルアンモ -ゥムフロリドの THF溶液 (6.20 mL)を加え、 1時間加熱還流した。反応液を常温にもどした後に濃縮し、残查をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)により精製し、 目的物
(300
mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.67-1.70 (4Η, m), 2.75 (2H, t, J=7.0Hz), 4.12 (1H, d, J=9.2Hz), 4.19 (1H, d, J=9.2Hz), 4.32 (2H, d, J=46.4Hz),
5.02 (2H, s), 5.13 (1H, br), 6.88—6.90 (1H, m), 6.91—6.97 (2H, m), 7.09-7.14
(2H, m), 7.22-7.26 (1H, m),7.32- 7.39 (6H, m).
[0598] [実施例 218]
5- [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルチオ）— 2—クロ口フエ-ル] 2— t ブトキシカル ボ-ルアミノー 2—フルォロメチルペンタン 1 オール
[0599] [化 158]
Figure imgf000098_0001
[0600] 実施例 217の化合物を用い実施例 216と同様に反応させ目的物を無色油状物とし て得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1.64-1.77 (4Η, m), 1.47 (9Η, s),
3
2.71 (2H, t, J=7.3Hz), 3.68—3.76 (3H, m), 4.43 (1H, dd, J=9.2Hz, J=20.2Hz), 4.55 (1H, dd, J=9.2Hz, J=20.2Hz), 4.81 (1H, br), 5.02 (2H, s), 6.86—6.89 (1H, m), 6.92-6.94 (2H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.30-7.40 (6H, m).
[0601] [実施例 219]
N フエ-ルー 2— t ブトキシカルボ-ルァミノ— 5— [4— (3—トリフルォロメチルフエノ キシ）フエ-ル]ペンタン酸ェチル
[0602] [化 159]
Figure imgf000098_0002
[0603」 2 フエ-ルァミノマロン酸ジェチル（510mg)の THF (10mL)溶液に Boc 0 (480mg)
2 を加え、常温にて 1日撹拌した。この反応液に NaOtBu (190mg)、参考例 259の化合 物（810mg)の THF (2mL)溶液をカ卩ぇ 8時間加熱還流した。反応液を氷水にあけ、酢 酸ェチルにて抽出後、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =6 : 1)に て精製し目的物 (420mg)を無色油状物として得た。
FABMS : 558 ([M+H] .
[0604] [実施例 220]
2 フエニルァミノ— 5— [4— (3—トリフルォロメチルフエノキシ）フエニル]ペンタン オール
[0605] [化 160]
Figure imgf000099_0001
[0606] 上記実施例 219の化合物を用い実施例 76と同様に反応させ目的物を無色油状物と して得た。
MS(EI) : 415 (〔M]+)
'H-NMRC^OMHz, CDCl ) δ 1.56— 1.78(4H, m),2.62(2H, t,
3
J=7.8Hz), 3.51— 3.56(2H, m),
3.73- 3.77(lH,m), 6.66(2H,d,J=7.8Hz), 6.73(1H, t, J=7.8Hz), 6.91— 6.95(2H, m)， 7.11-7.2K6H, m), 7.31(1H, d, J=7.8Hz), 7.41(1H, t, J=7.8Hz).
[0607] [実施例 221]
5- [4— (3—ベンジルォキシフエノキシ） 2 クロ口フエ-ル]— 2—フエ-ルァミノペン タン 1 オール
[0608] [化 161]
Figure imgf000099_0002
[0609] [実施例 221- 1]
2—ァミノ一 1 ベンゾィルォキシ 5— [4— (3—ベンジルォキシフエノキシ） 2—クロ口 フエ二ノレ]ペンタン [0610] [化 162]
Figure imgf000100_0001
[0611] 実施例 147の化合物（500mg)を塩化メチレン（10mL)に溶解しピリジン（0.2mL)、ベ ンゾイルクロリド (0.12mL)を加え、常温にて 1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢 酸ェチルにて抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾 燥し溶媒を減圧濃縮後、残渣をメタノール (20mL)に溶解し、 3mol/L塩酸含有酢酸 ェチル（lOmL)を加え常温にて 1時間撹拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し目的物（ 670mg)を無色油状物として得た。
[0612] [実施例 221- 2]
1 ベンゾィルォキシ 5— [4— (3—ベンジルォキシフエノキシ） 2—クロ口フエ-ル]— 2—フエ-ルァミノペンタン
[0613] [化 163]
Figure imgf000100_0002
[0614] 上記実施例 221- 1の化合物（670mg)を塩化メチレン（30mL)に溶解し、 Ph Bi(OAc)
3 2
(558mg)、酢酸銅（10mg)を加え常温にて 1日撹拌後、溶媒を留去し、シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4： 1)にて精製し、 目的物（560mg)を無 色油状物として得た。 FABMS :
592 ([M+H]+).
[0615] [実施例 221- 3]
5— [4— (3—ベンジルォキシフエノキシ） 2 クロ口フエ-ル]— 2—フエ-ルァミノペン タン 1 オール
上記実施例 221-2の化合物（560mg)をエタノール（lOmL)に溶解し、 lmol/L水酸ィ匕 ナトリウム水溶液（5mL)を加え常温にて 1時間撹拌した。水を加え、酢酸ェチルにて 抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)にて精製し目 的物（290mg)を無色油状物として得た。
FABMS : 488 ([M+H] .
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.57— 1.73(4H, m), 2.70(2H, t,
3
J=7.3Hz), 3.53— 3.56(2H, m), 3.74— 3.79(1H, m), 5.02(2H, s), 6.57— 6.75(6H, m), 6.82(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz),6.99(lH, d, J=2.4Hz), 7.09(1H, d, J=8.3Hz), 7.17(2H, dd, J=8.3Hz, 7.3Hz), 7.23(1H, t, J=8.3Hz), 7.30-7.42(5H, m).
[0616] [実施例 222]
5- [4— (3—ベンジルォキシフエノキシ） 2 クロ口フエ-ル]— 2— t ブトキシカノレボ ニルァミノペンタン酸メチル
[0617] [化 164]
Figure imgf000101_0001
[0618] 実施例 147の化合物 (4.20g)を DMF (50mL)に溶解し、ニクロム酸ピリジ-ゥム（
9.26g)を加え常温にて 17時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出後、水 、飽和食塩水の順に洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣を D MF (50mL)に溶解し、炭酸カリウム（2.00g)、ヨウ化メチル (2mL)をカ卩ぇ常温で 1晚撹 拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン:酢酸ェチル =4 : Dにて精製し目的とするメチルエステル体 (2.67g) を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.44(9H, s), 1.65— 1.88(4H, m),
3
2.69-2.71(2H, m), 3.74(3H, s), 4.34(1H, br), 5.00(1H, br), 5.03(2H, s),
6.60(1H, ddd, J=8.0Hz, 2.2Hz, 0.7Hz), 6.63(1H, t, J=2.4Hz), 6.75(1H, ddd, J=8.3Hz, 2.4Hz, 0.7Hz), 6.84(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 7.00(1H, d, J=2.4Hz), 7.13(1H, d, J=8.3Hz), 7.24(1H, t, J=8.0Hz),7.30-7.43(5H, m). [0619] [実施例 223]
5- [4— (3—ベンジルォキシフエノキシ） 2 クロ口フエ-ル]— 2— t ブトキシカノレボ -ルアミノー 2— tーブチルジフエ-ルシロキシメチルペンタン 1 オール
[0620] [化 165]
Figure imgf000102_0001
[0621] 実施例 146の化合物（3.25g)を DMF (18mL)に溶解しジイソプロピルェチルァミン（ 10.5mL)、 t-BuPh SiCl (1.73g)をカ卩え、常温にて 8時間撹拌した。反応液に氷水をカロ
2
え、酢酸ェチルで抽出後、水、希塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン
：酢酸ェチル = 7： 1)にて精製し目的物（1.64g)を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.06(9H, s), 1.43(9H, s),
3
1.49-1.82(4H, m), 2.66(2H, t, J=7.8Hz), 3.54(1H, d, J=10.3Hz), 3.65-3.67(2H, m), 3.74(1H, d, J=10.3Hz), 5.03(2H, s), 5.05(1H, br s), 6.59(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.63(1H, t, J=2.4Hz), 6.74(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.82(1H, dd,
J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.99(1H, d, J=2.4Hz), 7.10(1H, d, J=8.3Hz), 7.23(1H, t,
J=8.3Hz),
7.31- 7.45(11H, m), 7.61-7.64(4H, m).
[0622] [実施例 224]
5- [4— (3—ベンジルォキシフエノキシ） 2 クロ口フエ-ル]— 2— t ブトキシカノレボ ニルアミノー 2— tーブチルジフエニルシロキシメチルペンタナール
[0623] [化 166]
Figure imgf000102_0002
[0624] 上記実施例 223の化合物（940mg)を DMF (10mL)に溶解し、ニクロム酸ピリジ-ゥ ム（800mg)をカ卩ぇ常温にて 48時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出 後、水、飽和食塩水の順に洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3： 1)にて精製し、 目的物（710mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.01(9H, s), 1.44(9H, s),
3
1.49-1.73(4H, m), 2.64(2H, br s), 3.84(1H, d, J=10.3Hz), 4.13(1H, d, J=10.3Hz), 5.03(2H, s), 5.43(1H, br s), 6.58(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.62(1H, t,
J=2.4Hz), 6.74(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.82(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.99(1H, d, J=2.4Hz), 7.08(1H, d, J=8.3Hz), 7.23(1H, t, J=8.3Hz), 7.30- 7.43(11H, m), 7.56-7.64(4H,
m), 9.36(1H, s).
[0625] [実施例 225]
5- [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2— t—ブト キシカルボニルァミノペンタナール
[0626] [化 167]
Figure imgf000103_0001
[0627] - 78°Cにて塩化メチレン（20mL)のォキザリルクロリド（l.OmL)溶液に DMSO (1.7mL )の塩化メチレン（lOmL)混液をカ卩えた後、実施例 129の化合物（5.59g)の塩化メチレ ン（20mL)溶液を滴下した。 15分後トリエチルァミン（7.2mL)をカ卩えた。常温まで 2時 間撹拌し、反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチ ル = 3： 1)にて精製し目的物 (4.75g)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.44(9H, s), 1.60-1.74(3H, m),
3
1.96(1H, br), 2.72-2.77(2H, m), 4.28(1H, br), 5.02(2H, s), 6.87— 6.95(3H, m), 7.10-7.16(2H, m), 7.23(1H, t, J=7.8Hz), 7.28-7.52(5H, m), 9.58(1H, s).
[0628] [実施例 226] 5- [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルチオ）— 2—クロ口フエ-ル]— 2— t ブトキシカル ボニルアミノー 2— tーブチルジメチルシロキシメチルペンタナール
[0629] [化 168]
Figure imgf000104_0001
[0630] 実施例 128の化合物（19.3g)を DMF (200mL)に溶解しトリェチルァミン（12.5mL)、 t-BuMe SiCl (5.12g)をカ卩え、常温にて 8時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸
2
ェチルで抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1 )にて精製しモノシリル体（18.0g)を無色油状物として得た。得られたモノシリル体を 実施例 225と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 0.02(6H, s), 0.84(9H, s), 1.42(9H,
3
s), 1.55— 1.60(2H, m),1.72-1.78(lH, m), 2.09-2.13(1H, m), 2.67(2H, t, J=7.9Hz),
3.85(1H, d, J=9.8Hz),4.02(lH, d, J=9.8Hz), 5.02(2H, s), 5.31(1H, br s),
6.86— 6.89(1H, m), 6.91— 6.95(2H, m), 7.08(1H, d, J=7.9Hz), 7.13(1H, dd, J=7.9Hz,
1.8Hz), 7.23(1H, t, J=7.9Hz), 7.30- 7.41(6H, m), 9.38(1H, s).
FABMS: 670 ([M+H] .
[0631] [実施例 227]
7- [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルチオ）—2—クロ口フエ-ル] 4 t ブトキシカルボ ニルアミノー 4 tーブチルジメチルシロキシメチルー 2 ヘプテン酸ェチル
[0632] [化 169]
Figure imgf000104_0002
[0633] 氷浴中、ジェチルホスホノ酢酸ェチル（246 μ L)の THF (8 mL)溶液に、水素化ナ トリウム（60%) (50.0 mg)を加え約 15分間撹拌した反応液に、上記実施例 226の化合 物 (690
mg)の THF (7 mL)溶液を加え、 20分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルと飽和食塩 水を用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、残查をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =4: 1)により精製し、無色油 状の目的物 (733mg)
を得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 0.02 (3Η, s), 0.0.3 (3H, s), 0.87
3
(9H, s), 1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 1.41 (9H, s), 1.57-1.63 (2H, m), 1.84-1.90 (2H, m), 2.68 (2H, t, J=7.3Hz), 3.66 (2H, s), 4.18 (2H, q, J=7.3Hz), 4.75 (1H, br), 5.02 (2H, s), 5.82 (1H,
d, J 15.9), 6.88-6.96 (4H, m), 7.09-7.13 (2H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.30-7.39
(6H, m).
[0634] [実施例 228]
7- [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルチオ）—2—クロ口フエ-ル] 4 t ブトキシカルボ ニルアミノー 4 tーブチルジメチルシロキシメチルヘプタン酸ェチル
[0635] [化 170]
Figure imgf000105_0001
[0636] 上記実施例 227の化合物（733mg)を酢酸ェチル (8 mL)に溶解し、 10%パラジウム 炭素（440 mg)を加え、水素雰囲気下 4日間撹拌した。パラジウム炭素をセライト濾過 し、濾液を濃縮して乾燥させ無色油状の目的物
(700 mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 0.3 (6Η, s), 0.87 (9H, s), 1.24
3
(3H, t, J=7.3Hz), 1.41 (9H, s), 1.40-1.58 (2H, m), 1.69-1.74 (2H, m), 1.95-1.99 (2H, m), 2.29 (2H, t, J=8.0Hz), 2.67 (2H, t, J=7.3Hz), 3.55 (2H, s), 4.12 (2H, q, J=7.3Hz), 4.51 (1H, br), 5.02 (2H, s), 6.85— 6.88(1H, m), 6.91—6.95 (2H, m), 7.10-7.18 (2H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.30-7.40 (6H, m).
[0637] [実施例 229]
5- [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2—エトキシ カルボ-ルー 2—メチルペンタン酸ェチル
[0638] [化 171]
Figure imgf000106_0001
[0639] 水素化ナトリウム（242mg)を DMF (5mL)に溶解し、ジェチルメチルマロン酸エステ ル（0.956mL)を加え 30分間攪拌した。これに参考例 252の化合物（2.50g)の DMF ( 5mL)溶液を加え 1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出後、酢酸 ェチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン
：酢酸ェチル = 20： 1→ 10： 1)で精製し、 目的物（2.74g)を黄色油状物として得た
MS(EI) : 540 (〔M]+).
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.23(6H, t, J=7.3Hz), 1.40(3H, s),
3
1.52-1.60(2H,m), 1.91— 1.95(2H, m), 2.70(2H, t, J=7.9Hz), 4.16(4H, q, J=7.3Hz), 5.02(2H, s), 6.86— 6.94(3H, m), 7.11-7.14(2H, m), 7.20-7.24(lH, m) ,
7.31-7.40(6H, m).
[0640] [実施例 230]
5- [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2—エトキシ カルボ-ルー 2—ェチルペンタン酸ェチル [0641] [化 172]
Figure imgf000107_0001
[0642] ェチルマロン酸ジェチルを用い上記実施例 229と同様に反応させ目的物を黄色油 状物として得た。
MS(EI) : 554 (〔M]+).
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 0.80(3H, t, J=7.3Hz), 1.22(6H, t,
3
J=7.3Hz), 1.45-1.53(2H, m), 1.89— 1.97(4H, m), 2.70(2H, t, J=7.3Hz), 4.16(4H, q,
J=7.3Hz), 5.02(2H, s),6.86— 6.94(3H, m), 7.11— 7.16(2H, m), 7.20-7.24(lH, m) ,
7.31-7.40(6H, m).
[0643] [実施例 231]
4— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2—エトキシ カルボ-ルー 2—メチル酪酸ェチル
[0644] [化 173]
Figure imgf000107_0002
[0645] 参考例 317の化合物を用い、実施例 229と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物 として得た。
MS(EI) : 526 (〔M]+).
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.27(6H, t, J=7.3Hz), 1.52(3H, s),
3
2.10-2.14(2H,m), 2.65— 2.69(2H, m), 4.20(4H, q, J=7.3Hz), 5.02(2H, s),
6.86— 6.96(3H, m), 7.15(2H, s), 7.23(1H, t, J=8.0), 7.31— 7.41(6H, m).
[0646] [実施例 232]
4— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2—エトキシ カルボ-ルー 2—ェチル酪酸ェチル [0647] [化 174]
Figure imgf000108_0001
[0648] 参考例 317の化合物を用い、実施例 230と同様に反応させ目的物を無色油状物とし て得た。
MS(EI) : 540 (〔M]+).
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 0.82(3H, t, J=7.3Hz), 1.17(6H, t,
3
J=7.3Hz), 1.93(2H, q, J=7.3Hz), 1.98— 2.02(2H, m), 2.45-2.51(2H, m), 4.13(4H, q, J=7.3Hz), 5.10(2H, s),
6.92-7.0K3H, m), 7.21(1H, dd, J=8.0Hz, 1.9Hz), 7.30- 7.41(8H, m).
[0649] [実施例 233]
5- [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2—エトキシ カルボ-ルー 2—メチルペンタン酸
[0650] [化 175]
Figure imgf000108_0002
[0651] 実施例 229の化合物（2.74g)をエタノール（10mL)に溶解し、水酸化カリウム（330mg )をカ卩ぇ 50°Cで一晩攪拌した。反応液を水で希釈し、 2mol/L塩酸をカ卩えたのち酢酸 ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン
：酢酸ェチル = 10 : 1→2： 1)で精製し、 目的物（2.38g)を黄色油状物として得た。 MS(EI) : 512 (〔M]+).
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.26(3H, t, J=7.3Hz), 1.47(3H, s),
3
1.53-1.62(2H,m), 1.92— 2.03(2H, m), 2.71(2H, t, J=7.9Hz), 4.22(2H, q, J=7.3Hz), 5.02(2H, s), 6.87-6.94(3H, m), 7.10-7.14(2H, m), 7.21-7.25(1H, m) ,
7.31-7.40(6H, m).
[0652] [実施例 234]
5- [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2—エトキシ カルボ-ルー 2—ェチルペンタン酸
[0653] [化 176]
Figure imgf000109_0001
[0654] 実施例 230の化合物を用い上記実施例 233と同様に反応させ目的物を黄色油状物 として得た。
MS(EI) : 526 (〔M]+).
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 0.84(3H, t, J=7.3Hz), 1.28(3H, t,
3
J=7.3Hz), 1.42-1.59(2H, m), 1.85— 1.95(2H, m), 2.00-2.13(2H, m), 2.66-2.70(2H, m), 4.23-4.3K2H, m), 5.02(2H, s), 6.86— 6.94(3H, m), 7.08— 7.15(2H, m),
7.21-7.25(1H, m) , 7.30- 7.40(6H, m).
[0655] [実施例 235]
4— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2—エトキシ カルボ-ルー 2—メチル酪酸
[0656] [化 177]
Figure imgf000109_0002
[0657] 実施例 231の化合物を用い、実施例 233と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物 として得た。
MS(EI) : 499 (〔M]+). 1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.30(3H, t, J=7.3Hz), 1.57(3H, s),
3
2.11-2.19(2H,m), 2.69(2H, t, J=8.5Hz), 4.24(2H, q, J=7.3Hz), 5.02(2H, s), 6.87-6.96(3H, m), 7.14(2H, s), 7.23(1H, t, J=8.0Hz), 7.31- 7.40(6H, m).
[0658] [実施例 236]
4— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2—エトキシ カルボ-ルー 2—ェチル酪酸
[0659] [化 178]
Figure imgf000110_0001
[0660] 実施例 232の化合物を用い、実施例 233と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物 として得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 0.90(3H, t, J=7.3Hz), 1.33(3H, t,
3
J=7.3Hz), 1.94— 1.99(1H, m), 2.05-2.12(1H, m), 2.19— 2.24(2H, m), 2.59— 2.64(2H, m), 4.20-4.3K2H, m), 5.02(2H, s), 6.87— 6.94(3H, m), 7.09-7.14(2H, m), 7.23(1H, t, J=8.0Hz), 7.29-7.40(6H, m).
[0661] [実施例 237— 239]
ジェチルプロピルマロン酸エステル、ジェチルブチルマロン酸エステル、ジメチルァリ ルマロン酸エステルを用 V、て実施例 229と同様に反応させた後、実施例 233と同様に して加水分解を行 ヽ表 13に示す化合物を合成した。
[0662] [表 13]
Figure imgf000110_0002
MS(EI)
実施例 R 性状
M+
237 Pr 黄色油状物 540
238 Bu 黄色油状物 554
239 -CH2CH=CH 黄色油状物 [0663] [実施例 240]
5- [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2—メトキシ カルボニルアミノー 2—メチルペンタン酸ェチル
[0664] [化 179]
Figure imgf000111_0001
[0665] 実施例 233の化合物（2.38g)をベンゼン（20mL)に溶解し、トリェチルァミン（
0.711mL)と DPPA(l.lOmL)をカ卩え、室温で 10分間攪拌後還流させ 1時間 30分間攪 拌した。これにメタノール (3.76mL)を 30分間かけてカ卩え、ー晚攪拌した。反応液を水 で希釈し、酢酸ェチルで抽出後、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル = 20： 1
→ 5： 1)で精製し、 目的物 (2.04g)を黄色油状物として得た。
MS(EI) : 541 (〔M]+).
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.24(3H, t, J=7.3Hz),
3
1.36— 1.40(1H, m), 1.54(3H,s), 1.56— 1.65(1H, m), 1.80— 1.87(1H, m), 2.28(1H, m), 2.65-2.69(2H, m), 3.63(3H, s), 4.15- 4.22(2H, m), 5.02(2H, s), 5.61(1H, br s), 6.86— 6.94(3H, m), 7.09- 7.15(2H, m), 7.20-7.24(lH, m) , 7.31- 7.40(6H, m).
[0666] [実施例 241]
5- [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2—ェチル ー2—メトキシカルボニルァミノペンタン酸ェチル [0667] [化 180]
Figure imgf000112_0001
[0668] 実施例 234の化合物を用い実施例 240と同様に反応させ目的物を黄色油状物とし て得た。
MS(EI) : 555 (〔M]+).
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 0.74(3H, t, J=7.3Hz), 1.24(3H, t,
3
J=7.3Hz), 1.28-1.32(1H, m), 1.57— 1.58(1H, m), 1.70— 1.84(2H, m), 2.34-2.44(2H, m), 2.62-2.72(2H, m), 3.63(3H, s), 4.16- 4.22(2H, m), 5.02(2H, s), 5.78(1H, br s), 6.86— 6.94(3H, m), 7.08- 7.15(2H, m), 7.20-7.24(lH, m) , 7.31- 7.40(6H, m).
