WO2005034935A1 - Utilisation de derives organoarsenies ou organostibiques pour leurs proprietes anticancereuses - Google Patents

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Alain Astier
Stéphane GIBAUD
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Assistance Publique - Hopitaux De Paris
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Definitions

  • the present invention relates to the use of organoarsenial or organostibic compounds of formula (I) as defined below for the preparation of a medicament intended for the treatment of cancers and in particular leukemias, to the use of certain of these derivatives of formula (I) as a medicament, as well as to pharmaceutical formulations of the derivatives of formula (I) in the form of nanovectors.
  • Organoarsenie compounds have been used since the beginning of
  • Arsenic trioxide is currently marketed in the United States under the name of Trisenox® in the indication of refractory leukemias. Melarsoprol induces apoptosis at concentrations greater than 1 ⁇ M, with a broader anti-leukemic spectrum than arsenic trioxide (Rivi et al, 1996, (cited above); Koenig et al, Blood, 1997, 90, 562 -570).
  • American patent application 2002/0183385 A1 describes that arsenic trioxide has a very general anti-tumor activity, on the basis of in vitro tests using numerous human or animal cancer cell lines.
  • Hemopathies likely to be treated with arsenic derivatives are therefore extremely numerous and we can in particular mention in a nonlimiting manner: acute promyelocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, adult T lymphoid leukemia linked to HTLN -1, B lymphoid proliferations and megakaryocytic or platelet leukemia (patent application FR-A-2 782 010 by Chao et al).
  • antimony oxide Sb O 3 has anti-leukemic properties comparable to that of arsenic trioxide (Muller S. et al, 1998, Blood, 92 (11), 4308- 4316; Lecureur N. et al., 2002, British J.
  • organometallic compounds organoarsenes and organostibics, derived from the structure of melarsoprol, the metalloid being at the degree of oxidation III +, making it possible to obtain active principles having an anti-tumor activity, in particular superior antileukemic, thus making it possible to administer lower doses therefore improving the therapeutic margin.
  • the inventors have also set themselves the goal of providing organoarsenium or organostibic compounds which are more soluble in organic solvents or in oily solvents in order to facilitate the manufacture of nanovectors.
  • the present invention therefore has for first object the use of at least one organoarsenial or organostibic compound of formula (I) below: in which: X represents arsenic or antimony; Ri, R 2 and R, identical or different, represent a hydrogen atom; an amino radical; an amino radical mono or di-substituted by an alkyl radical in -Cis, a hydroxyl radical; an alkoxy radical in C 1 -C Î; a -COOH, -COO (alkyl C ⁇ -C 18) or -CONHR, wherein R represents a hydrogen atom or an alkyl radical C ⁇ -C ⁇ 8; an optionally substituted aromatic or heteroaromatic ring; a group -C (O) R 5 or -SO R 5 in which R 5 represents an optionally substituted aromatic or heteroaromatic ring; the radicals R 2 and R 3 , which may be identical or different, may also represent a halogen atom or a cyano, thiol or nitro
  • Ri, R, R 3 and / or R 5 represent an aromatic or heteroaromatic ring
  • this is chosen from phenyl, pyridine, pyrimidine, thienyl, oxazole, triazole and triazine rings, said nuclei being optionally substituted by one or more radicals chosen from amino, C ⁇ -C 4 alkoxy ; halogen, cyano and nitro.
  • the leukemias capable of being treated using the compounds of formula (I) mention may in particular be made of chronic myeloid leukemias, lymphoid leukemias and in particular adult T lymphocytic leukemia linked to HTLN-1, leukemias acute promyelocytic, multiple myeloma, B lymphoid overgrowth and megakaryocytic or platelet leukemia.
  • at least one of the radicals R 2 and R 3 represents a halogen atom chosen from chlorine, bromine, iodine and fluorine, and in particular the iodine.
  • the compounds having a substitution in 3 and / or 5, in particular by a halogen atom such as iodine have an anti-leukemic activity more than 10 times greater than that shown for melarsoprol and almost 100 times higher than that shown for arsenic trioxide.
  • R 2 and R 3 are preferably located in position 3 and 5 with respect to X.
  • - X ' represents arsenic or antimony
  • - R'i, R ' 2 and R' 3 represent a hydrogen atom
  • an amino radical represents an amino radical mono or di-substituted by a C 1 -C 4 alkyl radical, a hydroxyl radical; a C ⁇ -C 1 alkoxy radical; a group -COOH, -COO (CC 18 alkyl) or -CONHR 'in which R' represents a hydrogen atom or an alkyl radical in -Cis; an optionally substituted aromatic or heteroaromatic ring; a group -C (O) R 'or -SO 2 R' 5 in which R 'represents an optionally substituted aromatic or heteroaromatic ring; the radicals R ' 2 and R' 3 , identical or different, can also represent a halogen atom or a cyano, thiol or nitro group, - R ' 4 represents a hydrogen atom
  • R ⁇ is preferably in position 4 and R ' 2 and R' 3 in position 3 and 5 relative to X '. According to a preferred form of the invention, when R ′ 15 R ′ 2 , R ′ 3 and / or
  • R ' 5 represent an aromatic or heteroaromatic ring, this is chosen from phenyl, pyridine, pyrimidine, thienyl, oxazole, triazole and triazine rings, said rings being optionally substituted by one or more radicals chosen from amino, C ⁇ alkoxy- C 4 , halogen, cyano and nitro.
  • the organoarsenial or organostibic compounds of formula (F) represent preferred compounds for the preparation of a medicament intended for the treatment of cancers, and leukemias in particular.
  • organoarsenial compounds of general formulas (I) and (F) can be carried out according to conventional reaction schemes and well known to those skilled in the art, either by introduction of the radicals Ri, R 2 and R 3 (R'i, R ' 2 and R' 3 respectively) from commercially available arsanilic acid (Noie 1), either from a suitably substituted diaminobenzene and subsequent introduction of arsenic or antimony by the conventional method of diazotation of Bart (Noie 2).
  • the arsonic acid (As V + ) obtained is then reduced by excess ammonium thioglycolate in aqueous solution or by SO 2 in methanolic solution, then treated with the appropriate dithiol in an aqueous or hydroalcoholic medium.
  • the final product is then purified by chromatography and / or recrystallization from a suitable solvent such as for example methanol or ethanol in particular.
  • a suitable solvent such as for example methanol or ethanol in particular.
  • the structures can be confirmed by infrared spectrometry (IR), nuclear magnetic resonance (RM ⁇ ) of ! H and 13 C and elementary analysis.
  • IR infrared spectrometry
  • RM ⁇ nuclear magnetic resonance
  • the compounds thus obtained can then be put in a pharmaceutical form compatible with human administration for the purpose of treating cancers, in particular leukemias.
  • All the routes of administration making it possible to obtain effective concentrations at the site of the tumor and compatible with the stability of the compounds can be envisaged, for example oral, rectal, vaginal, parenteral (intramuscular, intravenous, intrathecal, subcutaneous), using the most appropriate dosage forms as described in conventional pharmacy works such as Remington's Pharmaceutical Sciences.
  • the compounds, which are not very soluble in water, can be dissolved in non-aqueous solvents accepted for injectable preparations intended for human medicine such as propylene glycol.
  • cyclodextrin derivatives acceptable in human therapy and in particular those chosen from ⁇ -methylcyclodextrin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin and 2,3-di-hexanoyl-O- ⁇ - cyclodextrin ( ⁇ CD-C 6 ).
  • ⁇ CD-C 6 2,3-di-hexanoyl-O- ⁇ - cyclodextrin
  • Liquid preparations can be prepared by any means conventionally used in the art pharmaceutical and using conventional additives such as suspending agents, emulsifiers, non-aqueous excipients with or without preservatives.
