WO2005039307A1 - Procede zootechnique pour l'administration d'un derive de vitamine e et formulation - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates generally to the administration of vitamin E to monogastric farm animals, such as pigs and poultry, but also fish and shrimp.
- Vitamin E or d- ⁇ -tocopherol, exists in nature mainly in vegetable oils; it is obtained after various synthetic routes in the racemic form of d, l- ⁇ -tocopherol (abbreviated as Toi).
- Vitamin E is, in its native state, an oily, lipophilic liquid, miscible in all proportions in any hydrophobic or lipid phase. It is extremely unstable, and easily oxidizable, and, in the oxidized state, it loses most of its biological activity.
- bioavailability in animals does not exceed 50% when it is administered orally, because, rapidly oxidized, it is mainly absorbed in an oxidized, inactive form.
- vitamin E is administered in the form of a more stable derivative, generally chosen from esters, for example acetate, and vitamin E salts.
- the bioavailability of vitamin E or a derivative of vitamin E is represented by the concentration of vitamin E released in the blood, compared to the concentration of vitamin E present in the ration of the animal, or compared to the concentration expressed in vitamin E equivalent of the vitamin E derivative introduced into the animal's ration when a vitamin derivative is administered.
- This representation of the bioavailability of vitamin E therefore takes into account the absorption of vitamin E or the vitamin E derivative in the intestine during the digestive transit. According to T.
- vitamin E is administered in the form of vitamin E acetate, or d, l- ⁇ -tocopheryl acetate (Tac), on various supports such as example adsorption on silica, or different physical forms, for example oil in water emulsion. Since the publication of HE Gallo-Torres, Lipids (1,970) Vol.
- Tac is not assimilated directly, in humans or animals, but that it is in fact hydrolyzed to vitamin E, in the gastrointestinal tract , under the action of pancreatic enzymes called cholesterol-ester-hydrolases (abbreviated CEH), vitamin E is finally absorbed from the intestinal wall.
- CEH cholesterol-ester-hydrolases
- Tac has limited bioavailability, for example at best 40%, regardless of the animal considered.
- the object of the present invention is therefore to improve the bioavailability of derivatives of vitamin E, and in particular of Tac.
- a particular emulsifier makes it possible to significantly increase the bioavailability of a vitamin E derivative, said derivative being hydrolyzable to the assimilable form of vitamin E.
- This emulsifier is edible and is chosen from non-ethoxylated esters of sorbitol and fatty acids.
- SU-1 676 572 a composition is known comprising vitamin E acetate, a polyethoxylated emulsifier and ethanol. It is added to poultry beverages in a proportion that ensures daily absorption of vitamin E of the order of 3 mg over specified periods of time.
- the Applicant has demonstrated a substantially greater effect of an emulsifier of the invention on the bioavailability of vitamin E of a composition of the invention, in particular compared to a polyethoxylated emulsifier. It further discovered that said emulsifier promotes hydrolysis of the vitamin E derivative in its assimilable form, in the gastrointestinal tract, this phenomenon favorably influencing the release of bioavailable vitamin E.
- the emulsifier is chosen from esters of long chain fatty acids, for example those having a hydrocarbon chain, saturated or unsaturated, of at least 11 carbon atoms.
- a first object of the invention is thus a zootechnical process, which makes it possible to administer to monogastric farm animals, a formulation of a vitamin E derivative, in which at the same time, vitamin E is protected up to 'until it reaches its place of absorption, and it is bioavailable in high proportion.
- the method according to the invention is a non-therapeutic method, consisting in administering orally to monogastric farm animals, a stable derivative of vitamin E, alone or as a mixture with an additive and / or a food, said derivative being hydrolyzable to the assimilable form of vitamin E, in the presence of at least one food emulsifier chosen from non-ethoxylated esters of sorbitol and of fatty acids.
- fatty acid according to the invention is preferably meant a monocarboxylic acid comprising a hydrocarbon chain with n carbon atoms, n being an integer varying from 0 to 30, said chain being saturated or unsaturated.
- the fatty acids according to the invention have a hydrocarbon chain, saturated or unsaturated, of at least 11 carbon atoms.
- the vitamin E derivative and the emulsifier can be administered to the animal, concomitantly or sequentially, for example the emulsifier being supplied to the animal before the vitamin E derivative.
- the vitamin E derivative and / or the emulsifier or emulsifiers can be mixed with the food.
- the invention also relates to a food formulation for animal nutrition allowing in particular the implementation of the above process, which comprises a stable derivative of vitamin E, said derivative being hydrolyzable to the assimilable form of vitamin E, and at least a food emulsifier chosen from non-ethoxylated esters of sorbitol and fatty acids.
- a food emulsifier chosen from non-ethoxylated esters of sorbitol and fatty acids.
- a formulation of the invention preferably satisfies at least one of the characteristics described below.
- the weight ratio of the emulsifier, or emulsifiers, to the vitamin derivative can vary from 10/1 to 1/200, advantageously it is between 1/5 and 1/100.
- the vitamin E derivative is preferably a vitamin E ester, in particular vitamin E acetate.
- a preferred emulsifier is a sorbitol ester chosen from monolaurate (MLS), monopalmitate (MPS), monostearate (MSS) , monooleate (MOS) and tristearate. Monoleate is preferred.
- an advantageous formulation according to the invention comprises vitamin E acetate and at least one emulsifier chosen from sorbitol monolaurate and sorbitol monooleate.
- Another object of the invention is the use of a food emulsifier chosen from non-ethoxylated esters of sorbitol and of fatty acids, for preparing a food formulation for animal nutrition based on a vitamin E derivative, said fatty acids advantageously meeting the above definition.
- Yet another object of the invention is the use of a food emulsifier described above, for increasing the bioavailability of vitamin E in a monogastric animal, said derivative being hydrolysable into the assimilable form of vitamin E
- a food emulsifier described above for increasing the bioavailability of vitamin E in a monogastric animal, said derivative being hydrolysable into the assimilable form of vitamin E
- Figure 1 is a graph representing the equivalent quantity of vitamin E fixed by a cell culture, in nmoles / cm 2 , as a function of the quantity of incubated Tac, in nmoles / cm 2 , said Tac being incubated without MOS (empty columns) and with 0.05% MOS (hatched columns).