[0669] [実施例 242]
4— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2 t ブト キシカルボ-ルァミノー 2—メチル酪酸ェチル
[0670] [化 181]
Figure imgf000112_0002
[0671] 実施例 235の化合物を用いメタノールのかわりに tーブタノールを使用し、実施例 240 と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
FABMS : 569([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.29(3Η, t, J=7.3Hz), 1.46(9Η, s),
3
1.58(3Η, s), 2.10(lH,td, J=13.0Hz, 4.9Hz), 2.41(1H, br), 2.53(1H, td, J=13.0Hz, 4.9Hz), 2.67(1H, td,J=13.0Hz, 4.9Hz), 4.19(2H, q, J=7.3), 5.02(2H, s), 5.46(1H, br s), 6.86— 6.94(3H, m), 7.08- 7.15(2H, m), 7.23(1H, t, J=8.0Hz), 7.30— 7.40(6H, m [0672] [実施例 243]
4— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2—ェチル ー2—メトキシカルボ-ルァミノ酪酸ェチル
[0673] [化 182]
Figure imgf000113_0001
[0674] 実施例 236の化合物を用い実施例 240と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物と して得た。
MS(EI) : 541 (〔Μ]+).
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 0.77(3H, t, J=7.3Hz), 1.30(3H, t,
3
J=7.3Hz), 1.75- 1.80(1H, m), 2.05—2.15(1H, m), 2.36— 2.49(2H， m), 2.59- 2.68(2H, m), 3.66(3H, s)， 4.11-4.27(2H, m), 5.02(2H, s), 5.87(1H, br), 6.86— 6.93(3H， m), 7.08-7.14(2H, m)， 7.22(1H, t, J=8.0Hz)， 7.30— 7.40(6H， m).
[0675] [実施例 244— 246]
表 13の化合物を用い実施例 240と同様に反応させ表 14に示す化合物を合成した。
[0676] [表 14]
Figure imgf000113_0002
実施例 R R' 性状 MS(EI)
M+
244 Pr Et 無色油状物 569
245 Bu Et 無色油状物
246 -CH2CH=CH Me 黄 &;田状物 554*
* FABMS
[0677] [実施例 247]
5— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2—メトキシ カルボ-ルァミノー 2—メチルペンタン 1 オール
[0678] [化 183]
Figure imgf000114_0001
[0679] 実施例 240の化合物を用い実施例 76と同様に反応させ目的物を無色油状物として 得た。
MS(EI) : 499 (〔M]+).
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.18(3H, s), 1.57— 1.84(4H, m),
3
2.71(2H, t, J=7.3Hz), 3.59— 3.69(3H, m), 3.63(3H, s), 4.71(1H, br s), 5.02(2H, s), 6.86— 6.94(3H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.21-7.25(1H, m) , 7.30— 7.41(6H, m).
[0680] [実施例 248及び 249]
( + )、及び（一)—5— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口フエ ニル ]ー2—メトキシカルボニルアミノー 2—メチルペンタン 1 オール
上記実施例 247の化合物を高速液体クロマトグラフィー（キラルセル OD,へキサン： イソプロパノール = 70： 30、測定波長： UV 254nm、流速： 3mL/min)で光学分割し た。
[0681] 前溶出部分から [ a ] +15° (C = 1.0,クロ口ホルム）の化合物（実施例 248)を、
D
後溶出部分から [ α ]24·7 -12° (C = 1.0,クロ口ホルム）の化合物（実施例 249)を
D
得た。
[0682] [実施例 250]
5— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口フエ-ル]— 2—ェチルー 2—メトキシカルボニルァミノペンタン 1 オール [0683] [化 184]
Figure imgf000115_0001
[0684] 実施例 241の化合物を用い実施例 76と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物とし て得た。
MS(EI) : 513 (〔M]+).
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 0.83(3H, t, J=7.3Hz),
3
1.51-1.73(6H, m), 2.70 (2H, t, J=7.3Hz), 3.63(3H, s), 3.65-3.70(3H, m),
4.63(1H, br s), 5.02(2H, s), 6.86- 6.94(3H,m), 7.12-7.17(2H, m), 7.20-7.24(lH, m) , 7.30-7.40(6H, m).
[0685] [実施例 251及び 252]
( + )及び（一)—5— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口フエ- ル ]ー2—ェチルー 2—メトキシカルボニルァミノペンタン 1 オール
実施例 250の化合物を高速液体クロマトグラフィー（キラルセル OD,へキサン：イソ プロパノール = 60： 40、測定波長： UV 254nm、流速： 3mL/min)で光学分割した。
[0686] 前溶出部分から [ α ]25·6 +14° (C = 1.0,クロ口ホルム）の無色油状物（実施例 251
D
)を、
後溶出部分から [ α ]25·7 -15° (C = 1.0,クロ口ホルム）の無色油状物（実施例 252
D
)を得た。
[0687] [実施例 253]
4— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2 t ブト キシカルボニルアミノー 2—メチルブタン 1 オール [0688] [化 185]
Figure imgf000116_0001
[0689] 実施例 242の化合物を用い実施例 76と同様に反応させ目的物を無色油状物として 得た。
MS(EI) : 527 (〔M]+).
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.25(3H, s), 1.44(9H, s), 1.82(1H,
3
td, J=13.0Hz,4.9Hz), 2.06(1H, td, J=13.0Hz, 4.9Hz), 2.65— 2.80(2H, m),
3.66-3.74(2H, m), 4.68(1H, br s), 5.02(2H, s), 6.86— 6.94(3H, m), 7.15(2H, s), 7.23(1H, t, J=8.0Hz),7.32-7.40(6H, m).
[0690] [実施例 254及び 255]
( + )及び（一) 4— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口フエ- ル ]ー2— t ブトキシカルボニルアミノー 2—メチルブタン 1 オール
実施例 253の化合物を高速液体クロマトグラフィー（キラルパック AD,へキサン：ェ タノール = 85： 15、測定波長： UV 254nm、流速： 3mL/min)で光学分割した。
[0691] 前溶出部分から [ α ]25·3 +4.6° (C = 1.0,クロ口ホルム）の無色油状物（実施例
D
254)を、
後溶出部分から [ α ]25·6 -2.2° (C = 1.0,クロ口ホルム）の無色油状物（実施例
D
255)を得た。
[0692] [実施例 256]
4— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2 ェチル —2—メトキシカルボニルアミノーブタン 1 オール [0693] [化 186]
Figure imgf000117_0001
[0694] 実施例 243の化合物を用い実施例 76と同様に反応させ目的物を無色油状物として 得た。
MS(EI) : 499 (〔M]+).
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.69(2H, q,
3
J=7.3Hz), 1.80-1.94(2H, m), 2.62-2.75(2H, m), 3.65(3H, s), 3.77(3H, m), 4.77(1H, br), 5.02(2H, s), 6.86— 6.95(3H, m), 7.16(2H, s), 7.23(1H, t, J=8.0Hz),
7.32-7.4K6H, m).
[0695] [実施例 257及び 258]
( + )及び（一) 4— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口フエ- ル ]ー2—ェチルー 2—メトキシカルボニルアミノーブタン 1 オール
実施例 256の化合物を実施例 254及び 255と類似の分取条件にて光学分割した。
[0696] 前溶出部分から [ α ]25·6 +11. (C = 1.0,クロ口ホルム）の無色油状物（実施例
D
257)を、
後溶出部分から [ひ]26 1 -9.67° (C = 1.0,クロ口ホルム）の無色油状物（実施例
D
258)を得た。
[0697] [実施例 259]
5— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口フエ-ル]— 2—ブトキシ カルボ-ルァミノー 2—ェチルペンタン 1 オール [0698] [化 187]
Figure imgf000118_0001
[0699] 実施例 234の化合物を用い tーブタノールをメタノールのかわりに使用し、実施例 241 と同様に反応させた後、実施例 76と同様に還元し目的物を無色油状物として得た。 MS (EI) : 555 ([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 0.83(3H, t, J=7.3Hz), 1.42(9H, s),
3
1.55-1.72(6H,m), 2.70(2H, t, J=6.7Hz), 3.64— 3.66(2H， m), 4.49(1H, br s)，
5.02(2H, s)， 6.82— 6.95(3H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.20-7.25(lH, m) ,
7.30-7.4K6H, m).
[0700] [実施例 260— 262]
表 14の化合物を用い実施例 76と同様に反応させ表 15に示した化合物を合成した。
[0701] [表 15] 表 15
Figure imgf000118_0002
260 Pr 無色油状物 528
261 Bu 無色油状物
262 -CH2CH=CH 無色油状物 526
[0702] [実施例 263]
2— t一ブトキシカルボニルアミノー 4— [4— (3—ペンジノレオキシフエ-ルスルファ -ル） 一 2—クロ口フエニル ]ー2—メトキシメチルォキシメチルブタンー1一オール [0703] [化 188]
Figure imgf000119_0001
[0704] 実施例 126の化合物（4.00g)を塩化メチレン（lOOmL)に溶解し、
ルァミン（1.54mL)をカ卩え、 0°Cにてメトキメチルクロリド（710mg)を滴下した。常温まで 1日撹拌後、氷水を反応液に加え酢酸ェチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて 乾燥後、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 2 ： 1)にて精製し目的物 (2.60g)を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.45(9H, s), 1.90— 2.00(2H, m),
3
2.68-2.78(2H, m),3.39(3H, s), 3.54(1H, d, J=9.8Hz), 3.77(2H, d, J=6.1Hz), 3.79(1H, d, J=9.8Hz), 3.99(1H, br), 4.65(2H, s), 5.02(2H, s), 5.20(1H, br s), 6.86-6.94(2H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.22(1H, t, J=8.0Hz), 7.31- 7.40(6H, m).
[0705] [実施例 264及び 265]
( + )及び (一)—2 t ブトキシカルボ-ルァミノー 4— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ル スルファニル）ー2—クロ口フエニル ]ー2—メトキシメチルォキシメチルブタン 1 オール 実施例 263の化合物を高速液体クロマトグラフィー（キラルパック AD-H,へキサン： エタノール = 85： 15、測定波長： UV 254nm、流速： 3mL/min)で光学分割した。
[0706] 前溶出部分力 無色油状物 (実施例 264)を後溶出部分力 無色油状物（実施例 265)を得た。
[0707] [実施例 266]
5— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口フエ-ル]— 2—ブトキシ カルボニルアミノー 2—メトキシメチルォキシメチルペンタン 1 オール [0708] [化 189]
Figure imgf000120_0001
[0709] 実施例 128を用い実施例 263と同様に行い目的物を無色油状物として得た。
FABMS : 602 ([M+H] .
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.43(9H, s), 1.56— 1.68(3H, m),
3
1.81- 1.84(1H, m),2.67(2H, t, J=7.8Hz), 3.35(3H, s), 3.46(1H, d, J=9.8Hz), 3.66— 3.68(2H, m), 3.71(1H, d, J=9.8Hz), 4.61(2H, s), 5.02(2H, s), 5.07(1H, br s), 6.87(1H, ddd, J=8.3, 2.5, l.OHz), 6.91— 6.95(3H, m), 7.12-7.16(2H, m), 7.23(1H, t, J=7.8Hz), 7.31— 7.40(6H, m).
[0710] [実施例 267及び 268]
( + )—5— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2—プ 口ピル 2 t ブトキシカルボ-ルァミノペンタン— 1 オール及び (一)—5— [4— (3—べ ンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2—プロピル 2— t ブトキシ カルボ-ルァミノペンタンー1 オール
[0711] [化 190]
Figure imgf000120_0002
[0712] 実施例 237の化合物を用いて実施例 242と同様に反応させた後、実施例 76と同様 還元した。得られた化合物を高速液体クロマトグラフィー（キラルパック 0D-H, へキサン：エタノール = 97： 3、測定波長： UV 254nm、流速： 3mL/min)で光学分 割した。
[0713] 前溶出部分から [ a f 1 -10.2° (C = 1.08,クロ口ホルム）の無色油状物を
D
後溶出部分から [ α ]22·9 +9.48° (C = 1.16,クロ口ホルム）の無色油状物を得た。 FABMS : 570 ([M+H] .
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 0.90(3H, t, J=7.3Hz), 1.20-1.76(8H,
3
m), 1.42(9H, s), 2.70(2H, t, J=7.3Hz), 3.63— 3.66(2H, m), 4.51(1H, br), 5.02 (2H, s), 6.86— 6.95(3H, m), 7.14-7.15(2H, m), 7.23(1H, d, J=7.8Hz ),
7.33-7.4K6H, m).
[0714] [実施例 269— 270]
ジメチルプロパギルマロン酸エステル、ジェチルイソブチルマロン酸エステルを用い て実施例 229と同様に反応させ、表 16に示した化合物を合成した。
[0715] [表 16]
Figure imgf000121_0001
MS(EI)
実施例 R R, 性状
M+
269 -CH2CCH Me 無色油状物 536
270 i-Bu Et 無色油状物 583*
* FABMS[M+H]+
[0716] [実施例 271]
5- [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2—ヒドロキ シメチルー 2—プロパルギルペンタン酸メチル
[0717] [化 191]
Figure imgf000121_0002
[0718] 実施例 269の化合物（1.64g)を THF (40mL)に溶解し、氷冷下、 LiAl(OtBu)3H
(3.88g)を加え撹拌。その後常温までゆるやかに昇温し 2日間撹拌した。再度氷冷し、 希塩酸を加えた後、不溶物を濾去し酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水にて洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)にて精製し、 目的物（1.12g)を無色油状 物として得た。
FABMS : 508 ([M+H] .
[0719] [実施例 272]
5- [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2—イソブ チルー 2—ヒドロキシメチルペンタン酸ェチル
[0720] [化 192]
Figure imgf000122_0001
[0721] 実施例 270の化合物を用い、上記実施例 271と同様に反応させ目的物を無色油状 物として得た。
MS(EI) : 540 [M]+
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 0.85(3H, d, J=6.7Hz), 0.86(3H, d,
3
J=6.7Hz), 1.26(3H, t,J=7.3Hz), 1.45-1.77(7H, m), 2.16(1H, t, J=6.7Hz), 2.68(2H, t, J=7.3Hz), 3.60(1H, dd, J=11.6Hz, 6.7Hz), 3.78(1H, dd, J=11.6Hz, 6.7Hz), 4.11-4.17(2H, m), 5.02 (2H, s), 6.85— 6.94(3H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.22(1H, t, J=7.8Hz ), 7.30-7.40(6H, m).
[0722] [実施例 273]
5- [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2—メトキシ メチルォキシメチルー 2—プロパルギルペンタン酸メチル
[0723] [化 193]
Figure imgf000122_0002
[0724] 実施例 271の化合物（1.12g)をァセトニトリル (30mL)に溶解し、氷冷撹拌下、ジイソ プロピルァミン（0.58mL)、 MOMCl(0.25mL)をカ卩えた。ー晚撹拌し、水を加えた後酢 酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒 を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1) にて精製し、目的物（1.12g)を無色油状物として得た。
MS(EI) : 552 [M]+
1H-NMR(400MHz, CDCl ) δ 1.45— 1.50(1H, m), 1.59— 1.73(3H,
3
m), 1.94(1H, t, J=2.4Hz), 2.56— 2.73(4H, m), 3.33(3H, s), 3.57-3.74(5H, m),
4.59(2H, s), 5.02 (2H, s), 6.85— 6.94(3H, m), 7.10- 7.16(2H, m), 7.22(1H, t,
J=7.9Hz ), 7.32-7.39(6H, m).
[0725] [実施例 274]
5- [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2—イソブ チルー 2—メトキシメチルォキシメチルペンタン酸ェチル
[0726] [化 194]
Figure imgf000123_0001
[0727] 実施例 272の化合物を用い、上記実施例 273と同様に反応させ目的物を黄色油状 物として得た。
MS(EI) : 584 [M]+
1H-NMR(400MHz, CDCl ) δ 0.83(3H, d, J=6.8Hz), 0.85(3H, d,
3
J=6.8Hz), 1.24(3H, t,J=7.3Hz), 1.45-1.76(7H, m), 2.69(2H, t, J=7.3Hz), 3.32(3H, s), 3.57(1H, d, J=9.8Hz), 3.65(1H, d, J=9.8Hz), 4.08-4.14(2H, m), 4.57(2H, s), 5.02 (2H, s), 6.85— 6.95(3H, m), 7.11- 7.16(2H, m), 7.22(1H, t, J=7.8Hz ), 7.30-7.4K6H, m).
[0728] [実施例 275]
5- [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2—メトキシ メチルォキシメチルー 2—プロパルギルペンタン酸 'PP 'Ηΐ)98·9 '(s 'ΗΖ) 10'S '(s 'HS)8S' '(zHS'6=f 'P 'HT)S9"S 6=1" 'P Ήΐ)93·ε '(s '蹄 S'S '(ZHS- =f 'HS)69 '(^ 'HL)W\-LV\ '(zH8"9=f
'Ρ Ήε)38 '(zH8"9=f 'P 'HS)S8 9 ( \DQD <zH OO^)H N-HT
· [Η+ ]) 9SS ：
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' 'Ηΐ)96·ΐ '(ω 'Η )ΖΖ·ΐ- SS'I 9 ( \DQD <zH 00^)H N-HT
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[οεζο]
Figure imgf000124_0004
[36ΐ^ ] [62Z0] 請 OOZdf/ェ:) d 831- J=8.6Hz, 2.4Hz), 6.90— 6.94(2H, m),7.11-7.16(2H, m), 7.22(1H, t, J=7.8Hz ),
7.30-7.40(6H, m).
[0734] [実施例 277]
7- [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル] 4ーメトキシ カルボニルアミノー 4ーメトキシメチルォキシメチルー 1 ヘプチン
[0735] [化 197]
Figure imgf000125_0001
[0736] 実施例 275の化合物を用い実施例 240と同様に反応させ、目的物を無色油状物とし て得た。
FABMS : 568 ([M+H] .
NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.57— 1.66(2H, m), 1.85— 1.93(1Η,
3
m), 1.99(1H, t, J=2.4Hz), 2.00— 2.05(1H, m), 2.64— 2.75(4H, m), 3.35(3H, s), 3.61(3H, s), 3.62(1H, d, J=9.8Hz), 3.71(1H, d, J=9.8Hz), 4.61(2H, s), 4.92(1H, s), 5.01(2H, s), 6.85— 6.94(3H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.22(1H, t, J=7.9Hz), 7.30-7.40(6H, m).
[0737] [実施例 278]
7— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口フエ-ル] 4ーメトキシ カルボニルアミノー 4ーメトキシメチルォキシメチルー 2 メチルヘプタン
[0738] [化 198]
Figure imgf000125_0002
[0739] 実施例 276の化合物を用い実施例 240と同様に反応させ、目的物を黄色油状物とし て得た。
MS(EI) : 585 [M]+ 1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 0.91(3H, d, J=6.8Hz), 0.92(3H, d,
3
J=6.8Hz), 1.58-1.82(7H, m), 2.68(2H, t, J=7.3Hz), 3.34(3H, s), 3.56(3H, s), 3.78(1H, d, J=11.0Hz), 3.87(1H, d, J=11.0Hz), 4.59(2H, s), 4.70(1H, s),
5.02(2H, s), 6.82-6.94(3H, m), 7.11-7.14(2H, m), 7.17-7.24(1H, m),
7.32-7.39(6H, m).
[0740] [実施例 279]
5— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口フエ-ル]— 2 tーブトキ シカルボニルアミノー 2—メトキシメチルォキシメチルペンタナール
[0741] [化 199]
Figure imgf000126_0001
[0742] 実施例 266の化合物を用い、実施例 225と同様にして酸化し、目的物を無色油状物 として得た。
FABMS : 600 ([M+H] .
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.43(9H, s), 1.54— 1.60(2H, m),
3
1.77-1.84(1H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.68(2H, t, J=7.3Hz), 3.30(3H, s), 3.78(1H, d, J=9.8Hz), 3.98(1H, d, J=9.8Hz), 4.57(2H, s), 5.02(2H, s), 5.39(1H, br), 6.86— 6.95(3H, m), 7.07-7.14(2H, m), 7.21-7.39(7H, m), 9.40(1H, s).
[0743] [実施例 280]
7— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口フエ-ル] 4 tーブトキ シカルボニルアミノー 4ーメトキシメチルォキシメチルー 3—ヘプテン
[0744] [化 200]
Figure imgf000126_0002
[0745] EtPh PI (906mg)を THF (20mL)に溶解し、アルゴンガス下、 - 78。Cに冷却し LDA ( 2.20mL)をカロえ 10分撹拌した。いったん 0°Cで 5分撹拌した後再度- 78°Cに冷却し、 上記実施例 279の化合物（l.OOg)の THF (lOmL)溶液を滴下した。- 78°Cにて 1時間 、常温にて 1時間撹拌した後、水を加え酢酸ェチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4： 1)にて精製し、 目的物（172mg)を黄色油状物 として得た。
FABMS : 612 ([M+H] .
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.41(9H, s), 1.60— 1.66(2H, m),
3
1.74(3H, dd, J=7.3Hz, 1.8Hz), 1.89— 1.93(2H, m), 2.69(2H, t, J=8.0Hz), 3.34(3H, s), 3.64(1H, d, J=9.2Hz), 3.71(1H, d, J=9.2Hz), 4.60(2H, s), 4.83(1H, br),
5.02(2H, s), 5.30(1H, br d, J=12.2Hz), 5.54— 5.57(1H, m), 6.86(1H, dd, J=8.0Hz, 2.4Hz), 6.91-6.94(2H, m), 7.11- 7.16(2H, m), 7.22(1H, t, J=7.9Hz), 7.30- 7.41(6H, m).
[0746] [実施例 281]
5- [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルフィエル）—2—クロ口フエ-ル]— 2 t ブト キシカルボ-ルァミノペンタン 1 オール
[0747] [化 201]
Figure imgf000127_0001
[0748] 実施例 129の化合物（1.20g)の塩化メチレン (20mL)溶液に、 m-クロ口過安息香酸（ 588mg)を氷冷下にて加え 30分撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えたのち溶媒を 減圧留去し、酢酸ェチルで抽出し飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル
：へキサン = 2： 1)で精製したところ、実施例 281を無色アモルファス（1.04g)及び実 施例 282を無色アモルファス（180mg)として得た。
FABMS: 544([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.43(9Η, s), 1.54— 1.69(5Η, m), 2.72-2.78(2H, m), 3.52— 3.57(1H, m), 3.67(2H, d, J=8.5Hz), 4.63(1H, br),
5.10(1H, s), 7.05(1H, dd, J=8.6Hz, 2.0Hz), 7.19(1H, d, J=7.9Hz), 7.26- 7.30(2H, m), 7.31-7.42(7H, m), 7.60(1H, d,J=1.2Hz).
[0749] [実施例 282]
5- [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルホ -ル）—2 クロ口フエ-ル]— 2 tーブトキ シカルボ-ルァミノペンタン 1 オール
[0750] [化 202]
Figure imgf000128_0001
[0751] 実施例 281参照。無色アモルファス。
FABMS: 560([M+H] .
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.43(9Η, s), 1.54-1.70(5Η, m),
3
2.73-2.8Κ2Η, m), 3.53— 3.57(1Η, m), 3.67(2Η, d, J=8.5Hz), 4.62(1H, br),
5.10(1H, s), 7.15-7.18(1H, m), 7.32-7.44(7H, m), 7.52(2H, m, J=6.6Hz, 1.2Hz),
7.68(1H, dd, J=8.6Hz, 1.8Hz), 7.87(1H, d, J=1.9Hz).
