WO2005041920A2 - Pharmazeutische licofelone-formulierung - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a solid pharmaceutical formulation which contains licofelone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and which rapidly releases the active ingredient.
  • Licofelone (ML 3000) is [2,2-dimethyl-6- (4-chlorophenyl) -7-phenyl-2,3-dihydro-1 H-pyrrolizin-5-yl] acetic acid of the formula
  • Licofelone is a non-selective, dual inhibitor of cyclooxygenase and 5-lipoxygenase and has analgesic, antipyretic and anti-inflammatory activity.
  • the preparation and activity profile of Licofelone are described in European Journal of Pharmacology 271 (1994), 525-531; Pharmaceutical Research / Drug Res. 44 (II), 1994, 1329-1333; Pharm. -Forsch. 1994, 44, 629-636; Arzneim. researchers. 1995, 45, 27-32; Drugs of the Future 1995, 20: 1007-1009; Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997); and Inflammopharmacology, 9, 113-124 (2001).
  • Licofelone has a very low solubility of only 0.0002 mg / ml at pH 1 and 0.03 mg / ml at pH 7.5.
  • the therapeutic activity is an essential quality feature of pharmaceutical formulations. This depends in particular on the dissolution rate of the active ingredient. The rate of dissolution of active ingredients in turn often represents the rate of determining step for absorption. If the active substance has only a low solubility or dissolution rate, it is generally difficult to absorb, so that the therapeutic activity is reduced. This has to be counteracted by galenical measures which improve the solubility or speed of dissolution. This also applies to Licofelone, whose solubility is too low for a satisfactory absorption.
  • a standard way to improve the dissolution rate of poorly soluble solid drugs is to increase the specific surface area by reducing the particle size.
  • One possibility for this is micronization. Micronization of Licofelone did not, however, have the expected effect. A reduction in the particle size did not lead to the hoped-for improved solution properties, but on the contrary, to a decrease in the solution speed.
  • Another common method for improving the dissolution rate is the solubilization of the active ingredient by using surfactants. This facilitates the surface contact of hydrophobic substances with water. If the critical micelle concentration is exceeded, the active ingredient is dissolved in surfactant micelles and thereby distributed in the aqueous phase. In this way, bioavailability can be improved.
  • surfactant-containing formulations adversely affect the chemical stability of Licofelone.
  • the lecithin known for its good compatibility, leads to a decomposition of almost 40% after the formulation has been stored for 3 months at 40 ° C./70% relative atmospheric humidity.
  • Another object is to provide a pharmaceutical formulation containing Licofelone in which the rate of release of Licofelone does not drop significantly even after prolonged storage.
  • the present invention therefore relates to a solid pharmaceutical formulation, the licofelone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one water-soluble polymer which is selected from hydroxyalkyl celluloses, methyl cellulose, polyvinylpyrrolidones and copolymers thereof, polyvinyl alcohols, saponified or partially saponified copolymers of N-vinyl pyrrolidone and vinyl esters, and / or at least one water-soluble polyol, which is selected from polyethylene glycols with a molecular weight in the range from 8000 to 20,000 and sugar alcohols.
  • Physiologically acceptable salts of Licofelone include acid and base addition salts.
  • Acid addition salts are, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid or salts with organic acids, in particular carboxylic acids such as acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, malic acid, amygdalinic acid, ascorbic acid, maleic acid, fumaric acid or gluconic acid, gluconic acid, acids, such as methanesulfonic acid, methylsulfonic acid and toluenesulfonic acid.
  • Base addition salts are, for example, salts with inorganic bases, such as sodium or potassium hydroxide, or with organic bases, such as mono-, di- or triethanolamine.
  • Suitable water-soluble polymers are:
  • Hydroxyalkyl celluloses the alkyl group of which preferably has 1-4 carbon atoms.
  • hydroxyalkyl celluloses are hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose.
  • Hydroxypropylmethyl cellulose is preferred, in particular with a degree of substitution of 0.12 to 0.25 and a hydroxypropyl content of 5 to 8.5%.