- Figures 2 and 3 are graphs representing the equivalent amount of fixed vitamin E corresponding to retinyl acetate (Rac, an internal reference) in black columns, Tac in hatched columns and d, l- ⁇ -tocopherol in empty columns, depending on the absence or the presence and nature of the emulsifier incubated with Tac.
- the emulsifier / vitamin E equivalent ratio is 6, according to Figure 3, this ratio is 1.
- FIG. 4 represents the rate of hydrolysis from Tac to Toi as a function of the incubation time under the conditions described in Example 5, 5.2).
- FIG. 5 represents the rate of hydrolysis from Tac to Toi as a function of the incubation time under the conditions described in Example 5, 5.1).
- Example 1 Influence of Emulsifiers on the Absorption of Vitamin E Acetate (Tac) in an In Vitro Cell System By In Vitro Tests on an Appropriate Cell Model, the Quantity of Tac, Expressed in Vitamin E Equivalents, is Measured , fixed by the cell, by incubation of a corresponding cell culture, on the one hand in the presence of Tac alone, and on the other hand in the presence of Tac with one or more food emulsifiers according to the invention.
- the selected cell model is a parental line called CaCo-2, available or accessible under the reference HTB-37 from the American Type Culture Collection (ATCC).
- ATCC American Type Culture Collection
- a cell culture of the previously identified line is incubated for 3 hours, in the presence of micelles consisting of a suspension of Tac in water.
- the amount of micelles introduced into the cell culture is measured in nmoles / cm 2 of Tac and varies from 4 to 60 nmoles / cm 2 .
- the amount of Tac fixed by the cell culture is measured, expressed in equivalent of vitamin E in nmoles / cm 2 , on the one hand without emulsifier introduced into said culture, and of on the other hand with an amount of 0.05% (m / v) of the emulsifier MOS (sorbitan monooleate), this percentage being obtained by dividing the mass of the emulsifier introduced into the culture relative to the volume of micelles introduced into the same culture.
- MOS sorbitan monooleate
- the graph shown in Figure 1 represents the amount of fixed Tac expressed in equivalent of vitamin E in nmoles / cm 2 , compared to the amount of incubated Tac, expressed in nmoles / cm 2 , the empty columns referring to the micelles introduced without MOS , and the hatched columns referring to the micelles introduced with 0.05% MOS. It is noted that the higher the amount of Tac incubated, the greater the amount of corresponding vitamin E equivalent, until observing in the last test, a fixation of Tac by the cells six times greater when using the emulsifier. MOS.
- Weight ratio of the emulsifier added to the Tac (in vitamin E equivalent) of M 20 approximately 6: According to the present test, the concentration of the emulsifier introduced into the M20 medium is 0.05%, expressed in mass of emulsifier (s) by volume of M20, which corresponds approximately to a weight ratio of the emulsifier added to the Tac of M20 of approximately 6.
- the graph according to Figure 2 represents, for each test, and expressed in nmoles of vitamin E equivalent fixed per well: the amount of Rac, shown in black column, - the amount of Tac fixed by the cells, shown in the columns hatched, and the amount of vitamin E, obtained by hydrolysis and then fixed, shown in the empty columns.
- the amount of vitamin E absorbed by the cell culture is increased by approximately 50%, compared to that absorbed from M20 alone.
- test 4 in comparison with test 1) without emulsifier, that the emulsifier MLSE, corresponding to emulsifier 2) (MLS) ethoxylated, tends to prevent the absorption of Tac and vitamin E.
- 3 represents, for each test, and expressed in nmoles of vitamin E equivalent fixed by well: - the amount of Rac, shown in black column, - the amount of Tac fixed by the cells, shown in the hatched columns, and - the amount of vitamin E, obtained by hydrolysis and then fixed, shown in the empty columns. Even in a ratio of the emulsifier to the amount of lower Tac (relative to 2.2)), the influence of an emulsifier of the invention on the absorption of Tac or vitamin E is observed.
- Example 3 Comparison between the influence of the emulsifiers of the invention and the corresponding ethoxylated emulsifiers on the absorption of Tac and vitamin E, in a cellular system in vitro 3.
- Experimental protocol The general experimental conditions of the protocol described in Example 2, 2.1) are identical, only the surface of the wells and the concentration of Tac introduced into the M20 medium differ. The surface of the wells is 6.5 cm 2 and the concentration of Tac is 23.7 ⁇ M / cm 2 .
- the emulsifiers of the invention make it possible to increase the absorption of You and Tac in vitamin E equivalent, by a factor of 1, 9 for MLS and by a factor 1, 78 for MPS, compared to test 1) control without emulsifier.
- the ethoxylated emulsifier (MLSE) reduced the absorption of vitamin E by a factor of 0.76 compared to test 1).
- the emulsifiers of the invention make it possible to significantly increase the absorption of You and Tac in vitamin E equivalent, ie by a factor 1, 92 for MLS and a factor of 1, 81 for MPS, compared to test 1) control without emulsifier.
- MOSE ethoxylated emulsifier
- Example 4 Influence of an Emulsifier of the Invention on the Release of Tac from its Support
- MOS sorbitan monooleate
- Tac is available on a silica support in a weight ratio of 1: 1 for the test without emulsifier, and Tac + emulsifier (MOS) on silica in a weight ratio of 50: 5: 45. 10 g of Tac (optionally + MOS) on silica above (i.e.
- MOS sorbitan monooleate
- Tac 0.5 g of Tac (optionally + MOS) is incubated, ie a final concentration of Tac of 10 mM for 16 hours, with stirring, at 38 ° C, in the following solution: 35 mM phosphate, pH 6.5, NaCl 0.15 mM, pancreatin in a pancreatin: Tac weight ratio of 2: 1, bile salts in a bile salt: Tac weight ratio of 5: 1.
- Pancreatin is a pancreatic extract comprising in particular the cholesterol ester hydrolase and the bile salts include activators of the CEH.
