WO2005040096A1 - アルカリ処理固相担体を用いた不斉アルキル化合物の製造方法およびこの方法で用いられるアルカリ処理固相担体 - Google Patents

アルカリ処理固相担体を用いた不斉アルキル化合物の製造方法およびこの方法で用いられるアルカリ処理固相担体 Download PDF

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asymmetric
solid support
alkali
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treated solid
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Hideko Koshima
Haitao Yu
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Japan Science And Technology Agency
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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an asymmetric alkyl compound as a raw material of an optically active amino acid, and particularly to the production of an asymmetric alkyl compound using an asymmetric catalyst on an alkali-treated solid support. How to do it.
  • Optically active amino acids are widely used as raw materials for foodstuffs and as synthetic intermediates for pharmaceuticals.
  • the L-form optically active amino acid is an important nutrient source for animals, while its optical isomer, the D-form optically active amino acid, has recently become necessary and important as a raw material for pharmaceuticals. Is growing. Therefore, establishing a method for selectively synthesizing these L- and D-form optically active amino acids is an industrially important task.
  • a method for finally obtaining an optically active amino acid includes asymmetric glycine imine ester using a phase-transfer catalysis.
  • an alkylation reaction of glycine imine ester is repeatedly performed by using two types of solvents which are insoluble with each other and a phase transfer catalyst is exchanged between these solutions, and an asymmetric alkyl compound is successively formed.
  • an asymmetric alkyl compound having high optical purity is produced from the glycine imine ester and the alkyl halide.
  • the cinchonine base is converted to a conjugate acid, becomes ionic, and moves to the aqueous phase.
  • the ionic cinchonine is regenerated to a neutral cinchonine base by the NaOH dissolved in the aqueous phase, and moves to the dichloroethane phase again. Cinchonine returned to the dichloroethane phase catalyzes the asymmetric alkylation reaction again.
  • an asymmetric alkyl compound having a high optical purity and a high yield can be synthesized in a high yield in the conventional method for synthesizing an asymmetric alkyl compound.
  • the resulting asymmetric alkyl compound contains more of one of the (R) -form and (S) -form optical isomer.
  • an optically pure asymmetric alkyl compound can be obtained by being separated, for example, by recrystallization.
  • the thus obtained optically pure asymmetric alkylated compound can be hydrolyzed, for example, to synthesize an arbitrary amino acid.
  • a method for synthesizing an asymmetric alkyl compound using such a technique is described in, for example, O 'Donnell, MJ; Wu, S .; Hoffman, C. Tetrahedron, Vol 50, 4507-4518, 1994 (hereinafter, referred to as conventional Example 1) and Lygo, B .; Wainwright, PG Tetrahedron Lett., Vol 38, 8595-8598, 1997 (hereinafter referred to as Conventional Example 2).
  • the present invention has been made in view of the above-mentioned conventional problems, and has an object to eliminate the need for a long and intense stirring of the solvent unlike the prior art, and to achieve an asymmetric alkyl reaction in a short time. It is an object of the present invention to provide a method for producing an asymmetric alkyl compound which can be completed stably and stably, and which can produce a high-purity asymmetric alkyl compound in a high yield, and an alkali-treated solid support used in the method.
  • the method for producing an asymmetric alkyl compound according to the present invention is an asymmetric alkyl compound produced by an asymmetric synthesis reaction between a glycinimine ester and an alkyl halide.
  • a method for producing an asymmetric alkyl compound comprising: reacting a reaction solution containing a glycine imine ester, an alkyl halide, and an asymmetric catalyst having a catalytic action to promote an asymmetric synthesis reaction with an alkaline solid support comprising an inorganic compound; It is characterized by including a synthesis step of performing an asymmetric synthesis reaction by mixing with an alkali-treated solid support that has been treated with a substance.
  • the method for producing an asymmetric alkyl compound according to the present invention is characterized in that the mixing is performed such that the reaction solution is held in a thin film on the surface of the alkali-treated solid support.
  • the method for producing an asymmetric alkyl compound according to the present invention is further characterized in that the mixing is performed by dropping the reaction solution onto the alkali-treated solid support.
  • the method for producing an asymmetric alkyl compound according to the present invention is further characterized in that the alkali-treated solid support is in a powder form.
  • the mixture of the reaction solution and the alkali-treated solid support is dried, and then subjected to microwave irradiation treatment. It is characterized by doing.
  • the method for producing an asymmetric alkyl compound according to the present invention is characterized in that at least one of a clay mineral and an inorganic oxide is used as the solid support.
  • the method for producing an asymmetric alkyl compound according to the present invention is further characterized in that the inorganic oxide is at least one of a metal oxide and a silicon oxide.
  • the method for producing an asymmetric alkyl compound according to the present invention further comprises the step of:
  • the method for producing an asymmetric alkyl compound according to the present invention is characterized in that an aqueous solution of an alkaline compound is used as an alkaline substance for treating the solid support.
  • the method for producing an asymmetric alkyl compound according to the present invention is further characterized in that an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide is used as the alkaline compound.
  • the alkali-treated solid support may further comprise, after the treatment step of treating the solid support with an aqueous solution of an alkaline compound, Characterized in that it is obtained by a preparation method including a drying step of drying.
  • the method for producing an asymmetric alkyl compound according to the present invention is further characterized in that, in the drying step, the solid phase carrier after the treatment is dried by microwave irradiation.
  • the alkali-treated solid support may further comprise, after the treatment step of treating the solid support with an aqueous solution of an alkaline compound, Is obtained by a preparation method including a water wetting step of bringing water into a water-wetting state.
  • the water is further reduced in the water wetting step so that the water content of the solid support after the treatment is 0.1 to 50% by weight. It is characterized by removal.
  • the method for producing an asymmetric alkyl compound according to the present invention further comprises: It is characterized by being a cinchonidine compound or a cinchonine compound.
  • the method for producing an asymmetric alkyl compound according to the present invention is further characterized in that the asymmetric catalyst is a cinchonidine compound or a cinchonine compound.
  • the method for producing an asymmetric alkyl compound according to the present invention is further characterized in that the asymmetric catalyst is cinchonine or N-anthracenylmethylcinchonidium chloride.
  • the method for producing an asymmetric alkyl compound according to the present invention further comprises:
  • the glycine imine ester may further comprise a compound represented by the following formula (6):
  • R 1 and R 2 represent a monovalent organic group
  • the method for producing an asymmetric alkyl compound according to the present invention is further characterized in that the organic group represented by R 1 in the above formula (6) is an aromatic group having an aromatic structure. I have.
  • the organic group which the formula Te (6) Odor represented by R 2 is is characterized by comprising a side chain having 3 or more carbon atoms .
  • the organic group represented by R 2 is a t-butyl group (methyl propyl group).
  • the method for producing an asymmetric alkyl compound according to the present invention is further characterized in that the glycine imine ester is N-dimethylphenylmethylene glycine t-butyl ester.
  • the above-mentioned alkyl halide may further comprise a compound represented by the following formula (7):
  • R 3 represents a monovalent organic group, and X represents a halogen atom).
  • the method for producing an asymmetric alkyl compound according to the present invention further comprises the step of: It is characterized by being hydrogen (Br), fluorine (F), iodine (I) or chlorine (C1).
  • the organic group represented by R 3 above is, are characterized by an alkyl group.
  • the alkali-treated solid support according to the present invention is used in the synthesis step in the above-described method for producing an asymmetric alkyl compound, and a powdery solid support made of an inorganic compound is used as an aqueous solution of an alkaline compound. And then dried by microwave irradiation.
  • the alkali-treated solid support according to the present invention is used in the synthesis step in the above-described method for producing an asymmetric alkyl compound, and a powdery solid support made of an inorganic compound is used as an aqueous solution of an alkaline compound. After the treatment with water, it is characterized by being brought into a wet state.
  • the alkali-treated solid support according to the present invention is used in the synthesis step in the above-described method for producing an asymmetric alkyl compound, and a powdery solid support made of an inorganic compound is used as an aqueous solution of an alkaline compound. It is a special feature that the water is removed so that the water content becomes 0.1 to 50% by weight.
  • the alkali-treated solid support according to the present invention can be further reused by washing with a washing solvent and drying or water-wetting after completion of the above synthesis step. It is characterized by that.
  • the alkali-treated solid support according to the present invention is further characterized in that the washing solvent is a solvent used for the reaction solution.
  • the method for producing an asymmetric alkyl compound of the present invention is indispensable in the prior art because the method is such that an asymmetric alkylation reaction is performed on an alkali-treated solid support.
  • the effect is that the asymmetric alkyl compound can be produced with high yield and high optical purity in a short time of several minutes and about 1 hour without the necessity of stirring the solution for a long time.
  • the method for producing an asymmetric alkyl compound according to the present invention comprises the steps of: reacting a reaction solution containing a glycine imine ester, an alkyl halide, and an asymmetric catalyst having a catalytic action to promote an asymmetric synthesis reaction from an inorganic compound. It is characterized by including a synthesis step of performing an asymmetric synthesis reaction by mixing the resulting solid support with an alkali-treated solid support obtained by treating with an alkaline substance. Therefore, (I) an alkali-treated solid support, (II) a reaction solution, and (III) a mixture thereof used in the present invention will be described in detail below.
  • the alkali-treated solid support usable in the present invention is characterized in that a solid support made of an inorganic compound is treated with an alkaline substance. Therefore, the solid phase carrier usable in the present invention, its alkali treatment, and the ultrasonic irradiation treatment and drying treatment applicable in the alkali treatment will be described in detail below.
  • the solid support to be alkali-treated in this step may be any solid support as long as it is made of an inorganic compound. Any structure and composition may be used as long as they have the property of adsorbing an alkali such as sodium hydroxide on the surface. Further, the solid support may be a pure substance or a mixture. For example, specific examples of the solid support include metal oxides, metal fluorides, and oxides of semiconductors (such as silicon). These compounds may be used alone or as a mixture of two or more. Examples of the mixture include a clay mineral containing the above compound and ceramics.
  • the solid phase carrier include, but are not limited to, alumina, titanium oxide, kaolin, kaolinite, montmorillonite, bentonite, celite, zeolite, and kieselguhr. What? Of course, these compounds and minerals may be used alone or as a mixture of two or more. In order to efficiently and promptly carry out the asymmetric alkylation reaction described later, it is preferable that the total surface area of the solid support be as large as possible. Therefore, it is preferable that the solid support has, for example, a fine urethane-like network structure.
  • alkaline substance used in the alkaline treatment may be any alkaline compound.
  • alkali compound include, but are not limited to, hydroxides of alkali metals or alkaline earth metals.
  • the alkali compound used is preferably strongly alkaline. Thereby, the alkali treatment can be performed reliably and sufficiently.
  • strongly alkaline compounds include, but are not limited to, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, and the like.
  • the treatment method for realizing the alkali treatment may be any treatment method as long as the method allows the alkali to be adsorbed on the solid support as a result.
  • alkali treatment can be performed by spraying the vaporized alkali compound onto a solid support.
  • the alkali treatment is performed by immersing the solid phase carrier in a strong alkali aqueous solution.
  • the concentration of the alkali compound in the aqueous solution is preferably in the range of 10% to 50%, and more preferably in the range of 20% to 25%. This is because if the concentration is within this range, the solid phase carrier is sufficiently alkali-treated.
  • the time for the alkali treatment of the solid phase carrier is arbitrary, but it is preferable that the entire solid phase carrier is sufficiently alkali-treated over 4 hours or more. This is because the reaction can be performed more efficiently than the asymmetric alkylidation reaction force in the alkali-treated solid support.
  • the alkali treatment of the solid support may be performed not only once but also many times.
  • the solid phase carrier is immersed in an aqueous alkaline solution and subjected to alkali treatment, it is necessary to repeat the drying treatment described below to dry the solid phase carrier, and then to immerse it again in the aqueous alkali solution and perform the alkali treatment.
  • an alkali-treated solid support that can complete the asymmetric alkylidation reaction described below more efficiently and in a short time can be obtained.
  • ultrasonic waves during the alkali treatment to the solid support on which the alkali treatment is performed using the alkaline aqueous solution as described above.
  • the aqueous alkali solution penetrates into the solid phase carrier, and the entire solid phase carrier is subjected to the alkali treatment.
  • an arbitrary ultrasonic generator may be used.
  • the frequency and intensity of the ultrasonic waves to be irradiated and the irradiation time may be arbitrarily determined.For example, if the ultrasonic waves of 42 kHz are irradiated at 70 W for 4 hours, sufficient alkali treatment of the entire solid support can be performed. S can.
  • the solid support is subjected to alkali treatment with an aqueous alkali solution
  • Any known technique may be used for this water evaporation.
  • moisture can be evaporated from the solid support by leaving the alkali-treated solid support under a reduced pressure environment for an appropriate time.
  • a known method or equipment can be used. For example, air can be suctioned from a sealed space in a glass utensil using an aspirator to realize the depressurized environment.
  • moisture can be evaporated by applying heat at a temperature sufficient to vaporize water molecules to the alkali-treated solid support containing moisture.
  • heat for example, high-temperature air or an inert gas is blown onto the alkali-treated solid support, or infrared rays or microwaves are radiated.
  • the water molecules penetrating into the solid phase carrier absorb the energy of the microwave radiation and cause thermal motion to vaporize, so that the water contained in the solid phase carrier is completely evaporated. This is because it can be dried.
  • microwaves can be radiated to the solid phase carrier by using any known technique, for example, by using a household microwave oven.
  • the wattage, frequency, and irradiation time of the microwave irradiated on the alkali-treated solid support may be arbitrarily determined according to various properties such as the shape and quantity of the solid support to be subjected to the microwave irradiation treatment.
  • the optimum conditions may be set as appropriate. For example, when drying 3 g of a solid alkali-treated solid support by microwave irradiation, irradiation with a microwave of 500 W and 2.45 GHz for 15 minutes can completely evaporate the water contained in the support. .
  • the solid support after treatment may be brought into a water-wet state after the treatment step of treating the solid support with an aqueous solution of an alkaline compound.
  • the “water-wet state” refers to a state in which water has been partially removed from the solid support that has been alkali-treated with an alkaline aqueous solution.
  • Any known method may be used to make the water wet. For example, by leaving the alkali-treated solid support in a reduced-pressure environment for an appropriate time, it is possible to partially evaporate water from the solid support. At this time, in order to realize the decompressed environment, a known method or device can be used. For example, air can be suctioned from a sealed space in a glass device by using an aspirator to realize the decompressed environment.
  • the water wet treatment it is preferable to remove water so that the moisture of the alkali-treated solid support is 0.150% by weight. If water is removed in a state where the water content of the alkali-treated solid support exceeds 50% by weight, the solid support becomes an S slurry and is not preferable because it does not mix with the reaction solution. In addition, it is not preferable to remove the water content of the alkali-treated solid support to 0.1% by weight or less, because the asymmetric reaction becomes slow.
  • the water content of the alkali-treated solid phase may vary depending on the type of the solvent described below.
  • the alkali-treated solid support has a water content of 0.5 to 16% by weight. It is particularly preferable to remove water so that the concentration becomes 4 to 14% by weight.
  • the time during which the alkali-treated solid support is allowed to stand in a reduced-pressure environment may be varied arbitrarily, such as the shape and amount of the solid support to be subjected to partial water removal as long as it is wet with water.
  • Optimal conditions may be set as appropriate according to the properties. For example, when 3 g of a lump of alkali-treated solid carrier is removed by a rotary evaporator so that the moisture becomes 414% by weight, the carrier is contained in the carrier if left under a reduced pressure environment for 15 to 20 hours. Moisture can be reduced to 4-1 14% by weight.
  • the alkali-treated solid support obtained as described above can be used repeatedly and repeatedly for the asymmetric alkylation reaction described below.
  • the number of times of use is not particularly limited. If the solid support is once alkali-treated as described above, it is used for the asymmetric alkylidation reaction, and then the reaction solution is washed off and dried or wet with water, for example, 10 times. It can be used repeatedly in asymmetric alkylation reactions.
  • a glycine imine ester, an alkyl halide, and an asymmetric catalyst having a catalytic action of promoting an asymmetric synthesis reaction are used as a reaction solution to be mixed with the alkali-treated solid support.
  • a reaction solution containing Accordingly, the solvent, glycine imine ester, halogenated alkynole, and asymmetric catalyst that can be used in this reaction solution, and a method for preparing a reaction solution prepared using these, will be described in detail below.
  • the solvent used in the reaction solution may be any solvent as long as it has a property capable of dissolving the asymmetric catalyst, glycine imine ester and alkyl halide described below.
