JP7323259B2 - 高ヒペリシン含有ヒペリシン－ｐｖｐ複合体 - Google Patents
高ヒペリシン含有ヒペリシン－ｐｖｐ複合体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7323259B2 JP7323259B2 JP2021502850A JP2021502850A JP7323259B2 JP 7323259 B2 JP7323259 B2 JP 7323259B2 JP 2021502850 A JP2021502850 A JP 2021502850A JP 2021502850 A JP2021502850 A JP 2021502850A JP 7323259 B2 JP7323259 B2 JP 7323259B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hypericin
- pvp
- weight
- complex
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 title claims description 137
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 137
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 137
- BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(C)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 13
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 165
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 95
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 18
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound OC1=CC(O)=C(C2=O)C3=C1C1C(O)=CC(=O)C(C4=O)=C1C1=C3C3=C2C(O)=CC(C)=C3C2=C1C4=C(O)C=C2C MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 136
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- ROFJUMITFMRBRF-UHFFFAOYSA-N fagopyrin Chemical compound CC1=CC(O)=C(C(C2=C3O)=O)C4=C1C1=C(C)C=C(O)C(C(C=5C(O)=C(C6NCCCC6)C(O)=C6C7=5)=O)=C1C7=C4C2=C6C(O)=C3C1CCCCN1 ROFJUMITFMRBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219051 Fagopyrum Species 0.000 description 1
- 235000009419 Fagopyrum esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000546188 Hypericum Species 0.000 description 1
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphinimyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(=N)(N(C)C)N(C)C GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000258 photobiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000886 photobiology Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
- A01N25/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing solids as carriers or diluents
- A01N25/10—Macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N35/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having two bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. aldehyde radical
- A01N35/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having two bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. aldehyde radical containing aldehyde or keto groups, or thio analogues thereof, directly attached to an aromatic ring system, e.g. acetophenone; Derivatives thereof, e.g. acetals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N35/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having two bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. aldehyde radical
- A01N35/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having two bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. aldehyde radical containing keto or thioketo groups as part of a ring, e.g. cyclohexanone, quinone; Derivatives thereof, e.g. ketals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
本発明は、ヒペリシン又はヒペリシン塩と、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）とから形成される複合体に関し、この複合体はヒペリシンの割合が特に高い。
ヒペリシンは、様々な植物、特にオトギリソウの成分として、原生動物、特定のオーストラリアの昆虫の色素として、そして側鎖と共に、ソバのファゴピリンとして見出すことができる。
ヒペリシンは、その光線力学的及び光化学的特性のために、腫瘍診断及び腫瘍治療における光増感剤の用途を調査する様々な研究プロジェクトで何度も注目されてきた。