- the rate of release of vitamin E is measured relative to the amount of initial Tac. The curves in FIG.
- MOS sorbitan monooleate
- Tac (optionally + MOS) are incubated, ie a final concentration of 8.45 ⁇ M Tac for 3 hours, with stirring, at 37 ° C., in the following solution: Phosphate 35 mM, pH 6.5, NaCl 0.1, 5 mM, pancreatin 2 mg or a pancreatin: Tac weight ratio of 1: 2, bile salts in variable concentrations.
- Example 6 Influence of an emulsifier of the invention on the bioavailability of vitamin E from Tac measured by the cumulative influence of the emulsifier on the release of Tac from its support and of the hydrolysis of Tac released in You.
- MOS sorbitan monooleate
- Tac is available on a silica support in a weight ratio of 1: 1 for the test without emulsifier, and Tac + emulsifier (MOS) on silica in a weight ratio of 50: 5: 45. 8 mg of Tac (optionally + MOS) on the above silica (i.e.
- MOS metal-oxide-semiconductor
- Example 7 Influence of the emulsifiers on the excretion of vitamin E in caecectomized roosters.
- a first series included 32 roosters, the second included 51 roosters. They were fed in "wet gavage" with a food incorporating Tac (vitamin E acetate) or Tac associated with one or two food emulsifiers according to the invention, in different proportions.
- the Tac or the associated Tac were formulated in gelatin capsules, which were obtained by depositing, using a pipette, a predetermined amount of Tac or associated Tac in a half-shell of a capsule, then closing. of the capsule with the other half-shell. 48 hours after taking food, in a bowl, the feces are collected and the excretion of the vitamin in these materials is determined. To this end, the vitamin E is extracted with a solvent for vitamin E, hexane for example, then the amount extracted is determined by HPLC chromatography. The proportion of digested vitamin E is deducted from the excreted proportion. 7. 1) First series
- the digestibility of vitamin E can increase up to 31% compared to the control.
- Example 8 Influence of emulsifiers on the hydrolysis of derivatives of vitamin E 8. 1) The conditions under which the tests are carried out are as follows Cell model: CaCo 2 cells Surface of the wells: 6.5 cm 2 Quantity of Tac: 67 nmol / cm 2 Solution used: Micelle M40 according to Mathias et al.
- emulsifiers improved the hydrolysis of Tac by 44%. As in 8.1), the emulsifiers improved the hydrolysis conditions for the cholesterol ester hydrolase.
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Abstract
Le procédé zootechnique, non thérapeutique, de l'invention consiste à administrer par voie orale à un animal monogastrique, un dérivé stable de la vitamine E, seul ou en mélange à un additif et/ou un aliment, ledit dérivé étant hydrolysable en la forme assimilable de la vitamine E, et étant administré à l'animal, en présence d'au moins un émulsifiant alimentaire choisi parmi les esters non éthoxylés de sorbitol et d'acides gras. L'invention concerne aussi une formulation qui comprend un dérivé stable de la vitamine E et au moins undit émulsifiant alimentaire et l'utilisation d'un émulsifiant alimentaire dans la nutrition animale
Description
PROCEDE ZOOTECHNIQUE POUR L'ADMINISTRATION D'UN DERIVE DE VITAMINE E ET FORMULATION
La présente invention concerne de manière générale l'administration de la vitamine E à des animaux d'élevage monogastriques, tels que les porcs et les volailles, mais aussi les poissons et les crevettes. La vitamine E, ou d-α-tocophérol, existe dans la nature principalement dans les huiles végétales ; elle est obtenue au terme de différentes voies synthétiques sous la forme racémique d,l-α-tocophérol (en abrégé Toi). La vitamine E est, à l'état natif, un liquide huileux, lipophile, miscible en toutes proportions dans toute phase hydrophobe ou lipidique. Elle est extrêmement instable, et aisément oxydable, et, à l'état oxydé, elle perd l'essentiel de son activité biologique. Sa biodisponibilité chez l'animal n'excède pas 50% quand elle est administrée par voie orale, car, rapidement oxydée, elle est majoritairement absorbée dans une forme oxydée, inactive. Aussi, quand elle est administrée par voie orale, la vitamine E l'est sous la forme d'un dérivé plus stable, généralement choisi parmi les esters, par exemple l'acétate, et les sels de vitamine E. Avant d'aborder l'art antérieur le plus proche de l'invention et les problèmes rencontrés par cet art antérieur, et de présenter l'invention, une définition de la biodisponibilité telle qu'on l'entend dans la suite de la description est ci-après donnée. La biodisponibilité de la vitamine E ou d'un dérivé de la vitamine E est représentée par la concentration de vitamine E libérée dans le sang, par rapport à la concentration de vitamine E présente dans la ration de l'animal, ou par rapport à la concentration exprimée en équivalent de vitamine E du dérivé de vitamine E introduit dans la ration de l'animal lorsque l'on administre un dérivé de la vitamine. Cette représentation de la biodisponibilité de la vitamine E prend donc en compte l'absorption de la vitamine E ou du dérivé de la vitamine E dans l'intestin au cours du transit digestif. Selon T. Julianto et al., International Journal of Pharmaceutics, 200 (2000) pp 53-57, les auteurs ont préparé une solution de vitamine E dans de l'huile de palme, émulsifiée dans un mélange d'émulsifiants, puis après dilution dans l'eau, ils ont examiné la biodisponibilité de la vitamine E dans une telle solution, chez l'homme, et l'ont comparée à celle d'un apport en vitamine E sous la forme de gélules. On apprend que la
biodisponibilité de la vitamine E est trois fois supérieure quand la vitamine E est apportée dans la solution décrite ci-dessus. Compte tenu de l'instabilité de la vitamine E sous forme non estérifiée, une telle solution ne peut trouver d'applications dans un complément alimentaire. On connaît divers compléments alimentaires pour animaux, notamment commercialisés par le Demandeur, dans lesquels la vitamine E est administrée sous la forme d'acétate de vitamine E, ou acétate de d,l-α-tocophéryle (Tac), sur différents supports comme par exemple l'adsorption sur silice, ou différentes formes physiques, par exemple émulsion d'huile dans l'eau. Depuis la publication de H.E. Gallo-Torres, Lipids ( 1 970) Vol. 5, N °4, pp 379-384, on sait que le Tac n'est pas assimilé directement, chez l'homme ou l'animal, mais qu'il est en fait hydrolyse en vitamine E, dans le tractus gastro-intestinal, sous l'action d'enzymes pancréatiques dites cholestérol-ester-hydrolases (en abrégé CEH), la vitamine E étant finalement absorbée au niveau de la paroi intestinale. Le Tac a cependant une biodisponibilité limitée, par exemple au mieux de 40%, quel que soit l'animal considéré. La présente invention a donc pour objet d'améliorer la biodisponibilité de dérivés de la vitamine E, et en particulier du Tac. On a découvert, de manière totalement surprenante, que la présence d'un émulsifiant particulier, permettait d'augmenter dans des proportions significatives la biodisponibilité d'un dérivé de la vitamine E, ledit dérivé étant hydrolysable en la forme assimilable de la vitamine E. Cet émulsifiant est alimentaire et est choisi parmi les esters non éthoxylés de sorbitol et d'acides gras. Selon le brevet russe, SU- 1 676 572, on connaît une composition comprenant de l'acétate de vitamine E, un émulsifiant polyéthoxylé et de l'éthanol. Elle est ajoutée à la boisson des volailles en une proportion permettant d'assurer une absorption quotidienne en vitamine E de l'ordre de 3 mg sur des périodes de temps déterminées. Les auteurs observent une assimilabilité de la vitamine E, un taux de survie et une prise de poids des volailles un peu supérieures à ceux obtenus avec des compositions classiques.