  • polyvinylpyrrolidones which in particular have a molecular weight in the range from 7000 to 70,000, preferably 45,000 to 70,000.
  • Preferred water-soluble polymers are copolymers of N-vinylpyrrolidone and vinyl esters, in particular a copolymer of N-vinylpyrrolidone and vinyl acetate.
  • Such copolymers are commercially available under the designation Kollidon VA 64 (vinyl pyrrolidone / vinyl acetate 60/40), Copolyvidone or Copovidone available.
  • Suitable water-soluble polyols are polyethylene glycols with a molecular weight in the range from 8000 to 20,000 and sugar alcohols, for example mannitol and sorbitol.
  • the content of water-soluble polymer or water-soluble polyol is so high that a sufficient release rate of Licofelone is achieved.
  • less than 1% by weight (here and below% figures always refer to the total weight of the pharmaceutical formulation) are sufficient. In general, however, at least 1% by weight and preferably 1-20% by weight, in particular 3-15% by weight, are used.
  • composition according to the invention can be in the form of customary solid pharmaceutical formulations, in particular oral and oral formulations, such as tablets, capsules, pellets, granules, multiparticulate forms etc.
  • formulations according to the invention are preferably in the form of tablets.
  • the formulations according to the invention can contain customary pharmaceutical auxiliaries, such as binders, fillers, lubricants, disintegrants, flow regulators, mold release agents, colorants, flavorings, etc.
  • auxiliaries for the production of tablets are, in particular, starch, in particular corn starch (binder), microcrystalline cellulose (filler), highly disperse silicon dioxide (flow regulator), lactose, lubricants such as talc or magnesium stearate and disintegrant.
  • Particularly preferred disintegrants are sodium starch glycolate and in particular a crosslinked polyvinylpyrrolidone (Crospovidone).
  • the amount of disintegrant is generally 1-20% by weight, in particular 2-18% by weight and particularly preferably 5-15% by weight.
  • the amount of lubricant is generally 0.5-12% by weight, in particular 1-10% by weight and particularly preferably 3-8% by weight.
  • the formulations according to the invention are preferably free from surfactants.
  • the tablets are tablets which contain a disintegrant.
  • Preferred disintegrants are crosslinked polyvinylpyrrolidone, sodium starch glycolate, carboxymethyl cellulose, crosslinked carboxymethyl cellulose and polyacrylic acid. Cross-linked polyvinyl pyrrolidone is particularly preferred.
  • a preferred embodiment is tablets which comprise Licofelone, a copolymer of N-vinylpyrrolidone and a vinyl ester, a crosslinked polyvinylpyrrolidone or sodium starch glycolate and a lubricant. Tablets of the following composition are particularly preferred:
  • the release rate was determined using the paddle method of US Pharmacopoe 26, Apparatus 2, with the following modifications:
  • volume 1000 ml aqueous buffer solution, pH 8.0 with 0.5% sodium dodecyl sulfate.
  • a preferred formulation with the stated release rate contains at least one water-soluble polymer and / or water-soluble polyol in an amount suitable for achieving the release rate.
  • the formulations according to the invention can be prepared in a customary manner.
  • a dry mixture of the components can be produced and the mixture can be processed in the usual manner to the desired dosage form. You can granulate the mixture and compress it into tablets or compress it directly into tablets.
  • a premix of the components for example in a fluidized bed granulator.
  • the premix may contain only part of the disintegrant and / or part of the filler.
  • An aqueous solution of the water-soluble polymer is then sprayed onto the premix. Spraying can take place in a kneader or in particular a fluidized bed granulator.
  • the moist granules obtained are then dried to the desired residual moisture and sieved.
  • a lubricant and optionally further disintegrant and further filler are then mixed into the sieved mixture.
  • the mixture obtained can then be compressed into tablets.
  • components (1) and (9) to (11) were premixed in a fluidized bed granulator.
  • the components (2) to (4) were in
  • Dissolved water (3.75 l water based on 5 kg of Licofelone) and sprayed onto the powdery premix at a spray pressure of 2 bar.