[0752] [実施例 283]
4— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]プロピル 4 シァノメチルー 2—ォキサゾリジノン
[0753] [化 203]
Figure imgf000128_0002
[0754] 氷冷下、実施例 213の化合物（610 mg)のァセトニトリル (8 mL)溶液にトリェチルァ ミン（0.35mL)及びメタンスルホユルクロリド
(0.13mL)をカ卩ぇ 15分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルと飽和食塩 水を用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、黄色油状 の O -メシル体を得た。得られたメシル体を DMF
(2.5 mL)に溶解させた後、シアンィ匕カリウム（246 mg)をカ卩ぇ 70°Cで 2時間撹拌した。 反応液を常温にもどした後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と酢酸ェチルを用 、て分 液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮した。残查をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)により精製し、 目的物 (574mg)を無 色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.63—1.72 (2Η, m), 1.78—1.91 (2H,
3
m), 2.67 (2H, s), 2.73(2H, t, J=7.3Hz), 4.21 (2H, d, J=9.5Hz), 5.03 (2H, s),
5.33 (1H, br), 6.89— 6.91(1H, m), 6.95—6.97 (2H, m), 7.09-7.16 (2H, m),
7.22-7.25 (1H, m), 7.27-7.42(6H,m).
[0755] [実施例 284]
5- [4— (3—ベンジルォキシフエノキシ） 2 クロ口フエ-ル]— 2— t ブトキシカノレボ ニルアミノー 2— tーブチルジフエニルシロキシメチルペンタン酸メチル
[0756] [化 204]
Figure imgf000129_0001
[0757] 実施例 224の化合物（780mg)をアセトン (8mL)に溶解し、 0°Cにて撹拌下、ジヨーン ズ試薬（1.5mL)をゆっくりと滴下した。 5時間後、水を加え酢酸ェチルで抽出し水、飽 和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し残渣を DMF (lOmL)に溶解し、炭酸カリウム（500mg)、ヨウ化メチル（0.5mL)をカ卩ぇ 1晚撹拌 した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル =4： 1)にて精製し目的物（360mg)を淡褐色油状物として 得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 0.90(9H, s), 1.44(9H, s),
3
1.57-1.66(4H, m), 2.62(2H, br s), 3.73(3H, s), 3.81(1H, d, J=9.8Hz), 4.29(1H, br), 5.03(2H, s), 5.73(1H, br s), 6.58(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.61(1H, t, J=2.4Hz), 6.74(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.81(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.97(1H, d, J=2.4Hz), 7.08(1H, d, J=8.3Hz), 7.22(1H, t, J=8.3Hz), 7.30- 7.46(11H, m), 7.58-7.6K4H, m).
[0758] [実施例 285— 289]
参考例 324、 325、 329— 331を用い、実施例 1と同様にして反応させマロン酸エステ ル体を合成後、実施例 76と同様にして還元し、表 17に示す化合物を合成した。
[0759] [表 17] 表 17
NHBOC
'ΟΗ
Figure imgf000130_0001
OH
窠施例 Ri R2 X n 性状
285 a-CF3 CI 0 3 無色粉末 504
286 b-CF3 CI 0 2 無色油状物 490
287 c-CF3 CI 0 3 無色粉末 504
288 c-PhCHzO CI S 2 無色油状物 543
289 b-PhCH20 CF3 S 2 無色油状物 578
[0760] [実施例 290— 298]
表 17の化合物及び実施例 76、実施例 126、実施例 130、実施例 136、実施例 149の 化合物を用い、実施例 213と同様に反応させた後、引き続き実施例 283と同様に反応 させ表 18に示す化合物を合成した。
[0761] [表 18]
表 18
Figure imgf000131_0001
S
R2 X n FABM 実施例 Ri 性状
[Μ+Η]+
290 a-CF3 CI 0 3 無色油状物 439
291 b-CF3 し I 無色,由 1X Μ15π)
292 C-CF3 CI o 3 無色油状物 439
293 c-PhCH20 CI s 2 無色油状物 479
294 b-PhCH20 CF3 s 2 無色油状物 521*
295 b-PhCH20 CI s 2 無色アモルファス
296 b-PhCH20 CI s 4 無色油状物
297 b-CF3 CI 0 3 無色油状物 439
298 b,d-bisCF3 CI s 3 淡黄色アモルファス 523
299 b-CF3 CI s 3 無色油状物 455
[Μ-Η]+
[0762] [実施例 300]
4—ヒドロキシメチルー 4一（4ーォクチルフエ-ル）ェチルー 2 ォキサ
[0763] [化 205]
Figure imgf000131_0002
[0764] FTY-720 (J. Med. Chem., 43, 2946 (2000)記載）を Boc 0にて Boc化後、実施例
2
213と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 0.87(3H, t, J=6.7Hz),
3
1.24— 1.33(10H, m), 1.54— 1.62(2H m), 1.86— 2.01(2H m)， 2.42(1H, br), 2.56(2H t, J=8.2Hz), 2.65(2H, t J=8.2Hz), 3.57(1H, d, J=11.0Hz), 3.67(1H, d,
J=11.0Hz), 4.15(1H, d, J=9.2Hz), 4.30(1H, d, J=9.2Hz), 5.53(1H, br), 7.08(2H, d, J=8.6Hz), 7.11(2H, d, J=8.6Hz).
[0765] [実施例 301]
4ーシァノメチルー 4 (4一才クチルフエ-ル）ェチルー 2 ォキサゾリジノン [0766] [化 206]
Figure imgf000132_0001
[0767] 実施例 300の化合物を用い、実施例 283と同様に反応させ目的物を無色油状物とし て得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 0.88(3H， t, J=6.7Hz),
3
1.19— 1.31(10H， m)， 1.53- 1.63(2H, m)， 2.07-2.19(2H, m), 2.57(2H, t, J=8.0Hz), 2.64-2.77(4H, m)， 4.24(1H, d, J=9.6Hz), 4.26(1H, d, J=9.6Hz)， 5.83(1H, br), 7.09(2H, d, J=8.0Hz), 7.13(2H, d, J=8.0Hz).
[0768] [実施例 302— 307]
実施例 76の化合物を実施例 263と同様に反応させメトキシメチルイ匕した後、実施 例 225と同様に酸化、ついで実施例 227と同様に反応させ実施例 306の化合物を得 た。実施例 149の化合物を実施例 226、ついで実施例 227と同様に反応させ実施例 307の化合物を得た。又、実施例 263、実施例 267、実施例 268、及び 267、 268のラセミ 体を用いて実施例 226、ついで実施例 227と同様に反応させ表 19に示したィ匕合物を 合成した。
[0769] [表 19] 表 19
Figure imgf000132_0002
n FABMS 実施例 Ri R2 X 性状
【M+H】+
302 PhCH20 Pr S 3 無色油状物
303 (+) PhCH20 Pr S 3 無色油状物
304 (-) PhCH20 Pr S 3 無色油状物
305 PhCH20 CH2OCH2OMe S 2 無色油状物
306 CF3 CH2OCH2OMe S 3 無色油状物 632
307 CF3 CH2OSi( e)2tBu 0 3 無色油状物 686 [0770] [実施例 308— 310]
表 19の実施例化合物 305— 307を用いて、実施例 228と同様に還元し表 20に示す化 合物を合成した。
[0771] [表 20] 表 20
Figure imgf000133_0001
実施例 Ri R2 X n FABMS
性状 [M+H]+
308 PhCH20 CH2OCH2OMe S 2 無色油状物
309 CF3 CH2OCH2OMe S 3 無色油状物 634
310 CF3 CH2OSi(Me)2tBu 0 3 無色油状物
[0772] [実施例 311]
5— [4— (3—ベンジルォキシ）フエニルスルファ-ルー 2—クロ口フエ-ル]— 2— tーブトキ シカルボニルアミノー 2—ヒドロキシメチルペンタン酸ェチル
[0773] [化 207]
Figure imgf000133_0002
[0774] 実施例 27(1.76g)の THF (lOOmL)溶液に LiAl(OtBu)3H(3.48g)をカ卩ぇ常温にて 5日 間撹拌した。希塩酸を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)で精製し、 目的物（710mg)を無色油状物として得 た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.25(3H, t, J=7.3Hz), 1.43(9H, s),
3
1.59— 1.63(2H， m), 1.74— 1.82(1H, m), 2.20(1H, br), 2.66-2.71(2H, m), 3.00(1H, br), 3.79(1H, d， J=9.8Hz), 4.11(1H, br), 4.15- 4.28(2H, m), 5.02(2H, s),
5.55(1H, br), 6.86— 6.95(3H， m), 7.08-7.15(2H, m), 7.23(1H, t， J=7.8Hz), 7.30-7.4K6H, m).
[0775] [実施例 312]
4— [4— (3—ベンジルォキシ）フエ-ルスルファ-ルー 2 クロ口フエ-ル]— 2 tーブトキ シカルボ-ルァミノー 2—ヒドロキシメチル酪酸ェチル
[0776] [化 208]
Figure imgf000134_0001
[0777] 実施例 26の化合物を用い上記実施例 311と同様に反応させ目的物を無色油状物と して得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.31(3H, t, J=7.3Hz), 1.47(9H, s),
3
2.00-2.07(lH, m), 2.37-2.56(2H, m), 2.64-2.72(1H, m), 2.91(1H, br),
3.81— 3.86(1H, m), 4.19- 4.27(1H, m), 4.24(2H, q, J=7.3Hz), 5.02(2H, s), 5.72(1H, br), 6.87-6.89(lH, m), 6.92— 6.94(2H, m), 7.09-7.14(2H, m), 7.21-7.25(1H, m),
7.28-7.4K6H, m).
FABMS : 586 ([M+H]")
[0778] [実施例 313]
[5— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口フエ-ル]— 2 t ブト キシカルボ-ルァミノ]ペンチルォキシ酢酸 t ブチル
[0779] [化 209]
Figure imgf000134_0002
[0780] 実施例 129の化合物（610mg)、 a ブロモ酢酸 t ブチル（0.26mL)、テトラブチルァ ンモ -ゥムクロリド（278mg)、 35%—水酸化ナトリム水溶液（15mL)、トルエン（15mL)の 混液を常温にて激しく撹拌した。 5時間後、酢酸ェチルを加え、有機層を分取し、飽 和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3： 1)にて精製し、 目的物（555mg) を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl ) δ 1.43(9H, s), 1.47(9Η, s),
3
1.63— 1.68(4Η, m), 2.71-2.74(2Η, m), 3.49- 3.53(1Η, m), 3.57(1Η, dd, J=9.2Hz, 3.7Hz), 3.74(1H, br), 3.95(2H, s),4.95(lH, br), 5.02(2H, s), 6.86(1H, dd,
J=8.6Hz, 2.4Hz), 6.91— 6.94(2H, m), 7.14(2H, s), 7.22(1H, t, J=7.8Hz),
7.30-7.4K6H,
m).
[0781] [実施例 314— 315]
実施例 247を加水分解後、 Boc化して得られる 5— [4 （ベンジルォキフエ-ルスルフ ァ-ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2— t ブトキシカルボ-ルァミノ— 2—メチルペンタン 1— オールと実施例 128の化合物を用い、上記実施例 313と同様に反応させ表 21に示す 化合物を合成した。
[0782] [表 21]
Figure imgf000135_0001
実施例 R 性状
314 Me 淡黄色油状物
315 CH2OH 無色油状物
[0783] [実施例 316]
[5— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口フエ-ル]— 2 t ブト キシカルボニルァミノ- 2— t ブトキシカルボニルメチルォキシメチル]ペンチルォキシ 酢酸 t—ブチル [0784] [化 210]
Figure imgf000136_0001
[0785] 実施例 315の化合物を用い、実施例 313と同様に反応させ目的物を無色油状物とし て得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ： 1.41 (9Η, s), 1.46 (18H, s),
3
1.59-1.68 (2H, m), 1.92—1.96 (2H, m), 2.66-2.70 (2H, m), 3.65—3.72 (4H, m), 3.96 (4H, d, J= 2.4Hz), 5.02 (2H, s), 5.44 (1H, s), 6.84—6.87 (1H, m),
6.90-6.94 (2H, m), 7.15-7.19 (2H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.30-7.40 (6H, m).
[0786] [実施例 317]
2— [5— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口フエ-ル]— 2 t ブト キシカルボニルァミノペンチルォキシ]マロン酸ジェチル
[0787] [化 211]
Figure imgf000136_0002
[0788] 実施例 129の化合物（530mg)、 2—ジァゾマロン酸ジェチル（500mg)、 Rh (OAc) (
2 2
50mg)のベンゼン（5mL)溶液を室温にて 20時間撹拌した。シリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)にて精製し、 目的物（120mg)を無色油状物 として得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ： 1.27— 1.32(6H, m), 1.43 (9H, s),
3
1.64-1.71 (4H, m), 2.70-2.73 (2H, m), 3.61 (1H, br), 3.67 (1H, dd, J= 9.8Hz, 3.7Hz), 3.80(1H, br), 4.21- 4.33(4H, m), 4.47(1H, s), 4.96(1H, br), 5.02 (2H, s), 6.85-6.97 (3H, m), 7.14(2H, s), 7.24 (1H, t, J=7.8Hz), 7.31-7.40 (6H, m).
FABMS : 686 ([M+H]
[0789] [実施例 318] 5— [4— (3—ベンジルォキシ）フエ-ルスルファ-ルー 2—クロ口フエ-ル]— 2—ヒドロキ シメチルー 2—プロピルペンタン酸ェチル
[0790] [化 212]
Figure imgf000137_0001
[0791] アルゴン下、ジェチルプロピルマロネート（0.99)の THF (25mL)及び DMF (3 mL)溶 液に水素化ナトリウム (60%) (192 mg)を加え、 80°Cで 30分間撹拌した後、参考例 252 (1.49g)
の THF (5 mL)溶液を加え、更に 80°Cで 2時間撹拌した。反応液を常温にもどし、水 と酢酸ェチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、 残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン
I酢酸ェチル =10 I 1)を用いて精製し、無色の油状物質を得た。得られた油状物質 (1.34g)の THF (4 mL)溶液に LiAl(0- tBu) H (800
3
mg)と LiAl(0- tBu) H (lmo/L- THF溶液）（11.0 mL)を加えて加熱還流を行い、 2時
3
間後 LiAl(〇- tBu) H (1M- THF溶液）（5.00
3
mL)を追加し、更に 1時間加熱還流を続けた。反応液を常温にもどした後に水を加え 、セライト濾過をした。濾液を酢酸ェチルと飽和食塩水を用いて分液し、有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン
I酢酸ェチル =5 I 1)を用いて精製し、無色油状の目的物（969 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 0.89 (3Η, t, J=7.3Hz), 1.27 (3H,
3
t, J= 7.3Hz), 1.27-1.30 (2H, m), 1.47-1.72 (6H, m), 2.18 (1H, t, J= 6.1Hz), 2.67 (2H, t, J =8.0Hz), 3.66(2H, t, J= 6.1Hz), 4.14 (2H, q, J =7.3Hz), 5.02
(2H, s), 6.86-6.88 (1H, m), 6.91-6.94 (2H, m), 7.11-7.17 (2H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.30-7.40 (6 H, m).
[0792] [実施例 319— 321] ァリルマロン酸ジメチルと参考例 252又は参考例 317を用い、又プロピルマロン酸ジ ェチルと参考例 317を用いて上記実施例 318と同様に反応させ表 22に示すィ匕合物を 合成した。
[0793] [表 221 表 22
Figure imgf000138_0001
l 実施例 Ri R2 n 性状
319
Figure imgf000138_0002
Me 3 無色油状物
320 Pr Et 2 無色油状物
321 -CHsCH-CHg Me 2 無色油状物
[0794] [実施例 322]
5— [4— (3—ベンジルォキシ）フエ-ルスルファ二ルー 2—クロ口フエ-ル]— 2—シァノメ チルー 2—プロピルペンタン酸ェチル
[0795] [化 213]
Figure imgf000138_0003
[0796] 氷浴中、実施例 318 (969 mg)のァセトニトリル（10 mL)溶液にトリェチルアミン（
0.51mL)及びメタンスルホニルクロリド (0.18mL)をカ卩え、 30分間撹拌した。水と酢酸 ェチルを用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残查をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン
I酢酸ェチル =3 I 1)を用いて精製し、無色油状のメシル体を得た。得られたメシル 体の DMF(2.5 mL)溶液にシアン化カリウム（358 mg)をカ卩えて 130°Cで 20時間撹拌 した後、水と酢酸ェチルを用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 濃縮した。残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン I酢酸ェチル =6 I 1)を用いて精製し、無色油状の目的物 (706 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 0.92 (3Η, t, J =7.3Hz), 1.05—1.16
3
(IH, m), 1.24 (3H, t, J= 7.3Hz), 1.21—1.48 (2H, m), 1.59—1.88 (5H, m), 2.67 (2H, s), 2.70 (2H, t, J =8.0Hz), 4.14 (2H, q, J =7.3Hz), 5.02 (2H, s),
6.86-6.89 (IH, m), 6.89— 6.95(2H, m),7.10— 7.16 (2H, m), 7.21-7.25 (IH, m), 7.30-7.41 (6 H, m).
[0797] [実施例 323— 325]
表 22に示したィ匕合物を用い、上記実施例 322と同様に反応させ表 23に示すィ匕合物 を合成した。
[0798] [表 23]
Figure imgf000139_0001
実施例 R2 n 性状
Me 3 無色油状物
Et 2 無色油状物
Figure imgf000139_0002
H 2 無色油状物
[0799] [実施例 326]
5— [4— (3—ベンジルォキシ）フエ-ルスルファ-ルー 2 クロ口フエ-ル]— 2—シァノメ チルー 2—プロピルペンタン酸
[0800] [化 214]
Figure imgf000139_0003
[0801] 実施例 322 (623 mg)のエタノール THF (4 / 1) (15 mL)溶液に lmol/L-水酸化カリ ゥム水溶液 (2.46 mL)を加え加熱還流を行った。 2時間後 lmol/L-水酸ィ匕カリウム水 溶液 (3.46 mL)及び THF (5 mL)を追加し、更に 6時間加熱還流を続けた。反応液を常温にもど した後に水をカ卩え、 4mol/い塩酸で PH1とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン
I酢酸ェチル =3 I 1)を用いて精製し、無色油状の目的物 (563 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 0.94 (3Η, t, J =7.3Hz), 1.15—1.39
3
(2H, m), 1.44-1.57 (lH,m), 1.60-1.92 (5H, m), 2.66 (2H, s), 2.71 (2H, t, J=
8.0), 5.01 (2H, s), 6.86-6.88 (1H, m), 6.88—6.94 (2H, m), 7.11-7.17 (2H, m),
7.20-7.24 (1H, m), 7.30-7.41 (6 H, m).
[0802] [実施例 327— 328]
実施例 323— 324の化合物を用い、上記実施例 326と同様に反応させ表 24に示した 化合物を合成した。
[0803] [表 24] 表 24
Figure imgf000140_0001
実施例 R 性状
327 -CHgCH-CHs 3 無色油状物
328 Pr 2 無色油状物
[0804] [実施例 329]
6— [4— (3—ベンジルォキシ）フエ-ルスルファ-ルー 2—クロ口フエ-ル]— 3—メトキシ カルボニルァミノ— 3—プロピルへキサン二トリル [0805] [化 215]
Figure imgf000141_0001
[0806] 実施例 326 (583 mg)のベンゼン（8 mL)溶液にアジ化ジフエ-ルホスホリル（275 μ L)及びトリェチルァミン（152 L)を加え 40分間加熱還流を行った。反応液を室温 にもどし、メタノーノレ（1.2
mL)を滴下した後に 2日間加熱還流を続け、 3日目にナトリウムメトキシド (93.5 mg)と メタノール (4 mL)を加え 1時間加熱還流した。酢酸ェチルと飽和食塩水を用いて分 液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残查をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン
I酢酸ェチル =7 I 1)を用いて精製し、無色油状の目的物（520 mg)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 0.93 (3Η, t, J =7.3Hz),
3
1.19-1.28 (2H, m), 1.50-1.67 (4H,m), 1.70-1.78 (1H, m), 1.91-1.99 (1H, m), 2.71 (2H, t, J=7.3Hz), 2.87 (1H, d, J=17.1Hz), 2.98 (1H, d, J=17.1Hz), 3.63 (3H, s), 4.59 (1H, br), 5.02 (2H, s), 6.87—6.89 (1H, m), 6.92—6.94 (2H, m), 7.11-7.17 (2H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.32-7.41 (6H, m).
[0807] [実施例 330— 332]
実施例 325及び表 24の化合物を用い、上記実施例 329と同様に反応させ表 25に示 す化合物を合成した。
[0808] [表 25]
表 25
Figure imgf000142_0001
実施例 R n 性状
330 3 無色油状物
331 2 無色油状物
332
Figure imgf000142_0002
2 無色油状物
[0809] [実施例 333]
6— [4— (3 ペンジノレオキシ）フエ-ルスルファ-ルー 2 クロ口フエ-ル]— 3—ヒドロキシ プロピル 3—メトキシカルボニルァミノへキサン二トリル
[0810] [化 216]
Figure imgf000142_0003
[0811] 氷冷下、実施例 330 (152 mg)の THF (4 mL)溶液にボラン- THFコンプレックス（1 mol/L-THF溶液）（312 /z L)を滴下し、 1時間撹拌した後、ボラン- THFコンプレックス (lmol/L- THF溶液）（312
μ L)を追加、更に 30分後ボラン- THFコンプレックス（lmol/L- THF溶液）（568 μ L) をカロえて 30分間撹拌した。反応液に水（6 mL)をカ卩えた後、 NaBO -4H 0 (196
3 2
mg)を加えて、室温で 15時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで抽出した後、有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 齚酸ェチル)を用いて精製し、無色油状の目的物（102
mg)を待 7こ。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1.24-1.73 (6Η, m), 1.88-1.98
3
(2H, m), 2.71 (2H, t, J=7.3Hz), 2.94 (2H, s), 3.63 (3H, s) 3.63 (2H, m), 4.88 (1H, br), 5.02 (2H, s), 6.88—6.89 (1H, m), 6.92—6.95 (2H， m), 7.11-7.17 (2H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.33-7.42 (6H, m).
[0812] [実施例 334]
5— [4— (3—ベンジルォキシ）フエ-ルスルファ-ルー 2 クロ口フエ-ル]— 3—ヒドロキ シプロピル 3—メトキシカルボニルァミノペンタン二トリル
[0813] [化 217]
Figure imgf000143_0001
[0814] 実施例 332を用いて上記実施例 333と同様に反応させ目的物を無色油状物としてと して得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ 1.49(1H, t, J=4.9Hz), 1.57-1.70(2H,
6
m), 1.79-1.93(2H,m), 1.98-2.06(1H, m), 2.13— 2.23(1H, m), 2.69(2H, t, J=8.6Hz), 2.97(1H, d, J=17.1Hz), 3.09(1H, d, J=17.1Hz), 3.65(3H, s), 3.71(2H, d,
J=5.5Hz), 5.01(1H, br), 5.03(2H, s), 6.88— 6.96(3H, m), 7.12-7.17(2H, m),
7.22-7.24(lH, m), 7.31-7.42(6H, m).