過去５０年間で、腫瘍の光線力学療法（ＰＤＴ）が腫瘍学の周辺で開発されてきた。ただし、ＰＤＴのメカニズムは広範囲に解明されており、方法が定義されている。光増感剤は、全身又は局所に適用された後、悪性組織に蓄積するようになる。光増感剤は、適切な波長の光の助けを借りて励起されると、反応相手、例えば分子状酸素にエネルギーを伝達することができる。それによって生成される活性酸素分子は、次に腫瘍組織の細胞構造に損傷を与えることができる。
しかし、これまで、腫瘍細胞に集中し、適合性が高く、ＰＤＴの物理的及び化学的要件を満たす真に適切な光増感剤は不足している。特に、中空器官（胃、腸、膀胱、肺など）におけるプロトポルフィリンＩＸの「プロドラッグ」としてデルタアミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）を使用する方法が最も開発されている。５－ＡＬＡ又はプロトポルフィリンＩＸの欠点は、不安定性であり、ポルフィリンは光に敏感で、治療中に変色し、組織内の濃度が低下し、投与量を計算するのが困難である。
光増感剤としてのヒペリシンの安定性、及びこの植物成分が腫瘍細胞に集中するという事実が知られている。化学的及び物理的特性に加えて、これらはＰＤＴで増感剤を使用するための最適な要件である。インビトロ実験により、ＰＤＴにおけるヒペリシンの有効性が一連の細胞株で示され、さらに、インビボ動物研究により、ＰＤＴにおけるヒペリシンの可能性が確認された。
ヒペリシンは疎水性物質であり、水に完全に不溶性であり、医療目的で使用できるようにするためには、最も広く異なる製剤が必要である。したがって、このタイプの製剤は、様々な溶媒を含むが、多くの場合あまり適合性がなく、副作用が生じるか（例えば、アルコール、ＤＭＳＯなど）、又は可溶化剤、リポソーム、ミセル若しくはナノ粒子を含む。
最初に、国際公開第０１／８９５７６（Ａ２）号は、ヒペリシンを水に可溶にし、したがってポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）との複合体を形成することによって適用することができるようにするための実際的なアプローチを記載している。この中で、ヒペリシン対ＰＶＰのモル比が約１：１である複合体が開示されている。３ページには、ヒペリシンとＰＶＰの両方が１μｍｏｌ／Ｌの濃度で存在できることが開示されている。適用において好ましいと述べられているＰＶＰのモル質量範囲（１００００～９００００ｇ／ｍｏｌ）及びヒペリシンのモル質量（５０４．４４ｇ／ｍｏｌ）によると、これはヒペリシン－ＰＶＰ複合体に対するヒペリシンの重量比０．６重量％～５重量％に対応する。
Ｋｕｂｉｎら（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ６３（２００８）２６３－２６９）は、国際公開第０１／８９５７６（Ａ２）号に基づく製造方法を説明し、この方法では、エタノールにすでに溶解されたヒペリシンを、ＰＶＰ及び水と共に７０℃に加熱し、この方法で得られた溶液を次に蒸発させる。得られた残留物は、水溶性複合体ヒペリシン－ＰＶＰを含有する。図８には、ヒペリシン５０μｍｏｌ／Ｌ及びＰＶＰ（ＰＶＰ１０、ＰＶＰ２５又はＰＶＰ４０）１００μｍｏｌ／Ｌの濃度の溶液が示されている。ヒペリシン（５０４．４４ｇ／ｍｏｌ）とＰＶＰ（ＰＶＰ１０の場合は１００００ｇ／ｍｏｌ、ＰＶＰ２５の場合は２５０００ｇ／ｍｏｌ、ＰＶＰ４０の場合は４００００ｇ／ｍｏｌ）のモル質量から、モル比を重量割合に変換することができる。このようにして、ＰＶＰ１０との複合体については約２．５重量％の値が得られ、ＰＶＰ２５については約１重量％の値が得られ、ＰＶＰ４０については約０．６重量％の値が得られる。
Ｋｕｂｉｎら（Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ ８４（２００８）１５６０－１５６３）は、ヒペリシン－ＰＶＰを使用した臨床試験について説明している。ここでも、ヒペリシンは、ヒペリシン－ＰＶＰ複合体の１重量％の重量割合である。
国際公開第２０１４／０７９９７２（Ａ１）号は、膀胱などの中空器官におけるＰＤＴの機器について説明し、とりわけ、ヒペリシン－ＰＶＰの使用について言及している。総量は、２５ｍｇのＰＶＰに結合した０．２５ｍｇのヒペリシンとして示されている。したがって、ヒペリシン－ＰＶＰ複合体に対するヒペリシンの重量割合は最大で１重量％である。
国際公開第２０１７／０５４０１７（Ａ１）号は、光線力学療法のための塩の形態のヒペリシン製剤を記載している。実施例１に記載されたヒペリシン－ＰＶＰの製造方法では、合計１８７５ｍｇのＰＶＰ ｋ２５と、溶液１グラムあたり０．０２２５ｍｇのヒペリシンと、を含有する２５０．０ｇのリン酸緩衝液が製造される。したがって、ヒペリシン－ＰＶＰ複合体中のヒペリシンの重量割合は０．３重量％である。
国際公開第２０１７／０５４０１８（Ａ１）号は、光線力学的診断のための塩の形態のヒペリシン製剤を記載している。例１に記載のヒペリシン－ＰＶＰの製造方法では、溶液１グラムあたり合計５６２．５ｍｇのＰＶＰ ｋ２５及び０．０２２５ｍｇのヒペリシンを含む２５０．０ｇのリン酸緩衝液が製造される。したがって、ヒペリシン－ＰＶＰ複合体に対するヒペリシンの重量割合は１重量％である。
Ｆｅｉｎｗｅｂｅｒら（Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １３．１１（２０１４）：１６０７－１６２０）は、ヒペリシンと加水分解性ポリホスファゼンからなるコンジュゲートについて説明している。ヒペリシンとポリジ－［２－（２－オキソ－１－ピロリジニル）エトキシ］ホスファゼン（ＰＹＲＰ）の非共有結合コンジュゲートを生成するために、ヒペリシン（２．４ｍｇ）を２ｍＬのエタノールに溶解し、ＰＹＲＰ（２００ｍｇ）に加え、その後、溶媒を真空下で除去する。比較として、ヒペリシン－ＰＶＰが使用され、そのヒペリシン－ＰＶＰ複合体は、「類似の方法で」ＰＶＰ４０を使用することによって製造される。その場合、ヒペリシン－ＰＶＰ複合体に対するヒペリシンの重量割合は最大で１．２重量％である。
従来技術で知られているように蛍光内視鏡検査と組み合わせたヒペリシン－ＰＶＰの助けを借りた光線力学的診断は、非常に感度の高い方法であり、非常に少量の材料で実施することができる。すでに何度も発表されているように、例えば膀胱では、０．２５ｍｇのヒペリシンのみ（１重量％のヒペリシンを含有する合計２５ｍｇのヒペリシン－ＰＶＰ複合体）が溶解した形態で導入される。この量は、腫瘍や病変を泌尿器科医が特定し、取り除くことができるように十分に染色するのに十分である。したがって、ヒペリシン－ＰＶＰ複合体中のヒペリシンの重量割合が小さいこと、及びこれに関連してＰＶＰの割合が大きいことは、使用される材料が少ないために、光線力学的診断に問題を引き起こさない。
ただし、これは、例えば光線力学療法など、大量のヒペリシンを必要とする用途には当てはまらない。例えば、この場合のヒペリシンの高用量は、大量のＰＶＰに関連する。したがって、より高い割合のヒペリシンを含有するヒペリシン－ＰＶＰ複合体が必要である。したがって、本発明の１つの目的は、そのような複合体を提供することである。
この目的は、ヒペリシン又はヒペリシン塩と、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）とから形成された複合体によって達成され、複合体全体に対するヒペリシン又はヒペリシン塩の平均重量割合は６重量％を超える。