  • examples of such a solvent include getyl ether, dimethyl ether, butyl and the like.
  • Ethers such as ether, dioxane, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and glycol dimethyl ether; hydrocarbons such as tonoleene, benzene, xylene, hexane, and cyclohexane; hydrocarbons such as dimethylformamide, dimethylacetamide, and hexamethylphosphoric acid triamide.
  • examples of the solvent include a mixed solvent of tonoreene-dichloromethane, a mixed solvent of toluene-trichloromethane, and a mixed solvent of toluene-cyanide methane.
  • a mixed solvent of toluene and trichloromethane is used as the solvent, as shown in Example 6 described below, the mixing ratio is set to 5: 5 to achieve the intended purpose.
  • Asymmetric alkyl compounds can be produced in a short time, with high yield and high enantiomeric excess.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is in a liquid state, and may be a slurry state in which solid particles are dispersed in a liquid that is in a suspension state.
  • the asymmetric catalyst contained in the reaction solution may be any as long as it has a catalytic action to promote the asymmetric synthesis reaction. Further, any catalyst may be used as long as it can promote the asymmetric alkylation reaction between the glycine imine ester and the alkyl halide.
  • asymmetric catalysts include, for example, binaphthol, rhodium complexes, molybdenum complexes, natural alkaloids cinchonine and cinchonidine, or N-spiro quaternary ammonium salts, but are not limited thereto. is not.
  • the asymmetric catalyst is preferably a cinchonidine-based compound or a cinchonine-based compound.
  • “Cinchonidine-based compound” or “cinchonine-based compound” refers to a compound having the chemical structure of cinchonidine or cinchonine in its chemical structure.
  • any residue may be bonded to these asymmetric catalysts to form a salt, which may be used as a phase transfer type catalyst.
  • N-anthracenylmethylcinchonidium chloride HCD-ANT
  • HCD-OH in which two cinchonidines are bonded to naphthalene
  • HCN-OH in which two cinchonines are bonded to naphthalene
  • HCD represents a cinchonidine compound
  • HCN represents a cinchonine compound.
  • the above HCD-ANT, HCD- ⁇ H, HCD-aryl and HCN-OH are shown in the following structural formulas (1), (2), (3) and (4), respectively. .
  • N-spiro-type C2 symmetric chiral quaternary ammonium bromide (hereinafter referred to as s, s-NASB) belonging to N-spiro-type quaternary ammonium salt is represented by the following structural formula ( See 5).
  • the absolute configuration ((R) form or (S) form) of the asymmetric alkyl compound synthesized asymmetrically in the mixing step described below. Is determined.
  • the synthesized asymmetric alkyl compound is used as an asymmetric phase transfer catalyst. : Nin, HCN- ⁇ H or s, s-When using NASB, it becomes (R) form, and when using H CD-ANT, HCD-OH or HCD-aryl, it is (S) Be a body.
  • the target asymmetric alkyl compound When the target asymmetric alkyl compound is in the (S) form, it is preferable to use HCD-aryl as the asymmetric catalyst as shown in Example 3 described later. By doing so, the desired asymmetric alkyl compound can be produced in a short time, with a high yield and a high enantiomeric excess.
  • HCD-aryl When the target asymmetric alkyl compound is in the (R) form, it is preferable to use HCN- ⁇ H or S, S-NASB as the asymmetric catalyst as shown in Examples 3 and 13 described below. .
  • the asymmetric catalyst used in the present invention can be prepared by obtaining a commercial product or synthesizing it by a known method.
  • the glycine imine ester contained in the reaction solution is preferably a compound represented by the following chemical formula (6).
  • R 1 and R 2 represent a monovalent organic group.
  • the organic group represented by R 1 is preferably any substituent capable of protecting the amino group of the synthesized asymmetric alkyl compound.
  • the organic group represented by R 1 may be a phenyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, a furyl group, an alkyl group, a nitro group, or a cyano group, but is not limited thereto.
  • an alkyl group having an aromatic structure such as a phenyl group and a biphenyl group, is preferable because an amino group can be stably protected.
  • organic groups represented by R 2 Shi preferred that any substituent group capable of protecting the carboxyl group of the asymmetric alkyl compound synthesized.
  • the organic group represented by R 2 may be a butyl group, a propyl group, a benzyl group, or a naphthylmethyl group, but is not limited thereto.
  • the organic group represented by R 2 among substituents, preferably the number of carbon atoms including the side chain at 3 or more. This is because such a substituent having a three-dimensional spread in the three-dimensional structure can more stably protect the carboxyl group of the asymmetric alkylated product.
  • substituents include three other substitutions at the carbon atom directly attached to the carboxyl group.
  • tertiary substituent having a structure in which a substituent is bonded.
  • the tertiary substituent is, for example, a t-butyl group.
  • the glycine imine ester represented by the formula (6) may have any composition as long as the compound undergoes an asymmetric alkylation reaction together with the alkyl halide described below.
  • N-diphenylmethylene glycine t_butyl ester, N-bis (4-phenyl) methylene glycine-iso-propyl pyr ester, etc. can be used as the glycine imine ester.
  • the glycine imine ester used in the present invention can be prepared by obtaining a commercial product or synthesizing it by a known method.
  • the halogenated alkyl contained in the reaction solution that is, dissolved in the solvent used for the reaction solution, is preferably a compound represented by the following formula (7).
  • R 3 represents a monovalent organic group
  • X represents a halogen atom.
  • the organic group represented by R 3 is preferably an arbitrary alkyl group.
  • the organic group represented by R 3 be an alkyl group that is based on the asymmetric alkyl compound synthesized in the present invention and that is adjusted to the substituent contained in the amino acid to be finally obtained.
  • the organic group represented by R 3 can be, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, an amyl group, a hexyl group, a benzyl group, a naphthylmethyl group, or an ester group. It is not limited to these.
  • the organic group represented by R 3 is preferably an alkyl group having an aromatic structure (benzinole group, naphthylmethyl group, etc.). Further, the organic group represented by R 3 may be a group substituted by hydrogen force S contained in the above-mentioned alkyl group, or any other substituent or halogen element. For example, the organic group represented by R 3 may be a parachlorobenzene group in which hydrogen at the para position of the phenyl group is replaced by chlorine (C1).
  • the atom represented by X may be any halogen atom. That is, the atom represented by X can be fluorine (F), chlorine (C1), bromine (Br), or iodine (I). Since the asymmetric alkylidation reaction is performed efficiently, the atom represented by H is It is preferably bromine (Br). That is, the alkyl halide used in the present invention is preferably an alkyl bromide.
  • the alkyl halide represented by the formula (7) may be any compound as long as it is a compound that causes an asymmetric alkylation reaction with the above-mentioned glycine imine ester.
  • Examples of the alkyl halide that can be used in the present invention include 2- (bromomethyl) naphthalene, 1- (butomotinol) -4-cyclobenzene, and bromomethylbenzene.
  • the alkyl halide used in the present invention can be prepared by obtaining a commercial product or synthesizing it by a known method.
  • the asymmetric catalyst, glycine imine ester, and halogenated alkyl may be dissolved in the above-mentioned solvent using a known method.
  • the solvent used at this time may be used as one kind of pure solvent, or may be used as a mixed solvent obtained by mixing a plurality of solvents if they are mutually soluble.
  • the glycine imine ester and the alkyl halide to be dissolved in the solvent may each be of a plurality of types, but it is more preferable to limit each type to each of the resulting asymmetric alkyl compounds by separating them. This is preferable because the purification process can be simplified.
  • the amount of the asymmetric catalyst dissolved in the solvent may be arbitrary, but it is preferable that the final concentration be within the range of 0.01M to 0.05M. Further, the amount of glycine imine ester dissolved in the solvent may be arbitrary, but it is preferable that the final concentration is within the range of 0.1M to 0.5M. The amount of the alkyl halide dissolved in the solvent may be arbitrary. It is preferable that the final concentration is within the range of 0.12M to 0.6M.
  • the ratio between the glycine imine ester and the alkyl halide dissolved in the solvent may be any ratio, but is preferably 1: 1 in molar concentration. With this ratio, both can be supplied to the asymmetric alkyl reaction without waste.
  • the ratio of the asymmetric catalyst dissolved in the solvent to the glycine imine ester or the alkyl halide may be an arbitrary ratio, but is preferably in the range of 1 mol% to 20 mol%. By setting the ratio within this range, the asymmetric alkylation reaction can be efficiently catalyzed.
  • the reaction solution prepared as described above is preferably used immediately after preparation.
  • the reaction solution prepared and stored can be used at any time.
  • the alkali-treated solid support obtained as described above and the reaction solution are mixed.
  • a synthesis step of performing an asymmetric synthesis reaction is carried out, and the asymmetric catalyst between the glycine imine ester and the alkyl halide catalyzed by the asymmetric catalyst in the alkali-treated solid support in the mixture.
  • An alkylation reaction is performed. Therefore, in the following, detailed conditions such as the shape and amount of the alkali-treated solid support used in the mixing treatment will be described.
  • the shape of the alkali-treated solid support mixed with the reaction solution may be arbitrary. For example, it can be made into a lump, a particle, or a powder. Among them, the shape is preferably such that the total surface area is as large as possible. With such a shape, the asymmetric alkylation reaction can be performed efficiently and promptly.
  • An example of such a shape is a powder. In order to make the alkali-treated solid support powdery, for example, it may be finely ground in a mortar or the like.
  • the amount of the alkali-treated solid support to be mixed with the reaction solution may be arbitrarily determined, and may be appropriately determined in accordance with the desired production amount of the asymmetric alkyl compound. ,.
  • the amount of the reaction solution to be mixed with the alkali-treated solid support may be arbitrary. That is, an optimal amount may be appropriately selected according to the production amount of the target asymmetric alkyl compound.
  • the mixing ratio between the alkali-treated solid support and the reaction solution may be arbitrary, but using 0.4 ml of the reaction solution per 1 g of the alkali-treated solid support can reduce the asymmetric alkylation. This is preferable because it can be completed in a short time.
  • the reaction solution After mixing the alkali-treated solid support and the reaction solution in this step, the reaction solution It is preferable that the solid support is as thin and uniform as possible on the surface of the solid support.
  • the reaction solution is preferably held in a thin film on the surface of the alkali-treated solid support.
  • the method of mixing the alkali-treated solid support and the reaction solution may be any known method. For example, simply dropping the reaction solution on the pulverized alkali-treated solid support and leaving it as it is does not work.
  • a column of an arbitrary shape packed with a powdery alkali-treated solid support may be prepared, and the reaction solution may be continuously flowed into this column.
  • the asymmetric alkyl reaction is quickly performed and completed only by leaving the mixture obtained by mixing the alkali-treated solid support and the reaction solution to stand still.
  • the mixture may be stirred using a mixer that does not leave the mixture as it is, or may be shaken using a shaker.
  • the asymmetric alkylation reaction requires a significantly longer time (6 days or more) to complete. Even if the mixture is kept at a temperature of, for example, 120 ° C, the asymmetric alkylation reaction is performed, but in such a case, the time required for the completion of the reaction is shorter than that at room temperature. Increase more than 5 times.
  • the mixture is preferably maintained at atmospheric pressure, but the pressure may be maintained at an arbitrary pressure as long as the solvent does not evaporate.
  • the asymmetric alkylation reaction may be performed by drying the solvent and further performing microwave irradiation treatment. Can be done. In this way, the asymmetric alkylation reaction on the alkali-treated solid phase carrier is completed in about 510 minutes.
  • the microwave irradiated at this time The wattage, the frequency, and the irradiation time may be arbitrarily set appropriately according to the shape and amount of the alkali-treated solid support to be subjected to microwave irradiation.
  • a known extraction technique may be used. For example, by washing off the alkali-treated solid support after the completion of the reaction with an arbitrary solution that can dissolve the asymmetric alkyl compound, the resulting asymmetric alkylated compound can be extracted.
  • the same solution as the solvent of the reaction solution used for the asymmetric alkylation reaction. This is because the work of purifying the asymmetric alkyl compound contained in the rinsed solution can be simplified.
  • the amount of the solvent used for washing off is as small as possible. For example, it is preferable to use about 10 to 50 times the solvent of the reaction solution used. This is because by washing with a solution within this range, the concentration of the asymmetric alkylated product, which is a product, contained in the solution can be simplified.
  • R 2 and R 3 are the same as in the above formulas (6) and (7) It is the same as R 2 and R 3 .
  • * Represents an asymmetric center.
  • the asymmetric alkyl compound synthesized by the asymmetric alkyl reaction shown by the formula (8) is in a state of a high enantiomeric excess (for example, about 80%).
  • the asymmetric alkyl compound to be synthesized is in a state where one of the (S) -form or (R) -form included is more than the other.
  • a known separation method may be applied to the obtained asymmetric alkylated product.
  • the resulting asymmetric alkylated product can be separated into the desired optical isomer by liquid phase chromatography using a chiral column or the like, high performance liquid chromatography, or the like.
  • the desired optical isomer can also be obtained from the resulting asymmetric alkylated compound by a natural separation method utilizing crystallization, which utilizes the fact that the (S) form and the (R) form are crystallized at different temperatures. Can be separated.
  • the enzyme that decomposes only one of the (S) -form and (R) -form contained in the obtained asymmetric alkylated compound is used to completely decompose the optical isomer that is not the target. By doing so, the desired optical isomer may be separated.
  • a method of obtaining a diastereomer salt by adding a rotatory base (such as quinine, styrynine, or brucine) or a rotatory acid (such as tartaric acid or bromocamphorsulfonic acid) can also be used.
  • these salts can be separated by fractional crystallization and then separated with an acid or alkali to purify the desired optical isomer.
  • a separation method using a synthetic polymer compound utilizing the difference in adsorption power between the (S) form and the (R) form can also be used.
  • the asymmetric alkyl compound obtained as described above has a high yield and an enantiomeric excess, it is a good precursor of a high-purity optically active amino acid. That is, the asymmetric alkyl compound synthesized through the steps of the present invention and further separated and purified can be converted into various amino acids by subjecting it to hydrolysis treatment.
  • the method used for the hydrolysis at this time is any known method.
  • an asymmetric alkyl compound was produced by obtaining an alkali-treated solid support and a reaction solution, mixing them, and allowing them to stand at room temperature or at a temperature of 120 ° C.
  • an alkali-treated solid support was prepared as follows. 3 g of carrier (alumina, montmorillonite K_10, kaolin) was added to 4 ml of 25% aqueous solution. The mixture was irradiated with ultrasonic waves (42 kHz) for 4 hours. Next, water was removed from this mixture by filtration under reduced pressure using an aspirator (manufactured by Tokyo Rikikiki). The solid support thus obtained was irradiated with a microwave of 2.45 GHz for 15 minutes using a 500 W household microwave oven (EM_LAI, Sanyo Electric). Thereafter, the alkali-treated solid support that had been subjected to the microwave irradiation treatment was finely ground in a mortar. Thus, three kinds of alkali-treated solid supports (alumina / KOH, montmorillonite K-110 / K ⁇ H, and kaolin / K ⁇ H) were obtained.
  • carrier alumina, montmorillonite K_10, kaolin
  • a reaction solution was prepared by dissolving 0.005 mmol of the asymmetric catalyst, 0.05 mmol of the glycine imine ester, and 0.0063 mmol of the alkyl halide in 2 ml of dichloromethane.
  • N-anthracenylmethyl cinchonidium chloride was used as the asymmetric catalyst.
  • N-dimethylmethylene glycine-t-butyl ester was used as the glycine imine ester.
  • alkyl halide any one of 2- (bromomethyl) naphthalene, 2- (butomotinol) parachlorobenzene, and 2- (butomotinol) benzene was used.
  • the desired (S) form or the desired (S) form was obtained by high performance liquid chromatography (HPLC, manufactured by Waters) equipped with a C18 column (length 15 cm, diameter 19 mm).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the product in the (R) form was separated and purified.
  • the product was separated by gradually changing the ratio of methanol: water (v: v) from the initial condition of 60:40 to the final condition of 100: 0.
  • the enantiomeric excess of the obtained product was determined by HPLC (Waters) equipped with a chiral column (DaicelChiralcelOD, length 25 cm, diameter 4.6 cm).
  • R—Br means an alkyl halide
  • a”, “b”, and “c” represent R 3 contained in the above formula (7) representing an alkyl halide.
  • the substituents corresponding to “a”, “b”, and “c” are shown in the following formula (9).
  • carrier means a solid-phase carrier subjected to alkali treatment
  • Mont_K10 refers to montmorillonite K-10.