  • the granules obtained were dried to a residual moisture of about 2 to 3% at an inlet air temperature of 60 ° C. and sieved.
  • the remaining part of components (5) to (8) and components (12) and (13) were then mixed homogeneously with the active ingredient granules.
  • the mixture obtained was ready for compression and was compressed on rotary tablet presses to give tablets with an active substance content of 100 mg Licofelone.
  • the composition of the tablets is given in Table 1 below.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine feste pharmazeutische Formulierung, die Licofelone oder ein physiologisch akzeptables Salz davon und wenigstens ein wasser lösliches Polymer ausgewählt unter Hydroxyalkylcellulosen, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidonen und Copolymeren davon, Polyvinyialkoholen, verseiften oder teilverseiften Copolymeren aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylestern, und/oder wenigstens ein wasserlösliches Polyol, das ausgewählt ist unter Polyethylenglykolen mit einem Molekulargewicht im Bereich von 8.000 bis 20.000 und Zuckeralkoholen. Es handelt sich um eine den Wirkstoff rasch freisetzende Formulierung.

Description

Pharmazeutische Licofelone-Formulierung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste pharmazeutische Formulierung, die Licofelone oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon enthält und den Wirkstoff rasch frei setzt.
Licofelone (ML 3000) ist [2,2-Dimethyl-6-(4-chlorphenyl)-7-phenyl-2,3-dihydro- 1 H-pyrrolizin-5-yl] essigsaure der Formel
Figure imgf000002_0001
Licofelone ist ein nicht selektiver, dualer Inhibitor von Cyclooxygenase und 5- Lipoxygenase und besitzt analgetische, antipyretische und anti-inflammatori- sche Aktivität. Herstellung und Wirkungsprofil von Licofelone sind beschrieben in European Journal of Pharmacology 271 (1994), 525-531 ; Arzneim.- Forsch./Drug Res. 44 (II), 1994, 1329-1333; Arzneim. -Forsch. 1994, 44, 629- 636; Arzneim.-Forsch. 1995, 45, 27-32; Drugs of the Future 1995, 20:1007- 1009; Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997); und Inflammo- pharmacology, 9, 113-124 (2001 ). Licofelone besitzt eine sehr geringe Löslichkeit von nur 0,0002 mg/ml bei pH 1 und von 0,03 mg/ml bei pH 7,5.
Wesentliches Qualitätsmerkmal von Arzneimittelformulierungen sind neben dem Wirkstoffgehalt, dem galenischen Zustand und der toxikologischen Beschaffenheit vor allem die therapeutische Aktivität. Diese hängt in besonderem Maße von der Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs ab. Die Lösungsgeschwindigkeit von Wirkstoffen wiederum stellt häufig den geschwindigkeits- bestimmenden Schritt für die Resorption dar. Besitzt der Wirkstoff eine nur geringe Löslichkeit beziehungsweise Lösungsgeschwindigkeit, ist er im allgemeinen nur schwer resorbierbar, so dass die therapeutische Aktivität verringert ist. Dem muss durch galenische Maßnahmen entgegengewirkt werden, welche die Löslichkeit beziehungsweise Lösungsgeschwindigkeit verbessern. Dies gilt auch für Licofelone, dessen Löslichkeit für eine zufriedenstellende Resorption zu gering ist.
Eine Standardmethode zur Verbesserung der Lösungsgeschwindigkeit von schwerlöslichen festen Arzneistoffen ist die Vergrößerung der spezifischen Oberfläche durch Verringerung der Partikelgröße. Eine Möglichkeit hierzu ist die Mikronisierung. Die Mikronisierung von Licofelone hat jedoch nicht den erwarteten Effekt ergeben. Eine Verringerung der Partikelgröße führte nicht zu den erhofften verbesserten Lösungseigenschaften, sondern im Gegenteil, zu einer Abnahme der Lösungsgeschwindigkeit.