[0815] [実施例 335]
2—アミノー 5— [4— (3—ベンジルォキシフエノキシ) 2 クロ口フエ-ル]— 2—ヒドロキシ メチルペンタン酸、塩酸塩
[0816] [化 218]
Figure imgf000143_0002
[0817] 実施例 284の化合物（360mg)を THF (5mL)に溶解し、 lmol/L— Bu NF (3mL)をカロ
4
え常温にて 24時間撹拌した。反応液を濃縮後、クェン酸にて酸性とし酢酸ェチルで 抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル）にて精製しヒドロキシカルボン酸体（lOOmg)を無色アモルファスと して得た。このものをメタノール（5mL)に溶解し、 3mol/L塩酸含有酢酸ェチル（5mL) を加え常温にて 3時間撹拌後濃縮し目的物（90.0mg)を無色アモルファスとして得た
FABMS : 456 ([M+H]")
1H-NMR(400MHz, DMSO— d ) δ 1.44— 1.76(4H, m), 2.63(2Η, br),
6
3.52(1Η, d, J=11.2Hz),3.73(lH, d, J=11.2Hz), 5.08(2H, s), 6.56(1H, dd, J=7.3Hz, 2.2Hz), 6.66(1H, t, J=2.2Hz), 6.83(1H, dd, J=8.3Hz, 1.7Hz), 6.93(1H, dd,
J=8.3Hz, 2.4Hz), 7.05(1H, d,J=2.4Hz), 7.27-7.43(7H, m), 8.14(3H, br).
[0818] [実施例 336]
3—ァミノ— 5— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 3—ヒドロキシメチルペンタン酸
[0819] [化 219]
Figure imgf000144_0001
[0820] 実施例 295 (150 mg)に 3mol/L-水酸化ナトリウム水溶液（5 mL)及びエタノール (0.5
mL)を加え、 9時間加熱還流した。反応液を常温にもどした後、水を加え、 4mol/L- 塩酸を用いて PH6— 7にした。析出した結晶を濾取し乾燥させ目的物
(112 mg,)を無色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ 1.82-1.83 (2Η, m), 2.43 (2H,
6
s), 2.68-2.73 (2H, m), 3.52—3.53 (2H, m), 5.10 (2H, s), 6.89—6.91 (1H, m), 6.96-7.01 (2H, m), 7.23-7.25 (1H, m), 7.30-7.41 (8H, m).
HRMS: 472.1375 (+2.6mmu).
[0821] [実施例 337]
3—ァミノ— 5— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル] - 3—ヒドロキシメチルペンタン酸、塩酸塩 [0822] [化 220]
Figure imgf000145_0001
[0823] 上記実施例 336(50.0mg)を水（10mL)に懸濁させ 4mol/L_塩酸（3mL)を加えて激し く撹拌し、酢酸ェチルと飽和食塩水を加えて抽出した。有機層から析出した結晶を濾 取、乾燥後目的物を無色粉末 (38.0mg)として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ 1.85-1.90 (2Η, m), 2.66- 2.74
6
(4H, m), 3.57 (1H, d, J=11.0Hz), 3.61(1H, d, J=11.0Hz), 5.09 (2H, s), 5.58(1H, br), 6.89-6.91 (1H, m), 6.95—7.00 (2H, m), 7.23-7.41 (9H, m), 8.00 (3H, br).
FABMS : 472 ([M+H] .
[0824] [実施例 338]
3—ァミノ— 6— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]—
3—ヒドロキシメチルへキサン酸
[0825] [化 221]
Figure imgf000145_0002
[0826] 実施例 283を用い実施例 336と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ 1.50— 1.59(4H, m), 1.94(1Η, d,
6
J=16.0Hz), 2.03(1H, d, J=16.0Hz), 2.58— 2.62(2H, m), 5.08(2H, s), 6.89— 6.91(1H, m), 6.92-6.99 (2H, m), 7.20-7.22(lH, m), 7.29-7.41(8H, m).
FABMS : 486 ([M+H] .
[0827] [実施例 339]
3—ァミノ— 6— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル] - 3—ヒドロキシメチルへキサン酸、塩酸塩 [0828] [化 222]
Figure imgf000146_0001
[0829] 実施例 283の化合物（196 mg)〖こ 3mol/L-水酸化ナトリウム水溶液（5 mL)及びエタ ノール（0.5 mL)を加え 8時間加熱還流した。反応液を氷浴中で冷やしながら撹拌さ せ、 4mol/L-塩酸で PH2— 1にした後、酢酸ェチルと水で分液した。有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、目的物を淡白色固体 (201
mg)として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO— d ) δ 1.58—1.71 (4Η, m), 2.55 (2H, s),
6
2.65 (2H, t, J= 7.3Hz), 3.46 (1H, d, J=11.0Hz), 3.52 (1H, d, J=11.0Hz), 5.10 (2H s), 5.50 (1H, br), 6.90—6.91 (1H, m), 6.96—7.02 (2H, m), 7.22-7.25 (1H, m), 7.30-7.42 (8H, m), 7.86 (3H, br).
FABMS : 486 ([M+H] .
HRMS: 486.1517(+l.lmmu).
[0830] [実施例 340]
3—ァミノ— 3—ヒドロキシメチルー 6— [4— (2—トリフルォロメチルフエ-ルォキシ)— 2— クロ口フエ-ル]へキサン酸
[0831] [化 223]
Figure imgf000146_0002
[0832] 実施例 290の化合物を用い実施例 336と同様に反応させ目的物を無色粉末として 得た。
FABMS : 432([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSO— d ) δ 1.50— 1.62(4H, m), 1.97(1H, d,
6
J=15.9Hz), 2.04(1H, d, J=15.9Hz), 2.53— 2.62(2H, m), 3.27-3.34(2H, m), 6.96(1H, dd, J=2.5Hz, 8.6Hz), 7.06- 7.13(2H, m), 7.32-7.37(2H, m), 7.67(1H, t, J=7.3Hz), 7.76-7.82(lH, m).
[0833] [実施例 341]
3—ァミノ— 3—ヒドロキシメチルー 6— [4— (2—トリフルォロメチルフエ-ルォキシ )—2- クロロフヱニル]へキサン酸、塩酸塩
[0834] [化 224]
Figure imgf000147_0001
[0835] 上記実施例 340を用いて実施例 337と同様に反応させ、目的物を無色粉末として得 た。
FABMS : 432([M+H]+)
— NMR(400MHz, DMSO— d ) δ 1.50-1.74(4H, m), 2.55(2H, d,
6
J=2.4Hz), 2.59-2.70(2H,
m), 3.98-4.36(2H, m), 6.96— 7.00(1H, m), 7.07(1H, d, J=8.0Hz), 7.13(1H, d, H=2.5Hz), 7.14-7.4K2H, m), 7.68(1H, t, J=8.0Hz), 7.80(1H, d, J=8.0Hz),
7.90(3H, br).元素分析値（％)： C H CI F NO .1/2H Oとして
20 22 2 3 4 2
C H N
計算値 ： 50.30 4.86 2.93
実測値 ： 50.20 4.57 2.76
[0836] [実施例 342]
3—ァミノ— 3—ヒドロキシメチルー 5— [4— (2—トリフルォロメチルフエ-ルォキシ)— 2—ク ロロフエ-ル]ペンタン酸 [0837] [化 225]
Figure imgf000148_0001
[0838] 実施例 291の化合物を用い実施例 336と同様に反応させ目的物を無色粉末として 得た。
FABMS : 417([M+H]+)
— NMR(400MHz, DMSO— d ) δ 1.70— 1.81(2H, m), 2.08— 2.18(4H,
6
m), 2.67(2H, t, J=8.6Hz), 3.42(2H, s), 7.03(1H, dd, J=2.4, 7.9Hz), 7.18(1H, d, J=2.4), 7.30(1H, dd, J=2.4Hz, 7.9Hz), 7.33- 7.38(2H, m), 7.51(1H, d, J=7.9Hz), 7.62(1H, d, J=7.9Hz).
[0839] [実施例 343]
3—ァミノ— 3—ヒドロキシメチルー 6— [4— (4—トリフルォロメチルフエ-ルォキシ )—2- クロ口フエ-ル]へキサン酸
[0840] [化 226]
Figure imgf000148_0002
[0841] 実施例 292の化合物を用い実施例 336と同様に反応させ目的物を無色粉末として 得た。
FABMS : 432([M+H]+)
1H-NMR(400MHz, DMSO— d ) δ 1.52— 1.60(4H, m), 1.97(1H, d,
6
J=15.9Hz), 2.06(1H, d, J=15.9Hz), 2.60— 2.68(2H, m), 3.00— 3.50(2H, m), 7.06(1H, dd, J=2.5Hz, 8.6Hz), 7.15(2H, d, J=8.6Hz), 7.23(lH,d, J=2.5Hz), 7.40(1H, d, J=8.6Hz), 7.74(2H, d, J=8.6Hz).
[0842] [実施例 344]
3—ァミノ— 3—ヒドロキシメチルー 6— [4— (4—トリフルォロメチルフエ-ルォキシ)— 2—ク ロロフヱニル]へキサン酸、塩酸塩
[0843] [化 227]
Figure imgf000149_0001
[0844] 上記実施例 343の化合物を用い、実施例 337と同様に反応させ目的物を無色ァモ ルファスとして得た。
FABMS : 432([M+H]+).
— NMR(400MHz, DMSO— d ) δ 1.55-1.75(4H, m), 2.52(2H, s),
6
2.65(2H, t, J=7.9Hz), 3.42- 3.55(2H, m), 7.07(1H, dd, J=.4, 8.6Hz), 7.15(2H, d,
H=8.6Hz), 7.25(1H, d, H=8.6Hz), 7.39(1H, d, H=7.9Hz), 7.75(2H, d, J=9.2Hz),
7.76-8.10(3H, br s).
[0845] <実施例 345 >
3—ァミノ一 5— [4— (4—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル） 2—クロ口フエニル]
3—ヒドロキシメチルペンタン酸、塩酸塩
[0846] [化 228]
Figure imgf000149_0002
[0847] 実施例 293の化合物を用い実施例 339と同様に反応させ、 目的物を無色粉末として 得た。
FABMS : 471([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ 1.75— 1.91(2Η, m), 2.66— 2.88(4Η,
6
m), 3.57-3.65(2Η, m),5.12(2H, s), 7.00- 7.15(4Η, m), 7.25-7.45(8Η, m), 8.11(3Η, br s).
[0848] [実施例 346]
3—ァミノ— 7— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 3—ヒドロキシメチルヘプタン酸、塩酸塩
[0849] [化 229]
Figure imgf000150_0001
[0850] 実施例 296の化合物を用いて実施例 339と同様に反応させ、目的物を無色ァモル ファスとして得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO— d ) δ 1.36—1.40 (2Η, m),
6
1.48-1.55(2H, m), 1.67-1.71 (2H, m), 2.56(2H, m), 2.64—2.68 (2H, m)3.48 (IH, d, J=11.0Hz), 3.54 (IH, d, J=11.0Hz), 5.10 (2H, s), 5.52 (IH, br), 6.90—6.92 (IH, m), 6.96-7.01 (2H, m), 7.20-7.23 (IH, m), 7.30-7.42 (8H, m), 7.90(3H, br).
HRMS: 500.1647 (- 1.6mmu).
[0851] [実施例 347]
3—ァミノ— 3—ヒドロキシメチルー 6— [4— (3—トリフルォロメチルフエ-ルォキシ)—2— クロ口フエ-ル]へキサン酸
[0852] [化 230]
Figure imgf000150_0002
[0853] 実施例 297の化合物を用い、実施例 336と同様に反応させ目的物を無色粉末として 得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO— d ) δ 1.50—1.62 (4Η, m), 1.95(1Η, d,
6
J=15.6Hz), 2.04(1H, d, J=15.6Hz), 2.63— 2.66(2H, m), 5.27(1H, br), 7.00—6.03 (IH, m), 7.18-7.19 (IH, m), 7.29-7.30 (IH, m), 7.36-7.39 (2H, m), 7.50— 7.52(1H, m), 7.62-7.64(lH, m).
HRMS: 432.1178 (- 1.2mmu).
FABMS : 432([M+H]+). [0854] [実施例 348]
3—アミノー 6— [4— (3、 5—ビストリフルォロメチルフエ-ルスルファ -ル）—2—クロロフ ェ-ル ]ー3—ヒドロキシメチルへキサン酸
[0855] [化 231]
Figure imgf000151_0001
[0856] 実施例 298の化合物を用い、実施例 336と同様に反応させ目的物を無色粉末として 得た。
FABMS : 516([M+H]+)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ 1.54(4Η, brs), 1.93— 2.06(2Η,
6
m), 2.65-2.67(2Η, m), 3.32(2Η, m), 7.45(2Η, m), 7.64(1Η, d, J=1.2Hz), 7.85(2Η, s), 7.95(1Η, s).
[0857] [実施例 349]
3—アミノー 6— [4— (3、 5—ビストリフルォロメチルフエ-ルスルファ -ル）—2—クロロフ ェ-ル ]ー3—ヒドロキシメチルへキサン酸、塩酸塩
[0858] [化 232]
Figure imgf000151_0002
[0859] 上記実施例 348の化合物を実施例 337と同様に反応させ目的物を無色油状物とし て得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ 1.65— 1.80(4H, m), 2.70— 2.78(2Η,
6
m), 3.27-3.37(2Η, m),4.21(2H, br s), 7.48(2H, m), 7.66(1H, s), 7.85(2H, s), 8.00(1H, s).
[実施例 350]
3—ァミノ— 3—ヒドロキシメチルー 6— [4— (3—トリフルォロメチルフエ-ルスルファ -ル） —2—クロ口フエ-ル]へキサン酸
[0860] [化 233]
Figure imgf000152_0001
[0861] 実施例 299(3.00g)を 3mol/L水酸ィ匕ナトリウム (lOmL)水溶液に溶解し、 11時間還流し た。氷冷下、 4mol/L塩酸水溶液で中和して、析出した白色固体をろ取した。これを減 圧乾燥し目的物
(1.68g)を無色粉末として得た。
FABMS : 448([M+H]+)
1H-NMR(400MHz, DMSO— d ) δ 1.55(4H, s), 1.94(1H, d,
6
J=15.9Hz), 2.03(1H, d, J=15.9Hz), 2.64(2H, s), 3.27- 3.34(2H, m), 7.33(1H, dd, J=1.8Hz, 8.0Hz), 7.37-7.40(lH, m), 7.47(1H, d, J=1.8Hz), 7.52— 7.56(1H, m), 7.58-7.67(3H, m).
元素分析値（％) :C H C1F NO S + 2/3 H Oとして
20 21 3 3 2
C H N
計算値 ： 52.23 4.89 3.05
実測値 ： 52.08 4.46 2.88
[0862] [実施例 351]
3—ァミノ— 3—ヒドロキシメチルー 6— [4— (3—トリフルォロメチルフエ-ルスルファ -ル） 2—クロロフヱニル]へキサン酸、塩酸塩
[0863] [化 234]
Figure imgf000152_0002
[0864] 上記実施例 （80.0mg)を 3mol/L塩酸 (20mL)水溶液に懸濁させ、酢酸ェチルにて 抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し目的 物（65.8mg)を無色アモルファスとして得た。
FABMS : 448([M+H]+)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ 1.59-1.73(2Η, m), 1.77-1.89(2Η,
6
m), 2.62(1Η, d, J=17.3Hz), 2.67— 2.80(2Η, m), 2.86(1Η, d, J=17.3Hz),
4.18-4.34(2H, m), 7.35-7.42(lH, m), 7.46(1H, d, J=7.9Hz), 7.51— 7.55(1H, m),
7.57-7.74(4H, m).
[0865] [実施例 352]
3—アミノー 5—（4一才クチルフエ-ル )ー3—ヒドロキシメチルペンタン酸、塩酸塩
[0866] [化 235]
Figure imgf000153_0001
[0867] 実施例 301の化合物を用い実施例 339と同様に反応させ目的物を無色粉末として 得た。
FABMS : 336([M+H]+)
HRMS:336.2519(-1.9mmu)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ 0.84(3H, t, J=7.3Hz),
6
1.23-1.25(10H, m), 1.50- 1.53(2H, m), 1.86— 1.90(2H, m), 2.48- 2.59(4H, m), 2.65(2H, s), 3.54(1H, d, J=11.0Hz), 3.59(1H, d, J=11.0Hz), 5.56(1H, br),
7.06(2H, d, J=8.6Hz), 7.09(2H, d, J=8.6Hz), 8.05(3H, br).
[0868] [実施例 353]
3—ァミノ— 3—ァリルー 6— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロロフ ェ：ニ、 ル]へキサン酸、塩酸塩 [0869] [化 236]
Figure imgf000154_0001
[0870] 実施例 330の化合物を用い実施例 339と同様に反応させ目的物を無色粉末として 得た。
JH-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ 1.53—1.71 (4H, m), 2.32-2.42
6
(2H, m), 2.54 (2H, s), 2.64 (2H, t, J=7.3Hz), 5.08 (2H, s), 5.13—5.17 (2H, m),
5.70-5.80 (1H, m), 6.88—6.90 (1H, m), 6.94—7.00 (2H, m), 7.22-7.24 (1H, m),
7.29-7.41 (8H, m), 8.05 (3H, br).
FABMS： 496 ([M+H]+).
HRMS： 496.1698 (- 1.5mmu).
[0871] [実施例 354]
3—ァミノ— 6— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口フエ-ル]— 3 プロピルへキサン酸、塩酸塩
[0872] [化 237]
Figure imgf000154_0002
[0873] 実施例 329 (520 mg)のジメチルスルホキシド（5 mL)、メタノール (4 mL)溶液に 5 mol/L -水酸ィ匕カリウム水溶液 (8 mL)及び lmol/L-水酸化リチウム水溶液 (2 mL)をカ卩えて 2日間 100°Cで撹拌した。反応液を常温にもどした後に水をカ卩え、 4 mol/L-塩酸を用いて中和した後に酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥させ、濃縮し、残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Iメタノール =4 I 1)を用いて精製した。得られた淡白色アモルファスに 4mol/L-塩酸 を加え、酢酸ェチルで抽出し、淡白色アモルファスの目的物（208 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ 0.83 (3H, t, J =7.3Hz),
6
1.16-1.29 (2H, m), 1.43-1.72 (6H, m), 2.50 (2H, s), 2.65 (2H, t, J=7.3Hz), 5.08
(2H, s), 6.88-6.90 (1H, m), 6.94—7.00 (2H, m), 7.22-7.23 (1H, m), 7.24-7.41
(8H, m), 7.94 (3H, br).
FABMS： 498 ([M+H]+)
HRMS： 498.1897 (+2.7mmu.)
[0874] [実施例 355]
3—ァミノ— 6— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル] -
3—ヒドロキシプロピルへキサン酸、塩酸塩
[0875] [化 238]
Figure imgf000155_0001
[0876] 実施例 333の化合物を用い実施例 339と同様に反応させ目的物を無色粉末として 得た。
JH-NMR (400MHz, DMSO- d ) δ 1.32-1.43 (2H, m), 1.51-1.70
6
(6H, m), 2.63-2.67 (2H, m), 4.58 (1H, br), 5.09 (2H, s), 6.88—6.90 (1H, m), 6.95-7.00 (2H, m), 7.22-7.25 (1H, m), 7.29-7.41 (8H, m), 7.96 (3H, br).
FABMS： 514 ([M+H]+).
HRMS： 514.1829 (+1.0mmu.).
[0877] [実施例 356]
3—ァミノ— 5— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 3—プロピルペンタン酸、塩酸塩 [0878] [化 239]
Figure imgf000156_0001
[0879] 実施例 331の化合物を用い実施例 339と同様に反応させ目的物を無色アモルファス として得た。
JH-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ 0.79— 0.91(1H, m), 0.89(3H, t,
6
J=7.3Hz), 1.22-1.40(3H, m), 1.57-1.72(1H, m), 1.77-1.87(1H, m), 2.64-2.72(4H, m), 5.09(2H, s), 6.90— 7.00(3H, m), 7.23-7.40(9H, m), 8.00(3H, br).
FABMS： 484 ([M+H]+).
HRMS: 484.1736 (+1.8mmu.).
[0880] [実施例 357]
3—ァミノ— 3—ァリル 5— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口 フエニル]ペンタン酸、塩酸塩
[0881] [化 240]
Figure imgf000156_0002
[0882] 実施例 332の化合物を用い実施例 339と同様に反応させ目的物を淡黄色ァモルフ ァスとして得た。
JH-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ 1.81— 1.86(2H, m), 2.67(2H, d,
6
J=19.0Hz), 2.73-2.84(2H, m), 5.10(2H, s), 5.15— 5.25(2H, m), 5.80— 5.90(1H, m), 6.91-7.10(3H, m), 7.23-7.42(9H, m), 8.14(3H, br).
FABMS： 482 ([M+H]+).
HRMS: 482.1541 (— 1.6mmu.). [0883] [実施例 358]
3—ァミノ— 5— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル] - 3—ヒドロキシプロピルペンタン酸、塩酸塩
[0884] [化 241]
Figure imgf000157_0001
[0885] 実施例 334の化合物を用い実施例 339と同様に反応させ目的物を無色粉末として 得た。
JH-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ 1.46- 1.53(2H, m),
6
1.69-1.9K4H, m), 2.69-2.74(4H, m),3.40-3.41(2H, m), 4.64(1H, br), 5.10(2H, s), 6.91— 6.93(1H, m), 6.97-7.02(2H, m), 7.25-7.42(9H, m), 8.09(3H, br), 12.92(1H, br).
FABMS： 500 ([M+H]+).
HRMS: 500.1669 (+0.6mmu.).
[0886] [実施例 359]
4—ァミノ— 7— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口フエ-ル] 4 ーヒドロキシメチルー 2—ヘプテン酸
[0887] [化 242]
Figure imgf000157_0002
[0888] 実施例 227を実施例 335と同様にして Bu NFにてシリル基を脱保護して得られたアル
4
コール体（289 mg)のエタノール（3 mL)溶液に lmol/L-水酸化カリウム水溶液（ 0.86mL)をカ卩ぇ 1時間加熱還流した。その後反応液を常温にもどし、水を加え、 4N- 塩酸を反応液が白濁するまでカ卩えた。酢酸ェチルと飽和食塩水を用いて分液し、有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、減圧乾燥させ、白色ァモルファ スを得た。このアモルファスに、 10%塩酸含有メタノール（6
mL)をカ卩え、室温でおよそ 20時間放置した後濃縮し、乾燥させると白色アモルファス が得られた。このものに再び lmol/L-水酸ィ匕カリウム水溶液（1.26 mL)をカ卩ぇ 2時間 加熱還流した。反応液を室温にもどし、水を加え、 PH7になるまで 4mol /い塩酸をカロ え、析出した結晶を濾取して乾燥させ、無色粉末の目的物（135
mg) "^守に。
1H-NMR(400MHz, DMSO— d ) δ 1.39—1.59 (4Η, m), 2.61 (2H, t,
6
J =7.3Hz), 4.81 (1H, br), 5.08 (2H, s), 5.83 (1H, d, J=15.9Hz), 6.75 (1H, d, J=15.9Hz), 6.80-6.90 (1H, m), 6.94—6.99 (2H, m), 7.17-7.20 (1H, m), 7.25-7.40 (8H, m).
HRMS: 489.1496 (— l.Ommu).
[0889] [実施例 360]
4ーァミノ— 6— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]—
4ーヒドロキシメチルー 2 キセン酸
[0890] [化 243]
Figure imgf000158_0001
[0891] 実施例 305(90 mg)に 10%含有塩酸メタノール (5 mL)を加えてー晚放置した後、濃 縮し、乾燥させて黄色の油状物質を得た。このものに、 lmol/L-水酸ィ匕カリウム水溶 液 (0.41mL)をカ卩え、 2時間加熱還流した。反応液を常温にもどし、 4mol/L-塩酸で PH6— 8とし、析出した結晶を濾取した後、酢酸ェチルとイソプロピルエーテルで洗い 目的物（18
mg)を無色粉末として得た。
— NMR(400MHz, DMSO— d ) δ 1.56-1.73 (2Η, m), 2.46-2.54 (1H, m), 2.68-2.76 (2H, m), 4.87 (1H, br), 5.09 (2H, s), 5.95 (1H, d, J=15.9Hz), 6.85-6.90 (2H, m), 6.94.-6.99 (2H, m), 7.20-7.22 (1H, m), 7.29-7.41 (8H, m).