「ヒペリシン」が以下に言及される場合、この用語は、遊離酸及びヒペリシン塩、好ましくはアルカリ塩、特に好ましくはナトリウム又はカリウム塩の両方を含むと理解されるべきである。
水溶性組成物は、不利に大量のＰＶＰに関連することなく、大量のヒペリシンを含有する本発明によるヒペリシン－ＰＶＰ複合体を用いて調製することができる。これにより、以前よりもさらに少ない材料を使用する製剤を提供することができる。大量のアジュバント（ＰＶＰ）及び関連する副作用を回避することができるので、本発明は、より大量のヒペリシンを必要とする用途を容易にする。特に、これには、腫瘍疾患を治療するための光線力学療法（ＰＤＴ）などの治療方法が含まれる。
したがって、本発明はまた、本発明によるヒペリシン－ＰＶＰ複合体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の明細書に実施された実験的研究の過程で、ヒペリシンとＰＶＰとの混合物を、使用したＰＶＰのガラス転移温度よりも高い温度に加熱すると、ヒペリシン－ＰＶＰ複合体中のヒペリシンの特に高い重量割合が得られることが予想外に示された。
したがって、本発明はまた、ヒペリシンとＰＶＰとの混合物が、使用されるＰＶＰのガラス転移温度よりも高い温度に加熱されることを特徴とする、本発明による複合体の製造方法を提供する。
この方法を適用することにより、本発明者らは、６重量％を超える、特に１０重量％を超える、好ましくは１５重量％を超える、特に好ましくは２０重量％を超える、最も特に好ましくは３５重量％を超えるヒペリシンを含有するヒペリシン－ＰＶＰ複合体を製造することができた。したがって、本発明による複合体中のヒペリシンの割合は、先行技術のヒペリシン－ＰＶＰ複合体中のヒペリシンの割合を著しく超え、したがって、ヒペリシン－ＰＶＰの新規でより有利な用途を可能にする。
腫瘍疾患を治療するための光線力学療法（ＰＤＴ）へのヒペリシン－ＰＶＰ複合体の適用は特に有利である。
より大量のヒペリシンを必要とする他の用途もまた、本発明によってかなり容易になる。一例として、ヒペリシンは、光と組み合わせると抗ウイルス作用及び抗菌作用を有する。したがって、本発明によるヒペリシン－ＰＶＰ複合体は、表面又は液体を滅菌及び／又は消毒するために使用することができる。本明細書での用途におけるＰＶＰの割合は、管理可能なほど小さいままである。
ヒペリシンは、１，３，４，６，８，１３－ヘキサヒドロキシ－１０，１１－ジメチルフェナントロ［１，１０，９，８－オプクラ］ペリレン－７，１４－ジオンとしても説明できる。ヒペリシンは、次の構造式で（ここでは遊離酸の形態で）表すことができる。
遊離酸に加えて、ヒペリシンはまた、塩形態などの他の形態、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩で存在することができる。本発明の本明細書における、「ヒペリシン」という用語は、このタイプのすべての可能な形態を意味する。
ポリビドン又はポビドンとしても知られるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、化合物ビニルピロリドンのポリマーである。ＰＶＰは、様々な重合度で市販されている。重合度は、ポリマーの平均モル質量を決定する。
本発明は、ヒペリシン又はヒペリシン塩と、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）とから形成される複合体に関するものであり、複合体全体に対するヒペリシン又はヒペリシン塩の平均重量割合が６重量％を超える、好ましくは８重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、又は３０重量％を超えることを特徴とする。
特に明記しない限り、本発明におけるパーセンテージ（％）は、それぞれ、重量パーセント（重量％）を指す。ここでの重量割合は、複合体全体（ヒペリシン＋ＰＶＰ）の質量に対するヒペリシンの質量の相対的な割合になる。
ヒペリシン－ＰＶＰ複合体中のヒペリシンの割合は、モル比として表すこともできる。一例として、遊離酸の形態のヒペリシン（モル質量：５０４．４４ｇ／ｍｏｌ）及び平均モル質量２５ｋＤのＰＶＰで構成され、複合体全体に対するヒペリシンの平均重量割合が１０重量％であるヒペリシン－ＰＶＰ複合体では、複合体中のＰＶＰに対するヒペリシンの平均モル比は５．５である。ここでの平均モル比は、ＰＶＰの量に対するヒペリシンの量の比を示す。
したがって、本発明はまた、複合体中のＰＶＰに対するヒペリシンの平均モル比が２．５を超える、好ましくは３、４、５、７、１０又は１５を超えることを特徴とする、ヒペリシン及びＰＶＰから形成された複合体に関する。
ここでの複合体全体におけるヒペリシンの割合（重量割合及びモル比）は、常に平均割合であると理解されるべきである。複合体全体におけるヒペリシンの平均割合を決定するための適切な方法は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）である。当業者は、Ｆｒｅｙｔａｇ Ｗ．Ｅ．（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ａｐｏｔｈｅｋｅｒｚｅｉｔｕｎｇ １２４ Ｎｏ．４６（１９８４）２３８３－２３８６）に記載されているように、このタイプの決定を行うことに精通しているであろう。当業者は、正確な量のヒペリシン－ＰＶＰ複合体を秤量する方法、検量線及びＨＰＬＣ測定から濃度を決定できる方法、及びそれから複合体全体におけるヒペリシンの重量割合を計算する方法を知っているであろう。このタイプの決定を行う方法の例を実施例５に示す。
市販のＰＶＰは、様々な重合度、したがって平均モル質量で入手できる。好ましくは、本発明の本明細書では、１０ｋＤ～４０ｋＤの範囲内のモル質量が好ましく、なぜなら、このサイズの分子は、代謝されることなく腎臓から容易に排泄され得るためである（クリアランス）。
したがって、本発明の好ましい実施形態において、ヒペリシン－ＰＶＰ複合体は、ＰＶＰの平均モル質量が１０～４０ｋＤ、好ましくは１２～２５ｋＤであることを特徴とする。
先行技術に記載されているヒペリシン－ＰＶＰ複合体は、ヒペリシンの割合が小さいため、医薬組成物の成分としての使用に適していない。製薬用途に十分な量のヒペリシンを得るためには、大量のヒペリシン－ＰＶＰ複合体を使用する必要がある。これは、不都合に多い材料消費又は患者内のＰＶＰ蓄積につながるであろう。この問題は、本発明によって解決される。アジュバント（ＰＶＰ）の割合が大幅に減少するため、水溶性ヒペリシンの投与量を増やすことが可能であり、これらは腫瘍治療に必要である。このように、ＰＶＰのより深刻な副作用を回避することができる。したがって、この新規発明は、とりわけ、ヒペリシンを光線力学的腫瘍治療に使用することを可能にする。
したがって、本発明はまた、本発明によるヒペリシン－ＰＶＰ複合体を含む医薬組成物に関する。
本発明の好ましい実施形態において、医薬組成物は、組成物が、ヒペリシンを少なくとも２５ｍｇ／Ｌ、好ましくは少なくとも５０ｍｇ／Ｌ、７５ｍｇ／Ｌ、１００ｍｇ／Ｌ、１５０ｍｇ／Ｌ、又は少なくとも２５０ｍｇ／Ｌの濃度で含む本発明によるヒペリシン－ＰＶＰ複合体を含有することを特徴とする。
本発明の本明細書における「医薬組成物」は、例えば、腫瘍の治療のために局所的に投与され得る。このように、本発明は、初めて、大量のＰＶＰを使用する必要がなく高濃度のヒペリシンを含有する医薬組成物を製造できることを意味するため、本発明は、静脈内投与できる医薬組成物にも使用できる。したがって、その後腫瘍細胞に集中するようになる大量のヒペリシンを、全身投与することもできる。