Le problème de biodisponibilité de la vitamine E chez des animaux d'élevage par administration dans leur ration reste posé en raison des taux trop faibles obtenus avec les compositions connues. Le Demandeur a mis en évidence un effet sensiblement supérieur d'un émulsifiant de l'invention sur la biodisponibilité en vitamine E d'une composition de l'invention, en particulier par rapport à un émulsifiant polyéthoxylé. Elle a au surplus découvert que ledit émulsifiant favorise l'hydrolyse du dérivé de vitamine E en sa forme assimilable, dans le tractus gastro-intestinal, ce phénomène influençant favorablement la libération de vitamine E biodisponible. L'invention est ci-après exposée plus en détails puis ses avantages seront illustrés dans des exemples, notamment des exemples comparatifs. Selon une variante préférentielle de l'invention, l'émulsifiant est choisi parmi les esters d'acide gras à longue chaîne, par exemple ceux ayant une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, d'au moins 1 1 atomes de carbone. Ainsi, un premier objet de l'invention est ainsi un procédé zootechnique, qui permet d'administrer à des animaux d'élevage monogastriques, une formulation d'un dérivé de vitamine E, dans laquelle à la fois, la vitamine E est protégée jusqu'à ce qu'elle atteigne son lieu d'absorption, et elle est biodisponible en forte proportion. Le procédé selon l'invention est un procédé non thérapeutique, consistant à administrer par voie orale à des animaux d'élevage monogastrique, un dérivé stable de la vitamine E, seul ou en mélange à un additif et/ou un aliment, ledit dérivé étant hydrolysable en la forme assimilable de la vitamine E, en présence d'au moins un émulsifiant alimentaire choisi parmi les esters non éthoxylés de sorbitol et d'acides gras. Par acide gras selon l'invention, on entend de préférence un acide monocarboxylique comportant une chaîne hydrocarbonée à n atomes de carbone, n étant un entier variant de 0 à 30, ladite chaîne étant saturée ou insaturée. Selon une variante plus avantageuse, les acides gras selon l'invention ont une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, d'au moins 1 1 atomes de carbone. Selon le procédé de l'invention, le dérivé de la vitamine E et l'émulsifiant peuvent être administrés à l'animal, concomitamment ou
séquentiellement, par exemple l'émulsifiant étant fourni à l'animal avant le dérivé de la vitamine E. Ainsi, le dérivé de vitamine E et/ou le ou les émulsifiants peuvent être mélangés à l'aliment. L'invention concerne aussi une formulation alimentaire pour la nutrition animale permettant notamment la mise en œuvre du procédé ci- dessus, qui comprend un dérivé stable de la vitamine E, ledit dérivé étant hydrolysable en la forme assimilable de la vitamine E, et au moins un émulsifiant alimentaire choisi parmi les esters non éthoxylés de sorbitol et d'acides gras. Selon une variante de l'invention, il est préférable d'utiliser deux émulsifiants alimentaires répondant à la définition ci-dessus. Une formulation de l'invention satisfait préférentiellement au moins une des caractéristiques décrites ci-après. Le rapport pondéral de l'émulsifiant, ou des émulsifiants, au dérivé de vitamine peut varier de 10/1 à 1 /200, avantageusement il est compris entre 1 /5 et 1 /100. Le dérivé de vitamine E est de préférence un ester de vitamine E, en particulier l'acétate de vitamine E. Un émulsifiant préféré est un ester de sorbitol choisi parmi le monolaurate (MLS), le monopalmitate (MPS), le monostéarate (MSS), le monooléate (MOS) et le tristéarate. Le monoléate est préféré. Comme les exemples ci-après le mettront en évidence, une formulation avantageuse selon l'invention comprend de l'acétate de vitamine E et au moins un émulsifiant choisi parmi le monolaurate de sorbitol et le monooléate de sorbitol. Un autre objet de l'invention est l'utilisation d'un émulsifiant alimentaire choisi parmi les esters non éthoxylés de sorbitol et d'acides gras, pour préparer une formulation alimentaire pour la nutrition animale à base d'un dérivé de vitamine E, lesdits acides gras répondant avantageusement à la définition précitée. Encore un autre objet de l'invention est l'utilisation d'un émulsifiant alimentaire décrit ci-dessus, pour augmenter la biodisponibilité de la vitamine E chez un animal d'élevage monogastrique, ledit dérivé étant hydrolysable en la forme assimilable de la vitamine E. Les exemples ci-après illustrent l'influence d'un émulsifiant de l'invention sur la biodisponibilité d'un dérivé de la vitamine E, son effet supérieur en comparaison avec des émulsifiants connus et son influence
sur l'hydrolyse du dérivé de vitamine E, à l'appui des dessins dans lesquels : La Figure 1 est un graphe représentant la quantité en équivalent de vitamine E fixée par une culture cellulaire, en nmoles/cm2, en fonction de la quantité de Tac incubé, en nmoles/cm2, ledit Tac étant incubé sans MOS (colonnes vides) et avec 0,05% MOS (colonnes hachurées). Les Figures 2 et 3 sont des graphes représentant la quantité en équivalent de vitamine E fixée correspondant au l'acétate de rétinyle (Rac , une référence interne) en colonnes noires, au Tac en colonnes hachurées et au d,l-α-tocophérol en colonnes vides, en fonction de l'absence ou la présence et la nature de l'émulsifiant incubé avec le Tac. Selon la Figure 2, le rapport émulsifiant / équivalent vitamine E est de 6, selon la Figure 3, ce rapport est de 1 . La Figure 4 représente le taux d'hydrolyse de Tac en Toi en fonction du temps d'incubation dans les conditions décrites à l'exemple 5, 5.2). La Figure 5 représente le taux d'hydrolyse de Tac en Toi en fonction du temps d'incubation dans les conditions décrites à l'exemple 5, 5.1 ).
