BE549278A

BE549278A -

Info

Publication number: BE549278A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   L'invention présente a trait à un procédé pour la préparation de compositions de sulfonamidés dont les propriétés sont améliorées. En particulier, l'invention concerne la pré- paration d'émulsions du type huile-en-eau contenant du   3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole   ou du N1-acétyl-3,4-   diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole   en quantités thérapeutiques. 



   Le 3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole (connu de manière plus générale sous là dénomination sulfisoxazole) 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 et le N1-acétyl-3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole (connu de manière plus générale sous la dénomination   d'acétyl-sulf@so-     xazole)     ont   des sulfonamidés connus, possédant un spectre and' bactérien étendu et qui sont particulièrement actifs contre les microorganismes, tels que les streptocoques, les staphylocoques, les pneumocoques, etc. Or, il a été trouvé que dans l'applica- tion per os de ces sulfonamidés, un niveau sanguin   plu :   élevé et de durée plus longue peut être atteint quand on administre ces substances sous forme d'une émulsion du type huile-en-eau. 



  De telles émulsions possèdent en outre une activité   anti-bacté-   rienne plus élevée, de telle sorte que le sulfonamidé en question peut être administré en doses plus réduites et plus espacées. 



   Le procédé pour la préparation de compositions de sulfonamidés   à   action améliorée est caractérisé par le fait que l'on forme dans l'eau une dispersion d'huile et de 3,4-diméthyl-   5-sulfanilamido-isoxazole   ou de son dérivé   Nl-acétylé,   en ajoutant des émulsifiants et, le cas échéant, des agents de conservation, des stabilisateurs, des édulcorants, des   aromati-   sants et des anti-oxydants. Un mode de procéder de l'invention consiste à émulsifier de l'huile dans de l'eau et à mettre le   sulfon@midé   en suspension dans l'émulsion obtenue. Selon un autre mode de procéder de l'invention, on met le   sulf onamidé   en suspension dans l'huile, puis on émulsifie la suspension obtenue dans de l'eau. 



   On utilise de préférence les huiles digestibles   aptes \   être employées à des fins pharmaceutiques, telles que l'huile de graine de coton ou l'huile d'arachides. On obtient de bons résultats quand on   utilise   titre d'émulsifiant l'un 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 ou l'autre ou une combinaison des corps suivants: lécithine, méthyléther de cellulose, les esters   d'acides   aliphatiques supérieurs avec les polyhydroxyalcools ou leurs anhydrides ou leurs dérivés polyoxyalcoylés, la gélatine, la gomme adragante, la gomme arabique, les   sponines,   le blanc d'oeuf et   l'agar.   



  Un groupe préféré d'émulsifiants comprend le monostéarate de polyoxyéthylène-(20)-sorbitanne ou un mélange de gomme arabique, de gomme adragante et de saponine, le cas échéant en combinaison avec le méthyléther de cellulose. 



   Pour obtenir une émulsion stable et satisfaisante, l'émulsion huileuse dans   l'eau   doit contenir au minimum les composants suivants: 1)   sulfisoxazole   ou acétyl-sulfisoxazole, 2) uno huile digestible, 3) un émulsifiant et 4) de   l'eau.   L' huile digestible et l'eau sont utilisées préférablement dans la proportion de volume d'environ 1 à 1, par exemple à pou près 40% d'eau sur   60%   d'huile.

   Une proportion d'environ 1 à 10% d' émulsifiant (poids, de   l'émulsifiant/volume   de l'émulsion) sont   requis.   Il est en outre indiqué d'ajouter le sulfisoxazole ou   l'acétyl-sulfisoxazole   à l'émulsion dans la proportion d'environ 1 à 25% (de préférence environ 10 à   20%).   On peut aussi addition- ner des agents de conservation et des anti-oxydants, par exemple le   p-hydroxybenzoate   de méthyle, le p-hydroxy-benzoate de pro-   @@   l'hydroxyanisole butylé ou le benzoate de sodium, ainsi' que des édulcorants, des aromatisants et d'autres adjuvants   @@@@   habituellement dans la préparation de compositions phar- maceutiques. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



     Exemple   1 
0,45 g de lécithine de soya (type RASM [il s'agit- là d'une lécithine de soya soluble dans   l'alcool   incorporée dans de l'huile digestible, telle qu'elle est mise en vente par la maison The Glidden Co., Chicago, Ill.,   USA.])   sont dissous en chauffant légèrement dans 25 ce. d'huile de graine de coton (qualité selon la Pharmacopée   USA).   De manière analogue, 0,05 g de lécithine de soya (type RASP [lécithine de soya soluble dans l'alcool incorporée dans du propylèneglycol, telle qu'elle est mise en vente par la maison The   Gliddon   Co., Chicago, Ill.,   USA.])   sont dissous dans environ 20 ce.

     d' eau.   On ajoute la so- lution dans l'huile de graine de coton à la solution aqueuse en agitant très   énergiquemnt,   puis on additionne l'émulsion hui- leuse dans l'eau ainsi obtenue, en continuant d'agiter, de 5,0 g de   sulfisoxazole   et d'eau distillée jusqu'à un volume total de 50,0 cc. d'émulsion. 



