FR2860719A1

FR2860719A1 - Utilisation de derives organoarsenies ou organostibiques pour leurs proprietes anticancereuses

Info

Publication number: FR2860719A1
Application number: FR0311919A
Authority: FR
Inventors: Alain Astier; Stephane Gibaud
Original assignee: Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Current assignee: Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Priority date: 2003-10-10
Filing date: 2003-10-10
Publication date: 2005-04-15
Anticipated expiration: 2023-10-10
Also published as: FR2860719B1; WO2005034935A1

Abstract

La présente invention est relative à l'utilisation d'au moins un composé organoarsénié ou organostibique de formule (I) telle que définie ci-après pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des cancers et en particulier des leucémies, à l'utilisation de certains de ces dérivés de formule (1) à titre de médicament, ainsi qu'à des formulations pharmaceutiques des dérivés de formule (1) sous forme de nanovecteurs.

Description

La présente invention est relative à ]'utilisation de composés organoarséniés ou organostibiques de formule (I) telle que définie ci-après pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des cancers et en particulier des leucémies, à l'utilisation de certains de ces dérivés de formule (1) à titre de médicament, ainsi qu'à des formulations pharmaceutiques des dérivés de formule (I) sous forme de nanovecteurs.

Les composés organoarséniés ont été utilisés depuis le début du XXème siècle comme agents antisyphilitiques, puis dans le traitement de nombreuses parasitoses et notamment des trypanosomiases. Suivant les nombreuses études réalisées par Friedhiem E. A. H. (Am. J. Trop. Med. 1947, (29) 173-180). il a été reconnu que la structure présentant le meilleur ratio activité/toxicité dans le traitement de ces parasitoses était dérivée de l'acide amino-4 benzènearsonique (acide parsanilique), la fonction amine primaire étant transformée en amine secondaire par un radical mélamyle. Dans cette structure, l'arsenic est inclus dans un cycle dithiaarsane, la complexation de l'arsenic par le BAL (British Anti Lewisite) étant considérée comme diminuant sa toxicité systémique. Parmi les nombreux composés synthétisés

dans les années 1940, seul le mélarsoprol ou 2-[4-[(4,6-diamino-l,3.5-triazin-2y])amino )]phényl]] ,3,2-dithiarso]ane-4-méthanol dont la structure est décrite ci- dessous (Arsobal). reste utilisé en thérapeutique humaine dans la maladie du sommeil, ou trypanosomiase africaine à T cruzei.

Structure du mélarsoprol Depuis quelques années, des études sur le potentiel thérapeutique

des dérivés arsenicaux possédant un degré d'oxydation III!- ont été réalisées dans le traitement des hémopathies malignes (Chen et a/., Blood, 1996, 88. 1052- 1061 ; Rivi R. et al., Blood, 1996, 88(10 Suppl. 1). 68a). En effet, l'efficacité du trioxyde d'arsenic et du mélarsoprol a été montrée in vitra et/ou in vivo sur les leucémies myéloïdes chroniques, les leucémies lymphoïdes (Rivi et al.. 1996,. Blood (précité) ; Byrd et al..

1998, Semin. Oncol., 25, 65-74). les leucémies promyélocytaires aiguës (Chen et al., 1996, Blood (précité) : Chen et al., 2001, Semin Hematol., 38, 26-36) et le myélome multiple (Rousselot et al., 1999, Cancer Res., 59, 1041-1048).

Le trioxyde d'arsenic agit sur la différenciation cellulaire à des doses

comprises entre 0.1 et 0,5 m et induit l'apoptose (mort cellulaire) à des doses comprises entre 0,5 et 2 M, sur des lignées de cellules de leucémie promyélocytaire aiguë (Chen G. Q. et al.. 1997, Blood, 89(9), 3345-3353). Le trioxyde d'arsenic est

actuellement commercialisé aux Etats-Unis sous le nom de Trisenox#: dans l'indication de leucémies réfractaires.

Le mélarsoprol induit l'apoptose à des concentrations supérieures à 1 M, avec un spectre anti-leucémique plus large que le trioxyde d'arsenic (Rivi et al., 1996, (précité) ; Koenig et al., Blood, ]997, 90, 562-570).

De plus, la demande de brevet américain 2002/0183385 Al, décrit que le trioxyde d'arsenic possède une activité anti-tumorale très générale, sur la base de tests in vitra utilisant de nombreuses lignées cellulaires cancéreuses humaines ou animales.

Les hémopathies susceptibles d'être traitées par les dérivés de l'arsenic sont donc extrêmement nombreuses et on peut en particulier mentionner de façon non limitative : la leucémie aiguë promyélocytaire, la leucémie myéloïde chronique, la leucémie lymphoïde T de l'adulte liée à HTLV-1. les proliférations lymphoïdes B et la leucémie mégacaryocytaire ou plaquettaire (demande de brevet FR-A-2 782 010 de Chao et al.).

Par ailleurs, il a été montré récemment que l'oxyde d'antimoine Sb203 présentait des propriétés anti-leucémiques comparables à celle du trioxyde d'arsenic (Muller S. et al., 1998, Blood, 92(il), 4308-4316 Lecureur V. et al., 2002,

British J. Haematol., 119(3). 608-615 : Pathak M. K. et al., 2002, Leukemia, 16(1 !), 2285-2291).

Cependant, l'utilisation des composés organoarséniés en clinique humaine est toutefois limitée par leur toxicité cérébrale (céphalées, tremblements, convulsions, coma...).

A ce jour, il n'existe malheureusement aucun composé sur le marché qui présenterait des effets analogues à ceux du mélarsoprol tout en étant moins

toxiques que ce dernier et qui permettraient, par exemple, de limiter ce redoutable effet secondaire.

Il a par ailleurs déjà été tenté de vectoriser le mélarsoprol à l'aide de nanoparticules de polyisohexylcyanoacrylate (PIHCA) dans le but de diminuer ses effets secondaires par l'intermédiaire d'un meilleur ciblage de ce principe actif vers la moelle osseuse (Goisnard P., 1999. Mémoire de DEA, Université Paris XI).

Cependant, ce principe actif s'est avéré particulièrement difficile à encapsuler et l'utilisation de nanoparticules en PIHCA a dû être écarté en raison d'un taux d'encapsulation nul.