  • the compounds of formula (I) can also be in the form of nanosuspensions as is for example described in the article by Grau MJ et al, 2000, Int. J. Pharm., 196, 155-159), nanoparticles and in particular nanocapsules (Kreuter J., 1978, Pharm. Acta Helv., 53, 33-39), oil / water emulsions and lyophilisates to be reconstituted with a suitable aqueous solvent or else be encapsulated in liposomes.
  • the compounds of formula (I) are in vectorized form.
  • melarsoprol which is difficult to vectorize due to its low solubility in water and which therefore requires the development of specific preparation methods such as for example the preparation of microparticles according to the process described by Gibaud et al, 2002, Int . J. Pharm., 243, 161-166
  • the compounds of formula (I) as described above can be more easily vectorized in the form of particles of smaller size, in particular nanoparticles, which constitutes a additional advantage of the compounds in accordance with the present invention and makes it possible to further reduce their side effects.
  • the present invention also relates to pharmaceutical formulations in the form of nanovectors, said nanovectors comprising at least one organoarsenial or organostibic compound of formula (I) as described above.
  • these nanovectors are preferably intended for human administration.
  • these nanovectors are preferably in the form of nanoparticles and in particular nanospheres or nanocapsules consisting of one or more polymers.
  • the polymers constituting these nanoparticles can be chosen from biocompatible polymers such as ⁇ -polycaprolactone, poly (L-lactic acid) and polylactide / polyglycolide copolymers.
  • these nanoparticles can have an average size of between 100 and 250 ⁇ m approximately, and even more preferably between 180 and 220 nm approximately.
  • FIG. 1 represents the cytotoxicity curve of several compounds of formula (I) in accordance with the invention on the human promyelocytic cell line U-937 (% of growth inhibition demonstrated by the methylthiazol-tetrazolium test (MTT) on day D2 in depending on the concentration of the test compound in ⁇ M).
  • This precipitate is then washed with 10 ml of 5N hydrochloric acid.
  • the precipitate is redissolved in 150 ml of 1N sodium hydroxide and the solution is diluted to 300 ml with water and then discolored for 1 hour with 1 g of activated charcoal Norit.
  • the filtrate is treated with 20% sulfuric acid to a pH equal to 3.0.
  • the fine white precipitate is filtered, then washed several times with water and dried under vacuum at a pressure of 25 hPa at a temperature of 50 ° C. 3-iodo arsanilic acid is obtained with a yield of 50-60%.
  • Second step Preparation of r2- (4-amino-3-iodo-phenvD- [1,2,31dithiarsoIan-4-y ⁇ -methanoI 3.43 g (10 mmol) of 3-iodo arsanilic acid obtained is dissolved above in the previous step in 50 ml of 0.4 N sodium hydroxide solution. A clear solution with a pH of 7.5 is obtained. 12.5 ml of an aqueous thioglycolate solution is then added to this solution. 7.5 M ammonium (60 mmol), then stirred at a temperature of 40-50 ° C. under nitrogen for 30 minutes.
  • the medium is acidified to a pH of 6.5 with acetic acid diluted to half the medium is cooled to a temperature of 10 ° C. and then 1 ml (10 mmol) of 2,3-dimercapto 1-propanol (BAL, Acros) dissolved in 1.5 ml of absolute ethanol is added dropwise. white is formed immediately, left to stand for one hour at 4 ° C., then the precipitate is separated on sintered glass No. 3 and washed several times with water. The precipitate is dried under vacuum at a temperature of 50 °. C during overnight, then rinse the crystals with dichloromethane.
  • BAL 2,3-dimercapto 1-propanol
  • the product is purified by recrystallization from a 50/50 mixture of methanol and chloroform, washed with ether and then dried under vacuum. 2.12 g of white crystals are obtained having a melting point of 125-126 ° C and a purity greater than 99.8% (HPLC with a C 18 column and a mobile phase 0.1N acetic acid / acetonitrile 55/45 (v / v) and detection at 270 nm),.
  • EXAMPLE 2 SYNTHESIS OF ⁇ 2- [4-f4,6-DIMETHOXY-ri, 3,51TRIAZIN-2- YLAMINOVPHENYLH 2 1DITHIARSOLAN-4-YL1-METHANOL (AS8) 1) First step: Preparation of the acid [4- (2,4-dimethoxy-pyrimidin -4- ylamino) -phenyI
  • Second step Preparation of ⁇ 2-f4- (4,6-dimethoxy-ri, 3.51triazin-2-ylamino) -phenylHl, 2,31dithiarsoIan-4-vI
  • a clear solution is obtained having a pH of 7.5 to which 6.25 ml (30 mmol) of a solution are added.
  • aqueous ammonium thioglycolate 7.5 M The mixture thus obtained is then stirred at a temperature of 40 to 50 ° C under nitrogen for 30 minutes.
  • the mixture is then acidified to a pH of 6.5 by adding acetic acid diluted to half.
  • the acidified mixture is then cooled to a temperature of 10 ° C. and then 0.5 ml (5 mmol) of 2,3-dimercapto-1-propanol (BAL, Acros) dissolved in 1.5 ml of is added dropwise absolute ethanol.
  • BAL, Acros 2,3-dimercapto-1-propanol
  • the mixture is left to stand for one hour at 4 ° C., then the precipitate is separated on sintered glass No. 3 and washed several times with water.
  • the precipitate is dried under vacuum at a temperature of 50 ° C overnight.
  • the product obtained is then purified by recrystallization from a 50/50 (v / v) methanol / chloroform mixture, washed with ether and then dried under vacuum. 1.525 g of white crystals are obtained, of purity greater than 99.8% and the elemental analysis and the melting point of which were in accordance with that of the expected product.
  • Second step Preparation of ⁇ 2- [4- (2-amino-6-chloro-pyrimidin-4-ylamino) -phenyI] - [1, 2,31 dithiarsolan-4-yIl -methanol Dissolve 1.61 g (5 mmol) of the compound obtained above in the preceding step in 10 ml of 1 M sodium hydroxide solution.
  • a clear solution of pH 7.5 is obtained to which 6.25 ml (30 mmol) of a solution are added aqueous ammonium thioglycolate 7.5 M.
  • the mixture thus obtained is then stirred at a temperature of 40 to 50 ° C under nitrogen for 30 minutes.
  • 1 g of activated charcoal is then added before stirring is continued at this temperature for another 30 minutes.
  • the mixture is then filtered through a 0.45 ⁇ m filter and then the colorless filtrate is acidified to a pH of 6.5 by adding acetic acid diluted to half.
  • the acidified mixture is then cooled to a temperature of 10 ° C.
  • polymers were used for the encapsulation of ASlO, namely poly ( ⁇ -caprolactone) (PCL) and poly (1-lactic acid) (PLA).
  • PCL poly ( ⁇ -caprolactone)
  • PLA poly (1-lactic acid)
  • 250 mg of polymer (PLA or PCL) are dissolved in 7 ml of acetone and 3 mg of [2- (4-amino-3-iodo-phenyl) - [1,2,3] dithiarsolane-4-yl] - methanol obtained above in Example 1 are dissolved in 500 ⁇ l of dimethylsulfoxide.
  • the two organic solutions are then mixed and made up to a volume of 10 ml with acetone.
  • the organic phase is then slowly incorporated using a glass syringe into the 25 ml aqueous phase of Pluronic ® F68 at 1% and with magnetic stirring at 550 revolutions per minute using a magnetic stirrer .
  • the polymer, insoluble in the aqueous phase precipitates in the form of nanoparticles.
  • the suspension is then concentrated by elimination of acetone and part of the water in a rotary evaporator sold under the reference
  • Nanocapsules are obtained having an average size of 145 + 3 nm with a AS10 encapsulation rate of 27% ⁇ 3%.
  • EXAMPLE 6 PREPARATION OF POLY NANOCAPSULES ( ⁇ - CAPROLACTONE AND POLY (L-LACTIC ACID) CONTAINING AS10
  • the method consists in solubilizing in an organic phase a maximum amount (close to its solubility limit) of the compound AS 10 obtained above in Example 1, the polymer (PLA or PCL), an oily substance such as triethyl citrate (TEC) and a surfactant such as egg lecithin. This mixture is then added, with magnetic stirring, to an aqueous phase.