  • a reaction solution prepared by dissolving 0.005 mmol of the asymmetric catalyst, 0.05 mmol of the glycine imine ester, and 0.084 mmol of the alkyl halide in 0.2 ml of dichloromethane was used.
  • N-dimethylaminomethylene glycine mono-t_butyl ester was used as the glycine imine ester.
  • 2- (bromomethyl) benzene was used as the alkyl halide.
  • the asymmetric catalyst one of HCD-OH and HCD-aryl belonging to cinchonidine-based compounds and HCN-OH belonging to cinchonine-based compounds was used.
  • Karion / K ⁇ H was used as the alkali-treated solid support. 0.51 g of kaolin ZK ⁇ H was added to the above reaction solution, the two were mixed and allowed to stand at 20 ° C., and an asymmetric alkyl compound was synthesized in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 3 below.
  • a reaction solution prepared by dissolving 0.005 mmol of the asymmetric catalyst, 0.05 mmol of the glycine imine ester, and 0.084 mmol of the alkyl halide in 0.2 ml of dichloromethane was used.
  • N-dimethylaminomethylene glycine mono-t_butyl ester was used as the glycine imine ester.
  • 2- (bromomethyl) benzene was used for the alkyl halide.
  • HCD-aryl was used as the asymmetric catalyst.
  • any one of kaolin / K / H, alumina / KOH, montmorillonite K-10ZK ⁇ H, or Celite ⁇ was used as the alkali-treated solid support.
  • 0.51 g of one of the above four types of alkali-treated solid supports was added, and the two were mixed and allowed to stand at 20 ° C.
  • the compound was synthesized. The results are shown in Table 4 below.
  • reaction solution 0.25 ml of dichloromethane was mixed with 0.005 m of the asymmetric catalyst. mol, glycine imine ester (0.05 mmol) and alkyl halide (0.084 mmol) were used. At this time, N-dimethylmethylene glycine mono-t_butyl ester was used as the glycine imine ester. Further, 2- (bromomethyl) benzene was used for the alkyl halide. HCD-aryl was used as the asymmetric catalyst.
  • the mixture was prepared in a volume of 4 ml and prepared in the same manner as in Example 1 above. At this time, any one of a 25% aqueous NaOH solution, a 10% aqueous KOH solution, a 15% aqueous KOH solution, a 20% aqueous KOH solution, a 25% aqueous KOH solution, and a 30% aqueous KOH solution was used as the alkaline solution.
  • an asymmetric alkyl reaction was performed using six types of alkali solutions having different concentrations and types to obtain a product.
  • the time required to complete the reaction was 0.75 to 12 hours.
  • the product yield was 75-89%, and the enantiomeric excess was 81-91%.
  • the time required for completing the reaction, the yield of the product, and the enantiomeric excess were good.
  • the above results indicate that when a 20% to 25% KOH solution is used as the alkaline solution, the desired asymmetric alkyl compound can be produced in a short time, with high yield and high enantiomeric excess. Are shown.
  • a reaction solution prepared by dissolving 0.005 mmol of an asymmetric catalyst, 0.055 mmol of dalisin imine ester, and 0.084 mmol of alkyl halide in a predetermined amount of a solvent was used.
  • N-dimethylmethylglycine_t_butyl ester was used as the glycine imine ester.
  • 2- (buguchimomethyl) benzene was used as the alkyl halide.
  • HCD-aryl was used as the asymmetric catalyst.
  • the above-mentioned predetermined amount of solvent includes 0.2 ml of dichloromethane (CH C1) and 0.1 ml of toluene (PhC)
  • the fifth and seventh values in Table 6 are the results in the case where the mixture of the alkali-treated solid support and the reaction solution became slurry.
  • a reaction solution obtained by dissolving 0.005 mmol of an asymmetric catalyst, 0.055 mmol of dalisin imine ester, and 0.084 mmol of an alkyl halide in 0.2 ml of a solvent was used.
  • the glycine imine ester contains N-dimethylmethyl Nglycine t-butyl ester was used.
  • 2- (buguchimomethyl) benzene was used as the alkyl halide.
  • HC N-OH belonging to the cinchonine compound was used as the asymmetric catalyst.
  • kaolin ZK ⁇ H was used as the alkali-treated solid support.
  • An asymmetric alkyl compound was synthesized in the same manner as in Example 1 by adding 0.5 lg of the alkali-treated solid support to the reaction solution and mixing the two. The results are shown in Table 7 below.
  • a reaction solution prepared by dissolving 0.005 mmol of an asymmetric catalyst, 0.05 mmol of dalisin imine ester, and 0.084 mmol of an alkyl halide in 0.2 ml of a solvent was used.
  • N-dimethylmethylglycine_t_butyl ester was used as the glycine imine ester.
  • 2- (buguchimomethyl) benzene was used as the alkyl halide.
  • HCD-aryl was used as the asymmetric catalyst.
  • Kaolin ZK ⁇ H was used as the alkali-treated solid support. Add 0.5 lg of the alkali-treated solid support to the above reaction solution, mix them, and leave them at 20 ° C, 0 ° C, or -30 ° C. In the same manner as in Example 1, an asymmetric alkyl compound was synthesized. The results are shown in Table 8 below.
  • 0.2 ml of a mixed solvent of toluene and trichloromethane (5: 5) was used as a reaction solution.
  • a solution prepared by dissolving 0.005 mmol of an asymmetric catalyst, 0.05 mmol of glycine imine ester, and 0.084 mmol of alkyl halide was used.
  • N-dimethylmethylene glycine mono-t_butyl ester was used as the glycine imine ester.
  • any one of 2- (buguchi mometinole) naphthalene, 2- (buguchi mometinole) parachlorobenzene, or 2- (bromomethyl) benzene was used.
  • HCD-aryl was used as the asymmetric catalyst.
  • Kaolin ZK ⁇ H was used as the alkali-treated solid support.
  • An asymmetric alkyl compound was synthesized in the same manner as in Example 1 by adding 0.5 lg of the alkali-treated solid support to the reaction solution and mixing the two. The results are shown in Table 9 below.
  • the time required for completing the reaction was 2 to 7 hours. Further, the yield of the product was 67-89%, and the enantiomeric excess was 81-91%. In particular, when 2- (bromomethyl) benzene was used as the alkyl halide, the time required for completing the reaction, the yield of the product, and the enantiomeric excess were good.
  • reaction solution 0.2 mol of a solvent, 10 mol% of an asymmetric catalyst, 0.05 mmol of a glycine imine ester, and 0.084 mmol of an alkyl halide were each used. The dissolved one was used. At this time, N-dimethylmethylenedalicin-t-butyl ester was used as the glycine imine ester. Furthermore, 2- (butane benzoyl) benzene was used as the alkyl halide.
  • the asymmetric catalyst HCD-aryl belonging to a cinchonidine-based compound was used.
  • solvent a mixed solvent of toluene and trichloromethane (5: 5) was used.
  • Kaolin ZK ZH was used as the alkali-treated solid support.
  • a method for preparing the alkali-treated solid support in this example will be described.
  • 25 g of 3g carrier (kaolin). / oKOH aqueous solution was added to 4 ml. This mixture was irradiated with ultrasonic waves (42 kHz) for 4 hours.
  • ultrasonic waves 42 kHz
  • the mixture was subjected to moisture removal at 95 ° C. for 2 hours under reduced pressure to partially remove moisture.
  • an alkali-treated solid support in a wet state was obtained.
  • solid phase in Table 10 corresponds to the above-mentioned alkali-treated solid support in a dry state.
  • the “solid phase (wet)” corresponds to the above-mentioned alkali-treated solid support wetted with water.
  • Liquid corresponds to a case where an asymmetric alkyl reaction is performed between a solvent phase and an aqueous phase (interface) by a conventional method without using an alkali-treated solid support.
  • the asymmetric alkylation reaction was carried out at a reaction temperature of 20 ° C between the solvent phase and the aqueous phase (interface) by the conventional method without using the alkali-treated solid support.
  • the time required for completing the asymmetric alkylation reaction is shorter than when the alkali-treated solid support in a dry state is used, but this is because HCD-aryl is used as an asymmetric catalyst. Only when used.
  • a reaction solution obtained by dissolving 10 mol% of an asymmetric catalyst, 0.05 mmol of glycine imine ester, and 0.084 mmol of alkyl halide in 0.2 ml of a solvent was used.
  • N-dimethylmethylenedalicin-t-butyl ester was used as the glycine imine ester.
  • 2- (butane benzoyl) benzene was used as the alkyl halide.
  • HCD-aryl belonging to a cinchonidine-based compound was used as the asymmetric catalyst.
  • a mixed solvent of toluene and trichloromethane (5: 5) or a mixed solvent of toluene and dichloromethane (3: 7) was used as the solvent.
  • kaolin / KOH was used as the alkali-treated solid support.
  • 3 g of the carrier (kaolin) was added to 4 ml of a 25% KOH aqueous solution. This mixture was irradiated with ultrasonic waves (42 kHz) for 4 hours.
  • solid phase in Table 10 corresponds to the above-mentioned alkali-treated solid support in a dry state.
  • the “solid phase (wet)” corresponds to the above-mentioned alkali-treated solid support in a wet state.
  • Kaolin / KOH was used as the alkali-treated solid support.
  • an alkali-treated solid support in a wet state with water was prepared.
  • the water removal time under a reduced pressure environment using a rotary evaporator was appropriately set so that the percentage of water in the alkali-treated solid support in a wet state was 0 to 18%.
  • the time required for completing the reaction is 0.033 0.25 hours, and the alkali-treated solid phase carrier in a dry state is Compared to the case of using, it decreased more markedly (see Table 10, No. 10-14).
  • the time required for completing the reaction is 0.033 hours, and Compared to the case where the carrier was used, it was reduced by almost 1/60.
  • the reaction solution was prepared by dissolving 2 mol% (0.001 mmol) of the asymmetric catalyst, 0.05 g of the glycine imine ester, and 0.084 mmol of the alkyl halide in a solvent.
  • a solvent 0.05 g of the glycine imine ester
  • N-dimethylmethylenglycine_t_butyl ester was used as the glycine imine ester.
  • alkyl halides include 2- ( (Lomomethyl) benzene was used.
  • S, S-NASB was used as the asymmetric catalyst.
  • the solvent may be a mixed solvent of toluene (PhCH) -dichloromethane (7: 3) or toluene dichloride.
  • a mixed solvent of chloromethane (5: 5) was used.
  • Kaolin ZKOH was used as the alkali-treated solid support.
  • an alkali-treated solid support in a wet state with water was prepared.
  • the water removal time under a reduced pressure environment using a rotary evaporator was appropriately set so that the percentage of water in the alkali-treated solid support in the water-wet state was 018%.
  • the method for producing an asymmetric alkyl compound of the present invention can be used for producing an asymmetric alkyl compound.