HRMS: 484.1350 (+0.1mmu).
[0892] [実施例 361]
4ーァミノ— 7— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル] -
4 プロピル 2 ヘプテン酸
[0893] [化 244]
Figure imgf000159_0001
[0894] 実施例 302の化合物を用い上記実施例 360と同様に反応させ目的物を無色粉末と して得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO— d ) δ 0.82(3H, t, J=7.3Hz),
6
0.82— 1.55(8H, m), 2.63-2.64 (2H, m), 5.09 (2H, s), 5.78 (1H, d, J=15.9Hz), 6.70
(1H, d, J=15.9Hz), 6.89-6.91 (1H, m), 6.95—6.99 (2H, m), 7.00-7.22 (1H, m),
7.29-7.41 (8H, m).
FABMS : 510 ([M+H]^.
[0895] [実施例 362]
4ーァミノ— 7— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]—
4ーヒドロキシメチルヘプタン酸
[0896] [化 245]
Figure imgf000159_0002
[0897] 実施例 228 (149 mg) に 10%—塩酸含有メタノール（6 mL)を加え、室温でおよそ 20 時間放置した後濃縮し、得られた白色アモルファスをエタノール (5
mL)に溶解させ、 lmol/L-水酸ィ匕カリウム水溶液 (0.67mL)をカ卩えて 0.5時間加熱還 流した。反応液を常温にもどし、水を加え、 PH7になるまで 4mol /い塩酸をカ卩えた後、 酢酸ェチルと飽和食塩水を用いて分液した。有機層に析出した結晶を濾取して乾燥 させ、目的物 (42
mg)を無色粉末として得た。
— NMR(400MHz, DMSO— d ) δ 1.45— 1.54 (4Η, m), 2.15— 2.19
6
(2Η, m), 2.64-2.67 (2H, m), 3.25 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.89—6.91 (1H, m),
6.97-7.00(2H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.30-7.42 (8H, m).
HRMS: 500.1656 (- 0.6mmu).
[0898] [実施例 363]
4ーァミノ— 6— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]—
4ーヒドロキシメチルへキサン酸
[0899] [化 246]
Figure imgf000160_0001
[0900] 実施例 308の化合物を用い上記実施例 362と同様に反応させ目的物を無色粉末と して得た。
— NMR(400MHz, DMSO— d ) δ 1.37— 1.38(2Η, m), 1.67— 1.75(3Η,
6
m), 2.28-2.32 (2Η, m), 2.65-2.69 (2Η, m), 5.10 (2H, s), 6.90—6.92 (1H, m), 6.95-7.01 (2H, m), 7.23-7.25 (1H, m), 7.28-7.42 (8H, m).
FABMS : 486 ([M+H] .
[0901] [実施例 364]
(士 ) 4ーァミノ— 7— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口フエ -ル] 4 プロピルヘプタン酸 [0902] [化 247]
Figure imgf000161_0001
[0903] 実施例 302 (135 mg)のエタノール（2 mL)溶液に lmol/L-水酸化カリウム水溶液（
0.64 mL)をカ卩え、 3時間加熱還流した。反応液に水を加え、氷浴中、 4mol/L-塩酸で PH1— 2とした。酢酸ェチルと飽和食塩水を用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥させた後に濃縮し、無色油状物質を得た。この油状物質を酢酸ェチル (7 mL)に溶解させ、 10%パラジウム炭素（100 mg)をカ卩えて水素雰囲気下、 5日間室温 で撹拌した。触媒を濾去した後濾液を濃縮し、無色の油状物質を得た。このものをジ クロロメタン（3
mL)に溶解させ、トリフルォロ酢酸 (2 mL)を加えて室温で 3時間撹拌した。反応液に 水をカ卩えた後、反応液が白濁するまで 4mol/い塩酸を加えていき（PH5— 3)酢酸ェ チルと飽和食塩水で分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し 、目的物無を無色アモルファス（100
mg)として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO— d ) δ 0.85 (3Η, t, J=7.3Hz),
6
1.21- 1.22 (2H, m), 1.42-1.46 (2H, m), 1.52-1.54 (4H, m), 1.73-1.77 (2H, m),
2.22- 2.26 (2H, m), 2.66 (2H, m), 5.08 (2H, s), 6.88-6.90 (1H, m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.26-7.45(8H, m).
HRMS: 512.2070 (+4.4mmu).
[0904] [実施例 365]
( + )一 4ーァミノ— 7— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口フエ -ル] 4 プロピルヘプタン酸
実施例 303の化合物を用い、上記実施例 364と同様に反応させ、目的物を無色ァモ 得た。
[ a T5 + 0.95° (C = 1.0, MeOH) [0905] [実施例 366]
(一) 4—ァミノ— 7— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ- ル] 4 プロピルヘプタン酸
実施例 304の化合物を用い、上記実施例 364と同様に反応させ、 目的物を無色ァモ ルファスとして得た。
[ α ]25 - 0.78。 (C = 1.0, MeOH) .
D
[0906] [実施例 367]
4—アミノー 4—ヒドロキシメチルー 7— [4— (3—トリフルォロメチルフエ-ルスルファ -ル）
—2—クロ口フエ-ル]ヘプタン酸
[0907] [化 248]
Figure imgf000162_0001
[0908] 実施例 309 (550mg)を 10%塩酸-メタノール (lOmL)溶液に溶解し、常温にてー晚放 置した。溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール（lOmL)溶液に溶解し、 1-mol/L水 酸ィ匕カリウム水溶液 (1.31mL)をカ卩ぇ 3時間還流した。氷冷下、 1-mol/L塩酸水溶液で 中和して酢酸ェチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウム にて乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（水
：ァセトニトリル = 9 : 1→6 : 1→3 : 1→ 1： 1後にァセトニトリルのみ）で精製し、 目 的物 (72.4mg)を無色アモルファスとして得た。
FABMS : 462([M+H]+)
— NMR(400MHz, DMSO— d ) δ 1.46-1.62(6H, m), 2.20(2H, t,
6
J=7.3Hz), 2.64-2.68(2H,m), 3.56— 3.62(2H, m), 7.33(1H, dd, J=1.8Hz, 8.0Hz), 7.35-7.42(lH, m), 7.47-7.49(lH, m), 7.52- 7.56(1H, m), 7.58- 7.66(3H, m).
[0909] [実施例 368]
2—ァミノ— 2—エトキシカルボ-ルー 5— [4— (3、 5 ビストリフルォロメチルフエ-ル）ォ キシフエニル]ペンタン酸ェチル、塩酸塩 -_ (^ ^-Z- ( -ェ ^^ べ:^— ε)— ] - - ^ .-Z
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Figure imgf000163_0003
[6fZ^] [0160] 2—エトキシカルボ二ルペンタン酸ェチル、塩酸塩
[0916] [化 251]
Figure imgf000164_0001
[0917] 実施例 27の化合物を用い実施例 368と同様に反応させ目的物を無色アモルファス として得た。
FABMS : 542([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ 1.19(6Η, t, J=6.8Hz),
6
1.60-1.62(2Η, m), 2.12- 2.16(2Η,
m), 2.69(2Η, t, J=7.3Hz), 4.23(4H, q, J=6.8Hz), 5.08(2H, s), 6.89— 7.01(3H, m), 7.23(1H, dd, J=6.1Hz, 1.8Hz), 7.29-7.41(8H, m), 9.24(3H, br).
[0918] [実施例 371]
2—ァミノ一 5— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルォキシ）一 2—クロ口フエ-ル]ペンタン 酸メチル、塩酸塩
[0919] [化 252]
Figure imgf000164_0002
[0920] 実施例 222の化合物を用い実施例 368と同様に反応させ目的物を無色油状物とし て得た。 FABMS : 440([M+H]+).
^-NMRC^OMHz, DMSO-d ) δ 1.60-1.82(4Η, m), 2.67(2Η, t,
6
J=7.3Hz), 3.80(3Η, s), 5.08(2Η, s), 6.56(1Η, dd, J=8.0Hz, 1.5Hz), 6.66(1H, d, J=2.2Hz), 6.82(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.94(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 7.05(1H, t, J=2.4Hz), 7.28-7.43(7H,m), 8.49(3H, br).
[0921] [実施例 372]
2—ァミノ— 5— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2 プロピノレペンタン酸
[0922] [化 253]
Figure imgf000165_0001
[0923] 実施例 244の化合物を用い実施例 336と同様に反応させ目的物を淡黄色粉末とし て得た。
FABMS : 484([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSO— d ) δ 0.78(3H, t, J=7.3Hz),
6
1.11— 1.33(4H, m), 1.46— 1.88(4H,m), 2.59(2H, br s), 5.08(2H, s), 6.87— 6.99(3H, m), 7.22-7.4K9H, m).
[0924] [実施例 373]
2—ァミノ— 5— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口フエ-ル]— 2 ーヒドロキシメチルペンタン酸
[0925] [化 254]
Figure imgf000165_0002
[0926] 実施例 369の化合物を用い実施例 336と同様に反応させ目的物を無色粉末として 得た。
FABMS : 472([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ 1.44- 1.69(4Η, m), 2.60(2Η, t,
6
J=7.3Hz), 3.43(1Η, d, J=10.4Hz), 3.52(1H, d, J=10.4Hz), 5.05(2H, s), 5.38(1H, br), 6.87-6.99(3H, m), 7.24(1H, dd, J=8.0Hz, 1.8Hz), 7.28-7.41(8H, m).
[0927] [実施例 374]
2—アミノー 4— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口フエ-ル]— 2 ーヒドロキシメチル酪酸
[0928] [化 255]
Figure imgf000166_0001
[0929] 実施例 312の化合物を用い、実施例 362と同様に反応させ目的物を無色粉末として 得た。 FABMS : 458([M+H]+).
- NMR(400MHz, DMSO- d ) δ 1.72- 1.80(1H, m), 1.85- 1.92(1H,
6
m), 2.53-2.66(1H, m),2.76-2.84(lH, m), 3.54(1H, d, J=11.0Hz), 3.59(1H, d, J=11.0Hz),
5.08(2H, s), 5.37(1H, br), 6.87— 6.89(1H, m), 6.93— 6.98(2H, m), 7.21-7.40(9H, m).
[0930] [実施例 375]
2—ァミノ— 5— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2—カルボキシペンタン酸
[0931] [化 256]
Figure imgf000166_0002
[0932] 実施例 370の化合物を用い、実施例 336と同様に反応させ目的物を無色粉末として 得た。
FABMS : 486([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSO— d ) δ 1.57(2H, br s), 1.82(2H, br s),
6
2.63(2H, t, J=7.3Hz), 5.08(2H, s), 6.89— 7.00(3H, m), 7.20(1H, dd, J=8.0Hz, 1.8Hz), 7.27-7.4K8H, m).
[0933] [実施例 376] [2—ァミノ— 5— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル] - 2—メチル]ペンチルォキシ酢酸
[0934] [化 257]
Figure imgf000167_0001
[0935] 実施例 314 (492mg)を塩化メチレン（5mL)に溶解し、氷冷下、トリフルォロ酢酸（5mL )を加えた後、常温にもどして 12時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え酢 酸ェチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeCN:水 = 1： 5→1： 1)で精製し、 目的物 (144mg)を無色粉末として得た。
FABMS : 500 ([M+H] .
1H-NMR(400MHz, DMSO-d +TFA-d) δ 1.16(3Η, s),
6
1.55- 1.68(4Η, m), 2.68(2Η, t, J=6.7Hz), 3.45(1Η, d, J=9.8Hz), 3.52(1H, d,
J=9.8Hz), 4.11(2H, d, J=2.4Hz), 5.10(2H,s), 6.91(1H, d, J=7.9Hz), 6.96— 6.97(1H, m), 7.01(1H, dd, J=8.6Hz, 2.4Hz), 7.24(1H, dd, J=7.9Hz, 1.8Hz), 7.31-7.42(8H, m).
元素分析値（％) : C H C1NO S.7/10H Oとして
27 30 4 2
C H N
計算値 63.26 6.17 2.73
実測値 63.16 5.91 2.98
[0936] [実施例 377]
[2—ァミノ— 5— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2—ヒドロキシメチル]ペンチルォキシ酢酸 [0937] [化 258]
Figure imgf000168_0001
[0938] 実施例 315の化合物を用い上記実施例 376と同様に反応させ目的物を無色粉末と して得た。
HRMS: 516.1641 (+3.0mmu).
JH-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ 1.55(4H, m), 2.63 (2H, m), 3.63
6
(2H, s), 5.10(2H, s), 6.90—6.92 (1H, m), 6.97— 7.00(2H, m), 7.21-7.24 (1H, m),
7.30-7.42 (8H, m).
[0939] [実施例 378]
[2—ァミノ— 5— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]] ペンチルォキシ酢酸
[0940] [化 259]
Figure imgf000168_0002
[0941] 実施例 313ィ匕合物を用い上記実施例 376と同様に反応させ目的物を無色ァモルフ ァスとして得た。
FABMS : 486 ([M+H] .
1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ 1.56— 1.59(4H, m), 2.63— 2.67(2Η,
6
m), 3.29(1Η, br), 3.52— 3.65(2Η, m), 4.05(2Η, s), 5.10(2Η, s), 6.71— 6.81(3Η, m), 7.00-7.35(9Η, m).
[0942] [実施例 379]
[2—ァミノ— 5— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 2—メトキシメチルカルボキシ]ペンチルォキシ酢酸 [0943] [化 260]
Figure imgf000169_0001
[0944] 実施例 316の化合物を用い、実施例 376と同様に反応させ目的物を無色粉末として 得た。 HRMS: 574.1631 (- 3.5mmu).
1H-NMR(400MHz, DMSO— d ) δ 1.62— 1.64(4H, m), 2.63-2.67(2H,
6
m), 3.63 (2H, t, J =7.0Hz), 3.51 (4H, s), 3.88 (4H, s), 5.13 (2H, s), 6.89—6.91 (1H, m), 6.97-7.01 (2H, m), 7.22-7.24 (1H, m), 7.30-7.42 (8H, m).
[0945] [実施例 380]
2— [2—ァミノ— 5— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル ]ペンチルォキシ]マロン酸ジェチル、塩酸塩
[0946] [化 261]
Figure imgf000169_0002
[0947] 実施例 317の化合物を用い実施例 368と同様に反応させ目的物を無色油状物とし て得た。 FABMS : 586 ([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSO— d ) δ 1.18(6H, t, J=6.7Hz), 1.62(4H,
6
br s), 2.67(2H, br s), 3.31(1H, br), 3.45(2H, br), 4.10- 4.17(4H, m),
4.75(lH,s), 5.08(2H, s), 6.73— 6.78(1H, m), 6.89— 7.00(2H, m), 7.17-7.43(9H, m), 8.01(3H, br s).
[0948] [実施例 381]
4— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]ェチルー 4ーヒ ドロキシメチルー 3—メチルー 2—ォキサゾリジノン [0949] [化 262]
Figure imgf000170_0001
[0950] 氷冷下、実施例 295(150mg)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (10mL)溶液に水素化ナト リウム (12.5mg)を加え、さらによう化メチル (21.4 L)を加え、氷冷下にて 2時間攪拌し た。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えさらに氷水をカ卩え、酢酸ェチルに て抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を 留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲル C-300,
へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2)にて精製し、 目的物 (150mg)を無色油状物として得た
NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.91-2.11(2H, m), 2.56-2.78(2H,
3
m), 2.69(2H, s), 2.92(3H, s), 4.24(1H, d, J=9.2Hz), 4.40(1H, d, J=9.2Hz), 5.03(2H, s), 6.89— 6.94(1H, m), 6.95— 6.99(2H, m), 7.08— 7.12(1H, m), 7.14— 7.18(1H, m),
7.24-7.43(7H, m).
[0951] [実施例 382]
4— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]ェチルー 3— フエ二ルー 4ーヒドロキシメチルー 2—ォキサゾリジノン
[0952] [化 263]
Figure imgf000170_0002
[0953] 氷冷下、実施例 295(200mg)の塩化メチレン (8mL)溶液に、モリキュラーシーブス (4 A,420mg)をカ卩え、さらにフエ-ルホウ酸 (154mg)、酢酸銅（153mg)及びトリェチルアミ ン（176 L)を加え、常温にて 2日間攪拌した。反応液をセライトろ過して、ろ液を留去 しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲル C-300, へキサン：酢酸ェチル =1： 1のちに 1： 2)にて精製し、 目的物 (96.2mg, 0.173mmol) を無色油状物として得た。
FABMS : 555([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.88-2.11(2Η, m), 2.68(2Η, s),
3
2.73-2.93(2Η, m), 4.51(1Η, d, J=9.2Hz), 4.58(1Η, d, J=9.2Hz), 5.02(2H, s), 6.87-7.64(13H, m), 7.74(1H, d, J=7.9Hz), 8.25(3H, d, J=7.9Hz).
[0954] [実施例 383]
N—メチルー 3—ァミノ— 5— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口 フエ-ル ]ー3—ヒドロキシメチルペンタン酸、塩酸塩
[0955] [化 264]
Figure imgf000171_0001
[0956] 実施例 381の化合物を実施例 339と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として 得た。
FABMS : 486([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 1.90(2Η, s), 2.41-2.57(2Η, m), 2.63-2.75(2Η, m), 2.70(3Η, s), 4.30— 4.40(2Η, m), 5.09(2Η, s), 6.87- 7.02(3Η, m), 7.17-7.27(1Η, m), 7.28-7.47(8Η, m).
[0957] [実施例 384]
Ν—フエ-ルー 3—ァミノ— 5— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ 口フエ-ル ]ー3—ヒドロキシメチルペンタン酸、塩酸塩 [0958] [化 263]
Figure imgf000172_0001
[0959] 実施例 382の化合物を実施例 339と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として 得た。
FABMS : 548([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 1.91(2Η, s), 2.51-2.62(2Η, m), 2.82(1Η, d,
J=17.1Hz),
2.89(1Η, d, J=17.1Hz), 4.31(1H, d, J=9.2Hz), 4.52(1H, d, J=9.2Hz), 5.08(2H, s), 6.58- 6.64(1H, m), 6.69(2H, d, J=7.9Hz), 6.84— 6.99(3H, m), 7.06— 7.42(11H, m).
[0960] [実施例 385— 386]
参考例 317の化合物を用いプロピルマロン酸ジェチル、ァリルマロン酸ジメチルを用 い実施例 229と同様に縮合した後、実施例 233と同様に加水分解し、得られたハーフ エステルを実施例 240と同様にして反応させ表 26に示すィ匕合物を得た。
[0961] [表 26] 表 26
Figure imgf000172_0002
実施例 R R' 性状
385 Pr Et 無色油状物
386 allyl Me 黄色油状物
[0962] 実施例 385: 1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 0.88 (3Η, t, J =7.3Hz),
3
1.00-1.05 (1H, m), 1.24—1.36 (1H, m), 1.31 (3H, t, J=7.3Hz), 1.67-1.74 (1H, m), 2.05-2.14 (1H, m), 2.27-2.37 (1H, m), 2.41-2.49 (1H, m), 2.58-2.67 (2H, m), 3.66 (3H, s), 4.20 (2H, m), 5.02 (2H, s), 5.87 (1H, br), 6.86—6.93 (3H, m), 7.11-7.14 (2H, m), 7.20-7.24 (IH, m), 7.29-7.40 (6H, m).
[0963] 実施例 386: 1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 2.08—2.21 (IH, m),
3
2.48-2.55 (2H, m), 2.60-2.75 (2H, m), 3.10-3.19 (IH, m), 3.70 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.05 (2H, s), 5.09—5.13 (2H, m), 5.59-5.70 (IH, m), 5.83 (IH, br), 6.86-6.96 (3H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.24-7.25 (IH, m), 7.30-7.40 (6H, m).
[0964] [実施例 387]
4— [4— (3—ベンジルォキシ）フエ-ルスルファ-ルー 2—クロ口フエ-ル]— 2— (3—ヒド ロキシプロピル )ー2—メトキシカルボ-ルァミノ酪酸メチル
[0965] [化 264]
Figure imgf000173_0001
[0966] 実施例 386の化合物を用い実施例 333と同様に反応させ目的物を無色油状物とし て得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.28—1.36 (IH, m), 1.51—1.62 (IH,
3
m), 1.82-1.90 (IH, m),2.11— 2.17 (IH, m), 2.38—2.49 (2H, m), 2.57-2.70 (2H, m), 3.55-3.63 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.02 (2H, s), 5.89 (IH, br), 6.86-6.93 (3H, m), 7.08-7.14 (2H, m), 7.20-7.24 (IH, m), 7.30-7.40 (6H, m).
[0967] [実施例 388— 390]
実施例 385— 387の化合物を用い実施例 336と同様に反応させ表 27に示すィ匕合物 を合成した。
[0968] [表 27] ； ^峯氺％09コ)继缀 (Ί^ ΐ)Η^α¾αΤ¾: ^ ) 丄 O) ^V 39) ^エ； ^邈べ ciム Z60]
Figure imgf000174_0001
[S92^ ] [SZ60] ^エ邈 -έί / 、^ Hエー
[ / -ェ
Figure imgf000174_0002
[ 60]
•(ω 'Η6) 0VL-0Z-L '(ω 'ΗΖ) 66·9- 6·9 '(ω 'Ηΐ) 06·9- 8·9 '(s 'ΗΖ) 80'S
'(ΖΗ6· 'VZ\=[ 'Ρ 'Ηΐ) WZ '(ΖΗ6· 'VZ\=[ 'Ρ 'Ηΐ) 8S '(ω 'HS) 88·ΐ- 8 ·ΐ
'(ω 'ΗΪ) zvi- i 9 ( p-os^a ^unoof) ^nn-u^oe [ 60]
•(ω 'Η6) 0VL-0Z-L '(ω 'ΗΖ) 66·9- S6'9 '(ω
'Ηΐ) 06·9- 88·9 '(ω 'Ηΐ) S8'S- S
'(ω Ήζ) sre-eo"s Ήζ) so's '(ζΗε· Ύ£ΐ=ί 'ρ^ 'ΗΪ) OS'Z '(ZHS^
'VZl=i 'Ρ^ 'Ηΐ) '(ω 'ΗΖ) WZ-WZ Wf VST=f 'Ρ 'Ηΐ) S8"T '(ZHS'
Figure imgf000174_0003
Η Ν-ΗΤ ： es [oz60]
•(ω 'Η6) ΖΥΙ-Ζτΐ '(ω Ή2) 00"Z-S6"9 '(ω 'Ηΐ) ΐ6·9— 68·9
'(s 'Η Ore '(ΖΗ6· 'ZHS 1=1" 'Ρ^ 'Ηΐ) £S'Z '(ΖΗ6· 'S 1=1" 'Ρ 'Ηΐ) 6S
'(ω 'ΗΖ) 88·ΐ— ·ΐ '(ω 'ΗΖ) 0 ·ΐ-ε3·ΐ '(ω 'Ηΐ) ·ΐ— Γΐ '(ω 'Ηΐ) 9Π— 8ΐ·ΐ
Figure imgf000174_0004
Η Ν-ΗΤ： ss M [6960]
98fr HOE(zHO) 069
89 |A||B 689
Figure imgf000174_0005
£11 トリウム（lO.Omg)を加え、 80°Cで 20分間攪拌した後、参考例 329の化合物（138 mg)の THF (3mL)溶液をカ卩えた。 2時間後反応液を常温にもどし、 60%水素化ナトリウ ム（34.6mg)を加え 10分間攪拌した後、ァリルプロミド（124 μ L)を加えて攪拌した。 30 分後、反応液に水を加え、酢酸ェチルと飽和食塩水を用いて分液し、有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン
I酢酸ェチル = 10/1)を用いて精製し無色油状の目的物（126 mg)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1.26 (6Η, t, J =7.2Hz), 2.07-2.11
3
(2H, m), 2.56-2.60 (2H, m), 2.74 (2H, d, J=7.2Hz), 4.20 (4H, q, J=7.2Hz), 5.08
(2H, s), 5.10-5.18 (2H, m), 5.64-5.74 (1H, m), 6.96-7.00 (3H, m), 7.04-7.06
(1H, m), 7.11-7.12 (1H, m), 7.33-7.45 (7H, m).