Exemple 1 : Influence des émulsifiants sur l'absorption de l'acétate de vitamine E (Tac) dans un système cellulaire in vitro Par des essais in vitro sur un modèle cellulaire approprié, on mesure la quantité de Tac, exprimée en équivalent de vitamine E, fixée par la cellule, par incubation d'une culture cellulaire correspondante, d'une part en présence de Tac seul, et d'autre part en présence de Tac avec un ou plusieurs émulsifiants alimentaires selon l'invention. Le modèle cellulaire retenu est une lignée parentale nommée CaCo-2, disponible ou accessible sous la référence HTB-37 auprès de la American Type Culture Collection (ATCC). Selon cet essai, une culture cellulaire de la lignée identifiée précédemment est incubée pendant 3 heures, en présence de micelles consistant en une suspension de Tac dans de l'eau. La quantité de micelles introduites dans la culture cellulaire est mesurée en nmoles/cm2 de Tac et varie de 4 à 60 nmoles/cm2.
Pour chaque concentration de Tac ainsi introduite dans la culture cellulaire, on mesure la quantité de Tac fixée par la culture cellulaire, exprimée en équivalent de vitamine E en nmoles/cm2, d'une part sans émulsifiant introduit dans ladite culture, et d'autre part avec une quantité de 0,05% (m/v) de l'émulsifiant MOS (monooléate sorbitan), ce pourcentage étant obtenu en divisant la masse de l'émulsifiant introduit dans la culture par rapport au volume de micelles introduites dans la même culture. Le graphe montré en Figure 1 représente la quantité de Tac fixé exprimée en équivalent de vitamine E en nmoles/cm2, par rapport à la quantité de Tac incubé, exprimée en nmoles/cm2, les colonnes vides se rapportant aux micelles introduites sans MOS, et les colonnes hachurées se rapportant aux micelles introduites avec 0,05% MOS. On constate que plus la quantité de Tac incubé est élevée, plus la quantité d'équivalent en vitamine E correspondante est grande, jusqu'à observer dans le dernier essai, une fixation du Tac par les cellules six fois supérieure quand on utilise l'émulsifiant MOS.
Exemple 2 : Influence des émulsifiants sur l'absorption de l'acétate de vitamine E (Tac) et celle de la vitamine E, dans un système cellulaire in vitro
2. 1) Protocole expérimental : On réalise des essais d'absorption avec la même lignée cellulaire que celle décrite ci-dessus, en incubant les cellules pendant 3 heures, dans un milieu physiologique proche du milieu intestinal, contenant la cholestérol ester hydrolase (CEH), l'enzyme pancréatique hydrolysant le Tac en vitamine E chez l'animal, et du taurocholate de sodium qui représente les sels biliaires. Ce milieu se présente sous la forme d'une émulsion huile dans l'eau, sous forme de micelles et est commercialement identifié sous la référence M20. C'est dans ce milieu que sont placés le Tac et éventuellement l'émulsifiant testé. La concentration en équivalent en vitamine E introduite dans chaque puits, sous forme de Tac, est de 1 56 μM. Pour chaque essai, on utilise trois boîtes de six puits
(représentant pour chaque puits une surface de 9,6 cm2) contenant le
milieu précité avec des émulsifiants respectivement différents. Chaque expérience est donc effectuée trois fois.
2.2) Rapport pondéral de l'émulsifiant ajouté au Tac (en équivalent en vitamine E) du M 20 = environ 6 : Selon le présent essai, la concentration de l'émulsifiant introduit dans le milieu M20 est de 0,05%, exprimée en masse d'émulsifiant(s) par volume de M20, ce qui correspond environ à un rapport pondéral de l'émulsifiant ajouté au Tac du M20 d'environ 6. Six expériences sont effectuées, chacune étant répétée trois fois, avec un protocole comprenant trois heures d'incubation, comme suit : 1 ) M20 seul, à raison de 2 mM de M20 par puits ; le Tac est donc seul sans émulsifiant ; 2) M20 + émulsifiant MLS (monolaurate de sorbitan) 3) M20 + émulsifiant MPS (monopalmitate de sorbitan) 4) M20 + émulsifiant MLSE (monolaurate de sorbitan polyoxyéthylé) 5) M20 + un mélange de 1 56 μM de Tac et 1 56 μM de d,l-α-tocophérol, 6) Une référence interne, dite Rac (acétate de rétinyle), pour vérifier l'analyse. Le graphe selon la Figure 2 représente, pour chaque essai, et exprimées en nmoles d'équivalent de vitamine E fixées par puits : la quantité de Rac, montrée en colonne noire, - la quantité de Tac fixée par les cellules, montrée dans les colonnes hachurées, et la quantité de vitamine E, obtenue par hydrolyse puis fixée, montrée dans les colonnes vides. Comme mis en évidence par les essais 2) et 3), la quantité de vitamine E absorbée par la culture cellulaire se trouve augmentée d'environ 50%, par rapport à celle absorbée à partir de la seule M20. On observe au contraire avec l'essai 4) en comparaison avec l'essai 1 ) sans émulsifiant, que l'émulsifiant MLSE, correspondant à l'émulsifiant 2) (MLS) éthoxylé, a tendance à empêcher l'absorption du Tac et de la vitamine E.