  • the asymmetric alkyl compound can be, for example, a precursor of an amino acid having high optical purity. Therefore, the present invention can be used in various industries such as the pharmaceutical industry, the food industry, and the agricultural industry.

Abstract

　本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、グリシンイミンエステル、ハロゲン化アルキル、および不斉合成反応を進行させる触媒作用を有する不斉触媒を含む反応溶液を、無機化合物からなる固相担体をアルカリ性の物質で処理してなるアルカリ処理固相担体に混合することにより、不斉合成反応を行う合成工程を含むことを特徴としている。こうして取得した混合物を室温で放置すれば、混合物に含まれるアルカリ処理固相担体において、不斉触媒によって触媒されるグリシンイミンエステルとハロゲン化アルキルとの間の不斉アルキル化反応が、約１時間以内に完了し、高収率で高光学純度の不斉アルキル化合物を得ることが出来る。したがって、溶媒の撹拌を必要とせず、不斉アルキル化反応が短時間で効率的かつ安定に完了し、なおかつ高収率で高光学純度の不斉アルキル化合物を合成できる、不斉アルキル化合物の製造方法を提供することができる。

Description

明 細 書
アルカリ処理固相担体を用いた不斉アルキル化合物の製造方法およびこ の方法で用いられるアルカリ処理固相担体
技術分野
[0001] 本発明は、光学活性アミノ酸の原料となる不斉アルキル化合物の製造方法に関す るものであり、特に、アルカリ処理した固相担体において不斉触媒を用いて不斉アル キル化合物を製造する方法に関するものである。
背景技術
[0002] 光学活性アミノ酸は、食料品の原料や、医薬品の合成中間体として、幅広く用いら れている。例えば、 L体の光学活性アミノ酸は、動物にとって重要な栄養源であり、そ の一方、その光学異性体である D体の光学活性アミノ酸は、医薬品の原料として、近 年その必要性や重要性が高まっている。したがって、これらの L体や D体の光学活性 アミノ酸を選択的に合成する方法を確立することは、工業的に重要な課題となってい る。
[0003] 光学活性アミノ酸を最終的に取得することを目的とした方法として、近年よく用いら れている方法に、相間移動触媒（phase-transfer catalysis)を用いた、グリシンイミンェ ステルの不斉アルキル化反応による、不斉アルキルィ匕合物の合成方法がある。この 合成方法では、互いに溶け合わない 2種類の溶媒を用い、これらの溶液間を相間移 動触媒が行き来することにより、グリシンィミンエステルのアルキル化反応が繰り返し 行われ、不斉アルキル化合物が次々と合成される。以下では、天然アルカロイドの一 種でありシンコニン塩基を不斉触媒として用い、グリシンィミンエステルとハロゲン化ァ ルキルとを原料として、光学的に純粋な p— (4一クロ口フエニル)ァラニンを最終生成 物として取得する例を挙げて、このような合成方法の詳細を説明する。
[0004] この合成方法では、互いに溶け合わない溶媒として、水とジクロロエタンを用いる。
このとき、水相には NaOHを溶解し、ジクロロェタン相にはシンコニン塩基とグリシンィ ミンエステル、さらにハロゲン化アルキルを溶解する。次に、これらの溶媒を撹拌して 混ぜ合わせる。すると、ジクロロェタン相において、シンコニン塩基が不斉触媒として 働き、グリシンィミンエステルとハロゲン化アルキルとの間に不斉アルキル化反応が起 こる。
[0005] この反応によって、グリシンィミンエステルとハロゲン化アルキルから、高光学純度 の不斉アルキル化合物が生成される。また、このとき、シンコニン塩基は共役酸に変 換され、イオン性となって水相に移動する。すると、水相に溶解している NaOHによつ て、イオン性のシンコニンは中性型のシンコニン塩基に再生され、再びジクロロエタン 相に移動する。ジクロロェタン相に戻ったシンコニンは再び、不斉アルキル化反応を 触媒する。
[0006] このような一連の反応プロセスを繰り返し行うことにより、従来技術の不斉アルキル 化合物の合成方法では、高収率で高光学純度の不斉アルキル化合物を合成できる 。このとき、得られる不斉アルキル化合物は、（R)体または（S)体のうち、一方の光学 異性体をより多く含んでいる。したがって、その中から、光学的に純粋な不斉アルキ ル化合物を、例えば再結晶により分離して取得することが出来る。さらに、こうして取 得した光学的に純粋な不斉アルキルィ匕合物を、例えば加水分解することにより、任 意のアミノ酸を合成することができる。
[0007] このような手法を用いた不斉アルキル化合物の合成方法は、例えば、 O ' Donnell, M. J. ; Wu, S.; Hoffman, C. Tetrahedron, Vol 50， 4507-4518, 1994 (以下、従来例 1 とする）および Lygo, B. ; Wainwright, P.G. Tetrahedron Lett., Vol 38, 8595-8598， 1997 (以下、従来例 2とする）に開示されている。
[0008] しかし、従来例 1および 2に開示されているような従来技術では、短時間で効率的に 不斉アルキル化合物を合成できないという問題点があった。
[0009] 例えば、従来の方法では、ジクロロェタン相と水相の相間（界面）で不斉アルキル化 反応が行われる。したがって、この反応が効率的に行われるように界面の面積を出来 る限り上昇させる必要があり、その実現のため、水とジクロロェタンとが混在した溶媒 を、連続的に激しく撹拌する必要があった。その結果、撹拌の不均一性が原因となつ て、不斉アルキル化反応が不安定に行われるという問題が生じていた。また、高収率 の生成物を取得するために、長時間（20時間以上)の撹拌が必要になるという問題も 生じていた。さらに、不斉アルキルィ匕反応によって得られた生成物を抽出する際、反 応に用いた溶媒とは異なる多量の別種の溶媒を用いる必要性があつたため、抽出作 業が煩雑になるという問題も生じていた。
発明の開示
[0010] 本発明は上記従来の問題点に鑑みてなされたものであり、その目的は、従来技術 のように長時間で激しい溶媒の撹拌を必要とせず、不斉アルキルィヒ反応が短時間で 効率的かつ安定に完了し、なおかつ高収率で高純度の不斉アルキル化合物を製造 できる、不斉アルキル化合物の製造方法およびこの方法に用いられるアルカリ処理 固相担体を提供することにある。
[0011] 本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、上記課題を解決するために、グ リシンィミンエステルとハロゲン化アルキルとの不斉合成反応により不斉アルキル化 合物を製造する不斉アルキル化合物の製造方法であって、グリシンィミンエステル、 ハロゲン化アルキル、および不斉合成反応を進行させる触媒作用を有する不斉触媒 を含む反応溶液を、無機化合物からなる固相担体をアルカリ性の物質で処理してな るアルカリ処理固相担体に混合することにより、不斉合成反応を行う合成工程を含む ことを特徴としている。
[0012] また、本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、さらに、上記混合は、上記 アルカリ処理固相担体の表面に上記反応溶液が薄膜状に保持されるようになされる ことを特徴としている。
[0013] また、本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、さらに、上記混合は、上記 反応溶液を上記アルカリ処理固相担体に滴下することにより行われることを特徴とし ている。
[0014] また、本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、さらに、上記アルカリ処理 固相担体は粉末状であることを特徴としてレ、る。
[0015] また、本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、さらに、上記混合の後、上 記反応溶液と上記アルカリ処理固相担体との混合物を乾燥させてからマイクロ波照 射処理を行うことを特徴としてレ、る。
[0016] また、本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、さらに、上記固相担体とし て、粘土鉱物および無機酸化物の少なくとも何れかが用いられることを特徴としてい る。
[0017] また、本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、さらに、上記無機酸化物 は金属酸化物およびケィ素酸化物の少なくとも何れかであることを特徴としている。
[0018] また、本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、さらに、上記固相担体は、 アル
ミナ、カオリン、カオリナイト、モンモリロナイト、ベントナイト、セライト、ゼォライト、およ びケィ藻土からなる群より選択される少なくとも何れ力、 1種であることを特徴としている
[0019] また、本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、さらに、上記固相担体を 処理するためのアルカリ性の物質として、アルカリ性化合物の水溶液が用いられるこ とを特徴としている。
[0020] また、本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、さらに、上記アルカリ性化 合物として、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物が用いられることを特 徴としている。
[0021] また、本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、さらに、上記アルカリ処理 固相担体は、固相担体をアルカリ性化合物の水溶液で処理する処理段階の後に、 処理後の固相担体を乾燥させる乾燥段階を含む調製方法により得られるものである ことを特徴としている。
[0022] また、本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、さらに、上記乾燥段階で は、処理後の固相担体をマイクロ波照射処理により乾燥することを特徴としている。
[0023] また、本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、さらに、上記アルカリ処理 固相担体は、固相担体をアルカリ性化合物の水溶液で処理する処理段階の後に、 処理後の固相担体を水湿潤状態にする水湿潤段階を含む調製方法により得られる ものであることを特徴としてレ、る。
[0024] また、本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、さらに、上記水湿潤段階 にて、処理後の固相担体の水分が 0. 1— 50重量％になるように、水分を除去するこ とを特徴としている。
[0025] また、本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、さらに、上記不斉触媒は、 シンコニジン系化合物またはシンコニン系化合物であることを特徴としている。
[0026] また、本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、さらに、上記不斉触媒は、 シンコニジン系化合物またはシンコニン系化合物であることを特徴としている。
[0027] また、本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、さらに、上記不斉触媒は、 シンコニンまたは塩化 N—アントラセニルメチルシンコニジゥムであることを特徴として いる。
[0028] また、本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、さらに、上記不斉触媒は、
N-スピロ型四級アンモニゥム塩であることを特徴としている。
[0029] また、本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、さらに、上記グリシンィミン エステルは、次に示す式（6)
(R1) C = N_CH -COO-R2- · · (6)
(ただし、式中、 R1および R2は 1価の有機基を示す）
で表される構造を有するものであることを特徴としている。
[0030] また、本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、さらに、上記式（6)におい て R1で示される有機基が、芳香族構造を含む芳香族基であることを特徴としている。
[0031] また、本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、さらに、上記式（6)におい て R2で示される有機基が、炭素数 3以上で側鎖を含むことを特徴としている。
[0032] また、本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、さらに、上記 R2で示される 有機基が t ブチル基 (メチルプロピル基）であることを特徴としている。
[0033] また、本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、さらに、上記グリシンィミン エステルが、 N—ジメチルフエニルメチレングリシン t ブチルエステルであることを特徴 としている。
[0034] また、本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、さらに、上記ハロゲン化ァ ルキルは、次に示す式（7)
R -X- . . (7)
(ただし、式中、 R3は 1価の有機基を示し、 Xはハロゲン原子を示す）で表される構造 を有するものであることを特徴としている。
[0035] また、本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、さらに、上記ハロゲンが臭 素（Br)、フッ素（F)、ヨウ素（I)、または、塩素（C1)であることを特徴としてレ、る。
[0036] また、本発明に係る不斉アルキル化合物の製造方法は、さらに、上記 R3で示される 有機基が、アルキル基であることを特徴としている。
[0037] また、本発明に係るアルカリ処理固相担体は、上記の不斉アルキル化合物の製造 方法における合成工程に用いられ、無機化合物からなる粉末状の固相担体をアル力 リ性化合物の水溶液で処理した後に、マイクロ波照射処理により乾燥してなることを 特徴としている。
[0038] また、本発明に係るアルカリ処理固相担体は、上記の不斉アルキル化合物の製造 方法における合成工程に用いられ、無機化合物からなる粉末状の固相担体をアル力 リ性化合物の水溶液で処理した後に、水湿潤状態にしてなることを特徴としてレ、る。
[0039] また、本発明に係るアルカリ処理固相担体は、上記の不斉アルキル化合物の製造 方法における合成工程に用いられ、無機化合物からなる粉末状の固相担体をアル力 リ性化合物の水溶液で処理した後に、水分が 0. 1— 50重量％になるように除去して なることを特 ί数としている。
[0040] また、本発明に係るアルカリ処理固相担体は、さらに、上記合成工程の終了後、洗 浄用溶媒で洗浄し乾燥または水湿潤状態にすることによって再利用可能な状態とな つてレ、ることを特徴としてレ、る。
[0041] また、本発明に係るアルカリ処理固相担体は、さらに、上記洗浄用溶媒が、上記反 応溶液に用いられる溶媒であることを特徴としてレ、る。
[0042] 以上のように、本発明の不斉アルキル化合物の製造方法は、アルカリ処理した固相 担体にぉレ、て不斉アルキル化反応を行う構成であるため、従来技術で必須であった 溶液の長時間に及ぶ撹拌を必要とせず、数分力 約 1時間という短時間で、不斉ァ ルキル化合物を高収率かつ高光学純度で製造できるという効果を奏する。
[0043] 本発明のさらに他の目的、特徴、および優れた点は、以下に示す記載によって十 分わかるであろう。
発明を実施するための最良の形態
[0044] 以下に、本発明の一実施形態を詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形 態に限定されるものではない。 [0045] 本発明による、不斉アルキル化合物の製造方法は、グリシンィミンエステル、ハロゲ ン化アルキル、および不斉合成反応を進行させる触媒作用を有する不斉触媒を含む 反応溶液を、無機化合物からなる固相担体をアルカリ性の物質で処理してなるアル カリ処理固相担体に混合することにより、不斉合成反応を行う合成工程を含むことを 特徴としている。そこで、本発明において用いられる（I)アルカリ処理固相担体、（II) 反応溶液、および (III)これらの混合について、以下に詳細に説明する。
[0046] (I)アルカリ処理固相担体
本発明で使用可能なアルカリ処理固相担体は、無機化合物からなる固相担体をァ ルカリ性の物質で処理してなることを特徴としている。そこで、本発明で使用可能な固 相担体、そのアルカリ処理、およびアルカリ処理の際に適用可能な超音波照射処理 や乾燥処理について、以下に詳述する。
[0047] <使用可能な固相担体 >
本工程でアルカリ処理される固相担体は、無機化合物からなるものであれば、任意 のものでよい。その構造や組成は任意であればよぐ表面上に水酸化ナトリウムなど のアルカリが吸着できる性質を有していればよい。また、この固相担体は純物質であ つてもよく、混合物であってもよい。例えばこの固相担体の具体例としては、金属酸化 物、金属フッ化物、半導体 (ケィ素等）の酸化物を挙げることができる。これら化合物 は単独で用いてもよいし 2種類以上を組み合わせた混合物として用いてもよい。混合 物の例としては、上記化合物を含む粘土鉱物や、あるいはセラミックスを挙げることが できる。
[0048] 固相担体のより具体的な例としては、アルミナ、酸化チタン、カオリン、カオリナイト、 モンモリロナイト、ベントナイト、セライト、ゼォライト、ケィ藻土などが挙げられる力 こ れらに限定されるものではなレ、。もちろんこれら化合物や鉱物は単独で用いてもよい し 2種類以上を組み合わせた混合物として用いてもよい。また、後述する不斉アルキ ル化反応を効率的かつ速やかに行わせるため、この固相担体の総表面積は出来る だけ広い方が好ましレ、。そのため、この固相担体は、例えばウレタン状の細かい網目 状構造を有してレ、ることが好ましレ、。
[0049] <固相担体のアルカリ処理 > 上記の固相担体をアルカリ性の物質で処理する場合には、公知の手法を用いれば よレ、。このアルカリ処理で使用するアルカリ性の物質は、任意のアルカリ性化合物で あればよい。アルカリ化合物の例を挙げると、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の 水酸化物などがあるが、これらに限定されるものではなレ、。
[0050] また、使用するアルカリ化合物は、強アルカリ性であることが好ましい。これにより、 アルカリ処理を確実かつ十分に行うことが出来るからである。このような強アルカリ性 の化合物の例を挙げると、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸 化セシウム等がある力 S、これらに限定されるものではない。
[0051] また、このアルカリ処理を実現する処理法は、固相担体にアルカリを結果的に吸着 させることが出来る手法であれば、任意の処理法でよい。例えば、気化した上記のァ ルカリ化合物を、固相担体に吹き付けることによって、アルカリ処理を行うことが出来 る。
[0052] なお、固相担体を強アルカリの水溶液に浸すことによってアルカリ処理を行うことが 好ましレ、。その際、水溶液中のアルカリ化合物の濃度は、 10%— 50%の範囲内であ ることが好ましぐ 20%— 25%の範囲内であることがさらに好ましい。この範囲内の濃 度であれば、固相担体に十分にアルカリ処理がなされるからである。なお、固相担体 をアルカリ処理する時間は任意でょレ、が、 4時間以上の時間をかけ、固相担体全体 に十分にアルカリ処理を行うこと好ましい。このようにすれば、アルカリ処理固相担体 における不斉アルキルィ匕反応力 より効率的に行われるからである。
[0053] また、固相担体に対するアルカリ処理は、一度のみならず何度行ってもよい。固相 担体をアルカリ水溶液に浸してアルカリ処理する場合には、後述の乾燥処理を施し て固相担体をレ、つたん乾燥させたあと、再びアルカリ水溶液に浸してアルカリ処理を 行うことを繰り返せば、後述の不斉アルキルィ匕反応をより効率的かつ短時間に完了さ せることが可能なアルカリ処理固相担体を得ることができる。
[0054] <超音波照射処理 >
なお、上記のようにアルカリ水溶液を用いてアルカリ処理を行う固相担体に対して は、アルカリ処理中に超音波を照射することが好ましい。この超音波照射処理により、 固相担体内部にまでアルカリ水溶液が浸透し、固相担体全体にアルカリ処理が行わ れるからである。超音波照射を行うには、任意の超音波発生器を使用すればよい。ま た、照射する超音波の周波数や強度、および照射時間は任意で良いが、例えば 42k Hzの超音波を 70Wで 4時間、照射すれば、固相担体全体を十分にアルカリ処理す ること力 Sできる。
[0055] <乾燥処理 >
固相担体をアルカリ水溶液でアルカリ処理する場合には、アルカリ処理段階後の固 相担体から水分を蒸発させて乾燥させる必要がある。この水分蒸発には、任意の公 知手法を用いればよい。例えば、アルカリ処理した固相担体を適当な時間、減圧環 境下に放置することによって、固相担体から水分を蒸発させることができる。このとき、 減圧環境を実現するには、公知の手法や器具を用いればよぐ例えばガラス器具内 の密封空間からァスピレーターを用いて空気を吸引することにより、減圧環境を実現 できる。
[0056] 他にも、水分子を気化させるために十分な温度の熱を、水分を含んだアルカリ処理 固相担体に与えることによつても、水分を蒸発させることができる。その際、アルカリ処 理固相担体に対して、例えば、高熱の空気や不活性化ガス等を吹き付けたり、あるい は赤外線やマイクロ波を放射すればょレ、。
[0057] その中でも好ましいのは、アルカリ処理後の固相担体に、マイクロ波を照射すること である。このマイクロ波照射処理によって、固相担体内部に浸透している水分子がマ イク口波エネルギーを吸収して熱運動を起こして気化するため、固相担体に含まれる 水分を完全に蒸発させて乾燥させることができるからである。
[0058] その際、固相担体にマイクロ波を放射するためには任意の公知手法を用いればよ ぐ例えば家庭用電子レンジを用いて実現できる。なお、アルカリ処理固相担体に照 射するマイクロ波のワット数、周波数、および照射時間は任意でよぐマイクロ波照射 処理の対象となる固相担体の形状や分量等の諸性質に応じて、適宜最適な条件に 設定すればよい。例えば、 3gの塊状のアルカリ処理固相担体をマイクロ波照射処理 によって乾燥させる場合、 500W、 2. 45GHzのマイクロ波を 15分照射すれば、当該 担体に含まれる水分を完全に蒸発させることができる。
[0059] <水湿潤処理 > また、固相担体をアルカリ水溶液でアルカリ処理する場合には、固相担体をアル力 リ性化合物の水溶液で処理する処理段階の後に、処理後の固相担体を水湿潤状態 にしてもよい。上記「水湿潤状態」とは、アルカリ水溶液でアルカリ処理された固相担 体において、水分が部分的に除去された状態のことをいう。この水湿潤状態にするに は、任意の公知手法を用いればよレ、。例えば、アルカリ処理した固相担体を適当な 時間、減圧環境下に放置することによって、固相担体から水分を部分的に蒸発させ ること力 sできる。このとき、減圧環境を実現するには、公知の手法や器具を用いれば よぐ例えばガラス器具内の密封空間からァスピレーターを用いて空気を吸引するこ とにより、減圧環境を実現できる。
[0060] また、水湿潤処理においては、アルカリ処理された固相担体の水分が 0. 1 50重 量％になるように、水分を除去することが好ましい。アルカリ処理された固相担体の水 分が 50重量％を超えた状態で水分を除去した場合、固相担体力 Sスラリー状になり、 反応溶液と混じりあわないため好ましくない。また、アルカリ処理された固相担体の水 分を 0. 1重量％以下にまで除去すると、不斉反応が遅くなるため好ましくない。
[0061] さらに、アルカリ処理された固相単体の水分は、後述する溶媒の種類に応じて、 0.