  • the nanocapsules are formed by interfacial precipitation of the polymer around an oily phase in which the active principle is found.
  • the formulation is as follows: - organic phase (10 ml): 10% (v / v) of TEC solution, 1% (v / v) alcoholic lecithin solution (5 mg / ml), 89% (v / v) 1% PCL or PLA acetone solution, - aqueous phase (20 ml) : 1% Pluronic ® F68 solution
  • the organic phase is added to the aqueous phase with magnetic stirring.
  • the acetone is then removed by evaporation under vacuum at 45 ° C in a Heidolph ® 94 200 rotary evaporator, to the final volume of 15 ml.
  • the rest of the nanocapsule preparation, purification and characterization protocol repeats the procedures described in Example 4. The results obtained are reported in Table III below TABLE III
  • EXAMPLE 7 CYTOTOXICITY OF CERTAIN COMPOUNDS OF FORMULA (I) CONFORM TO THE INVENTION
  • the anti-leukemic activity of various compounds of formula (I) in accordance with the invention has been tested on two cellular models of leukemias which are established lines from hematopoietic tumor cells: promyelocytic line U937 and erythroleukemia line K562, according to a methodology conventionally used in oncology (Shim MJ et al, 2002, J. Biochem. Mol. Biol., 35, 377-383).
  • the action of the compounds was evaluated by the inhibition of cell growth after 48 and 72 hours of continuous exposure (D2 and D3).
  • the cell lines are obtained from ATCC and cultivated at 37 ° C. in RPMI 1640 medium supplemented with fetal calf serum and 50 ⁇ g / ml of gentamycin (so-called complete medium) under humidified air atmosphere and emichie at 5 % CO 2 .
  • the cells are removed in exponential phase, at a density of 1.10 6 cells / ml and exposed continuously in the complete medium to increasing concentrations of the test compounds, previously dissolved in DMSO at a maximum non-toxic concentration of 2%).
  • the viability is estimated by a Malassez cell count after dilution in trypan blue, making it possible to count living cells, excluding blue, and stained dead cells.
  • the manipulations are carried out in quadruple for each concentration.
  • cell viability was estimated by the colorimetric method of vital coloring in neutral red (RN).
  • the sampled cells are centrifuged at 1500 rpm for 5 minutes and exposed to the dye.
  • the cells are lysed then the optical density (OD) is measured at 540 nm.
  • the ratios [DO test / DO control] x 100 make it possible to calculate the percentage of inhibition for each concentration tested.
  • a similar technique is used to estimate cell viability by the conventional MTT method with an OD reading at 540 nm. For each concentration, 4 wells are used leading to an average value. For all the compounds tested, at least 3 independent tests were carried out. For compound AS 10, the inhibition percentages by the MTT test were obtained on 5 independent tests.
  • the average curves obtained are summarized in FIG. 1 for the 2 leukemic lines used. Due to the very similar behavior of the 2 lines with respect to each of the compounds tested, only the ED 50 calculations obtained from the results of the exposure of the promyelocytic line U-937 are presented in the table.
  • TABLE V TABLE V

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Abstract

La présente invention est relative à l’utilisation d’au moins un composé organoarsénié ou organostibique de formule (I) telle que définie ci-après pour la préparation d’un médicament destiné au traitement des cancers et en particulier des leucémies, à l’utilisation de certains de ces dérivés de formule (I) à titre de médicament, ainsi qu’à des formulations pharmaceutiques des dérivés de formule (I) sous forme de nanovecteurs.

Description

UTILISATION DE DERIVES ORGANOARSENIES OU ORGANOSTIBIQUES POUR LEURS PROPRIETES ANTICANCEREUSES
La présente invention est relative à l'utilisation de composés organoarséniés ou organostibiques de formule (I) telle que définie ci-après pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des cancers et en particulier des leucémies, à l'utilisation de certains de ces dérivés de formule (I) à titre de médicament, ainsi qu'à des formulations pharmaceutiques des dérivés de formule (I) sous forme de nanovecteurs. Les composés organoarséniés ont été utilisés depuis le début du
XXeme siècle comme agents antisyphilitiques, puis dans le traitement de nombreuses parasitoses et notamment des trypanosomiases. Suivant les nombreuses études réalisées par Friedhiem E. A. H. (Am. J. Trop. Med, 1947, (29) 173-180), il a été reconnu que la structure présentant le meilleur ratio activité/toxicité dans le traitement de ces parasitoses était dérivée de l'acide amino-4 benzènearsonique (acide p- arsanilique), la fonction aminé primaire étant transformée en aminé secondaire par un radical mélamyle. Dans cette structure, l'arsenic est inclus dans un cycle dithiaarsane, la complexation de l'arsenic par le BAL (British Anti Lewisite) étant considérée comme diminuant sa toxicité systémique. Parmi les nombreux composés synthétisés dans les années 1940, seul le mélarsoprol ou 2-[4-[(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2- yl)amino)]phényl]l,3,2-dithiarsolane-4-méthanol dont la structure est décrite ci- dessous (Arsobal®), reste utilisé en thérapeutique humaine dans la maladie du sommeil, ou trypanosomiase africaine à T. cruzei.
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Structure du mélarsoprol Depuis quelques années, des études sur le potentiel thérapeutique des dérivés arsenicaux possédant un degré d'oxydation III+ ont été réalisées dans le traitement des hémopathies malignes (Chen et al., Blood, 1996, 88, 1052-1061 ; Rivi R. et al, Blood, 1996, 88(10 Suppl. 1), 68a). En effet, l'efficacité du trioxyde d'arsenic et du mélarsoprol a été montrée in vitro et/ou in vivo sur les leucémies myéloïdes chroniques, les leucémies lymphoïdes (Rivi et al., 1996, Blood (précité) ; Byrd et al, 1998, Semin. Oncol., 25, 65-74), les leucémies promyélocytaires aiguës (Chen et al., 1996, Blood (précité) ; Chen et al, 2001, Semin HematoL, 38, 26-36) et le myélome multiple (Rousselot ét al, 1999, Cancer Res., 59, 1041-1048). Le trioxyde d'arsenic agit sur la différenciation cellulaire à des doses comprises entre 0,1 et 0,5 μM et induit l'apoptose (mort cellulaire) à des doses comprises entre 0,5 et 2 μM, sur des lignées de cellules de leucémie promyélocytaire aiguë (Chen G. Q. et al, 1997, Blood, 89(9), 3345-3353). Le trioxyde d'arsenic est actuellement commercialisé aux Etats-Unis sous le nom de Trisenox® dans l'indication de leucémies réfractaires. Le mélarsoprol induit l'apoptose à des concentrations supérieures à 1 μM, avec un spectre anti-leucémique plus large que le trioxyde d'arsenic (Rivi et al, 1996, (précité) ; Koenig et al, Blood, 1997, 90, 562-570). De plus, la demande de brevet américain 2002/0183385 Al, décrit que le trioxyde d'arsenic possède une activité anti-tumorale très générale, sur la base de tests in vitro utilisant de nombreuses lignées cellulaires cancéreuses humaines ou animales. Les hémopathies susceptibles d'être traitées par les dérivés de l'arsenic sont donc extrêmement nombreuses et on peut en particulier mentionner de façon non limitative : la leucémie aiguë promyélocytaire, la leucémie myéloïde chronique, la leucémie lymphoïde T de l'adulte liée à HTLN-1, les proliférations lymphoïdes B et la leucémie mégacaryocytaire ou plaquettaire (demande de brevet FR-A-2 782 010 de Chao et al). Par ailleurs, il a été montré récemment que l'oxyde d'antimoine Sb O3 présentait des propriétés anti-leucémiques comparables à celle du trioxyde d'arsenic (Muller