FABMS : 553([M+H]+)
[0975] [実施例 392]
4— [4— (4—ベンジルォキシ）フエ-ルスルファ-ルー 2—クロ口フエ-ル]— 2—エトキシ カルボ-ルー 2—メチル酪酸ェチル
[0976] [化 266]
Figure imgf000175_0001
[0977] ァリルプロミドの代わりにヨウ化メチルを用い上記実施例 391と同様に反応させ目的 物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1.26 (6Η, t, J =7.2Hz), 1.50 (3H,
3
s), 2.05-2.10 (2H, m), 2.60—2.65 (2H, m), 4.19 (4H, q, J=7.2Hz), 5.08 (2H, s), 6.95-6.99 (3H, m), 7.00-7.09 (1H, m), 7.11-7.12 (1H, m), 7.32-7.44 (7H, m). EIMS： 526 (M
[0978] [実施例 393]
4— [4— (4—ベンジルォキシ）フエ-ルスルファ-ルー 2—クロ口フエ-ル]— 2—エトキシ カルボ-ルー 2—プロピル酪酸ェチル [0979] [化 267]
Figure imgf000176_0001
[0980] ァリルプロミドの代わりにヨウ化プロピルを用い実施例 391と同様に反応させ目的物 を無色油状物として得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 0.95 (3Η, t, J=7.6Hz), 1.19—1.29
3
(2H, m), 1.26 (6H, t, J =7.2Hz), 1.92—1.96 (2H, m), 2.08—2.12 (2H, m),
2.53-2.57 (2H, m), 4.19 (4H, q, J=7.2Hz), 5.08 (2H, s), 6.96-7.00 (3H, m),
7.05-7.07 (1H, m), 7.11-7.12 (1H, m), 7.33-7.45 (7H, m).
EIMS： 554 (M
[0981] [実施例 394]
2—ァリル 4— [4— (4 ベンジルォキシ）フエ-ルスルファ -ル— 2 クロ口フエ-ル]—
2—ヒドロキシメチル酪酸ェチル
[0982] [化 268]
Figure imgf000176_0002
[0983] 実施例 391の化合物（290 mg)の THF (3 mL)溶液に LiAl(0- tBu) H (666 mg)と
3
LiAl(O-tBu) H (lmol/L- THF溶液）（11.0
3
mL)をカ卩えて 3時間加熱還流を続けた。反応液を常温にもどした後に水を加え、セラ イト濾過をした。濾液を酢酸ェチルと飽和食塩水を用いて分液し、有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン
I酢酸ェチル =6/1)を用いて精製し、無色油状の目的物（212 mg)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1.30 (3Η, t, J= 7.2Hz),
3
1.74-1.88 (2H, m), 2.19 (1H, t, J=6.1Hz), 2.39 (1H, dd, J=14.0Hz, 7.3Hz), 2.52 (1H, dd, J=14.0, 6.7Hz), 2.52-2.72(2H, m), 3.76 (2H, t, J=6.1Hz), 4.19 (2H, q, J=7.2Hz), 5.08 (2H, s), 5.09—5.16 (2H, m), 5.74-5.82 (IH, m), 6.97—6.99 (3H, m), 7.04-7.06 (IH, m), 7.11-7.12 (lH,m), 7.33-7.45 (7H, m).
EIMS： 510 (M
[0984] [実施例 395— 396]
実施例 392、 393の化合物を用い実施例 394と同様に反応させ表 28に示すィ匕合物を 合成した。
[0985] [表 28] 表 28
Figure imgf000177_0001
EIMS
実施例 R 性状
395 Μθ 無色油状物 484
396 Pr 無色油状物 512
[0986] 実施例 395: 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ 1.29 (3Η, t, J= 7.2Hz),
3
1.26 (3H, s), 1.72-1.87 (2H, m), 2.32 (IH, t, J=6.8Hz), 2.62—2.66 (2H, m), 3.58 (IH, dd, J=11.2, 6.8Hz),3.76 (IH, dd, J=11.2, 6.8Hz), 4.19(2H, q, J=7.2Hz), 5.08 (2H, s), 6.96-7.00 (3H, m), 7.05-7.07 (IH, m), 7.11-7.12 (IH, m),
7.33-7.45 (7H, m).
[0987] 実施例 396: 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ 0.92 (3H, t, J= 7.4Hz),
3
1.23-1.36 (2H, m), 1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 1.58—1.69 (2H, m), 1.74—1.90 (2H, m), 2.22 (IH, t, J=6.8Hz), 2.57 (IH, dd, J=12.6, 5.2Hz), 2.69 (IH, dd, J=12.6, 5.2Hz), 3.71-3.80 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.2Hz), 5.08 (2H, s), 6.97—7.00 (3H, m), 7.06-7.08 (IH, m), 7.11-7.12 (IH, m), 7.33-7.44 (7H, m).
[0988] [実施例 397]
2—ァリルー 4— [4— (4 ベンジルォキシ）フエ-ルスルファ-ルー 2 クロ口フエ-ル]— 2 シァノメチル酪酸ェチル [0989] [化 269]
Figure imgf000178_0001
[0990] 氷浴中、実施例 394の化合物（205 mg)のジクロロメタン（3 mL)溶液にトリェチルアミ ン（111 L)およびメタンスルホユルクロリド（37.2 L)をカ卩え、 20分間撹拌した。水と 酢酸ェチルを用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残查 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン
I酢酸ェチル =5 I 1)を用いて精製し、無色油状のメタンスルホニルエステル体（236 mg)を得た。得られたエステル（236mg)の DMF (1 mL)、 DMSO (l
mL)溶液にシアンィ匕カリウム（104 mg)の水（0.5 mL)溶液を加え、 100°Cで 18時間撹 拌した。水と酢酸ェチルを用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 濃縮した。残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン
I酢酸ェチル =10 I 1)を用いて精製し、無色油状の目的物 (130 mg)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1.30 (3Η, t, J= 7.2Hz), 1.90 (1H,
3
td, J=14.0, 5.2Hz), 2.02(1H, td, J=14.0, 5.2Hz), 2.43 (1H, m), 2.51—2.66 (3H, m), 2.73-2.74 (2H, m), 4.18-4.24 (2H, m), 5.08 (2H, s), 5.18—5.26 (2H, m), 5.59-5.67 (1H, m), 6.97—6.99 (3H, m), 7.00-7.07 (1H, m), 7.11-7.12 (1H, m), 7.33-7.45 (7H, m).
EIMS： 519 (M
[0991] [実施例 398— 399]
実施例 395、 396の化合物を用い上記実施例 397と同様に反応させ表 29に示す化合 物を合成した。
[0992] [表 29] 表 29
Figure imgf000179_0001
実施例 R EIMS
性状
网 +
398 Me 無色油状物 493
399 Pr 無色油状物 521
[0993] 実施例 398 : H— NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1.30 (3Η, t, J= 7.2Hz),
3
1.42 (3H, s), 1.86-1.99(2H, m), 2.56-2.63 (2H, m), 2.66 (1H, d， J=16.8Hz), 2.73 (1H， d, J=16.8Hz), 4.20 (2H, q, J=7.2Hz), 5.08 (2H, s)， 6.97—6.99 (3H， m), 7.04-7.06 (1H， m), 7.10-7.12 (1H， m)， 7.33-7.45 (7H, m).
[0994] 実施例 399 : NMR (400MHz, CDC1 ) δ： 0.92 (3H, t, J= 7.2Hz),
3
1.13-1.21 (1H， m), 1.27-1.38 (1H, m), 1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 1.64-1.93 (3H, m), 1.98-2.06 (1H， m)， 2.47-2.55 (1H, m), 2.61—2.69 (1H, m), 2.75 (1H， d,
J=16.2Hz)， 2.79 (1H， d, J=16.2Hz)， 4.16—4.22 (2H, m)， 5.08 (2H， s)， 6.97—6.99 (3H, m), 7.05-7.07 (1H, m), 7.11—7.12 (1H, m), 7.33-7.45 (7H， m).
[0995] [実施例 400]
3—ァリルー 5— [4— (4 ベンジルォキシ）フエ-ルスルファ-ルー 2 クロ口フエ-ル]— 3 ーメトキシカルボニルァミノペンタン二トリノレ
[0996] [化 270]
Figure imgf000179_0002
[0997] 実施例 397の化合物（128 mg)のエタノール THF (1 / 1) (4 mL)溶液に lmol/L-水 酸化カリウム水溶液 (984 L)を加えて加熱還流を行った。 4時間後、反応液を常温 にもどした後に水を加え、 ½101/ぃ塩酸で PH
1とした後酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し 、無色油状のカルボン酸（121 mg)を得た。得られたカルボン酸（121 mg)のベンゼン (2
mL)溶液にアジ化ジフエ-ルホスホリル（58.7 μ L)およびトリェチルァミン（44.6 μ L) をカロえて 1.5時間加熱還流した後、反応液を常温にもどしてメタノール (2
mL)を滴下し、再び加熱還流を続けた。 3時間後、ナトリウムメトキシド (26.5 mg)をカロ えて更に 1時間加熱還流した。反応液を常温にもどし、酢酸ェチルで抽出した後、有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残查をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン
I酢酸ェチル =6 /1)を用いて精製し、無色油状の目的物（120 mg)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1.55-1.87 (1Η, m), 2.12-2.18 (1H,
3
m), 2.48 (1H, dd, J=14.0, J=8.0Hz), 2.60-2.71 (3H, m), 2.89 (1H, d, J=16.8Hz), 3.07 (1H, d, J=16.8Hz), 3.65 (3H, s), 4.75 (1H, br), 5.08 (2H, s), 5.27-5.32 (2H, m), 5.74-5.84 (1H, m), 6.97—6.99 (3H, m), 7.00-7.07 (1H, m), 7.11-7.12 (1H, m), 7.33-7.45 (7H, m).
EIMS： 520 (M
[0998] [実施例 401— 402]
実施例 398、 399の化合物を用い上記実施例 400と同様に反応させ表 30に示すィ匕合 物を得た。
[0999] [表 30]
表 30
Figure imgf000180_0001
EI S
実施例 R 性状
【ΜΓ
401 Me 無色油状物 494
402 Pr 無色油状物 522
[1000] 実施例 401：1!"!- NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1.48 (3Η, s), 1.75-1.82
3
(1H, m), 2.17-2.25 (1H, m), 2.61-2.74 (2H, m), 2.81 (1H, d, J=16.8Hz), 3.11 (1H, d, J=16.8Hz), 3.64 (3H,s), 4.79 (1H, br), 5.08 (2H, s), 6.96—6.99 (3H, m),
7.06-7.08 (1H, m), 711-7.12(1H, m), 7.33-7.45 (7H, m). [1001] 実施例 402： 1H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 0.99 (3H, t, J= 7.3Hz),
3
1.24-1.42 (2H, m), 1.62-1.70 (1H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 2.10- 2.18(1H, m), 2.61-2.65 (2H, m), 2.87 (lH,d, J=16.8Hz), 3.12 (1H, d, J=16.8Hz), 3.64 (3H, s), 4.68 (1H, br), 5.08 (2H, s), 6.97—6.98 (3H, m), 7.05-7.12 (2H, m), 7.33-7.45 (7H, m).
[1002] [実施例 403]
5— [4— (4—ベンジルォキシ）フエ-ルスルファ-ルー 2—クロ口フエ-ル]— 3— (3—ヒド ロキシプロピル)— 3—メトキシカルボニルァミノペンタン二トリル
[1003] [化 271]
Figure imgf000181_0001
[1004] 氷浴中、実施例 400の化合物（220 mg)の THF (4 mL)溶液にボラン- THFコンプレツ タス（lmol/L-THF溶液） (844 L)を滴下し、 1時間撹拌した。反応液に水（5 mL)をカ卩えた後、 NaBO -4H 0 (195 mg)を加えて、常温で 1時間撹拌させ、その後
3 2
一晩放置した。反応液を酢酸ェチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥させ、濃縮し、残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル
= 1/2)を用いて精製し、無色油状の目的物（124
mg) "^守に。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1.47 (1Η, t, J=4.8Hz), 1.59—1.67
3
(2H, m), 1.77-1.89 (2H, m), 1.97-2.03 (1H, m), 2.09-2.17 (1H, m), 2.65 (2H, t, J=8.4Hz), 2.96 (1H, d, J=16.8Hz), 3.06 (1H, d, J=16.8Hz), 3.64 (3H, s)
3.70-3.71 (2H, m), 4.99 (1H, br), 5.08 (2H, s), 6.97-6.99 (3H, m), 7.06-7.12 (2H, m), 7.34-7.45 (7H, m).
EIMS： 538 (M
[1005] [実施例 404]
3—ァミノ一 5— [4— (4—ベンジルォキシ）フエ-ルスルファ-ルー 2—クロ口フエ-ル]— 3 ーメチルペンタン酸 塩酸塩 [1006] [化 272]
Figure imgf000182_0001
[1007] 実施例 401の化合物（109 mg)のジメチルスルホキシド（2 mL)、メタノーノレ（2 mL)溶 液に 5mol/L -水酸ィ匕カリウム水溶液 (2 mL)および lmol/L水酸化リチウム水溶液（1 mL)をカ卩えて 105°Cで 22時間撹拌した。反応液を常温にもどし、水を加え、撹拌しな 力 4mol/L-塩酸をカ卩えて PH7とし、析出した結晶を濾取して水、酢酸ェチル、イソプ 口ピルエーテルで洗った。この結晶を 4mol/L-塩酸と酢酸ェチルを用いて分液し、有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。析出した結晶を濾取して乾燥させ 、無色固体の目的物（16
mg; に。
'H-NMR (400MHZ, DMSO— d ) δ 1.30 (3H, s), 1.71 - 1.80 (2H,
6
m), 2.41-2.42 (2H, m)， 2.65 (2H, t, J=8.4Hz), 5.13 (2H, s), 7.05-7.12 (4H, m),
7.24-7.26 (1H, m), 7.32-7.46 (7H, m).
FABMS： 456 ([M+H]+)
HRMS： 456.1413 (+1.3mmu.).
[1008] [実施例 405— 406]
実施例 402、 403の化合物を用いて上記実施例 404と同様に反応させ表 31に示すィ匕 合物を合成した。
[1009] [表 31] 表 31
Figure imgf000182_0002
FABMS
実施例 R 性状 [M+H]+
405 Pr 無色粉末 484
406 (CH2)3OH 無色 TJ}末 500 [1010] 実施例 405： 1H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ 0.88 (3H, t, J=7.3Hz),
6
1.22-1.36 (2H, m), 1.59-1.66 (2H, m), 1.76-1.80 (2H, m), 2.50-2.66 (4H, m), 5.13 (2H, s), 7.06-7.13 (4H, m), 7.25-7.27 (1H, m), 7.32-7.46 (7H, m), 8.12 (3H, br).
HRMS： 454.1750 (+3.6mmu.).
[1011] 実施例 406 : 1H-NMR (400MHz, DMSO- d ) δ 1.41-1.49 (2H, m),
6
1.61-1.75 (4H, m), 2.37-2.42 (2H, m), 2.50-2.65 (2H, m), 3.37-3.40 (2H, m),
5.13 (2H, s), 7.06-7.13 (4H,
m), 7.23-7.26 (1H, m), 7.33-7.46 (7H, m).
HRMS： 500.1704 (+4.2mmu.).
元素分析値（％) :for C H C1NO S HC1 1/3H Oとして
27 30 4 2
C H N
計算値 ： 59.77 5.88 2.58
実測値 ： 59.38 5.54 2.53
[1012] [実施例 407]
2—ァリルー 4— [4— (4 ベンジルォキシ）フエ-ルスルファ-ルー 2 クロ口フエ-ル]— 2 ーメトキシカルボ-ルァミノ酪酸ェチル
[1013] [化 273]
Figure imgf000183_0001
[1014] 実施例 391の化合物（1.01 g)のエタノール（9 mL)、 THF (5 mL)溶液に lmol/L-水 酸化カリウム水溶液（7.30 mL, 7.30
mmol)をカ卩えて 3.5時間加熱還流を行った。反応液を常温にもどした後に水を加え、 4mol /い塩酸で PH 1とした後酢酸ヱチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥させて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェ チル = 1/1)を用いて精製し無色の油状物質
(669 mg)を得た。このものを実施例 400の場合と同様にクルチウス転位反応を行い、 無色油状の目的物（570 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1.28 (3Η, t, J=7.6Hz), 2.06—2.14
3
(IH, m), 2.40-2.50 (2H, m), 2.55-2.66 (2H, m), 3.08—3.13 (IH, m), 3.65 (3H, s), 4.16 (2H, m), 5.05—5.08 (2H, m), 5.08 (2H, s), 5.56—5.66 (IH, m), 5.81 (IH, br), 6.96-6.99 (3H, m), 7.02-7.04 (IH, m), 7.10-7.11 (IH, m), 7.33-7.45 (7H, m).
EIMS： 553 (M
[1015] [実施例 408]
2—ァリル 2 アミノー 4— [4— (4 ベンジルォキシ）フエ-ルスルファ-ルー 2—クロロフ ニル]酪酸
[1016] [化 274]
Figure imgf000184_0001
[1017] 実施例 407の化合物（570 mg)のジメチルスルホキシド（3 mL)、メタノール (3 mL)溶 液に 5mol/L -水酸ィ匕カリウム水溶液 (3 mL)および lmol/L水酸化リチウム水溶液（1 mL)をカ卩えて 100°Cで 3日間撹拌した。反応液を常温にもどし、水を加え、撹拌しなが ら 4mol/L_塩酸をカ卩えて PH7とし、析出した結晶を濾取した。結晶を水、酢酸ェチル、 イソプロピルエーテルを用いて洗った後乾燥させて、無色固体の目的物（368 mg) "^守に。
JH-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ 1.65—1.83 (2H, m), 2.39—2.58
6
(3H, m), 2.71-2.79 (IH, m), 5.04—5.13 (2H, m), 5.13 (2H, s), 5.73—5.83 (IH, m), 7.04-7.10 (4H, m), 7.16-7.18 (IH, m), 7.31-7.46 (7H, m).
FABMS： 468 ([M+H]+).
HRMS： 468.1434 (+3.4mmu.).
[1018] [実施例 409]
4— [4— (4—ベンジルォキシ）フエ-ルスルファ-ルー 2 クロ口フエ-ル]— 2 tーブトキ シカルボ-ルァミノー 2—ヒドロキシメチル酪酸ェチル [1019] [化 275]
Figure imgf000185_0001
[1020] 参考例 329の化合物を用い実施例 1と同様に反応させた後、得られたィ匕合物を実 施例 394と同様にして還元し目的物を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.30 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.46 (9H,
3
s), 1.96-2.05 (IH, m), 2.34-2.43 (IH, m), 2.49 (IH, td, J=12.4, 4.9Hz), 2.64 (IH, td, J=12.4, 4.9Hz), 2.92 (IH, br), 3.80—3.84 (IH, m), 4.15—4.19 (IH, m), 4.23 (2H, q, J=7.2Hz), 5.08 (2H. s), 5.69 (IH, br), 6.93—7.03 (4H, m), 7.10-7.11 (IH, m), 7.33-7.45 (7H, m).
EIMS： 585 (M
[1021] [実施例 410]
2 アミノー 4— [4— (4 ベンジルォキシ）フエ-ルスルファ-ルー 2 クロ口フエ-ル]— 2 ーヒドロキシメチル酪酸
[1022] [化 276]
Figure imgf000185_0002
[1023] 上記実施例 409の化合物を実施例 368と同様に反応させた後、実施例 350と同様 反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ 1.72 (IH, td, J=13.2, 4.9Hz),
6
1.84 (IH, td, J=13.2, 4.9Hz), 2.48—2.58 (IH, m), 2.75 (IH, td, J=12.4, 4.3Hz),
3.50 (IH, d, J=11.0Hz), 3.57 (IH, d, J=11.0Hz), 5.13 (2H, s), 7.06-7.11 (4H, m), 7.18-7.20 (IH, m), 7.31-7.46 (7H, m).
FABMS： 458 (〔M+H]+).
HRMS： 458.1234 (+4.1mmu.).
元素分析値（％)： for C H C1NO S 1/4H Oとして
24 24 4 2 '(+[Η+ ]) OSZ：
•(ω 'ΗΖ) S - εΓΖ '(ω 'Η6) WL-ZZ'L '(ω
'Ηΐ) 0ΓΖ-60"Ζ '(ω 'Η） εθ·Ζ— 96·9 '(ZH0^ <zH6"8=f 'ΡΡ 'Ηΐ) TS 'ΗΖ) 60"3
Figure imgf000186_0001
'ρ 'ΗΪ) ετ '(ω 'ΗΪ) ζτ-βιτ
Figure imgf000186_0002
'Ρ 'ΗΪ) βοτ '(ω Ήζ) u'z-m'z
'(ui Ήΐ) 'Z-LVZ '(s Ήε) WZ '(ω 'Ηΐ) - W '(ω Ήε) ZO'S- 88·ΐ
'(ω 'Ηΐ) 8 ·ΐ-0 ·ΐ 9 (
Figure imgf000186_0003
Η Ν-ΗΤ： ΐΐ¾ ¾ϊ第 [Ζ20ΐ]
8ε ） ΐ ΐ^: ¾ ^^ (s zvz) oif-^^A^
Figure imgf000186_0004
、つ止纖 缀 OS LO S
ri / べエ Ai—J—N- n)
Figure imgf000186_0005
W9) (继缀 丄 1/Ιου¾·ΐ)マ ^ ίΗ/·^ :- u
Figure imgf000186_0006
0oSL-、止べ [920ΐ]
Figure imgf000186_0007
— — ^エ [ -ェ ciE^— / - -ェ {^^ ^ -^- ) -V] -V
66 ^re zz'Z9 ： M
εο·ε εε-3 ζ^ζ9 ： 軍翥
Ν Η ο
Ll^9l0/t00Zdr/lDd 981 OSLttO OZ OAV [1028] 実施例 412: ^-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1.70-1.78 (IH, m),
3
1.90-2.04 (3H, m), 2.15-2.24 (IH, m), 2.43 (3H, s), 2.46—2.53 (IH, m), 2.71 (IH, d, J=17.1Hz), 2.76-2.82 (2H, m), 3.17-3.23 (IH, m), 3.56 (IH, d,
J=17.1Hz), 3.61-3.67 (IH, m), 4.38 (IH, d, J=9.8Hz), 4.55 (IH, d, J=9.8Hz), 5.07 (2H, s), 5.54 (IH, dd, J=9.2, 3.7Hz), 6.94—6.99 (3H, m), 7.09-7.10 (IH, m), 7.21-7.23 (IH, m), 7.31-7.45 (9H, m), 7.74-7.76 (2H, m).