1一 50重量％の範囲内で、適宜設定することができる。例えば、トルエン一トリクロロメ タン混合溶媒（5 : 5)を用いた場合、アルカリ処理された固相担体の水分が 0. 5— 16 重量％になるように水分を除去することがさらに好ましぐ 4一 14重量％になるように 水分を除去することが特に好ましい。
[0062] なお、アルカリ処理固相担体を減圧環境下で放置する時間は、水湿潤状態になれ ば、任意でよぐ部分的な水分除去の対象となる固相担体の形状や分量等の諸性質 に応じて、適宜最適な条件に設定すればよい。例えば、 3gの塊状のアルカリ処理固 相担体の水分を、ロータリーエバポレーターによって、水分が 4一 14重量％になるよ うに除去させる場合、 15 20時間減圧環境下で放置すれば、当該担体に含まれる 水分を 4一 14重量％にすることができる。
[0063] 他にも、アルカリ処理した固相担体を水湿潤状態にするために（1)マイクロ波を短 時間照射する（2)アルカリ処理した固相担体を完全に乾燥した後、水を添加する等 の方法が挙げられる。 [0064] <使用回数 >
以上のようにして取得できるアルカリ処理固相担体は、後述する不斉アルキル化反 応に、繰り返して何度も使用できる。使用回数に特に制限はなぐ固相担体を上記の ようにして一度アルカリ処理すれば、不斉アルキルィ匕反応に用いた後、反応溶液を 洗い流して乾燥あるいは水湿潤状態にさせれば、例えば 10回程度、繰り返して不斉 アルキル化反応に使用できる。
[0065] (II)反応溶液
本発明による不斉アルキル化合物の製造方法では、上記のアルカリ処理固相担体 と混合する反応溶液として、グリシンィミンエステル、ハロゲン化アルキル、および不 斉合成反応を進行させる触媒作用を有する不斉触媒を含む反応溶液を使用する。 そこで、この反応溶液に使用可能な溶媒、グリシンィミンエステル、ハロゲン化アルキ ノレ、および不斉触媒、ならびにこれらを使用して調製する反応溶液の調製方法につ いて、以下に詳述する。
[0066] く不斉触媒等を溶解する溶媒 >
反応溶液に使用する溶媒は、後述の不斉触媒、グリシンィミンエステル、およびハ ロゲン化アルキルを、何れも溶解させることができる性質を有する溶媒であれば、任 意のものでよい。このような溶媒として、例えば、ジェチルエーテル、ジメチルエーテ ノレ、ビュル
エーテル、ジォキサン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、グリコールジメチ ノレエーテノレなどのエーテノレ類；トノレエン、ベンゼン、キシレン、へキサン、シクロへキ サンなどの炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン 酸トリアミドなどのアミド類；氷酢酸、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、ジクロロメタ ン、トリクロロメタンもしくはピリジン等を使用でき、これら溶媒を 2種類以上混合したも のも使用可能である。
[0067] 上記溶媒を 2種類以上混合したものを用いる場合、溶媒として、トノレエン―ジクロロメ タン混合溶媒、トルエン一トリクロロメタン混合溶媒、または、トルエン一シアン化メタン 混合溶媒などが挙げられる。特に、後述する実施例 6に示すように、溶媒としてトルェ ン一トリクロロメタン混合溶媒を用いる場合、混合比率を 5 : 5とすることで、 目的とする 不斉アルキル化合物を短時間で、高収率かつ高鏡像体過剰率で製造できる。
[0068] また、上記溶媒としては、液体状になっていれば、特に限定されるものではなぐ液 体中に固体粒子が分散して懸濁液の状態であるスラリー状であってもよい。
[0069] <不斉触媒 >
反応溶液に含まれる不斉触媒、すなわち反応溶液に使用する溶媒に溶解する不 斉触媒は、不斉合成反応を進行させる触媒作用を有する不斉触媒であれば、任意 のものでよい。さらに、グリシンィミンエステルとハロゲン化アルキルとの間の不斉アル キル化反応を促進できる性質の触媒であればよい。このような不斉触媒として、例え ばバイナフトール、ロジウム錯体、モリブデン錯体、天然アルカロイドであるシンコニン およびシンコニジン、あるいは、 N-スピロ型四級アンモニゥム塩を挙げることができる が、これらに限定されるものではない。
[0070] 特に、上記不斉触媒は、シンコニジン系化合物またはシンコニン系化合物であるこ とが好ましい。 「シンコニジン系化合物」または「シンコニン系化合物」とは、その化学 構造中に、シンコニジンまたはシンコニンの化学構造を有する化合物のことをいう。
[0071] また、これらの不斉触媒に何らかの残基を結合させて塩とし、相間移動型の触媒と してもよレ、。例えば、シンコニジンにアントラセンを結合した塩化 N—アントラセニルメ チルシンコニジゥム（HCD- ANT)、ナフタレンにシンコニジンを 2つ結合した HCD- OH、 HCD-OHの OH基をァリノレ基に置換した HCD-ァリノレ、または、ナフタレンに シンコニンを 2つ結合させた HCN- OHを、本発明において不斉触媒として用いるこ とが出来る。なお、ここでいう「HCD」とは、シンコニジン系化合物を表わし、「HCN」 とは、シンコニン系化合物を表わす。上記の HCD- ANT、 HCD-〇H、 HCD-ァリル 、及び、 HCN-OHをそれぞれ、以下の構造式（1)、構造式（2)、構造式（3)、構造 式 (4)に示す。 [0072] [化 1]
Figure imgf000014_0001
(3) (4) さらに、 N-スピロ型四級アンモニゥム塩に属する N-スピロ型 C2対称キラル四級ァ ンモニゥムブロマイド（以下、 s,s-NASBと記す）を以下の構造式（5)に示す。
[0073] [化 2]
Figure imgf000014_0002
(5)
なお、本工程で溶媒に溶解する不斉触媒の絶対配置によって、後述の混合工程に ぉレ、て不斉合成される不斉アルキル化合物の、絶対配置（ (R)体または（S)体）が決 定される。例を挙げると、合成される不斉アルキル化合物は、不斉相間移動触媒とし ：ニン、 HCN-〇H、または、 s,s - NASBを使用した場合には（R)体となり、 H CD- ANT、 HCD-OH、または、 HCD-ァリルを使用した場合には（S)体となる。
[0074] 目的とする不斉アルキル化合物が（S)体である場合、後述する実施例 3に示すよう に、不斉触媒として HCD-ァリルを用いることが好ましい。こうすることで、 目的とする 不斉アルキル化合物を短時間で、高収率かつ高鏡像体過剰率で製造できる。 目的 とする不斉アルキル化合物が (R)体である場合、後述する実施例 3及び 13に示すよ うに、不斉触媒として、 HCN-〇H、または、 S,S-NASBを用いることが好ましい。
[0075] なお、本発明で使用する不斉触媒は、市販品を入手するか、または公知の手法で 合成することにより、調製することができる。
[0076] <グリシンィミンエステル >
反応溶液に含まれるグリシンィミンエステル、すなわち反応溶液に使用する溶媒に 溶解するグリシンィミンエステルは、以下の化学式（6)で表される化合物であることが 好ましい。
[0077] (R1) C = N-CH -COO-R2- · · (6)
ただし、式 (6)中、 R1および R2は、 1価の有機基を示す。また、 R1で示される有機基 は、合成される不斉アルキルィヒ合物のアミノ基を保護できる任意の置換基であること が好ましい。例えば R1で示される有機基は、フエニル基、ビフエ二ル基、ナフチル基、 フリル基、アルキル基、ニトロ基、あるいはシァノ基であればよいが、これらに限定され るものではない。その中でも、アミノ基を安定して保護できるため、フエニル基ゃビフ 工ニル基などの、芳香族構造を有するアルキル基であることが好ましレ、。
[0078] また、式（6)中、 R2で示される有機基は、合成される不斉アルキル化合物のカルボ キシル基を保護できる任意の置換基であることが好ましレ、。例えば R2で示される有機 基は、ブチル基、プロピル基、ベンジル基、あるいはナフチルメチル基であればょレ、 が、これらに限定されるものではない。
[0079] また、 R2で示される有機基は、置換基の中でも、炭素数が 3以上で側鎖を含むこと が好ましい。このような、立体構造に三次元的な広がりを有した置換基であれば、不 斉アルキルィ匕合物のカルボキシル基をより安定して保護できるからである。このような 置換基の挙を挙げると、カルボキシル基に直接結合する炭素原子に、 3つの他の置 換基が結合した構造を有する、第三級置換基がある。この第三級置換基には、例え ば t一ブチル基が該当する。
[0080] なお、式（6)によって表されるグリシンィミンエステルは、以下に説明するハロゲン化 アルキルと共に不斉アルキル化反応が起こる化合物であれば、どのような組成であつ てもよレ、。例えば、本発明では、グリシンィミンエステルとして N—ジフヱニルメチレング リシン t_ブチルエステルや、あるいは N—ビス（4—フエニル）メチレングリシン— iso—プ 口ピルエステル等を使用できる。
[0081] また、本発明で使用するグリシンィミンエステルは、市販品を入手するか、または公 知の手法で合成することにより、調製することができる。
[0082] <ハロゲン化アルキル >
反応溶液に含まれる、すなわち、反応溶液に使用する溶媒に溶解するハロゲンィ匕 アルキルは、以下の式（7)で表される化合物であることが好ましい。
[0083] R -X- · · (7)
ただし、式（7)中、 R3は 1価の有機基を示し、 Xはハロゲン原子を示す。 R3で示される 有機基は、任意のアルキル基であることが好ましい。また、なかでも、 R3で示される有 機基を、本発明で合成する不斉アルキル化合物を基に、最終的に取得したいァミノ 酸に含まれる置換基に合わせたアルキル基にすることが好ましい。すなわち、 R3で示 される有機基は、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、アミル基、へキ シル基、ベンジル基、ナフチルメチル基、またはエステル基とすることができる力 こ れらに限定されるものではない。
[0084] なかでも、 R3で示される有機基は、芳香族構造を含むアルキル基 (ベンジノレ基、ナ フチルメチル基等）であることが好ましい。さらに、 R3で示される有機基は、上記のァ ルキル基に含まれる水素力 S、任意の他の置換基やハロゲン元素に置換されたもので あってもよレ、。例えば、 R3で示される有機基は、フヱニル基のパラ位置にある水素が 塩素（C1)に置換されてレ、るパラクロロべンジノレ基とすることもできる。
[0085] また、式（7)中、 Xで示される原子は、任意のハロゲン原子であればよレ、。すなわち 、 Xで示される原子は、フッ素（F)、塩素（C1)、臭素（Br)、またはヨウ素（I)とすること ができる。不斉アルキルィ匕反応が効率的に行われるため、この Hで示される原子は 臭素（Br)であることが好ましい。すなわち、本発明で用いるハロゲン化アルキルは、 アルキルブロミドことが好ましレ、。
[0086] なお、式（7)によって表されるハロゲン化アルキルは、上述のグリシンィミンエステル と共に不斉アルキル化反応を起こす化合物であれば、任意のものであってよい。本 発明で使用可能なハロゲン化アルキルの例を挙げると、 2—(ブロモメチル）ナフタレン 、 1—(ブ口モメチノレ）— 4_クロ口ベンゼン、またはブロモメチルベンゼン等がある。
[0087] また、本発明で使用するハロゲン化アルキルは、市販品を入手するか、または公知 の手法で合成することにより、調製することができる。
[0088] <反応溶液の調製 >
反応溶液を調製するには、上記の溶媒に、不斉触媒、グリシンィミンエステル、およ びハロゲンィ匕アルキルを、公知手法を用いて溶解すればよい。このとき使用する溶媒 は、一種類の純粋溶媒として用いてもよぐまた、互いに溶け合うなら、複数の溶媒を 混合した混合溶媒として用いても良い。一方、溶媒に溶解させるグリシンィミンエステ ルおよびハロゲン化アルキルは、それぞれ複数種類ずつであってもよいが、それぞ れー種類ずつに限定する方が、得られる不斉アルキル化合物を分離して精製する手 間を単純化できるため好ましい。
[0089] また、溶媒に溶解する不斉触媒の量は任意でよいが、最終濃度が 0. 01M— 0. 0 5Mの範囲内に収まるようにすることが好ましい。さらに、溶媒に溶解するグリシンイミ ンエステルの量も任意でょレ、が、最終濃度が 0. 1M— 0. 5Mの範囲内に収まるよう にすることが好ましい。なお、溶媒に溶解するハロゲン化アルキルの量も任意でよい 力、最終濃度が 0. 12M— 0. 6Mの範囲内に収まるようにすることが好ましい。
[0090] このとき、溶媒に溶解するグリシンィミンエステルとハロゲン化アルキルとの比率は、 任意の比率であって良いが、モル濃度において 1対 1にすることが好ましい。この比 率にすることによって、両者を無駄に余らせることなく不斉アルキル反応に供与させる ことができるからである。また、溶媒に溶解する不斉触媒の、グリシンィミンエステルま たはハロゲン化アルキルに対する比率は、任意の比率で良いが、 lmol% 20mol %の範囲内であることが好ましい。この範囲内の比率にすることによって、不斉アルキ ル化反応を効率よく触媒できるからである。 [0091] また、以上にようにして調製した反応溶液は、調製直後に使用することが好ましい。 溶解した不斉触媒、グリシンィミンエステル、およびハロゲン化アルキル力 溶媒中に 安定して存在しているからである。なお、調製直後の反応溶媒を極低温 (例えば、 -8 0°C以下)で保存するなど、保存方法を工夫することによって、調製した後に保存した 反応溶液をいつでも使用することができる。
[0092] (III)アルカリ処理固相担体と反応溶液との混合
本発明では、上述のようにして取得できるアルカリ処理固相担体と反応溶液とを混 合する。この混合処理により、不斉合成反応を行う合成工程が実施され、混合物中 のアルカリ処理固相担体において、不斉触媒によって触媒される、グリシンィミンエス テルとハロゲン化アルキルとの間の不斉アルキル化反応が行われる。そこで以下で は、この混合処理において用いるアルカリ処理固相担体の形状および量等の、詳し い条件について説明する。
[0093] <アルカリ処理固相担体の形状および量 >
反応溶液と混合するアルカリ処理固相担体の形状は、任意のものでもよい。例えば 、塊状、粒子状、あるいは粉体状にすることができる。その中でも、総表面積が出来る だけ広くなるような形状であることが好ましい。このような形状にすれば、不斉アルキ ル化反応を効率的かつ速やかに行わせることができるからである。このような形状の 例を挙げると、粉体状がある。なお、アルカリ処理固相担体を粉体状にするには、例 えば乳鉢等で細かく碎けばよい。
[0094] また、反応溶液と混合するアルカリ処理固相担体の使用量も任意であってよぐ 目 的とする不斉アルキルィヒ合物の製造量に合わせて、適宜最適な量とすればょレ、。
[0095] <反応溶液の量 >
アルカリ処理固相担体と混合する反応溶液の量は、任意でよい。すなわち、 目的と する不斉アルキルィヒ合物の製造量に合わせて、適宜最適な量を選択すればよい。こ のとき、アルカリ処理固相担体と反応溶液との混合比は任意でよいが、 lgのアルカリ 処理固相担体に対して 0. 4mlの反応溶液を使用することが、不斉アルキル化反応を 短時間で完了させることができるため好ましい。
[0096] なお、本工程でアルカリ処理固相担体と反応溶液とを混合した後、反応溶液は、ァ ルカリ処理固相担体の表面に、出来るだけ薄ぐかつ均一に塗布された状態になつ ていることが好ましい。例えば、反応溶液は、アルカリ処理固相担体の表面に、薄膜 状に保持されていることが好ましい。このような状態を取ることによって、アルカリ処理 固相担体における不斉アルキルィヒ反応力 S、効率的かつ速やかに進行するからである
[0097] <混合手法 >
また、アルカリ処理固相担体と反応溶液とを混合する手法も、任意の公知手法でよ レ、。例えば、粉砕して粉状にしたアルカリ処理固相担体に、反応溶液を滴下して、そ のまま放置するだけでも力 わない。あるいは、任意形状のカラムに粉状のアルカリ 処理固相担体を詰めたものを用意し、このカラムに反応溶液を連続的に流入してもよ レ、。本発明では、アルカリ処理固相担体と反応溶液とを混合した混合物を放置して 静止状態におくだけで、不斉アルキルィヒ反応が速やかに行われ、完了する。しかし、 混合物をそのまま放置しておくのではなぐミキサーを使用して撹拌したり、あるいは 振盪機を使用して振盪したりしてもよい。