Eine weitere gängige Methode zur Verbesserung der Lösungsgeschwindigkeit ist die Solubilisierung des Wirkstoffes durch Verwendung von Tensiden. Dadurch wird der Oberflächenkontakt hydrophober Substanzen mit Wasser er- leichtert. Bei Überschreiten der kritischen Mizellkonzentration wird der Wirkstoff in Tensidmizellen gelöst und dadurch in der wässrigen Phase verteilt. Auf diese Weise kann die Bioverfügbarkeit verbessert werden. Im Falle von Licofelone hat sich jedoch gezeigt, dass tensidhaltige Formulierungen die chemische Stabilität von Licofelone nachteilig beeinflussen. So führt das wegen seiner guten Kompatibilität bekannte Lecithin nach 3-monatiger Lagerung der Formulierung bei 40 °C / 70 % relativer Luftfeuchtigkeit zu einer Zersetzung von beinahe 40 %. Aber auch mit anderen üblichen Tensiden, wie Polyoxyethylenstea- rat, Cremophor RH 40 (mit 40 Mol Ethylenoxid ethoxyliertes hydriertes Castor- öl) und Glyceridtensiden, war eine unakzeptable Zersetzung zu beobachten.
Schließlich wird auch häufig eine Solubilisierung von schwer wasserlöslichen Arzneistoffen mittels Einschlussverbindungen in Betracht gezogen. Bei Licofelone hatte jedoch auch diese Methode keinen Erfolg.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische, Licofelone enthaltende Formulierung zur Verfügung zu stellen, bei der die Lösungsgeschwindigkeit beziehungsweise die Freisetzungsrate von Licofelone verbessert ist.
Eine weitere Aufgabe besteht darin, eine pharmazeutische, Licofelone enthaltende Formulierung zur Verfügung zu stellen, bei der die Freisetzungsrate von Licofelone auch bei längerer Lagerung nicht wesentlich abfällt.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass diese Aufgabe durch eine Formulierung unter Verwendung bestimmter hydrophiler Polymere oder hydrophiler Polyole gelöst wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine feste pharmazeutische Formulierung, die Licofelone oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und wenigstens ein wasserlösliches Polymer, das ausgewählt ist unter Hydroxy- alkylcellulosen, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidonen und Copolymeren davon, Polyvinylalkoholen, verseiften oder teilverseiften Copolymeren aus N-Vinyl- pyrrolidon und Vinylestem, und/oder wenigstens ein wasserlösliches Polyol, das ausgewählt ist unter Polyethylenglykolen mit einem Molekulargewicht im Bereich von 8000 bis 20000 und Zuckeralkoholen, enthält.
Zu physiologisch akzeptablen Salzen von Licofelone gehören Säure- und Basenadditionssalze. Säureadditionssalze sind beispielsweise Salze mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure oder Salze mit organischen Säuren, insbesondere Carbonsäuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Amygdalin- säure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Glukonsäure, oder Sulfon- säuren, wie Methansulfonsäure, Methylsulfonsäure und Toluolsulfonsäure. Basenadditionssalze sind beispielsweise Salze mit anorganischen Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydoxid oder mit organischen Basen, wie Mono-, Di- oder Triethanolamin.
Geeignete wasserlösliche Polymere sind:
a) Hydroxyalkylcellulosen, deren Alkylgruppe vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für Hydroxyalkylcellulosen sind Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylhydroxy- propylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose. Bevorzugt ist Hydroxypropylmethylcellulose, insbesondere mit einem Substitutionsgrad von 0.12 bis 0.25 und einem Hydroxypropylanteil von 5 bis 8.5 %.
b) Polyvinylpyrrolidone, die insbesondere ein Molekulargewicht im Bereich von 7000 bis 70000, vorzugsweise 45000 bis 70000 aufweisen.