FABMS： 730 ([M+H]+).
[1029] [実施例 413及び 414]
4— [4— (3—ベンジルォキシ）フエ-ルスルファ-ルー 2—クロ口フエ-ル]ェチルー 4— ヒドロキシメチルー 3— ( 1—トルエンスルホ-ルピロリジン 2 カルボ-ル）—2—ォキサゾ リジノン
[1030] [化 278]
Figure imgf000187_0001
[1031] 実施例 295の化合物を用い上記実施例と同様に反応させ目的物を各々無色ァモ ルファスとして得た。
前溶出部分実施例 413: 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ 1.71-1.78 (IH, m),
3
1.88-2.10 (3H, m),2.15-2.25 (IH, m), 2.43 (3H, s), 2.51-2.58 (IH, m), 2.63-2.82 (2H, m), 3.10 (IH, d, J=17.1Hz), 3.19-3.25 (IH, m), 3.38 (IH, d, J=17.1Hz), 3.59-3.64
(IH, m), 4.49 (IH, d, J=9.8Hz), 4.53 (IH, d, J=9.8Hz), 5.03 (2H, s), 5.35 (IH, dd, J=9.1Hz,4.0Hz), 6.90—6.98 (3H, m), 7.07-7.15 (2H, m), 7.25-7.39 (9H, m), 7.73-7.76 (2H,m).
FABMS： 730 ([M+H]+).
後溶出部分実施例 414: 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ 1.72-1.80 (IH, m),
3
1.91-2.05 (3H, m),2.16-2.24 (IH, m), 2.43 (3H, s), 2.50-2.58 (IH, m), 2.72 (IH, 邈べ^べ ^/^ ^ 、 — ε—[ /
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'(s 'ΗΖ) S0"S '(ΖΗ8·6=1" 'Ρ 'Ηΐ) S^ '(ΖΗ9·6=1" 'Ρ 'Ηΐ) Off '(ω 'Ηΐ) 89Τ-09Τ
Figure imgf000188_0004
'Ρ 'Ηΐ) 8ST '(ω 'Ηΐ) ΖΖτ-Σΐτ '(ω 'ΗΖ) 68 — 'Ρ
Ll^9l0/t00Zdr/lDd IQV OSLttO OZ OAV [1036] [化 280]
Figure imgf000189_0001
[1037] 実施例 412の化合物を用い実施例 415と同様に反応させ目的物を無色粉末として 得た。
元素分析値（％)： for C H C1NO S 1/4H 0として
25 26 4 2
C H N
計算値 ： 63.02 5.60 2.93
実測値 ： 62.73 5.51 2.86
[1038] [実施例 417]
(一)一 3—アミノー 4— [4— (3 ベンジルォキシ）フエ-ルスルファ-ルー 2 クロ口フエ： ル ]ー3—ヒドロキシメチルペンタン酸
[1039] [化 281]
Figure imgf000189_0002
[1040] 実施例 413の化合物を用い実施例 415と同様に反応させ目的物を無色粉末として 得た。
[ α ] 27 —3.95° (c = 0.300, DMSO)
D
元素分析値（％) :for C H C1NO S H Oとして
25 26 4 2
C H N
計算値 ： 61.28 5.75 2.85
実測値 ： 61.15 5.28 2.77
[1041] [実施例 418]
( + )一 3 アミノー 4 [4— (3 ベンジルォキシ）フエ-ルスルファ-ルー 2 クロ口フエ -ル ]ー3—ヒドロキシメチルペンタン酸 [1042] [化 282]
Figure imgf000190_0001
[1043] 実施例 414の化合物を用い実施例 415と同様に反応させ目的物を無色粉末として得 た。
元素分析値（％)： for C H C1NO S 1/3H 0として
25 26 4 2
C H N
計算値 ： 62.81 5.62 2.93
実測値 ： 62.77 5.36 2.80
[1044] [実施例 419]
2 t ブトキシカルボ-ルァミノー 4— [2 クロロー 4— (4ーヒドロキシフエ-ルスルファ- ル）フエ-ル]ェチルー 1, 3 プロパンジオール
[1045] [化 283]
Figure imgf000190_0002
[1046] p—ヒドロキシベンゼンチオールを原料として参考例 1と同様に反応させた後、参考 例 327、参考例 329、実施例 実施例 76の実験操作にならい順次反応させ目的物を 無色油状物として得た。
FABMS : 453([M+H]+)
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.45(9Η, s), 1.78— 1.85(2Η, m),
3
2.67-2.71(2Η, m), 3.39(2Η, br), 3.65(2Η, dd, J=11.6, 6.7Hz), 3.89(2H, dd, J=11.6, 6.7Hz), 5.08 (1H, s), 5.40(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.6Hz), 6.97(1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 7.08(2H, d, J=8.0Hz), 7.35(2H, d, J=8.0Hz).
[1047] [実施例 420]
4— [2 クロロー 4— (4ーヒドロキシフエ-ルスルファ -ル）フエ-ル]ェチルー 4ーヒドロキ シメチルー 2—ォキサゾリジノン
[1048] [化 284]
Figure imgf000191_0001
[1049] 上記実施例 419の化合物を用い実施例 213と同様に反応させ目的物を無色ァモル ファスとして得た。
FABMS : 380([M+H]+)
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.83— 2.00(2Η, m), 2.66-2.77(2Η,
3
m), 3.56-3.70(2Η, m), 4.24(1Η, d, J=8.6Hz), 4.29(1Η, d, J=8.6Hz), 5.01 (1H, s),
5.10(1H, s), 6.86(2H, d,J=8.6Hz), 6.98(1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 7.06(1H, d,
J=8.0Hz), 7.11(1H, d, J=1.8Hz), 7.35(2H, d, J=8.0Hz).
[1050] [実施例 421]
4— [2—クロロー 4— (4ーメトキシフエ-ルスルファ -ル）フエ-ル]ェチルー 4ーヒドロキシ メチルー 2—ォキサゾリジノン
[1051] [化 285]
Figure imgf000191_0002
[1052] 氷冷下にて実施例 420の化合物 (200mg)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (5mL)溶液に 炭酸カリウム（72.8mg)をカ卩え、さらによう化メタン (36 /z L)を加え、常温にて 1時間、 50 °Cにて 2時間攪拌した。氷冷下にて反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、水、 飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去しシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲル C-300, 酢酸ェチルのみ）にて精製し、 目的物 (200mg)を無色油状物として得た。
FABMS : 382([M+H]+)
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.76— 1.94(2Η, m), 2.66-2.76(2Η,
3
m), 3.54-3.69(2Η, m), 3.84(3Η, s), 4.22(1Η, d, J=9.2Hz), 4.30(1Η, d, J=9.2Hz), 5.77 (1H, s), 6.92(2H, d,J=8.6Hz), 6.96(1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 7.07(1H, d,
J=8.0Hz), 7.09(1H, d, J=1.8Hz), 7.41(2H, d, J=8.6Hz).
[1053] [実施例 422— 423]
実施例 420の化合物とシクロへキシルメチルブロミド、またはヨウ化ブタンを用いて実 施例 421と同様に反応させ表 32に示す化合物を合成した。
[1054] [表 32]
表 32
Figure imgf000192_0001
FABMS
実施例 R 性状 [M+H1+
422 無色油状物 476
Figure imgf000192_0002
423 Bu 燦色油状物 436
[1055] 実施例 422： 1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 0.98— 1.38(5H, m),
3
1.70-1.96(8H, m), 2.64-2.74(2H, m), 3.55-3.70(2H, m), 3.77(2H, d, J=6.1Hz), 4.23(1H, d, J=9.2Hz), 4.30(1H, d, J=9.2Hz), 5.22 (1H, s), 6.90(2H, d, J=8.6Hz), 6.96(1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 7.06(1H, d, J=8.0Hz), 7.09(1H, d, J=1.8Hz),
7.40(2H, d, J=8.6Hz).
[1056] 実施例 423： 1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 0.99(3H, t, J=7.3Hz),
3
1.43-1.55(2H, m), 1.73- 1.96(4H, m), 2.02(1H, br), 2.64-2.77(2H, m),
3.56-3.71(2H, m), 3.98(2H, t, J=6.7Hz), 4.23(1H, d, J=9.2Hz), 4.30(1H, d, J=9.2Hz), 5.20 (1H, s), 6.91(2H, d, J=8.6Hz), 6.96(1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 7.06(1H, d, J=8.0Hz), 7.09(1H, d, J=1.8Hz), 7.40(2H, d, J=8.6Hz).
[1057] [実施例 424]
4— [2 クロロー 4— (4 フエノキシフエ-ルスルファ -ル）フエ-ル]ェチルー 4ーヒドロ キシメチルー 2—ォキサゾリジノン
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"(ω 'HS)8S"Z-S2"Z
'(ω 'Η2)8ΓΖ-60·Ζ '(s 'HI)WTS '(ω 'HS)( ' '(ω 'Η Ζ·ε— 9S'S '(ω 'H2)98"2-^9"2
'(ω 'H2)06"T-29"T '(s 'H6)S 'I 9 ( IDOD 'ZH 00^)H N-HT
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'(ΖΗ2·6=Γ 'P ' )Z£-f '(ΖΗ2·6=Γ 'P 'HW '(^ 'HS)U'S— 9S'S '(^ 'WDlVZ-^UZ
'( 'HWZ '(ω Ή2)96·ΐ-8 ·ΐ 9 (OQD 'ZH 00^)H N-HT
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Figure imgf000193_0002
[982^ ] [8S0I]
LlS9l0/t00Zd£/∑Jd Z61 08^ 00 OAV [1064] [化 288]
Figure imgf000194_0001
[1065] 上記実施例 425の化合物を用い参考例 315と同様に反応させブロモ体とした後、実 施例 421と同様にしてフエノールと反応させ目的物を無色油状物として得た。
FABMS : 470([M+H]+)
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.79— 2.00(2Η, m), 2.13(1Η, br),
3
2.70-2.8Κ2Η, m), 3.59-3.72(2Η, m), 4.26(1Η, d, J=8.6Hz), 4.32(1H, d,
J=8.6Hz,), 5.06(2H, s)， 5.34(1H, s), 6.97— 7.01(3H, m), 7.14(2H, s),
7.28-7.44(7H, m).
[1066] [実施例 427— 432]
実施例 420— 424および 426を用 ヽ実施例 213と同様に反応させた後、弓 Iき続き実施 例 283と同様に反応させ表 33に示す化合物を合成した。
[1067] [表 33]
表 33
Figure imgf000194_0002
FAB S
実施例 R 性状 [M+H]+
427 MsO 無色粉末
428 θΟ 無色油状物 402*
429 無色油状物
CH2
430 BuO 無色油状物 444*
431 PhO 無色油状物
432 PhOCH2 無色油状物 479
EIMS
[1068] 実施例 427:1!"!- NMR(400MHz, CDC1 ) δ 2.01- 2.11(2H， m)，
3
2.70-2.84(4H, m), 3.18(3H, s), 4.29(1H, d, J=9.2Hz), 4.39(1H, d, J=9.2Hz), 5.55 (1H, s), 7.19(2H, s)， 7.24(2H, s), 7.32- 7.42(3H, m).
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'(s 'H2)Z0"S
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'(ω 'Η2)2Γ2-00·29 ( OQD
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'(s 'HT)89"S '(zHS'6=f 'P 'Ηΐ)Ζε· '^ΗΖ'6=ί 'Ρ 'Ηΐ)8 '(ω 'Η — (
'(ω 'Η2)2Γ2-00·29 ODOD 'ZH 00^)H N-HT： ΐ Zf M β Οΐ] •(zH9"8=f 'P 'HZ)WL '(zH8"T=f 'P 'Ηΐ)60·
'(ΖΗΟ·8=1" 'P Ήΐ)90"Ζ '(ΖΗ0·8 'ζΗ8·ΐ=ί" 'ΡΡ Ήΐ)Ζ6"9 '(zH9"8=f 'Ρ 'H2)26"9
'(s 'Ηΐ) 0Z"S
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'(ω '(ω 'Η2)ΐΓ2-96·ΐ '(ω 'Η 8·ΐ- '(ω 'HS)WI- 9 ·ΐ
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•(ΖΗ9"8=Γ 'Ρ 'HZ)\VL
'(ΖΗ8·ΐ=ί" 'Ρ Ήΐ)60"Ζ
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'Ρ Ήΐ)Ζ0"Ζ '(ΖΗ0·8 'ΖΗ8·ΐ=ί" 'ΡΡ Ήΐ)Ζ6"9
'(zH9"8=f 'Ρ 'H2)T6"9 '(s ' )LV '^ΗΖ'6=ί 'Ρ 'Ηΐ)θε· '^ΗΖ'6=ί 'Ρ ' )9Z'f
'(ΖΗΓ9=Γ 'Ρ 'H2)ZZT '(ω 'HW2- 9"2 '(ω 'Η ΐΐ — 86·ΐ '(ω 'Η9)ε6·ΐ— Ζ9·ΐ
'(ω 'HS)8S"T-66 9 (OQD ^UnOOfWH-H^eZf M [ΟΖΟΐ] "(zH9"8=f 'Ρ ΉΖ)£Υί '(ζΗ8·ΐ=ί" 'Ρ Ήΐ)0ΓΖ '(zH0"8=f 'Ρ 'HT)Z0"Z '(ΖΗ0·8 'ζΗ8·ΐ=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ)86·9 '(zH9"8=f 'Ρ 'H2)S6"9 '(s 'HT)S9"S
'(ΖΗ2·6=Γ 'Ρ 'Ηΐ)9ε· '(ΖΗ2·6=Γ 'Ρ 'Ηΐ)ΖΖ· '(s 'HS)^8"S '(ω 'Η — (
'(ω 'Η 80 - 00 9 (OQD ^UnOOfWH-H^SZf M [6901] Ήε)00·8 '(ω 'Η6)ΐ3· -ΐζ·
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'HW2-09"2 '(ω Ή2)98·ΐ-8 ·ΐ 9 ( OSWa 'ΖΗ勵 0 )Η顺- ΗΤ : εε 爾第 [9Ζ0ΐ] zHOO d 8efr
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'Ρ ' ) Z'f '(ZH0"6=f 'Ρ 'HDO T '(ΖΗ0·6=1" 'Ρ'Ηΐ) 9·ε '(ω 'H2)06"2-28"2
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'(ΖΗ2·6=Γ 'Ρ 'Ηΐ)Ζε· '(ΖΗ2·6=Γ 'Ρ 'Ηΐ)8 '(s'HS)6Z'S '(ω 'Η —^
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'(ζΗ0·ΐΐ=ί" 'P 'Ηΐ)9 '(ω ΉΖ)ζ∑τ-8 τ '(zH9"8=f 'VHZ)9L-Z '(ω 'HWZ-fVZ
'(ω 'Η 00 - 6Ζ·ΐ 9 (OQD ^UnOOfWH-H^Zff M [ 80ΐ]
•(s 'HT)6S"Z '(zH9"8=f ' ΉΙ)£ΖΊ '(s 'HZ) L '(ω 'Η ε6·9— 06·9 '(ZH0"8 '8·ΐ=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ) 28"9 '(s 'Ηΐ) IS'S '^ΗΖ'6=ί
161 6.91— 6.96(2H, m), 7.10-7.18 (2H, m), 7.21-7.31(2H, m).
[1093] 実施例 447 : 1H- NMR(400MHz, CDC1 ) δ 0.97(3H, t, J=7.3Hz),
3
1.42-1.54(2H, m), 1.71— 1.80(2H, m), 2.02-2.13(2H, m), 2.72-2.82(4H, m), 3.94(2H, t, J=6.7Hz), 4.27(lH,d, J=9.2Hz), 4.38(1H, d, J=9.2Hz), 5.35 (1H, s), 6.84— 6.96(3H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.22-7.29(2H, m).
[1094] 実施例 448 : 1H- NMR(400MHz, CDC1 ) δ 2.00-2.12(2H, m),
3
2.70-2.82(4H, m), 4.16(1H, d, J=9.2Hz), 4.35(1H, d, J=9.2Hz), 5.62(1H, s),
6.84-7.18(8H, m), 7.24-7.39(4H, m).
[1095] [実施例 449]
4— [2 クロロー 4— (3—トリフルォロメタンスルホ-ルォキシフエ-ルスルファ -ル）フ ェニル]ェチルー 4ーシァノメチルー 2 ォキサゾリジノン
[1096] [化 289]
Figure imgf000199_0001
[1097] 実施例 295の化合物を用い参考例 184にならい三臭化ホウ素にてベンジル基を脱 保護し得られたフエノノール体（llOmg)を塩化メチレン（lOmL)に溶解し、トリェチル ァミン（28mL)、無水硫酸ナトリウムトリフルォロメタンスルホン酸（55mL)を加え、氷冷 下 30分撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し目的物（180mg)を無色油状物として 得た。
FABMS : 521([M+1]+)
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 2.00-2.18(2Η, m), 2.76— 2.90(4Η,
3
m), 4.32(1Η, d, J=9.2Hz), 4.39(1Η, d, J=9.2Hz), 5.85(1H, s), 7.12- 7.30(5H, m), 7.36-7.43(2H, m).
[1098] [実施例 450]
4— [2 クロロー 4— (ビフエ-ルー 3—スルファ -ル）フエ-ル]ェチルー 4 シァノメチル 2—ォキサゾリジノン [1099] [化 290]
Figure imgf000200_0001
[1100] 上記実施例 449の化合物を用い実施例 192と同様に反応させ目的物を褐色油状物 として得た。
FABMS : 449([M+1]+)
NMR(400MHz, CDC1 ) δ 2.05-2.10(2Η, m), 2.72-2.80(4Η,
3
m), 4.27(1Η, d, J=9.8Hz), 4.37(1Η, d, J=9.8Hz), 5.26(1H, s), 7.07-7.75(12H, m).
[1101] [実施例 451]
4— [2—クロロー 4— (3—フエ-ルェチユルフェ-ルスルファ -ル）フエ-ル]ェチルー 4
—シァノメチル一 2—ォキサゾリジノン
[1102] [化 291]
Figure imgf000200_0002
[1103] 氷冷下にて実施例 449の化合物 (lOOmg)のァセトニトリル (5mL)溶液に、トリェチルアミ ン（ImL)、フエナセチレン（38 μ L)、 Pd(PPh) (32mg)、よう化銅 (15mg)、よう化テトラブ
4
チルアンモ -ゥム（142mg)をカ卩え、ー晚加熱還流した。氷冷下にて反応液に水をカロ え、酢酸ェチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて 乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン
：酢酸ェチル = 1 : 1)にて精製し、 目的物 (107mg)を褐色油状物として得た。
FABMS : 473([M+1]+)
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 2.05-2.15(2Η, m), 2.70— 2.85(4Η,
3
m), 4.28(1Η, d, J=9.8Hz), 4.38(1Η, d, J=9.8Hz), 5.46(1H, s), 7.17(2H, s),
7.30-7.38(6H, m), 7.43-7.57(4H, m).
[1104] [実施例 452]
4— [2—クロロー 4— (3—スチリルフエ-ルスルファ -ル）フエ-ル]ェチルー 4ーシァノメ チルー 2—ォキサゾリジノン
[1105] [化 292]
Figure imgf000201_0001
[1106] 実施例 451の化合物 (107mg)のメタノール (5mL)溶液に、ピリジン（O.lmL)、 5%
Pd-BaSO (107mg)をカロえ、水素添加して常温にて 4時間攪拌した。セライトろ過して
4
、ろ液を留去し、 目的物 (80mg)を褐色油状物として得た。
FABMS : 475([M+1]+)
'H-NMRC^OMHz, CDCl ) δ 1.98— 2.20(2Η, m), 2.69— 2.83(4Η,
3
m), 4.28(1Η, d, J=9.8Hz), 4.38(1Η, d, J=9.8Hz), 5.65 (1H, s), 6.53(1H, d,
J=12Hz), 6.63(1H, d, J=12Hz),7.03-7.55(12H, m).
[1107] [実施例 453]
4— [2—クロロー 4— (3—フエネチルフエ-ルスルファ -ル）フエ-ル]ェチルー 4ーシァ ノメチルー 2—ォキサゾリジノン
[1108] [化 293]
Figure imgf000201_0002
[1109] 実施例 452の化合物 (lOOmg)の酢酸ェチル (5mL)溶液に、 5%Pd-C (lOOmg)を加え、 水素添加して常温にて 4時間攪拌した。セライトろ過して、ろ液を留去し、シリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン
：酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、 目的物 (80mg)を無色油状物として得た。
FABMS : 477([M+1]+) 1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 2.04-2.12(2H, m), 2.76— 2.80(4H,
3
m), 2.91(4H, s), 4.27(1H, d, J=9.8Hz), 4.37(1H, d, J=9.8Hz), 5.40 (1H, s),
7.06-7.30(12H, m).
[1110] [実施例 454]
4— {2—クロロー 4— [3— (2 ォキソ—2—フエ-ルァセチル）フエ-ルスルファ -ル]フエ
-ル }ェチルー 4 シァノシメチルー 2 ォキサゾリジノン
[1111] [化 294]
Figure imgf000202_0001
[1112] 実施例 451の化合物 (lOOmg)のジメチルスルホキシド (5mL)溶液に、塩化パラジウム
(4.0mg)を加え、 120°Cにて 3時間攪拌した。氷冷下にて反応液に水を加え、酢酸ェ チルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン
：酢酸ェチル = 1 : 1)にて精製し、 目的物 (57mg)を淡黄色油状物として得た。
FABMS : 505([M+1]+)
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 2.02-2.14(2Η, m), 2.75-2.84(4Η,
3
m), 4.29(1Η, d, J=9.8Hz), 4.39(1Η, d, J=9.8Hz), 5.45 (1H, s), 7.16-7.24(2H, m), 7.38(1H, d, J=1.2Hz), 7.44-7.60(4H, m), 7.68(1H, t, J=8.6Hz), 7.82(1H, d, J=8.6Hz), 7.92-7.98(3H, m).
[1113] [実施例 455]
4— [4— (3—ァセチルフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口フエ-ル]ェチルー 4—シァノメ チルー 2—ォキサゾリジノン [1114] [化 295]
Figure imgf000203_0001
[1115] Pd(OAc) (llmg, 0.048mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（2mL)溶液に DPPP(
2
30mg)を加え、常温にて 30分間攪拌した。これに、実施例 449の化合物 (200mg)、ァリ ルブチルエーテル (240mg)、トリェチルァミン（lmL)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（ 6mL)溶液を加え、 80°Cにて一晩攪拌した。氷冷下にて反応液に水を加え、酢酸ェ チルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去し、これをテトラヒドロフラン (5mL)に溶解し、 6mol/L塩酸水溶液 (2ml)を 加え、 60°Cにて三時間攪拌した。氷冷下にて反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽 出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去 し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン
：酢酸ェチル = 1 : 2)にて精製し、 目的物 (140mg)を褐色油状物として得た。
FABMS : 415([M+1]+)
— NMR(400MHz, CDC1 ) δ 2.01-2.14(2Η, m), 2.59(3Η, s),
3
2.72-2.84(4Η, m), 4.29(1Η, d, J=9.8Hz), 4.39(1Η, d, J=9.8Hz), 5.66(1H, s),
7.18(2H, s), 7.33(1H, s), 7.44(1H, t, J=8.6Hz), 7.54(1H, d, J=8.6Hz), 7.87(1H, d, J=8.6Hz), 7.95 (1H, s).