S. et al, 1998, Blood, 92(11), 4308-4316 ; Lecureur N. et al., 2002, British J. Haematol., 119(3), 608-615 ; Pathak M. K. et a , 2002, Leukemia, 16(11), 2285-2291). Cependant, l'utilisation des composés organoarséniés en clinique humaine est toutefois limitée par leur toxicité cérébrale (céphalées, tremblements, convulsions, coma...). A ce jour, il n'existe malheureusement aucun composé sur le marché qui présenterait des effets analogues à ceux du mélarsoprol tout en étant moins toxiques que ce dernier et qui permettraient, par exemple, de limiter ce redoutable effet secondaire. Il a par ailleurs déjà été tenté de vectoriser le mélarsoprol à l'aide de nanoparticules de polyisohexylcyanoacrylate (PIHCA) dans le but de diminuer ses effets secondaires par l'intermédiaire d'un meilleur ciblage de ce principe actif vers la moelle osseuse (Goisnard P., 1999, Mémoire de DEA, Université Paris XI). Cependant, ce principe actif s'est avéré particulièrement difficile à encapsuler et l'utilisation de nanoparticules en PIHCA a dû être écarté en raison d'un taux d'encapsulation nul. C'est donc afin de remédier à l'ensemble de ces problèmes majeurs que les Inventeurs ont mis au point ce qui fait l'objet de l'Invention. Ils se sont notamment donnés pour but de pourvoir à de nouveaux composés organométalliques : organoarséniés et organostibiques, dérivés de la structure du mélarsoprol, le métalloïde étant au degré d'oxydation III+, permettant d'obtenir des principes actifs possédant une activité anti-tumorale, notamment antileucémique supérieure, permettant ainsi d'administrer des doses plus faibles donc d'améliorer la marge thérapeutique. De plus, les Inventeurs se sont également donnés pour but de pourvoir à des composés organoarséniés ou organostibiques plus solubles dans les solvants organiques ou dans les solvants huileux afin de faciliter la fabrication de nanovecteurs. La présente Invention a donc pour premier objet l'utilisation d'au moins un composé organoarsénié ou organostibique de formule (I) suivante :
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dans laquelle : X représente l'arsenic ou l'antimoine ; Ri, R2 et R , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; un radical amino ; un radical amino mono ou di-substitué par un radical alkyle en -Cis , un radical hydroxyle ; un radical alcoxy en CÎ-C1 ; un groupement -COOH, -COO(alkyle en Cι-C18) ou -CONHR, dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cι-Cι8 ; un noyau aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué ; un groupement -C(O)R5 ou -SO R5 dans lesquels R5 représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué ; les radicaux R2 et R3, identiques ou différents, peuvent également représenter un atome d'halogène ou un groupement cyano, thiol ou nitro ; - R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyalkyle en
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- n est un nombre entier compris inclusivement entre 0 et 3, à l'exception du 2-[4-[(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2- yl)amino)]phényl]l,3,2-dithiarsolane-4-méthanol, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des cancers et en particuliers des leucémies. Selon une forme préférée de l'Invention, lorsque Ri, R , R3 et/ou R5 représentent un noyau aromatique ou hétéroaromatique, celui-ci est choisi parmi les noyaux phényle, pyridine, pyrimidine, thiényle, oxazole, triazole et triazine, lesdits noyaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi amino, alcoxy en Cι-C4; halogène, cyano et nitro. Parmi les leucémies susceptibles d'être traitées à l'aide des composés de formule (I), on peut notamment citer les leucémies myéloïdes chroniques, les leucémies lymphoïdes et notamment la leucémie lymphoïde T de l'adulte liée à HTLN-1, les leucémies promyélocytaires aiguës, le myélome multiple, les proliférations lymphoïdes B et la leucémie mégacaryocytaire ou plaquettaire. Selon une forme préférée de la présente Invention, au moins un des radicaux R2 et R3, identiques ou différents, représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome, l'iode et le fluor, et en particulier l'iode. En effet, les composés présentant une substitution en 3 et/ou 5, en particulier par un atome d'halogène comme l'iode, possèdent une activité anti-leucémique plus de 10 fois supérieure à celle montrée pour le mélarsoprol et près de 100 fois supérieure à celle montrée pour le trioxyde d'arsenic. Selon l'Invention,
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est de préférence situé en position 4 et R2 et R3 sont de préférence situés en position 3 et 5 par rapport à X. Parmi les composés de formule (I) ci-dessus, on peut en particulier citer les composés présentés dans le tableau I ci-après (le chiffre donné entre parenthèses représentant la position du radical par rapport à X) :
TABLEAU I
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Parmi les composés de formule (I) préférés énumérés dans le
Tableau I ci-dessus, on préfère tout particulièrement ceux choisis parmi les composés pour lesquels X représente As ou Sb, Ri est H, au moins un des radicaux R2 et R3, identiques ou différents, représente un atome d'halogène et en particulier l'iode, R représente le radical -CH2OH et n est égal à 1. Certains des composés organoarséniés et organostibiques de formule (I) ont été précédemment décrits dans la littérature (Loiseau P. et a , Antimicrobial agents and Chemotherapy, 2000, 44 (11), 2954-2961) comme présentant des activités anti-parasitaires. Il s'agit des composés répondant à la formule (I) dans lesquels R2, R3 et Rj représentent chacun un atome d'hydrogène, n est égal à 1 ou 2, et RÎ est un atome d'hydrogène ou un radical mélamyle. Les autres composés de formule (I) n'ont jamais été décrits dans le domaine médical et répondent à la formule (I') telle que définie ci-après. Ainsi, la présente Invention a également pour objet l'utilisation à titre de médicament d'au moins un composé organoarsénié ou organostibique de formule (Y) suivante :
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dans laquelle : - X' représente l'arsenic ou l'antimoine ; - R'i, R'2 et R'3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; un radical amino ; un radical amino mono ou di-substitué par un radical alkyle en C^C^ , un radical hydroxyle ; un radical alcoxy en Cι-C1 ; un groupement -COOH, -COO(alkyle en C C18) ou -CONHR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en -Cis ; un noyau aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué ; un groupement -C(O)R' ou -SO2R'5 dans lesquels R' représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué ; les radicaux R'2 et R'3, identiques ou différents, peuvent également représenter un atome d'halogène ou un groupement cyano, thiol ou nitro, - R'4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyalkyle en C C4 ou -COOH ; - n' est un nombre entier compris inclusivement entre 0 et 3 ; étant entendu que lorsque R'2, R'3 et R'4 sont identiques et représentent un atome d'hydrogène et que n' est un nombre entier égal à 1 ou 2, alors R'i est différent d'un atome d'hydrogène et du radical mélamyle ; et à l'exception du 2-[4-[(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2- yl)amino)]phényl] 1 ,3,2-dithiarsolane-4-méthanol. Selon l'Invention, R^ est de préférence en position 4 et R'2 et R'3 en position 3 et 5 par rapport à X'. Selon une forme préférée de l'Invention, lorsque R'l5 R'2, R'3 et/ou