De manière inattendue, on constate que l'éthoxylation de l'émulsifiant inhibe l'influence favorable d'un émulsifiant de l'invention sur l'absorption du Tac et de la vitamine E. 2.3) Rapport pondéral de l'émulsifiant ajouté au Tac (en équivalent en vitamine E) du M 20 = environ 1 : Selon le présent essai, la concentration de l'émulsifiant introduit dans le milieu M20 est de 0,01 %, exprimée en masse d'émulsifiant(s) par rapport au volume de M20, ce qui correspond environ à un rapport pondéral de l'émulsifiant ajouté au Tac du M20 d'environ 1 . Six expériences sont effectuées, chacune étant répétée trois fois, avec un protocole comprenant trois heures d'incubation, comme suit : 1 ) M20 seul, à raison de 2 mM de M20 par puits ; il s'agit donc de taurocholate de sodium et de Tac seul 2) M20 + émulsifiant MLS (monolaurate de sorbitan) 3) M20 + émulsifiant MPS (monopalmitate de sorbitan) 4) M20 + émulsifiant MLS et émulsifiant MPS 5) M20 + émulsifiant MOS (monooléate de sorbitan) 6) La référence interne, dite Rac, pour vérifier l'analyse. Le graphe selon la Figure 3 représente, pour chaque essai, et exprimées en nmoles d'équivalent de vitamine E fixées par puits : - la quantité de Rac, montrée en colonne noire, - la quantité de Tac fixée par les cellules, montrée dans les colonnes hachurées, et - la quantité de vitamine E, obtenue par hydrolyse puis fixée, montrée dans les colonnes vides. Même dans un rapport de l'émulsifiant à la quantité de Tac inférieur (par rapport à 2.2)), on observe l'influence d'un émulsifiant de l'invention sur l'absorption du Tac ou de la vitamine E.
Exemple 3 : Comparaison entre l'influence des émulsifiants de l'invention et des émulsifiants éthoxylés correspondants sur l'absorption de Tac et de vitamine E, dans un système cellulaire in vitro 3. 1) Protocole expérimental :
Les conditions expérimentales générales du protocole décrit à l'exemple 2, 2.1 ), sont identiques, seules la surface des puits et la concentration de Tac introduit dans le milieu M20 diffèrent. La surface des puits est de 6,5 cm2 et la concentration de Tac est de 23,7 μM/cm2.
3.2) Comparaison MLS, MPS et MLSE : Quatre expériences sont effectuées, chacune étant répétée trois fois, avec un protocole comprenant une heure d'incubation à 37 °C, comme suit : 1 ) M20 seul, à raison de 2mM; le Tac est donc seul sans émulsifiant ; 2) M20 + émulsifiant MLS (monolaurate de sorbitan) 3) M20 + émulsifiant MPS (monopalmitate de sorbitan) 4) M20 + MLSE (monolaurate de sorbitan éthoxylé) Pour chacun des essais 2), 3) et 4), le rapport pondéral de l'émulsifiant ajouté au Tac (en équivalent de vitamine E) est de 1 : 6,9. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 1 ci- dessous :
Tableau 1
3.3) Comparaison MLS, MPS et M OSE : Quatre expériences sont effectuées, chacune étant répétée trois fois, avec un protocole comprenant une heure d'incubation à 37 °C, comme suit : 1 ) M20 seul ; le Tac est donc seul sans émulsifiant ; 2) M20 + émulsifiant MLS (monolaurate de sorbitan) 3) M20 + émulsifiant MPS (monopalmitate de sorbitan) 4) M20 + MOSE (monooléate de sorbitan éthoxylé) Pour chacun des essais 2), 3) et 4), le rapport pondéral de l'émulsifiant ajouté au Tac (en équivalent de vitamine E) est de 1 : 6,9. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 2 ci- dessous : Tableau 2
A l'appui de ces résultats, on constate une nouvelle fois que les émulsifiants de l'invention permettent d'augmenter sensiblement l'absorption du Toi et du Tac en équivalent de vitamine E, soit d'un facteur
1 ,92 pour le MLS et d'un facteur 1 ,81 pour le MPS, par rapport à l'essai 1 ) témoin sans émulsifiant. On observe aussi que l'émulsifiant éthoxylé (MOSE) a légèrement augmenté l'absorption de vitamine E par rapport à l'essai 1 ).
Exemple 4 : Influence d'un émulsifiant de l'invention sur la libération de Tac de son support Selon le présent exemple, on teste l'effet d'un émulsifiant de l'invention, le MOS (monooléate sorbitan), sur la libération de Tac fixé sur de la silice. A cette fin, on dispose de Tac sur un support silice dans un rapport pondéral de 1 : 1 pour l'essai sans émulsifiant, et de Tac + émulsifiant (MOS) sur silice dans un rapport pondéral de 50 : 5 : 45. On incube 10 g de Tac (éventuellement + MOS) sur silice ci- dessus (soit une concentration finale de Tac de 10 mM) pendant 2,5 heures, sous agitation, à 38 °C, dans des conditions de pH différents, dans les solutions suivantes : Soit phosphate 35 mM, pH 6,5, NaCI 0, 1 5 mM Soit HCI / glycine 35 mM, pH 2,5 On obtient les résultats rassemblés dans le Tableau 3 suivant :
Tableau 3
5. 1) Influence de MOS Selon le présent exemple, on teste l'effet d'un émulsifiant de l'invention, le MOS (monooléate sorbitan) sur l'hydrolyse du Tac en Toi. A cette fin, on dispose de Tac pour l'essai sans émulsifiant, et de Tac + MOS dans un rapport pondéral de 10 : 1 . On incube 0,5 g de Tac (éventuellement + MOS), soit une concentration finale de Tac de 10 mM pendant 16 heures, sous agitation, à 38 °C, dans la solution suivante : Phosphate 35 mM, pH 6,5, NaCI 0, 1 5 mM, pancréatine dans un rapport pondéral pancréatine : Tac de 2 : 1 , sels biliaires dans un rapport pondéral sels biliaires : Tac de 5 : 1 . La pancréatine est un extrait pancréatique comprenant notamment la cholestérol ester hydrolase et les sels biliaires comprennent des activateurs de la CEH. A différents temps d'incubation dans les conditions précitées, on mesure le taux de libération de la vitamine E par rapport à la quantité de Tac initiale. Les courbes de la Figure 5 représentent le taux d'hydrolyse exprimé en concentration en % (p/p) de Toi dans la solution, en fonction du temps d'incubation. On constate que le MOS (I) a augmenté le taux d'hydrolyse de Tac en Toi de 22% (calculé par le rapport des pentes des courbes d'hydrolyse) par rapport à l'essai sans émulsifiant ( ).
5.2) Influence de MOS en fonction de la concentration en acides biliaires de la solution d'incubation Selon le présent essai, on teste l'effet d'un émulsifiant de l'invention, le MOS (monooléate sorbitan) sur l'hydrolyse du Tac en Toi. A cette fin, on dispose de Tac pour l'essai sans émulsifiant, et de Tac + MOS dans un rapport pondéral de 1 0 : 1 . On incube 4 mg de Tac (éventuellement + MOS), soit une concentration finale de Tac de 8,45 μM pendant 3 heures, sous agitation, à 37 °C, dans la solution suivante :
Phosphate 35 mM, pH 6,5, NaCI 0, 1 5 mM, pancréatine 2 mg soit un rapport pondéral pancréatine : Tac de 1 : 2, sels biliaires en concentrations variables. On effectue les essais suivants : 1 ) Tac sans émulsifiant, avec sels biliaires à 10 mM 2) Tac + MOS, avec sels biliaires à 10 mM 3) Tac sans émulsifiant, avec sels biliaires à 20 mM 4) Tac + MOS, avec sels biliaires à 20 mM 5) Tac sans émulsifiant, avec sels biliaires à 50 mM 6) Tac + MOS, avec sels biliaires à 50 mM Avant incubation et après 1 heure et 3 heures respectivement d'incubation dans les conditions précitées, on mesure le taux de libération de la vitamine E par rapport à la quantité de Tac initiale. Le graphe de la Figure 4 représente, pour chaque essai, le taux d'hydrolyse exprimé en concentration en % (p/p) de Toi dans la solution. On constate une nouvelle fois que le MOS augmente fortement le taux d'hydrolyse de Tac en Toi, activant la CEH. Cette augmentation dépend de la concentration en sels biliaires : elle est en effet doublée pour une concentration en sels biliaires de 50 mM, multipliée par 4, 1 pour une concentration de 20 mM et multipliée par 4,7 pour une concentration de 10 mM.
Exemple 6 : Influence d'un émulsifiant de l'invention sur la biodisponibilité en vitamine E du Tac mesurée par l'influence cumulative de l'émulsifiant sur la libération du Tac de son support et de l'hydrolyse du Tac libéré en Toi. Selon le présent exemple, on teste l'effet d'un émulsifiant de l'invention, le MOS (monooléate sorbitan). A cette fin, on dispose de Tac sur un support silice dans un rapport pondéral de 1 : 1 pour l'essai sans émulsifiant, et de Tac + émulsifiant (MOS) sur silice dans un rapport pondéral de 50 : 5 : 45. On incube 8 mg de Tac (éventuellement + MOS) sur silice ci- dessus (soit une concentration finale de Tac de 1 6,9 μM) pendant 3 heures, sous agitation, à 37°C, dans les solutions suivantes : Phosphate 35 mM, pH 6,5, NaCI 0, 1 5 mM, pancréatine (2 mg) et sels biliaires (20 mM).
Avant incubation et après 1 heure et 3 heures respectivement d'incubation dans les conditions précitées, on mesure la concentration en vitamine E dans la solution, par rapport à la quantité de Tac initiale. On obtient les résultats rassemblés dans le Tableau 4 suivant :
Tableau 4
L'addition de MOS améliore la biodisponibilité du Tac estimé par l'efficacité de la libération du Tac de son support de silice et de l'efficacité de l'hydrolyse du Tac en Toi. Cette augmentation atteint plus
90% après 3 heures d'incubation résultant d'une libération accrue et d'une hydrolyse accélérée. Exemple 7 : Influence des émulsifiants sur l'excrétion de la vitamine E chez des coqs caecectomisés Deux séries d'essais ont été réalisées sur des coqs caecectomisés. Une première série comprenait 32 coqs, la seconde comprenait 51 coqs. Ils ont été nourris en « gavage humide » avec un aliment incorporant du Tac (acétate de vitamine E) ou du Tac associé à un ou deux émulsifiants alimentaires selon l'invention, en différentes proportions. Le Tac ou le Tac associé ont été formulés en gélules de gélatine, qui ont été obtenues par dépôt à l'aide d'une pipette d'une quantité prédéterminée de Tac ou Tac associé dans une demi-coque d'une gélule, puis fermeture de la gélule avec l'autre demi-coque. 48 heures après la prise de nourriture, en un bol, les matières fécales sont collectées et l'excrétion de la vitamine dans ces matières est déterminée. A cet effet, on extrait la vitamine E par un solvant de la vitamine E, l'hexane par exemple, puis on détermine la quantité extraite par chromatographie HPLC. La proportion de vitamine E digérée est déduite de la proportion excrétée.