[1116] [実施例 456— 466]
実施例 444一 448、 450— 455の化合物を用い実施例 404と同様に反応させ表 37に示 す化合物を合成した。
[1117] [表 37] 表 37
Figure imgf000204_0001
FABMS
実施例 R 性状 【M+H】+
456 OH 熱色アモルファス 382
457 θΟ 無色アモルファス 396
458 無色アモルファス 478
^"CH2
459 BuO 無色アモルファス 438
460 PhO 無色アモルファス 458
461 Ph 無 末 442
462 PhCC 無色 wr末 466
463 PhCHCH 色粉朱 468
464 PhCH2CH2 無色粉朱 470
465 PhCOCO 無色 末 498
466 Ac 無 e粉末 408
[1118] 実施例 456 : iH-NMR OOMHz, DMSO- d ) δ 1.97- 2.01(2Η, m),
6
2.53-2.77(4Η, m), 3.57— 3.60(2Η, m), 6.71-6.78 (3Η, m), 7.18— 7.40(4Η, s).
[1119] 実施例 457 : iH-NMR OOMHz, DMSO- d ) δ 1.85- 1.90(2H, m),
6
2.68-2.80(4H, m), 3.55— 3.63(2H, m), 3.73(3H, s), 6.88— 6.93(3H, m),
7.25-7.35(4H, m), 8.00(3H, br).
[1120] 実施例 458 : 1H—NMR(400MHz, CDCl ) δ 0.93— 1.30(5H, m),
3
1.60-1.88 (8H, m), 2.40— 2.54(2H, m), 3.48- 3.59(2H, m),2.62-2.74(2H, m), 3.75(2H, d, J=6.1Hz), 6.82— 6.93(3H, m), 7.23-7.34(4H, m).
[1121] 実施例 459 : 1H-NMR(400MHz, CDCl ) δ 0.90(3H, t, J=7.3Hz),
3
1.35-1.42(2H, m), 1.61-1.70(2H, m), 1.80— 1.90(2H, m), 2.60-2.73(4H, m), 3.56-3.64(2H,, m), 3.94(2H, t,J=6.7Hz), 6.87— 6.93(3H, m), 7.25-7.33(4H, m), 8.04(3H, br).
[1122] 実施例 460 : iH-NMR OOMHz, DMSO- d ) δ 1.80- 1.92(2H, m),
6
2.60-2.78(4H, m), 3.54— 3.62(2H, m), 6.76- 6.83(1H, t, J=1.2Hz), 6.89— 7.08(4H, m), 7.16(1H, t, J=8.6Hz), 7.26-7.40(6H, m), 8.05(3H, br). [1123] 実施例 461 : 1H— NMR(400MHz, DMSO— d ) δ 1.79— 1.98(2H, m), 2.53-2.78(4H,
6
m), 3.50-3.65(2H, m), 7.28-7.52(8H, m), 7.62-7.67(4H, m), 7.99(3H, br).
[1124] 実施例 462 : 1H-NMR(400MHz, DMSO- d ) δ 1.84- 1.90(2H, m),
6
2.57-2.80(4H, m), 3.50— 3.65(2H, m), 7.27-7.79(12H, m), 8.04(3H, br).
[1125] 実施例 463 : 1H-NMR(400MHz, DMSO- d ) δ 1.80- 1.91(2H, m),
6
2.61-2.77(4H, m), 3.53- 3.65(2H, m), 6.60(1H, d, J=12Hz), 6.67(1H, d, J=12Hz), 7.09-7.36(12H, m), 8.00(3H, br).
[1126] 実施例 464: iH-NMR OOMHz, DMSO- d ) δ 1.80- 1.91(2H, m),
6
2.61- 2.76(4H, m), 2.83- 2.90(4H, m), 3.52— 3.62(2H, m), 7.00-7.34(12H, m), 7.98(3H, br).
[1127] 実施例 465 : iH-NMR OOMHz, DMSO- d ) δ 1.82- 1.90(2H, m),
6
2.62- 2.74(4H, m), 3.53— 3.63(2H, m), 7.16-7.45(12H, m), 7.96(3H, br).
[1128] 実施例 466 : iH—NMR OOMHz, DMSO— d ) δ 1.90(3H, s),
6
2.00-2.08(2H, m), 2.55-2.79(4H, m), 4.38- 4.20(2H, m), 7.31(1H, dd, J=8.6Hz, 1.2Hz), 7.40-7.44(2H, m), 7.53- 7.60(2H, m), 7.86(1H, s), 7.93 (1H, d, J=8.6Hz), 8.63(3H, br).
[1129] [実施例 467]
4，一（3—ベンジルォキシフエ-ルァミノ） -2，一クロ口ジヒドロケィヒ酸ェチル
[1130] [化 296]
Figure imgf000205_0001
[1131] 4'ーァミノ一 2'—クロ口ジヒドロケィヒ酸ェチルと 3—べンジルォキシフエ-ルホウ酸を参 考例 58と同様にして反応させ目的物を褐色油状物として得た。
EIMS: 409 (Μ .
NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.24(3Η, t, J=7.3Hz), 2.61(2Η, t,
3
J=7.3Hz), 2.99(2H, t,J=7.3Hz), 4.12(2H, q, J=7.3Hz), 5.04(2H, s), 5.66(1H, br s), 6.58— 6.75(3H, m), 7.06— 7.16(2H, m), 7.18(1H, t, J=7.9Hz), 7.27-7.50(6H, m). [1132] [実施例 468]
3—ァミノ— 6— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルァミノ）— 2 クロ口フエ-ル]— 3—ヒドロ キシメチルへキサン酸、塩酸塩
[1133] [化 297]
Figure imgf000206_0001
[1134] 実施例 468の化合物を用いて参考例 252、実施例 実施例 76、実施例 213、実施 例 283、実施例 339の実験操作にならい順次反応させ目的物を淡黄色アモルファスと して得た。
FABMS: 469([M+1]+)
1H-NMR(400MHz, DMSOd ) δ 1.52-1.72(4Η, m), 2.45-2.59(4Η,
6
m), 3.44-3.53(2Η, m), 5.06(2Η, s), 5.50(1Η, br s), 6.52- 6.54(1Η, m),
6.60— 6.63(2Η, m), 6.93(1Η, dd, J=7.9, 2.5Hz), 7.01- 7.02(1H, m), 7.14(1H, t,
J=7.9Hz), 7.30-7.44(6H, m), 7.81(3H, br s).
[1135] [実施例 469]
(一)—2—ァミノ— 5— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口フエ- ル] 2 -メチルペンタン酸、塩酸塩
[1136] [化 298]
Figure imgf000206_0002
[1137] 文献（Synthesis, 1667(2003))にならぃキラルテンプレートを用いて参考例 252の化合 物を反応させた後、ヨウ化メタンを反応させて得られた化合物を加水分解し目的物を 無色粉末として得た。
[ α ] 28 —3.39° (c = 0.500, DMSO)
D
HRMS : 456.1438 (+3.8 mmu ) 1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) 1.17 (3H, s), 1.40 - 1.54 (2H,
3
m), 1.58 - 1.72 (2H, m ),2.54 - 2.65 (2H, m), 5.07 (2H, s), 6.85 - 6.99 (3H, m), 7.21 - 7.40 (9H, m).
[1138] [実施例 470]
( + )—2—ァミノ— 5— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ- ル] 2 -メチルペンタン酸、塩酸塩
[1139] [化 299]
Figure imgf000207_0001
[1140] 上記実施例 469と逆の順序で試薬を反応させ目的物を無色粉末として得た。
[ α ] 28 +3.01° (c = 0.500, DMSO)
D
HRMS : 456.1369( -3.1 mmu )
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) 1.17 (3H, s), 1.40 - 1.54 (2H,
3
m), 1.58 - 1.72 (2H, m ),2.54—2.65 (2H, m), 5.08 (2H, s).， 6.89 - 6.99 (3H, m), 7.22 - 7.40 (9H, m).
[1141] 本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。
<実験例 1 > ヒト S1P (スフインゴシン- 1-リン酸)受容体発現細胞に対する被験化合 物の細胞内カルシウム動員誘導試験
10%のゥシ胎児血清、及び 200 g/mLの Geneticinを含む Ham's F-12培地で継代培 養したヒト S1P受容体発現 CHO細胞 (hSIP受容体発現 CHO細胞、あるいは hSIP受
1 3 容体発現 CHO細胞）を 4 X 104
cells/wellで 96穴黒色クリアボトム培養プレート（コースター）に播種し、 37°C、 5%CO
2 条件下で一晩培養した。さらに Ca2+結合性蛍光指示薬として Calcium
Screening Kit試薬（同仁ィ匕学）を添カ卩し、 37°C、 5%CO条件下で 60分間培養した。培
2
養後、マイクロプレート蛍光分光光度計 (FLEX
Station,モレキュラーデバイス）を用いて、励起波長 485nm、検出波長 525nmにおける 蛍光強度を測定した。最終濃度の 10倍の濃度になるよう培地で調製した S1P、あるい は被験化合物（最終 DMSO濃度 0.1%)を蛍光測定開始 18秒後に添加し、 1.5秒毎で 添加後 100秒まで蛍光強度を連続測定した。測定データより最大蛍光強度から最小 蛍光強度を引いた値 (蛍光増加量)を算出し、溶媒を添加したときの蛍光増加量と S1Pを 10— 6Mで作用させたときの蛍光増加量の差を 100%として、被験化合物の蛍光増 加率 (％)を算出した。これを被験化合物の細胞内カルシウム動員誘導作用として、 PRISMソフトウェア（GraphPad)を用いて EC 値を求めた。 EC 値≥10 /z mol/Lについ
50 50
ては一、 10 iu mol/L>EC 値≥ 1 mol/Lについては +、 1 mol/L>EC 値につい
50 50
ては + +と表記し、表 38に示した。
[1142] [表 38] 表 38
実施例番号 S1 P1 S1 P3 実施例番号 S1 P1 S1 P3
335 + + 358 ++ ++
336 ++ ++ 359 +
337 ++ + 360 ++ +
338 ++ 361 +
339 + 362 + +
343 + 364 +
345 + 372 ++ +
346 ++ 373 ++
351 + 374 ++ +
352 ++ ++ 375 ++ +
353 + 376 + ++
355 ++ 377 + ++
356 + ++ 379 +
357 ++ ++ 404 ++
464 ++
[1143] 以上の結果から本発明化合物はヒト S1P受容体に作用することが認められた。
[1144] <実験例 2> ヒト S1P受容体発現細胞に対する被験化合物の
Extracelluar- Regulatory Kinase (ERK)活性化誘導試験
10%のゥシ胎児血清、及び 200 g/mLの Geneticinを含む Ham's F-12培地で継代培 養したヒト S1P受容体発現 CHO細胞 (hSIP受容体発現 CHO細胞）を 3 X 105 cells/wellで 6穴細胞培養プレート（コースター）に播種し、 37°C、 5%CO条件下でー晚
2
培養した。翌日、培養プレートから培地を除去し、ゥシ胎児血清を含まない Ham's F-12培地（0.1%の脂肪酸不含ゥシ血清アルブミンを含む）を添カ卩して、 37°C、 5%CO
2 条件下で一晩培養した。この培養プレートに最終濃度の 10倍の濃度になるよう Ham's F-12培地 (0.1%の脂肪酸不含ゥシ血清アルブミンを含む)で調製した S1P、あるいは 被験化合物（最終 DMSO濃度 0.1%)を添加し、 37°C、 5%CO条件下で 5分間反応させ
2
た。培地を除去し、氷冷した 200 mol/Lの Na VOを含む PBS (リン酸緩衝液）で細胞
3 4
を洗浄した後、 Lysis
Buffer (20mmol/L Tris— HC1 pH7.5、 1% Triton X— 100、 lmmol/L EDTA、 lmmol/L EGTA、 0.5mmol/L
Na VO、 0.1% β -mercaptoethanoU 50mmol/L NaFゝ 5mmol/L Na O P、 lOmmol/L
3 4 4 7 3
C H O Na、 1 mol/L Microcystin LR、 1 X Complete
3 7 6
Protease Inhibitor Cocktail (ロシュ））を添カ卩して、氷上で 5分間反応させて細胞を溶 解した。この細胞溶解液を泳動サンプルとして、 SDS-PAGE (ドデシル硫酸ナトリウム- ポリアクリルアミドゲル電気泳動）により蛋白質を分離し、 PVDF膜 (Hybond-P、アマシ ャムバイオサイエンス）に転写した。この膜を 1 ,000倍に希釈した抗リン酸化 ERK (p 42/44
MAPK)モノクローナル抗体（E10、セルシグナリングテクノロジー）と 4°Cでー晚反応さ せた後、 6,000倍に希釈したアルカリホスファターゼ標識抗マウス IgG抗体 (モレキユラ 一プローブ）と室温で 1時間反応させた。 PVDF膜を 20mmol/L
Tris- HC1、 150mmol/L NaCl溶液で洗浄した後、アルカリホスファターゼの蛍光基質 である DDAO Phosphate (DyeChrome
Western Blot Stain Kit,モレキュラープローブ）を用いて蛍光染色し、バリ
ァブルイメージアナライザー（Typhoon 8600、アマシャムバイオサイエンス）を用いて 検出した。検出したリン酸化 ERKのシグナルは、 ImageQuantソフトウェア（モレキユラ 一ダイナミクス）により定量ィ匕した。溶媒を添加したときのシグナル強度と S1Pを 10 mol/Lで添カ卩したときのシグナル強度の差を 100%とし、被験化合物を添カ卩したときの z強度から ERK活性ィ匕率 (%)を算出して、被験化合物の ERK活性ィ匕誘導作用 を評価した。結果を表 39に示した c
[1145] [表 39]
Figure imgf000210_0001
[1146] 以上の結果から、本発明化合物はヒト S1P受容体に作用し、 ERKの活性化誘導作 用が認められた。
[1147] <実験例 3〉 マウス宿主対移植片拒絶反応に対する被験化合物の抑制作用
トランスプランテーション（Transplantation)、第 55卷、第 3号、第 578- 591頁, 1993年. に記載の方法を参考にして行った。 BALB/c系雄性マウス 7— 9週齢（日本チヤ一ルス 'リバ一）から脾臓を採取した。脾臓は、 RPM卜 1640培地 (シグマ）中に取り出し、スラ イドグラス 2枚ですり潰しセルストレーナ一（70ミクロン、ファルコン）を通過させることに より脾細胞浮遊液にした。この脾細胞浮遊液を遠心して上清を除去した後、塩化アン モ-ゥム-トリス等張緩衝液をカ卩えて赤血球を溶血させた。 RPMI-1640培地で 3回遠 心洗浄した後、 RPMI-1640培地に浮遊した。これに最終濃度が 25 μ gZmLとなるよう にマイトマイシン C (協和醱酵)を加え、 37°C、 5%CO下で 30分間培養した。
2
RPMI-1640培地で 3回遠心洗浄した後、 RPMI-1640培地に 2.5 X 108個 ZmLとなるよ うに浮遊し、これを刺激細胞浮遊液とした。刺激細胞浮遊液 20 μ L· (5 X 106個 Z匹） を、 27G針及びマイクロシリンジ (ハミルトン）を用いて C3HZHeN系雄性マウス 7— 9週 齢（日本クレア）の右後肢足躕部皮下に注射した。正常対照群には、 RPMト 1640培 地のみを注射した。 4日後に、右膝下リンパ節を摘出し、メトラー AT201型電子天秤（ メトラー ·トレド)を用いて重量を測定した。被験化合物は、刺激細胞注射日から 3日後 まで、 1日 1回、計 4回、連日腹腔内投与した。対照群には、被験化合物の調製に用 Vヽたものと同じ組成の溶媒を投与した。結果を表 40に示す。
なお、抑制率は下記の計算式を用いて算出した。
[1148] [数 1] [ (»性対陳》の右膝下リンパ節重量）一（被験化合物群の右膝下リンパ節重量） ] X 1 00
( »性対釅»の右膝下リンパ節 ) _ (正常対照群の右膝下リンパ 15
[1149] [表 40] 表 40
投与量 抑制率 投与量 抑制率
実施例番号 実施例番号
(mg/kg) (%) (mg/kg) (%)
336 10 83 356 3 63
337 3 73 362 10 48
339 10 76 369 10 67
345 3 71 372 10 58
352 10 72 373 10 51
354 10 61 374 10 82
464 30 67
[1150] 以上の結果から、本発明化合物はマウス宿主対移植片拒絶反応を抑制作用するこ とが明らカ^なつた。
産業上の利用可能性
[1151] 本発明は、新規なアミノカルボン酸誘導体とその付加塩が優れたスフインゴシン 1 —リン酸 (S1P)受容体調節作用を有することを見出したものである。このような S1P受 容体調節作用を有する化合物は、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血 管炎、腎繊維症、肝繊維症、慢性気管支喘息、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、 成人呼吸促迫症候群 (ARDS)、慢性閉塞性肺疾患 (COPD) ,間質性肺炎、特発 性間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、バージャ一病、糖尿病性ニューロバチ一の末 梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、静 脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、 DIC、胸膜炎、うつ血性心不全、多臓器不全、とこ ずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病などの治療及び予防薬として、又、心移植、 腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髄移植などの拒絶反応の予防又は治療薬、関節リウ マチ、ループス腎炎、全身性エリトマト一デス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力 症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギ 一性接触皮膚炎等の予防又は治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (1)
[化 1]
,rH « - . C02R5 (1)
(CH2)m R4
[式中、 Rは置換基を有しても良いフエニル基又は置換基を有しても良い炭素数 1
1 一
10のアルキル基を、
Rは水素原子、ハロゲン原子、トリノ、ロメチル基、炭素数 1
2 一 4の低級アルキル基又 は炭素数 1一 4の低級アルコキシ基を、
Rは水素原子、炭素数 1一 4の低級アルキル基又はフエ-ル基を、
3
Rは水素原子、置換基を有しても良い炭素数 1一 4の低級アルキル基、炭素数 2— 4
4
の低級アルケニル基、炭素数 2— 4の低級アルキニル基、カルボキシル基、炭素数 1 一 4の低級アルコキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、 CH OCH CO H
2 2 2 又は CH OCH CO R (Rは炭素数 1
2 2 2 6 6 一 4の低級アルキル基又はべンジル基)を、
Rは水素原子、炭素数 1一 4の低級アルキル基又はベンジル基を、
5
Xは 0、 S、 SO、 SO
2、 NH又は CHを、
2
mは 2 4の整数を、
Yは CH=CH、 CH OCH、 (CH ) 11 (11は0 2の整数）又は(¾ 0CHCO Rを示す]
2 2 2 2 2 5 で表されることを特徴とするアミノカルボン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的 に許容しうる塩並びにその水和物。
[2] 前記一般式（1)で表される化合物が、一般式（la)
[化 2]
Figure imgf000212_0001
[式中、 X、 Y、 R 前記定義に同じ]
2、 R及び mは
4
で表される化合物であることを特徴とする請求項 1記載のアミノカルボン酸誘導体、そ の光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
[3] 前記一般式（la)において Rが塩素原子であることを特徴とする請求項 2に記載のァ
2
ミノカルボン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水 和物。
[4] 前記一般式 (1)で表される化合物が、一般式 (lb)
[化 3] (1 b)
Figure imgf000213_0001
[式中、 pは 5— 10の整数示し、 X、 Y、 R び mは前記定義に同じ]
2、 R及
4
で表される化合物であることを特徴とする請求項 1に記載のアミノカルボン酸誘導体、 その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
[5] 前記一般式（lb)において Rが塩素原子であることを特徴とする請求項 4に記載のァ
2
ミノアルコール誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水 和物。
[6] 前記一般式 (1)で示される化合物が、
1) 3—ァミノ— 6— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 3—ヒドロキシメチルへキサン酸、
2) 3—ァミノ— 6— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口フエ-ル]— 3—ヒドロキシプロピルへキサン酸、
3) 3—ァミノ— 6— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 3—プロピルへキサン酸、
4) 3—ァリル 3—ァミノ— 6— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル)—2 クロ口 フエ-ル]へキサン酸、
5) 3—ァミノ— 5— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口フエ-ル]— 3—ヒドロキシメチルペンタン酸、
6) 3—ァミノ— 5— [4— (4—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口フエ-ル]— 3—ヒドロキシメチルペンタン酸、 7) 3—ァミノ— 5— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 3—ヒドロキシプロピルペンタン酸、
8) 3—ァミノ— 5— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2—クロ口フエ-ル]— 3—プロピノレペンタン酸、
9) 3—ァリル 3—ァミノ— 5— [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル)—2 クロ口 フエ-ル]ペンタン酸、又は
10) 2—ァミノ— 2—プロピル [4— (3—べンジルォキシフエ-ルスルファ -ル）—2 クロ口 フエニル] -酪酸である請求項 1記載のアミノカルボン酸誘導体及び薬理学的に許容 しうる塩並びにその水和物。
[7] 一般式 (1)
[化 4]
Figure imgf000214_0001
[式中、 Rは置換基を有しても良いフエニル基又は置換基を有しても良い炭素数 1
1 一
10のアルキル基を、
Rは水素原子、ハロゲン原子、トリノ、ロメチル基、炭素数 1 4の低級アルキル基又
2 一
は炭素数 1一 4の低級アルコキシ基を、
Rは水素原子、炭素数 1
3 一 4の低級アルキル基又はフエ-ル基を、
Rは水素原子、置換基を有しても良い炭素数 1一 4の低級アルキル基、 2— 4の低級
4
ァルケ-ル基、炭素数 2— 4の低級アルキ-ル基、カルボキシル基、炭素数 1一 4の 低級アルコキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、 CH OCH CO H又は
2 2 2
CH OCH CO R (Rは炭素数 1
2 2 2 6 6 一 4の低級アルキル基又はべンジル基)を、
Rは水素原子、炭素数 1一 4の低級アルキル基又はベンジル基を、
5
Xは 0、 S、 SO、 SO
2、 NH又は CHを、
2
mは 2 4の整数を、
Yは CH=CHゝ CH OCH、（CH ) n (nは 0 2の整数）又は CH 0CHCO Rを示す]
2 2 2 2 2 5 で表されることを特徴とするアミノカルボン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的 に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とする SIP受 容体調節剤。
[8] 前記一般式 (1)で示される化合物が、一般式 (la)
[化 5]
Figure imgf000215_0001
[式中、 X、 Y、 R
2、 R及び mは前記定義に同じ]
4
で表されるアミノカルボン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩 並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする請求項
7に記載の S1P受容体調節剤。
[9] 前記一般式（1)で表される化合物が、一般式（lb)
[化 6]
Me(CH2)P M l ¥H γz—' C02H (1 b)
(CH2)m R4
[式中、 pは 6— 10の整数を示し、 X、 Y、 R、 R及び mは前記定義に同じ]
2 4
で表されるアミノカルボン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩 並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする請求項
7に記載の S1P受容体調節剤。
[10] 請求項 1一 6のいずれか 1項に記載されたァミノカルボン酸誘導体、その光学異性体 及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分 として含有する医薬。
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