R'5 représentent un noyau aromatique ou hétéroaromatique, celui-ci est choisi parmi les noyaux phényle, pyridine, pyrimidine, thiényle, oxazole, triazole et triazine, lesdits noyaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi amino, alcoxy en Cι-C4, halogène, cyano et nitro. De plus, les composés organoarséniés ou organostibiques de formule (F) représentent des composés préférés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des cancers, et des leucémies en particulier. La synthèse des composés organoarséniés de formules générales (I) et (F) peut être réalisée suivant des schémas réactionnels classiques et bien connus de l'homme du métier, soit par introduction des radicaux Ri, R2 et R3 (R'i, R'2 et R'3 respectivement) à partir de l'acide arsanilique, commercialement disponible (Noie 1), soit à partir d'un diaminobenzène convenablement substitué et introduction subséquente de l'arsenic ou de l'antimoine par la méthode classique de diazotation de Bart (Noie 2). L'acide arsonique (As V+) obtenu est alors réduit par le thioglycolate d'ammonium en excès en solution aqueuse ou par SO2 en solution méthanolique, puis traité par le dithiol approprié en milieu aqueux ou hydroalcoolique. Le produit final est ensuite purifié par chromatographie et/ou recristallisation dans un solvant convenable tel que par exemple le méthanol ou l'éthanol notamment. Les structures peuvent être confirmées par spectrométrie infrarouge (IR), résonance magnétique nucléaire (RMΝ) du !H et du 13C et analyse élémentaire. Un schéma général des voies de synthèses possibles des composés organoarséniés est présenté ci-dessous (les composés organostibiques pouvant également être obtenus selon ce schéma à partir de l'acide stibique correspondant) :
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Diaminobenzène substitué
Les composés ainsi obtenus peuvent ensuite être mis sous une forme pharmaceutique compatible avec l'administration humaine dans le but de traiter des cancers, notamment les leucémies. Toutes les voies d'administration permettant d'obtenir des concentrations efficaces au site de la tumeur et compatibles avec la stabilité des composés sont envisageables, par exemple orale, rectale, vaginale, parentérale (intramusculaire, intraveineuse, intrathécale, sous-cutanées), en utilisant les formes galéniques les plus appropriées telles que décrites dans les ouvrages classiques de pharmacie comme le Remington's Pharmaceutical Sciences. Les composés, peu solubles dans l'eau, peuvent être dissous dans des solvants non-aqueux acceptés pour les préparations injectables destinées à la médecine humaine comme le propylène glycol. Ils peuvent également être solubilisés sous forme lyophilisée de complexes avec tous dérivés des cyclodextrines acceptables en thérapeutique humaine et en particulier ceux choisis parmi la β-méthylcyclodextrine, l'hydroxypropyl-β-cyclodextrine et la 2,3-di-hexanoyl-O-γ- cyclodextrine (γCD-C6). Cette présentation particulière des composés de formule (I) sous forme lyophilisée de complexe avec des dérivés des cyclodextrines permet d'augmenter leur solubilité et de diminuer leur dégradation, notamment par hydrolyse. Les composés de formule (I) peuvent être administrés par voie orale sous toutes les formes pharmaceutiques acceptables, notamment sous forme de comprimés, de gélules ou de solutions buvables. Les préparations liquides peuvent être préparées par toutes les voies conventionnellement utilisées dans l'art pharmaceutique et en utilisant les additifs classiques comme les agents de suspension, les émulsifiants, les excipients non-aqueux avec ou sans agents de conservation. Les composés de formule (I) peuvent également se présenter sous la forme de nanosuspensions comme cela est par exemple décrit dans l'article de Grau M. J. et al, 2000, Int. J. Pharm., 196, 155-159), de nanoparticules et en particulier de nanocapsules (Kreuter J., 1978, Pharm. Acta Helv., 53, 33-39), d'émulsions huile/eau et de lyophilisats à reconstituer avec un solvant aqueux adapté ou bien encore être encapsulés dans des liposomes. En particulier, dans le cas de préparations injectables à libération prolongée destinées à être administrées par implantation ou par voie intramusculaire, les composés de formule (I) se présentent sous forme vectorisée. Contrairement au mélarsoprol qui est difficilement vectorisable du fait de sa faible solubilité dans l'eau et qui nécessite par conséquent la mise au point de méthodes de préparation particulières comme par exemple la préparation de microparticules selon le procédé décrit par Gibaud et al, 2002, Int. J. Pharm., 243, 161-166, il apparaît que les composés de formule (I) telle que décrite ci-dessus peuvent être vectorisés plus aisément sous forme de particules de taille plus réduite, en particulier de nanoparticules, ce qui constitue un avantage supplémentaire des composés conformes à la présente Invention et permet de diminuer encore leurs effets secondaires. Ainsi, la présente Invention a également pour objet les formulations pharmaceutiques sous forme de nanovecteurs, lesdits nanovecteurs comprenant au moins un composé organoarsénié ou organostibique de formule (I) telle que décrite ci- dessus. Ces nanovecteurs sont de préférence destinés à l'administration humaine. Selon la présente Invention, ces nanovecteurs se présentent de préférence sous la forme de nanoparticules et en particulier de nanosphères ou de nanocapsules constituées d'un ou plusieurs polymères. Les polymères constitutifs de ces nanoparticules peuvent être choisis parmi les polymères biocompatibles tels que la ε-polycaprolactone, le poly(acide L-lactique) et les copolymères polylactides/polyglycolides. Selon une forme de réalisation préférée de l'Invention, ces nanoparticules peuvent avoir une taille moyenne comprise entre 100 et 250 irai environ, et encore plus préférentiellement entre 180 et 220 nm environ. La présente Invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de préparation de composés organoarséniés et organostibiques conformes l'Invention et de préparation de nanovecteurs, ainsi qu'à la figure 1 annexée qui représente la courbe de cytotoxicité de plusieurs composés de formule (I) conformes à l'Invention sur la lignée cellulaire promyélocytaire humaine U-937 (% d'inhibition de croissance mise en évidence par le test méthylthiazol-tétrazolium (MTT) au jour J2 en fonction de la concentration du composé testé en μM).
EXEMPLE 1 : SYNTHESE DU r2-(4-AMINO-3-IODO-PHENYL)- fL2,31DITHIARSOLAN-4-YL1-METHANOL (AS10) 1) Première étape : Préparation de l'acide 3-iodo arsanilique On dissous 10,65 g (5 mmoles) d'acide arsanilique (Aldrich, 99 %) dans 160 ml de d'acide chlorhydrique 5 N. On ajoute goutte à goutte 200 ml d'une solution aqueuse contenant 7,5 g (3,5 mmoles) de iodate de potassium et 11,6 g (7,0 mmoles) de iodure de potassium. On laisse agiter pendant 30 minutes et on filtre le précipité cristallin blanc obtenu sur verre fritte. On lave ensuite ce précipité avec 10 ml d'acide chlorhydrique 5 N. Le précipité est redissous dans 150 ml de soude 1 N et la solution est diluée à 300 ml par de l'eau puis décolorée pendant 1 heure avec 1 g de charbon activé Norit. Après filtration sur filtre en fibre de verre 5 μm, le filtrat est traité par de l'acide sulfurique à 20 % jusqu'à un pH égal à 3,0. Le précipité blanc fin est filtré, puis lavé plusieurs fois à l'eau et séché sous vide sous une pression de 25 hPa à une température de 50°C. On obtient l'acide 3-iodo arsanilique avec un rendement de 50-60 %. La pureté de l'acide 3-iodo arsanilique a estimée par chromatographie liquide haute performance (HPLC : "High Performance Liquid Chromatography") à l'aide d'une colonne C18 5 μ, ayant une dimension de 250 x 4 mm, avec une phase mobile acétonitrile/acide acétique 0,1 N (20/80 v/v) à un débit de 1 ml/min et une détection à une longueur d'onde de 272 nm. Cette pureté est de l'ordre de 95%, l'impureté principale étant l'acide arsanilique. 