C'est donc afin de remédier à l'ensemble de ces problèmes majeurs que les Inventeurs ont mis au point ce qui fait l'objet de l'Invention. lis se sont notamment donnés pour but de pourvoir à de nouveaux composés organométalliques : organoarséniés et organostibiques, dérivés de la structure du mélarsoprol. le métalloïde étant au degré d'oxydation III+, permettant d'obtenir des principes actifs possédant une activité anti-tumorale, notamment antileucémique supérieure, permettant ainsi d'administrer des doses plus faibles donc d'améliorer la marge thérapeutique.

De plus, les Inventeurs se sont également donnés pour but de pourvoir à des composés organoarséniés ou organostibiques plus solubles dans les solvants organiques ou dans les solvants huileux afin de faciliter la fabrication de nanovecteurs.

La présente Invention a donc pour premier objet l'utilisation d'au moins un composé organoarsénié ou organostibique de formule (I) suivante :

dans laquelle : - X représente l'arsenic ou l'antimoine ; - R1, R2 et R3. identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; un radical amino ; unradical amino mono ou di-substitué par un radical

alkyle en C]-CI8 , un radical hydroxyle ; un radical alcoxy en CI-CI7 - un groupement -COOH, -COO(alkyle en CI-Clg) ou -CONHR, dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en CI-Cis ; un noyau aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué ; un groupement -C(O)Rs ou -SO2R5 dans lesquels R5 représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué ; les radicaux R2 et R3; identiques ou différents,peuvent également représenter un atome d'halogène ou un groupement cyano, thiol ou nitro ; - R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyalkyle en

C]-C ou -COOH ; - n est un nombre entier compris inclusivement entre 0 et 3, à l'exception du 2-[4-[(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-

yl)amino)]phényl] 1.3.2-dithiarsolane-4-méthanol, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des cancers et en particuliers des leucémies.

Selon une forme préférée de l'Invention, lorsque RI. R2, R3 et/ou R5 représentent un noyau aromatique ou hétéroaromatique, celui-ci est choisi parmi les noyaux phényle, pyridine, pyrimidine, thiényle, oxazole, triazole et triazine, lesdits noyaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi

amino. alcoxy en Cj-C4 halogène, cyano et nitro.

Parmi les leucémies susceptibles d'être traitées à l'aide des composés de formule (1), on peut notamment citer les leucémies myéloïdes chroniques. les leucémies lymphoïdes et notamment la leucémie lymphoïde T de l'adulte liée à HTLV-1, les leucémies promyélocytaires aiguës, le myélome multiple, les proliférations lymphoïdes B et la leucémie mégacaryocytaire ou plaquettaire.

Selon une forme préférée de la présente Invention, au moins un des radicaux R2 et R3. identiques ou différents, représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome, l'iode et le fluor, et en particulier l'iode. En effet, les composés présentant une substitution en 3 et/ou 5, en particulier par un atome d'halogène comme l'iode, possèdent une activité anti-leucémique plus de 10 fois

supérieure à celle montrée pour le mélarsoprol et près de 100 fois supérieure à celle montrée pour le trioxyde d'arsenic.

Selon l'Invention, R1 est de préférence situé en position 4 et R2 et R3 sont de préférence situés en position 3 et 5 par rapport à X.

Parmi les composés de formule (1) ci-dessus, on peut en particulier citer les composés présentés dans le tableau 1 ci-après (le chiffre donné entre parenthèses représentant la position du radical par rapport à X) : TABLEAU I

Nom X Ri R2 R3 Ra n

<tb>
<tb> AS1 <SEP> As <SEP> Mélamyle <SEP> (4) <SEP> H <SEP> (3 <SEP> ou <SEP> 5) <SEP> H <SEP> (3 <SEP> ou <SEP> 5) <SEP> H <SEP> 2
<tb>

AS2 As H (4) H (3 ou 5) H (3 ou 5) CHZOH AS4 As CH3CO(4) H (3 ou 5) H (3 ou 5) CH2OH 1 AS5 As Benzoyle (4) H (3 ou 5) H (3 ou 5) CHZOI-I 1 AS7 As CH3CO(5) H (3) OH (4) CH20H 1 AS8 As 2,4-méthoxy triazine (4) H (3 ou 5) H (3 ou 5) CHZOH 1 AS10 As H (4) 1(5) H (3) CI-I201-1 1 AS11 As 2-amino-6-chloro-pyrimidyle H (3 ou 5) H (3 ou 5) CH20H 1 AS12 As CONH2(4) H (3 ou 5) H (3 ou 5) CH20U 1 SBO Sb Mélamyle (4) H (3 ou 5) H (3 ou 5) CH2OH 1
Parmi les composés de formule (I) préférés énumérés dans le Tableau 1 ci-dessus, on préfère tout particulièrement ceux choisis parmi les composés pour lesquels X représente As ou Sb. R] est H, au moins un des radicaux R2 et R3, identiques ou différents, représente un atome d'halogène et en particulier l'iode, R4 représente le radical -CH20H et n est égal à 1.

Certains des composés organoarséniés et organostibiques de formule

(I) ont été précédemment décrits dans la littérature (Loiseau P. et al.. Antimicrobial agents and Chemotherapy. 2000, 44 (11). 2954-2961) comme présentant des activités

anti-parasitaires. Il s'agit des composés répondant à la formule (1) dans lesquels R2, R3

et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, n est égal à 1 ou 2. et Ri est un atome d'hydrogène ou un radical mélamyle.

Les autres composés de formule (1) n'ont jamais été décrits dans le domaine médical et répondent à la formule (l') telle que définie ci-après.

Ainsi, la présente Invention a également pour objet l'utilisation à titre de médicament d'au moins un composé organoarsénié ou organostibique de formule (l') suivante :

dans laquelle : - X' représente l'arsenic ou l'antimoine ; - R'1- R'2 et R'3. identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; un radical amino ; un radical amino mono ou di-substitué par un radical

alkyle en C-CJ8 , un radical hydroxyle ; un radical alcoxy en C-C]7 ; un groupement -COOH, -COO(alkyle en C1-C18 ou-CONHR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C18; un noyau aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué ; un groupement -C(O)R'5 ou -SCR's dans lesquels R's représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué ; les radicaux R'2 et R'3, identiques ou différents, peuvent également représenter un atome d'halogène ou un groupement cyano, thiol ou nitro, - R'4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyalkyle en C1-C4 ou -COOH ; - n' est un nombre entier compris inclusivement entre 0 et 3 ;

étant entendu que lorsque R'2, R'3 et R'4 sont identiques et représentent un atome d'hydrogène et que n est un nombre entier égal à 1 ou 2, alors R', est différent d'un atome d'hydrogène et du radical mélamyle ;

et à l'exception du 2-[4-[(4,6-diamino-1,3.5-triazin-2yl)amino)]phényl] I ,3,2-dithiarsolane-4-méthanol.