したがって、さらに好ましい実施形態では、本発明は、組成物が静脈内投与用に提供されることを特徴とする、本発明によるヒペリシン－ＰＶＰ複合体を含有する医薬組成物に関する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、組成物が静脈内投与用に提供され、組成物がヒペリシンを少なくとも２５ｍｇ／Ｌ、好ましくは少なくとも５０ｍｇ／Ｌ、６０ｍｇ／Ｌ、８０ｍｇ／Ｌ、１００ｍｇ／Ｌ、１５０ｍｇ／Ｌ、又は少なくとも２５０ｍｇ／Ｌの濃度で含有することを特徴とする、本発明によるヒペリシン－ＰＶＰ複合体を含有する医薬組成物に関する。
アモルファス物質であるＰＶＰには融点はないが、ガラス転移温度と呼ばれる温度がある。ガラス転移温度は、重合度、とりわけ、ＰＶＰの平均モル質量に依存する（表１を参照）。
本発明の開発中に実施された実験的研究において、ヒペリシンとポリビニルピロリドンとの混合物を、使用したＰＶＰのガラス転移温度よりも高い温度に加熱すると、ヒペリシン－ＰＶＰ複合体中のヒペリシンの特に高い重量割合が得られることが予想外に示された。ヒペリシンは３００℃まで安定しているため、無傷の分子としてＰＶＰとの複合体を形成することができる。したがって、この方法は、本発明によるヒペリシン－ＰＶＰ複合体を製造することを可能にする。
したがって、本発明はまた、ヒペリシンとＰＶＰとの混合物が、使用されるＰＶＰのガラス転移温度よりも高い温度に加熱されることを特徴とする、本発明によるヒペリシンポリビニルピロリドン複合体の製造方法に関する。
本明細書において、「使用されるＰＶＰのガラス転移温度」という用語は、ヒペリシンとの適切な混合物中のＰＶＰのガラス転移が起こる温度を意味すると理解されるべきである。使用されるＰＶＰのガラス転移温度は、例えば混合物に溶媒又は水が加えられる場合、混合物の組成によって影響を受ける可能性がある。ガラス転移温度を決定するための方法は、当業者に知られている。好ましくは、ガラス転移温度は、適切なＤＩＮ規格の方法を使用して決定することができる。
本発明によるヒペリシン－ＰＶＰ複合体の製造方法の好ましい実施形態は、使用されるＰＶＰのモル質量が少なくとも１２ｋＤであり、混合物が少なくとも９３℃の温度に加熱されることを特徴とする。
特に好ましい実施形態は、使用されるＰＶＰのモル質量が少なくとも１７ｋＤであり、混合物が少なくとも１３０℃の温度に加熱されることを特徴とする。
さらに特に好ましい実施形態は、使用されるＰＶＰのモル質量が少なくとも２５ｋＤであり、混合物が少なくとも１５５℃の温度に加熱されることを特徴とする。
さらに特に好ましい実施形態は、使用されるＰＶＰのモル質量が少なくとも３５ｋＤであり、混合物が少なくとも１７５℃の温度に加熱されることを特徴とする。
ヒペリシンとＰＶＰとの混合物に溶媒又は溶媒の混合物を加えることが有利であることが示されている。好ましくは、ヒペリシンとＰＶＰとの混合物を撹拌して、少量の溶媒中でペーストを形成する。追加の溶媒は、成分を均一に分散させるのに役立つことができ、より大量のヒペリシンをＰＶＰに加えることができる。適切な溶媒の例は、水、エタノール、メタノール、ピリジン、アセトン、エチルメチルケトン及びピリジン、又はそれらの混合物である。水、エタノール、メタノール及びピリジンが特に好ましく、水、エタノールが更に特に好ましい。
したがって、ヒペリシン－ＰＶＰ複合体を製造するための本発明による方法の好ましい実施形態は、ヒペリシンとＰＶＰとの混合物に、溶媒又は溶媒の混合物、好ましくは水、エタノール、メタノール、ピリジン、アセトン、エチルメチルケトン及び／又は酢酸エチル、より好ましくは水、エタノール、メタノール及び／又はピリジン、さらにより好ましくは水及び／又はエタノールが加えられることを特徴とする。
製造方法において、ヒペリシンとＰＶＰとの混合物を、使用されるＰＶＰのガラス転移温度よりも高い温度で特定の期間維持することが有利であることが示されている。混合物をガラス転移温度よりも高い温度に少なくとも５分間保持すると、良好な結果が得られた。
したがって、ヒペリシン－ＰＶＰ複合体を製造するための本発明による方法の好ましい実施形態は、混合物が、使用されるＰＶＰのガラス転移温度よりも高い温度に少なくとも５分間維持されることを特徴とする。
過去５０年間で、腫瘍疾患の光線力学療法（ＰＤＴ）は腫瘍学の周辺で開発されてきた。ただし、ＰＤＴのメカニズムは広範囲に解明されており、方法は先行技術で知られている。しかし、これまで、腫瘍細胞に集中し、適合性が高く、ＰＤＴの物理的及び化学的要件を満たす真に適切な光増感剤は不足している。本発明は、これらの要件を満たし、ヒペリシンの割合が高いために治療用途に非常に適しているヒペリシン－ＰＶＰ複合体を提供する。このため、本発明によるヒペリシン－ＰＶＰ複合体は、局所的又は全身的に投与することができる。
したがって、本発明はまた、治療方法に使用するための、好ましくは腫瘍疾患を治療するための光線力学療法（ＰＤＴ）に適用するための、本発明によるヒペリシン－ＰＶＰ複合体を含有する医薬組成物に関する。
本発明はまた、好ましくは光線力学療法（ＰＤＴ）の過程で、ヒペリシン－ＰＶＰ複合体が投与されることを特徴とする、癌疾患の治療方法に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、癌疾患の治療方法を提供し、該方法は、
本発明によるヒペリシン－ＰＶＰ複合体を含有する薬学的に許容される製剤を提供すること、及び
癌を患っている対象者にこの組成物の有効量を投与すること
を含む。
本発明によるヒペリシン－ＰＶＰ複合体を含有する薬学的に許容される製剤を提供すること、及び
癌を患っている対象者にこの組成物の有効量を投与すること
を含む。
好ましくは、癌疾患の治療方法は、追加の工程として対象者に光を照射することを含む。好ましくは、光の波長は、４００ｎｍ～８００ｎｍ、特に５００ｎｍ～７００ｎｍ、より好ましくは５５０ｎｍ～６５０ｎｍである。好ましくは、光の強度は、１ｍＷ／ｃｍ２～２５０ｍＷ／ｃｍ２、特に好ましくは２ｍＷ／ｃｍ２～１００ｍＷ／ｃｍ２、より好ましくは３ｍＷ／ｃｍ２～５０ｍＷ／ｃｍ２、最も好ましくは５ｍＷ／ｃｍ２～２５ｍＷ／ｃｍ２である。
ヒペリシンは、光と組み合わせると抗ウイルス作用及び抗菌作用を有する。したがって、本発明による複合体は、表面又は液体を滅菌及び／又は消毒するために使用することもできる。ヒペリシン－ＰＶＰ複合体中のヒペリシンの高い割合は、この点で重要な利点であり、その理由は、このようにしてＰＶＰの消費が最小限に抑えられるためである。
したがって、本発明はまた、表面又は液体を滅菌及び／又は消毒するための本発明によるヒペリシン－ＰＶＰ複合体の使用に関する。
本明細書で使用される「ヒペリシン－ＰＶＰ」又は「ヒペリシン－ＰＶＰ複合体」は、ヒペリシンとＰＶＰとを含有し、ヒペリシン分子とＰＶＰ分子との化合物が形成される生成物を指す。「複合体」という言葉は、化合物の種類を決して制限するものではなく、単に、化合物が１つ又は複数のヒペリシン分子と１つ又は複数のＰＶＰ分子との間で形成されることを意味する。化合物は、例えば、ＰＶＰへのヒペリシンの非共有結合付加であり得る。分子レベルでの個々のヒペリシン－ＰＶＰ複合体ではなく、全体としての製品は、「ヒペリシン－ＰＶＰ」又は「ヒペリシン－ＰＶＰ複合体」を意味すると理解されるべきである。