2) Deuxième étape : Préparation du r2-(4-amino-3-iodo-phénvD- [l,2,31dithiarsoIan-4-yπ-méthanoI On dissout 3,43 g (10 mmoles) d'acide 3-iodo arsanilique obtenu ci- dessus à l'étape précédente dans 50 ml de soude 0,4 N. On obtient une solution limpide présentant un pH de 7,5. On ajoute ensuite à cette solution, 12,5 ml d'une solution aqueuse de thioglycolate d'ammonium 7,5 M (60 mmoles), puis on agite à une température de 40-50°C sous azote pendant 30 minutes. On acidifie le milieu à un pH de 6,5 par de l'acide acétique dilué au demi, on refroidit le milieu à une température de 10°C puis on ajoute goutte à goutte 1 ml (10 mmoles) de 2,3-dimercapto 1-propanol (BAL, Acros) dissous dans 1,5 ml d'éthanol absolu. Un précipité blanc se forme immédiatement. On laisse reposer pendant une heure à 4°C puis on sépare le précipité sur verre fritte n°3 et on le lave plusieurs fois avec de l'eau. Le précipité est séché sous vide à une température de 50°C pendant une nuit, puis on rince les cristaux avec du dichlorométhane. Le produit est purifié par recristallisation dans un mélange 50/50 de méthanol et de chloroforme, lavé à l'éther puis séché sous vide. On obtient 2,12 g de cristaux blancs ayant un point de fusion de 125-126°C et une pureté supérieure à 99,8 % (HPLC avec une colonne C18 et une phase mobile acide acétique 0,1N /acétonitrile 55/45 (v/v) et une détection à 270 nm), . L'analyse pour C9HnAsINOS2 % trouvé (% calculé) était la suivante : As 18,01 (18,05) ; I 30,50 (30,57) UV (EtOH): λ max : 262,40 nm ; FT-IR (réflexion diffuse KBr) cm"1: 1066 (Ph -As ; 385 (AS-S) ; RMN 1H (DMSO d6) ; 200 MHz) : massif 3,2-3,4 ppm (AA'BB'); RMN 13C (DMSO d6) δ ppm : dithiarsolane : 40,05 (C7-S), 63,86 (C8-S), 59,17 (ÇH2OH) ; phényl : 84,53 (C3-I), 115,08 (C5), 131,15 (Cl -As), 132,61 (C6), 114,57 (C2), 150,21 (C4-NH2). EXEMPLE 2 : SYNTHESE DU {2-[4-f4,6-DIMETHOXY-ri,3,51TRIAZIN-2- YLAMINOVPHENYLH 2 1DITHIARSOLAN-4-YL1-METHANOL (AS8) 1) Première étape : Préparation de l'acide [4-(2,4-diméthoxy-pyrimidin-4- ylamino)-phényI|-arsonique On dissout 2,17 g (10 mmoles) d'acide arsanilique dans 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 M. On ajoute ensuite sous agitation 1,76 g (10 mmoles) de 2-chloro 4,6-diméthoxy 1,3,5-triazine. Le mélange est chauffé à une température de 90°C pendant 1 heure. Après refroidissement à 25°C, on filtre le précité qui s'est formé sur verre fritte n°3 et on le lave plusieurs fois avec 25 ml d'eau distillée. Le précipité est ensuite séché sous vide à une température de 50°C pendant une nuit. On obtient 2,623 g (rendement = 73,4 %) de cristaux blancs (pureté 95 % ; l'impureté principale étant de l'acide arsanilique). On recristallise l'acide brut dans un mélange eau/éthanol (50/50 : v/v). On obtient alors 2,2 g de cristaux blancs d'acide [4-(2,4-diméthoxy-pyrimidin-4-ylamino)-phényl]-arsonique (rendement = 62,15 %) fondant à une température supérieure à 260°C et ayant une pureté de 99,2 % (déterminée par HPLC). 2) Deuxième étape : Préparation du {2-f4-(4,6-diméthoxy-ri,3.51triazin-2- ylamino)-phénylHl,2,31dithiarsoIan-4-vI|-méthanol 1 ,79 g (5 mmoles) du composé obtenu ci-dessus à l'étape précédente sont dissous dans 50 ml de soude 0,1 M. On obtient une solution limpide présentant un pH de 7,5 à laquelle on ajoute 6,25 ml (30 mmoles) d'une solution aqueuse de thioglycolate d'ammonium 7,5 M. Le mélange ainsi obtenu est ensuite agité à une température de 40 à 50 °C sous azote pendant 30 minutes. Le mélange est ensuite acidifié à un pH de 6,5 par ajout d'acide acétique dilué au demi. Le mélange acidifié est ensuite refroidi à une température de 10 °C puis on ajoute goutte à goutte 0,5 ml (5 mmoles) de 2,3-dimercapto-l-propanol (BAL, Acros) dissous dans 1,5 ml d'éthanol absolu. Un précipité blanc se forme immédiatement. On laisse reposer pendant une heure à 4°C puis on sépare le précipité sur verre fritte n°3 et on le lave plusieurs fois avec de l'eau. Le précipité est séché sous vide à une température de 50°C pendant une nuit. Le produit obtenu est ensuite purifié par recristallisation dans un mélange 50/50 (v/v) méthanol/chloroforme, lavé à l'éther puis séché sous vide. On obtient 1,525 g de cristaux blancs, de pureté supérieure à 99,8 % et dont l'analyse élémentaire et le point de fusion étaient conformes à ceux du produit attendu.
EXEMPLE 3 : SYNTHESE DU (2-r4-(2-AMINO-6-CHLORO-PYRIMIDIN-4- YLAMINOVPHENYLHl,2 1DITHIARSOLAN-4-YLl-METHANOL fASll) 1) Première étape : Préparation de l'acide [4-(2-amino-6-chIoro-pyrimidin-4- ylaminoVphényπ-arsonique On dissout 4,34 g (25 mmoles) d'acide arsanilique dans 250 ml d'un mélange eau/acétone 50/50 (v/v). On ajoute ensuite, sous agitation, 0,5 ml (6 mmoles) d'acide chlorhydrique et 4,92 g (30 mmoles) de 2-amino 4,6-dichloropyrimidine (Acros). On obtient une suspension brunâtre qui est ensuite portée au reflux pendant 4 heures. On évapore ensuite l'acétone au Rotavapor® pour obtenir un résidu aqueux de l'ordre de 50 ml contenant des cristaux bruns en suspension. On ajoute alors 250 ml d'eau distillée puis on porte le mélange à ébullition et on filtre à chaud. Le filtrat jaune est acidifié après refroidissement avec de l'acide acétique jusqu'à un pH de 3,5. Le précipité blanc jaunâtre obtenu est filtré puis lavé à l'eau et séché sous vide pendant 24 heures à une température de 50°C. On obtient 3,26 g d'acide [4-(2-amino-6-chloro-pyrimidin-4-ylamino)-phényl]-arsonique (rendement = 37,9 %) ayant un degré de pureté de 98,5 %. 2) Deuxième étape : Préparation du {2-[4-(2-amino-6-chloro-pyrimidin-4- ylamino)-phényI] - [1 ,2,31 dithiarsolan-4-yIl -méthanol On dissout 1,61 g (5 mmoles) du composé obtenu ci-dessus à l'étape précédente dans 10 ml de soude 1 M. On obtient une solution limpide de pH 7,5 à laquelle on ajoute 6,25 ml (30 mmoles) d'une solution aqueuse de thioglycolate d'ammonium 7,5 M. Le mélange ainsi obtenu est ensuite agité à une température de 40 à 50 °C sous azote pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 1 g de charbon activé avant de poursuivre l'agitation à cette température pendant encore 30 minutes. Le mélange est ensuite filtré sur un filtre de 0,45 μm puis on acidifie le filtrat incolore jusqu'à un pH de 6,5 par ajout d'acide acétique dilué au demi. Le mélange acidifié est ensuite refroidi à une température de 10 °C puis on ajoute goutte à goutte 0,5 ml (5 mmoles) de 2,3-dimercapto-l-propanol (BAL, Acros) dissous dans 1,5 ml d'éthanol absolu. Un précipité blanc se forme immédiatement. On laisse reposer pendant une heure à 4°C puis on sépare le précipité sur verre fritte n°3 et on le lave plusieurs fois avec de l'eau. Le précipité est séché sous vide à une température de 50°C pendant une nuit. Le produit obtenu est ensuite purifié par recristallisation dans un mélange 75/25 (v/v) eau/méthanol. Après séchage sous vide, on obtient 1,477 g de cristaux blancs ayant un point de fusion de 191° ayant une pureté de 99,7 % et dont l'analyse élémentaire était conforme à celle du produit attendu. EXEMPLE 4 : PREPARATION DE NANOSPHERES, DE POLYfε- CAPROLACTONE) OU DE POLYfACIDE L-LACTIQUE) CONTENANT DU r2-(4-AMINO-3-IODO-PHENYL)-π.2,31DITHIARSOLANE-4-YLl- METHANOL (AS10) Le principe de préparation des nanosphères repose sur la méthode de nanoprécipitation décrite dans la demande de brevet FR-A-2 608 988. Dans cet exemple deux types de polymères ont été utilisés pour l'encapsulation de l'ASlO, à savoir la poly(ε-caprolactone) (PCL) et le poly(acide 1-lactique) (PLA). On dissout 250 mg de polymère (PLA ou PCL) dans 7 ml d'acétone et 3 mg de [2-(4-amino-3-iodo-phényl)-[l,2,3]dithiarsolane-4-yl]-méthanol obtenu ci- dessus à l'exemple 1 sont dissous dans 500 μl de diméthylsulfoxyde. Les deux solutions organiques sont ensuite mélangées et complétées à un volume de 10 ml par de l'acétone. La phase organique est ensuite incorporée lentement à l'aide d'une seringue en verre, dans la phase aqueuse de 25 ml de Pluronic® F68 à 1 % et sous agitation magnétique à 550 tours par minute à l'aide d'un agitateur magnétique. Le polymère, insoluble dans la phase aqueuse, précipite sous forme de nanoparticules. La suspension est ensuite concentrée par élimination de l'acétone et d'une partie de l'eau dans un évaporateur rotatif vendu sous la référence
Heidolph 94200 par la société Bioblock Scientific à pression réduite et à une température de 30°C. Enfin, la solution est filtrée à travers un filtre en microfibres de verre de 2 μm pour éliminer les gros agrégats. Les nanosphères sont ensuite purifiées par passage sur colonne d'exclusion de gel Ultrogel® AcA 54 LKB (Pharmacia). Les fractions contenant les nanoparticules sont réunies puis lyophilisées. La taille des nanoparticules est déterminée à l'aide du logiciel Zétamaster® vendu par la société Malvern Instruments. La quantité de principe actif incorporée (taux d'encapsulation) est déterminée par HPLC après dissolution des nanoparticules dans de l'acétonitrile. Les résultats obtenus sont reportés dans le tableau II ci-après: TABLEAU II
Figure imgf000016_0001
EXEMPLE 5 : PREPARATION DE NANOSPHERES DE 2,3-DI-HEXANOYL- O-γ-CYCLODEXTRINE (γCD-G CONTENANT DE L'ASlO Les nanosphères de 2,3-di-hexanoyl-O-γ-cyclodextrine (γCD-C6), sont obtenues par nanoprécipitation : 15 mg de γ-cyclodextrines (obtenues suivant les techniques décrites dans l'article de Skiba M. et al, 1996, Int. J. Pharm., 129 (1-2), 113-121) sont dissous dans 10 ml d'acétone et 3 mg du composé AS 10 obtenu ci- dessus à l'exemple 1 dans 500 μl de diméthylsulfoxyde (DMSO). Le mélange des deux solutions est injecté à l'aide d'une seringue en verre dans 25 ml de Pluronic® F68 à 1%. La suite du protocole de préparation, de purification et de caractérisation des nanosphères reprend les procédures décrites dans l'exemple 4. On obtient des nanocapsules ayant une taille moyenne de 145 + 3 nm avec un taux d'encapsulation de l'ASlO de 27 % ± 3 %.
EXEMPLE 6 : PREPARATION DE NANOCAPSULES DE POLY(ε- CAPROLACTONE ET DE POLY(ACIDE L-LACTIQUE) RENFERMANT DE L'ASlO La méthode consiste à solubiliser dans une phase organique une quantité maximale (proche de sa limite de solubilité) du composé AS 10 obtenu ci- dessus à l'exemple 1, le polymère (PLA ou PCL), une substance huileuse telle que le triéthyl citrate (TEC) et un agent tensioactif comme la lécithine d'œuf. Ce mélange est ensuite ajouté, sous agitation magnétique, à une phase aqueuse. Les nanocapsules se forment par précipitation interfaciale du polymère autour d'une phase huileuse dans laquelle se trouve le principe actif. La formulation est la suivante : - phase organique (10 ml) : 10 % (v/v) de solution de TEC, 1 % (v/v) de solution alcoolique de lécithine (5 mg/ml), 89 % (v/v) de solution d'acétone de PCL ou PLA à 1%, - phase aqueuse (20 ml) : solution de Pluronic® F68 à 1 %. La phase organique est ajoutée à la phase aqueuse sous agitation magnétique. L'acétone est ensuite éliminé par évaporation sous vide à 45 °C dans un évaporateur rotatif Heidolph® 94 200, jusqu'au volume final de 15 ml. La suite du protocole de préparation, de purification et de caractérisation des nanocapsules reprend les procédures décrites dans l'exemple 4. Les résultats obtenus sont reportés dans le Tableau III ci-après TABLEAU III
Figure imgf000018_0001
EXEMPLE 7 : CYTOTOXICITE DE CERTAINS COMPOSES DE FORMULE (I) CONFORMES A L'INVENTION L'activité anti-leucémique de divers composés de formule (I) conformes à l'Invention à été testée sur deux modèles cellulaires de leucémies qui sont des lignées établies à partir de cellules tumorales hématopoïétiques : lignée promyélocytaire U937 et lignée d'érythroleucémie K562, suivant une méthodologie classiquement utilisée en cancérologie (Shim M. J. et al, 2002, J. Biochem. Mol. Biol., 35, 377-383). L'action des composés a été évaluée par l'inhibition de croissance des cellules après 48 et 72 heures d'exposition continue (J2 et J3). Les méthodes classiques utilisées ont été la numération des cellules viables et mortes par coloration vitale au bleu trypan (cellule de Malassez) et la viabilité par exclusion du rouge neutre et le test au MTT. Les courbes de réponse, exprimées en pourcentage d'inhibition de croissance, permettent de calculer les DT50, dose correspondant à 50 % de la réponse maximum, en utilisant un modèle mathématique de type Hill (réponse = f(log dose)). Les résultats sont comparés à ceux obtenus avec le trioxyde d'arsenic et le mélarsoprol, considérés comme molécules de référence. Les composés testés dans cet exemple correspondent aux formules présentées dans le tableau IV ci-après (le chiffre donné entre parenthèses représentant la position du radical par rapport à X) : TABLEAU IV
Figure imgf000019_0001
Les lignées cellulaires sont obtenues auprès de l'ATCC et cultivées à 37°C dans un milieu RPMI 1640 additionné de sérum de veau fœtal et de 50 μg/ml de gentamycine (milieu dit complet) sous atmosphère d'air humidifié et emichie à 5 % de CO2. Les cellules sont prélevées en phase exponentielle, à une densité de 1.106 cellules/ml et exposées en continu dans le milieu complet à des concentrations croissantes des composés à tester, préalablement dissous dans le DMSO à une concentration maximale non toxique de 2 %). Aux jours J2 et J3, la viabilité est estimée par une numération en cellule de Malassez après dilution dans le bleu trypan, permettant de compter les cellules vivantes, excluant le bleu, et les cellules mortes colorées. Les manipulations sont réalisées en quadruple pour chaque concentration. Les résultats sont comparés au contrôle (cellules non exposées aux composés testés), et on obtient ainsi le pourcentage d'inhibition calculé par le rapport : % inhibition de croissance (% IC) = [(nombre de cellules vivantes dans l'essai/nombre de cellules vivantes dans le contrôle) x 100] et le pourcentage de mortalité calculé par le rapport : % mortalité = [nombre de cellules mortes/nombre total de cellules (vivantes + mortes)] x 100. De même, la viabilité cellulaire a été estimée par la méthode colorimétrique de coloration vitale au rouge neutre (RN). Les cellules prélevées sont centrifugées à 1500 tours/min pendant 5 minutes et exposées au colorant. Les cellules sont lysées puis la densité optique (DO) est mesurée à 540 nm. Les rapports [DO essai/DO contrôle] x 100 permettent de calculer le pourcentage d'inhibition pour chaque concentration testée. Une technique similaire est utilisée pour estimer la viabilité cellulaire par la méthode classique au MTT avec une lecture de la DO à 540 nm. Pour chaque concentration, 4 puits sont utilisés conduisant à une valeur moyenne. Pour tous les composés testés, au moins 3 essais indépendants ont été réalisés. Pour le composé AS 10, les pourcentages d'inhibition par le test du MTT ont été obtenus sur 5 essais indépendants. Les courbes moyennes obtenues sont résumées sur la figure 1 pour les 2 lignées leucémiques utilisées. Du fait de la très grande similitude de comportement des 2 lignées vis-à-vis de chacun des composés testés, seuls les calculs des DE50 obtenues à partir des résultats de l'exposition de la lignée promyélocytaire U-937 sont présentés dans le tableau V suivant : TABLEAU V
Figure imgf000020_0001