Geeignet sind auch Copolymere von N-Vinylpyrrolidon und mindestens einem Monomer, das ausgewählt ist unter Vinylestem, insbesondere Ester aus Vinylalkohol mit CrC4-Alkancarbonsäuren, Methacrylsäure-C-r C4-alkylestern und Acrylsäure-C C4-alkylestem. Als Vinylester kommen insbesondere Vinylacetat und Vinylpropionat infrage. Brauchbare Methacryl- und Acrylsäureester sind insbesondere Methylmethacrylat, Methylacrylat und Ethylacrylat.
c) Verseifte oder teilverseifte Copolymere aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylestem, insbesondere auf Basis der unter b) genannten Copolymere.
d) Polyvinylalkohole Bevorzugte wasserlösliche Polymere sind Copolymere aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylestem, insbesondere ein Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat. Derartige Copolymere sind im Handel unter der Bezeichnung Kollidon VA 64 (Vinylpyrrolidon/Vinylacetat 60/40), Copolyvidone oder Copovidone erhältlich.
Geeignete wasserlösliche Polyole sind Polyethylenglycole mit einem Molekulargewicht im Bereich von 8000 bis 20000 sowie Zuckeralkohole, beispielsweise Mannitol und Sorbitol.
Der Gehalt an wasserlöslichem Polymer oder wasserlöslichem Polyol ist so hoch, dass eine ausreichende Freisetzungsgeschwindigkeit von Licofelone erzielt wird. Hierzu können schon weniger als 1 Gew.-% (hier und im Folgenden beziehen sich %-Angaben stets auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Formulierung) genügen. Im allgemeinen verwendet man jedoch mindestens 1 Gew.-% und vorzugsweise 1-20 Gew.-%, insbesondere 3-15 Gew.-%.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in Form von üblichen festen pharmazeutischen Formulierungen, insbesondere oralen und peroralen Formulierungen, vorliegen, wie Tabletten, Kapseln, Pellets, Granulaten, multipartikulären Formen etc. Bevorzugt liegen die erfindungsgemäßen Formulierungen in Form von Tabletten vor.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können je nach der gewählten Darreichungsform übliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Zerfallsmittel, Fliessregulierungsmittel, Formentrennmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe etc.. Geeignete Hilfsstoffe für die Herstellung von Tabletten sind insbesondere Stärke, insbesondere Maisstärke (Bindemittel), mikrokristalline Cellulose (Füllstoff), hochdisperses Siliziumdioxid (Fliessregulierungsmittel), Laktose, Gleitmittel, wie Talkum oder Magnesiumstearat und Zerfallsmittel. Besonders bevorzugte Zerfallsmittel sind Natriumstärkeglycolat und insbesondere ein vernetztes Polyvinylpyrrolidon (Crospovidone). Die Menge an Zerfallsmittel beträgt im allgemeinen 1-20 Gew.-%, insbesondere 2- 18 Gew.-% und besonders bevorzugt 5-15 Gew.-%. Die Menge an Gleitmittel beträgt im allgemeinen 0,5-12 Gew.-%, insbesondere 1-10 Gew.-% und besonders bevorzugt 3-8 Gew.-%.
Vorzugsweise liegen die erfindungsgemäßen Formulierungen tensidfrei vor.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich um Tabletten, die ein Zerfallsmittel enthalten. Bevorzugte Zerfallsmittel sind vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natrium-Stärkeglycolat, Carboxymethylcellulose, vernetzte Carboxy- methylcellulose und Polyacrylsäure. Vernetztes Polyvinylpyrrolidon ist besonders bevorzugt.
Eine bevorzugte Ausführungsform sind Tabletten, die Licofelone, ein Copoly- mer aus N-Vinylpyrrolidon und einem Vinylester, ein vernetztes Polyvinylpyrrolidon oder Natriumstärkeglycolat sowie ein Gleitmittel umfassen. Beson- ders bevorzugt sind Tabletten folgender Zusammensetzung:
30-80 Gew.-%, insbesondere 50-80 Gew.-%, Licofelone, 1-20 Gew.-%, insbesondere 4-15 Gew.-%, Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon und einem Vinylester, 1-20 Gew.-%, insbesondere 8-16 Gew.-%, vernetztes Polyvinylpyrrolidon und 1-10 Gew.-%, insbesondere 3 bis 8 Gew.-%, Gleitmittel.
Falls sich die Komponenten nicht zu 100 % ergänzen, handelt es sich bei dem Rest auf 100 % um übliche pharmazeutische Hilfsstoffe. Wenn die Tabletten nur aus den genannten Komponenten aufgebaut sind, ist folgende Zusammensetzung besonders bevorzugt:
65-80 Gew.-% Licofelone
5-15 Gew.-% Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon und einem Vinylester 10-18 Gew.-% vernetztes Polyvinylpyrrolidon und 4-7 Gew.-% Gleitmittel. Die erfindungsgemäßen Formulierungen ergeben überraschenderweise eine wesentlich verbesserte Freisetzungsgeschwindigkeit von Licofelone, so dass auch die Resorbierbarkeit erheblich verbessert ist. Vorzugsweise beträgt die Freisetzung nach 30 Minuten mindestens 70 %. Eine besonders vorteilhafte Resorbierbarkeit liegt vor, wenn die prozentuale in vitro Freisetzungsrate wie folgt ist:
Figure imgf000008_0001
Die Freisetzungsrate wurde nach der Paddle-Methode der US Pharmacopoe 26, Apparatus 2, bestimmt mit folgenden Modifikationen:
Paddle 75 rpm
Volumen: 1000 ml wässrige Pufferlösung, pH 8,0 mit 0,5 % Natriumdodecylsulfat.
Eine bevorzugte Formulierung mit der angegebenen Freisetzungsrate enthält wenigstens ein wasserlösliches Polymer und/oder wasserlösliches Polyol in einer für die Erzielung der Freisetzungsrate geeigneten Menge. Zu bevorzugten wasserlöslichen Polymeren und Polyolen sowie anderen Komponenten und Mengen wird auf die obigen Ausführungen Bezug genommen.
Weiter hat sich überraschenderweise gezeigt, dass bei den erfindungsgemäßen Formulierungen nicht nur die Freisetzungsrate und damit die Resorption verbessert sind, sondern daß die Freisetzungsrate auch über einen langen Zeitraum, insbesondere 3 bis 5 Jahre, im wesentlichen stabil bleibt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen kann in üblicher Weise erfolgen. Beispielsweise kann man eine Trockenmischung der Kompo- nenten herstellen und das Gemisch in üblicher Weise zu der gewünschten Darreichungsform verarbeiten. Man kann das Gemisch granulieren und zu Tabletten verpressen oder auch direkt zu Tabletten verpressen.
Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen in Form von Tabletten ist es bevorzugt, eine Vormischung der Komponenten (ausgenommen das wasserlösliche Polymer oder Polyol) herzustellen, beispielsweise im Wirbelschichtgranulator. Gegebenenfalls enthält die Vormischung nur einen Teil des Zerfallsmittels und/oder einen Teil des Füllstoffs. Anschließend wird eine wässrige Lösung des wasserlöslichen Polymers auf die Vormischung aufgesprüht. Das Aufsprühen kann in einem Kneter oder insbesondere einem Wirbelschichtgranulator erfolgen. Das erhaltene feuchte Granulat wird dann bis zur gewünschten Restfeuchte getrocknet und abgesiebt. Dem abgesiebten Gemisch werden anschließend ein Gleitmittel und gegebenenfalls weiteres Zerfallsmittel und weiterer Füllstoff zugemischt. Die erhaltene Mischung kann dann zu Tabletten verpresst werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu begrenzen.
Beispiele
Es wurden Tabletten nach folgendem Verfahren hergestellt:
Soweit verwendet, wurden die Komponenten (1) und (9) bis (11 ) (siehe Tabelle 1 ) sowie ein Teil der Komponenten (5) bis (8) in einem Wirbelschichtgranulator vorgemischt. Die Komponenten (2) bis (4) (soweit verwendet) wurden in
Wasser gelöst (3,75 I Wasser bezogen auf 5 kg Licofelone) und auf die pulver- förmige Vormischung bei einem Sprühdruck von 2 bar aufgesprüht. Das erhaltene Granulat wurde bis zu einer Restfeuchte von etwa 2 bis 3 % bei einer Zulufttemperatur von 60 °C getrocknet und abgesiebt. Anschließend wurde der restliche Teil der Komponenten (5) bis (8) sowie die Komponenten (12) und (13) homogen unter das Wirkstoffgranulat gemischt. Die erhaltene Mischung war pressfertig, sie wurde auf Rundläufertablettenpressen zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 100 mg Licofelone verpresst. Die Zusammensetzung der Tabletten ist in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.
Die Freisetzungsrate der Tabletten gemäß den Beispielen 1 , 2, 5, 6, 8 und 9 wurde nach dem oben beschriebenen Verfahren bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Es ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen Formulierungen Licofelone rasch freisetzen, so dass schon nach wenigen Minuten praktisch vollständige Freisetzung erreicht ist.
Tabelle 1 : Licofelone Formulierungen (Angaben in Gew.-Teilen)
Figure imgf000011_0001
1) Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat (60/40)
2) vernetztes Polyvinylpyrrolidon
Tabelle 2: Freisetzungsraten von Licofelone
Figure imgf000012_0001

Claims

Patentansprüche:
1. Feste pharmazeutische Formulierung, umfassend Licofelone oder ein physiologisch akzeptables Salz davon und wenigstens ein wasserlösliches Polymer, das ausgewählt ist unter Hydroxyalkylcellulosen, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidonen und Copolymeren davon, Polyvinylalkoholen, verseiften oder teilverseiften Copolymeren aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylestem, und/oder wenigstens ein wasserlösliches Polyol, das ausgewählt ist unter Polyethylenglykolen mit einem Molekulargewicht im Bereich von 8.000 bis 20.000 und Zuckeralkoholen.
2. Formulierung nach Anspruch 1 , wobei das wasserlösliche Polymer ein Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon und mindestens einem Monomer ist, das ausgewählt ist unter Vinylestem, Acrylsäureestern und Methacrylsäureestern.
3. Formulierung nach Anspruch 2, wobei das wasserlösliche Polymer ein Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat ist.
4. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die zusätzlich ein Zerfallsmittel enthält.
5. Formulierung nach Anspruch 4, wobei das Zerfallsmittel ausgewählt ist unter vernetztem Polyvinylpyrrolidon, Natrium-Stärkeglycolat, Natriumcarboxymethylcellulose, vernetzter Carboxymethylceilulose und Polyacrylsäure.
6. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die zusätzlich ein Gleitmittel enthält.
7. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, enthaltend Licofelone, ein Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon und einem Vinylester, ein vernetztes Polyvinylpyrrolidon oder Natriumstärkeglycolat sowie gegebenenfalls ein Gleitmittel.
8. Formulierung nach Anspruch 7, enthaltend
30-80 Gew.-% Licofelone 1-20 Gew.-% Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon und einem Vinylester, 1-20 Gew.-% vernetztes Polyvinylpyrrolidon oder Natriumstärkeglycolat und 0-10 Gew.-% Gleitmittel, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
9. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die kein Tensid enthält.
10. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form einer Tablette.
1 1. Feste pharmazeutische Formulierung, umfassend Licofelone oder ein physiologisch akzeptables Salz davon, wobei die Formulierung die folgende in vitro Freisetzungsrate (gemessen nach einer modifizierten Paddle-Methode) aufweist:
Figure imgf000015_0001
12. Formulierung nach Anspruch 11 , die wenigstens ein wasserlösliches Polymer und/oder wasserlösliches Polyol gemäß Definition in einem der Ansprüche 1 bis 3 in einer für die Erzielung der Freisetzungsrate geeigneten Menge enthält.
13. Verwendung eines wasserlöslichen Polymers und/oder eines wasserlöslichen Polyols gemäß Definition in einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Formulierung, die Licofelone oder ein physiologisch akzeptables Salz davon enthält.
14. Verwendung nach Anspruch 15, wobei die Formulierung die in Anspruch 11 angegebene in vitro Freisetzungsrate aufweist.
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