7. 1) Première série
Tableau 5
On observe que selon le procédé de l'invention, la digestibilité de la vitamine E peut augmenter jusqu'à 31 % par rapport au témoin.
7.2) Seconde série
Tableau 6
Comme dans la première série, on observe une digestibilité de la vitamine E accrue lorsque la vitamine E est administrée selon l'invention. Cette augmentation peut atteindre 40,5% de la digestibilité obtenue avec le Tac seul.
Example 8 : Influence des émulsifiants sur l'hydrolyse de dérivés de la vitamine E 8. 1) Les conditions dans lesquelles sont effectuées les tests sont les suivantes Modèle cellulaire : cellules CaCo 2 Surface des puits : 6,5 cm2 Quantité de Tac : 67 nmol/cm2 Solution utilisée : Micelle M40 selon Mathias et al.
(Mathias, P. M., Harries, J.T., Muller, D.P.R. ( 1 981 ): Optimization and validation of assays to estimate pancreatic ester activity using well- characterized micellar solutions of cholesteryl oleate and tocopheryl acétate. Journal of Lipid Research 22, 1 77-1 84), associé avec 1 ,34 nmol/cm2 de cholestérol ester hydrolase (EC 3.1 .1 .1 3) Traitements : A : Sans émulsifiant B : Avec émulsifiant (mélange MLS + MSS ; ratio 1 /1 ), ratio Tac / émulsifiant 100/1 C : Avec émulsifiant (mélange MPS + MOS; ratio 1 /1 ), ratio Tac / émulsifiant 100/1 Durée incubation : 1 heure à 37 °C Analyses : Analyse de Tac dans le milieu pour calculer le taux d'hydrolyse Les résultats sont présentés dans le Tableau 7 ci-après :
Tableau 7
Il ressort de ce tableau que la présence des émulsifiants a doublé l'hydrolyse du Tac. Les émulsifiants selon l'invention ont amélioré les conditions d'hydrolyse pour la cholestérol ester hydrolase.
8.2) Les conditions dans lesquelles sont effectuées les tests sont les suivantes Modèle cellulaire : cellules CaCo-2 Surface des puits : 4,2 cm2 Quantité de Tac : 67 nmol/cm2 Solution utilisée : Micelle M 40 selon Mathias et al. Traitements : A : Sans émulsifiant B : Avec émulsifiant (mélange MPS + MOS; ratio 1 /1 ), ratio Tac / émulsifiant 100/1 Durée incubation : 2 heures à 37 °C Analyses : Analyse de Tac dans le milieu au-dessus des cellules pour calculer le taux d'hydrolyse Les résultats sont présentés dans le tableau 8 ci-après :
Tableau 8
Claims
REVENDICATIONS 1 ) Procédé zootechnique, non thérapeutique, consistant à administrer par voie orale à des animaux d'élevage monogastriques, un dérivé stable de la vitamine E, seul ou en mélange à un additif et/ou un aliment, ledit dérivé étant hydrolysable en la forme assimilable de la vitamine E, caractérisé en ce qu'on administre ledit dérivé de vitamine E aux animaux, en présence d'au moins un émulsifiant alimentaire choisi parmi les esters non éthoxylés de sorbitol et d'acides gras. 2) Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le dérivé de la vitamine E et ledit émulsifiant au moins sont administrés aux animaux, concomitamment. 3) Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que ledit émulsifiant est administré aux animaux avant que le dérivé de la vitamine E ne soit administré aux animaux. 4) Procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que le dérivé de la vitamine E et/ou ledit émulsifiant au moins sont mélangés à l'aliment. 5) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que ledit émulsifiant au moins est choisi par les esters de sorbitol et d'acides gras ayant une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, d'au moins 1 1 atomes de carbone. 6) Formulation alimentaire pour la nutrition animale comprenant un dérivé stable de la vitamine E, ledit dérivé étant hydrolysable en la forme assimilable de la vitamine E, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un émulsifiant alimentaire choisi parmi les esters non éthoxylés de sorbitol. 7) Formulation selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle comprend deux émulsifiants alimentaires choisi parmi les esters non éthoxylés de sorbitol et d'acides gras. 8) Formulation selon la revendication 6 ou 7, caractérisée en ce que le rapport pondéral de l'émulsifiant, ou des émulsifiants, au dérivé de vitamine varie de 10/1 à 1 /200. 9) Formulation selon la revendication 8, caractérisé en ce que le rapport pondéral de l'émulsifiant, ou des émulsifiants, au dérivé de vitamine E, est compris entre 1 /5 et 1 /1 00.
10) Formulation selon l'une quelconque des revendications 6 à
9, caractérisée en ce que ledit émulsifiant au moins est choisi par les esters de sorbitol et d'acides gras ayant une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, d'au moins 1 1 atomes de carbone. 1 1 ) Formulation selon l'une quelconque des revendications 6 à
1 0, caractérisée en ce que le dérivé de vitamine E est un ester de vitamine E. 1 2) Formulation selon la revendication 1 1 , caractérisée en ce le dérivé de vitamine E est l'acétate de vitamine E. 1 3) Formulation selon l'une quelconque des revendications 6 à
1 2, caractérisée en ce que ledit émulsifiant au moins est un ester de sorbitol choisi parmi le monolaurate, le monopalmitate, le monostéarate, le monooléate et le tristéarate. 14) Formulation selon l'une quelconque des revendications 6 à 1 3, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'acétate de vitamine E et au moins un émulsifiant choisi parmi le monolaurate de sorbitol et le monooléate de sorbitol. 1 5) Utilisation d'un émulsifiant alimentaire choisi parmi les esters non éthoxylés de sorbitol et d'acides gras, pour préparer une formulation alimentaire pour la nutrition animale, à base d'un dérivé de vitamine E. 1 6) Utilisation d'un émulsifiant alimentaire choisi parmi les esters non éthoxylés de sorbitol et d'acides gras, en association avec un dérivé stable de la vitamine E, pour augmenter la biodisponibilité de la vitamine E chez un animal d'élevage monogastrique, ledit dérivé étant hydrolysable en la forme assimilable de la vitamine E.
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