[0098] <その他の条件 >
混合物において不斉アルキル化反応が完了するには、室温では最低 1時間あれば よい。なお、その間、混合物に含まれる反応溶液の溶媒が蒸発して、アルカリ処理固 相担体が乾燥しない状態に保つことが好ましい。溶媒が蒸発すると、不斉アルキル 化反応の完了に著しく長い時間（6日以上）が必要となるからである。なお、例えば一 20°Cの温度下に混合物を保持しても、不斉アルキル化反応は行われるが、その場 合、反応の完了に必要な時間が、室温下での反応に比べて約 5倍以上に増加する。 また、混合物は大気圧に保持することが好ましいが、溶媒が蒸発しない程度の圧力 下であれば、任意の圧力下に保持しても力、まわない。
[0099] <マイクロ波照射処理 >
なお、混合物を、反応溶液の溶媒が乾燥しない条件下に保持する代わりに、溶媒 を乾燥させた上で、さらにマイクロ波照射処理を行うことによつても、不斉アルキルィ匕 反応を行わせることが出来る。こうすることにより、アルカリ処理固相担体における不 斉アルキルィ匕反応は、 5 10分程度で完了する。なお、このとき照射するマイクロ波 のワット数、周波数、および照射時間は任意でよぐマイクロ波照射処理するアルカリ 処理固相担体の形状や分量等に応じて、適宜最適な条件を設定すればよい。例え ば、 3gのアルカリ処理固相担体に対してマイクロ波照射処理を行うことにより、この担 体における不斉アルキル化反応を促進させる場合、 500W、 2. 45GHzのマイクロ波 を 7分間、照射すれば、当該担体における不斉アルキル化反応を完了させることがで きる。
[0100] <抽出処理 >
上述の不斉アルキルィヒ反応が完了したアルカリ処理固相担体から、 目的の生成物 、すなわち不斉アルキルィ匕合物を抽出するためには、公知の抽出手法を用いればよ レ、。例えば、反応完了後のアルカリ処理固相担体を、不斉アルキル化合物を溶解で きる任意の溶液で洗い流すことによって、生成物である不斉アルキルィ匕合物を抽出 できる。
[0101] なお、その際、不斉アルキル化反応に用いた反応溶液の溶媒と同一溶液を用いる ことが好ましい。洗い流した溶液に含まれる不斉アルキル化合物の精製作業を簡略 化できるからである。また、洗い流しに使用する溶媒の量は、出来るだけ少なくするこ とが好ましい。例えば、使用した反応溶液の、約 10— 50倍の溶媒を用いることが好 ましレ、。この範囲内の溶液で洗い流すことによって、溶液に含まれている、生成物で ある不斉アルキルィ匕合物の濃縮を、簡略化できるからである。
[0102] (IV)その他
<生成物の分離精製 >
以上のようにして、アルカリ処理固相担体と反応溶液とを混合すると、以下の式 (8) に示す不斉アルキル化反応が生じ、 目的の不斉アルキル化合物が合成される。
[0103] [化 3]
Figure imgf000020_0001
ただし、式（8)中、 、 R2、および R3は、上記の式（6)および（7)
Figure imgf000020_0002
R2、およ び R3と同一である。また、 *は不斉中心を表す。 [0104] この式（8)で示される不斉アルキルィヒ反応によって合成される不斉アルキル化合物 は、鏡像体過剰率が高い状態（例えば、 80%前後）となっている。言い換えると、合 成される不斉アルキル化合物は、含まれる（S)体または (R)体のうち、一方がもう一 方よりも多い状態となっている。この不斉アルキル化合物を光学的に純粋な不斉アル キル化合物にする、すなわち鏡像体過剰率を 100%にするためには、得られた不斉 アルキルィ匕合物から、 目的の（S)体または (R)体のどちらか一方を分離して精製す れは'よレ、。
[0105] この分離精製を行うためには、得られた不斉アルキルィ匕合物に対して、公知の分離 手法を適用すればよい。例えば、得られた不斉アルキルィ匕合物を、キラルカラム等を 用いる液相クロマトグラフィーや高速液体クロマトグラフィー等によって、 目的の光学 異性体に分離できる。また、（S)体と (R)体とが異なる温度で結晶化されることを利用 した、結晶化による自然分離法によっても、得られた不斉アルキルィ匕合物から、 目的 の光学異性体を分離することができる。他にも、得られた不斉アルキルィ匕合物に含ま れる（S)体または (R)体のどちらか一方のみを分解する酵素を使用して、 目的でない 方の光学異性体を完全に分解することにより、 目的の光学異性体を分離してもよい。 あるいは、得られた不斉アルキルィ匕合物に旋光性塩基（キニン、ストリキニン、ブルシ ンなど）または旋光性酸（酒石酸、プロモカンファースルホン酸など）を加えてジァステ レオマー塩を得る手法も利用できる。この場合、これらの塩を分別晶出によって分離 してから、酸またはアルカリで分離して、 目的の光学異性体を精製できる。他にも、 (S )体と (R)体に対する吸着力の差を利用した、合成高分子化合物を用いた分離方法 も使用できる。
[0106] <光学活性アミノ酸の取得 >
上述のようにして得られる不斉アルキル化合物は、収率、鏡像体過剰率ともに高い ため、高純度の光学活性アミノ酸の良質な前駆体となる。すなわち、本発明の工程を 経て合成し、さらに分離して精製した不斉アルキル化合物は、加水分解処理を施す ことで、各種のアミノ酸に変換できる。なお、このとき加水分解に用いる手法は、任意 の公知手法のものでょレ、。
[0107] 以下、本発明の好ましい様態を実施例においてより詳細に説明するが、これらの実 施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明がこれに限定されるものではな レ、ことは言うまでもない。当業者は、本発明の範囲を逸脱することなく種々の変更、修 正、および改変を行うことができる。
(実施例 1)
本実施例では、アルカリ処理固相担体と反応溶液とを取得してから、これらを混合 し、室温または一 20°Cの条件下で安静に放置することにより、不斉アルキル化合物を 製造した。
[0108] まず、アルカリ処理固相担体を次のようにして調製した。 3gの担体（アルミナ、モン モリロナイト K_10、カオリン）を、 25%ΚΟΗ水溶液 4mlに加えた。この混合物に超音 波 (42kHz)を 4時間、照射した。次に、ァスピレーター (東京理科器機製）を用いて、 この混合物から水を減圧環境下で濾過を行い除去した。こうして得た固相担体に対 して、 500Wの家庭用電子レンジ（EM_LAI、三洋電機）を用いて 2. 45GHzのマイ クロ波を 15分間、照射した。この後、マイクロ波照射処理を行ったアルカリ処理固相 担体を、乳鉢で細力べ粉砕した。このようにして、三種のアルカリ処理固相担体（アル ミナ/ KOH、モンモリロナイト K一 10/K〇H、およびカオリン /K〇H)を得た。
[0109] 次に、反応溶液を以下のようにして調製した。
[0110] 2mlのジクロロメタンに、不斉触媒を 0· 005mmol、グリシンィミンエステルを 0. 05 mmol、そしてハロゲン化アルキルを 0· 063mmol、それぞれ溶解して、反応溶液を 調製した。このとき、不斉触媒には塩化 N—アントラセニルメチルシンコニジゥムを用 いた。また、グリシンィミンエステルには N—ジメチルメチレングリシン一 t一ブチルエステ ルを用いた。さらに、ハロゲン化アルキルには、 2—(ブロモメチル）ナフタレン、 2—(ブ 口モメチノレ）パラクロロベンゼン、または 2—(ブ口モメチノレ）ベンゼンのうち、いずれか 1 種類を用いた。
[0111] こうして調製した反応溶液に、上記三種類のアルカリ処理固相担体のいずれ力、 1種 類を 0. 5g加えて両者を混合した。混合物は室温で 60分、安静に放置して、不斉ァ ルキル化反応を行わせた。反応の進行状況は、薄層クロマトグラフィー（TLC)で確 認した。なお、 TLCは、プレートにシリカゲルプレートを用レ、、溶媒にへキサン、酢酸 ェチル、およびジェチルエーテルを 9 : 1： 1の割合で混合した混合溶媒を用いた条件 で行った。 TLCの結果を基にして、不斉アルキルィ匕反応が完了したことを確認した 後、反応混合物に 5mlのジクロロェタンを混合し、固相担体から生成物（不斉アルキ ル化合物）を抽出した。この抽出処理は二回行った。抽出物はエバポレーター（東京 理科器機製)を使用して濃縮した。
[0112] このようにして抽出して濃縮した反応溶液から、 C18カラム（長さ 15cm、直径 19m m)を備えた高速液体クロマトグラフィー（HPLC、 Waters社製）によって、 目的の（S )体または (R)体の生成物を分離して精製した。その際、この HPLCでは、メタノーノレ ：水 (v:v)の比率を、初期条件 60 : 40から最終条件 100 : 0へと段階的に変化させて 、生成物の分離を行った。その際、得られた生成物の鏡像体過剰率は、キラルカラム (DaicelChiralcelOD,長さ 25cm、直径 4. 6cm)を備えた HPLC (Waters社製）に よって決定した。このとき、へキサン：2—プロパノールを 99 : 1の割合で混合した溶液 を、 1分間に lmLカラムに流して、カラムの温度が 35°Cの際の 220nmの吸光度を測 定することによって、鏡像体過剰率を決定した。また、得られた生成物に含まれる主 な (過剰な)光学異性体の絶対配置（ (R)または (S) )は、純粋な (R)体と（S)体の光 学異性体をそれぞれ HPLCで処理した際の保持時間を基準にして決定した。
[0113] 結果を次の表 1に示す。
[0114] [表 1]
Figure imgf000023_0001
ここで、表 1中、「R— Br」はハロゲン化アルキルを意味し、「a」、「b」、および「c」は、ハ ロゲン化アルキルを示す上記式（7)に含まれる R3で示される置換基の種類を表して いる。これら「a」、「b」、および「c」に該当する置換基を、以下の式（9)内に示す。また 、「担体」とはアルカリ処理の対象とした固相担体を意味し、「Mont_K10」はモンモリロ ナイト K-10のことである。
[0115] [化 4]
Figure imgf000024_0001
表 1に示すように、本実施例では、六種類の異なる条件で不斉アルキル化反応を 行レ、、生成物を取得した。このとき、得られた生成物は、いずれも上記の式 (8)によつ て合成される生成物であり、なおかつ、生成物に含まれる R3で示される置換基が、そ れぞれ使用したハロゲン化アルキルに含まれる「a」、「b」、または「c」で示される置換 基に合致する結果となった。
[0116] なお、表 1に示す 4番目の条件では、他の条件と異なり、反応溶液にカオリン/ KO Hをカ卩えた混合物を - 20°Cで放置して、不斉アルキル化反応を行わせてレ、る。
[0117] 表 1に示す結果から、生成物に含まれる主な（過剰な）光学異性体は、六種類の異 なる条件の全てにぉレ、て、レ、ずれも (S)体であった。
[0118] また、反応の完了に必要な時間は、室温では 30— 60分であり、 _20°Cでは 300分 であった。さらに、生成物の収率は 93 95%であり、鏡像体過剰率は 72 79%で あった。
[0119] 以上の結果は、本発明の不斉アルキルィ匕合物の製造方法によって、 目的とする不 斉アルキル化合物を短時間で、高収率かつ高鏡像体過剰率で製造できることを示し ている。さらに、以上の結果は、アルカリ処理した固相担体の構造や種類の違いが、 生成物の収率や光学異性体選択性にほとんど影響しなレ、ことも示してレ、る。
(実施例 2)
反応溶液とアルカリ処理固相担体と混合させた後、溶媒であるジクロロエタンを完 全に蒸発させてから、不斉アルキル化反応中に 500Wで 2. 45GHzのマイクロ波を 照射した点以外は、実施例 1と同様にして、不斉アルキル化合物を合成した。結果を 次の表 2に示す。
[0120] [表 2]
Figure imgf000025_0001
ここで、表 2に示す「R_Br」等が意味する具体物は、実施例 1の表 1に示すものと同 一である。
[0121] 表 2に示すように、本実施例では、五種類の異なる条件で不斉アルキル化反応を 行レ、、生成物を取得した。このとき、得られた生成物は、いずれも上記の式 3によって 合成される生成物であり、なおかつ、生成物に含まれる R3で示される置換基力 それ ぞれ使用したハロゲン化アルキルに含まれる「a」、「b」、または「c」で示される置換基 に合致する結果となった。
[0122] また、表 2に示す結果から、生成物に含まれる主な (過剰な）光学異性体は、五種 類の異なる条件の全てにおいて、いずれも（S)体であった。なお、表 2には示してい ないが、不斉触媒としてシンコニンを使用した場合、得られた生成物に含まれる主な (過剰な)光学異性体は (R)体となった。
[0123] 以上の結果は、不斉アルキル化反応の最中に、アルカリ処理固相担体に対してマ イク口波照射処理を行っても、得られる生成物の構造や、あるいは主な (過剰な）光学 異性体に変化は生じないことを示している。
[0124] 一方、表 2に示すように、不斉アルキルィ匕反応の完了に必要な時間は 4一 7分となり 、実施例 1に比較して約 10分の 1近くまで減少した。また、生成物の収率は 58 68 %であり、鏡像体過剰率は 32 58 %であった。
[0125] 以上の結果は、アルカリ処理固相担体に反応溶液を混合させた後、溶媒を蒸発さ せてマイクロ波照射処理を行うと、不斉アルキル化反応の反応速度が、マイクロ波照 射処理を行わない場合に比べて、約 10倍近く増加することを示している。
(実施例 3)
本実施例では、反応溶液として、 0. 2mlのジクロロメタンに、不斉触媒を 0. 005m mol、グリシンィミンエステルを 0. 05mmol、そしてハロゲン化アルキルを 0. 084mm ol、それぞれ溶解したものを用いた。このとき、グリシンィミンエステルには N—ジメチ ノレメチレングリシン一 t_ブチルエステルを用いた。さらに、ハロゲン化アルキルには、 2 - (プロモメチル)ベンゼンを用いた。また、不斉触媒には、シンコニジン系化合物に 属する HCD-OH、 HCD-ァリル、または、シンコニン系化合物に属する HCN-OH のうち、いずれか 1種類を用いた。
[0126] また、アルカリ処理固相担体としてカリオン/ K〇Hを用いた。上記反応溶液にカオ リン ZK〇Hを 0. 51g加えて両者を混合し 20°Cで放置して、実施例 1と同様にして、 不斉アルキル化合物を合成した。結果を次の表 3に示す。
[0127] [表 3]
Figure imgf000026_0001
表 3に示すように、本実施例では、三種類の異なる不斉触媒で不斉アルキル化反 応を行い、生成物を取得した。その結果、反応の完了に必要な時間は 1一 6. 5時間 であった。さらに、生成物の収率は 86— 97%であり、鏡像体過剰率は 81— 84%で あった。特に、不斉触媒として、シンコニジン系化合物に属する HCD-ァリルを用い た場合、反応の完了に必要な時間、生成物の収率、及び、鏡像体過剰率ともに良好 であった。
[0128] なお、表 3に示すように、不斉触媒としてシンコニン系化合物に属する HCN-OHを 使用した場合、得られた生成物に含まれる主な (過剰な)光学異性体は (R)体となつ た。
[0129] 以上の結果は、不斉触媒として、シンコニジン系化合物に属する HCD-ァリルを用 いた場合、 目的とする不斉アルキル化合物を短時間で、高収率かつ高鏡像体過剰 率で製造できることを示してレ、る。
(実施例 4)
本実施例では、反応溶液として、 0. 2mlのジクロロメタンに、不斉触媒を 0. 005m mol、グリシンィミンエステルを 0. 05mmol、そしてハロゲン化アルキルを 0. 084mm ol、それぞれ溶解したものを用いた。このとき、グリシンィミンエステルには N—ジメチ ノレメチレングリシン一 t_ブチルエステルを用いた。さらに、ハロゲン化アルキルには、 2 - (ブロモメチル)ベンゼンを用いた。また、不斉触媒には、 HCD-ァリルを用いた。
[0130] また、アルカリ処理固相担体として、カオリン/ K〇H、アルミナ/ KOH、モンモリロ ナイト K一 10ZK〇H、または、セライト ΖΚ〇Ηの何れ力、 1種を用いた。上記反応溶 液に上記四種類のアルカリ処理固相担体のいずれ力、 1種類を 0. 51g加えて両者を 混合し 20°Cで放置して、実施例 1と同様にして、不斉アルキルィ匕合物を合成した。結 果を次の表 4に示す。
[0131] [表 4]
Figure imgf000027_0001