   Exemple 2 
0,45 g de lécithine de soya (type RASM) sont dissous, en chauffant légèrement, dans 25 ec. d'huile de graine de coton (qualité Pharmacopée USA), et 0,05 g de lécithine de soya (type RASP) sont dissous dans environ 20 cc.   d'eau.   On ajoute, en agitant énergiquement, la solution dans l'huile dé. graine de coton la solution aqueuse, puis on additionne l' émulsion huileuse dans   l'eau     .insi   obtenue, en continuant d' agiter, de 5,9 g   d'acétyl-sulfisoxazole   et   d'eau   distillée, jusqu'à un volume total de 50,0 cc. d'émulsion. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



     Exemple  3 
0,5 g d'hydroxyanisole butylé, 5,0 g de monooléate de sorbitanne, 45 g de monooléate de ployoxyéthylène-(20)- sorbitanne et   1,8   g d'acide benzoïque sont idssous à 50 C dans 
250,0 ce. d'huile de graine de coton (qualité Pharmacopée USA). 



  Lorsque toutes les substances sont dissoutes, on refroidit à la température ambiante. Ensuite', on additionne 150 cc. d'eau distillée chaude de 1 g de benzoate de sodium, de   0,3   ce. d'une solution aqueuse à 34% du sel tétrasodique de   l'acide   éthyène- diaminetétraacétique, de 50 g de sucre, de 0,5 g du   p-hydroxy-   benzoate de méthyle, de   0,5   g de p-hydroxybenzoate de propyle, de 0,1 g de citrate de sodium et de   0, 25   g d'acide citrique. La solution obtenue est complétée avec de 1eau distillée jusqu'à un volume do 250 cc. On ajoute ensuite, en agitant, la solution dans l'huile de graine de coton à la solution aqueuse   @insi   obtenue.

   Après avoir additionné   0,375   cc, d'arôme de pomme ct   0,166   ce. d'arôme de menthe, on homogénéïse le mélange. Ensuite, on prépare une pâte à partir do 59,0 g   d'acétyl-sulfisoxazole   et   d'une   petite quantité de l'émulsion obtenue.   Aussitôt   que cette   pâte   est devenue homogène, on y ajoute   lentement   le reste de l'émulsion et de   l'eau   distillée jusqu'à un volume   total   de 500 ce. Le mélange est homogénéisé une nouvelle fois. 



   Exemple 4 
On dissout 1,0 g de p-hydroxybenzoate de méthyle, 1,0 g de p-hydroxybenzoate de propylc, 0,1 g d'hydroxyanisole butylé et 9 g de lécithine de soya (type RASM) à 50 C clans 500 cc.   d'huile   de graine de coton ( qualité Pharmacopée USA). 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



  Aussitôt que toutes les substances sont dissoutes, on refroidit la   solution 2..   la température ambiante. 



   On mélange ensuite lentement 6,0 g de méthylétger de cellulose (15 cP), en agitant, avec 100 cc. d'eau distillée chaude, on ajoute 1,0 g de lécithine de soya (type RASP) et on continue de remuer le mélange pendant environ 5 minutes. On additionne alors de 170 cc. d'eau distillée glacée. Tout en remuant la solution aqueuse obtenue, on y ajoute 100 cc. d'un sirop de sucre (Pharmacopée USA KV), 0,3   cc .   d'une solution du sel tétrasodique de l'acide éthylènediamine-tétracétique, 0,8 g d'acide citrique, 1,0 g de citrate de sodium, 2,5 g de cyclohexyl sulfamate de sodium et 1,0 g de benzoate de sodium, puis 0,75 cc.   d'arome   de pomme et   0,32   ce.

   d'arôme de   menthe,     @@   complète la solution avec de l'eau distillée   jusqu' à   un volume de 380   cc.,   puis on l'ajoute, en   agitant, \   la solution aqueuse. Ensuite, le tout est homogénéisé. 



   118,0 g d'acéthl-sulfisoxazole sont additionnés d'   @   une petite quantité de l'émulsion obtenue comme décrit ci-dessus jusqu'à la formation d'une pâte homogène. Ensuite, on additionne, le reste de l'émulsion et de l'eau distillée jusqu'à un volume do 1 litre, et on homogénéise à nouveau. 



   Exemple 5 
1 g de cyclohexylsulfamate d sodium, 3 g de méthyl- éther de cellulose (15   cE.),   0,2 g d'acide citrique, 0,5 g de citrate de sodium et 0,5 g de lécithine de soya (type RASP) sont dissous dens 50 ce. d'eau bouillante, remués pendant 5 minutes et additionnés ensuite de 50   cc.   d'un sirop de sucre (Pharmacopée 

 <Desc/Clms Page number 7> 

   USA   XV) et de 100   cc.     d'eau,   distillée froide. On ajoute encore 
 EMI7.1 
 0,5 g de p-hyûroxy-benzoate de méthyle et 0,5 g de p-hylroxy- benzoate de propyle, et on   complète   avec de l'eau distillée jusque un volume total de 250   cc.   