本明細書で使用される「複合体の割合」、「重量割合」、「モル比」の記載は、常に平均値を指すと理解されるべきである。それらは、分子レベルで個々の複合体を指すのではなく、全体としての製品の平均値を指す。
本発明は、明らかに本発明を限定しない以下の実施例及び図によって説明される。
実施例１－本発明によるヒペリシン－ＰＶＰ複合体の製造
３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ ２５ｋＤ）を１５ｍｇのヒペリシン（９９％、ＨＰＬＣ）と乾式混合した。２００μＬ（２００マイクロリットル＝０．２ｍＬ）のエタノールと１００μＬ（１００マイクロリットル＝０．１ｍＬ）の水を混合物に加えた。次に、混合物を撹拌し、２０分間放置した。この後、混合物を乾燥キャビネット内でゆっくりと１８０℃に加熱した。温度は、室温から１８０℃まで約２０分間かけて上昇するようにプログラムした。混合物を１８０℃の温度で約８分間維持した。この後、混合物を室温まで冷却した。次に、約３～６ｍＬの水を加え、１時間撹拌した。これにより、可溶性成分であるヒペリシン－ＰＶＰ複合体が溶液に取り込まれた。不溶性成分及び複合体を形成していないヒペリシンをろ過した（細孔径０．２～０．４μｍ）。濾液を乾燥させ、さらに使用するために乾燥状態で保存した。
３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ ２５ｋＤ）を１５ｍｇのヒペリシン（９９％、ＨＰＬＣ）と乾式混合した。２００μＬ（２００マイクロリットル＝０．２ｍＬ）のエタノールと１００μＬ（１００マイクロリットル＝０．１ｍＬ）の水を混合物に加えた。次に、混合物を撹拌し、２０分間放置した。この後、混合物を乾燥キャビネット内でゆっくりと１８０℃に加熱した。温度は、室温から１８０℃まで約２０分間かけて上昇するようにプログラムした。混合物を１８０℃の温度で約８分間維持した。この後、混合物を室温まで冷却した。次に、約３～６ｍＬの水を加え、１時間撹拌した。これにより、可溶性成分であるヒペリシン－ＰＶＰ複合体が溶液に取り込まれた。不溶性成分及び複合体を形成していないヒペリシンをろ過した（細孔径０．２～０．４μｍ）。濾液を乾燥させ、さらに使用するために乾燥状態で保存した。
実施例２－ナトリウム塩の形態でヒペリシンを含有する本発明によるヒペリシン－ＰＶＰ複合体の製造
ヒペリシンの代わりにナトリウム塩を使用したことを除いて（ヒペリシン酸ナトリウム）、実施例１と同様にした。ヒペリシン酸ナトリウムは、Ｋａｐｉｎｕｓら（Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕｒ Ｃｈｅｍｉｅ１３０（１９９９）４３６－４４１）によって与えられた指示に従って生成した。
ヒペリシンの代わりにナトリウム塩を使用したことを除いて（ヒペリシン酸ナトリウム）、実施例１と同様にした。ヒペリシン酸ナトリウムは、Ｋａｐｉｎｕｓら（Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕｒ Ｃｈｅｍｉｅ１３０（１９９９）４３６－４４１）によって与えられた指示に従って生成した。
実施例３－先行技術によるヒペリシン－ＰＶＰ複合体の製造
従来のヒペリシン－ＰＶＰ複合体を、Ｋｕｂｉｎらの「ヒペリシンを水溶性にする方法（Ｈｏｗ ｔｏ ｍａｋｅ ｈｙｐｅｒｉｃｉｎ ｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅ）」、Ｄｉｅ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ６３（２００８）２６３－２６９に記載されているように製造した。これに関して、超音波を使用して１０ｍｇのヒペリシンを２．５ｍＬのエタノールに溶解し、その後、１０００ｍｇのＰＶＰ ２５ｋＤ及び８ｍＬの蒸留水を加えた。混合物を約５分間７０℃に加熱した。その後、５ｍＬの水を加え、混合物をさらに１０分間撹拌した。次に、溶液をロータリーエバポレーターで乾燥させ、得られたヒペリシン－ＰＶＰ複合体をさらに使用するために乾燥状態で保存した。
従来のヒペリシン－ＰＶＰ複合体を、Ｋｕｂｉｎらの「ヒペリシンを水溶性にする方法（Ｈｏｗ ｔｏ ｍａｋｅ ｈｙｐｅｒｉｃｉｎ ｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅ）」、Ｄｉｅ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ６３（２００８）２６３－２６９に記載されているように製造した。これに関して、超音波を使用して１０ｍｇのヒペリシンを２．５ｍＬのエタノールに溶解し、その後、１０００ｍｇのＰＶＰ ２５ｋＤ及び８ｍＬの蒸留水を加えた。混合物を約５分間７０℃に加熱した。その後、５ｍＬの水を加え、混合物をさらに１０分間撹拌した。次に、溶液をロータリーエバポレーターで乾燥させ、得られたヒペリシン－ＰＶＰ複合体をさらに使用するために乾燥状態で保存した。
これらの条件下では、実質的により大量のヒペリシンからＰＶＰとの複合体を形成することができないため、複合体にさらにヒペリシンを加えようとすると沈殿物が形成された。
実施例４－ヒペリシン－ＰＶＰ複合体の特性評価
ヒペリシン－ＰＶＰ複合体を、実施例１から３に記載の方法に従って製造した。
ヒペリシン－ＰＶＰ複合体を、実施例１から３に記載の方法に従って製造した。
ヒペリシン－ＰＶＰ複合体中のヒペリシンの重量割合は、ＨＰＬＣを使用して、またヒペリシンの適切なキャリブレーションを使用して決定した。使用した参照物質は、標準化されたヒペリシン（＞９９％、Ｐｌａｎｔａ Ｎａｔｕｒｓｔｏｆｆｅ Ｖｅｒｔｒｉｅｂｓ ＧｍｂＨ）であった。複合体全体中のヒペリシンの重量割合の決定は、実施例５に記載されているように行った。
本発明による複合体において最大４０重量％（ヒペリシン遊離酸；実施例１による製造）又は４１重量％（ヒペリシン酸ナトリウム；実施例２による製造）の重量割合が測定され、一方、従来の複合体の重量割合は１重量％であった（実施例３に記載のように、Ｋｕｂｉｎら、Ｄｉｅ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ６３（２００８）２６３～２６９に従った製造）。したがって、本発明による方法を使用することにより、ほぼ４０倍の量のヒペリシンをＰＶＰに入れることができた。
実施例５－複合体全体中のヒペリシンの重量割合の決定
ヒペリシン－ＰＶＰ複合体中のヒペリシンの重量割合は、ＨＰＬＣを使用して、またヒペリシンによる適切なキャリブレーションを使用して決定した。ＨＰＬＣ法は、実質的に、Ｆｒｅｙｔａｇ Ｗ．Ｅ．（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ａｐｏｔｈｅｋｅｒｚｅｉｔｕｎｇ １２４ Ｎｏ．４６（１９８４）２３８３－２３８６）によって記載されているように行った。
ヒペリシン－ＰＶＰ複合体中のヒペリシンの重量割合は、ＨＰＬＣを使用して、またヒペリシンによる適切なキャリブレーションを使用して決定した。ＨＰＬＣ法は、実質的に、Ｆｒｅｙｔａｇ Ｗ．Ｅ．（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ａｐｏｔｈｅｋｅｒｚｅｉｔｕｎｇ １２４ Ｎｏ．４６（１９８４）２３８３－２３８６）によって記載されているように行った。
詳細には、ＨＰＬＣ法は以下を用いて行った。
溶離液：５６８．０ｇのメタノール、１５７．８ｇの酢酸エチル、１８５．５ｇのバッファー（１０００ｍＬの蒸留水中の１３．８ｇのＮａＨ２ＰＯ４Ｈ２Ｏ、８５％オルトリン酸（ｐＨ２．１））
カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １２０ ３Ｃ１８（長さ１２０ｍｍ、内径４ｍｍ）
流量：０．６ｍＬ／分
検出：５８８ｎｍでのＵＶ－ｖｉｓ
溶離液：５６８．０ｇのメタノール、１５７．８ｇの酢酸エチル、１８５．５ｇのバッファー（１０００ｍＬの蒸留水中の１３．８ｇのＮａＨ２ＰＯ４Ｈ２Ｏ、８５％オルトリン酸（ｐＨ２．１））
カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １２０ ３Ｃ１８（長さ１２０ｍｍ、内径４ｍｍ）
流量：０．６ｍＬ／分
検出：５８８ｎｍでのＵＶ－ｖｉｓ
キャリブレーションには、標準化されたヒペリシン（＞９９％、Ｐｌａｎｔａ Ｎａｔｕｒｓｔｏｆｆｅ Ｖｅｒｔｒｉｅｂｓ ＧｍｂＨ）を参照物質として使用した。異なる量の参照物質をＨＰＬＣ溶離液に溶解してＨＰＬＣ分析を実施し、ヒペリシン吸収ピークの面積を５８８ｎｍで測定した。線形回帰により、測定値から検量線を作成した（図３参照）。
実施例１に従って製造したヒペリシン－ＰＶＰ複合体のヒペリシンの割合を決定するために、乾燥したヒペリシン－ＰＶＰ複合体（粉末）から正確に５ｍｇを秤量し、ＨＰＬＣ溶離液に溶解した。上記のようにＨＰＬＣ分析を実施し、複合体全体中のヒペリシンの割合を、５８８ｎｍで得られた吸収シグナルから以前に作成した検量線を使用して決定した。得られた結果は、４０重量％であった（すなわち、１００ｍｇのヒペリシン－ＰＶＰ複合体は、例えば、４０ｍｇのヒペリシン及び６０ｍｇのＰＶＰを含有していた）。
＜付記＞
本開示の態様は以下を含む。
＜項１＞
複合体全体に対するヒペリシン又はヒペリシン塩の平均重量割合が６重量％を超えることを特徴とする、ヒペリシン又はヒペリシン塩と、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）とから形成された複合体。
＜項２＞
前記複合体中のＰＶＰに対するヒペリシンの平均モル比が２．５を超えることを特徴とする、項１に記載の複合体。
＜項３＞
前記ＰＶＰが１０～４０ｋＤ、好ましくは１２～２５ｋＤの平均モル質量を有することを特徴とする、項１又は項２に記載の複合体。
＜項４＞
項１～項３のいずれか一項に記載の複合体を含有する医薬組成物。
＜項５＞
前記組成物が静脈内投与用に提供され、前記組成物が少なくとも２５ｍｇ／Ｌの濃度でヒペリシンを含有することを特徴とする、項４に記載の医薬組成物。
＜項６＞
ヒペリシンとＰＶＰとの混合物が、使用されるＰＶＰのガラス転移温度よりも高い温度に加熱されることを特徴とする、項１～項３のいずれか一項に記載の複合体の製造方法。
＜項７＞
ヒペリシンとＰＶＰとの前記混合物に、溶媒又は溶媒の混合物、好ましくは水、エタノール、メタノール、ピリジン、アセトン、エチルメチルケトン及び／又は酢酸エチル、より好ましくは水、エタノール、メタノール及び／又はピリジン、より好ましくは水及び／又はエタノールが加えられることを特徴とする、項６に記載の方法。
＜項８＞
前記混合物が、使用されるＰＶＰのガラス転移温度よりも高い温度に少なくとも５分間維持されることを特徴とする、項６又は項７に記載の方法。
＜項９＞
治療方法に使用するための、好ましくは腫瘍疾患を治療するための光線力学療法（ＰＤＴ）に適用するための、項４又は項５に記載の医薬組成物。
＜項１０＞
表面又は液体を滅菌及び／又は消毒するための、項１～項３のいずれか一項に記載の複合体の使用。
＜付記＞
本開示の態様は以下を含む。
＜項１＞
複合体全体に対するヒペリシン又はヒペリシン塩の平均重量割合が６重量％を超えることを特徴とする、ヒペリシン又はヒペリシン塩と、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）とから形成された複合体。
＜項２＞
前記複合体中のＰＶＰに対するヒペリシンの平均モル比が２．５を超えることを特徴とする、項１に記載の複合体。
＜項３＞
前記ＰＶＰが１０～４０ｋＤ、好ましくは１２～２５ｋＤの平均モル質量を有することを特徴とする、項１又は項２に記載の複合体。
＜項４＞
項１～項３のいずれか一項に記載の複合体を含有する医薬組成物。
＜項５＞
前記組成物が静脈内投与用に提供され、前記組成物が少なくとも２５ｍｇ／Ｌの濃度でヒペリシンを含有することを特徴とする、項４に記載の医薬組成物。
＜項６＞
ヒペリシンとＰＶＰとの混合物が、使用されるＰＶＰのガラス転移温度よりも高い温度に加熱されることを特徴とする、項１～項３のいずれか一項に記載の複合体の製造方法。
＜項７＞
ヒペリシンとＰＶＰとの前記混合物に、溶媒又は溶媒の混合物、好ましくは水、エタノール、メタノール、ピリジン、アセトン、エチルメチルケトン及び／又は酢酸エチル、より好ましくは水、エタノール、メタノール及び／又はピリジン、より好ましくは水及び／又はエタノールが加えられることを特徴とする、項６に記載の方法。
＜項８＞
前記混合物が、使用されるＰＶＰのガラス転移温度よりも高い温度に少なくとも５分間維持されることを特徴とする、項６又は項７に記載の方法。
＜項９＞
治療方法に使用するための、好ましくは腫瘍疾患を治療するための光線力学療法（ＰＤＴ）に適用するための、項４又は項５に記載の医薬組成物。
＜項１０＞
表面又は液体を滅菌及び／又は消毒するための、項１～項３のいずれか一項に記載の複合体の使用。
Claims (11)
- 複合体全体に対するヒペリシン又はヒペリシン塩の平均重量割合が６重量％を超え４０重量％以下であることを特徴とする、ヒペリシン又はヒペリシン塩と、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）とから形成された複合体。
- 前記複合体中のＰＶＰに対するヒペリシンの平均モル比が２．５を超えることを特徴とする、請求項１に記載の複合体。
- 前記ＰＶＰが１０～４０ｋＤの平均モル質量を有することを特徴とする、請求項１又は請求項２に記載の複合体。
- 複合体全体に対するヒペリシン又はヒペリシン塩の平均重量割合が８重量％を超え４０重量％以下であることを特徴とする、請求項１～請求項３のいずれか一項に記載の複合体。
- 複合体全体に対するヒペリシン又はヒペリシン塩の平均重量割合が１０重量％を超え４０重量％以下であることを特徴とする、請求項１～請求項４のいずれか一項に記載の複合体。
- 請求項１～請求項５のいずれか一項に記載の複合体を含有する医薬組成物。
- 前記組成物が静脈内投与用に提供され、前記組成物が少なくとも２５ｍｇ／Ｌの濃度でヒペリシンを含有することを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
- ヒペリシンとＰＶＰとの混合物が、使用されるＰＶＰのガラス転移温度よりも高い温度に加熱されることを特徴とする、請求項１～請求項５のいずれか一項に記載の複合体の製造方法。
- ヒペリシンとＰＶＰとの前記混合物に、溶媒又は溶媒の混合物が加えられることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
- 前記混合物が、使用されるＰＶＰのガラス転移温度よりも高い温度に少なくとも５分間維持されることを特徴とする、請求項８又は請求項９に記載の方法。
- 治療方法に使用するための光線力学療法（ＰＤＴ）に適用するための、請求項６又は請求項７に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18183435.9 | 2018-07-13 | ||