表 4に示すように、本実施例では、四種類の異なる担体で不斉アルキル化反応を 行レ、、生成物を取得した。その結果、反応の完了に必要な時間は 0. 5— 140時間で あった。さらに、生成物の収率は 50— 97%であり、鏡像体過剰率は 62— 86%であ つた。特に、担体として、カオリンを用いた場合、反応の完了に必要な時間、生成物 の収率、及び、鏡像体過剰率ともに良好であった。
[0132] 以上の結果は、担体として、カオリンを用いた場合、 目的とする不斉アルキル化合 物を短時間で、高収率かつ高鏡像体過剰率で製造できることを示している。
(実施例 5)
本実施例では、反応溶液として、 0. 2mlのジクロロメタンに、不斉触媒を 0. 005m mol、グリシンィミンエステルを 0· 05mmol、そしてハロゲン化アルキルを 0· 084mm ol、それぞれ溶解したものを用いた。このとき、グリシンィミンエステルには N—ジメチ ルメチレングリシン一 t_ブチルエステルを用いた。さらに、ハロゲン化アルキルには、 2 - (ブロモメチル)ベンゼンを用いた。また、不斉触媒には、 HCD-ァリルを用いた。
[0133] また、アルカリ処理固相担体については、 3gの担体 (カオリン）を、アルカリ水溶液
4mlにカ卩え、上記実施例 1と同様の方法で調製した。このとき、アルカリ溶液には、 25 %NaOH水溶液、 10%KOH水溶液、 15%KOH水溶液、 20%K〇H水溶液、 25 %KOH水溶液、 30%KOH水溶液の何れか 1種類を用いた。
[0134] 上記反応溶液に上記六種類のアルカリ処理固相担体のいずれか 1種類を 0. 51g 加えて両者を混合して、実施例 1と同様にして、不斉アルキルィ匕合物を合成した。結 果を次の表 5に示す。
[0135] [表 5]
Figure imgf000028_0001
表 5に示すように、本実施例では、濃度また種類が異なる六種類のアルカリ溶液を 用いて不斉アルキルィヒ反応を行レ、、生成物を取得した。その結果、反応の完了に必 要な時間は 0. 75— 12時間であった。さらに、生成物の収率は 75— 89%であり、鏡 像体過剰率は 81— 91%であった。特に、アルカリ溶液として、 20%または 25%の K OH溶液を用いた場合、反応の完了に必要な時間、生成物の収率、及び、鏡像体過 剰率ともに良好であった。 [0136] 以上の結果は、アルカリ溶液として、 20%— 25%の KOH溶液を用いた場合、 目的 とする不斉アルキル化合物を短時間で、高収率かつ高鏡像体過剰率で製造できるこ とを示している。
(実施例 6)
本実施例では、反応溶液として、所定量の溶媒に、不斉触媒を 0. 005mmol、ダリ シンイミンエステルを 0. 05mmol、そしてハロゲン化アルキルを 0. 084mmol、それ ぞれ溶解したものを用いた。このとき、グリシンィミンエステルには N—ジメチルメチレ ングリシン _t_ブチルエステルを用いた。さらに、ハロゲン化アルキルには、 2—(ブ口 モメチル)ベンゼンを用いた。また、不斉触媒には、 HCD-ァリルを用いた。また、上 記所定量の溶媒には、 0. 2mlのジクロロメタン（CH C1 )、 0. 1mlのトルエン（PhC
2 2
H )_ジクロロメタン混合溶媒（3 : 7)、 0. 1mlのトノレエンージクロロメタン混合溶媒 (4 :
3
6)、 0. 1mlのトルエン—トリクロロメタン混合溶媒（5 : 5)、 0. 15mlのトルエン—トリクロ ロメタン混合溶媒（6 : 4)、 0. 1mlのトルエン-トリクロロメタン混合溶媒（6 : 4)、 0. 15 mlのトルエン-トリクロロメタン混合溶媒（7 : 3)、 0. 1mlのトルエン シアン化メタン（C H CN)混合溶媒（7 : 3)、または 0. 1mlのトルエン シアンィ匕メタン混合溶媒（8： 2)
3
のうち何れか 1種類を用いた。
[0137] また、アルカリ処理固相担体として、カオリン /KOHを用いた。上記反応溶液にァ ルカリ処理固相担体を 0. 51g加えて両者を混合して、実施例 1と同様にして、不斉ァ ルキル化合物を合成した。結果を次の表 6に示す。
[0138] [表 6]
溶媒 量 （ml) 時間 (h) 収率 (％) 鏡像体過剰率 絶対酉己
(%) 置
1 CH2CI2 0.20 0.5 97 84 S
2 PhCH3-CH2Cl2(3:7) 0.10 0.5 95 80 S
3 PhCH3-C Cl2(4:6) 0.10 3.0 95 80 S
4 PhCH3-CHCl3(5:5) 0.10 2.0 89 91 S
5 PhCH3-CHCl3(6:4) 0.15 4.0 99 92 S
6 PhC -CHCl3(6:4) 0.10 3.0 96 90 S
7 PhCH3-CHCl3(7:3) 0.15 23.0 71 93 S
8 PhCH3-CH3CN(7:3) 0.10 0.67 96 72 S
9 PhCH3-CH3CN(8:2) 0.10 0.83 97 72 S
ここで、表 6中の 5番目及び 7番目は、アルカリ処理された固相担体と反応溶液との混 合物がスラリー状となった場合における結果である。
[0139] 表 6に示すように、本実施例では、混合比率、種類または添カ卩量が異なる九種類の 溶媒を用いて不斉アルキル化反応を行い、生成物を取得した。その結果、反応の完 了に必要な時間は 0. 5— 23時間であった。さらに、生成物の収率は 71— 97%であ り、鏡像体過剰率は 84— 91 %であった。特に、溶媒として、トルエン一トリクロロメタン 混合溶媒を用いた場合、鏡像体過剰率が良好であった。さらに 0. 1mlのトルエンート リクロロメタン混合溶媒（5 : 5)を用いた場合、反応の完了に必要な時間、生成物の収 率、及び、鏡像体過剰率ともに良好であった。
[0140] 以上の結果は、溶媒として、トルエン一トリクロロメタン混合溶媒を用いた場合、特に トルエン一トリクロロメタン混合溶媒（5 : 5)を用いた場合、 目的とする不斉アルキルィ匕 合物を短時間で、高収率かつ高鏡像体過剰率で製造できることを示している。
(実施例 7)
本実施例では、反応溶液として、 0. 2mlの溶媒に、不斉触媒を 0. 005mmol、ダリ シンイミンエステルを 0. 05mmol、そしてハロゲン化アルキルを 0. 084mmol、それ ぞれ溶解したものを用いた。このとき、グリシンィミンエステルには N—ジメチルメチレ ングリシン t ブチルエステルを用いた。さらに、ハロゲン化アルキルには、 2—(ブ口 モメチル)ベンゼンを用いた。また、不斉触媒には、シンコニン系化合物に属する HC N- OHを用いた。また、上記溶媒には、ジクロロメタン（CH C1 )、トルエンージクロロメ
2 2
タン混合溶媒（3 : 7)、トルエン一トリクロロメタン混合溶
媒（5： 5)またはトルエン一シアン化メタン混合溶媒（8： 2)のうち何れ力 4種類を用いた
[0141] また、アルカリ処理固相担体として、カオリン ZK〇Hを用いた。上記反応溶液にァ ルカリ処理固相担体を 0. 5 lg加えて両者を混合して、実施例 1と同様にして、不斉ァ ルキル化合物を合成した。結果を次の表 7に示す。
[0142] [表 7]
Figure imgf000031_0001
表 7に示すように、本実施例では、不斉触媒として (R)体の光学異性体の生成物を 生成する HCN-OHを使用した場合、混合比率または種類が異なる四種類の溶媒を 用いて不斉アルキルィ匕反応を行レ、、生成物を取得した。その結果、反応の完了に必 要な時間は 0. 33 2時間であった。さらに、生成物の収率は 82 97%であり、鏡像 体過剰率は 57 79%であった。特に、トルエンージクロロメタン混合溶媒（3 : 7)を用 いた場合、反応の完了に必要な時間、生成物の収率、及び、鏡像体過剰率ともに良 好であった。
[0143] 以上の結果は、溶媒として、トルエンージクロロメタン混合溶媒（3 : 7)を用いた場合 、 目的とする（R)体の光学異性体の不斉アルキル化合物を短時間で、高収率かつ高 鏡像体過剰率で製造できることを示している。 (実施例 8)
本実施例では、反応溶液として、 0. 2mlの溶媒に、不斉触媒を 0. 005mmol、ダリ シンイミンエステルを 0· 05mmol、そしてハロゲン化アルキルを 0· 084mmol、それ ぞれ溶解したものを用いた。このとき、グリシンィミンエステルには N—ジメチルメチレ ングリシン _t_ブチルエステルを用いた。さらに、ハロゲン化アルキルには、 2—(ブ口 モメチル)ベンゼンを用いた。また、不斉触媒には、 HCD-ァリルを用いた。
[0144] また、アルカリ処理固相担体として、カオリン ZK〇Hを用いた。上記反応溶液にァ ルカリ処理固相担体を 0. 5 lg加えて両者を混合して、 20°C、 0°C、または— 30°Cの 温度のうち何れかの条件下で安静に放置し、実施例 1と同様にして、不斉アルキル 化合物を合成した。結果を次の表 8に示す。
[0145] [表 8]
Figure imgf000032_0001
表 8に示すように、本実施例では、反応温度が異なる三種類の条件下で、不斉アル キル化反応を行い、生成物を取得した。その結果、反応の完了に必要な時間は 2— 130時間であった。さらに、生成物の収率は 89— 98%であり、鏡像体過剰率は 91 一 96%であった。特に、反応温度が 0°Cまたは- 30°Cである場合、生成物の収率が 良好であった。さらに、反応温度が一 30°Cである場合、反応の完了に必要な時間、 生成物の収率、及び、鏡像体過剰率ともに良好であった。
[0146] 以上の結果は、反応温度が 0°Cまたは— 30°Cである場合、特に反応温度が一 30°C である場合、 目的とする不斉アルキル化合物を、高収率かつ高鏡像体過剰率で製造 できることを示してレ、る。
(実施例 9)
本実施例では、反応溶液として、 0. 2mlのトルエン一トリクロロメタン混合溶媒（5 : 5) に、不斉触媒を 0· 005mmol、グリシンィミンエステルを 0· 05mmol、そしてハロゲン ィ匕アルキルを 0. 084mmol、それぞれ溶解したものを用いた。このとき、グリシンイミ ンエステルには N—ジメチルメチレングリシン一 t_ブチルエステルを用いた。さらに、ノヽ ロゲン化アルキルには、 2—(ブ口モメチノレ）ナフタレン、 2—(ブ口モメチノレ）パラクロロ ベンゼン、または 2—(ブロモメチル）ベンゼンのうち、いずれ力、 1種類を用いた。また、 不斉触媒には、 HCD-ァリルを用いた。
[0147] また、アルカリ処理固相担体として、カオリン ZK〇Hを用いた。上記反応溶液にァ ルカリ処理固相担体を 0. 5 lg加えて両者を混合して、実施例 1と同様にして、不斉ァ ルキル化合物を合成した。結果を次の表 9に示す。
[0148] [表 9]
Figure imgf000033_0001
ここで、表 9に示す「R_Br」等が意味する具体物は、実施例 1の表 1に示すものと同 一である。
[0149] 表 9に示すように、本実施例では、種類の異なるハロゲン化アルキルを用いて不斉 アルキルィ匕反応を行い、生成物を取得した。このとき、得られた生成物は、いずれも 上記の式 3によって合成される生成物であり、なおかつ、生成物に含まれる R3で示さ れる置換基が、それぞれ使用したハロゲンィヒアルキルに含まれる「a」、「b」、または「c Jで示される置換基に合致する結果となった。
[0150] また、反応の完了に必要な時間は 2— 7時間であった。さらに、生成物の収率は 67 一 89%であり、鏡像体過剰率は 81— 91 %であった。特に、ハロゲン化アルキルとし て、 2— (プロモメチル)ベンゼンを用いた場合、反応の完了に必要な時間、生成物の 収率、及び、鏡像体過剰率ともに良好であった。
(実施例 10)
本実施例では、反応溶液として、 0. 2mlの溶媒に、不斉触媒を 10mol%、グリシン ィミンエステルを 0. 05mmol、そしてハロゲン化アルキルを 0. 084mmol、それぞれ 溶解したものを用いた。このとき、グリシンィミンエステルには N—ジメチルメチレンダリ シン一 t_ブチルエステルを用いた。さらに、ハロゲン化アルキルには、 2—(ブ口モメチ ノレ)ベンゼンを用いた。また、不斉触媒には、シンコニジン系化合物に属する HCD- ァリルを用いた。また溶媒には、トルエン一トリクロロメタン混合溶媒（5 : 5)を用いた。
[0151] また、アルカリ処理固相担体として、カオリン ZK〇Hを用いた。以下に、本実施例 におけるアルカリ処理固相担体の調製方法について説明する。 3gの担体 (カオリン） を、 25。/oKOH水溶液 4mlに加えた。この混合物に超音波（42kHz)を 4時間、照射 した。次に、ロータリーエバポレーター（東京理科器機製）を用いて、この混合物から 減圧環境下で、 95°Cで 2時間水分除去を行い、水分を部分的に除去した。このよう にして、水湿潤状態のアルカリ処理固相担体を得た。また、このとき、水湿潤状態の アルカリ処理固相担体における水分の割合は、 12%であった。さらに、一方で上記 実施例 1と同様にして、ァスピレーターを用いて減圧環境下で水分を除去して、乾燥 状態のアルカリ処理固相担体を得た。
[0152] 上記反応溶液にこれら 2種類のアルカリ処理固相担体を 0. 51g加えて両者を混合 して、実施例 1と同様にして、不斉アルキルィヒ合物を合成した。また、このときの反応 温度は、 0°Cまたは 20°Cである。結果を次の表 10に示す。
[0153] [表 10]
Figure imgf000034_0001
ここで、表 10中「固相」は、上記乾燥状態のアルカリ処理固相担体に相当する。また「 固相（wet)」は、上記水湿潤状態のアルカリ処理固相担体に相当する。さらに、「液一 液」は、アルカリ処理固相担体を用いず、従来の方法で溶媒相と水相の相間（界面） で不斉アルキルィヒ反応を行なった場合に相当する。
[0154] 表 10に示すように、ァスピレーターを用いて減圧環境下で水分を部分的に除去し た水湿潤状態のアルカリ処理固相担体を用いても、得られる生成物の構造や、ある いは主な（過剰な）光学異性体に変化は生じなレ、ことを示してレ、る。
[0155] また、表 10に示すように、上記水湿潤状態のアルカリ処理固相担体を用いた場合、 不斉アルキル化反応の完了に必要な時間は 0. 12時間（反応温度 20°C)となり、上 記乾燥状態のアルカリ処理固相担体を用いた場合と比較して約 20分の 1近くまで減 少した。特に、反応温度が 0°Cである場合、不斉アルキル化反応の完了に必要な時 間は 0. 5時間（反応温度 20°C)となり、上記乾燥状態のアルカリ処理固相担体を用 いた比較して約 50分の 1近くまで減少した。また、生成物の収率は、反応温度 20°C 、 0°Cともに、 90%であり、鏡像体過剰率は 84 90%であった。
[0156] なお、本実施例において、反応温度 20°Cで、アルカリ処理固相担体を用いず、従 来の方法で溶媒相と水相の相間（界面）で不斉アルキル化反応を行なった場合、上 記乾燥状態のアルカリ処理固相担体を用いた場合と比較して、不斉アルキル化反応 の完了に必要な時間が短くなつているが、これは、不斉触媒として HCD-ァリルを用 いた場合に限ってのことである。
[0157] 以上の結果は、アルカリ処理固相担体の水分を部分的に除去すると、不斉アルキ ル化反応の反応速度が、アルカリ処理固相担体の水分を完全に除去する場合に比 ベて、約 20— 50倍近く増加することを示している。
(実施例 11)
本実施例では、反応溶液として、 0. 2mlの溶媒に、不斉触媒を 10mol%、グリシン ィミンエステルを 0. 05mmol、そしてハロゲン化アルキルを 0. 084mmol、それぞれ 溶解したものを用いた。このとき、グリシンィミンエステルには N—ジメチルメチレンダリ シン一 t_ブチルエステルを用いた。さらに、ハロゲン化アルキルには、 2—(ブ口モメチ ノレ)ベンゼンを用いた。また、不斉触媒には、シンコニジン系化合物に属する HCD- ァリルを用いた。また溶媒には、トルエン一トリクロロメタン混合溶媒（5 : 5)またはトル ェンージクロロメタン混合溶媒（3： 7)を用いた。 [0158] また、アルカリ処理固相担体として、カオリン /KOHを用いた。以下に、本実施例 におけるアルカリ処理固相担体の調製方法について説明する。 3gの担体 (カオリン） を、 25%KOH水溶液 4mlに加えた。この混合物に超音波（42kHz)を 4時間、照射 した。次に、ロータリーエバポレーター（東京理科器機製）を用いて、この混合物から 減圧環境下で、 95°Cで 2時間水分除去を行い、水分を部分的に除去した。このよう にして、水湿潤状態のアルカリ処理固相担体を得た。このとき、水湿潤状態のアル力 リ処理固相担体における水分の割合は、 12%であった。また、一方で上記実施例 1 と同様にして、ロータリーエバポレーターを用いて減圧環境下で水分を除去して、乾 燥状態のアルカリ処理固相担体を得た。
[0159] 上記反応溶液にこれら 2種類のアルカリ処理固相担体を 0. 51g加えて両者を混合 して、実施例 1と同様にして、不斉アルキルィ匕合物を合成した。結果を次の表 11に示 す。
[0160] [表 11]
Figure imgf000036_0001
ここで、表 10中「固相」は、上記乾燥状態のアルカリ処理固相担体に相当する。また「 固相 (wet)」は、上記水湿潤状態のアルカリ処理固相担体に相当する。
なお、表 11中の 1番目及び 2番目では、溶媒としてトルエン一トリクロロメタン混合溶媒 (5 : 5)を用い、表 11中の 3番目及び 4番目では、トルエンージクロロメタン混合溶媒（3 : 7)を用いた。
[0161] 表 11に示すように、上記水湿潤状態のアルカリ処理固相担体を用いた場合、不斉 アルキル化反応の完了に必要な時間は 0. 12時間となり、上記乾燥状態のアルカリ 処理固相担体を用いた場合と比較して約 20分の 1近くまで減少した。また、溶媒とし てトルエンージクロロメタン混合溶媒（3 : 7)を用いた場合、不斉アルキル化反応の完 了に必要な時間は 0. 08時間となり、上記乾燥状態のアルカリ処理固相担体を用い た場合と比較して約 6分の 1近くまで減少した。さらに、上記の何れの溶媒を用いた 場合であっても、生成物の収率は、 89— 90%であり、鏡像体過剰率は 83— 84%で あった。
(実施例 12)
本実施例では、反応溶液として、所定の溶媒に、不斉触媒を 2mol% (0. 001mm ol)、または 10mol% (0. 005mmol)、グリシンィミンエステルを 0. 05mmol、そして ハロゲン化アルキルを 0. 084mmol、それぞれ溶解したものを用いた。このとき、グリ シンイミンエステルには N—ジメチルメチレングリシン一 t_ブチルエステルを用いた。さ らに、ハロゲン化アルキルには、 2—(ブロモメチル）ベンゼンを用いた。また、不斉触 媒には、 HCD-ァリルを用いた。また、上記所定量の溶媒には、ジクロロメタン (CH
2
C1 )、トルエン（PhCH )—ジクロロメタン混合溶媒（3 : 7)、トルエン—ジクロロメタン混
2 3
合溶媒（5 : 5)、またはトルエン一トリクロロメタン (CHC1 )混合溶媒（5 : 5)のうち何れ
3
力 1種類を用いた。
[0162] また、アルカリ処理固相担体として、カオリン /KOHを用いた。上記実施例 11と同 様の方法で、水湿潤状態のアルカリ処理固相担体の調製を行った。なお、本実施例 では、水湿潤状態のアルカリ処理固相担体における水分の割合が 0— 18%になるよ うに、ロータリーエバポレーターによる減圧環境下での水分除去時間を適宜設定した
[0163] 上記反応溶液に上記アルカリ処理固相担体を 0. 5 lg加えて両者を混合して、実施 例 1と同様にして、不斉アルキルィ匕合物を合成した。結果を次の表 12に示す。
[0164] [表 12]
Figure imgf000038_0001
ここで、表 12中の 4番目及び 9番目は、不斉触媒 2mol%で反応溶液を調製した場 合における結果である。また、表 12中の 1一 3番目、 5— 8番目、及び、 10 16番目 は、不斉触媒 10mol%で反応溶液を調製した場合における結果である。
表 12に示すように、本実施例では、混合比率または種類が異なる三種類の溶媒、 及び、水分の割合が異なるアルカリ処理固相担体を用いて不斉アルキルィヒ反応を行 レ、、生成物を取得した。その結果、反応の完了に必要な時間は 0. 033 4時間であ つた。さらに、生成物の収率は 85 97%であり、鏡像体過剰率は 80 91 %であつ た。また、溶媒として、ジクロロメタンを用いた場合、水分の割合 12%の水湿潤状態、 または、乾燥状態に関わらず、反応の完了に必要な時間、生成物の収率及び鏡像 体過剰率は同程度であった。また、溶媒として、トルエン（PhCH )_ジクロロメタン混
3
合溶媒（3 : 7)、または、トルエンージクロロメタン混合溶媒（5 : 5)を用いた場合、アル カリ固相担体の水分の割合が 12%である水湿潤状態において、反応の完了に必要 な時間は 0. 08時間となり、乾燥状態のアルカリ処理固相担体を用いた場合と比較し て約 6分の 1近くまで減少した (表 12中 3番目及び 5番目参照）。
[0166] さらに、溶媒として、トルエン一トリクロロメタン混合溶媒（5 : 5)を用いた場合、アル力 リ固相担体の水分の割合が 0. 6— 16%である水湿潤状態において、反応の完了に 必要な時間は 0. 033—0. 5時間となり、乾燥状態のアルカリ処理固相担体を用いた 場合と比較して有意に減少した (表 12中 6 15番目参照）。特に、アルカリ固相担体 の水分の割合が 4. 3 14%である水湿潤状態においては、反応の完了に必要な時 間は 0. 033 0. 25時間となり、乾燥状態のアルカリ処理固相担体を用いた場合と 比較してさらに顕著に減少した (表 12中 10— 14番目参照）。特に、アルカリ固相担 体の水分の割合が 6. 8%または 9. 6%である水湿潤状態においては、反応の完了 に必要な時間は 0. 033時間となり、乾燥状態のアルカリ処理固相担体を用いた場合 と比較して 60分の 1近く減少した。
[0167] また、表 12中の 4番目または 9番目に示すように、不斉触媒 2mol%で反応溶液を 調製した場合であっても、反応の完了に必要な時間は 0. 5時間となり、不斉触媒 10 mol%で反応溶液を調製した場合とほぼ同等の結果が得られた。
[0168] 以上の結果は、アルカリ処理固相担体の水分を、割合が 0. 6— 16%になるように 除去することで、不斉アルキル化反応の反応速度が、アルカリ処理固相担体の水分 を完全に除去する場合に比べて、顕著に増加することを示している。さらに、アルカリ 処理固相担体の水分を部分的に除去することで、不斉触媒の量を減少させて、不斉 反応を行うことが可能になることを示している。
(実施例 13)
本実施例では、反応溶液として、溶媒に、不斉触媒を 2mol% (0. OOlmmol)、グ リシンィミンエステルを 0. 05mmol、そしてハロゲン化アルキルを 0. 084mmol、そ れぞれ溶解したものを用いた。このとき、グリシンィミンエステルには N—ジメチルメチ レングリシン _t_ブチルエステルを用いた。さらに、ハロゲン化アルキルには、 2—(ブ ロモメチル）ベンゼンを用いた。また、不斉触媒には、 S，S- NASBを用いた。また、上 記溶媒には、トルエン (PhCH )—ジクロロメタン混合溶媒（7 : 3)、またはトルエンージ
3
クロロメタン混合溶媒（5： 5)を用いた。
[0169] また、アルカリ処理固相担体として、カオリン ZKOHを用いた。上記実施例 11と同 様の方法で、水湿潤状態のアルカリ処理固相担体の調製を行った。なお、本実施例 では、水湿潤状態のアルカリ処理固相担体における水分の割合が 0 18%になるよ うに、ロータリーエバポレーターによる減圧環境下での水分除去時間を適宜設定した
[0170] 上記反応溶液に上記アルカリ処理固相担体を 0. 5 lg加えて両者を混合して、実施 例 1と同様にして、不斉アルキルィ匕合物を合成した。結果を次の表 13に示す。
[0171] [表 13]
Figure imgf000040_0001
表 13に示すように、本実施例では、不斉触媒として S,S-NASBを用いている。さら に、本実施例では、水分量、または、溶媒の種類が異なるアルカリ処理固相担体を 用いて不斉アルキルィ匕反応を行レ、、生成物を取得した。その結果、反応の完了に必 要な時間は 0. 17— 6時間であった。さらに、生成物の収率は 90— 91%であり、鏡像 体過剰率は 86— 94%であった。さらに、水湿潤状態のアルカリ処理固相担体を用い て不斉アルキル化反応を行った場合でも、反応の完了に必要な時間は 0. 5時間ま たは 0. 17時間であり、乾燥状態のアルカリ処理固相担体を用いた場合と比較して顕 著に減少した。
[0172] また、表 13に示す結果から、生成物に含まれる主な (過剰な）光学異性体は、四種 類の異なる条件の全てにおいて、いずれも（R)体であった。 [0173] 以上の結果は、上記 S,S-NASBは、 HCD-ァリルと同等の不斉触媒としての性能 (生成物の収率、及び、鏡像体過剰率）を有することを示している。
[0174] 尚、発明を実施するための最良の形態の項においてなした具体的な実施態様また は実施例は、あくまでも、本発明の技術内容を明らかにするものであって、そのような 具体例にのみ限定して狭義に解釈されるべきものではなぐ本発明の精神と次に記 載する特許請求の範囲内で、いろいろと変更して実施することができるものである。 産業上の利用の可能性
[0175] 本発明の不斉アルキル化合物の製造方法は、不斉アルキル化合物等の製造に利 用すること力 Sできる。不斉アルキル化合物は、例えば、高光学純度のアミノ酸の前駆 体とすることができる。そのため、本発明は、医薬産業、食品産業、および農産業等 の各種産業に利用できる。

Claims

請求の範囲
[1] グリシンィミンエステルとハロゲンィ匕アルキルとの不斉合成反応により不斉アルキ ル化合物を製造する不斉アルキル化合物の製造方法であって、
グリシンィミンエステル、ハロゲンィ匕アルキル、および不斉合成反応を進行させる触 媒作用を有する不斉触媒を含む反応溶液を、無機化合物からなる固相担体をアル カリ性の物質で処理してなるアルカリ処理固相担体に混合することにより、不斉合成 反応を行う合成工程を含むことを特徴とする不斉アルキル化合物の製造方法。
[2] 上記混合は、上記アルカリ処理固相担体の表面に上記反応溶液が薄膜状に保 持されるようになされることを特徴とする請求項 1に記載の不斉アルキル化合物の製 造方法。
[3] 上記混合は、上記反応溶液を上記アルカリ処理固相担体に滴下することにより行 われることを特徴とする請求項 1に記載の不斉アルキル化合物の製造方法。
[4] 上記アルカリ処理固相担体は粉末状であることを特徴とする請求項 1一 3のいず れか 1項に記載の不斉アルキル化合物の製造方法。
[5] 上記混合の後、上記反応溶液と上記アルカリ処理固相担体との混合物を乾燥さ せてからマイクロ波照射処理を行うことを特徴とする請求項 1一 4のいずれ力 4項に記 載の不斉アルキル化合物の製造方法。
[6] 上記固相担体として、粘土鉱物および無機酸化物の少なくとも何れかが用いられ ることを特徴とする請求項 1一 5のいずれ力、 1項に記載の不斉アルキル化合物の製造 方法。
[7] 上記無機酸化物は金属酸化物およびケィ素酸化物の少なくとも何れかであること を特徴とする、請求項 6に記載の不斉アルキル化合物の製造方法。
[8] 上記固相担体は、アルミナ、カオリン、カオリナイト、モンモリロナイト、ベントナイト
、セライト、ゼォライト、およびケィ藻土からなる群より選択される少なくとも何れ力、 1種 であることを特徴とする請求項 1一 5のいずれか 1項に記載の不斉アルキル化合物の 製造方法。
[9] 上記固相担体を処理するためのアルカリ性の物質として、アルカリ性化合物の水 溶液が用いられることを特徴とする請求項 1一 8のいずれ力 1項に記載の不斉アルキ ル化合物の製造方法。
[10] 上記アルカリ性化合物として、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物 が用いられることを特徴とする請求項 9に記載の不斉アルキル化合物の製造方法。
[11] 上記アルカリ処理固相担体は、固相担体をアルカリ性化合物の水溶液で処理す る処理段階の後に、処理後の固相担体を乾燥させる乾燥段階を含む調製方法により 得られるものであることを特徴とする請求項 9または 10に記載の不斉アルキル化合物 の製造方法。
[12] 上記乾燥段階では、処理後の固相担体をマイクロ波照射処理により乾燥すること を特徴とする請求項 11に記載の不斉アルキル化合物の製造方法。
[13] 上記アルカリ処理固相担体は、固相担体をアルカリ性化合物の水溶液で処理す る処理段階の後に、処理後の固相担体を水湿潤状態にする水湿潤段階を含む調製 方法により得られるものであることを特徴とする請求項 9または 10に記載の不斉アル キル化合物の製造
方法。
[14] 上記水湿潤段階にて、処理後の固相担体の水分が 0. 1— 50重量％になるように 、水分を除去することを特徴とする請求項 13に記載の不斉アルキル化合物の製造方 法。
[15] 上記不斉触媒は、シンコニジン系化合物またはシンコニン系化合物であることを 特徴とする請求項 1一 14のいずれ力 1項に記載の不斉アルキル化合物の製造方法
[16] 上記不斉触媒は、シンコニンまたは塩化 N—アントラセニルメチルシンコニジゥム であることを特徴とする請求項 1一 15のいずれ力 4項に記載の不斉アルキルィ匕合物 の製造方法。
[17] 上記不斉触媒は、 N-スピロ型四級アンモニゥム塩であることを特徴とする請求項
1一 14のいずれ力 4項に記載の不斉アルキルィ匕合物の製造方法。
[18] 上記グリシンィミンエステルは、次に示す式（6)
(R1) C = N_CH -COO-R2- · · (6)
(ただし、式中、 R1および R2は 1価の有機基を示す） で表される構造を有するものであることを特徴とする請求項 1一 17のいずれ力 1項に 記載の不斉アルキル化合物の製造方法。
[19] さらに、上記式（6)において R1で示される有機基が、芳香族構造を含むアルキル 基であることを特徴とする請求項 18に記載の不斉アルキルィ匕合物の製造方法。
[20] さらに、上記式（6)において R2で示される有機基が、炭素数 3以上で側鎖を含む ことを特徴とする請求項 18または 19に記載の不斉アルキル化合物の製造方法。
[21] 上記 R2で示される有機基が t一ブチル基 (メチルプロピル基）であることを特徴とす る請求項 20に記載の不斉アルキル化合物の製造方法。
[22] 上記グリシンィミンエステルが、 N—ジメチルフヱニルメチレングリシン t—ブチルェ ステルであることを特徴とする請求項 18に記載の不斉アルキル化合物の製造方法。
[23] 上記ハロゲン化アルキルは、次に示す式（7)
R -X- . . (7)
(ただし、式中、 R3は 1価の有機基を示し、 Xはハロゲン原子を示す）
で表される構造を有するものであることを特徴とする請求項 1一 22のいずれ力 1項に 記載の不斉アルキル化合物の製造方法。
[24] 上記ハロゲンが臭素（Br)、フッ素（F)、ヨウ素（I)、または、塩素（C1)であることを 特徴とする請求項 23に記載の不斉アルキル化合物の製造方法。
[25] 上記 R3で示される有機基が、アルキル基であることを特徴とする請求項 23または
24に記載の不斉アルキル化合物の製造方法。
[26] 請求項 1一 25のいずれか 1項に記載の不斉アルキル化合物の製造方法における 合成工程に用いられ、
無機化合物からなる粉末状の固相担体をアルカリ性化合物の水溶液で処理した後 に、マイクロ波照射処理により乾燥してなることを特徴とするアルカリ処理固相担体。
[27] 請求項 1一 25のいずれか 1項に記載の不斉アルキル化合物の製造方法における 合成工程に用レ、られ、
無機化合物からなる粉末状の固相担体をアルカリ性化合物の水溶液で処理した後 に、水湿潤状態にしてなることを特徴とするアルカリ処理固相担体。
[28] 請求項 1一 25のいずれか 1項に記載の不斉アルキル化合物の製造方法における 合成工程に用いられ、
無機化合物からなる粉末状の固相担体をアルカリ性化合物の水溶液で処理した後 に、水分が 0. 1— 50重量％になるように除去してなることを特徴とするアルカリ処理 固相担体。
[29] 上記合成工程の終了後、洗浄用溶媒で洗浄し乾燥または水湿潤状態にすること によって再利用可能な状態となっていることを特徴とする請求項 26— 28の何れか 1 項に記載のアルカリ処理固相担体。
[30] 上記洗浄用溶媒が、上記反応溶液に用いられる溶媒であることを特徴とする請求 項 29に記載のアルカリ処理固相担体。
PCT/JP2004/007393 2003-10-24 2004-05-28 アルカリ処理固相担体を用いた不斉アルキル化合物の製造方法およびこの方法で用いられるアルカリ処理固相担体 WO2005040096A1 (ja)

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