   En agitant, on mélange une solution de 4,5 g de lécithine de   soya   (type RASP) dans 250 ce. d'huile de graine de coton (qualité Pharmacopée   US)   avec la solution aqueuse décrite ci-dessus. Le   mélange   est agité pendnant encore 15 minutes, puis   homogénéisé.   On ajoute 51,25 g de   sulfisoxazole   l'émulsion obtenue, on mélange   soigneusement   et on homogénéise le tout. 



   EXemple 6 
 EMI7.2 
 118,3 g dfaoétyl-sulfisoxazole sont triturés avec 300   cc.   d'huile d'arachides. 



   On dissout 200 g de sucre, 1 g de cyclohexyl- sulfamate de sodium, 1,5 g   d'acide   citrique, 3,6 g de citrate   de   sodium, 1,8 g de   benzoate   de sodium et 0,15 g de   pyrosulfito     do     sodium   dans 300 cc. d'eau distillée. 



   On mélange   0,5   g de saponine, 10 g de gomme   arabique     et 3   g de gomme adragante avec 60 g de glycérine, puis on ajoute la solution aqueuse. On laisse le mélange au repos pen- 
 EMI7.3 
 dant 24 heures, puis on l'énulsifie avec la suspension huiiousi, On porte le volume de l'émulsion à 1000 cc. au Doyen d'eau distillée, puis on homogénéise de nouveau. Finalement, on fixe le pH à 5 soit au moyen d'hydroxyde de sodium, soit au moyen d' 
 EMI7.4 
 acirle èci trique.

Claims

Revendications 1. Procédé pour la. préparation de compositions de sulfona- EMI8.1 midés à action améliorée, caractérisé par le fait que l'on mot en dispersion dans l'eau de l'huile et du 3, 4-altétl,y1-5-sulf¯,n.il- amido-isoxazole ou son dérivé N1-acétylé, avec adjonction d' émulsifiants et, le cas échéant, d'agents d conservation, de EMI8.2 stabilis-ateurs, d' édulcorants, d''aromatisants et d'anti-oxydants.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'huile est émulsionnée dans l'eau et que le sulfonamidé est rais en suspension dans l' émulsion.

3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le EMI8.3 fait que 1,- -itlfonamido' est nis en suspension dams l'huile et quc la suspenc)."n obtenue est ensuite émulsionnée dans de l'eau. 4. Procédé suivit la revendication 1 à 3, caractérisé par le fait que l'on utilise de l' huile de graine de coton et, à titre EMI8.4 d'émulsifiant, du monostér,te de poiyoxyétlzyiône-(20)-sorbitanne. 5. procédé suivant les revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que l'on utilise de l'huile d'arachides et, à titre EMI8.5 d'ëmulsifiant, une conbinai#1-,1, de gomme arabique, de gonze adragante et do saponine.

6. Procédé suivant les revendications 4 et 5, caractérisa par le fait que l'on utilise, comme énulsifiant additionnel, du méthyléther de cellulose. <Desc/Clms Page number 9>

7. Une composition de sulfonamidés améliorée, caractérisée EMI9.1 t r le fait qu'elle contient le 3,4-diméthyl-5-sulfanilarsido- isoxazole ou son dérivé Nl-acylé dans une émulsion d'huile-en- eau contenant de l'eau, de l'huile et un émulsifiant.

8. Une composition de sulfonamidés améliorée suivant la revendication 7, caractérisée par le fait qu'elle contient du EMI9.2 3,±p-diméthyl-5-sulfamilwiido-isoxazole, de l'huile de graine de coton et du ionosté.rs.te de polyoxyéthylône-(20)-sorbitanne comme émulsifiant.

9. Une composition de sulfonomidés améliorée suivant la revendication 7, caractérisée par le fait qu'elle contient du EMI9.3 N-acétyl-3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole, de l'huile de graine de coton et du monostéarate de polyoxyéthyléne-(20)-- sorbitanne comme émulsifiant.

10. Une composition de sulfonanidés améliorée suivant la revendication 7, caractérisée par le fait qu'elle contient du EMI9.4 3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxa.zole, de l'huile d'arachides et, a titre d' émulsifiant, une combinaison de gomme arabique, de gomme adragante et de saponine.

11. Une composition de sulfonamidés améliorée suivant la revendication 7, caractérisée par le fait qu'elle contient du EMI9.5 IV--wcétyl-3, q.-azraéthyl-5-sulf.nilamido--isox.zole, de l'huile d'arachides et, à titre d'émulsifiant, une combinaison de gomme arabique, de gomme adragante et de saponine.