Selon l'Invention, R'1 est de préférence en position 4 et R'2 et R'3 en position 3 et 5 par rapport à X'.

Selon une forme préférée de l'Invention, lorsque R'1, R'2, R'3 et/ou R'5 représentent un noyau aromatique ou hétéroaromatique, celui-ci est choisi parmi les noyaux phényle, pyridine. pyrimidine, thiényle, oxazole, triazole et triazine, lesdits noyaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi amino, alcoxy en C1-C4, halogène, cyano et nitro.

La synthèse des composés organoarséniés de formules générales (1) et (l') peut être réalisée suivant des schémas réactionnels classiques et bien connus de l'homme du métier, soit par introduction des radicaux R], R2 et R3 (R'1, R'2 et R'3 respectivement) à partir de l'acide arsanilique, commercialement disponible (Voie 1), soit à partir d'un diaminobenzène convenablement substitué et introduction subséquente de l'arsenic ou de l'antimoine par la méthode classique de diazotation de Bart (Voie 2). L'acide arsonique (As V+) obtenu est alors réduit par le thioglycolate d'ammonium en excès en solution aqueuse ou par SO2 en solution méthanolique, puis traité par le dithiol approprié en milieu aqueux ou hydroalcoolique. Le produit final est ensuite purifié par chromatographie et/ou recristallisation dans un solvant convenable tel que par exemple le méthanol ou l'éthanol notamment. Les structures peuvent être confirmées par spectrométrie infrarouge (IR), résonance magnétique nucléaire (RMN) du 1H et du 13C et analyse élémentaire.

Un schéma général des voies de synthèses possibles des composés organoarséniés est présenté ci-dessous (les composés organostibiques pouvant également être obtenus selon ce schéma à partir de l'acide stibique correspondant) :

Les composés ainsi obtenus peuvent ensuite être mis sous une forme pharmaceutique compatible avec l'administration humaine dans le but de traiter des cancers, notamment les leucémies. Toutes les voies d'administration permettant d'obtenir des concentrations efficaces au site de la tumeur et compatibles avec la stabilité des composés sont envisageables,par exemple orale, rectale, vaginale, parentérale (intramusculaire, intraveineuse, intrathécale, sous-cutanées), en utilisant les formes galéniques les plus appropriées telles que décrites dans les ouvrage classiques de pharmacie comme le Remington's Pharmaceutical Sciences.

Les composés, peu solubles dans l'eau, peuvent être dissous dans des solvants non-aqueux acceptés pour les préparations injectables destinées à la médecine humaine comme le propylène glycol. Ils peuvent également être solubilisés sous forme lyophilisée de complexes avec tous dérivés des cyclodextrines acceptables en thérapeutique humaine et en particulier ceux choisis parmi la

(3-méthylcyclodextrine l'hydroxypropyl-(3-cyclodextrine et la 2,3-di-hexanoyl-O-y- cyclodextrine (yCD-C6). Cette présentation particulière des composés de formule (I) sous forme lyophilisée de complexe avec des dérivés des cyclodextrines permet d'augmenter leur solubilité et de diminuer leur dégradation, notamment par hydrolyse.

Les composés de formule (I) peuvent également se présenter sous la forme de nanosuspensions comme cela est par exemple décrit dans l'article de Grau M. J. et al., 2000, Int. J. Pharm., 196, 155-159) de nanoparticules et en particulier de nanocapsules (Kreuter J., 1978, Pharm. Acta Helv., 53, 33-39). d'émulsions huile/eau

et de lyophilisats à reconstituer avec un solvant aqueux adapté ou bien encore être encapsulés dans des liposomes.

Les composés de formule (I) peuvent être administrés par voie orale sous toutes les formes pharmaceutiques acceptables, notamment sous forme de comprimés, de gélules ou de solutions buvables. Les préparations liquides peuvent être préparées par toutes les voies conventionnellement utilisées dans l'art pharmaceutique et en utilisant les additifs classiques comme les agents de suspension, les émulsifiants. les excipients non-aqueux avec ou sans agents de conservation.

Les composés de formule (1) peuvent également être présentés sous forme de préparations injectables à libération prolongée destinées à être administrées par implantation ou par voie intramusculaire. Dans ce cas, les composés de formule (I) se présentent sous forme vectorisée. Il apparaît en effet que les composés de formule (1) telle que décrite ci-dessus peuvent être vectorisés plus aisément sous forme de nanoparticules que le mélarsoprol précédemment utilisé pour la même application thérapeutique ce qui constitue un avantage supplémentaire des composés conformes à la présente Invention et permet de diminuer encore leurs effets secondaires.

Ainsi, la présente Invention a également pour objet les formulations pharmaceutiques sous forme de nanovecteurs, lesdits nanovecteurs comprenant au moins un composé organoarsénié ou organostibique de formule (I) telle que décrite cidessus.

Ces nanovecteurs sont de préférence destinés à l'administration humaine.

Selon la présente Invention, ces nanovecteurs se présentent de préférence sous la forme de nanoparticules et en particulier de nanosphères ou de nanocapsules constituées d'un ou plusieurs polymères.

Les polymères constitutifs de ces nanoparticules peuvent être choisis parmi les polymères biocompatibles tels que la s-polycaprolactone, le poly(acide L-lactique) et les copolymères polylactides/polyglycolides.

Selon une forme de réalisation préférée de l'Invention, ces nanoparticules peuvent avoir une taille moyenne comprise entre 100 et 250 nm environ, et encore plus préférentiellement entre 180 et 220 nm environ.

La présente Invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de préparation de composés organoarséniés et organostibiques conformes l'Invention et de préparation de nanovecteurs, ainsi qu'à la figure 1 annexée qui représente la courbe de cytotoxicité de plusieurs composés de formule (I) conformes à l'Invention sur la lignée cellulaire promyélocytaire humaine U-937 (% d'inhibition de croissance mise en évidence par le test méthylthiazol-tétrazolium (MTT) au jour J2 en fonction de la concentration du composé testé en M).

EXEMPLE 1 : SYNTHESE DU 12-(4-AMINO-3-IODO-PHENYL)-

f2,31DITHIARSOLAN-4-YL1 METHANOL(ASIO) 1) Première étape : Préparation de l'acide 3-iodo arsanilique
On dissous 10,65 g (5 mmoles) d'acide arsanilique (Aldrich, 99 %) dans 160 ml de d'acide chlorhydrique 5 N. On ajoute goutte à goutte 200 ml d'une solution aqueuse contenant 7,5 g (3,5 mmoles) de iodate de potassium et 11,6 g (7,0 mmoles) de iodure de potassium. On laisse agiter pendant 30 minutes et on filtre le précipité cristallin blanc obtenu sur verre fritté. On lave ensuite ce précipité avec 10 ml d'acide chlorhydrique 5 N. Le précipité est redissous dans 150 ml de soude 1 N et la solution est diluée à 300 ml par de l'eau puis décolorée pendant 1 heure avec 1 g de charbon activé Norit. Après filtration sur filtre en fibre de verre 5 m, le filtrat est traité par de l'acide sulfurique à 20 % jusqu'à un pH égal à 3,0. Le précipité blanc fin est filtré, puis lavé plusieurs fois à l'eau et séché sous vide sous une pression de 25 hPa à une température de 50 C. On obtient l'acide 3-iodo arsanilique avec un rendement de 50-60 %.

La pureté de l'acide 3-iodo arsanilique a estimée par chromatographie liquide haute performance (HPLC : "High Performance Liquid Chromatography' à l'aide d'une colonne C18 5 , ayant une dimension de 250 x 4 mm, avec une phase mobile acétonitrile/acide acétique 0,1 N (20/80 v/v) à un débit de 1 ml/min et une détection à une longueur d'onde de 272 nm. Cette pureté est de l'ordre de 95%, l'impureté principale étant l'acide arsanilique.

1) Deuxième étape Préparation du [2-(4-amino-3-iodo-phényl)- [1,2,3dithiarsolan-4-yl-méthanol
On dissout 3,43 g (10 mmoles) d'acide 3-iodo arsanilique obtenu cidessus à l'étape précédente dans 50 ml de soude 0,4 N. On obtient une solution limpide présentant un pH de 7,5. On ajoute ensuite à cette solution, 12,5 ml d'une solution aqueuse de thioglycolate d'ammonium 7,5 M (60 mmoles), puis on agite à une température de 40-50 C sous azote pendant 30 minutes. On acidifie le milieu à un pH de 6,5 par de l'acide acétique dilué au demi, on refroidit le milieu à une température de 10 C puis on ajoute goutte à goutte 1 ml (10 mmoles) de 2,3-dimercapto 1-propanol (BAL, Acros) dissous dans 1,5 ml d'éthanol absolu. Un précipité blanc se forme immédiatement. On laisse reposer pendant une heure à 4 C puis on sépare le précipité sur verre fritté n 3 et on le lave plusieurs fois avec de l'eau. Le précipité est séché sous vide à une température de 50 C pendant une nuit, puis on rince les cristaux avec du dichlorométhane. Le produit est purifié par recristallisation dans un mélange 50/50 de méthanol et de chloroforme, lavé à l'éther puis séché sous vide. On obtient 2,12 g de cristaux blancs ayant un point de fusion de 125-I26 C et une pureté supérieure à 99,8 % (HPLC avec une colonne C18 et une phase mobile acide acétique 0,1N /acétonitrile 55/45 (v/v) et une détection à 270 nm)..

L'analyse pour CqUilAsINOS2 % trouvé (% calculé) était la suivante : As 18,01 (18,05) ; 1 30,50 (30,57) UV (EtOl-])- À max : 262,40 nm ; FT-IR (réflexion diffuse KBr) cm-1: 1066 (Ph -As ; 385 (AS-S) ; RMN 'H (DMSO d6) ; 200 MHz) : massif 3,2-3,4 ppm (AA'BB'); RMN 13C (DMSO d6) # ppm : dithiarsolane : 40,05 (C7-S), 63,86 (C8-S), 59,17 (CH2OH); phényl : 84,53 (C3-I). 115,08 (C5),

131,15 (CI-As), 132,61 (C6). 114,57 (C2). 150,21 (C4-NHZ).

EXEMPLE 2: SYNTHESE DU f2-[4-(4,6-DIMETHOXY-[1,3,STRIAZIN-2YLAMINO)-PHENYL-[1,2,3jDITHIARSOLAN-4-YL-METHANOL (AS8) 1) Première étape : Préparation de l'acide [4-(2,4-diméthoxy-pyrimidin-4ylamino)-phényl-arsonigue
On dissout 2,17 g (10 mmoles) d'acide arsanilique dans 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 M. On ajoute ensuite sous agitation 1,76 g (10 mmoles) de 2-chloro 4,6-diméthoxy 1,3,5-triazine. Le mélange est chauffé à une température de 90 C pendant 1 heure. Après refroidissement à 25 C, on filtre le

précité qui s'est formé sur verre fritté n 3 et on le lave plusieurs fois avec 25 ml d'eau distillée. Le précipité est ensuite séché sous vide à une température de 50 C pendant une nuit. On obtient 2,623 g (rendement = 73,4 %) de cristaux blancs (pureté 95 % ; l'impureté principale étant de l'acide arsanilique). On recristallise l'acide brut dans un mélange eau/éthanol (50/50 : v/v). On obtient alors 2,2 g de cristaux blancs d'acide [4-(2,4-diméthoxy-pyrimidin-4-ylamino)-phényl]-arsonique (rendement = 62,15 %) fondant à une température supérieure à 260 C et ayant une pureté de 99,2 % (déterminée par HPLC).

2) Deuxième étape : Préparation du 12-14-(4,6-diméthoxy-11,3,5]triazin-2vlamino )-phénvll-Il ,2,31dithiarsolan-4-vll-méthanol
1,79 g (5 mmoles) du composé obtenu ci-dessus à l'étape précédente sont dissous dans 50 ml de soude 0,1 M. On obtient une solution limpide présentant un pH de 7,5 à laquelle on ajoute 6.25 ml (30 mmoles) d'une solution aqueuse de thioglycolate d'ammonium 7,5 M. Le mélange ainsi obtenu est ensuite agité à une température de 40 à 50 C sous azote pendant 30 minutes. Le mélange est ensuite acidifié à un pH de 6,5 par ajout d'acide acétique dilué au demi. Le mélange acidifié est ensuite refroidi à une température de 10 C puis on ajoute goutte à goutte 0,5 ml (5

mmoles) de 2,3-dimercapto-I-propanol (BAI,, Acros) dissous dans 1,5 ml d'éthanol absolu. Un précipité blanc se forme immédiatement. On laisse reposer pendant une heure à 4 C puis on sépare le précipité sur verre fritté n 3 et on le lave plusieurs fois avec de l'eau. Le précipité est séché sous vide à une température de 50 C pendant une nuit. Le produit obtenu est ensuite purifié par recristallisation dans un mélange 50/50 (v/v) méthanol/chloroforme, lavé à l'éther puis séché sous vide. On obtient 1,525 g de cristaux blancs, de pureté supérieure à 99,8 % et dont l'analyse élémentaire et le point de fusion étaient conformes à ceux du produit attendu.

EXEMPLE 3: SYNTHESE DU 2-[4-(2-AMINO-6-CHLORO-PYRIMIDIN-4YLAMINO) PHENYL1-H,2,3]D!THIARSOLAN 4YL1 METHANOL(ASll) 1) Première étape : Préparation de l'acide [4-(2-amino-6-ehloro-pyrimidin-4ylamino)-phényl-arsonique
On dissout 4,34 g (25 mmoles) d'acide arsanilique dans 250 ml d'un mélange eau/acétone 50/50 (v/v). On ajoute ensuite, sous agitation, 0,5 ml (6 mmoles) d'acide chlorhydrique et 4,92 g (30 mmoles) de 2-amino 4,6-dichloropyrimidine

(Acros). On obtient une suspension brunâtre qui est ensuite portée au reflux pendant 4 heures. On évapore ensuite l'acétone au Rotavapor pour obtenir un résidu aqueux de l'ordre de 50 ml contenant des cristaux bruns en suspension. On ajoute alors 250 ml d'eau distillée puis on porte le mélange à ébullition et on filtre à chaud.

Le filtrat jaune est acidifié après refroidissement avec de l'acide acétique jusqu'à un pH de 3,5. Le précipité blanc jaunâtre obtenu est filtré puis lavé à l'eau et séché sous vide pendant 24 heures à une température de 50 C. On obtient 3.26 g d'acide [4-(2-amino-6-chloro-pyrimidin-4-ylamino)-phényl]-arsonique (rendement = 37,9 %) ayant un degré de pureté de 98,5 %.

2) Deuxième étape : Préparation du f 2-[4-(2-amino-b-chIoro-nyrimidin-4ylamino)-phényl-[1,2,3dithiarsolan-4-yI-méthanol
On dissout 1,61 g (5 mmoles) du composé obtenu ci-dessus à l'étape précédente dans 10 ml de soude 1 M. On obtient une solution limpide de pH 7,5 à laquelle on ajoute 6,25 ml (30 mmoles) d'une solution aqueuse de thioglycolate d'ammonium 7,5 M. Le mélange ainsi obtenu est ensuite agité à une température de 40 à 50 C sous azote pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 1 g de charbon activé avant de poursuivre l'agitation à cette température pendant encore 30 minutes. Le mélange est ensuite filtré sur un filtre de 0,45 m puis on acidifie le filtrat incolore jusqu'à un pH de 6,5 par ajout d'acide acétique dilué au demi. Le mélange acidifié est ensuite refroidi à une température de 10 C puis on ajoute goutte à goutte 0,5 ml (5 mmoles) de 2,3-dimercapto-l-propanol (BAL, Acros) dissous dans 1,5 ml d'éthanol absolu. Un précipité blanc se forme immédiatement. On laisse reposer pendant une heure à 4 C puis on sépare le précipité sur verre fritté n 3 et on le lave plusieurs fois avec de l'eau.

Le précipité est séché sous vide à une température de 50 C pendant une nuit. Le produit obtenu est ensuite purifié par recristallisation dans un mélange 75/25 (v/v) eau/méthanol. Après séchage sous vide, on obtient 1,477 g de cristaux blancs ayant un point de fusion de 191 ayant une pureté de 99,7 % et dont l'analyse élémentaire était conforme à celle du produit attendu.

EXEMPLE 4: PREPARATION DE NANOSPHERES, DE POLY(#- CAPROLACTONE) OU DE POLY(ACIDE L-LACTIQUE) CONTENANT DU

[2-(4-AMINO-3-IODO-PHENYL)-f 1,2,31DITHIARSOLANE-4-YL- METHANOL (AS10)
Le principe de préparation des nanosphères repose sur la méthode de nanoprécipitation décrite dans la demande de brevet FR-A-2 608 988. Dans cet exemple deux types de polymères ont été utilisés pour l'encapsulation de l'AS10, à savoir la poly(s-caprolactone) (PCL) et le poly(acide 1-lactique) (PLA).

On dissout 250 mg de polymère (PLA ou PCL) dans 7 ml d'acétone

et 3 mg de [2-(4-amino-3-iodo-phényl)-[1.2,3Jdithiarsolane-4-yl]-méthanol obtenu ci- dessus à l'exemple 1 sont dissous dans 500 l de diméthylsulfoxyde.

Les deux solutions organiques sont ensuite mélangées et complétées à un volume de 10 ml par de l'acétone. La phase organique est ensuite incorporée lentement à l'aide d'une seringue en verre, dans la phase aqueuse de 25 ml de Pluronic F68 à 1 % et sous agitation magnétique à 550 tours par minute à l'aide d'un agitateur magnétique. Le polymère, insoluble dans la phase aqueuse, précipite sous forme de nanoparticules. La suspension est ensuite concentrée par élimination de l'acétone et d'une partie de l'eau dans un évaporateur rotatif vendu sous la référence Heidolph 94200 par la société Bioblock Scientific à pression réduite et à une température de 30 C. Enfin, la solution est filtrée à travers un filtre en microfibres de verre de 2 m pour éliminer les gros agrégats. Les nanosphères sont ensuite purifiées par passage sur colonne d'exclusion de gel Ultrogel# AcA 54 LKB (Pharmacia). Les fractions contenant les nanoparticules sont réunies puis lyophilisées. La taille des

nanoparticules est déterminée à l'aide du logiciel Zétamaster vendu par la société Malvern Instruments. La quantité de principe actif incorporée (taux d'encapsulation) est déterminée par HPLC après dissolution des nanoparticules dans de l'acétonitrile.

Les résultats obtenus sont reportés dans le tableau II ci-après :
TABLEAU II

<tb>
<tb> Type <SEP> de <SEP> nanosphères <SEP> Taille <SEP> (en <SEP> nm) <SEP> Taux <SEP> d'encapsulation <SEP> de <SEP> l'AS10 <SEP> (en <SEP> %)
<tb> PCL <SEP> 205+2 <SEP> 6,2 <SEP> 3
<tb> PLA <SEP> 230 <SEP> 5 <SEP> 43 <SEP> ~ <SEP> 3 <SEP> 3
<tb>

EXEMPLE 5 : PREPARATION DE NANOSPHERES DE 2,3-DI-HEXANOYL- O-y-CYCLODEXTRINE (yCD-C6) CONTENANT DE L'AS10
Les nanosphères de 2,3-di-hexanoyl-O-y-cyclodextrine (yCD-C6), sont obtenues par nanoprécipitation : 15mg de y-cyclodextrines (obtenues suivant les techniques décrites dans l'article de Skiba M. et al., 1996, Int. J. Pharm., 129 (1-2), 113-121) sont dissous dans 10 ml d'acétone et 3 mg du composé AS10 obtenu cidessus à l'exemple 1 dans 500 ul de diméthylsulfoxyde (DMSO). Le mélange des

deux solutions est injecté à l'aide d'une seringue en verre dans 25 ml de Pluronic' F68 à 1%. La suite du protocole de préparation, de purification et de caractérisation des nanosphères reprend les procédures décrites dans l'exemple 4.

On obtient des nanocapsules ayant une taille moyenne de 145 3 nm avec un taux d'encapsulation de l'AS10 de 27 % 3 %.

EXEMPLE 6: PREPARATION DE NANOCAPSULES DE POLY(E- CAPROLACTONE) ET DE POLY(ACIDE L-LACTIQUE) RENFERMANT DE L'ASIO
La méthode consiste à solubiliser dans une phase organique une quantité maximale (proche de sa limite de solubilité) du composé AS 10 obtenu cidessus à l'exemple 1, le polymère (PLA ou PCL), une substance huileuse telle que le triéthylcitrate (TEC) et un agent tensioactif comme la lécithine d'#uf. Ce mélange est ensuite ajouté, sous agitation magnétique, à une phase aqueuse. Les nanocapsules se forment par précipitation interfaciale du polymère autour d'une phase huileuse dans laquelle se trouve le principe actif.

La formulation est la suivante : - phase organique (10 ml) : 10 % (v/v) de solution de TEC, 1 % (v/v) de solution alcoolique de lécithine (5 mg/ml). 89 % (v/v) de solution d'acétone de PCL ou PLA à 1%,

- phase aqueuse (20 ml) : solution de Pluronic-9 F68 à 1 %.

La phase organique est ajoutée à la phase aqueuse sous agitation magnétique. L'acétone est ensuite éliminé par évaporation sous vide à 45 C dans un évaporateur rotatif Heidolph# 94 200, jusqu'au volume final de 15 ml. La suite du protocole de préparation, de purification et de caractérisation des nanocapsules reprend les procédures décrites dans l'exemple 4.

Les résultats obtenus sont reportés dans le Tableau III ci-après :
TABLEAU III

<tb>
<tb> Type <SEP> de <SEP> nanosphères <SEP> Taille <SEP> (en <SEP> nm) <SEP> Taux <SEP> d'encapsulation <SEP> de <SEP> l'AS10 <SEP> (en <SEP> %)
<tb>

PCL 216 13 39, I 6

<tb>
<tb> PLA <SEP> 224 <SEP> 5 <SEP> 26 <SEP> ~ <SEP> 1,4
<tb>
EXEMPLE 7 : CYTOTOXICITE DE CERTAINS COMPOSES DE FORMULE (I) CONFORMES A L'INVENTION
L'activité anti-leucémique de divers composés de formule (I) conformes à l'Invention à été testée sur deux modèles cellulaires de leucémies qui sont des lignées établies à partir de cellules tumorales hématopoïétiques : lignée promyélocytaire U937 et lignée d'érythroleucémie K562, suivant une méthodologie classiquement utilisée en cancérologie (Shim M. J. et al., 2002, J. Biochem. Mol.

Biol., 35, 377-383).

L'action des composés a été évaluée par l'inhibition de croissance des cellules après 48 et 72 heures d'exposition continue (J2 et J3). Les méthodes classiques utilisées ont été la numération des cellules viables et mortes par coloration vitale au bleu trypan (cellule de Malassez) et la viabilité par exclusion du rouge neutre et le test au MTT.

Les courbes de réponse, exprimées en pourcentage d'inhibition de croissance, permettent de calculer les DTso, dose correspondant à 50 % de la réponse maximum, en utilisant un modèle mathématique de type Hill (réponse = f(log dose)).

Les résultats sont comparés à ceux obtenus avec le trioxyde d'arsenic et le mélarsoprol, considérés comme molécules de référence.

Les composés testés dans cet exemple correspondent aux formules présentées dans le tableau IV ci-après (le chiffre donné entre parenthèses représentant la position du radical par rapport à X) :

TABLEAU IV

<tb>
<tb> Nom <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> n
<tb> Mélarsoprol <SEP> mélamyle <SEP> (4) <SEP> H <SEP> (3 <SEP> ou <SEP> 5) <SEP> H <SEP> (3 <SEP> ou <SEP> 5) <SEP> CH20H <SEP> 1
<tb> AS1 <SEP> mélamyle <SEP> (4) <SEP> H <SEP> (3 <SEP> ou <SEP> 5) <SEP> H <SEP> (3 <SEP> ou <SEP> 5) <SEP> H <SEP> 2
<tb> AS2 <SEP> H <SEP> (4) <SEP> H <SEP> (3 <SEP> ou <SEP> 5) <SEP> H <SEP> (3 <SEP> ou <SEP> 5) <SEP> CH2OH <SEP> 1
<tb> AS5 <SEP> benzoyle <SEP> (4) <SEP> H <SEP> (3 <SEP> ou <SEP> 5) <SEP> H <SEP> (3 <SEP> ou <SEP> 5) <SEP> CH20H <SEP> 1
<tb> AS10 <SEP> H <SEP> (4) <SEP> 1(5) <SEP> H <SEP> (3) <SEP> CH2OH <SEP> 1
<tb>

Les lignées cellulaires sont obtenues auprès de l'ATCC et cultivées à 37 C dans un milieu RPMI 1640 additionné de sérum de veau f#tal et de 50 g/ml de gentamycine (milieu dit complet) sous atmosphère d'air humidifié et enrichie à 5 % de CO2.

Les cellules sont prélevées en phase exponentielle, à une densité de 1.106 cellules/ml et exposées en continu dans le milieu complet à des concentrations croissantes des composés à tester, préalablement dissous dans le DMSO à une concentration maximale non toxique de 2 %). Aux jours J2 et J3, la viabilité est estimée par une numération en cellule de Malassez après dilution dans le bleu trypan, permettant de compter les cellules vivantes, excluant le bleu, et les cellules mortes colorées. Les manipulations sont réalisées en quadruple pour chaque concentration.

Les résultats sont comparés au contrôle (cellules non exposées aux composés testés), et on obtient ainsi le pourcentage d'inhibition calculé par le rapport : % inhibition de croissance (% IC) = [(nombre de cellules vivantes dans Fessai/nombre de cellules vivantes dans le contrôle) x 100] et le pourcentage de mortalité calculé par le rapport : % mortalité = [nombre de cellules mortes/nombre total de cellules (vivantes + mortes)] x 100.

De même, la viabilité cellulaire a été estimée par la méthode colorimétrique de coloration vitale au rouge neutre (RN). Les cellules prélevées sont centrifugées à 1500 tours/min pendant 5 minutes et exposées au colorant. Les cellules sont lysées puis la densité optique (DO) est mesurée à 540 nm. Les rapports [DO essai/DO contrôle] x 100 permettent de calculer le pourcentage d'inhibition pour chaque concentration testée.

Une technique similaire est utilisée pour estimer la viabilité cellulaire par la méthode classique au MTT avec une lecture de la DO à 540 nm. Pour chaque concentration, 4 puits sont utilisés conduisant à une valeur moyenne. Pour tous les composés testés, au moins 3 essais indépendants ont été réalisés. Pour le composé AS10, les pourcentages d'inhibition par le test du MTT ont été obtenus sur 5 essais indépendants.

Les courbes moyennes obtenues sont résumées sur la figure 1 pour les 2 lignées leucémiques utilisées.

Du fait de la très grande similitude de comportement des 2 lignées vis-à-vis de chacun des composés testés, seuls les calculs des DE50 obtenues à partir des résultats de l'exposition de la lignée promyélocytaire U-937 sont présentés dans le tableau V suivant:
TABLEAU V

<tb>
<tb> 48 <SEP> h <SEP> d'exposition <SEP> 72 <SEP> h <SEP> d'exposition
<tb>

Composé C]50 (bleu DL50 b C150 (RN CISO (bleu DL50 CIso (RN

<tb>
<tb> trypan) <SEP> ou <SEP> MTT) <SEP> trypan) <SEP> ou <SEP> MTT)
<tb> As203 <SEP> 10,94 <SEP> 1,63 <SEP> 36,2 <SEP> 11,9 <SEP> 1,1 <SEP> 12,20 <SEP> + <SEP> 0,97 <SEP> 31,2 <SEP> 9,47 <SEP> ~ <SEP> 0,91
<tb>

Mélarsoprol 2,10 0,17 6,62 6,21 0,82 2;40 + 0,03 4,81 2,87 0,31 AS 0,11 + 0,01 0,41 0,34 0.02 0,160,01 0,35 0,41 0,02 AS2 1,98 0,11 6,85 5,49 0,49 2,17 0,09 5,78 5,84 0,42 AS5 3,38 0,31 9,93 ND 4,52 0,10 6,09 ND AS10 0,23 0,03 0,84 0,26 0,01 0,26 0,01 0,80 0.37 0,05 a = concentration ( M) conduisant à 50 % d'inhibition de croissance des cellules, estimée par mesure de la viabilité au bleu trypan, CI = concentration inhibitrice ; b = concentration ( M) conduisant à 50 % de mortalité des cellules, DL = dose léthale :

c = concentration ( M) conduisant à 50 % d'inhibition de croissance des cellules, estimée par mesure de la viabilité au rouge neutre ou au MTT.

Ces résultats montrent que le mélarsoprol et les composés de formule (I) conformes à l'Invention sont plus actifs que le trioxyde d'arsenic, considéré comme substance de référence, sur les deux lignées tumorales. En particulier, le trioxyde d'arsenic ne conduit pas à une mortalité totale, même à la plus forte concentration testée (100 M). Par contre, une mortalité totale est obtenue avec les composés organoarséniés de formule (I) conformes à l'Invention à des concentrations inférieures à 10 M et même de l'ordre de 1 M pour les composés les plus actifs comme ASI et AS10. On peut donc considérer que ces composés sont cytotoxiques par comparaison au trioxyde d'arsenic qui apparaît plus cytostatique.

Par rapport au composé possédant une fonction amine primaire en position 4 du noyau aromatique (AS2), la substitution par un radical R1 de type mélamyle conduisant à une amine secondaire (mélarsoprol) ainsi que l'amidification (AS5, R1= benzoyle) ne semble pas modifier sensiblement l'activité, ces 3 composés montrant une activité comparable.

Par contre, l'introduction d'un radical R2 sur le noyau aromatique portant le métalloïde augmente très significativement l'activité. En particulier, la substitution en position 3 ou 5 par un halogène du composé AS2 conduit au composé AS10 avec un gain d'efficacité d'un facteur 8 à 10 De même, le remplacement du cycle thioarsane penta-atomique du mélarsoprol par un cycle hexa-atomique (AS1) conduit à un gain d'efficacité d'un facteur 20.

La substitution de l'atome d'arsenic du mélarsoprol par un atome d'antimoine ne modifie pas l'activité anti-leucémique. Ce fait est particulièrement intéressant compte tenu de la plus faible toxicité de l'antimoine par rapport à celle de l'arsenic.

Claims

REVENDICATIONS

1. Utilisation d'au moins un composé organoarsénié ou organostibique de formule (I) suivante :

dans laquelle - X représente l'arsenic ou l'antimoine ; - R]. R2 et R3. identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ;un radical amino ; un radical amino mono ou di-substitué par un radical alkyle en Cj-Cjs. un radical hydroxyle ; un radical alcoxy en C1-C17; un groupement -COOH, -COO(alkyle en C1-C18) ou-CONHR dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C18: un noyau aromatique ou

hétéroaromatique éventuellement substitué ; un radical -C(0)R5 ou -S02R5 dans lesquels R5 représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué ; les radicaux R2 et R3, identiques ou différents, peuvent également représenter un atome d'halogène ou un groupement cyano, thiol ou nitro ; - R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyalkyle en C,-C4 ou -COOH ; - n est un nombre entier compris inclusivement entre 0 et 3,

à l'exception du 2-[4-[(4,.6-diamino-1-3,5-triazin-2yl)amino)]phényl]L3,2-dithiarsolane-4-méthanol, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des cancers.

2. Utilisation selon la revendication I, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement des leucémies.

3. Utilisation la revendication 2, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement des leucémies myéloïdes chroniques, des leucémies lymphoïdes, des leucémies promyélocytaires aiguës, du myélome multiple, des proliférations lymphoïdes B et de la leucémie mégacaryocytaire ou plaquettaire.

4. Utilisation selon la revendication ou 2, caractérisée en ce que lorsque R1, R2, R3 et/ou R5 représentent un noyau aromatique ou hétéroaromatique, celui-ci est choisi parmi les noyaux phényle, pyridine, pyrimidine, thiényle, oxazole, triazole et triazine, lesdits noyaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi amino, alcoxy en C1-C4, halogène, cyano et nitro.

5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'au moins un des radicaux R2 et R3, identiques ou différents, représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome, l'iode et le fluor.

6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que RI est situé en position 4 et R2 et R3 sont situés en position 3 et 5 par rapport à X.

7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les composés de formule (1) sont choisis parmi les composés présentés dans le tableau VI ci-après (le chiffre donné entre parenthèses représentant la position du radical par rapport à X) :

TABLEAU VI

<tb>

<tb> AS8 <SEP> As <SEP> 2,4-méthoxy <SEP> triazine <SEP> (4) <SEP> H <SEP> (3 <SEP> ou <SEP> 5) <SEP> H <SEP> (3 <SEP> ou <SEP> 5) <SEP> CH2OH <SEP> # <SEP> 1 <SEP> I

<tb> AS7 <SEP> As <SEP> CH3CO <SEP> (5) <SEP> H <SEP> (3) <SEP> OH <SEP> (4) <SEP> CH20H <SEP> I

<tb> AS5 <SEP> As <SEP> Benzoyle <SEP> (4) <SEP> H <SEP> (3 <SEP> ou <SEP> 5) <SEP> H <SEP> (3 <SEP> ou <SEP> 5) <SEP> CH20H <SEP> 1

<tb> AS4 <SEP> As <SEP> CH3CO <SEP> (4) <SEP> H <SEP> (3 <SEP> ou <SEP> 5) <SEP> H <SEP> (3 <SEP> ou <SEP> 5) <SEP> CH20H <SEP> 1

<tb> AS2 <SEP> As <SEP> H <SEP> (4) <SEP> H <SEP> (3 <SEP> ou <SEP> 5) <SEP> H <SEP> (3 <SEP> ou <SEP> 5) <SEP> CH2OH <SEP> # <SEP> 1 <SEP> 1

<tb> AS1 <SEP> As <SEP> Mélamyle <SEP> (4) <SEP> H <SEP> (3 <SEP> ou <SEP> 5) <SEP> H <SEP> (3 <SEP> ou <SEP> 5) <SEP> H <SEP> 2

<tb> Nom <SEP> X <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> n

<tb>

AS10 As H (4) 1(5) H (3) CHZOH 1

<tb>

<tb> SBO <SEP> Sb <SEP> Mélamyle <SEP> (4) <SEP> H <SEP> (3 <SEP> ou <SEP> 5) <SEP> H <SEP> (3 <SEP> ou <SEP> 5) <SEP> CH20H <SEP> 1

<tb> AS12 <SEP> As <SEP> CONH2 <SEP> (4) <SEP> H <SEP> (3 <SEP> ou <SEP> 5) <SEP> H <SEP> (3 <SEP> ou <SEP> 5) <SEP> CH20H <SEP> 1

<tb> AS11 <SEP> As <SEP> 2-amino-6-chloro-pyrimidyle <SEP> H <SEP> (3 <SEP> ou <SEP> 5) <SEP> H <SEP> (3 <SEP> ou <SEP> 5) <SEP> CH20H <SEP> 1

<tb>

8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que les composés de formule (I) sont choisis parmi ceux dans lesquels X représente As ou Sb, R1 est H, au moins un des radicaux R2 et R3, identiques ou différents, représente un atome d'halogène, R4 représente le radical -CH20H et n est égal à 1.

9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que au moins un des radicaux R2 et R3 est un atome d'iode.

10. Composé organoarsénié ou organostibique de formule (l') suivante :

dans laquelle : - X' représente l'arsenic ou l'antimoine ; - R'1, R'2 et R'3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; un radical amino ; radical amino mono ou di-substitué par un radical alkyle en CI-CI8, un radical hydroxyle ; un radical alcoxy en C1-C17; un groupement -COOH, -COO(alkyle en CI-CI8) ou-CONHR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C18; un noyau aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué ; un groupement -C(O)R'5 ou -SO2R'5 dans lesquels R'5 représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique éventuellement

substitué ; les radicaux R'2 et R'3, identiques ou différents, peuvent également représenter un atome d'halogène ou un groupement cyano, thiol ou nitro, - R'4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyalkyle en CI-C4 ou -COOH ; - n' est un nombre entier compris inclusivement entre 0 et 3 ; étant entendu que lorsque R'2, R'3 et R'4 sont identiques et représentent un atome d'hydrogène et que n est un nombre entier égal à 1 ou 2, alors R'1 est différent d'un atome d'hydrogène et du radical mélamyle ; et à l'exception du 2-[4-[(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2- yl)amino)]phényl] 1,3,2-dithiarsolane-4-méthanol, pour une utilisation à titre de médicament.

11. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que lorsque R'1, R'2, R'3 et/ou R'5 représentent un noyau aromatique ou hétéroaromatique, celui-ci est choisi parmi les noyaux phényle, pyridine, pyrimidine, thiényle, oxazole, triazole et triazine, lesdits noyaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi amino, alcoxy en CI-C4, halogène, cyano et nitro, pour une utilisation à titre de médicament.

12. Formulation pharmaceutique sous forme de nanovecteurs, caractérisée en ce que lesdits nanovecteurs comprennent au moins un composé organoarsénié ou organostibique de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 9.

13. Formulation pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce que les nanovecteurs se présentent sous la forme de nanoparticules.

14. Formulation pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce que les nanoparticules sont des nanosphères ou des nanocapsules constituées d'un ou plusieurs polymères.

15. Formulation pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce que les polymères constitutifs de ces nanoparticules sont choisis parmi la s-polycaprolactone, le poly(acide L-lactique) et les copolymères polylactides/polyglycolides.

16. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisée en ce que les nanoparticules ont une taille moyenne comprise entre 100 et 250 nm.