a = concentration (μM) conduisant à 50 % d'inhibition de croissance des cellules, estimée par mesure de la viabilité au bleu trypan, CI = concentration inhibitrice ; concentration (μM) conduisant à 50 % de mortalité des cellules,
DL = dose léthale 0 = concentration (μM) conduisant à 50 % d'inhibition de croissance des cellules, estimée par mesure de la viabilité au rouge neutre ou au MTT. Ces résultats montrent que le mélarsoprol et les composés de formule (I) conformes à l'Invention sont plus actifs que le trioxyde d'arsenic, considéré comme substance de référence, sur les deux lignées tumorales. En particulier, le trioxyde d'arsenic ne conduit pas à une mortalité totale, même à la plus forte concentration testée (100 μM). Par contre, une mortalité totale est obtenue avec les composés organoarséniés de formule (I) conformes à l'Invention à des concentrations inférieures à 10 μM et même de l'ordre de 1 μM pour les composés les plus actifs comme ASl et AS 10. On peut donc considérer que ces composés sont cytotoxiques par comparaison au trioxyde d'arsenic qui apparaît plus cytostatique. Par rapport au composé possédant une fonction aminé primaire en position 4 du noyau aromatique (AS2), la substitution par un radical Ri de type mélamyle conduisant à une aminé secondaire (mélarsoprol) ainsi que l'amidification (AS5, Rι= benzoyle) ne semble pas modifier sensiblement l'activité, ces 3 composés montrant une activité comparable. Par contre, l'introduction d'un radical R sur le noyau aromatique portant le métalloïde augmente très significativement l'activité. En particulier, la substitution en position 3 ou 5 par un halogène du composé AS2 conduit au composé AS 10 avec un gain d'efficacité d'un facteur 8 à 10. De même, le remplacement du cycle thioarsane penta-atomique du mélarsoprol par un cycle hexa-atomique (ASl) conduit à un gain d'efficacité d'un facteur 20. La substitution de l'atome d'arsenic du mélarsoprol par un atome d'antimoine ne modifie pas l'activité anti-leucémique. Ce fait est particulièrement intéressant compte tenu de la plus faible toxicité de l'antimoine par rapport à celle de l'arsenic.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'au moins un composé organoarsénié ou organostibique de formule (I) suivante :
Figure imgf000022_0001
dans laquelle - X représente l'arsenic ou l'antimoine ; - Ri, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; un radical amino ; un radical amino mono ou di-substitué par un radical alkyle en Cι-Cι8 , un radical hydroxyle ; un radical alcoxy en -C17 ; un groupement -COOH, -COO(alkyle en Ci -Ci 8) ou -CONHR dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cι-C18 ; un noyau aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué ; un radical -C(O)R5 ou -SÛ2R5 dans lesquels R représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué ; les radicaux R2 et R3, identiques ou différents, peuvent également représenter un atome d'halogène ou un groupement cyano, thiol ou nitro ; - R représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyalkyle en d-C4 ou -COOH ; - n est un nombre entier compris inclusivement entre 0 et 3, à l'exception du 2-[4-[(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2- yl)amino)]phényl]l,3,2-dithiarsolane-4-méthanol, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des cancers.
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement des leucémies.
3. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement des leucémies myéloïdes chroniques, des leucémies lymphoïdes, des leucémies promyélocytaires aiguës, du myélome multiple, des proliférations lymphoïdes B et de la leucémie mégacaryocytaire ou plaquettaire.
4. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que lorsque Ri, R2, R3 et/ou R5 représentent un noyau aromatique ou hétéroaromatique, celui-ci est choisi parmi les noyaux phényle, pyridine, pyrimidine, thiényle, oxazole, triazole et triazine, lesdits noyaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi amino, alcoxy en -C4, halogène, cyano et nitro.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'au moins un des radicaux 2 et R3; identiques ou différents, représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome, l'iode et le fluor.
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que Ri est situé en position 4 et R2 et R3 sont situés en position 3 et 5 par rapport à X.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les composés de formule (I) sont choisis parmi les composés présentés dans le tableau VI ci-après (le chiffre donné entre parenthèses représentant la position du radical par rapport à X) :
TABLEAU VI
Figure imgf000024_0001
8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que les composés de formule (I) sont choisis parmi ceux dans lesquels X représente As ou Sb, Ri est H, au moins un des radicaux R2 et R3; identiques ou différents, représente un atome d'halogène, R4 représente le radical -CH2OH et n est égal à 1.
9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que au moins un des radicaux R2 et R3 est un atome d'iode.
10. Utilisation à titre de médicament d'au moins un composé organoarsénié ou organostibique de formule (F) suivante :
Figure imgf000025_0001
dans laquelle : - X' représente l'arsenic ou l'antimoine ; - R'i, R'2 et R'3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; un radical amino ; un radical amino mono ou di-substitué par un radical alkyle en Cj-Cι8 , un radical hydroxyle ; un radical alcoxy en Cι-C17 ; un groupement -COOH, -COO(alkyle en C_-Cι8) ou -CONHR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en - s ; un noyau aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué ; un groupement -C(O)R'5 ou -Sθ2R'5 dans lesquels R'5 représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué ; les radicaux R'2 et R'3, identiques ou différents, peuvent également représenter un atome d'halogène ou un groupement cyano, thiol ou nitro, - R'4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyalkyle en C1-C4 ou -COOH ; - n' est un nombre entier compris inclusivement entre 0 et 3 ; étant entendu que lorsque R'2, R'3 et R'4 sont identiques et représentent un atome d'hydrogène et que n' est un nombre entier égal à 1 ou 2, alors R'i est différent d'un atome d'hydrogène et du radical mélamyle ; et à l'exception du 2-[4-[(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2- yl)amino)]phényl] 1 ,3,2-dithiarsolane-4-méthanol.
11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que lorsque R'i, R' ) R'3 et/ou R'5 représentent un noyau aromatique ou hétéroaromatique, celui-ci est choisi parmi les noyaux phényle, pyridine, pyrimidine, thiényle, oxazole, triazole et triazine, lesdits noyaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi amino, alcoxy en -C^ halogène, cyano et nitro.
12. Formulation pharmaceutique sous forme de nanovecteurs, caractérisée en ce que lesdits nanovecteurs comprennent au moins un composé organoarsénié ou organostibique de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 9.
13. Formulation pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce que les nanovecteurs se présentent sous la forme de nanoparticules.
14. Formulation pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce que les nanoparticules sont des nanosphères ou des nanocapsules constituées d'un ou plusieurs polymères.
15. Formulation pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce que les polymères constitutifs de ces nanoparticules sont choisis parmi la ε-polycaprolactone, le poly(acide L-lactique) et les copolymères polylactides/polyglycolides.
16. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisée en ce que les nanoparticules ont une taille moyenne comprise entre 100 et 250 nm.
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