| EP18183435.9A EP3593815A1 (de) | 2018-07-13 | 2018-07-13 | Hypericin-pvp komplex mit hohem hypericinanteil |
| PCT/EP2019/068775 WO2020011960A1 (de) | 2018-07-13 | 2019-07-12 | Hypericin-pvp komplex mit hohem hypericinanteil |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021531285A JP2021531285A (ja) | 2021-11-18 |
| JP7323259B2 true JP7323259B2 (ja) | 2023-08-08 |
Family
ID=63079731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021502850A Active JP7323259B2 (ja) | 2018-07-13 | 2019-07-12 | 高ヒペリシン含有ヒペリシン－ｐｖｐ複合体 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210260192A1 (ja) |
| EP (2) | EP3593815A1 (ja) |
| JP (1) | JP7323259B2 (ja) |
| KR (1) | KR102696348B1 (ja) |
| CN (1) | CN112533634B (ja) |
| AU (1) | AU2019300351B2 (ja) |
| BR (1) | BR112021000404A2 (ja) |
| CA (1) | CA3104404A1 (ja) |
| ES (1) | ES2964390T3 (ja) |
| IL (1) | IL279753B1 (ja) |
| MX (1) | MX2020013925A (ja) |
| PE (1) | PE20210925A1 (ja) |
| PL (1) | PL3820524T3 (ja) |
| SG (1) | SG11202012794VA (ja) |
| WO (1) | WO2020011960A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA202007995B (ja) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060127349A1 (en) | 2000-05-23 | 2006-06-15 | Andreas Kubin | Novel of preparation hypericin bonded with poly-n-vinylamides |
| JP2013035819A (ja) | 2011-08-09 | 2013-02-21 | Norimichi Kawashima | 薬剤およびその使用方法 |
| US20180055935A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-03-01 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Method for the production of a formulation of a hypericin salt |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201221123D0 (en) | 2012-11-23 | 2013-01-09 | Photocure As | Device for photodynamic treatment |
| US9629932B2 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-25 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Photodynamic diagnosis, formulations usable as photosensitizers for this purpose, method for the production and use thereof |
-
2018
- 2018-07-13 EP EP18183435.9A patent/EP3593815A1/de not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-07-12 IL IL279753A patent/IL279753B1/en unknown
- 2019-07-12 CA CA3104404A patent/CA3104404A1/en active Pending
- 2019-07-12 CN CN201980039081.7A patent/CN112533634B/zh active Active
- 2019-07-12 SG SG11202012794VA patent/SG11202012794VA/en unknown
- 2019-07-12 AU AU2019300351A patent/AU2019300351B2/en active Active
- 2019-07-12 JP JP2021502850A patent/JP7323259B2/ja active Active
- 2019-07-12 PL PL19736763.4T patent/PL3820524T3/pl unknown
- 2019-07-12 ES ES19736763T patent/ES2964390T3/es active Active
- 2019-07-12 WO PCT/EP2019/068775 patent/WO2020011960A1/de unknown
- 2019-07-12 PE PE2020002167A patent/PE20210925A1/es unknown
- 2019-07-12 US US17/255,349 patent/US20210260192A1/en active Pending
- 2019-07-12 MX MX2020013925A patent/MX2020013925A/es unknown
- 2019-07-12 KR KR1020217000561A patent/KR102696348B1/ko active IP Right Grant
- 2019-07-12 BR BR112021000404-1A patent/BR112021000404A2/pt unknown
- 2019-07-12 EP EP19736763.4A patent/EP3820524B1/de active Active
-
2020
- 2020-12-21 ZA ZA2020/07995A patent/ZA202007995B/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060127349A1 (en) | 2000-05-23 | 2006-06-15 | Andreas Kubin | Novel of preparation hypericin bonded with poly-n-vinylamides |
| JP2013035819A (ja) | 2011-08-09 | 2013-02-21 | Norimichi Kawashima | 薬剤およびその使用方法 |
| US20180055935A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-03-01 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Method for the production of a formulation of a hypericin salt |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Pharmazie，2008年，Vol,63，pp.263-269 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL279753A (en) | 2021-03-01 |
| EP3820524B1 (de) | 2023-09-06 |
| WO2020011960A1 (de) | 2020-01-16 |
| SG11202012794VA (en) | 2021-01-28 |
| CA3104404A1 (en) | 2020-01-16 |
| CN112533634B (zh) | 2023-02-24 |
| BR112021000404A2 (pt) | 2021-04-06 |
| EP3593815A1 (de) | 2020-01-15 |
| KR20210031897A (ko) | 2021-03-23 |
| EP3820524A1 (de) | 2021-05-19 |
| KR102696348B1 (ko) | 2024-08-19 |
| PL3820524T3 (pl) | 2024-02-26 |
| CN112533634A (zh) | 2021-03-19 |
| JP2021531285A (ja) | 2021-11-18 |
| ES2964390T3 (es) | 2024-04-05 |
| EP3820524C0 (de) | 2023-09-06 |
| AU2019300351A1 (en) | 2021-01-21 |
| PE20210925A1 (es) | 2021-05-19 |
| AU2019300351B2 (en) | 2024-05-02 |
| MX2020013925A (es) | 2021-03-29 |
| US20210260192A1 (en) | 2021-08-26 |
| IL279753B1 (en) | 2024-09-01 |
| ZA202007995B (en) | 2022-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10960078B2 (en) | Amphiphilic drug-drug conjugates for cancer therapy, compositions and methods of preparation and uses thereof | |
| US8096419B2 (en) | Compound | |
| JP5372371B2 (ja) | カチオン性バクテリオクロロフィル誘導体及びその使用 | |
| JPS625924A (ja) | 新規なテトラピロ−ルポリアミノモノカルボン酸医薬用組成物 | |
| JP2010520238A (ja) | 統合された光活性低分子および統合された光活性低分子使用 | |
| SK287784B6 (sk) | Fotosenzitizér a spôsob jeho prípravy | |
| US7276494B2 (en) | Photosensitisers | |
| JP7323259B2 (ja) | 高ヒペリシン含有ヒペリシン－ｐｖｐ複合体 | |
| CN114805372B (zh) | 具有双摄取通路的轴向磺酸基修饰酞菁硅及其制备方法及和应用 | |
| AU2005330277A1 (en) | Photosensitizers and MRI enhancers | |
| CN113827553B (zh) | 用于肿瘤光动力学治疗的瘤内注射给药的酞菁锌在位凝胶及其制备方法 | |
| JP7422301B2 (ja) | 蛍光標識剤、光線力学治療剤およびフタロシアニン | |
| EP2072584A1 (de) | Phthalocyanin-Farbstoffe, ihre Herstellung und Verwendung | |
| Li et al. | Elsinochrome A photosensitizers: Alternative drugs for photodynamic therapy | |
| KR20180068996A (ko) | 광역학적 치료, 이러한 목적으로 이용 가능한 제형 및 이의 제조 및 사용 방법 | |
| CN112263566A (zh) | 白蛋白结合型缺氧氧化双响应性复合纳米粒、制备方法及用途 | |
| ES2969594T3 (es) | Complejo de 7-desacetilforskolina y PVP | |
| JP2018199649A (ja) | 超音波増感剤 | |
| WO2016028633A2 (en) | Transition metal porphyrin complexes and methods of threatment using same | |
| JPH01221382A (ja) | 新規クロリン誘導体及び腫瘍診断薬 | |
| AU2002313562A1 (en) | Compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210506 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210506 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220510 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221129 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230220 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230314 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230428 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230523 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230608 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230627 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230724 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7323259 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |