WO2005007638A1 - 光学活性ハロヒドリン誘導体およびそれを用いた光学活性エポキシアルコ－ル誘導体の製造法 - Google Patents

光学活性ハロヒドリン誘導体およびそれを用いた光学活性エポキシアルコ－ル誘導体の製造法 Download PDF

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WO2005007638A1
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unsubstituted
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Kazumi Okuro
Tatsuyoshi Tanaka
Masaru Mitsuda
Kenji Inoue
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Kaneka Corporation
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/10—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/24—Synthesis of the oxirane ring by splitting off HAL—Y from compounds containing the radical HAL—C—C—OY
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing an optically active epoxy alcohol derivative, which is an important intermediate compound for production in various fields including the pharmaceutical field, and is an important intermediate material for producing the compound. It relates to a novel optically active hydrin derivative.
  • the present invention also relates to a method for producing an intermediate of a triazole antifungal agent by reacting an optically active halohydrin with triazole sulfonic acid. Background technology '''
  • 2-aryl-3-methyl-1- (1H-1,2,4-triazole-1-yl) -2,4-butanediol compound is an optically active 3-hydroxy compound.
  • the key reaction is the stereoselective dihydroxylation of 3-aryl 4-butene 4-alkoxy-1-butene compounds produced from 5-methylpropionate compounds in five steps, and three more steps It is manufactured (JP-A-8-165263).
  • optically active 1,211-position is regarded as an important raw material for the intermediate 2-aryl-13-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazole-1-yl) methyl] oxysilane compound.
  • An epoxy alcohol compound that is, 1,2-epoxy-12-arylbutan-1-ol, is an allylic alcohol derivative synthesized from L-lactic acid and an aromatic compound by four or more steps.
  • a method of performing stereoselective oxidation using tert-butylhydroxide peroxide in the presence of a metal catalyst is known (JP-A-2-191262).
  • the above-mentioned oxidation reaction is a diastereoselective reaction utilizing a hydroxyl group asymmetry derived from L-lactic acid, but the compound that can be produced is a diastereomer of two kinds (Threo form and Erythro form). Of these, only the Erythro form is required, so two more steps are required to obtain the Threo form required for the production of the triazole antifungal intermediate, and the Erythro form is converted to the Threo form optically active epoxy alcohol. Must be converted.
  • the stereoselectivity in the addition reaction of the aryl metal compound to the haloketone derivative can be controlled by changing the substituent at the 1-position of the haloketone derivative, and it is possible to freely produce various diastereomers of the optically active halohydrin derivative. It is a manufacturing method with a wide range. Further, by using a haloketone derivative having a carbon chain longer by one than the above-mentioned haloketone derivative, the range of application can be further expanded.
  • an optically active halohydrin which can be produced by the present invention is reacted with triazole sulfonic acid, and in one step, a triazole antifungal intermediate 2-aryl 3-methyl-2-[(1H-1,2 , 4_triazol-1-yl) methyl] oxysilane was also developed.
  • the present invention is widely applicable and useful for producing a wide variety of known triazole antifungal intermediates.
  • the present invention provides the following general formula (6)
  • R 3 is hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, and 7 to 20 carbon atoms.
  • the compound represented by) is treated by acid treatment, fluorine compound treatment or at least one of the hydrogenolysis reactions.
  • a compound represented by the following formula (6): The present invention relates to a method for producing an optically active halohydrin derivative.
  • R 9 is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkyl group having 6 to 20 carbon atoms.
  • the present invention relates to a method for producing an optically active halodiol derivative represented by the above formula (13), which comprises performing at least one method of compound treatment and hydrocracking reaction.
  • the present invention provides an optically active halodiol derivative represented by the above formula (13), which is represented by the following general formula (15):
  • R 11 is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted 7 to 20 carbon atoms.
  • a compound represented by the formula: is subjected to at least one of acid treatment, fluorine compound treatment, and hydrogenolysis reaction. And a method for producing an optically active halodiol derivative represented by the formula (20).
  • the present invention also provides a compound represented by the general formula (7):
  • Y represents a halogen atom or a substituted or unsubstituted hetero ring.
  • ⁇ represents the following general formula (8);
  • R 4 is hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted substituted with 7 to 20 carbon atoms.
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, 0 substituted or unsubstituted aralkyl group, substituted or unsubstituted silyl group, 1 to 20 carbon atoms, substituted or unsubstituted acyl group, 1 to 18 carbon atoms, substituted or unsubstituted alkyloxycarboxy group A substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl group having 7 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl group having 6 to 20 carbon atoms.
  • R 7 is hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or substituted or unsubstituted having 7 to 20 carbon atoms.
  • 11 represents an integer of 0 to 2.
  • R 8 is hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms.
  • * 3 represents an asymmetric carbon.
  • the present invention relates to a method for producing a photochemically active hydroxy compound represented by the formula:
  • X 1 represents a halogen atom
  • Ar 1 is a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms
  • R 1 is hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, carbon A substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted silyl group, a substituted or unsubstituted acyl group having 1 to 20 carbon atoms,
  • * represents a substituted or unsubstituted heterocyclic ring
  • * 1 and * 2 represent asymmetric carbons.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (22):
  • R 12 is hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted alkyl group having 6 to 20 carbon atoms.
  • * 11 and * 12 represent asymmetric carbon atoms.
  • R 13 is hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms.
  • a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted silyl group, a substituted or unsubstituted acyl group having 1 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted heterocyclic ring * 13 and * 14 each represent an asymmetric carbon.
  • L- or D-lactic acid ester may be directly used, or if necessary, a general known technique known in the art.
  • a method in which a substituent is introduced on a hydroxyl group by a simple method for example, a method described in Protective Group Inorganic Synthesis Third Edition may be used.
  • R 2 represents an alkyl group, an aryl group, or an aralkyl group. Each is explained. The carbon number shown in the present specification does not include the carbon number of the substituent. . 'The alkyl group is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group. Group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopene Examples include a tyl group and an n-hexyl group.
  • aryl group examples include substituted or unsubstituted ones having 6 to 20 carbon atoms, such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 4-methylphenyl, 3-methylphenyl, and 2-methylphenyl.
  • Examples thereof include a diphenol group, a 4-chlorophenol group, and a 4-bromophenyl group.
  • the aralkyl group may be a substituted or unsubstituted one having 7 to 20 carbon atoms, such as benzyl, 4-methylbenzyl, 3-methylbenzyl, 2-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl.
  • 3-phenylpropyl group 2-phenylpropyl group and the like.
  • an alkyl group is preferable, and a methyl group or an ethyl group is more preferable.
  • R 3 represents hydrogen, an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, a silyl group, an acyl group, or a hetero ring.
  • the alkyl group is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms. Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropylinole group, an n-butyl group, an isobutynole group, and a sec-butynole group. Group, tert-butynole group, n-pentyl group, isopentyl group, n-hexyl group and the like.
  • aryl group examples include substituted or unsubstituted ones having 6 to 20 carbon atoms, such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 4-methylphenyl, 3-methynolephenyl, 2-methynolephenyl, and the like.
  • the aralkyl group is a substituted or unsubstituted one having 7 to 20 carbon atoms, such as benzyl group, 4-methylbenzyl group, 3-methylbenzyl group, 2-methylbenzyl group, 4-methylbenzyl.
  • benzyl group 4-methylbenzyl group, 3-methylbenzyl group, 2-methylbenzyl group, 4-methylbenzyl.
  • silyl group examples include a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted aryl group having 7 to 20 carbon atoms. Or a silyl group to which 0 to 3 groups independently selected from unsubstituted aralkyl groups are bonded.
  • alkyl group, aryl group and aralkyl group examples include the groups described above.
  • Examples of the group include a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a tripbilylsilyl group, a triisopropylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a dimethylphenylsilyl group, an ethyldimethylsilyl group, a dimethylpropylsilyl group, and a dimethylisopropylsilyl group.
  • acyl group examples include substituted or unsubstituted ones having 1 to 20 carbon atoms.
  • examples include acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec. —Butylcarbyl group, bivaloyl group, pentylcarbonyl group, isopentylcarbonyl group, benzoyl group, 4-methylphenylbenzoyl group, 4-methoxybenzoyl group and the like.
  • heterocycle examples include a tetrahydrobiranyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydrothiopyrael group, a 4-methoxytetrahydroviranyl group, and a 1,4-dioxane-12-yl group.
  • a silyl group, an acyl group, and a heterocyclic ring are preferable, and a silyl group is more preferably a tert-butyldimethylsilyl group, an acyl group is a piperoyl group, and a heterocyclic ring is preferably tetrahydrogen. It is a drobilanyl group. Particularly preferred is a piperoyl group.
  • the asymmetric carbon represented by * 3 may have the absolute configuration of R-form or may have the absolute configuration of S-form.
  • * 3 is R-form.
  • X 2 represents a halogen atom, and examples thereof include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, preferably a chlorine atom and a bromine atom, and more preferably a chlorine atom.
  • M 1 represents hydrogen, an alkali metal, or an alkaline earth metal halide. Specific examples include, but are not limited to, hydrogen, lithium, sodium, potassium, magnesium chloride, magnesium bromide, calcium chloride, and the like. Preferably it is sodium or magnesium chloride, more preferably sodium.
  • haloacetic acid derivatives (3) include, for example, sodium acetate and sodium bromoacetate.
  • the amount of the haloacetic acid derivative (3) to be used is 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, based on the propionate ester derivative (2).
  • the base used to generate the enolate from the haloacetic acid derivative (3) is not particularly limited, and examples thereof include lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, and magnesium diisopropyl chloride.
  • Metal amides such as magnesium diisopropyl amide, magnesium dibromide, and magnesium dicyclohexyl amide; alkyls such as methyl lithium, n-butyl lithium, methyl magnesium bromide, isopropyl magnesium chloride, and tert-butyl magnesium chloride
  • Metals, and metal alkoxides such as sodium methoxide, magnesium ethoxide, potassium tert-butoxide or metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, and the like can be mentioned. But In. Is also one heptyl magnesium chloride t e r t is preferable cry.
  • the amount of the base used is 1 to 1 with respect to the propionate derivative (2).
  • the presence of an amine in addition to the base may improve the yield in some cases.
  • the amine is not particularly limited, but a tertiary amine is preferable.
  • Alkylamines such as triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, trioctyl / reamine, N-methinolemonoleforin, N-methinolepyrrolidine, and N-methyl ⁇ / pyridine.
  • aromatic amines such as pyridine and quinoline. Also preferred is triethylamine.
  • the amount of the amine used is 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, based on the propionate derivative (2).
  • the order of mixing the haloacetic acid derivative (3), the base, the propionate derivative (2) and the amine is arbitrary.
  • the haloacetic acid derivative (3), the propionic ester derivative (2) Oyopi by the dropwise addition of a base solvent liquid to a mixture of Amin the reaction may be carried out enolate prepared Contact Yopi enolate propionic acid ester ether derivative (2) in one ⁇
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited, but when a metal amide or an alkali metal salt is used as a base, a non-protonic solvent is preferably used.
  • Non-protonic solvents include, for example, hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, ⁇ -hexane, and cyclohexane; getyl ether; tetrahydrofuran (THF); 1,4-dioxane; Ethenol-based solvents such as butynolemethinole ethereone, dimethoxetane, ethylene glycolone dimethyl ethereene, etc., methylene chloride, closporum phoslem, 1,1,1-trichloroethane, etc./perogen solvents, dimethylformamide And amide solvents such as N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) and the like, and preferably THF. These may be used alone or in combination of two or
  • the reaction temperature is usually in the range of ⁇ 100 ° C. to 120 ° C.
  • the preferred reaction temperature varies depending on the type of base and solvent used, but is preferably from 120 ° C. to 60 ° C.
  • the compound represented by the formula (4) can be obtained by performing an acid treatment after the reaction of the compound (2) with the above enolate.
  • the acid used in the acid treatment may be a general inorganic acid or organic acid, and is not particularly limited, and examples thereof include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, and citric acid.
  • the temperature at the time of performing the acid treatment is not particularly limited, but is preferably from 20 ° C to 60 ° C.
  • the amount of the acid to be used is 1 molar equivalent to 100 molar equivalents, preferably 1 molar equivalent to 50 molar equivalents, more preferably 1 molar equivalent to 20 molar equivalents with respect to the base.
  • the product represented by the formula (4) can be obtained by extracting from an organic solvent such as ethyl acetate, ether, hexane, and toluene. It can be purified and isolated by operations such as crystallization and distillation. In addition, it may be subjected to the next step without purification.
  • an organic solvent such as ethyl acetate, ether, hexane, and toluene. It can be purified and isolated by operations such as crystallization and distillation. In addition, it may be subjected to the next step without purification.
  • R 3 , X 2 and * 3 are the same as above.
  • * 4 represents asymmetric carbon.
  • the A r 2 a substituted or unsubstituted ⁇ re Ichiru group 6-2 0 carbon atoms, e.g., phenyl group, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl, 4- main Tylphenyl group, 3-methinophenyl group, 2-methylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 3-methylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, 2-nitrophenyl, 4-phenylphenyl, 4-chlorophenyl, 4-bromophenyl, 4-phenyl Lophenyl group, 3-phenylolenyl group, 2-phenylolenyl group, 2,3-difluorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 2,5-difluor
  • M 2 represents an alkali metal or a halogenated alkaline earth metal. Specific examples include, but are not limited to, lithium, sodium, potassium, magnesium chloride, magnesium bromide, calcium chloride, and the like. Preferred are lithium, magnesium chloride and magnesium bromide, and more preferred are magnesium chloride and magnesium bromide.
  • Compound (5) is commercially available, and can be easily prepared from the corresponding aromatic halide and metal or metal compound by a known method (for example, tetrahedron letters 42, 3331, 2001). it can.
  • the amount used is 0.5 to 5.0 molar equivalents, preferably 1.0 to 3.0 molar equivalents, based on the haloketone compound (4).
  • the reaction temperature is usually in the range of 100 ° C. to 50 ° C.
  • the preferred reaction temperature varies depending on the type of the solvent described below, but is preferably 20 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 0.5 to 36 hours, preferably 1.0 to 24 hours.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited, but it is preferable to use a non-protonic solvent.
  • aprotic solvents include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, n-hexane, and cyclohexane; getyl ether; tetrahydrofuran (THF); 1,4-dioxane; tert-butylmethyl Ether solvents such as ether, dimethoxetane and ethylene glycol dimethyl ether; methylene chloride, chloroform, halogen solvents such as 1,1,1-trichloroethane, dimethylformamide (DMF), N-methyl-2 Amide-based solvents such as _ pyrrolidone (NMP) and the like can be mentioned, and THF, toluene and hexane are preferable. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the asymmetric carbon represented by * 3 may have an absolute configuration of R-form or may have an absolute configuration of S-form.
  • the asymmetric carbon represented by * 4 May have the absolute configuration of the R-form or may have the absolute configuration of the S-form.
  • * 3 is the R-form and * 4 is the S-form.
  • the product (6) is ethyl acetate, ether, hexane
  • This reaction usually proceeds in a highly stereoselective manner depending on the type of the substituent, and an optically active halohydrin derivative (6) can be obtained with a high diastereomer ratio.
  • the diastereomer excess can be suitably increased by crystallization, if necessary.
  • the diastereomer excess is
  • Solvent used for crystallization depends on the compound Therefore, there is no particular limitation, for example, pentane, hexane, heptane, octane, water, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, benzene, xylene, trimethyl / Rebenzene, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,3-dioxane, 1,4-dioxane, methyl acetate, ethyl acetate, 11-propyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate, isobutynole a
  • optically active halodiol derivative represented by the formula is then treated with a base, or the compound represented by the formula (6) is treated with a base to obtain the following general formula (14);
  • Ar 2 , X 2 , R 3 , * 3, * 4 are the same as above.
  • * 5 and * 6 represent asymmetric carbon.
  • R 3 is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted 7 to 20 carbon atoms.
  • the compound represents an aralkyl group, a substituted or unsubstituted silyl group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • at least one of acid treatment, fluorine compound treatment and hydrogenolysis reaction of compound (6) is performed.
  • the detailed method is described below.
  • any one of acid treatment, fluorine compound treatment, and hydrocracking reaction is used, for example, as described in Protective Group in Organic Synthesis Third Edition. Can.
  • the acid used for the acid treatment include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and ammonium chloride, preferably hydrochloric acid, sulfuric acid, and ammonium chloride. -Pum.
  • fluorine compound used for the fluorinated compound treatment examples include tetrabutylammonium fluoride (TBAF), potassium fluoride, sodium fluoride, lithium fluoride, and cesium fluoride. Potassium fluoride and sodium fluoride.
  • TBAF tetrabutylammonium fluoride
  • potassium fluoride sodium fluoride
  • lithium fluoride lithium fluoride
  • cesium fluoride cesium fluoride
  • Potassium fluoride and sodium fluoride sodium fluoride.
  • a noble metal compound such as a palladium compound, a platinum compound, a rhodium compound, and a ruthenium compound may be used, and hydrogenolysis may be performed using a compound serving as a hydrogen source such as hydrogen, formic acid, or ammonium formate.
  • R 3 is a silyl group
  • acid treatment or fluorine compound treatment is preferred.
  • R 3 is an alkyl group, an aralkyl group, or an aryl group, acid treatment or hydrogenolysis is preferable.
  • R 3 is a heterocycle, acid treatment is preferred.
  • the product (13) can be obtained by extracting from an organic solvent such as ethyl acetate, ether, hexane, and toluene.
  • the solvent used for crystallization varies depending on the compound and is not particularly limited.
  • the base used in the reaction is not particularly limited, and examples thereof include an inorganic base and an organic base.
  • the inorganic base include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate and the like.
  • the organic base include sodium acetate, potassium acetate, lithium acetate, sodium methoxide, lithium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • Preferred are lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium methoxide, sodium methoxide and potassium methoxide, and more preferred are lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the amount of the base to be used is 1.0 to 10.0 molar equivalents, preferably 1.0 to 5.0 molar equivalents, relative to compound (13).
  • the reaction solvent is not particularly limited, and benzene, toluene, getyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, methyl tert-butyl ether, dimethylformamide (DMF), N-methyl-1-pyrrolid Don (NMP), DMSO, methanol, ethanol, isopropanol, water and the like can be used. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the temperature varies, but preferably between 10 ° C and 50 ° C.
  • the asymmetric carbon represented by * 5 may have the R-configuration or the S-configuration, and similarly, the asymmetric carbon represented by * 6 May have the absolute configuration of R-form or may have the absolute configuration of S-form.
  • * 5 is R-form and * 6 is R-form.
  • the compound (6) when R 3 represents hydrogen or a substituted or unsubstituted acyl group having 1 to 20 carbon atoms, the compound (6) is represented by the formula (14) by treating the compound (6) with a base.
  • a method for producing an optically active epoxy alcohol derivative is preferred. The detailed method is described below.
  • the base used is not particularly limited, and inorganic bases such as tetrabutylammonium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, and lithium carbonate, and sodium acetate and acetic acid
  • Organic bases such as potassium, lithium acetate, sodium methoxide, lithium methoxide, potassium methoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, disopropylethylamine and the like are particularly preferable.
  • tetrabutylammonium hydroxide, sodium methoxide, lithium methoxide, potassium methoxide, sodium methoxide, and potassium tert-butoxide are particularly preferable.
  • the amount of the base to be used is .1, 1.0 to 10.0 molar equivalents, preferably 1.0 to 5.0 molar equivalents, relative to compound (6).
  • reaction solvent is not particularly limited, benzene, toluene, getyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, tert-butyl methyl ether, dimethylformamide (DMF), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), DMS O, methanol, ethanol, isopropanol, water and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the reaction temperature is usually in the range of from 20 ° C to 60 ° C.
  • the reaction temperature is preferably different depending on the type of the base and the solvent used, but is preferably from 10 ° C to 50 ° C.
  • the product (14) can be obtained by extraction from an organic solvent such as ethyl acetate, ether, hexane, and toluene.If necessary, purify and isolate by chromatography, crystallization, distillation, etc. Can be.
  • R 9 includes an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, a silyl group, or a hetero ring.
  • alkyl group examples include a substituted or unsubstituted one having 1 to 18 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, a isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, and a sec-butyl group.
  • a substituted or unsubstituted one having 1 to 18 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, a isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, and a sec-butyl group.
  • aryl group examples include substituted or unsubstituted ones having 6 to 20 carbon atoms, such as phenyl, 111-naphthyl, 21-naphthyl, 4-methylphenyl, 3-methylphenyl, and 2-methylphenyl. , 4-ethylphenyl group, 3-ethynolephenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 412 trophenyl group, 4-phenyl / refeninole group , A 4-chlorophenyl group, a 4-bromophenyl group and the like.
  • Examples of the aralkyl group include a substituted or unsubstituted one having 7 to 20 carbon atoms, such as a benzyl group, a 4-methylbenzyl group, a 3-methylbenzyl group, a 2-methylbenzyl group, and a 4-methoxybenzyl group.
  • Examples include ethyl group, 3-phenylpropyl group and 2-phenylpropyl group.
  • silyl group examples include a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or a 7 to 20 carbon atom.
  • a substituted or unsubstituted aralkyl group The alkyl group, the aryl group, and the aralkyl group include the groups described above, respectively.
  • the silyl group include a trimethylsilyl group and Triethylsilyl group, tripipropylsilyl group, triisopropylsilyl group, tert-butyldimethylsilinole group, dimethylphenylsilyl group, ethyldimethylsilyl group, dimethylpropylsilyl group, dimethylisopropylsilyl group, triphenylsilyl group, etc. be able to.
  • heterocyclic ring examples include a substituted or unsubstituted heterocyclic ring, such as a tetrahydrobiranyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydrothiopyranyl group, a 4-methoxytetrahydropyrael group, a 1,4-dioxane-2-yl group. And so on.
  • a substituted or unsubstituted heterocyclic ring such as a tetrahydrobiranyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydrothiopyranyl group, a 4-methoxytetrahydropyrael group, a 1,4-dioxane-2-yl group. And so on.
  • a silyl group and a heterocyclic ring preferred are a silyl group and a heterocyclic ring, and particularly preferred is a tert-butyldimethylsilyl group for a silyl group, and a tetrahydrovinyltinole group for a heterocyclic ring.
  • reaction step from compound (6a) to compound (13) can be carried out in the same manner as the above-mentioned reaction step from compound (6) to compound (13).
  • R 11 represents an alkyl group, an aryl group, or an aralkyl group.
  • Alkyl groups include substituted or unsubstituted alkyl groups having 1 to 18 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, Examples include a tert-butyl group, an n-pentyl group, an isopentyl group, and an n-hexyl group.
  • the aryl group is a substituted or unsubstituted one having 6 to 20 carbon atoms. Examples thereof include a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a 4-methylphenyl group, a 3-methylphenyl group, and a 2-methylphenyl group.
  • Examples include a bino group, a 4-chloropheninole group, and a 41-bromopheninole group.
  • the aralkyl group is a substituted or unsubstituted one having 7 to 20 carbon atoms, such as a benzyl group, a 4-methylbenzyl group, a 3-methylbenzizole group, a 2-methylbenzyl group, a 4-methoxybenzyl group, —Methoxybenzyl group, 2-methoxybenzyl group, 1-phenylethyl group, 2-phenylethyl group, 1- (4-methylphenyl) ethyl group, 1- (4-methoxyphenyl) ethyl group, 3 —Phenylpropyl group, 2-phenylpropyl group and the like.
  • the amount of compound (15) to be used is 1.0-5.0 molar equivalents, preferably 1.0-3.0 molar equivalents, relative to compound (13).
  • the reaction between the compound represented by the formula (13) and the compound represented by the formula (15) is carried out in the presence of a base.
  • a base examples include inorganic bases such as sodium hydride, tetrabutylammonium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, and lithium carbonate, sodium acetate, and lithium acetate.
  • Lithium acetate, sodium methoxide, lithium methoxide, potassium methoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butylyl Titanium, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane, potassium hexamethyldisilazane, and sodium hexamethyldisilazane are listed, and particularly preferred are sodium hydride and potassium tert-butoxide.
  • the amount of the salt to be used is 1.0 to 10.0 molar equivalents, preferably 1.0 to 5.0 molar equivalents, more preferably 1.0 to 3.0 molar equivalents, based on compound (13). It is a molar equivalent.
  • reaction solvent is not particularly limited, benzene, toluene, getyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, tert-butyl methyl ether, dimethylformamide (DMF), N-methyl-1- Examples thereof include pyrrolidone (NMP) and DMSO. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the reaction temperature is usually in the range of ⁇ 20 ° C. to 60 ° C.
  • the preferred reaction temperature varies depending on the type of base and solvent used, but is preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • the product (16) can be obtained by extraction from an organic solvent such as ethyl acetate, ether, hexane, and toluene. If necessary, purify and isolate by chromatography, crystallization, distillation, etc. Can be.
  • organic solvent such as ethyl acetate, ether, hexane, and toluene. If necessary, purify and isolate by chromatography, crystallization, distillation, etc. Can be.
  • the asymmetric carbon represented by * 7 may have the absolute configuration of R-form or may have the absolute configuration of S-form.
  • the asymmetric carbon represented by * 8 May have the absolute configuration of the R configuration or may have the absolute configuration of the S configuration.
  • * 7 is the S configuration and * 8 is the R configuration.
  • R 3 , X 2 , Ar 2 , and M 2 are the same as described above.
  • * 9 and * 10 represent asymmetric carbons, and may have an R-configuration absolute configuration or an S-configuration absolute configuration.
  • Compound (21) can be obtained, for example, by synthesizing a compound described in WO9623756 and a commercially available reagent.
  • This reaction comprises a step of producing an optically active halohydrin derivative represented by the above formula (6) by reacting a compound represented by the above formula (4) with a compound represented by the above formula (5).
  • the reaction can be carried out using the same reaction solvent and reaction conditions. The same applies to the post-treatment, purification and isolation of compound (19).
  • optically active halodiol derivative represented by the following formula is then treated with a base, or the compound represented by the formula (19) is treated with a base to obtain the following general formula (17);
  • the above-mentioned production method comprises subjecting the compound represented by the formula (6) to at least one of acid treatment, fluorine compound treatment and hydrogenolysis reaction to obtain an optically active halodiol derivative represented by the formula (13). And then treating with a base, or treating the compound represented by the formula (6) with a base to produce a reaction similar to the method for producing the compound represented by the formula (14). It can be carried out under a solvent and reaction conditions. The same applies to the post-processing, purification, and isolation steps.
  • the base used is sodium hydride Inorganic bases such as sodium hydroxide, tetrabutylammonium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium acetate, potassium acetate, lithium acetate, sodium methoxide, lithiummedium Toxide, potassium methoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane, potassium hexamethyldisilazane, sodium hexamethyldisilazane .
  • inorganic bases more preferred are potassium carbonate, sodium carbonate and lithium carbonate, most preferred is potassium carbonate.
  • reaction solvent is not particularly limited, benzene, toluene, getyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, tert-butyl methyl ether, dimethylformamide (DMF), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), DMSO and the like can be mentioned, preferably DMF and DMSO, more preferably DMSO. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the reaction temperature is usually 20.
  • the reaction temperature is in the range of C to 120 ° C, and the preferred reaction temperature varies depending on the type of base and solvent used, but is preferably 40 ° C to 100 ° C.
  • the product (18) can be obtained by extraction from an organic solvent such as ethyl acetate, ether, hexane, and toluene. If necessary, purify and isolate by chromatography, crystallization, distillation, etc. Can be.
  • organic solvent such as ethyl acetate, ether, hexane, and toluene. If necessary, purify and isolate by chromatography, crystallization, distillation, etc. Can be.
  • Y represents a halogen atom or a substituted or unsubstituted heterocycle.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and are preferably a chlorine atom and a bromine atom, and more preferably a chlorine atom.
  • hetero ring examples include a hetero ring which may be substituted or unsubstituted.
  • examples thereof include a hydroxypyridyl group, an imidazole group, a thiazole group, a pyrazole group, a pyrazolone group, an isooxazole group, an isothiazole group, a pyrrole group, a furan group, and a triazole group, and a triazole group is preferable.
  • Z is the following general formula (8);
  • R 4 represents hydrogen, an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, a silyl group, an acyl group, or a heterocyclic ring.
  • R 5 R.
  • R 7 represents hydrogen, an alkyl group, an aryl group, or an aralkyl group.
  • n represents an integer of 0 to 2.
  • R 8 represents hydrogen, an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, a silyl group, an acyl group, or a heterocyclic ring.
  • the alkyl group represented by RR 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms. Substitution is indicated, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentynole group, isopentyl group, n- Hexyl groups and the like can be mentioned.
  • the aralkyl group is a substituted or unsubstituted one having 7 to 20 carbon atoms, such as benzyl, 4-methylbenzyl, 3-methylbenzyl, 2-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 3 —Methoxybenzyl group, 2-Methoxybenzyl group, 1-Phenylethyl group, 2-Phenynoleethyl group, 1- (4-Methynolephenyl) ethyl group, 1- (4-Methoxyphenyl) ethyl group, 3-Phenyl And a propyl group and a 2-phenylphenol group.
  • aryl group examples include substituted or unsubstituted ones having 6 to 20 carbon atoms, such as phenyl, 1-naphthyl, and 2-na Phthyl group, 4-methylphenyl group, 3-methylphenyl group, 2-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 2 — Methoxyphenyl, 4-nitrophenyl, 4-phenylphenol, 4-chlorophenol, and 4-bromophenol.
  • silyl group represented by R 4 , R 5 , R 6 and R 8 a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms or a substituted or unsubstituted alkyl group having 6 to 20 carbon atoms
  • Examples of the silyl group include the above-mentioned groups.
  • silyl group examples include trimethylsilyl group, ,, lyethylsilyl group, tripiovylsilyl group, triisopropylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, and dimethylphenylsilyl group.
  • the acyl group represented by R 4 , R 5 and RKR 8 is a substituted or unsubstituted one having 1 to 20 carbon atoms, such as an acetyl group, an ethylcarbonyl group, a propylcarbonyl group, an isopropylcarbonyl group, and a butyl group.
  • alkyloxycarbonyl group represented by R 5 or R 6 examples include a substituted or unsubstituted alkyl group-substituted oxycarbonyl group having 1 to 18 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a propyl group.
  • Oxycarbonyl isopropyloxycarbonyl, butylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, pentinoleoxycanoleponinole, isopench Noroxycarbinole group, sec-pentyloxycanolepodinole group, tert-pentinoleoxycanolepodinole group, neope And an ethyloxycarbonyl group.
  • aralkyloxypropyl group examples include a substituted or unsubstituted aralkyl group-substituted oxycarbonyl group having 7 to 20 carbon atoms, for example, a benzyloxycarbonyl group, a 1-phenylethyloxycarbonyl group, 2-phenylphenyloxycarbonyl, 4-methylbenzoylcarbonyl, 3-methylbenzyloxycarbonyl, 2-methylbenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl , 3-methoxybenzyloxycarbonyl group, 2-methoxybenzyloxycarbonyl group, 4-cyclobenzyloxycarbonyl group, 3-cyclobenzyloxycarbonyl group, 2-cyclobenzene group Roxycarbyl group, 4-cyanobenzyloxycarbonyl group, 3-cyanobenzyloxycarbonyl group, 2-cyanoben Roxycarbonyl group, 3,4-dimethylpenzinoxycarbonyl group, 2,4-d
  • the aryloxycarbonyl group is an unsubstituted or substituted aryloxycarbonyl group having 6 to 20 carbon atoms, such as a phenyloxycarbonyl group, a 1-naphthynoleoxycarbonyl group, and a 2-naphthynoleoxy group.
  • Carbonyl group 4-methylphenyloxycarbonyl group, 3-methylphenyloxycarbonyl group, 2-methylphenylenoleoxycanolepodinole group, 4-methoxyphenylinoleoxycanoleboninole group, 3-methoxyphenyl Ninoleoxycanoleponinole group, 2-methoxypheninoleoxycanoleponinole group, 4-12 tropheninoleoxycanoleponinole group, 3-two-inner pheninoleoxycanoleponinole group, 2- Nitrophenyloxycanoleponinyl group, 4-monophenyloxy-canoleponyl group, 3-chloroaminophenol Xycarponyl group, 2-chlorophenyloxycarbonyl group, 4-bromophenyloxycarbonyl group, 3-bromopheninoleoxycyanoleponinole group, 2-bromophenylenoleoxycanoleponinole group, 4-cyan
  • heterocyclic ring represented by R 4 and R 8 examples include a substituted or unsubstituted heterocyclic ring, such as a tetrahydrobiranyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydrothioviranyl group, a 4-methoxytetrahydrobiranyl group, and a 1,4. Examples thereof include a dioxane-12-yl group.
  • R 4 is preferably a silyl group, an acyl group, or a heterocyclic ring.
  • silyl groups particularly preferred are a tert-butyldimethylsilyl group
  • acyl groups particularly preferred are a bivaloyl group and a heterocyclic group.
  • a preferred ring is a tetrahydrobiranyl group.
  • Particularly preferred is a piperoyl group.
  • R 5 and R 6 are not particularly limited, and may be any combination of the above substituents.
  • R 5 is hydrogen
  • R 6 is a benzyloxypropyl group, tert-butyloxycarbonyl Or a methyloxycarbonyl group.
  • R 7 is preferably a methyl group or a phenyl group.
  • R 8 is preferably a silyl group, an acyl group, or a heterocyclic ring, and among the silyl groups, particularly preferred is a tert-butyldimethylsilyl group, and particularly preferred is a bivaloyl group or a heterocyclic ring. Tetrahydrobilanyl group is removed.
  • reaction can be carried out under the same conditions as in the step of producing compound (6) by reacting compound (4) with compound (5) described above.
  • X 1 represents a halogen atom, and examples thereof include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, preferably a chlorine atom and a bromine atom, and more preferably a chlorine atom.
  • R 1 represents hydrogen, an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, a silyl group, an acyl group, or a hetero group.
  • the alkyl group is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert group. Examples thereof include a monobutyl group, an n-pentyl group, an isopentyl group, and an n-hexyl group.
  • the aryl group include substituted or unsubstituted aryl groups having 6 to 20 carbon atoms.
  • Examples thereof include phenyl, 111-naphthyl, 2-naphthyl, 4-methylphenyl, 3-methylphenyl, and 2-methylinophenyl.
  • Nole group 4-ethylphenyl group, 3-ethynolephenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 412 Trophenyl group, 4-phenyl Quinolone groups, 4-chloropheninole groups, 4-bromophenylene groups and the like.
  • the aralkyl group is a substituted or unsubstituted one having 7 to 20 carbon atoms, such as a benzyl group, a 4-methylbenzyl group, a 3-methylbenzyl group, a 2-methylbenzyl group, a 4-methoxybenzyl group. , 3-Methoxybenzyl group, 2-Methoxybenzyl group, 1-phenylethyl group, 2-phenyleninoethynole group, 1- (4-methylphenylenole) ethynole group, 1- (4-methoxyphenyl) Examples include ethyl group, 3-phenylpropyl group, and 2-phenylpropyl group.
  • silyl group examples include a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or a 7 to 20 carbon atom.
  • silyl group examples include a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a triprovylsilyl group, a triisopropylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a dimethylphenylsilyl group, an ethyldimethylsilyl group, a dimethylpropylsilyl group, and a dimethylisopropylvirsilyl group. And a triphenylsilyl group.
  • the acyl group is a substituted or unsubstituted one having 1 to 20 carbon atoms, such as acetyl, ethylcarbyl, propylcarbonyl, and isopropylcarbonyl.
  • the hetero ring is a substituted or unsubstituted hetero ring, and includes a tetrahydrovinyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydrothioviral group, a 4-methoxytetrahydropyrael group, a 1,4-dioxane-12-yl group, and the like. It can be illustrated.
  • a silyl group, an acyl group, and a heterocyclic ring are preferred, and a silyl group is more preferably a tert-butyldimethylsilyl group, an acyl group is a piperoyl group, and a heterocyclic ring is preferably a tetrahydroyl group. It is a drobiral group. Particularly preferred is a piperoyl group. ..
  • a r 1 represents a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, such as phenyl, 1-naphthyl, 21-naphthyl, 4-methylphenyl, 3-methylphenyl, 2-methylphenyl; Methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 3-methylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4-nitrophenyl group, 3-nitrophenyl group 2-Tropheninole group, 2-Nitto-phenyl group, 4-N-phenylene group, 4-N-phenylene group, 4-N-phenyl group, 4-Promophenyl group, 4-N-phenylene / phenyl group, 3- Phenolic group, 2-fluorophenyl group, 2,3-diphenylolenophenylene group, 2,4-diphenylenephenyl group, 2,5-diphenylenephen
  • the asymmetric carbon represented by * 1 may have the absolute configuration of R-form or may have the absolute configuration of S-form.
  • the asymmetric carbon represented by * 2 Has the absolute configuration of the R-form, but has the absolute configuration of the S-form. May be provided. (1) is a novel compound found to be used as an intermediate of a triazole antifungal agent by the present inventors.
  • X 1 is the same as above
  • X 3 and X 4 represent a halogen atom and may be the same or different.
  • a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom can be mentioned, but preferably both X 3 and X 4 are fluorine atoms.
  • R 12 represents hydrogen, an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, a silyl group, or an aliphatic acyl group.
  • alkyl group a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms is exemplified.
  • the aryl group include substituted or unsubstituted ones having 6 to 20 carbon atoms.
  • Examples thereof include phenyl, 1.1-naphthyl, 2-naphthyl, 4-methylphenyl, 3-methylphenyl, and 2-methylinophenyl.
  • Nore group 4-Ethynolepheninole group, 3-Ethynolephenine group, 4-Methoxyphenyl group, 3-Methoxyphenyl group, 2-Methoxyphenine group, 412 Trophenine group, 4- Examples thereof include a pheninole group, a 41-chloropheninole group, and a 41-bromophenyl group.
  • the aralkyl group may be a substituted or unsubstituted one having 8 to 20 carbon atoms, such as a 4-methylbenzyl group and a 3-methyl group.
  • silyl group examples include a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms.
  • trimethylsilyl group triethylsilyl group, triprobersilyl group, triisopropylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, dimethylbutylsilyl group, methyldimethylsilyl group, dimethylpropylsilyl group Dimethylisopropylsilyl group, triphenylsilyl group and the like.
  • Examples of the aliphatic acetyl group include an acetyl group, an ethyl carbonyl group, a propyl carbonyl group, an isopropyl carbyl group, a butyl carbonyl group, an isobutyl carbonyl group, a sec-butyl carbonyl group, a piperoyl group, and a pentyl carbonyl group. And an isopentyl carbonyl group.
  • a silyl group and an aliphatic acyl group are preferable, and a silyl group is more preferably a t-tert-butyldimethylsilyl group, and an aliphatic acyl group is preferably a vivaloyl group. Particularly preferred is a Viva mouth group.
  • the asymmetric carbon represented by * 11 may have the absolute configuration of the R-form or the absolute configuration of the S-form.
  • the homocarbon may have an R configuration or an S configuration, but preferably * 11 is an S configuration and * 12 is an R configuration, (22) having such an absolute configuration is a novel compound that has been found by the present inventors to be used as a triazole antifungal intermediate.
  • X 1 is the same as above
  • X 5 and X 6 represent a halogen atom and may be the same or different.
  • a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom can be mentioned, and preferably both X 5 and X 6 are fluorine atoms.
  • R 13 represents hydrogen, an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, a silyl group, an acyl group, or a hetero ring.
  • alkyl group examples include a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl. Examples thereof include a monobutyl group, an n-pentyl group, an isopentyl group, an n-1 ⁇ , and a xyl group.
  • aryl groups include substituted or unsubstituted ones having 6 to 20 carbon atoms, such as phenyl, 1_naphthinole, 21-naphthyl, 4-methynolephene / re, 3-methylpheninole, 2-Methynolephenolene group, 4-ethynolefenolene group, 3-ethyn / lefeninole group, 4-methoxyphenynole group, 3-methoxyphenynole group, 2-methoxyphenyle group, 2-methoxyphenyle group, 2-methoxyphenyle group, 41 Examples thereof include a 2-fluorophenyl group, a 4-phenyl-2-phenyl group, a 4-chlorophenyl group, and a 4-bromophenyl group.
  • the aralkyl group is a substituted or unsubstituted one having 7 to 20 carbon atoms, such as a benzyl group, a 4-methylbenzyl group, a 3-methizolebenzyl group, a 2-methynolebenzyl group, a 4-methoxybenzinole group, 3-Methoxybenzyl group, 2-Methoxybenzyl group, 1-phenylethynole group, 2-phenylenoleethyl group, 1- (4-methylphenyl) ethyl group, 1- (4-methyloxy) group (Ciphenyl) ethyl group, 3-phenylpropyl group, 2-phenylpropyl group and the like.
  • silyl group examples include a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or a 7 to 20 carbon atom.
  • silyl group examples include trimethylsilyl group, triethylsilyl group, triprobelsilyl group, triisopropylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, dimethylphenylsilyl group, ethyldimethylsilyl group, dimethylpropylsilyl group, and dimethylisopropylvirsilyl. Groups, triphenylsilyl groups and the like.
  • the acryl group is a substituted or unsubstituted one having 1 to 20 carbon atoms, for example, an acetyl group, an ethylcarbonyl group, a propylcarbonyl group, an isopropylcarbonyl group, a butylcarbonyl group, an isobutyl group.
  • the heterocyclic ring is a substituted or unsubstituted heterocyclic ring, for example, a tetrahydrobiranyl group, a tetrahydrofurael group, a tetrahydrothioviral group, a 4-methoxytetrahydrobiranyl group, a 1,4-dioxan-2- ⁇ fyl group, etc. Can be shown.
  • a silyl group, an acyl group, and a heterocyclic ring are preferred, and a silyl group is more preferably a tert-butyldimethylsilyl group, an acyl group is a bivaloyl group, and a heterocyclic ring is a tetrahydroyl group. Dropirael group. Particularly preferred is a bivaloyl group.
  • the asymmetric carbon represented by * 13 may have an R-configuration or an S-configuration, and similarly, the asymmetric carbon represented by * 14
  • the homocarbon may have an R-configuration or an S-configuration, but preferably * 13 is an S-configuration and * 14 is an R-configuration.
  • the (23) having such an absolute configuration is defined as a triazole antifungal intermediate by the present inventors. It is a novel compound that has found all uses.
  • 2,5-Diphnolerobromobenzene 5.79 g (30.0 mmo 1) and 0.759 g (31.2 mmo 1) of magnesium were prepared in the same manner as in Example 3 from 2,2 bromide.
  • the 5-difluorophenylmagnesium solution was cooled to 0 ° C, and (R) -1-1-chloro-3-piparaleinoleoxybutan-2-one 3.10 g (15.0 mmo 1) of toluene 1 5 ml solution was added dropwise. After completion of the dropwise addition, stirring was further continued for 1 hour, and 1 Om 1 of a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to stop the reaction.
  • the triazole-based antifungal agent intermediate can be produced from inexpensive and easily available raw materials by a simple and industrially safe method. Also, antifungal agents Thus, an optically active epoxy alcohol derivative useful as an intermediate for pharmaceuticals and the like can be produced. In addition, an optically active halohydrin derivative compound of the important intermediate compound can be provided.

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Description

明細書 光学活性ハロヒ ドリン誘導体おょぴそれを用いた光学活性エポキシアルコ ール誘導体の製造法
技術分野
本発明は、 医薬分野をはじめ多方面において製造上の重要な中間体化合物で ある光学活性エポキシアルコール誘導体の新規製造法に関するものであり、 加え て、 当該化合物を製造するにあたり重要な中間原料となる新規な光学活性ハ口ヒ ドリン誘導体に関するものである。 また、 光学活性ハロヒ ドリンとスルホン酸ト リアゾールアミ ドを反応させることによるトリァゾール系抗真菌剤中間体の製造 法に関するものである。 背景技術 '
2—ァリール一 3—メチル一 2— [ ( 1 H— 1， 2， 4一トリァゾール一 1 一ィル） メチル] ォキシラン化合物や 2—ァリール一 3—メチルー 1一 ( 1 H- 1， 2， 4—トリアゾール— 1—ィル) ― 2， 4一ブタンジオール化合物、 特に 、 2位のァリール基が 2， 4—ジフルオロフェニノレ基や 2, 5—ジフルオロフェ ニル基である化合物はトリァゾール系抗真菌剤の重要な中間体であることが知ら れている （特開平 2—191262、 特開平 3— 128338、 特開平 10— 3 06079、 特開平 8— 165263、 US 6300353) 。
2—ァリールー3—メチルー 2— [ (1H— 1， 2， 4—トリァゾールー 1 —ィル) メチル] ォキシラン化合物の製造法としては、
1) L一乳酸と 1， 3—ジブルォロベンゼンから 4工程かけて製造される光 学活性塩化ァリル誘導体の立体選択的ォスミゥム酸化反応を鍵反応とし て、 3工程にて合成される方法 （特開平 2— 191262) 。
2) 同じく L一乳酸と 1， 3—ジフルォロベンゼンから 6工程で製造される 光学活性 α—ケトアルコール誘導体に対する G r i g n a r d試薬の立 体選択的付加反応を経て、さらに 3工程から 9工程かけて合成される方法 (特開平 2— 191262、 特開平 10— 212287) 。
3) D—乳酸から 3工程をかけて製造される光学活性 α—ケトアルコール誘導 体に対する立体選択的エポキシ化反応を経て、 さらに 3工程かけて合成 される方法 （特開平 10— 306079、 US 6300353) 。
4) 塩化クロ口酢酸と 1， 3—ジフルォロベンゼンから 7工程かけて製造さ れるァリルアルコール誘導体を、シャープレスらによって開発された不斉 酸化反応を鍵反応とし、 さらに 2工程で製造する方法（S yn 1 e t t 11 10— 1 1 12、 1 995) などが知られている。
また、 2—ァリ一ルー 3—メチル一 1一 ( 1 H— 1， 2， 4一トリァゾー ルー 1—ィル） -2, 4一ブタンジオール化合.物は、 光学活性 3—ヒ ドロキ シ一 2—メチルプロピオン酸エステル化合物から 5工程かけて製造される 3 ーァリ一ルー 4—ブテン一 4一アルコキシ一1—プテン化合物の立体選択的 ジヒ ドロキシ化を鍵反応とし、 さらに 3工程をかけて製造される （特開平 8 — 165263) 。
さらに、 上記中間体 2—ァリール一 3—メチルー 2— [ ( 1 H- 1 , 2， 4 一トリァゾールー 1—ィル） メチル]ォキシラン化合物の重要原料と位置付けら れるのが光学活性 1， 2一エポキシアルコール体、 すなわち 1， 2一エポキシ一 2—ァリールブタン一 3—オールであるが、 これは、 L一乳酸およぴ芳香族化合 物から 4工程以上かけて合成されるァリルアルコール誘導体を、金属触媒存在下 、 t e r t一プチルヒ ド口ペルォキシドを用いて立体選択的に酸化する方法が知 られている （特開平 2 _ 191262) 。 しかしながら、 （2R、 3 S) — 2—ァリール一 3—メチルー 1一 ( 1 H- 1， 2， 4一 トリァゾールー 1—ィル) —2， 4 _ブタンジオールの製造法につ いては、 高価でかつ毒性が極めて高いことが知られているォスミゥム酸化物ゃジ シクロへキシルカルポジィミ ドを使用しなければならないなど安全面、 コスト面 の問題の他に、 入手容易な原料から始めて 9工程も必要とし、 簡便な方法は知ら れていなかった。
また、 光学活性 1， 2—エポキシアルコールの製造では酸化剤として過酸を 使用しなければならず、 工業的に見た場合、 安全上の問題を考えると大量での製 造には問題がある。 さらに、 上記の酸化反応は L一乳酸由来の水酸基不斉点を利 用したジァステレオ選択的な反応であるが、 製造することができる化合物は 2種 のジァステレオマー ( T h r e o体および E r y t h r o体） のうち E r y t h r o体だけであるため、 トリアゾール系抗真菌剤中間体の製造に必要な T h r e o体を得るためにさらに 2工程を要して E r y t h r o体から T h r e o体の光 学活性エポキシアルコールへと変換しなければならない。
また、 前述のトリァゾール系抗真菌剤中間体である 2—ァリール一 3—メチ ル一 2 - [ ( 1 H - 1 , 2， 4一トリァゾールー 1—ィル) メチル] 才キシラン 化合物の従来製造法のうち、 1 ) は、 高価で、 かつ毒性が極めて高いことが知ら れているオスミウム酸化物を使用しなければならない、 2 ) は 1 ) と同じくォス ミゥム酸化物を使用しなければならない点や、 工業的に入手可能な原料から換算 して 1 0工程から 1 5工程必要である、 3 ) は、 光学活性 α—ケトアルコール誘 導体に対する立体選択的エポキシ化反応においてジァステレオマ一体として生成 するが、 そのジァステレオマー精製にカラムクロマトグラフィ一が利用されてい る、 4 ) は、 シャープレス不斉酸化反応において、 過酸である t e r t一ブチル ヒドロペルォキシドを酸素源としなければならない、 など、 いずれも工業的に実 施するには多くの問題がある。 発明の開示
本発明者らは、 医薬分野等で重要な中間体である光学活性ェポキシアルコ一 ル誘導体の製造に関して、 上に述べた従来法の諸問題を鑑み、 工業的に取り扱い が容易で、 かつ安価に入手可能な原料、 試剤のみを用いて大規模でも安全に操作 することが可能な方法を鋭意検討した結果、 光学活性乳酸エステルより 2工程で 効率よく製造可能な光学活性ハ口ケトン誘導体に対し、 ァリール金属化合物を高 立体選択的に付加させることにより、 構造新規な光学活性ハロヒ ドリン誘導体を 得、 続いて 1工程ないし 2工程で光学活性エポキシアルコール誘導体を製造可能 な新規な方法を開発するに至った。 上記ハロケトン誘導体に対するァリール金属 化合物の付加反応における立体選択性は、 ハロケトン誘導体の 一位の置換基を 変えることにより制御可能で、 光学活性ハロヒドリン誘導体の各種ジァステレオ マーを自在に製造することが可能な応用範囲の広い製造法である。 また、 上記ハ ロケトン誘導体に対し、 炭素鎖が 1つ長いハロケトン誘導体を用いることで、 さ らに応用範囲を広げることもできる。
また、 上記エポキシアルコール誘導体にトリァゾールを反応させると、 トリ ァゾール系抗真菌剤中間体 2—ァリール—3—メチル _ 2— [ ( 1 H— 1， 2 , 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] ォキシランを製造できる。 また、 同様に 、 上記炭素鎖が 1つ長いハロケトン誘導体から得られるエポキシアルコール誘導 体にトリァゾールを反応させることで、 有用なトリァゾール系抗真菌剤中間体 2 ーァリール一 3 _メチル _ 1一 （1 H—1 , 2， 4— トリァゾール _ 1一ィル） 一 2， 4一ブタンジオールを製造することもできる。
さらには、 本発明で製造可能な光学活性なハロヒドリンとスルホン酸トリ ァゾールァミ ドと反応させ、 1工程でトリアゾール系抗真菌剤中間体 2—ァリー ルー 3—メチルー 2— [ ( 1 H - 1， 2， 4 _ トリァゾールー 1—ィル) メチル ] ォキシランを製造できる方法も開発した。
本発明は、 これまで知られている多種多様なトリァゾール系抗真菌剤中間 体の製造に幅広く応用可能で有用なものである。
即ち、 本発明は、 下記一般式 （6 )
Figure imgf000006_0001
(式中、 X2はハロゲン原子を表し、 R3は水素、 炭素数 1〜18の置換もしくは 無置換のアルキル基、 炭素数 6〜20の置換もしくは無置換のァリール基、 炭素 数 7〜20の置換もしくは無置換のァラルキル基、 置換もしくは無置換のシリル 基、 炭素数 1〜20の置換もしくは無置換のァシル基、 または、 置換もしくは無 置換のへテロ環を表す。 Ar 2は炭素数 6〜 20の置換もしくは無置換のァリー ル基を表す。 * 3、 * 4は不斉炭素を表す。 ） で表される化合物に酸処理、 フッ 素化合物処理おょぴ水素化分解反応のうち少なくとも 1つの方法を行うことによ り、 下記一般式 （13) ；
Figure imgf000007_0001
(式中、 X2， Ar 2, * 3、 * 4は前記に同じ。 ） で表される光学活性ハロジォ ール誘導体に導き、 その後、 塩基で処理するか、 または、 前記式 （6) で表され る化合物を塩基で処理することを特徴とする、 下記一般式 （14) ；
Figure imgf000007_0002
(式中、 A r 2は前記に同じ。 * 5、 * 6は不斉炭素を表す。 ） で表される光学 活性エポキシアルコール誘導体の製造法に関する。
また、 本発明は、 下記一般式 （4) ；
Figure imgf000007_0003
(式中、 X2、 R3、 * 3は前記に同じ。 ) で表される光学活性ハロケトン誘導体 と、 下記一般式 （5) ；
A r 2M2 (5)
(式中 A r 2は前記に同じ。 M2はアルカリ金属またはハロゲン化アルカリ土類金 属を表す。 ） で表される化合物を反応させることを特徴とする前記式 （6) で表 される光学活性ハロヒドリン誘導体の製造法に関する。
また、 本発明は、 下記一般式 （6 a) ；
Figure imgf000008_0001
(式中、 X2、 Ar2、 * 3、 * 4は前記に同じ。 R9は炭素数 1〜18の置換もし くは無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 20の置換もしくは無置換のァリール基、 炭素数 7〜 20の置換もしくは無置換のァラルキル基、 置換もしくは無置換のシ リル基、 または、 置換もしくは無置換のへテロ環を表す。 ） で表される化合物に 酸処理、 フッ素化合物処理、 および、 水素化分解反応のうち少なくとも 1つの方 法を行うことを特徴とする、 前記式 （13) で表される光学活性ハロジオール誘 導体の製造法に関する。
また、 本発明は、 前記式 （13) で表される光学活性ハロジオール誘導体を、 下記一般式 (15) ；
Figure imgf000008_0002
(式中、 R 11は炭素数 1〜 18の置換もしくは無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 20の置換もしくは無置換のァリール基、 または、 炭素数 7〜20の置換もしく は無置換のァラルキル基を表す。 ） で表される化合物と反応させることを特徴と する、 下記一般式 （16) ；
Figure imgf000009_0001
(式中、 A r 2は前記に同じ。 * 7、 * 8は不斉炭素を表す。 ） で表される光学 活性エポキシド誘導体の製造法に関する。
また、 本発明は、 下記一般式 （19) ；
Figure imgf000009_0002
(式中、 X2、 R3、 A r 2は前記に同じ。 * 9、 * 10は不斉炭素を表す。 ） で 表される化合物に酸処理、 フッ素化合物処理および水素化分解反応のうち少なく とも 1つの方法を行うことにより、 下記一般式 （20) ；
Figure imgf000009_0003
(式中、 X2， A r 2, * 9、 * 10は前記に同じ。 ） で表される光学活性ハロジ オール誘導体に導き、 その後、 塩基で処理するか、 または、 前記式 (19) で表 される化合物を塩基で処理することにより得られる下記一般式 （17) ；
Figure imgf000010_0001
(式中、 Ar2、 * 9、 * 10は前記に同じ。 ） で表される化合物の製造法に関す る。
また、 本発明は、 下記一般式 （21) ；
Figure imgf000010_0002
(式中、 X2、 R3、 * 9は前記に同じ。 ) で表される光学活性ハロケトン誘導体 と、 前記式 (5) で表される化合物を反応させることを特徴とする前記式 (19 ) で表される光学活性ハロヒドリン誘導体の製造法に関する。
また、 本発明は、 下記一般式 （19 a) ；
Figure imgf000010_0003
(式中、 X2、 Ar R9、 * 9、 * 10は前記に同じ。 ) で表される化合物に酸 処理、 フッ素化合物処理、 および、 水素化分解反応のうち少なくとも 1つの方法 を行うことを特徴とする、 前記式 (20) で表される光学活性ハロジオール誘導 体の製造法に関する。
また、 本発明は、 一般式 (7) ；
Figure imgf000011_0001
(式中、 Yはハロゲン原子、 または、 置換もしくは無置換のへテロ環を表す。 ζ は下記一般式 （8 ) ；
一 Ο— R4 ( 8 )
[式中、 R4は水素、 炭素数 1〜1 8の置換もしくは無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 2 0の置換もしくは無置換のァリール基、 炭素数 7〜 2 0の置換もしくは無 置換のァラルキル基、 置換もしくは無置換のシリル基、 炭素数 1〜2 0の置換も しくは無置換のァシル基、 または、 置換もしくは無置換のへテロ環表す。 ]、 下記 一般式 （9 ) ；
Figure imgf000011_0002
— N 6 (9)
[式中、 R5、 R6はそれぞれ独立に水素、 炭素数 1〜1 8の置換もしくは無置換 のアルキル基、 炭素数 6〜2 0の置換もしくは無置換のァリール基、 炭素数 7〜 2 0の置換もしくは無置換のァラルキル基、 置換もしくは無置換のシリル基、 炭 素数 1〜 2 0の置換もしくは無置換のァシル基、 炭素数 1〜 1 8の置換もしくは 無置換のアルキルォキシカルボュル基、 炭素数 7〜 2 0の置換もしくは無置換の ァラルキルォキシカルボュル基、 または、 炭素数 6〜 2 0の置換もしくは無置換 のァリールォキシカルボ二ル基を表す。 ]、 または、 下記一般式 ( 1 0 ) ；
一 S On_ R7 ( 1 0 )
[式中、 R7は水素または炭素数 1〜1 8の置換もしくは無置換のアルキル基、 炭 素数 6〜2 0の置換もしくは無置換のァリール基または炭素数 7〜 2 0の置換も しくは無置換のァラルキル基を表す。 11は 0〜 2の整数を表す。 ]、 または、 下記 一般式 （11) ；
一 CH2OR8 (11)
[式中、 R8は水素、 炭素数 1〜18の置換もしくは無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 20の置換もしくは無置換のァリール基、 炭素数 7〜 20の置換もしくは無 置換のァラルキル基、 置換もしくは無置換のシリル基、 炭素数 1〜20の置換も しくは無置換のァシル基、 または、 置換もしくは無置換のへテロ環表す。 ]、 を表 す。 * 3は不斉炭素を表す。 ） で表される化合物を、 前記式 （5) で表される化 合物と反応させることを特徴とする、 一般式 （12) ；
Figure imgf000012_0001
(式中、 Y、 Ar2、 Z、 * 3、 * 4は不斉炭素を表す。 ） で表される光.学活性ヒ ドロキシ化合物の製造法に関する。
また、 本発明は、 一般式 （1) ；
Figure imgf000012_0002
(式中、 X1はハロゲン原子を表し、 Ar1は炭素数 6〜20の置換もしくは無置 換のァリール基、 R1は水素、 炭素数 1〜 18の置換もしくは無置換のアルキル 基、 炭素数 6〜 20の置換もしくは無置換のァリール基、 炭素数 7〜 20の置換 もしくは無置換のァラルキル基、 置換もしくは無置換のシリル基、 炭素数 1〜2 0の置換もしくは無置換のァシル基、 または、 置換もしくは無置換のへテロ環を 表す。 * 1、 * 2は不斉炭素を表す。 ) で表される光学活性ハロヒドリン誘導体 に関する。 また、 本発明は、 一般式 （22) ；
Figure imgf000013_0001
(式中、 X1、 X3, X4はハロゲン原子を表し、 R12.は水素、 炭素数 1〜18の置 換もしくは無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 20の置換もしくは無置換のァリ一 ル基、 炭素数 8〜 20の置換もしくは無置換のァラノレキル基、 置換もしくは無置 換のシリル基、 脂肪族ァシル基を表す。 * 1 1、 * 12は不斉炭素を表す。 ) で 表される光学活性ハロヒドリン誘導体に関する。
また、 本発明は、 一般式 (23) ；
Figure imgf000013_0002
(式中、 X1、 X5, X6はハロゲン原子を表し、 R13は水素、 炭素数 1〜18の置 換もしくは無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 20の置換もしくは無置換のァリー ル基、 炭素数 7〜 20の置換もしくは無置換のァラルキル基、 置換もしくは無置 換のシリル基、 炭素数 1〜20の置換もしくは無置換のァシル基、 または、 置換 もしくは無置換のへテロ環を表す。 * 13、 * 14は不斉炭素を表す。 ） で表さ れる光学活性ハロヒドリン誘導体に関する。 発明を実施するための最良の形態
まず、 下記一般式 （2 ) ；
Figure imgf000014_0001
で表されるプロピオン酸エステル化合物と、 下記一般式 （3 ) ；
Figure imgf000014_0002
で表されるハロ酢酸誘導体と塩基との反応により生じるエノラートを反応させ た後、 酸処理し、 下記一般式 （4 ) ； -
Figure imgf000014_0003
で表されるハロケトン誘導体を製造する工程について述べる。
本工程で使用されるプロピオン酸エステル誘導体 （2 ) は、 市販されている L一または D—乳酸エステルを直接使用しても良いし、 必要に応じて公知技術と して知られている一般的な方法（たとえば、プロテクティブ グループ イン ォ ーガニック シンセシス サードエディションに記載の方法） で水酸基上に置換 基を導入したものを用いてもよい。
式中、 R2はアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基を表す。 各々について 説明する。 本明細書中に示す炭素数については、 置換基の炭素数は含まない値で ある。 .' アルキル基としては、 炭素数 1〜1 8の置換もしくは無置換のものを示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 ィ ソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t -プチル基、 n—ペンチル基、 ィソペン チル基、 n—へキシル基などを挙げることができる。ァリール基としては炭素数 6 〜 2 0の置換もしくは無置換のものを示し、 例えば、 フエ二ル基、 1一ナフチル 基.、 2—ナフチル基、 4—メチルフヱニル基、 3—メチルフエニル基、 2—メチ ルフエ-ル基、 4 _ェチルフエニル基、 3—ェチルフエニル基、 4ーメ トキシフ ェニノレ基、 3—メ トキシフエ二ノレ基、 2—メ トキシフエ二ノレ基、 4一二トロフエ 二ノレ基、 4一フエ二ノレフエ二ノレ基、 4—クロ口フエ二ノレ基、 4一ブロモフエ二ノレ 基などを挙げることができる。 ァラルキル基としては炭素数 7 〜 2 0の置換もし くは無置換のものを示し、 例えば、 ベンジル基、 4一メチルベンジル基、 3—メ チルベンジル基、 2—メチルベンジル基、 4ーメ トキシベンジル基、 3—メ トキ シベンジル基、 2 _メ トキシベンジノレ基、 1 _フエニルェチル基、 2—フエニル ェチル基、 1― ( 4ーメチノレフエ二ノレ） ェチル基、 ， 1— ( 4ーメ トキシフエ二ノレ ) ェチル基、 3—フエニルプロピル基、 2—フヱニルプロピル基等を挙げること ができる。 これらのなかで、 好ましくはアルキル基であり、 さらに好ましくはメ チル基、 またはェチル基である。
R 3としては水素、 アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 シリル基、 ァ シル基、 またはへテロ環を表す。 アルキル基としては、 炭素数 1 〜 1 8の置換も しくは無置換のものを示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプ ロピノレ基、 n—プチル基、 ィソブチノレ基、 s e c—ブチノレ基、 t e r tーブチノレ基 、 n—ペンチル基、 ィソペンチル基、 n—へキシル基などを挙げることができる。 ァリール基としては炭素数 6 〜 2 0の置換もしくは無置換のものを示し、 例えば 、 フエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基、 4 _メチルフエニル基、 3— メチノレフエニ レ基、 2ーメチノレフエ二ノレ基、 4—ェチノレフエ二ノレ基、 3—ェチル フエニル基、 4—メ トキシフエ二ル基、 3—メ トキシフエ二ル基、 2—メ トキシ フエ二ノレ基、 4一二トロフエ二ノレ基、 4—フエ二ノレフエ二ノレ基、 4一クロ口フエ ニル基、 4一プロモフエ二ル基などを挙げることができる。 ァラルキル基として は炭素数 7 〜 2 0の置換もしくは無置換のものを示し、 例えば、 ベンジル基、 4 一メチルべンジル基、 3ーメチルべンジル基、 2—メチルべンジル基、 4ーメ ト キシベンジル基、 3—メ トキシベンジル基、 2—メ トキシベンジル基、 1一フエ ニルェチル基、 2—フエ-ルェチル基、 1一 （4一メチルフエニル） ェチノレ基、 1 - ( 4—メ トキシフエ-ル） ェチノレ基、 3—フエ二ノレプロピノレ基、 2—フエ- ルプロピル基等を挙げることができる。 シリル基としては、 ケィ素上に炭素数 1 〜 1 8の置換もしくは無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 2 0の置換もしくは無置 換のァリール基、 または、 炭素数 7〜2 0の置換もしくは無置換のァラルキル基 からそれぞれ独立に選ばれる 0〜 3個の基が結合したシリル基を示し、 アルキル 基、 ァリール基、 ァラルキル基としてはそれぞれ上述の基を挙げることができ、 具体的なシリル基としては、 トリメチルシリル基、 トリェチルシリル基、 トリプ 口ビルシリル基、 トリイソプロピルシリル基、 t e r t -ブチルジメチルシリル 基、 ジメチルフエニルシリル基、 ェチルジメチルシリル基、 ジメチルプロビルシ リル基、 ジメチルイソプロビルシリル基、 トリフエ.,ニルシリル基などを挙げるこ とができる。 ァシル基としては、 炭素数 1〜2 0の置換もしくは無置換のものを 示し、 たとえば、 ァセチル基、 ェチルカルポニル基、 プロピルカルボニル基、 ィ ソプロピルカルボニル基、 ブチルカルポニル基、 イソブチルカルポ-ル基、 s e c—ブチルカルボ-ル基、 ビバロイル基、 ペンチルカルポニル基、 イソペンチル カルボニル基、 ベンゾィル基、 4一メチルフエニルベンゾィル基、 4ーメ トキシ ベンゾィル基などを挙げることができる。 ヘテロ環としては、 テトラヒ ドロビラ ニル基、 テトラヒ ドロフラニル基、 テトラヒ ドロチォピラエル基、 4ーメ トキシ テトラヒ ドロビラ二ル基、 1， 4一ジォキサン一 2—ィル基などを例示すること ができる。 これらのうち、 好ましくは、 シリル基、 ァシル基、 ヘテロ環であり、 さらに好ましくはシリル基の場合、 t e r t—ブチルジメチルシリル基であり、 ァシル基の場合、 ピパロィル基であり、 ヘテロ環の場合テトラヒ ドロビラニル基 である。 とりわけ好ましくはピパロィル基である。
* 3で表される不斉炭素は R体の絶対配置を有するものであってもよいし、 S体の絶対配置を有するものであってもよいが、 好ましくは * 3は R体である。 式 （3 ) 中、 X 2はハロゲン原子を表し、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子を挙げることができるが、 好ましくは塩素原子、 臭素原子で あり、 さらに好ましくは塩素原子である。 式 （3 ) 中、 M1は水素、 アルカリ金属、 またはハロゲン化アルカリ土類金 属を表す。 具体的には、 水素、 リチウム、 ナトリウム、 カリウム、 塩化マグネシ ゥム、 臭化マグネシウム、 塩化カルシウム等を挙げることができるが、 これらに 限定されるものではない。 好ましくはナトリゥムまたは塩化マグネシウムであり 、 さらに好ましくはナトリウムである。
従って、 好ましいハロ酢酸誘導体 （3 ) としては、 たとえばクロ口酢酸ナト リウム、 ブロモ酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
ハロ酢酸誘導体 （3 ) の使用量としては、 プロピオン酸エステル誘導体 （2 ) に対して 1〜1 0モル当量であり、 好ましくは 1〜3モル当量である。
ハロ酢酸誘導体 （3 ) からエノラートを発生させる際に用いられる塩基とし ては、 特に限定されず、 例えば、 リチウムアミ ド、.ナトリウムアミ ド、 リチウム ジイソプロピルァミ ド、 塩化マグネシゥムジイソプロピルァミ ド、 臭化マグネシ ゥムジイソプロピルアミ ド、 塩化マグネシウムジシクロへキシルアミ ド等の金属 アミ ド類ゃメチルリチウム、 n _ブチルリチウム、 臭化メチルマグネシウム、 塩 化イソプロピルマグネシウム、 塩化 t e r t 一ブチルマグネシウム等のアルキル 金属類、 さらにはナトリウムメ トキシド、 マグネシウムエトキシド、 カリウム t e r t —ブトキシド等の金属アルコキシドまたは水素化リチウム、 水素化ナトリ ゥム、 水素化カリウム、 水素化カルシウム等の金属水素化物等を挙げることがで きるが、 なかで.も塩化 t e r t 一プチルマグネシウムが好ましい。
これら塩基の使用量は、 プロピオン酸エステル誘導体 （2 ) に対して 1〜1
0モル当量であり、 好ましくは 2〜5モル当量である。
本工程において、 （3 ) のエノラートとプロピオン酸エステル誘導体 （2 ) を 反応させる際に、 上記塩基の他にアミンを共存させると収率が向上する場合があ る。
上記ァミンとしては、 特に限定されないが、 第三ァミンが好ましく、 例えば
、 トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 トリオ クチ/レアミン、 N—メチノレモノレホリン、 N—メチノレピロリジン、 N—メチ^/ピぺ リジン等のアルキルァミンゃジメチルァ二リン、 ジェチルァニリン等のァリール ァミン、 またはピリジン、 キノリン等の芳香族ァミンを挙げることができる。 さ らにこのましくはトリエチルァミンである。
ァミンの使用量は、 プロピオン酸エステル誘導体 （2) に対して 1〜 5モル 当量であり、 好ましくは 1〜3モル当量である。
本工程において、 ハロ酢酸誘導体 （3) 、 塩基、 プロピオン酸エステル誘導 体 （2) およぴァミンの混合順序は任意であるが、 例えば、 ハロ酢酸誘導体 （3 ) 、 プロピオン酸エステル誘導体 （2) およぴァミンの混合液に対して塩基の溶 液を滴下することにより、 エノラート調製おょぴエノラートとプロピオン酸エス テル誘導体 (2) の反応を一度に行うことができる ό
本工程において用いられる反応溶媒は、 特に限定されないが、 塩基として金属 アミ ド類あるいはアルカリ金属塩を使用する場合、 .非プロ トン性溶媒の使用が好 ましい。 非プロ トン性溶媒としては、 たとえば、 ベンゼン、 トルエン、 η—へキ サン、 シク口へキサン等の炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフ ラン （THF) 、 1， 4一ジォキサン、 t e r tーブチノレメチノレエーテノレ、 ジメ トキシェタン、 エチレングリコーノレジメチルエーテノレ等のエーテノレ系溶媒、 塩化 メチレン、 ク口口ホスレム、 1， 1， 1—トリクロロェタン等の/ヽロゲン系溶媒、 ジメチルホルムアミ ド (DMF) 、 N—メチルー 2—ピロリ ドン (NMP) など のアミ ド系溶媒等を挙げることができるが、 好ましくは THFである。 なお、 こ れらは、 単独で用いても、 2種以上を併用してもよい。
反応温度は、 通常、 — 1 00°C〜1 20°Cの範囲であり、 使用する塩基、 溶 媒の種類により好ましい反応温度は異なるが、 一 20°C〜60°Cが好ましい。
本工程において、 化合物 (2) と上記エノラートの反応終了後、 酸処理を行 うことにより、 前記式 (4) で表される化合物を得ることができる。 酸処理で用 いられる酸は、 一般的な無機酸または有機酸であればよく、 特に限定されないが 、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 酢酸、 クェン酸等を例示することができる。
酸処理を行う際の温度は特に限定されないが、 一 20°C〜60°Cが適当であ る。 酸の使用量は塩基に対して 1モル当量〜 100モル当量であり、 このましく は 1モル当量〜 50モル当量、 さらに好ましくは 1モル当量〜 20モル当量であ る。
本工程で反応した後、 前記式 （4 ) で表される生成物は酢酸ェチル、 エーテ ル、 へキサン、 トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができ 、 必要に応じてクロマトグラフィー、 結晶化、 蒸留などの操作により精製単離す ることができる。 また、 精製することなく、 次工程に供してもよい。
次に、 前記式 （4 ) で表されるハロケトン誘導体と下記一般式 （5 ) ；
A r 2M2 ( 5 )
で表される化合物との反応により、 下記一般式 （6 ) ；
Figure imgf000019_0001
で表される光学活性ハロヒドリン誘導体を製造する工程について述べる。
前記式 （4 ) 、 （6 ) 中、 R 3、 X 2、 * 3は前記に同じである。 * 4は不斉炭 素を表す。
式 （5 ) 中、 A r 2としては、 炭素数 6〜 2 0の置換もしくは無置換のァリ 一ル基を示し、 例えば、 フエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基、 4—メ チルフエニル基、 3—メチノレフエ二ノレ基、 2—メチルフエニル基、 4—ェチルフ ェニル基、 3一ェチルフエニル基、 4—メ トキシフエ二ル基、 3—メ トキシフエ 二ノレ基、 2—メ トキシフエ二ノレ基、 4 _ニ トロフエ二ノレ基、 3 —ニ ト口フエ二ノレ 基、 2—ニトロフエ二ノレ基、 4一フエユルフェニル基、 4—クロ口フエ二ノレ基、 4—ブロモフエニル基、 4—フノレ才ロフエニノレ基、 3—フノレオロフェニル基、 2 ーフノレオロフェニル基、 2， 3—ジフルォ口フエニル基、 2， 4—ジフルォロフ ェニノレ基、 2， 5—ジフルオロフェニル基、 3， 4—ジブノレオロフエニスレ基、 2 、 3—ジメチルフエニル基、 2， 4—ジメチルフエニル基、 3， 4ージメチルフ ェニル基などを挙げることができるが、 好ましくは 4一フルオロフェニル基、 3 一フノレ才口フエ二ノレ基、 2—フノレオロフェニノレ基、 2， 3—ジブノレオロフェ二/レ 基、 2， 4ージフルオロフェニノレ基、 2， 5—ジフノレオロフェニル基、 3， 4一 ジフルオロフェニノレ基であり、 さらに好ましくは 2， 4ージフルオロフ工ニノレ基 、 2， 5—ジフルオロフェニル基である。
M2はアル力リ金属またはハロゲン化アル力リ土類金属を表す。 具体的には 、 リチウム、 ナトリウム、 カリウム、 塩化マグネシウム、 臭化マグネシウム、 塩 化カルシウム等を挙げることができるが、 これらに限定されるものではない。 好 ましくはリチウム、 塩化マグネシウム、 臭化マグネシウムであり、 さらに好まし くは塩化マグネシゥム、 臭化マグネシゥムである。
化合物 （5) は、 市販されているものもあり、 また対応する芳香族ハロゲン 化物と金属または金属化合物から既知の方法 （たとえばテトラへドロンレターズ 42、 3331、 2001) にて容易に調製することができる。 使用量として は、 ハロケトン化合物 （4) に対して 0. 5〜5. _0モル当量であり、 好ましく は 1. 0〜3. 0モル当量である。
反応温度は、 通常一 100°C〜50°Cの範囲で、 後述する溶媒の種類により 好ましい反応温度は異なるが、 一 20°C〜30°Cが好ましい。
反応時間は、 反応温度により異なるが、 通常 0. 5〜36時間であり、 好まし くは 1. 0〜 24時間である。
本工程において用いられる反応溶媒は、 特に限定されないが、 非プロ トン性 溶媒の使用が好ましい。 非プロトン性溶媒としては、 たとえば、 ベンゼン、 トル ェン、 n—へキサン、 シク口へキサン等の炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン （THF) 、 1， 4一ジォキサン、 t e r t—ブチルメチル エーテル、 ジメ トキシェタン、 エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテ ル系溶媒、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1， 1， 1一トリクロロェタン等のハ ロゲン系溶媒、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 N—メチルー 2 _ピロリ ドン (NMP) などのアミ ド系溶媒等を挙げることができるが、 好ましくは THF、 トルエン、 へキサンである。 なお、 これらは、 単独で用いても、 2種以上を併用 してもよい。
本工程において、 化合物 (4) 、 (5) 、 反応溶媒の添加順序、 添加方法に 特に制限はない。 * 3で表される不斉炭素は R体の絶対配置を有するものであってもよいし、 S体の絶対配置を有するものであってもよく、 同様に * 4で表される不斉炭素は R体の絶対配置を有するものであっても、 S体の絶対配置を有するものであって もよいが、 好ましくは * 3は R体、 * 4は S体である。
本工程で反応を行った後、 生成物 （6 ) は酢酸ェチル、 エーテル、 へキサン
、 トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができる。
この反応は、 置換基の種類にもよるが、 通常、 高立体選択的に進行し、 高い ジァステレオマー比で光学活性ハロヒドリン誘導体 ( 6 ) を得ることができる。
また、 必要に応じてクロマトグラフィー、 結晶化、 蒸留などの操作により精 製単離することができる。 また、 精製、 単離することなく、 次工程に供してもよ レ、。 .·
また、 化合物 （6 ) は、 通常、 ジァステレオマー混合物として生成するので 、 必要に応じて結晶化によりそのジァステレオマー過剰率を好適に高めることが できる。 ここで、 ジァステレオマー過剰率とは、
(ジァステレオマー Aの存在量ージァステレオマー Bの存在量) / (ジァステレ ォマー Aの存在量 +ジァステレオマー Bの存在量） * 1 0 0 % で定義される 結晶化に用いる溶媒としては化合物により異なるため特に制限はなく、 例え ばペンタン、 へキサン、 ヘプタン、 オクタン、 水、 メタノ一ノレ、 エタノーノレ、 n 一プロパノーノレ、 イソプロパノール、 n—ブタノ一ノレ、 イソブタノーノレ、 t e r tーブタノ一ノレ、 ベンゼン、 キシレン、 トリメチ /レベンゼン、 テトラヒ ドロフラ ン、 テトラヒ ドロピラン、 1 , 3—ジォキサン、 1 , 4一ジォキサン、 酢酸メチ ル、 酢酸ェチル、 酢酸 11一プロピル、 酢酸イソプロピル、 酢酸 n _プチル、 酢酸 ィソブチノレ、 酢酸 t e r tーブチル、 ジメチノレエーテル、 t e r tーブチルメチ ルエーテル、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル、 ブチロニトリル、 アセトン、 DM F、 DM S O、 N—メチルー 2—ピロリ ドン （NM P ) 、 およびこれら 2種 以上の混合溶媒などを挙げることができる。
次に、 前記式 （6 ) で表される化合物に酸処理、 フッ素化合物処理おょぴ水 素化分解反応のうち少なくとも 1つの方法を行うことにより、 下記一般式 （13 ) ；
Figure imgf000022_0001
で表される光学活性ハロジオール誘導体に導き、 その後、 塩基で処理するか、 ま たは、 前記式 （6) で表される化合物を塩基で処理することによって、 下記一般 式 （14) ；
Figure imgf000022_0002
で表される光学活性ェポキシアルコール誘導体を製造する方法について述べる。
式中、 A r 2， X2， R3， * 3， * 4は前記と同じである。 * 5、 * 6は不 斉炭素を表す。
前記式 （6) において、 R3が、 炭素数 1〜18の置換もしくは無置換のァ ルキル基、 炭素数 6〜 20の置換もしくは無置換のァリール基、 炭素数 7〜 20 の置換もしくは無置換のァラルキル基、 置換もしくは無置換のシリル基、 置換も しくは無置換のへテロ環を表す場合、 化合物 （6) に酸処理、 フッ素化合物処理 および水素化分解反応のうち少なくとも 1つの方法を行うことにより、 前記式 ( 13) で表される光学活性ハロジオール誘導体に導き、 その後、 塩基で処理する ことによって前記式 （14) で表される光学活性エポキシアルコール誘導体を製 造することが好ましい。 以下に詳細な方法について述べる。
化合物 (6) から化合物 (13) へ変換する際には、 例えばプロテクティブ グループ イン オーガニック シンセシス サードエディションに記載の方法 のように、 酸処理、 フッ素化合物処理、 および水素化分解反応のいずれかを用い ることができる。 酸処理に用いる酸としては塩酸、 硫酸、 硝酸、 酢酸、 トリフル ォロ酢酸、 トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 塩化アンモ-ゥムなどを例 示することができ、 好ましくは塩酸、 硫酸、 塩化アンモ-ゥムである。 フッ素化 合物処理に用いるフッ素化合物としてはフッ化テトラプチルアンモニゥム （T B A F ) 、 フッ化カリウム、 フッ化ナトリウム、 フッ化リチウム、 フッ化セシウム などを例示することができるが、 好ましくは T B A F , フッ化力リウム、 フッ化 ナトリウムである。 水素化分解反応としては、 パラジウム化合物、 白金化合物、 ロジウム化合物、 ルテニウム化合物などの貴金属化合物を用いて、 水素、 ギ酸、 ギ酸ァンモニゥムなどの水素源となる化合物で水素化分解すればよい。
R 3がシリル基である場合には酸処理またはフッ素化合物処理が好ましい。
R 3がアルキル基、 ァラルキル基、 ァリール基の場合は、 酸処理または水素化分 解反応が好ましい。 R 3がへテロ環である場合には酸処理が好ましい。
本工程で反応を行った後、 生成物 ( 1 3 ) は酢酸ェチル、 エーテル、 へキサン 、 トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができる。
必要に応じてクロマトグラフィー、 結晶化、 蒸留などの操作により精製単離 することができる。 また、 精製することなく、 次工程に供してもよい。
結晶化に用いる溶媒としては化合物により異なるため特に制限はなく、 例え ばペンタン、 へキサン、 へプタン、 才クタン、 水、 メタノーノレ、 エタノー/レ、 n 一プロパノール、 ィソプロパノール、 n—ブタノール、 ィソブタノール、 t e r tーブタノ一ノレ、 ベンゼン、 キシレン、 トリメチルベンゼン、 テトラヒ ドロブラ ン、 テトラヒ ドロピラン、 1 ， 3—ジォキサン、 1 ， 4一ジォキサン、 酢酸メチ ル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—プロピル、 酢酸イソプロピル、 酢酸 n—プチル、 酢酸 イソブチル、 酢酸 t e r t—ブチノレ、 ジメチノレエーテノレ、 t e r t 一プチノレメチ ノレエーテル、 ァセトニトリノレ、 プロピオ二トリル、 プチ口二トリル、 ァセトン、 DM F、 DM S O、 N—メチルー 2—ピロリ ドン （NM P ) 、 およびこれら 2種 以上の混合溶媒などを挙げることができる。
次に、 前記式 ( 1 3 ) で表されるハロジオールから前記式 ( 1 4 ) で表され る光学活性エポキシアルコール誘導体への変換工程について述べる。 反応に用いられる塩基としては、 特に限定されず、 無機塩基及び有機塩基な どがあげられる。 無機塩基としては、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸 ィ匕カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸リチウムなどがあげられる。 有機塩基としては、 酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム、 酢酸リチウム、 ナトリウム メ トキシド、 リチウムメ トキシド、 カリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド 、 カリウム t e r t—ブトキシド、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミンなどが挙げられる。 好ましくは水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化 カリゥム、 リチウムメ トキシド、 ナトリゥムメ トキシド、 カリゥムメ トキシドで あり、 さらに好ましくは水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウムで ある。
使用される塩基の量は、 化合物 （13) に対し.、 1. 0〜10. 0モル当量 であり、 好ましくは 1. 0〜5. 0モル当量である。
反応溶媒としては特に限定されず、 ベンゼン、 トルエン、 ジェチルエーテル 、 テトラヒ ドロフラン （THF) 、 1， 4一ジォキサン、 メチル t e r t一プチ ルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド (DMF) 、 N—メチル一 2—ピロリ ドン ( NMP) 、 DMSO, メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 水などを用 いることができ、 これらは単独で用いても、 2種以上を併用してもよい。
化合物 （1 3) 、 塩基および反応溶媒の添加順序、 添加方法に特に制限はない 反応温度は、 通常、 一 20°C〜60°Cの範囲であり、 使用する塩基、 溶媒の 種類により好ましい反応温度は異なるが、 一 10°C〜50°Cが好ましい。
* 5で表される不斉炭素は R体の絶対配置を有するものであってもよいし、 S体の絶対配置を有するものであってもよく、 同様に * 6で表される不斉炭素は R体の絶対配置を有するものであっても、 S体の絶対配置を有するものであって もよいが、 好ましくは * 5は R体、 * 6は R体である。
前記式 （6) において、 R3が水素、 炭素数 1〜20の置換もしくは無置換 のァシル基を表す場合、 化合物 (6) を塩基で処理することによって前記式 (1 4) で表される光学活性エポキシアルコール誘導体を製造する方法が好ましい。 下記に詳細な方法について述べる。
使用される塩基としては、 特に制限されず、 水酸化テトラプチルアンモ-ゥ ム、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸 ナトリウム、 炭酸リチウムなどの無機塩基や酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム、 酢 酸リチウム、 ナトリウムメ トキシド、 リチウムメ トキシド、 カリウムメ トキシド 、 ナトリゥムェトキシド、 カリウム t e r t一ブトキシド、 トリエチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン等の有機塩基などが挙げられるが、 特に好ましくは 、 水酸化テトラブチルアンモ-ゥム、 ナトリゥムメ トキシド、 リチウムメ トキシ ド、 力リゥムメ トキシド、 ナトリゥムェトキシド、 カリウム t e r t一ブトキシ ドである。
使用される塩基の量は、 化合物 （6) に対し、 ., 1. 0〜10. 0モル当量で あり、 好ましくは 1. 0〜5. 0モル当量である。
反応溶媒としては特に限定されないが、 ベンゼン、 トルエン、 ジェチルエー テル、 テトラヒ ドロフラン （THF) 、 1， 4—ジォキサン、 t e r t—ブチル メチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 N—メチルー 2—ピロリ ド ン (NMP) 、 DMS O, メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 水など を挙げることができ、 これらは、 単独で用いても、 2種以上を併用してもよい。
反応温度は、 通常、 一 20°C〜60°Cの範囲であり、 使用する塩基、 溶媒の 種類により好まレぃ反応温度は異なるが、 一 10°C〜50°Cが好ましい。
化合物 （6) 、 塩基、 反応溶媒の添加順序、 添加方法に特に制限はない。 生成物 (14) は酢酸ェチル、 エーテル、 へキサン、 トルエンなどの有機溶 媒から抽出することにより得ることができ、 必要に応じてクロマトグラフィー、 結晶化、 蒸留などの操作により精製単離することができる。
次に、 下記一般式 （6 a) ；
Figure imgf000026_0001
で表される化合物から前記式 ( 1 3 ) で表される化合物を製造する方法について 述べる。
前記式 （6 a ) 中、 X 2、 A r 2、 * 3 、 * 4は前記に同じである。 R9として は、 アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 シリル基、 またはへテロ環があげ られる。
アルキル基としては、 炭素数 1 〜 1 8の置換もしくは無置換のものがあげら れ、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 ソプロピル基、 n—ブチル基 、 ィソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 n—ペンチル基、 ィソ ペンチル基、 n—へキシル基などを挙げることができる。 ァリール基としては炭素 数 6 〜 2 0の置換もしくは無置換のものがあげられ、 例えば、 フエニル基、 1一 ナフチル基、 2一ナフチル基、 4—メチルフエニル基、 3—メチルフエニル基、 2—メチルフエニル基、 4一ェチルフエ二ノレ基、 3—ェチノレフエニル基、 4—メ トキシフエ二ル基、 3—メ トキシフエニル基、 2—メ トキシフエ二ル基、 4一二 トロフエ二ノレ基、 4一フエ二/レフェニノレ基、 4—クロ口フエ二ノレ基、 4—ブロモ フエニル基などを挙げることができる。 ァラルキル基としては炭素数 7 〜 2 0の 置換もしくは無置換のものがあげられ、 例えば、 ベンジル基、 4ーメチルべンジ ル基、 3—メチルベンジル基、 2—メチルベンジル基、 4ーメ トキシベンジル基 、 3—メ トキシベンジル基、 2—メ トキシベンジル基、 1一フエ二ルェチノレ基、 2—フエニノレエチノレ基、 1一 ( 4一メチルフエエル) ェチノレ基、 1 - ( 4ーメ ト キシフエニル） ェチル基、 3 _フエニルプロピル基、 2—フエニルプロピル基等 を挙げることができる。 シリル基としては、 ケィ素上に炭素数 1 〜 1 8の置換も しくは無置換のアルキル基、 炭素数 6 〜 2 0の置換もしくは無置換のァリール基 、 または、 炭素数 7 〜 2 0の置換もしくは無置換のァラルキル基からそれぞれ独 立に選ばれる 0〜 3個の基が結合した基を示し、 アルキル基、 ァリール基、 ァラ ルキル基としてはそれぞれ上述の基を挙げることができ、 シリル基として例示す れば、 トリメチルシリル基、 トリェチルシリル基、 トリプロビルシリル基、 トリ イソプロビルシリル基、 t e r t一ブチルジメチルシリノレ基、 ジメチルフエニル シリル基、 ェチルジメチルシリル基、 ジメチルプロピルシリル基、 ジメチルイソ プロビルシリル基、 トリフエ二ルシリル基などを挙げることができる。
ヘテロ環としては、 置換もしくは無置換のものをあげることができ、 テトラ ヒ ドロビラニル基、 テトラヒ ドロフラ -ル基、 テトラヒ ドロチォピラニル基、 4 ーメ トキシテトラヒ ドロピラエル基、 1， 4 _ジォキサン _ 2—ィル基などを例 示することができる。
これらのうち、 好ましくは、 シリル基、 ヘテロ.環であり、 特に好ましくはシ リル基では t e r t—プチルジメチルシリル基、 ヘテロ環ではテトラヒ ドロビラ 二ノレ基である。
化合物 （6 a) から化合物 （1 3) への反応工程は、 前述した化合物 （6) から化合物 （13) への反応工程と同様な方法で実施できる。
次に、 前記式 （13) で表される化合物と下記一般式 （1 5) ；
Figure imgf000027_0001
で表される化合物を反応させて下記一般式 （1 6)
Figure imgf000027_0002
で表される化合物を製造する工程について述べる。
式 （1 6) 、 （13) 中、 Ar 2、 X2、 * 3, * 4は前記と同じである。 7, * 8は不斉炭素を表す。
前記式 （1 5) で表される化合物は例えばトリァゾールとスルホン酸クロリ ドから製造される （J. Am. C h e m. S o c . 97、 7332、 1 9 75) 式 （1 5) 中、 R 11はアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基を表す。 アル キル基としては、 炭素数 1〜18の置換もしくは無置換のものを示し、 例えばメ チル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチル基、 イソブチル 基、 s e c—ブチル基、 t e r t _ブチル基、 n—ペンチル基、 イソペンチル基 、 n—へキシル基などを挙げることができる。 ァリール基としては炭素数 6〜 2 0の置換もしくは無置換のものを示し、 例えば、 フエニル基、 1—ナフチル基、 2一ナフチル基、 4一メチルフエニル基、 3—メチルフエニル基、 2—メチルフ ェニノレ基、 4—ェチノレフエ二ノレ基、 3—ェチノレフエ二ノレ基、 4—メ トキシフエ二 ル基、 3—メ トキシフエ二ル基、 2—メ トキシフエ二ル基、 4一二トロフエニル 基、 4 _フエ二ノレフエ二ノレ基、 4 _クロ口フエ二ノレ基、 4一ブロモフエ二ノレ基な どを挙げることができる。 ァラルキル基としては炭素数 7〜20の置換もしくは 無置換のものを示し、 例えば、 ベンジル基、 4—メチルベンジル基、 3—メチル ベンジゾレ基、 2—メチルベンジル基、 4ーメ トキシベンジル基、 3—メ トキシべ ンジル基、 2—メ トキシベンジル基、 1一フエニルェチル基、 2—フエ二ルェチ ル基、 1一 (4一メチルフエニル) ェチル基、 1― (4ーメ トキシフエニル) ェ チル基、 3—フエニルプロピル基、 2—フエニルプロピル基等を挙げることがで きる。 化合物 (1 5) の使用量は、 化合物 (1 3) に対し、 1 · 0〜5. 0モル 当量であるが、 好ましくは 1. 0〜3. 0モル当量である。
前記式 (1 3) と前記式 (1 5) で表される化合物の反応は、 塩基存在下行 われる。 使用される塩基としては、 水素化ナトリウム、 水酸化テトラプチルアン モニゥム、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム 、 炭酸ナトリウム、 炭酸リチウムなどの無機塩基や酢酸ナトリウム、 酢酸力リウ ム、 酢酸リチウム、 ナトリゥムメ トキシド、 リチウムメ トキシド、 力リゥムメ ト キシド、 ナトリゥムェトキシド、 カリウム t e r t—プトキシド、 n—プチルリ チウム、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムへキサメチルジシラザン、 力 リゥムへキサメチルジシラザン、 ナトリゥムへキサメチルジシラザンが挙げられ るが、 特に好ましくは、 水素化ナトリゥム、 カリウム t e r t—ブトキシドであ る。 ，
使用される塩 ¾の量は、 化合物 （13) に対し、 1. 0〜10. 0モル当量 であり、 好ましくは 1. 0〜5. 0モル当量、 さらに好ましくは 1. 0〜3. 0 モル当量である。
反応溶媒としては特に限定されないが、 ベンゼン、 トルエン、 ジェチルエー テル、 テトラヒ ドロフラン （THF) 、 1， 4ージ才キサン、 t e r t—ブチル メチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 N—メチル一2—ピロリ ド ン （NMP) 、 DMSOなどを挙げることができ、.これらは、 単独で用いても、 2種以上を併用してもよい。
化合物 （13) 、 （15) 、 反応溶媒、 塩基の添加順序、 添加方法に特に制 限はない。
反応温度は、 通常、 _ 20°C〜60°Cの範囲であり、 使用する塩基、 溶媒の 種類により好ましい反応温度は異なるが、 0°C〜50°Cが好ましい。
生成物 （16) は酢酸ェチル、 エーテル、 へキサン、 トルエンなどの有機溶 媒から抽出することにより得ることができ、 必要に応じてクロマトグラフィー、 結晶化、 蒸留などの操作により精製単離することができる。
* 7で表される不斉炭素は R体の絶対配置を有するものであってもよいし、 S 体の絶対配置を有するものであってもよく、 同様に * 8で表される不斉炭素は R 体の絶対配置を有するものであっても、 S体の絶対配置を有するものであっても よいが、 好ましくは * 7は S体、 * 8は R体である。 次に、 下記一般式 (21) ；
Figure imgf000030_0001
で表されるハロケトン誘導体と前記式 （5) で表される化合物との反応により、 下記一般式 （19) ；
Figure imgf000030_0002
で表される光学活性ハロヒドリン誘導体を製造する工程について述べる。
式中、 R3、 X2、 A r 2、 M2は前記に同じである。 * 9、 * 10は不斉炭素 を表し、 R体の絶対配置を有するものであってもよいし、 S体の絶対配置を有す るものであっても良い。
化合物 (21) は、 例えば、 WO 9623756記載の化合物と、 市販の試 薬より合成し、 入手可能である。
本反応は、 前記式 (4) で表される化合物と前記式 (5) で表される化合物 との反応により、 前記式 （6) で表される光学活性ハロヒ ドリン誘導体を製造す る工程と、 同様な反応溶媒、 反応条件で実施出来る。 化合物 （19) の後処理、 精製、 単離についても同様である。
次に、 前記式 (1 9) で表される化合物に酸処理、 フッ素化合物処理および 水素化分解反応のうち少なくとも 1つの方法を行うことにより、 下記一般式 (2 0) ；
Figure imgf000030_0003
で表される光学活性ハロジオール誘導体に導き、 その後、 塩基で処理するか、 ま たは、 前記式 （19) で表される化合物を塩基で処理することにより得られる下 記一般式 （17) ；
Figure imgf000031_0001
で表される化合物を製造する方法について説明する。
式中、 X2、 Ar 2、 R3、 * 9， * 10は前記に同じである。 上記製造法は 、 前記式 （6) で表される化合物に酸処理、 フッ素化合物処理および水素化分解 反応の少なくとも 1つの方法を行うことにより、 前記式 (13) で表される光学 活性ハロジオール誘導体に導き、 その後、 塩基で処理するか、 または、 前記式 （ 6) で表される化合物を塩基で処理することにより前記式 (14) で表される化 合物を製造する方法と同様な反応溶媒、 反応条件で実施することができる。 後処 理、 精製、 単離工程についても同様である。
次に、 前記式 (1 7) に、 1， 2， 4-トリァゾールを反応させて下記一般 式 （18) ；
Figure imgf000031_0002
で表されるトリアゾール誘導体を製造する方法について説明する。
式中、 Ar 2、 * 9， * 10は前記に同じである。
本反応は、 塩基存在下に行われる。 用いられる塩基としては水素化ナトリウ ム、 水酸化テトラプチルアンモ-ゥム、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水 酸化カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸リチウムなどの無機塩基や 酢酸ナトリゥム、 酢酸カリゥム、 酢酸リチウム、 ナトリゥムメ トキシド、 リチウ ムメ トキシド、 力リゥムメ トキシド、 ナトリゥムェトキシド、 カリウム t e r t 一ブトキシド、 n—ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウム へキサメチルジシラザン、 カリウムへキサメチルジシラザン、 ナトリウムへキサ メチルジシラザンがあげられる。 好ましくは、 無機塩基であり、 さらに好ましく は炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸リチウムであり、 最も好ましくは炭酸力 リウムである。 - 使用される塩基の量は、 化合物 （1 7) に対し、 1. 0〜1 0. 0モル当量 であり、 好ましくは 1. 0〜5. 0モル当量である. p
反応溶媒としては特に限定されないが、 ベンゼン、 トルエン、 ジェチルエー テル、 テトラヒ ドロフラン （THF) 、 1， 4 _ジォキサン、 t e r t—プチル メチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド (DMF) 、 N—メチルー 2 -ピロリ ド ン (NMP) 、 DM SOなどを挙げることができるが、 このましくは DMF、 D MS Oであり、 さらに好ましくは DMS Oである。 これらは、 単独で用いても、 2種以上を併用してもよい。
反応温度は、 通常、 20。C〜 120°Cの範囲であり、 使用する塩基、 溶媒の 種類により好ましい反応温度は異なるが、 40°C〜100°Cが好ましい。
生成物 （18) は酢酸ェチル、 エーテル、 へキサン、 トルエンなどの有機溶 媒から抽出することにより得ることができ、 必要に応じてクロマトグラフィー、 結晶化、 蒸留などの操作により精製単離することができる。
化合物 (1 7) 、 1， 2， 4一トリァゾール、 塩基、 反応溶媒の添加方法 、 添加順序に特に制限はない。
次に、 下記一般式 （7) ；
Figure imgf000033_0001
で表されるハロケトン誘導体と前記式 （5) で表される化合物の反応により下記 一般式 (1 2) ；
Figure imgf000033_0002
で表される光学活性ハロヒ ドリン誘導体の製造工程について述べる。 Ar 2、 M 2、 * 3、 * 4は前記に同じである。
Yはハロゲン原子、 置換もしくは無置換のへテロ環を示す。
ハロゲン原子としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素 原子を挙げることができるが、 望ましくは塩素原子、 臭素原子であり、 さらに好 ましくは塩素原子である。
ヘテロ環としては、 置換されていても無置換でもよいへテロ環があげられ、 例えば、 テトラヒ ドロビラニル基、 テトラヒ ドロフラニル基、 テトラヒ ドロチェ ニル基、 ピリジル基、 ピラジル基、 ピリジミル基、 チェ-ル基、 ヒ ドロキシピリ ジル基、 ィミダゾール基、 チアゾール基、 ピラゾール基、 ピラゾロン基、 イソォ キサゾール基、 ィソチアゾール基、 ピロール基、 フラン基、 トリァゾール基など を挙げることができるが、 好ましくはトリァゾール基である。
式 （7) 中、 Zは下記一般式 （8) ；
-O-R4 (8)
[式中、 R4は水素、 アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 シリル基、 または ァシル基、 ヘテロ環を表す。 ] 下記一般式
Figure imgf000034_0001
[式中、 R5、 R。はそれぞれ独立に水素、 アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル 基、 シリル基、 ァシル基、 アルキルォキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカル ボニル基、 または、 ァリールォキシカルボ二ル基を表す。 ]
下記一般式 （1 0) ；
- S On— R7 (1 0)
[式中、 R7は水素、 アルキル基、 ァリール基またはァラルキル基を表す。 nは 0 〜 2の整数を表す。 ] '
または、 下記一般式 （1 1) ；
— CH2OR8 (1 1)
[式中、 R8は水素、 アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 シリル基、 または ァシル基、 ヘテロ環を表す。 ]を表す。
式 （8) 、 式 （9) 、 式 （10) 、 式 （1 1) において、 R R5、 R6、 R 7、 R8が表すアルキル基としては、 炭素数 1〜1 8の置換もしくは無置換のもの を示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチ ル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t一ブチル基、 n—ペンチノレ基、 ィソペンチル基、 n—へキシル基などを挙げることができる。ァラルキル基として は炭素数 7〜 20の置換もしくは無置換のものを示し、 例えば、 ベンジル基、 4 一メチルベンジル基、 3—メチルベンジル基、 2—メチルベンジル基、 4—メ ト キシベンジル基、 3—メ トキシベンジル基、 2—メ トキシベンジル基、 1—フエ ニルェチル基、 2—フエニノレエチル基、 1一 （4ーメチノレフエ二ノレ） ェチル基、 1— (4ーメ トキシフエニル） ェチル基、 3—フエニルプロピル基、 2_フエ二 ノレプロピル基等を挙げることができる。 ァリール基としては炭素数 6〜 20の置 換もしくは無置換のものを示し、 例えば、 フエニル基、 1—ナフチル基、 2—ナ フチル基、 4一メ ルフエニル基、 3—メチルフエ-ル基、 2—メチルフエニル 基、 4 _ェチルフエニル基、 3—ェチルフエ-ル基、 4—メ トキシフエ二ル基、 3—メ トキシフエ-ル基、 2—メ トキシフエ-ル基、 4—ニトロフエニル基、 4 一フエ二ノレフエ二ノレ基、 4一クロ口フエエノレ基、 4一ブロモフエ-ノレ基などを挙 げることができる。
さらに R4、 R5、 R6、 R 8が表すシリル基としては、 ケィ素上に、 炭素数 1 〜 1 8の置換もしくは無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 2 0の置換もしくは無置 換のァリール基、 または、 炭素数 7〜 2 0の置換もしくは無置換のァラルキル基 からそれぞれ独立に選ばれる 0〜 3個の基が結合した基を示し、 アルキル基、 ァ リール基、 ァラルキル基としてはそれぞれ上述の基を挙げることができ、 シリル 基として具体例を挙げればトリメチルシリル基、 ト,,リェチルシリル基、 トリプロ ビルシリル基、 トリイソプロビルシリル基、 t e r t -ブチルジメチルシリル基 、 ジメチルフヱエルシリル基、 ェチルジメチルシリル基、 ジメチルプロピルシリ ル基、 ジメチルイソプロビルシリル基、 トリフエニルシリル基などを挙げること ができる。
R4、 R5、 R K R 8が示すァシル基としては、 炭素数 1〜2 0の置換もしく は無置換のものを示し、 たとえば、 ァセチル基、 ェチルカルポニル基、 プロピル カルボニル基、 イソプロピルカルポニル基、 プチルカルポニル基、 イソプチルカ ルポニル基、 s e c—ブチルカルポニル基、 ビバロイル基、 ペンチルカルポニル 基、 イソペンチルカルボニル基、 ベンゾィル基、 4一メチルフエニルベンゾィル 基、 4ーメ トキシベンゾィル基などを挙げることができる。
また、 R5または R6が示すアルキルォキシカルボニル基としては、 炭素数 1 〜 1 8の置換もしくは無置換のアルキル基置換ォキシカルポニル基があげられ、 例えば、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロピルォキシカルボ ニル基、 イソプロピルォキシカルボ二ル基、 ブチルカルポニル基、 s e c—プチ ルカルボニル基、 イソプチルカルポニル基、 t e r t一ブチルォキシカルボニル 基、 ペンチノレォキシカノレポ二ノレ基、 イソペンチノレォキシカルボ二ノレ基、 s e c— ペンチルォキシカノレポ二ノレ基、 t e r t—ペンチノレォキシカノレポ二ノレ基、 ネオペ ンチルォキシカルボニル基などを挙げることができる。 ァラルキルォキシ力ルポ -ル基としては炭素数 7〜 2 0の置換もしくは無置換のァラルキル基置換ォキシ カルポニル基があげられ、 例えば、 ベンジルォキシカルボ-ル基、 1一フエニル ェチルォキシカルボニル基、 2 _フエニルェチルォキシカルポニル基、 4ーメチ ノレべンジルォキシカルボ二ル基、 3—メチルベンジルォキシカルポニル基、 2— メチルベンジルォキシカルボニル基、 4ーメ トキシベンジルォキシカルボニル基 、 3—メ トキシベンジルォキシカルボニル基、 2—メ トキシベンジルォキシカル ポニル基、 4一クロ口べンジルォキシカルポニル基、 3—クロ口べンジノレ才キシ カルポニル基、 2—クロ口べンジルォキシカルボ-ル基、 4一シァノベンジルォ キシカルボニル基、 3—シァノベンジルォキシカルボ二ル基、 2—シァノベンジ ルォキシカルボ二ル基、 3， 4ージメチルペンジノ ォキシカルポニル基、 2 , 4 一ジメチノレべンジノレォキシカノレポ二ノレ基、 3， 4—ジメ トキシベンジノレ才キシ力 ルポ二ル基、 2， 4—ジメ トキシベンジルォキシカルポニル基、 1一フエエルプ 口ピルォキシカルボニル基、 2—フエニルプロピルォキシカルポニル基、 3—フ ェニルプロピルォキシカルボニル基などを挙げることができる。 ァリールォキシ カルボニル基としては、 炭素数 6〜 2 0の無置換もしくは置換のァリール基置換 ォキシカルボ二ル基を示し、 例えば、 フエニルォキシカルボニル基、 1一ナフチ ノレォキシ力ノレボニル基、 2—ナフチノレオキシカルボニル基、 4一メチルフエニル ォキシカルボニル基、 3一メチルフエニルォキシカルボニル基、 2—メチルフエ ニノレオキシカノレポ二ノレ基、 4ーメ トキシフエニノレオキシカノレボニノレ基、 3—メ ト キシフエニノレオキシカノレポ二ノレ基、 2—メ トキシフエニノレオキシカノレポ二ノレ基、 4一二トロフエニノレオキシカノレポ二ノレ基、 3—二ト口フエニノレオキシカノレポ二ノレ 基、 2—ニトロフエニルォキシカノレポ二ノレ基、 4一クロ口フエニノレオキシカノレポ ニル基、 3—クロ口フエニルォキシカルポニル基、 2 _クロ口フエニルォキシカ ルポニル基、 4 _ブロモフエニルォキシカルボニル基、 3—プロモフエニノレオキ シカノレポ二ノレ基、 2—ブロモフエニノレオキシカノレポ二ノレ基、 4ーシァノフエ二ノレ 才キシカノレポ二ノレ基、 3一シァノフエニノレオキシカルボニル基、 フエニノレオキシ カルボニル基、 2—シァノフエニルォキシカルボニル基、 などを挙げることがで きる。
R4、 R 8が示すヘテロ環としては、 置換もしくは無置換のへテロ環があげら れ、 テトラヒ ドロビラニル基、 テトラヒ ドロフラニル基、 テトラヒ ドロチォビラ ニル基、 4—メ トキシテトラヒ ドロビラ-ル基、 1， 4一ジォキサン一 2—ィル 基などを例示することができる。
これらのうち、 R4 として好ましいのは、 シリル基、 ァシル基、 ヘテロ環で あり、 シリル基のなかで特に好ましくは t e r t—ブチルジメチルシリル基、 ァ シル基の中で特に好ましくはビバロイル基、 ヘテロ環で好ましくはテトラヒ ドロ ビラニル基があげられる。 とりわけ好ましくはピパロィル基である。
R5、 R6 としては特に限定されず、 上記置換基類の任意の組み合わせでよい 力 好ましくは、 R5が水素で、 R6はベンジルォキ„シ力ルポ-ル基、 t e r t— ブチルォキシカルポニル基、 または、 メチルォキシカルボニル基である。
R7として好ましくは、 メチル基、 フエニル基である。
R 8として好ましいのは、 シリル基、 ァシル基、 ヘテロ環であり、 シリル基 のなかで特に好ましくは t e r t一プチルジメチルシリル基、 ァシル基の中で特 に好ましくはビバロイル基、 ヘテロ環で好ましくはテトラヒ ドロビラニル基があ げられる。
反応は、 上で述べた化合物 ( 4 ) と化合物 ( 5 ) を反応させ化合物 ( 6 ) を 製造する工程と同様の条件で実施することができる。
次に、 下記一般式 （1 ) ；
Figure imgf000037_0001
で表されるハロヒ ドリン誘導体化合物について述べる。 X 1はハロゲン原子を表 し、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を挙げることができ るが、 好ましくは塩素原子、 臭素原子であり、 さらに好ましくは塩素原子である R 1は水素、 アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 シリル基、 ァシル基 、 またはへテロ瓌を表す。
アルキル基としては、 炭素数 1 ~ 1 8の置換もしくは無置換のものを示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 s e c—プチル基、 t e r t一ブチル基、 n—ペンチル基、 イソ ペンチル基、 n—へキシル基などを挙げることができる。 ァリール基としては、 炭素数 6〜2 0の置換もしくは無置換のものを示し、 例えば、 フヱニル基、 1一 ナフチル基、 2—ナフチル基、 4一メチルフエニル基、 3—メチルフエニル基、 2—メチノレフエ二ノレ基、 4一ェチルフエ二ノレ基、 3—ェチノレフェニル基、 4ーメ トキシフエ二ノレ基、 3—メ トキシフエ二ノレ基、 2—メ トキシフエ二ル基、 4一二 トロフエ二ノレ基、 4一フエ二ノレフエ二ノレ基、 4—クロ口フエ二ノレ基、 4—ブロモ フ； n二ル基などを挙げることができる。 ァラルキル基としては、 炭素数 7〜 2 0 の置換もしくは無置換のものを示し、 例えば、 ベンジル基、 4一メチルベンジル 基、 3 _メチルベンジル基、 2—メチルベンジル基、 4ーメ トキシベンジル基、 3—メ トキシベンジル基、 2—メ トキシベンジル基、 1一フエニルェチル基、 2 一フエニノレエチノレ基、 1 - ( 4一メチルフエ二ノレ) ェチノレ基、 1― ( 4—メ 卜キ シフエニル） ェチル基、 3—フエニルプロピル基、 2 _フエニルプロピル基等を 挙げることができる。 シリル基としては、 ケィ素上に炭素数 1〜 1 8の置換もし くは無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 2 0の置換もしくは無置換のァリール基、 または、 炭素数 7〜 2 0の置換もしくは無置換のァラルキル基からそれぞれ独立 に選ばれる 0〜 3個の基が結合した基を示し、 アルキル基、 ァリール基、 ァラル キル基としてはそれぞれ上述の基を挙げることができ、 具体的なシリル基として は、 トリメチルシリル基、 トリェチルシリル基、 トリプロビルシリル基、 トリイ ソプロビルシリル基、 t e r t—プチルジメチルシリル基、 ジメチルフェニルシ リル基、 ェチルジメチルシリル基、 ジメチルプロビルシリル基、 ジメチルイソプ 口ビルシリル基、 トリフエニルシリル基などを挙げることができる。 ァシル基と しては、 炭素数 1〜2 0の置換もしくは無置換のものを示し、 たとえば、 ァセチ ル基、 ェチルカルボ-ル基、 プロピルカルポニル基、 イソプロピルカルボニル基 、 プチルカルポ-ル基、 イソプチルカルポ-ル基、 s e c一ブチルカルボ二ノレ基 、 ピパロイル基、 ペンチルカルポニル基、 ィソペンチルカルボニル基、 ベンゾィ ル基、 4ーメチルフエニルベンゾィル基、 4ーメ トキシベンゾィル基などを挙げ ることができる。 ヘテロ環としては、 置換もしくは無置換のものを示し、 テトラ ヒドロビラ-ル基、 テトラヒ ドロフラニル基、 テトラヒ ドロチォビラ-ル基、 4 ーメ トキシテトラヒ ドロピラエル基、 1， 4一ジォキサン一 2—ィル基などを例 示することができる。
これらのうち、 好ましくは、 シリル基、 ァシル基、 ヘテロ環であり、 さらに 好ましくはシリル基の場合、 t e r t—プチルジメチルシリル基であり、 ァシル 基の場合、 ピパロィル基であり、 ヘテロ環の場合テトラヒ ドロビラ-ル基である 。 とりわけ好ましくはピパロィル基である。 ..
A r 1 としては、 炭素数 6〜2 0の置換もしくは無置換のァリール基を示し 、 例えば、 フエニル基、 1—ナフチル基、 2一ナフチル基、 4一メチルフエニル 基、 3—メチルフエニル基、 2—メチルフエニル基、 4一ェチルフエニル基、 3 一ェチルフエ二ノレ基、 4ーメ トキシフエ-ノレ基、 3—メ トキシフエ二/レ基、 2― メ トキシフエ二ノレ基、 4 一二トロフエ二ノレ基、 3—二トロフエ二ノレ基、 2—ニト 口フエ二ノレ基、 4一フエ二ノレフエニ レ基、 4一クロ口フエ二ノレ基、 4一プロモフ ェニル基、 4ーフノレオロフェニ/レ基、 3—フノレ才ロフエ二ノレ基、 2—フルオロフ ェニル基、 2 , 3—ジブノレオロフェニノレ基、 2， 4—ジブノレオロフェニル基、 2 , 5—ジフノレオロフェニノレ基、 3， 4一ジブノレオロフェニ/レ基、 2、 3ージメチ ルフエ二ル基、 2， 4ージメチルフエニル基、 3 , 4ージメチルフエニル基など を挙げることができるが、 好ましくは 4一フルオロフェニル基、 3—フルオロフ ェニノレ基、 2—フルオロフェニル基、 2， 3ージフノレオロフェニノレ基、 2， 4 - ジフゾレオ口フエ二ノレ基、 2， 5—ジフノレオロフェ二/レ基、 3， 4ージフ /レオロフ ェニル基であり、 さらに好ましくは 2， 4ージフルオロフェニル基、 2， 5—ジ フルオロフェニル基である。 * 1で表される不斉炭素は R体の絶対配置を有する ものであってもよいし、 S体の絶対配置を有するものであってもよく、 同様に * 2で表される不斉炭素は R体の絶対配置を有するものであっても、 S体の絶対配 置を有するものであってもよい。 （1 ) は本発明者らによってトリァゾール系抗 真菌剤中間体としての用途が見出された新規化合物である。
次に、 下記一般式 （2 2 ) ；
Figure imgf000040_0001
で表されるハロヒ ドリン誘導体化合物について述べる。 X 1 は前記と同じである
X 3、 X 4は、 ハロゲン原子を表し、 同一、 もしくは異なっても良い。 例えば 、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を挙げることができるが、 好ま しくは X 3， X 4がともにフッ素原子である。
R 1 2は水素、 アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 シリル基、 または、 脂肪族ァシル基を表す。
アルキル基としては、 炭素数 1 〜 1 8の置換もしくは無置換のものを示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 s e c一プチノレ基、 t e r t—ブチル基、 n一ペンチノレ基、 イソ ペンチル基、 n —へキシル基などを挙げることができる。 ァリール基としては、 炭素数 6 〜 2 0の置換もしくは無置換のものを示し、 例えば、 フヱニル基、 1一 ナフチル基、 2—ナフチル基、 4—メチルフエニル基、 3—メチルフエニル基、 2—メチノレフエ二ノレ基、 4ーェチノレフエ二ノレ基、 3—ェチノレフエ二ノレ基、 4ーメ トキシフヱ二ノレ基、 3—メ トキシフエ二ル基、 2—メ トキシフエ二ノレ基、 4一二 トロフエ二ノレ基、 4—フエ二ノレフエ二ノレ基、 4一クロ口フエ二ノレ基、 4一ブロモ フエニル基などを挙げることができる。 ァラルキル基としては、 炭素数 8 〜 2 0 の置換もしくは無置換のものを示し、 例えば、 4 _メチルベンジル基、 3—メチ ルベンジル基、 2—メチルベンジル基、 4ーメ トキシベンジル基、 3—メ トキシ ベンジル基、 2—メ トキシベンジル基、 1一フエニルェチル基、 2一フエニルェ チル基、 1一 （4一メチルフエニル） ェチル基、 1一 （4ーメ トキシフエ-ル） ェチル基、 3—フエニルプロピル基、 2—フエニルプロピル基等を挙げることが できる。 シリル基としては、 ケィ素上に炭素数 1〜1 8の僵換もしくは無置換の アルキル基、 炭素数 6〜 2 0の置換もしくは無置換のァリール基、 または、 炭素 数 7〜2 0の置換もしくは無置換のァラルキル基からそれぞれ独立に選ばれる 0 〜 3個の基が結合した基を示し、 アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基として はそれぞれ上述の基を挙げることができ、 具体的なシリル基としては、 トリメチ ルシリル基、 トリェチルシリル基、 トリプロビルシリル基、 トリイソプロビルシ リル基、 t e r t一ブチルジメチルシリル基、 ジメ.チルフヱニルシリル基、 ェチ ルジメチルシリル基、 ジメチルプロビルシリル基、 ジメチルイソプロビルシリル 基、 トリフエニルシリル基などを挙げることができる。 脂肪族ァシル基としては 、 たとえば、 ァセチル基、 ェチルカルポニル基、 プロピルカルボ二ル基、 イソプ 口ピルカルボ-ル基、 ブチルカルポニル基、 ィソブチルカルボニル基、 s e c— プチルカルポニル基、 ピパロイル基、 ペンチルカルポニル基、 イソペンチルカル ボニル基などを挙げることができる。
これらのうち、 好ましくは、 シリル基、 脂肪族ァシル基であり、 さらに好ま しくはシリル基の場合、 t e r tーブチルジメチルシリル基であり、 脂肪族ァシ ル基の場合、 ビバロイル基である。 とりわけ好ましくはビバ口ィル基である。
* 1 1で表される不斉炭素は R体の絶対配置を有するものであってもよいし 、 S体の絶対配置を有するものであってもよく、 同様に * 1 2で表される不斉炭 素は R体の絶対配置を有するものであっても、 S体の絶対配置を有するものであ つてもよいが、 好ましくは * 1 1は S体、 * 1 2は R体であり、 このような絶対 配置を有する （2 2 ) は本発明者らによってトリァゾール系抗真菌剤中間体とし ての用途が見出された新規化合物である。
次に、 下記一般式 ( 2 3 ) ；
Figure imgf000042_0001
で表されるハロヒ ドリン誘導体化合物について述べる。 X 1は前記と同じである
X 5、 X 6は、 ハロゲン原子を表し、 同一、 もしくは異なっても良い。 例えば 、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を挙げることができるが、 好ま しくは X 5， X 6がともにフッ素原子である。 '
R 1 3は水素、 アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 シリル基、 ァシル基 、 またはへテロ環を表す。
アルキル基としては、 炭素数 1〜1 8の置換もしくは無置換のものを示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t一ブチル基、 n—ペンチル基、 イソ ペンチル基、 n一^、キシル基などを挙げることができる。 ァリール基としては、 炭素数 6〜2 0の置換もしくは無置換のものを示し、 例えば、 フヱニル基、 1 _ ナフチノレ基、 2一ナフチル基、 4ーメチノレフエ二/レ基、 3—メチルフエ二ノレ基、 2—メチノレフエ二ノレ基、 4—ェチノレフエュノレ基、 3—ェチ /レフェニノレ基、 4—メ トキシフエ二ノレ基、 3—メ トキシフエ二ノレ基、 2—メ トキシフエ二ル基、 4一二 トロフエ二ノレ基、 4—フエ二ノレフエ二ノレ基、 4一クロ口フエ二ノレ基、 4一ブロモ フエニル基などを挙げることができる。 ァラルキル基としては、 炭素数 7〜2 0 の置換もしくは無置換のものを示し、 例えば、 ベンジル基、 4一メチルベンジル 基、 3—メチゾレベンジル基、 2—メチノレべンジル基、 4ーメ トキシベンジノレ基、 3—メ トキシベンジル基、 2—メ トキシベンジル基、 1一フエ二ルェチノレ基、 2 一フエニノレエチル基、 1一 ( 4一メチルフエニル) ェチル基、 1一 ( 4—メ トキ シフエニル） ェチル基、 3—フエニルプロピル基、 2—フエニルプロピル基等を 挙げることができる。 シリル基としては、 ケィ素上に炭素数 1〜1 8の置換もし くは無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 2 0の置換もしくは無置換のァリール基、 または、 炭素数 7〜 2 0の置換もしくは無置換のァラルキル基からそれぞれ独立 に選ばれる 0〜 3個の基が結合した基を示し、 アルキル基、 ァリール基、 ァラル キル基としてはそれぞれ上述の基を挙げることができ、 具体的なシリル基として は、 トリメチルシリル基、 トリェチルシリル基、 トリプロビルシリル基、 トリイ ソプロビルシリル基、 t e r t _プチルジメチルシリル基、 ジメチルフエニルシ リル基、 ェチルジメチルシリル基、 ジメチルプロビルシリル基、 ジメチルイソプ 口ビルシリル基、 トリフエニルシリル基などを挙げることができる。 ァシル基と しては、 炭素数 1〜2 0の置換もしくは無置換のも.のを示し、 たとえば、 ァセチ ル基、 ェチルカルボニル基、 プロピルカルボニル基、 イソプロピルカルボニル基 、 プチルカルボ二ノレ基、 イソブチルカルボ二ノレ基、 s e c—プチノレカノレポ二ノレ基 、 ビバ口ィノレ基、 ペンチルカルポニル基、 イソペンチルカルポ-ル基、 ベンゾィ ル基、 4一メチルフエニルベンゾィル基、 4ーメ トキシべンゾィル基などを挙げ ることができる。 ヘテロ環としては、 置換もしくは無置換のものを示し、 テトラ ヒ ドロビラニル基、 テトラヒ ドロフラエル基、 テトラヒ ドロチォビラ-ル基、 4 ーメ トキシテトラヒ ドロビラニル基、 1， 4—ジォキサンー2—^ fル基などを例 示することができる。
これらのうち、 好ましくは、 シリル基、 ァシル基、 ヘテロ環であり、 さらに 好ましくはシリル基の場合、 t e r t一プチルジメチルシリル基であり、 ァシル 基の場合、 ビバロイル基であり、 ヘテロ環の場合テトラヒ ドロピラエル基である 。 とりわけ好ましくはビバロイル基である。
* 1 3で表される不斉炭素は R体の絶対配置を有するものであってもよいし 、 S体の絶対配置を有するものであってもよく、 同様に * 1 4で表される不斉炭 素は R体の絶対配置を有するものであっても、 S体の絶対配置を有するものであ つてもよいが、 好ましくは * 1 3は S体、 * 1 4は R体であり、 このような絶対 配置を有する （2 3 ) は本発明者らによってトリァゾール系抗真菌剤中間体とし ての用途が見出された新規化合物である。 実施例
以下に例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれら実施例に 限定されるものではない。
(実施例 1 ) (R) 一 1一クロ口一 3—ヒドロキシブタン一 2—オン
(R) 一乳酸メチル 6. 2 5 g (6 Omm o 1 ) 、 クロ口酢酸ナトリゥム 1 0. 4 9 g (9 0 mm o 1 ) 、 トリェチルァミン 9. 0 9 g (9 0 mm o 1 ) 、 THF 2 5 0 m l混合物を氷冷し、 ここに塩化 t e r t—プチルマグネシゥム （ 1. 7 5 M) 1 3 7 g ( 2 4 0 mm o 1 ) 溶液を 2時間かけて滴下した。 滴下終 了後、 さらに室温で 2時間反応させた後、 反応溶液.中に濃塩酸 2 0 m 1 Z水 5 0 m lを加え、 2 5°Cで 0. 5時間攪拌した。 生成物を酢酸ェチル （2 0 0 m 1 X 2) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 無色油状 物として表題化合物を 6. 0 3 g得た （収率 8 2%) 。 — NMR (4 0 0MH z , CDC 13) δ 1. 4 6 (d, 3 H， J = 6. 3 H z ) ， 4. 3 0 ( s , 2 H ) ， 4. 5 5 (q , 1 H, J = 6. 3 H z) 。
(実施例 2 ) (R) 一 1 —クロロー 3— ( t e r t一プチルジメチルシリルォ キシ） ブタン一 2—オン
(R) 一 2— ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ) プロピオン酸ェチ ル 5. 0 0 g (2 1. 5 2 mm o 1 ) 、 クロ口酢酸ナトリウム 3. 7 6 g (3 2 • 3 mmo 1 ) 、 トリエチルァミン 2 · 1 8 g ( 2 1. 5 mm o 1 ) 、 THF 5 0 m l混合物を永冷し、 ここに塩化 t e r t一ブチルマグネシウム 3 7 m 1 ( 1 . 7 5M、 6 4. 6 mm o 1 ) 溶液を 1時間かけて滴下した。 滴下終了後、 0°C で 3時間反応させた後、 反応溶液中に 6 M塩酸 （約 2 0 m l ) を加え p H= 6. 0に調整し、 続いて 2 5 °Cで 2時間攪拌した。 生成物を酢酸ェチル （1 0 0 m l X 2) にて抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 無色 油状物として、 表題化合物を 5. 1 9 g得た （収率 1 0 0%) 。 ェ11一 NMR (4 0 0MH z , CD C 13) δ 0. 1 0 ( s , 6 H) , 0. 9 2 ( s， 9 Η) ， 1. 2 4 ( d, 3 H， J = 6. 8 H z ) ， 4. 3 5 (q, 1 H， J = 6. 8 H z ) ， 5. 5 0 (q， 2 H， J = 1 7. 0 H z ) 。
(実施例 3 ) 1—クロ口一 2— (2， 4—ジフルオロフェニル） 一3— ( t e r tーブチルジメチルシリノレオキシ) ブタン一 2—オール
窒素雰囲気下、 マグネシウム 0. 6 9 3 g ( 2 8. 5 mm o 1 ) を無水 T
HF 5 m 1に浸し、 ここに、 0°Cで 2， 4ージフルオロフェニルブロモベンゼ ン 5. 0 0 g ( 2 6. O mm o 1 ) /THF 2 1 m 1溶液を滴下した。 滴下終 了後、 0°Cでさらに 2時間攪拌した後、 さらに室温で 1時間攪拌し、 臭化 2， 4—ジフノレオロフェニノレマグネシウム （0. 6 2M) を得た。
次に、 (R) 一 1—クロロー 3— ( t e r tーブチノレジメチルシリルォキ シ） ブタン一 2—オン 0. 6 9 g (3. Omm o 1 ) の THF 5 m 1溶液を 0°C に冷却し、 ここに、 先に調製した臭化 2， 4ージフルオロフェニルマグネシウム 5. 3 m l (3. 3 mm o 1 ) を 1 5分間かけて滴下した。 滴下終了後、 さらに 2時間攪拌を続け、 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 1 O m lを添加し、 反応を停止 した。 さらに、 水 1 0m lを加え、 酢酸ェチル （2 0 m l X 2) 抽出した。 無水 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮し、 無色油状物を 1. O l g得た。 HP L C (カラム： CO SMO S I L ナカライテスク社、 移動相：ァセトニトリル/ 0. 0 1 w t %リン酸水溶液 = 7 / 3、 流速： 1. 0 m L/m i n .、 カラム温度 ： 4 0°C、 検出^： UV 2 1 0 nm, 保持時間 2 5分 （2 S,3 R) 、 2 0分 （2 R,3 R) ) にて定量分析を行い、 表題化合物を 0. 9 2 g (収率 8 9 %) 得た （ (2 S, 3 R) ： ( 2 R, 3 R) = 9 1 ： 9) 。 一 NMR (4 0 0MH z， C DC 13) ( 2 S， 3 R) δ 0. 1 0 ( s , 6 H) , 0. 9 3 ( s , 1 2 H) , 3 . 8 5 (d， 1 H, J = 1 2. 0 H z ) , 4. 0 7 (d, 1 H， J = 1 2. 0 H z ) ， 4. 3 6 (q， 1 H， J = 6. 6 H z ) ， 6. 7 7 - 6. 8 0 (m， 1 H ) ， 6. 9 1 - 6. 9 3 (m， 1 H) ， 7. 6 9 - 7. 7 1 (m， 1 H) 。
(実施例 4) 1一クロ口一 2— （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 3— ( t e r t一プチルジメチルシリルォキシ） ブタン一 2一オール
(R) _ 1一クロ口一 3— ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ) ブタン 一 2—オン 0. 69 g (3. 0 mmo 1 ) の TH F 5 m 1溶液を一 20 °Cに冷却 し、 ここに、 実施例 3と同様の方法で調製した臭化 2, 4—ジフルオロフヱニル マグネシウム溶液 5. 3m l (3. 3 mmo 1 ) を 1 5分間かけて滴下した。 滴 下終了後、 さらに 2時間攪拌を続け、 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 1 Om 1を添 加し、 反応を停止した。 さらに、 水 10m lを加え、 酢酸ェチル抽出 （20m l X 2) した。 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮し、 無色油状物を得た。 HPLCにて定量分析 （H PLC測定条件は実施例 3に同じ） を行い、 収率 68 %で表題化合物を得た。 （ （2 S, 3 R) ： (2 R, 3 R) = 9 2 : 8) 。
(実施例 5 ) 1—クロロー 2_ (2， 4ージフルオロフェニル) — 3_ ( t e r tーブチノレジメチルシリルォキシ） ブタン一 2—オール
(R) — 1一クロ口一 3— (t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） ブタン 一 2_オン 0. 69 g (3. Ommo 1 ) のトルエン 5m 1溶液を 0°Cに冷却し 、 ここに、 実施例 3と同様の方法で調整した臭化 2， 4ージフルオロフェニルマ グネシゥム溶液 5. 3m l (3. 3 mmo 1 ) を 1 5分間かけて滴下した。 滴下 終了後、 さらに 2時間攪拌を続け、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 1 Om 1を添加 し、 反応を停止した。 さらに、 水 10m lを加え、 酢酸ェチル抽出 （20m l X 2) した。 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮し、 無色油状物を得た。 H P LCにて定量分析を行い （HP LCの測定条件は実施例 3に同じ） 、 収率 94 %で表題化合物を得た。 （ （2 S， 3 R) ： (2 R, 3 R) =90 : 10) 。
(実施例 6 ) 1一クロロー 2— (2, 4—ジフルオロフェニル) ブタン一 2,
3一ジォーノレ
1一クロ口一 2— (2， 4—ジフルオロフェニル） 一 3— ( t e r t一ブチル ジメチルシリルォキシ) ブタン一 2—オール ( ( 2 S, 3 R) / ( 2 R, 3 R) = 9 1/9) 0. 45 g (1. 28 mm o 1 ) /メタノール 5 m 1溶液に、 室温 で濃塩酸 0. 25m lを加えた。 滴下終了後、 室温で 18時間攪拌を行った。 こ こに、 水 1 0 m 1を加え反応を停止し、 酢酸ェチル 2 Om 1をもちいて抽出した 。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮し無色油状の粗生成物を得 た。 HPLCを用いた定量分析により、 表題化合物を 77%収率で得た （ （2 S ， 3 R) / (2 R, 3R) ) = 90/10) (HP L C カラム ： CAPCEL L P AK C I 8 TYPE MG 資生堂、 移動相：ァセトニトリル/ 20 mMリン酸 （カリウム） 緩衝液 (p H= 2. 5) =3/7、 流速： 1. OmL/ m i η·、 カラム温度： 30°C、 検出器： UV 210 nm, 保持時間 26分 （ （2 S, 3 R) 1 7分 （2R， 3 R) ) 。 一 NMR (40 OMHz， CDC 13) (2 S， 3 R) δ 0. 98 (d, 3Η， J = 6. 6 Η ζ) , 2. 50 (b r s， 1 Η) ， 3. 21 ( s， 1 Η) ， 4. 1 1 -4. 23 (m， 3 Η) ， 6. 77- 6. 80 (m, 1 Η) ， 6. 9 1 -6. 93 (m， 1 Η) , 7. 6 9- 7. 7 1 (m, 1 Η) ： (2 R, 3 R) δ 1. 93 (d d, 3 Η, J = 6. 3， 1. 2 Η ζ ) ， 2. 25 (d， 1 Η, J = 5. 2Η ζ) ， 3. 1 5 ( s， 1 Η) ， 3. 9 6 (d, J = 1 1. OH ζ) , 4. 08 (q, 1Η.， J = 6. 3Ηζ) ， 4. 3 5 ( d, J = 1 1. 2 h ζ ) , 6. 77- 6. 80 (m, 1Η) ， 6. 9 1— 6 . 93 (m， 1 H) ， 7. 69— 7. 71 (m， 1 H) 。
(実施例 7) (2 S, 3 R) _ 1—クロ口一 2— (2， 4ージフルオロフェニ ノレ） ブタン一 2， 3ージオール
1—クロロー 2— (2， 4ージフノレオロフェニノレ) 一 3— ( t e r tーブチノレ ジメチルシリルォキシ） ブタン一 2—オール ( (2 S, 3 R) / (2 R, 3 R) =9 1/9) 0. 45 g (1. 28mmo 1 ) /THF 5m 1溶液を氷冷し、 こ こに TBAF (1. 0MTHF溶液） 1. 3 m 1を滴下した。 滴下終了後、 さら に 1. 5時間反応させた後、 さらに室温で 1 1時間反応させた。 水 10 m 1を加 えて反応を停止し、 酢酸ェチル 2 Om 1で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧濃縮し、 無色油状物の粗生成物を得た。 これを H PLCにて定 量分析を行い (H P LCの測定条件は実施例 6に同じ) 、 表題化合物を 1 5 %収 率 ( (2 S， 3 R) / (2 R, 3 R) = 91/9) で得た。
(実施例 8) 1一クロ口一 2— （2， 4—ジフルオロフェニル) ブタン一 2，
3—ジオール
1一クロロー 2— (2 , 4—ジブノレオロフェニノレ） 一 3— ( t e r tーブチノレ リルォキシ） ブタン一 2—オール ( (2 S, 3 R) / (2 R, 3 R) = 91/9) 0. 27 g (0. 77 mm o 1 ) /メタノ一ノレ 3 m 1溶液にフッ化 カリウム 0. 06 g (0. 94mmo 1 ) を加え、 10時間反応、 さらに 50 °C で 25時間反応させた。 水 5m 1を加えて反応を停止し、 酢酸ェチル 10 m lで 抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮し、 無色油状物の粗 生成物を得た。 これを HP LCにて定量分析を行い （HP LCの測定条件は実施 例 6に同じ） 、 表題化合物を 1 7%収率 （ （2 S, 3 R) / (2 R, 3 R) = 9 5/5) で得た。
(実施例 9) (2 R, 3 R) — 1, 2—エポキシ一 2— (2,4—ジフルオロフ ェニノレ） ブタン一 3—ォーレ - (2 S, 3 R) — 1—クロ口 一 2— (2， 4ージフノレオロフェニノレ) ブタン一
2, 3一ジオール 0 · 12 g (0. 45 mm o 1 ) .Zメタノール 3 m 1溶液を氷 冷し、 ここに NaOMe (28%メタノール溶液） 0. 12 g (0. 6 mm o 1 ) を加え、 2時間反応させた。 水 10m 1を加えて反応を停止し、 酢酸ェチル （ 10m l) 抽出を行った。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し粗生成物を 得た。 これをシリカゲルカラムにより精製し、 表題化合物を 0. 09 g (収率 9 6%) 得た。
(実施例 10 ) 1, 2 _エポキシ一 2— (2， 4ージフルオロフェニル) ブタ ンー 3—オール
( 2 S, 3 R) — 1一クロ口— 2— (2， 4—ジフルオロフェニル） ブタン一 2, 3一ジオール ( (2 S, 3 R) / (2 R, 3 R) =88/12) 0. 28 g (1. 2 mm o 1 ) /メタノール 3 m 1溶液を永冷し、 ここに N a OH水溶液 ( 1M) 1. 4 m 1を加え、 1 · 5時間反応させた。 水 10 m 1を加えて反応を停 止し、 酢酸ェチル (20m l) 抽出を行った。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減 圧濃縮し粗生成物を得た。 これを HP LCにて定量分析し、 表題化合物を収率 9 5% ( (2R， 3 R) / (2 S， 3 R) =88/12) で得た。 （HPLC 力 ラム ： CAPCELL PAK C 18 TYPE MG、 移動相ァセトニトリ ル /20mMリン酸 （カリウム） 緩衝液 （pH=2. 5) = 2ノ8、 流速： 1. OmL/m i n.、 カラム温度： 30°C、 検出器： UV 210 nm， 保持時間 2 8 分 （2 S, 3 R) 30分 （2R， 3 R) ) 1H— NMR (40 OMH z , CD C 13) (2 R, 3 R) δ 1 · 1 6 (d， 3 H, J = 6. 1Hz) ， 2. 80 ( d ， 1H， J =4. 4Hz) ， 3. 30 (d， 1 H， J =4. 4H z) ， 4. 09 (q, 1H， J - 6. 1 H z) ， 6. 80- 6. 93 (m， 2 H) ， 7. 32— 7. 3 7 (m， 1 H) 。
(実施例 1 1 ) (S) — 1 _クロロー 3_ ( t e r t -プチルジメチルシリル ォキシ） ブタン一 2—オン
(S) - 2 - ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ) プロピオン酸ェチル 5. 00 g (21. 52mmo 1 ) 、 クロ口酢酸ナトリウム 3. 76 g (32. 3 mm o 1 ) 、 トリェチルァ ン 2. 1 8 g (21. 5mmo 1 ) 、 THF 50 m l混合物を氷冷し、 ここに塩化 t e r t一ブチルマグネシウム 37 m 1 (1.
75M、 64. 6mmo 1 ) 溶液を 1時間かけて滴下した。 滴下終了後、 さらに 0°Cで 3時間反応させた後、 反応溶液中に 6 M塩酸 （約 2 Om l ) を加え、 pH -6. 0となるように調整し、 続いて 25 °Cで 2時間攪拌した。 生成物を酢酸ェ チル （100m I X 2) 抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 濃縮し、 無色油状物として、 表題化合物を 5. O l g得た （収率 98%) 。 1H_ NMR (40 OMH z， CDC 13) δ 0. 10 ( s， 6 H) ， 0. 92 ( s， 9 H) ， 1. 24 (d， 3H， J = 6. 8Hz) ， 4. 35 (q, 1 H， J = 6.
8 H z ) ， 5. 50 (q, 2H， J = 1 7. 0 H z ) 。
(実施例 12 ) 1 _クロ口一 2— (2, 4—ジフルオロフェニル) ー3— （t e r tーブチノレジメチノレシリノレォキシ) ブタン一 2—オール
(S) 一 1一クロロー 3— ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ) ブタン 一 2一オン 0 · 6 9 g (3. 0 mm o 1 ) のトルエン 5 m 1溶液を _ 20°Cに冷 却し、 ここに、 実施例 3と同様の方法で調製した臭化 2， 4ージフルオロフヱ二 ルマグネシウム溶液 5. 3m l (3. 3 mm o 1 ) を 1 5分間かけて滴下した。 滴下終了後、 さらに 2時間攪拌を続け、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 10m 1を 添加し、 反応を停止した。 さらに、 水 10m lを加え、 酢酸ェチル抽出 (20m 1 X 2) した。 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮し、 無色油状物を得た 。 HP LCにて定量分析を行い （HP LC測定条件は実施例 3に同じ） 、 表題化 合物を収率 9 1 %で得た。 （ （2 R， 3 S) / (2 S, 3 S) = 9 2/8) 。 1 H-NMR (40 OMH z , CDC 13) (2 R， 3 S) S O. 1 0 ( s， 6 H) ， 0. 9 2 ( s， 1 2H) , 3. 8 5 (d, 1 H， J = 1 2. OH z) , 4. 0 7 (d, 1 H， J = 1 2. OH z ) ， 4. 3 5 (q, 1 H， J = 6. 6 H z) ， 6. 7 7 - 6. 7 9 (m， 1 H) , 6. 9 3 - 6. 9 3 (m， 1 H) , 7. 6 9 - 7. 7 1 (m， 1 H) 。
(実施例 1 3 ) 1 _クロ口 _ 2— (2, 4ージフルオロフェニル) ブタン一 2 ， 3—ジオール - 1—クロ口一 2— （2， 4—ジフノレオロフェニノレ) 一 3— ( t e r tーブチノレ ジメチルシリルォキシ) ブタン一 2—オール ( (2 R, 3 S) / (2 S, 3 S) = 9 2/8) 0. 4 5 g (1. 2 8 mm o 1 ) メタノール 5 m 1溶液に、 室温 で濃塩酸 0. 2 5m lを加えた。 滴下終了後、 室温で 1 8時間攪拌を行った。 こ こに、 水 1 Om 1を加え反応を停止し、 酢酸ェチル （20m l ) 抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 減圧濃縮し無色油状の粗生成物を得た。 H P LCを用いた定量分析により （HP LC測定条件は実施例 6に同じ） 、 表題化 合物を 7 5%収率で得た ( (2 R, 3 S) / (2 S, 3 S) = 9 1/9) 。 XH- NMR (40 0MHz, CDC 13) (2 R, 3 S) δ 0. 9 8 (d， 3 H， J = 6. 6 H z) ， 2. 48 (b r s， 1 H) ， 3. 20 ( s， 1 H) , 4. 1 1— 4. 2 3 (m, 3 H) , 6. 7 7— 6. 8 0 (m， 1 H) , 6. 9 1— 6. 9 3 (m, 1 H) ， 7. 6 9 - 7. 7 1 (m， 1 H) ： (2 S， 3 S) 8 1. 9 3 ( d d， 3 H, J = 6. 3， 1. 2 H z) , 2. 2 5 (d, 1 H, J = 5. 2H z ) , 3. 1 5 ( s , 1 H) ， 3. 9 7 (d， J = 1 1. OH z) , 4. 0 6 (q ， 1 H， J = 6 · 3 H z ) ， 4. 3 5 (d， J = 1 1. 2 H z ) ， 6. 7 5 - 6 . 8 2 (m, 1 H) ， 6. 9 1 - 6. 9 3 (m， 1 H) ， 7. 6 9 - 7. 7 1 ( m， 1 H) 。
(実施例 1 4 ) (2 S,_ 3 S) 一 1 , 2—エポキシ一 2— ( 2._ 4—ジフノレオ 口フエ二/レ)—ブタン一 3—ォーノレ (2R， 3 S) 一 1一クロロー 2— (2， 4ージフノレオロフェニル) ブタン一 2 , 3—ジオール 0 · 1 2 g (0. 45 mm o 1 ) メタノール 3 m 1溶液を氷 冷し、 ここに Na OMe (28%メタノール溶液） 0. 1 2 g (0. 6 mm o 1 ) を加え、 2時間反応させた。 水 10m 1を加えて反応を停止し、 酢酸ェチル （ 10m l) 抽出を行った。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し粗生成物を 得た。 これをシリカゲルカラムにより精製し、 表題化合物を 0. 086 g (収率 96%) 得た。
(実施例 1 5 ) (R) 一 1一クロロー 3—トリメチルシリルォキシブタン一 2 一オン - (R) —乳酸ェチル 5. 0 ,0 g (42. 3 mm o 1 ) 、 クロ口酢酸ナトリウム
7. 40 g (6 3. 5mmo 1 ) 、 トリェチルァミン 4. 28 g (42. 3 mm o l ) 、 THF 50 m 1混合物を氷冷し、 ここに塩化 t e r t—ブチルマグネシ ゥム 97 g (1. 75 M、 109mmo 1 ) 溶液を 2時間かけて滴下した。 滴下 終了後、 さらに室温で 2時間反応させた後、 反応溶液中に濃塩酸 20m 1 /水 5 Om lを加え、 続いて 25°Cで 0. 5時間攒拌した。 生成物を酢酸ェチル (20 Om 1 X 2) 抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 無 色油状物を得た。
次に、 この濃縮物を THF 50m lに溶解し、 ここに TMSC 1 8. 1m l (
63. 5mmo 1 ) を氷冷下 5分かけて滴下し、 続いて同温にてトリェチルァミ ン 1 1. 8m l (84. 6 mm o 1 ) を 10分間かけて滴下した。 さらに、 1時 間反応を行ったのち、 水 8 Om lを加え、 酢酸ェチル抽出 （100m I X 2) し た。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 表題化合物を油状物として 5. 04 g (収率 6 1 %) 得た。 1 H— NMR (40 OMH z , CDC 13) δ 0. 1
7 ( s , 9 Η) ， 1. 35 (d, 3H， J = 6. OH z) ， 4. 35 (q， 1 H ， J - 6. OHz) , 4. 48 (d， 2H， 1 = 1 7. l Hz) 。
(実施例 1 6 ) 1 _クロ口一 2_ (2， 4ージフルオロフェニル） 一 3— (ト リメチノレシリノレオキシ） ブタン一 2—ォーノレ
(R) 一 1一クロ口一 3— (トリメチルシリルォキシ） ブタン一 2—オン 0. 7 g (3. 6mmo 1 ) の T H F 5 m 1溶液を 0 °Cに冷却し、 ここに、 実施例 3と 同様の方法で調製した臭化 2， 4—ジフルオロフヱエルマグネシウム溶液 5. 4 ml (0. 7M、 3. 8mmo 1 ) を 10分間かけて滴下した。 滴下終了後、 さ らに 5時間攪拌を続け、 飽和塩化アンモユウム水溶液 1 Om 1を添加し反応を停 止した。 さらに、 水 10m lを加え、 酢酸ェチル抽出 （20ml X 2) した。 無 水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮し、 1一クロロー 2— (2, 4ージフル オロフェニル） ブタン一 2、 3—ジオールとして得た。 HP LCにて定量分析を 行い （HP LC測定条件は実施例 6に同じ） 、 収率 87%であった （ （2 S， 3 R) / (2 R， 3 R) = 41/59) 。 - (実施例 1 7) 1—クロロー 2— (2, 4—ジフルオロフェ -ル） 一 3— (ト リメチルシリルォキシ） ブタン一 2—オール
(R) 一 1一クロロー 3— （トリメチルシリルォキシ） ブタン一 2—オン 0. 7 g (3. 6mmo 1 ) の TH F 5 m 1溶液を一 20 °Cに冷却し、 ここに、 実施 例 3と同様の方法で調整した臭化 2， 4ージフルオロフヱ-ルマグネシウム溶液 5. 4m 1 (0. 7M、 3. 8mmo 1 ) を 10分間かけて滴下した。 滴下終了 後、 さらに 5時間攪拌を続け、 飽和塩化アンモユウム水溶液 1 Om 1を添加し反 応を停止した。 さらに、 水 10mlを加え、 酢酸ェチル抽出 （2 Oml X 2) し た。 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮し、 無色油状物の 1—クロロー 2 一 （2， 4ージフノレオロフェニノレ） ブタン一 2、 3—ジオールとして得た。 HP LCにて定量分析を行い、 収率 79%であった （ （2 S， 3R) / (2R， 3 R ) =43/57) (H P L C測定条件は実施例 6に同じ) 。
(実施例 18 ) (R) - 1一クロ口一 3—ビバロイルォキシブタン一 2一オン (R) 一 2—ビバロイルォキシプロピオン酸メチル 32. 8 g (147mm o 1) 、 クロ口酢酸ナトリウム 30. 5 g (261. 8 mm o 1) 、 トリエチルァ ミン 26. 4 g (261. 55 mm o 1) 、 THF 400ml混合物を水冷し、 ここに塩化 t e r t—ブチルマグネシウム 299 g (1. 75M、 523. 5 m mo 1) 溶液を 3時間かけて滴下した。 滴下終了後、 さらに 25°Cで 2時間反応 させた後、 反応溶液を氷冷し、 ここに濃塩酸 45m 1 /水 20 Om 1、 次いで酢 酸ェチル 2 5 Om 1を加え、 さらに濃塩酸を加えて p H= 6. 0となるように調 整し、 2 5°Cで 1時間攪拌した。 酢酸ェチル層を分離し、 水層にさらに酢酸ェチ ル 1 5 O m 1を加えて再抽出し、 酢酸ェチル層を合わせ、 無水硫酸ナトリゥムで 乾燥した。 これを減圧濃縮し、 油状物として粗生成物を 4 2. 6 g得た。 これを HP L Cを用いた定量分析を行い、 表題化合物を 2 9. 4 g得た （収率 8 2°/0、 9 8. 7% e e ) (HP L C カラム： YMC— A 3 0 2 ヮイエムシィ社、 移 動相ァセトニトリル/ 2 OmMリン酸 （カリウム） 緩衝液 （p H= 2. 5) = 6 /4、 流速： 1. O mLZm i n.、 カラム温度： 3 0°C、 検出器： UV 2 1 0 n m， 保持時間 5分） — NMR (4 0 OMH z , CDC 13) δ 1. 2 5 ( s ， 9 H) ， 1. 4 6 (d， 1 H, J = 6. 6 H z ) ， 4. 3 0 ( s， 2 H) ， 5 . 2 7 (q， l H, J = 6. 6 H z；) 。
(実施例 1 9 ) 1一クロロー 2— ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） _ 3—ビバ ロイノレォキシプタンー 2—ォーノレ
(R) — 1—クロロー 3—ピバロイノレオキシブタン一 2—オン 0 · 4 1 g ( 2 . O mmo l ) の THF 5 m 1溶液を 0°Cに冷却し、 ここに、 実施例 3と同様の 方法で調整した臭化 2 , 4—ジフルオロフヱニルマグネシウム溶液 3. 2m l ( 0. 6 9M、 2. 2 mm o 1 ) を 5分間かけて滴下した。 滴下終了後、 さらに 1 時間攪拌を続け、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 1.0 m 1を添加し、 反応を停止し た。 さらに、 水 1 0 m lを加え、 酢酸ェチル抽出 （2 0 m l X 2) した。 無水硫 酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮し、 粗生成物を得た。 HP L Cにて定量分析 を行い、 表題化合物を収率 1 5 %で得た。 ( (2 S, 3 R) / ( 2 R, 3 R) = 9 2/8) (HP L C カラム ： YMC— A 3 0 2 ヮイエムシィ社、 移動相ァ セトニトリル /2 O mMリン酸 （カリウム） 緩衝液 (p H= 2. 5) = 6/4、 流速： 1. O mL/m i n.、 カラム温度： 3 0°C、 検出器： UV 2 1 0 nm， 保 持時間 1 0分 （2 S， 3 R) 8分 (2 R， 3 R) ) 。 一 NMR (4 0 0MH z , CDC 1 3) δ 1. 0 5 (d, 3 H, J = 6. 3 H z ) ， 1. 2 5 ( s , 9 H) ， 3. 8 6 (d, 1 H, J = l l . 5 H z ) ， 4. 1 9 (d， 1 H， 1 1. 5 H z ) , 5. 3 8 (q, 1 H， J = 6. 3 H z ) , 6. 7 7 - 6. 8 0 (m， 1 H) ， 6. 91-6. 93 (m， 1 H) ， 7. 69-7. 71 (m， 1 H)
(実施例 20 ) 1_クロ口一 2— （2， 4ージフルオロフェニル) 一 3—ピパ ロイノレォキシブタン一 2—オール
(R) 一 1一クロ口一 3—ピバロイルォキシブタン一 2—オン 0 · 41 g ( 2 . Ommo l) のトルエン 5 m 1溶液を 0°Cに冷却し、 ここに、 実施例 3と同様 の方法で調製した臭化 2, 4—ジフルオロフヱニルマグネシウム溶液 3· 2m 1 (0. 69M、 2. 2mmo 1 ) を 5分間かけて滴下した。 滴下終了後、 さらに 1時間攪拌を続け、 飽和塩化アンモユウム水溶液 1 Om lを添加し、 反応を停止 した。 さらに、 水 1 Om 1を加え、 酢酸ェチル抽出 -(2 Om 1 X 2) した。 無水 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮し、 粗生成物を 0. 54 g得た。 シリカゲ ルカラムにより精製し、 表題化合物を 0. 450 g得た （収率 71%) 。 （ （2 S, 3 R) / (2 R, 3 R) =93/7 (ジァステレオマー比は H P L Cで測定 した。 HP LC測定条件は実施例 19に同じ） ） 。
(実施例 21 ) 1一クロロー 2— （2, 4—ジフルオロフェニル） 一3—ピパ ロイノレォキシブタン一 2—ォーノレ
実施例 3と同様の方法で調製した臭化 2， 4ージフルオロフェニルマグネシゥ ム溶液 8. 9ml (0. 9M、 8. Ommo l) を 0°Cに冷却し、 ここに （R) 一 1—クロ口 _ 3—ピパロイ 7レオキシブタン一 2 _オン 0. 83 g (4. 0 mm o 1 ) のトルエン 1 Om 1溶液を 5分間かけて滴下した。 滴下終了後、 さらに 1 時間攪拌を続け、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 2 Om lを添加し、 反応を停止し た。 さらに、 水 1 Om 1を加え、 酢酸ェチル抽出 （3 Om 1 X 2) した。 無水硫 酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮し、 粗生成物を 1. 57 g得た。 HPLCに て定量分析を行い、 表題化合物を収率 94%で得た。 ( (2 S, 3R) / (2R ， 3 R) =93/7、 （ジァステレオマー比は HP LCで測定した。 HPLC測 定条件は実施例 19と同じ） ） 。
(実施例 22 ) 1—クロ口一2— (2, 4ージフルオロフェニル） 一 3—ピバロ イノレオキシブタンー 2—ォーノレ
(R) — 1—クロロー 3—ビバロイルォキシブタン一 2—オン 0 · 41 g (2 • Ommo 1 ) のトルエン 5 m 1溶液を一 20°Cに冷却し、 ここに、 実施例 3 と同様の方法で調整した臭化 2， 4—ジフルオロフヱニルマグネシウム溶液 3 . 2m 1 (0. 6 9 M、 2. 2mmo 1 ) を 5分間かけて滴下した。 滴下終了 後、 さらに 1時間攪拌を続け、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 1 Om 1を添加し 、 反応を停止した。 さらに、 水 1 0m lを加え、 酢酸ェチル抽出 （20m I X 2) した。 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮し、 粗生成物を得た。 H P LCにて定量分析を行い、 表題化合物を収率 60%で得た。 （ （2 S， 3 R ) / (2 R, 3 R) = 94/6、 （ジァステレオマー比は H P L Cで測定した 。 HP LC測定条件は実施例 1 9と同じ） ） 。 - (実施例 23 ) 1, 2—エポキシ _ 2 _ (2, 4ージフルオロフェニル） ブタ ン一 3—オール .，
1—クロロー 2— (2， 4ージフノレオロフェニノレ） - 3 - (ピパロイノレオキシ ) ブタン一 2—オール ( (2 S, 3 R) / (2 R, 3 R) =93/7) 0. 45 g (1. 4 mm o 1 ) /メタノール 3 m 1溶液を 0 °Cに冷却し、 Na OMe (2 8%メタノール溶液） 0. 33 g (1.7mmo 1 ) を加え、 1時間、 さらに室温 で 1 6時間反応させた。 水 5m 1を加えて反応を停止し、 酢酸ェチル (20m l ) 抽出を行った。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 粗生成物として 0 . 3 1 g得た。 これをシリカゲルカラムにて精製し、 表題化合物を 0. 1 1 g ( 収率 40%) 得た ( (2 R, 3 R) / (2 S, 3 R) =96/4 (ジァステレオ マー比は HP LCで測定した。 HP LC測定条件は実施例 10に同じ） ) 。
(実施例 24 ) (R) 一 1一クロ口一 3— (3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィ /レオキシ） ブタン一 2—オン
(R) — 2— (3, 4， 5， 6—テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 2一^ fルォキ シ） プロピオン酸メチル 9. 41 g (5 Ommo 1 ) 、 クロ口酢酸ナトリゥム 8 . 74 g ( 75 mm o 1 ) 、 トリェチルァミン 7. 53 g ( 75 mm o 1 ) 、 T HF 20 Om 1混合物を氷冷し、 ここに塩化 t e r t _ブチルマグネシゥム 1 9 9 g (1. 6M、 30 Ommo 1 ) 溶液を 2時間かけて滴下した。 滴下終了後、 さらに室温で 2時間反応させた後、 反応溶液を再ぴ氷冷し、 ここに水 50 m 1、 酢酸ェチル 10 Om 1を順次加え、 さらに pH=6. 0となるまで 10%塩酸を 加えた。 室温で 1時間攪拌した後、 有機層を分離し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧濃縮を行い、 粗生成物として 9. 81 g得た。 これをシリカゲルカラム により精製し、 表題化合物を 6. 79 g (収率 73%) 得た。 — NMR (40 OMH z， CDC 13) δ 1. 35 (d, 3H， J = 6. 6 H z ) ， 1. 50- 1. 55 (m， 4H) ， 1. 80- 1. 84 (m， 3H) ， 3. 42-3. 53 (m， 1 H) ， 3. 83- 3. 96 (m， 1 H) ， 4. 24 (q, 1 H， J = 6 . 8H z) ， 5. 58 (m， 2 H) 。
(実施例 25 ) 1一クロロー 2— （2, 4—ジフ-ルオロフェニル） 一3— (3 ， 4， 5， 6—テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ) ブタン一 2—才 一ノレ .
(R) — 1—クロロー 3— （3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロ _ 2H—ピラン一 2—イノレオキシ） ブタン一 2—オン 0. 413 g (2. 0 mm o 1 ) の THF 5 ml溶液を 0°Cに冷却し、 ここに、 実施例 3と同様の方法で調製した臭化 2， 4 ージフルオロフェ-ルマグネシウム溶液 2. 7 m 1 (0. 81 M、 2. 2 mm o 1) を 5分間かけて滴下した。 滴下終了後、 さらに 2時間攪拌を続け、 飽和塩化 アンモニゥム水溶液 10m 1を添加し、 反応を停止した。 さらに、 水 10m lを 加え、 酢酸ェチル抽出 (2 Om 1 X 2) した。 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮し、 無色油状物を 0. 634 g得た。 これをシリカゲルカラムにより精 製し、 表題化合物を 0. 51 g (収率 79%) 得た （ （2R， 3 R) / (2 S, 3 R) =82/18 (ジァステレオマー比は HP LCで測定した。 HPLC条件 カラム： YMC-A 302 ヮイエムシィ社、 移動相ァセトニトリル /2 Om Mリン酸 （カリウム） 緩衝液 (p H= 2. 5) =6/4、 流速： 1. OmL/m i n.、 カラム温度： 30°C、 検出器： UV 210 nm， 保持時間 15、 17分 （ 2 R, 3 R) 19、 22分 （2 S， 3R) ) ) 。 一 NMR (40 OMH z， C DC 13) (2 R, 3 R) δ 0. 87- 1. 86 (m， 10 H) ， 3. 43— 3 . 45 (m, 1 H) , 3. 81-4. 39 (m， 4 H) , 6. 77-6. 80 ( m， 1 H) ， 6. 91 -6. 93 (m， 1 H) ， 7. 69-7. 71 (m， 1 H ) ； (2 S, 3 R) δ 0. 9 5 - 1. 8 5 (m， 1 0 H) , 3. 4 2 - 3. 5 5 (m， 1H) ， 3. 8 5— 4. 9 5 (m， 4 H) ， 6. 7 7 - 6. 8 0 (m, 1 H) ， 6. 9 1 - 6. 9 3 (m， 1 H) ， 7. 6 9 - 7. 7 1 (m， 1 H) 。
(実施例 2 6 ) (2 R， 3 R) 一 1—クロ口 _ 2— (2， 4—ジフルオロフェ ニル） ブタン一 2， 3—ジオール
(2 R, 3 R) _ 1一クロ口一 2— (2， 4ージフルオロフェニル） 一 3_ ( 3， 4， 5， 6ーテトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 2—ィルォキシ) ブタン一 2— ォーノレ 0. 1 5 g (0. 4 7mmo 1 ) Zメタノーノレ 5 m 1 /p—トノレエンス ルホン酸 1水和物 0. 0 2 g混合溶液を室温で 3 0分攪拌した。 減圧濃縮し、 得 られた粗生成物をシリカゲル ラムにより精製し、 表題化合物を 0. 1 2 g (収 率 9 7 %) 得た。 .
(実施例 2 7 ) (2 S, 3 R) 一 1, 2 _エポキシ一 2— (2， 4—ジフルォ 口フエ二ノレ) ブタン一 3—ォーノ
(2 R, 3 R) 一 1一クロロー 2— (2， 4ージフルオロフェニル) ブタン一 2， 3―ジオール 1. 0 0 g (4. 2 3 mm o 1 ) Zメタノール 8 m 1溶液を氷 冷し、 ここに N a OMe (2 8%メタノール溶液) 0. 9 1 g (4. 6 5 mm o 1 ) を加え、 2時間反応させた。 水 1 0m 1を加えて反応を停止し、 酢酸ェチル
20m 1をもちいて抽出を行った。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し粗 生成物を得た。 これを HP LCにて定量分析し (H P L C測定条件は実施例 1 0 に同じ） 、 表題化合物を収率 9 7%で得た。 iH— NMR (40 OMH z , CDC 13) δ 1. 1 9 ( d， 3 H， J = 6. 3 H z ) ， 2. 2 2 ( s， 1 H) ， 2. 9 1 (d, 1 H, J =4. 9 H z ) ， 3. 2 8 (d， 1 H， J =4. 9 H z ) ， 4 . 1 1 (d, 1 H, J = 6. 3 H z ) ， 6. 8 0— 6. 9 1 (m, 2 H) ， 7.
34- 7. 3 9 (m， 1 H) 。
(実施例 2 8 ) (R) — 1一クロ口 _ 3 _ ( t e r tーブチルォキシ) ブタン 一 2—オン
(R) — 2— ( t e r tーブチルォキシ） プロピオン酸メチル 8. 0 0 g (5 0 mm o 1 ) 、 クロ口酢酸ナトリウム 8. 74 g (7 5 mm o 1 ) 、 トリェチル ァミン 7. 53 g (75 mmo 1 ) 、 THF 200m l混合物を氷冷し、 ここに 塩ィ匕 t e r t—ブチノレマグネシウム 93. 8 g ( 1. 6 M、 150 mm o 1 ) 溶 液を 2時間かけて滴下した。 滴下終了後、 さらに室温で 2時間反応させた後、 反 応溶液を再ぴ氷冷し、 ここに濃塩酸 20 m 1、 酢酸ェチル 100m lを順次加え 、 室温で 1時間攪拌した後、 有機層を分離し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧濃縮を行い、 粗生成物として 7. 35 g得た。 これをシリカゲルカラムにより 精製し、 表題化合物を 6. 66 g (収率 80%) 得た。 iH— NMR (400MH z， CDC 13) δ 1. 21 ( s， 9Η) ， 1. 35 (d， 3 H， J = 6. 6 H z) ， 4. 20 (q， 1 H， J = 6. 6H z) , 5： 50 ( s， 2 H) 。
(実施例 29 ) 1一クロ口一 2— （2， 5—ジフルオロフェニル) —3—ビバ ロイノレォキシブタン一 2—ォーノレ
2， 5—ジフノレオロブロモベンゼン 5. 79 g (30. 0 mm o 1 ) 、 マグネ シゥム 0. 759 g (31. 2 mmo 1 ) から実施例 3と同様の方法で調製した 臭化 2， 5—ジフルオロフェニルマグネシウム溶液を 0°Cに冷却し、 ここに (R ) 一 1一クロロー 3—ピパロイノレオキシプタン一 2—オン 3. 1 0 g (1 5. 0 mmo 1 ) のトルエン 1 5m 1溶液を滴下した。 滴下終了後、 さらに 1時間攪拌 を続け、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 1 Om 1を添加し、 反応を停止した。 さら に、 水 1 Om 1を加え、 酢酸ェチル抽出 （20m l X 2) した。 無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥後、.減圧濃縮し、 粗生成物を得た。 HP LCにて定量分析を行い、 表題化合物を収率 63%で得た。 ( (2 S, 3 R) / (2 R, 3 R) = 94/6 ) (HP LC カラム： ¥1^[。ー 302 ヮイエムシィ社、 移動相ァセトニト リル/ 20 mMリン酸 （カリウム） 緩衝液 (p H= 2. 5) - 6 4, 流速： 1 . OmL/m i n.、 カラム温度： 30°C、 検出器： UV 21 0 nm, 保持時間 1 7. 0分 (2 S, 3 R) 1 3分 (2 R, 3 R) ) 。 H— NMR (40 OMH z ， CDC 13) (2 S, 3 R) δ 1. 07 (d， 3 H， J = 6. 3H z) ， 1. 24 (s， 9H) ， 3. 86 (d, 1 H， J = 1 1. 5H z) ， 4. 20 (d, 1H， 1 1. 5H z) ， 5. 42 (q, 1 H, J = 6. 3 H z ) ， 7. 00— 7 • 03 (m， 2 H) ， 7. 40- 7. 44 (m, 1 H) ， 、 (2 R, 3 R) δ 1 . 03 (s， 9H) ， 1. 58 (d, 3H， J = 6. 3 H z ) ， 3. 91 (d , 1H, J = 11. 5Hz) ， 4. 28 (d, 1 H， 11. 5Hz) ， 5. 31 ( q， 1 H, J = 6. 3 H z ) , 6. 99 - 7. 02 (m， 2 H) ， 7. 26— 7 . 37 (m， 1 H)
(実施例 30 ) 1， 2—エポキシ一 2— （2， 5—ジフルオロフヱニル) ブタ ン一 3—オール
1一クロ口一 2— (2， 5—ジフルオロフェニル） 一3— （ピパロィルォキシ ) ブタン一 2—オール ( (2 S, 3 R) / (2R， 3 R) -94/6) 1. 70 g (5. 3mmo 1 ) /THF 20m l溶液を 0°Cに冷却し、 N a OMe (28 %メタノール溶液） 3， 5 g ,(1 7. 8mmo 1 ) を加え、 5時間反応させた。 1M塩酸 20m 1を加えて反応を停止し、 酢酸ェチル (30m l) 抽出を行った 。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 粗生成物として 1. 51 g得た。 これをシリカゲルカラムにて精製し、 表題化合物を 0. 838 §(収率79%)得 た ( (2 R, 3 R) / (2 S, 3 R) =98/2 (ジァステレオマー比は H P L Cで測定した。 H P L C測定条件は実施例 10に同じ。 (2 R, 3 R) 32分， (2 S, 3 R) 30分） 。 iH— NMR (40 OMH z , CDC 13) (2 R, 3 R) δ 1. 70 (d, 3H， J = 6. 6 H z ) ， 2. 80 (d, 1 H， J = 5. 1 H z ) ， 3. 34 (d, 1H， J = 5. 1 H z ) , 4. 1 7 (q, 1 H， 6. 6Hz) ， 6. 98- 7. 00 (m， 2 H) , 7. 14-7. 26 (m， 1 H) (実施例 31 ) 1—クロロー 2— （2， 4ージフルオロフェニル) 一 3— (t e r t一プチノレ才キシ) ブタン一 2—才一ノレ
(R) 一 1一クロ口一 3 - ( t e r tープチノレオキシ) ブタン一 2一オン 0 · 385 g (2. Ommo 1 ) の T H F 5 m 1溶液を 0 °Cに冷却し、 ここに、 実施 例 3と同様の方法で調製した 2， 4ージフルオロフェニルマグネシウムブロマイ ド溶液 3. 3ml (0. 68M、 2. 2 mm o 1 ) を 5分間かけて滴下した。 滴 下終了後、 さらに 1時間攪拌を続け、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 10m 1を添 加し、 反応を停止した。 さらに、 水 10mlを加え、 酢酸ェチル抽出 （20m l X 2) した。 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮し、 0. 489 gの油状 物を得た。 シリカゲルカラム精製を行い、 表題化合物を 0. 34 g (収率 58% ) 得た ( (2 S, 3 R) / (2 R, 3 R) =59/41) (ジァステレオマー比 は HPLCで測定した。 HPLC条件 カラム： YMC—A302 ヮイエムシ ィ社、 移動相ァセトニトリル/ / 2 OmMリン酸 （カリウム） 緩衝液 （pH==2. 5) -6/4, 流速： 1. OmL/m i n.、 カラム温度： 30°C、 検出器： UV 210 nm， 保持時間 8分 （2R, 3 R) 9分 （2 S， 3R) ) 。 1H— NMR (
40 OMH z , CDC ") δ 1. 15— 1. 48 (m, 12 H) ， 3. 55- 4. 31 (m， 3 H) ， 6. 77 - 6. 80 (m， 1 H) ， 6. 91 -6. 93
(m， 1 H) ， 7. 69-7. 71 (m， 1 H) 。 - (実施例 32 ) (2 R, 3 S) - 2 - (2, 4ージフルオロフェニル) 一 3— メチルー 2— [ (1 H- 1 , 2， 4—トリァゾール— 1—ィル) メチル] ォキシ ラン
DMF 3m 1中に水素化ナトリウム （ 60 %含量） 0. 21 g (5. 1 Omm o 1 ) を懸濁し、 氷冷後、 ここに (2 R,3 R) 一 1一クロ口一2— (2, 4ージ フノレオロフェニノレ） ブタン一 2， 3—ジォーノレ 0. 53 g ( 2. 19 mm o 1 ) /DMF 5 m 1溶液を加え、 1時間攪拌した。 次に、 1 - (p—トルエンスルホ ニル） - 1， 2， 4—トリアゾール 0. 64 g (2. 85 mm o 1 ) /トリァゾ ール 0. 06 g (0. 88 mmo 1 ) /DMF 3m 1溶液を加え、 反応溶液を 6 0°Cで 3時間攪拌した。 室温まで冷却し、 水 1 Οπι 1を加えて反応を停止した。 生成物を酢酸ェチル (2 Om l * 2) 抽出し、 減圧濃縮した。 これを HP Lじに て定量分析を行い、 表題化合物を 43 %収率で得た (HPLC条件 カラム ： C APCELL P AK C 18 TYPE MG 资生堂、 移動相：ァセトニト リル/ 20 mMリン酸 （カリウム） 緩衝液 (p H= 2. 5) =2/8、 流速： 1 . OmL/m i n.、 カラム温度： 30°C、 検出器： UV210 nm， 保持時間 3 7分） 。 !H-NMR (40 OMH z， CDC 13) δ 1. 64 ( d , 3H， J =
5. 6 H z) ， 3. 19 ， 1H， J = 5. 6 H z ) ， 4. 42 (d， 1 H， J = 14. 6 H z ) ， 4. 87 (d， 1 H, J=l 4. 6 H z ) ， 6. 69-6. 80 (m， 2 H) ， 6. 98 - 7. 03 (m， 1 H) ， 7. 81 ( s， 1 H) ， 7. 98 ( s， 1 H) 。
(実施例 33 ) 3.4—エポキシ一 3— (2, 5—ジフルオロフェニル） 一 2—メ チノレブタン一 1ーォーノレ
(S) 一 1—クロ口一 3—メチルー 4一ビバロイルォキシブタン一 2—オン 0 . 66 g (3. Ommo l ) の T H F 4 m 1溶液を 0 °Cに冷却し、 ここに、 実施 例 3と同様の方法で調製した臭化 2， 5—ジフルオロフヱニルマグネシウム溶液 3. 9ml (0. 86M、 3. 3 mm o 1 ) を 5分間かけて滴下した。 滴下終了 後、 さらに 1時間攪拌を続け、 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 1 Om 1を添加し、 反応を停止した。 さらに、 水 10mlを加え、 酢酸ェチル抽出 （20m I X 2) した。 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮し、 粗生成物を得た。 これをシ リカゲルカラムにより精製し、 1—クロロー 2— （2, 5—ジフルオロフェ-ル ) 一 3—メチノレー 4ーピバロイノレオキシブタン一 2—オールをジァステレオマー 混合物として 0. 50 g得た （収率 50%) 。 （ （2 S， 3 S) ： (2 R, 3 S ) = 72 : 28) (HP L C カラム ： YMC— A 302 ヮイエムシィ社、 移 動相ァセトニトリル Z2 OmMリン酸 （カリウム） 緩衝液 （p H= 2. 5) =6 /4、 流速： 1. OmL/m i n.、 カラム温度： 30°C、 検出器： UV 210 n m, 保持時間 18分 (2 S, 3 S) 20分 (2R， 3 S) ) 。 これを THF 10m lに溶かし、 氷冷下 N a OMe (28%メタノール溶液) 1. 02 g (5 . 25 mmol) を加え、 5時間反応させた。 反応生成物を酢酸ェチル抽出 (10m 1 X 2) し、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 減圧濃縮して粗生成物を得た。 こ れをシリカゲルカラムにより精製し、 表題化合物を 0. 28 g得た (収率 88 % ) 。 （HPLC カラム ： YMC— A302 ヮイエムシィ社、 移動相ァセトニ トリル / 2 OmMリン酸 （カリウム） 緩衝液 (pH= 2. 5) =3/7、 流速： 1. OmL/m i n.、 カラム温度： 30°C、 検出器： UV210 nm， 保持時間 17分 (2 R, 3 S) 18分 (2 S, 3 S) ) 。 — NMR (40 OMH z， CDC 13) (2 R, 3 S) δ 0. 97 (d、 3 H、 J = 6. 6 H z ) ， 2. 2 5 (q、 1 H、 J = 6. 6 H z) ， 2. 88 (d、 1 H、 J =4. 4Hz) 、 3 • 21 (d、 1H、 J = 4. 4Hz) 、 3. 51 (d、 2H、 J = 6. lHz) 、 6. 99- 7. 0 1 (m、 2H) 、 7. 1 3- 7. 1 7 (m、 1 H) ； (2 S, 3 S) δ 1. 27 (d、 3H、 J = 6. 6 H z ) 、 2. 14 ( q、 1 H、 J = 6 . 6 H z) 、 2. 83 (d、 2H、 J = 4. 4H z) 、 3. 1 7 (d、 1 H、 J =4. 4Hz) 、 3. 60 (d、 2H、 J = 5. 9Hz) 、 6. 99- 7. 01 (m、 2H) 、 7. 1 3_ 7. 1 7 (m、 1 H) .
(実施例 34 ) 3— （2, 5—ジフルオロフェニル） 一 2_メチル一 4—「1一 （ 1、 2, 4一 トリァゾリル） 1一 1， 3一ブタンジオール
3、 4一エポキシ一 3— (2， 5—ジブノレオロフェニノレ) 一 2 _メチルブタン 一 1—オール 0 · 44 g (2. 1 mmo 1 ) ( (2 S, 3 S) ： (2 R, 3 S) = 72 : 28) 、 1， 2, 4ートリアゾール 0. 21 g (3. 0 mm o 1 ) 、 炭 酸カリウム 0. 83 g (6. 0 mm o 1) 、 DMS.O 10m lを 80でで 2時間 反応させた。 反応生成物を酢酸ェチル抽出 （1 0m l X 2) し、 無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥後、 減圧濃縮して粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムにより 精製し、表題化合物を 0. 49 g得た (収率 83%) ( (2 S， 3 S) / (2R， 3 S) = 70/30) o (HP LC カラム ： YMC— A 302 フイエムシィ 社、 移動相ァセトニトリル /20 niMリン酸 (カリウム） 緩衝液 (pH= 2. 5) = 3/7、 流速： 1. OmL/m ί η·、 カラム温度： 30°C、 検出器： UV 2 1 0 nm, 保持時間 6分 (2 S, 3 S) 8分 (2 R, 3 S) ) 0 ー丽 R (4 0 OMH z， CDC 13) (2 S, 3 S) 8 1. 36 (d、 3H、 J=6. 8H z) , 2. 36- 2. 42 (mN 2 H) 、 3. 48- 3. 57 (m、 2 H) 、 4. 56 (d、 1H、 J = 1 3. 9Hz) 、 4. 87 (d、 2H、 J = 1 3. 9 Hz) , 5. 1 9 ( s、 1 H) 、 6. 85 - 6. 97 (m、 2 H) 、 7. 1 2— 7. 1 7 (m、 1 H) 、 7， 26 ( s、 1 H) 、 7. 90 ( s、 1 H) ； ( 2 R, 3 S) δ 0. 86 (d、 3 H、 J = 7. 1 H z ) 、 2. 35 - 2. 37 (m、 1 H) 、 3. 5 1 - 3. 54 (1 H、 b r s) 、 3. 84 (t、 1H、 J = 5. 6 Hz) ， 4. 0 (d、 1H， J = 1 1. 2 H z ) , 4. 77 (d、 1H、 J = 14. 1 H z ) ， 4. 98 (d、 1H、 J = 2. 14 (q、 1H、 J = 6. 6 Hz) 、 5. 37 ( s、 1 H) 、 6. 85 - 6. 9 7 (m、 2 H) 、 7. 1 2-7. 1 7 (m、 1 H) 、 7， 2 6 ( s、 1 H) 、 7. 9 0 ( s、 1 H) .
(製造例 1 ) (2 R， 3 S) — 2— （2, 4—ジフルオロフェ -ル） 一 3—メ チルー 2— [ ( 1 H— 1， 2, 4一トリァゾールー 1一^ fル） メチル] 才キシラ ン
( 2 R,3 R) 一 1， 2一エポキシ一 2 - (2， 4ージフルオロフエニスレ) ブタン 一 3—オール ( (2 R, 3 R) / (2 S, 3 R) = 9 0/ 1 0) 0. 2 5 g ( 1.
2 5 mm o 1 ) Zトリェチルァミ ン 0. 1 9 m l ( 1. 3 7 mm o 1 ) Z塩化メ チレン 2. 5 m 1溶液を氷冷し、 ここに塩化メタンスルホニル 0. 1 1 m l ( 1 . 3 7 mm o 1 ) を加え、 さらに 2時間反応させた。 つぎに飽和重曹水 1 0 m l を加えて反応を停止し、 酢酸^チル （2 0 m l X 2) 抽出した。 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 油状物を 0. 3 5 g得た。
つぎに DMF 1 m 1に水素化ナトリウム （6 0 %含量） 0. 1 3 g (3.5 5 m m o 1 ) を懸濁させ、 氷冷後トリアゾール 0. 2 9 g (4. 1 5 mm o 1 ) /D
MF 3 m l溶液を加え、 1 · 5時間反応させた。 ここに、 上記油状物 0. 3 5 g /DMF 3 m 1溶液を加え、 室温で 2時間、 さらに 5 0°Cで 3. 5時間反応させ た。 つぎに飽和塩化アンモニゥム水溶液 5 m 1を加えて反応を停止し、 トルエン
3 0 m lで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 黄色結晶とし て 0. 2 8 4 g得た。 これをシリカゲルカラムにて精製し、 表題化合物 ( (2 R ， 3 S) / ( 2 S, 3 S) = 9 0/ 1 0 (ジァステレオマー比は H P L Cで測定 した。 HP L C条件 カラム： CAP CE L L PAK C 1 8 TY P E M G 資生堂移動相ァセトニトリル Z 2 O mMリン酸 （カリウム） 緩衝液 (p H = 2. 5) = 2/8、 流速： 1. 0 mL/m i n.、 カラム温度： 3 0°C、 検出器： UV 2 1 0 nm, 保持時間 3 7分 （2 R， 3 S) 4 1分 (2 S, 3 S) ) ) を白 色結晶として 0. 1 8 9 g (収率 6 3 %) で得た。
この白色結晶 0. 1 7 0 gをへキサン 2m 1に懸濁させ、 5 0°Cで結晶が完全 に溶解するまで酢酸ェチルを少量ずつ加えた。 次に溶液を室温まで自然冷却し、 3時間攪拌を続けた。 析出した白色結晶をろ取し、 （2 R， 3 S) 体を得た （0 • 0 7 g) 。 (製造例 2) (2R， 3 S) — 2— (2, 4ージフルオロフェ -ル) —3—メ チルー 2— C ( 1 H- 1 , 2. 4ートリアゾールー 1一^ ル） メチル] ォキシラ ン
(2R,3 R) — 1， 2—エポキシ一 2— (2, 4—ジフルオロフェニル） ブ タン一 3—オール ( (2 R, 3 R) / (2 S, 3 R) = 93/7) 1 8. 0 g ( 90. 0 mm o 1 ) /トリェチノレアミン 10. 9 g (108 mm o 1 ) /トノレエ ン 1 5 Om 1溶液を氷冷し、 ここに塩化メタンスルホニル 1 2. 4 g (108m mo 1 ) を加え、 さらに 2時間反応させた。 水 30m l、 続いて 5 %水酸化カリ ゥム水溶液 50m 1を加えて反応を停止し、 有機相を分離した。 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 油状物を 32. 07 g得た。
N a OMe (28%メタノール溶液） 4. 2 g (.21. 6 mm o 1 ) 、 トリア ゾール 1. 5 g (21. 6 mm o 1 ) DMF 1 6m l混合液を室温で 1時間攪 拌したのち、 ここに上記、 メシル体 5. 0 g (1 8. Ommo 1 ) /DMF 1 9 m l溶液を一気に加え、 60°Cで 7時間反応させた。 次にこの反応溶液を 0°Cに 冷却し、 水 90m 1を滴下して反応を停止した。 トルエン 9 Om 1を加え、 有機 相を分離し、 水相をトルエン 9 Om 1で再抽出した。 トルエン相をあわせ、 水 9 0m lにて洗浄した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 黄色結晶とし て 4. 776 g得た。 これを H PLC分析し、 表題化合物を 3. 1 7 g (収率 7 1 %) 得た ( (2 R, 3 S) / (2 S, 3 S) =92/8 (ジァステレオマー比 は HP LCで測定した。 HP LC条件 カラム： CAPCELL PAK C 1 8 TYPE MG 資生堂移動相ァセトニトリル/ 2 OmMリン酸 （カリウム ) 緩衝液 (p H= 2. 5) = 2/8、 流速： 1. OmL/m i n.、 カラム温度： 30。C、 検出器： UV 21 0 nm, 保持時間 37分 （2R, 3 S) 41分 （2 S ， 3 S) ) 。
(製造例 3) (2R， 3 S) 一 2— （2, 5—ジフルオロフェニル） 一 3—メ チルー 2— [ (1 H- 1 , 2, 4一 トリァゾール— 1一ィル) メチル] ォキシラ ン
( 2 R,3 R) — 1， 2一エポキシ一 2 _' ( 2 , 5—ジフノレオロフェニノレ） ブ タン一 3—オール ( (2 R, 3 R) / (2 S, 3 R) - 9 3/7) 2 7. 2 g ( 1 3 5. 7 mm o 1 ) /トリェチノレアミン 1 7. 9 g ( 1 7 6. 4 mm o 1 ) / トルエン 2 2 5 m 1溶液を氷冷し、 ここに塩化メタンスルホュル 2 0. 3 g ( 1 7 6. 4mm o 1 ) を加え、 さらに 2時間反応させた。 水 4 6 m 1、 続いて 5 % 水酸化力リゥム水溶液 8 0 m lを加えて反応を停止し、 有機相を分離した。 無水 硫酸ナトリ ウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 油状物を 4 7. 9 g得た。
N a OMe ( 2 8 %メタノール溶液） 2 9. 8 g ( 1 5 4. 5 mm o 1 ) 、 トリァゾール 1 0. 7 g ( 1 5 4. 5 mm o 1 ) 、 DMF 1 1 1 m l混合液を 室温で 1時間攪拌したのち、 ここに上記粗メシル体 ·4 7. 9 g /DMF 1 3 4 m 1溶液を一気に加え、 6 0°Cで 4時間反応させた。 次にこの反応溶液を 0°Cに冷 却し、 水 6 5 0 m 1を滴下して反応を停止した。 ト.ルェン 9 0 O m 1を加え、 有 機相を分離し、 水相をトルエン 9 0 O m 1で再抽出した。 トルエン相をあわせ、 水 6 5 Om 1にて洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 黄色結 晶として 3 4. 3 g得た。 これを H P L C分析し、 表題化合物を 2 6. 4 g (収 率 8 2 %) 得た ( ( 2 R, 3 S) / (2 S, 3 S) = 9 3/ 7 (ジァステレオマ 一比は HP L Cで測定した。 HP L C条件 カラム： CAP CE L L P AK C 1 8 TY P E MG 資生堂移動相ァセトニトリル/ / 2 O mMリン酸 （力リウ ム） 緩衝液 (p H= 2. 5) = 3/ 7、 流速： 1. O mL/m i n.、 カラム温度 ： 3 0°C、 検出器： UV 2 1 0 nm， 保持時間 1 4分 （2 R， 3 S) 1 5分 （2 S, 3 S) ) ) 。 !H-NMR (4 0 OMH z， CD C ") δ 1. 6 4 (d, 3 H， J = 5. 6 H z ) ， 3. 2 0 (q, 1 H, J = 5. 6 H z ) ， 4. 4 2 (d ， 1 H, J = 1 4. 6 H z ) ， 4. 9 7 (d, 1 H， J = 1 4. 6 H z ) , 6. 7 6 - 6. 8 0 (m, 1 H) ， 6. 9 1 - 6. 9 9 (m, 2 H) , 7. 8 3 ( s ， 1 H) ， 7. 9 8 ( s， 1 H) 。
(製造例 4 ) (2 R， 3 S) - 3 - ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ
) - 2 - ( 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 1— ( 1 H— 1 , 2 , 4ー トリア ゾールー 1—ィル) ブタン一 2—才一ノレ
水素化ナトリウム (6 0 %含量) 0. 2 2 g (5. 4mm o 1 ) /DMF 3 m 1中にトリアゾール 0. 3 7 g (5. 4 mm o 1 ) を加え、 さらに （2 R, 3 S ) — 1一クロロー 2 _ ( 2， 4—ジフスレオ口フエ二ノレ） - 3 - ( t e r tーブチ ノレジメチルシリノレォキシ) ブタン一 2—オール 0. 6 3 g ( 1. 8 mm o 1 ) / DMF 1 0 m l溶液を加えた。 この反応混合物を室温で 2時間、 5 0°Cで 1 2時 間攪拌した。 水 1 Om 1を加えて反応を停止し、 酢酸ェチル （3 0m l ) 抽出し た。 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 粗生成物を得た。 これをシリカ ゲルカラムにより精製し、 表題化合物を 0. 1 8 g (収率 2 5 %) 得た。 1 H— N MR (4 0 OMH z , CD C 1 3) δ 0 · 2 2 ( s， 6 H) ， 0. 9 7 ( s， 1 2 H) ， 4. 4 2 ( d q , 1 H， J = 5. 9， 1 , 2 H z ) , 4. 5 4
( d, 1 H， J = 1. 4 H z ) , 4. 8 1 ( d , 1 H， J = 1. 4 H z ) ， 6 . 6 7 - 6. 7 8 (m， 2 H) , 7. 3 2 - 7. 3 8 (m， 1 H) ， 7. 7 1 ( s， 1 H) ， 7. 9 6 ( s， 1 H) 。
(製造例 5) ( 2 R， 3 S) — 2— ( 2 , 4ージフルオロフェニル) 一 1— (1 H- 1 , 2， 4—トリァゾール一 1一ィル） ブタン一 2 , 3—ジオール
( 2 R, 3 S) 一 3— ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 2— ( 2
， 4ージフノレオロフェニノレ） ― 1— ( 1 H— 1 , 2， 4— ト リァゾールー 1— ィル） ブタン一 2—オール 0. 1 0 g/THF 1 m 1溶液中に、 室温で TB AF (1 M) 0. 3 m lを加え、 室温で 3. 5時間携拌した。 水 5 m lを加え、 酢酸 ェチル （3 0 m l ) にて抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムにより精製し、 表題化合物を 0. 6 1 g (収率 8 7%) 得た。 — NMR (4 0 0MH z , CDC 1 3) δ 0. 9 7 ( d， 3 H, J = 6. 3 H 2 ) ， 4. 3 1 (q , 1 H， J = 6. 3 H z ) ， 4. 7 9一 4. 8 2 (m， 2 H) ， 6. 6 7 - 6. 8 1 (m， 2 H) ， 7. 3 2— 7. 3 8 (m, 1 H) ， 7. 7 2 ( s， 1 H) ， 7. 9 3 ( s， 1 H) 。 産業上の利用可能性
安価に入手容易な原料から、 簡便にかつ工業的に安全に実施可能な方法によ つて、 トリァゾール系抗真菌剤中間体を製造することができる。 また、 抗真菌剤 などの医薬品等の中間体として有用な光学活性エポキシアルコール誘導体を製造 することができる。 また、 その重要中間体化合物光学活性ハロヒ ドリン誘導体化 合物を提供することができる。

Claims

請求の範囲
1
下記一般式 （6)
Figure imgf000068_0001
(式中、 X2はハロゲン原子を表し、 R3は水素、 炭素数 1〜18の置換もしくは 無置換のアルキル基、 炭素数 6〜20の置換もしくは無置換のァリール基、 炭素 数 7〜20の置換もしくは無置換のァラルキル基、 置換もしくは無置換のシリル 基、 炭素数 1〜20の置換もしくは無置換のァシル基、 または、 置換もしくは無 置換のへテロ環を表す。 Ar 2は炭素数 6〜 20の置換もしくは無置換のァリー ル基を表す。 * 3、 * 4は不斉炭素を表す。 ） で表される化合物に酸処理、 フッ 素化合物処理および水素化分解反応のうち少なくとも 1つの方法を行うことによ り、 下記一般式 （13) ；
Figure imgf000068_0002
(式中、 X2， A r 2, * 3、 * 4は前記に同じ。 ） で表される光学活性ハロジ オール誘導体に導き、 その後、 塩基で処理するか、 または、 前記式 (6) で表さ れる化合物を塩基で処理することを特徴とする、 下記一般式 （14) ；
Figure imgf000068_0003
(式中、 A r 2は前記に同じ。 * 5、 * 6は不斉炭素を表す。 ） で表される光学 活性ェポキシアルコール誘導体の製造法。
2 .
下記一般式 （4 )
Figure imgf000069_0001
(式中、 X2はハロゲン原子を表し、 R 3は水素、 ^素数 1〜1 8の置換もしくは 無置換のアルキル基、 炭素数 6〜2 0の置換もしくは無置換のァリール基、 炭素 数 7〜2 0の置換もしくは無置換のァラルキル基、 置換もしくは無置換のシリル 基、 炭素数 1〜2 0の置換もしくは無置換のァシル基、 または、 置換もしくは無 置換のへテロ環を表す。 * 3は不斉炭素を表す。 ） で表される光学活性ハロケト ン誘導体と、 下記一般式 ( 5 ) ；
A r 2M2 ( 5 )
(式中 A r 2は炭素数 6〜 2 0の置換もしくは無置換のァリール基を表す。 M2は アルカリ金属またはハロゲン化アル力リ土類金属を表す。 ) で表される化合物を 反応させることを特徴とする下記一般式 （6 ) ；
Figure imgf000069_0002
(式中、 X2、 R A r * 3は前記に同じ。 * 4は不斉炭素を表す。 ） で表 される光学活性ハロヒドリン誘導体の製造法。 前記式 （4 ) で表される光学活性ハロケトン誘導体が、 一般式 （2 ) ；
Figure imgf000070_0001
(式中、 R 2は炭素数 1〜1 8の置換もしくは無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 2 0の置換もしくは無置換のァリール基、 または、 炭素数 7〜 2 0の置換もしく は無置換のァラルキル基を表し、 R3は水素、 炭素数1〜 1 8の置換もしくは無 置換のアルキル基、 炭素数 6〜 2 0の置換もしくは無置換のァリール基、 炭素数 7〜2 0の置換もしくは無置換のァラルキル基、 置換もしくは無置換のシリル基 、 炭素数 1〜2 0の置換もしくは無置換のァシル基、 または、 置換もしくは無置 換のヘテロ環を表す。 * 3は不斉炭素を表す。 ） で表される光学活性プロピオン 酸エステル化合物を、 一般式 （3 ) ；
X2, ヽ COOM1 (3)
(式中、 X 2は前記に同じ。 M1は水素、 アルカリ金属またはハロゲン化アル力リ 土類金属を表す。 ） で表されるハロ酢酸誘導体と塩基との反応により生じるエノ ラートと反応させた後、 酸処理を行うことにより得られたものである請求の範囲 第 2項記載の製造法。
4 .
塩基として塩化 t e r t—ブチルマグネシウムを使用する請求の範囲第 3項に 記載の製造法。
5 . ァミンの共存下、 前記式 （2 ) で表される化合物と前記式 （3 ) で表される化 合物の反応を行うことを特徴とする請求の範囲第 3項または第 4項のいずれかに 記載の製造法。 6 .
請求の範囲第 2項〜第 5項記載の方法を用いて得られる前記式 （6 ) で表され る化合物を使用することを特徴とする請求の範囲第 1項記載の製造法。
Figure imgf000071_0001
(式中、 X 2はハロゲン原子を表し、 A r 2は炭素数 6〜 2 0の置換もしくは無置 換のァリール基を表し、 * 3、 * 4は不斉炭素を表す。 尺9は炭素数1〜1 8の 置換もしくは無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 2 0の置換もしくは無置換のァリ ール基、 炭素数 7〜2 0の置換もしくは無置換のァラルキル基、 置換もしくは無 置換のシリル基、 または、 置換もしくは無置換のへテロ環を表す。 ） で表される 化合物に酸処理、 フッ素化合物処理、 および、 水秦化分解反応のうち少なくとも 1つの方法を行うことを特徴とする、 下記一般式 ( 1 3 ) ；
Figure imgf000071_0002
(式中、 X2、 Ar 2、 * 3、 * 4は前記におなじ。 ） で表される光学活性ハロジ オール誘導体の製造法。
8.
下記一般式 （1
Figure imgf000072_0001
(式中、 X 2はハロゲン原子を表し、 A r 2は炭素数 6〜20の置換もしくは無置 換のァリール基を表し、 * 3、 * 4は不斉炭素を表す。 ） で表される光学活性ハ ロジオール誘導体を、 下記一般式 （1 5) ；
Figure imgf000072_0002
(式中、 R 11は炭素数 1〜 18の置換もじくは無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 20の置換もしくは無置換のァリール基、 または、 炭素数 7〜 20の置換もしく は無置換のァラルキル基を表す。 ) で表される化合物と反応させることを特徴と する、 下記一般式 （16) ；
Figure imgf000072_0003
(式中、 A r 2は前記に同じ。 * 7、 * 8は不斉炭素を表す。 ) で表される光学 活性エポキシド誘導体の製造法。
請求の範囲第 7項の方法を用いて得られる前記式 （13) で表される化合物 を使用することを特徴とする請求の範囲第 8項記載の製造法。
下記一般式 （19)
Figure imgf000073_0001
(式中、 X2はハロゲン原子を表し、 R3は水素、 炭素数 1〜18の置換もしくは 無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 20の置換もしくは無置換のァリール基、 炭素 数 7〜20の置換もしくは無置換のァラルキル基、 置換もしくは無置換のシリル 基、 炭素数 1〜20の置換もしくは無置換のァシル基、 または、 置換もしくは無 置換のへテロ環を表す。 て 2は炭素数 6〜 20の置換もしくは無置換のァリー ル基を表す。 * 9、 * 10は不斉炭素を表す。 ） で表される化合物に酸処理、 フ ッ素化合物処理おょぴ水素化分解反応のうち少なくとも 1つの方法を行うことに より、 下記一般式 (20) ；
Figure imgf000073_0002
(式中、 X2， A r * 9、 * 10は前記に同じ） で表される光学活性ハロジォ ール誘導体に導き、 その後、 塩基で処理するか、 または、 前記式 （19) で表さ れる化合物を塩基で処理することにより得られる下記一般式 （1 7) ；
Figure imgf000074_0001
(式中、 Ar2、 * 9、 * 10は前記に同じ。 ） で表される化合物の製造法。
1
下記一般式 （21)
Figure imgf000074_0002
(式中、 X2はハロゲン原子を表し、 R3は水素、 炭素数 1〜18の置換もしくは 無置換のアルキル基、 炭素数 6〜20の置換もしくは無置換のァリール基、 炭素 数 7〜20の置換もしくは無置換のァラルキル基、 置換もしくは無置換のシリル 基、 炭素数 1〜20の置換もしくは無置換のァシル基、 または、 置換もしくは無 置換のへテロ環を表す。 * 9は不斉炭素を表す。 ) で表される光学活性ハロケト ン誘導体と、 下記一般式 (5) ；
A r 2M2 (5)
(式中 Ar 2は炭素数 6〜 20の置換もしくは無置換のァリール基を表す。 M2は アルカリ金属またはハロゲン化アルカリ土類金属を表す。 ） で表される化合物を 反応させることを特徴とする下記一般式 （19) ； 10 上 *9 (19)
(式中、 X2、 R3、 A r * 9は前記に同じ。 * 1 0は不斉炭素を表す。 ） で 表される光学活性ハロヒ ドリン誘導体の製造法。
請求の範囲第 1 1項記載の方法を用いて得られる前記式 （1 9) で表される化 合物を使用することを特徴とする請求の範囲第 1 0項記載の製造法。
1 3.
下記一般式 （1 9 a) ；
Figure imgf000075_0001
(式中、 X2はハロゲン原子を表し、 A r 2は炭素数 6〜 2 0の置換もしくは無置 換のァリール基を表し、 * 9、 * 1 0は不斉炭素を表す。 R 9は炭素数 1〜 1 8 の置換もしくは無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 20の置換もしくは無置換のァ リール基、 炭素数 7〜 20の置換もしくは無置換のァラルキル基、 置換もしくは 無置換のシリル基、 または、 置換もしくは無置換のへテロ環を表す。 ） で表され る化合物に酸処理、 フッ素化合物処理、 および、 水素化分解反応のうち少なくと も 1つの方法を行うことを特徴とする、 下記一般式 （20) ；
Figure imgf000076_0001
(式中、 X2、 Ar 2、 * 9、 * 10は俞記におなじ。 ） で表される光学活性ハロ ジオール誘導体の製造法。
14.
請求の範囲第 10項または請求の範囲第 12項のいずれかに記載の方法を用い て得られる前記式 （17) で表される化合物と 1， 2， 4—トリアゾールを反応 させることを特徴とする一般式 （18) ；
Figure imgf000076_0002
(式中、 A r 2、 * 9、 * 10は前記に同じ。 ) で表される化合物の製造法
15.
一般式 (7) ；
Figure imgf000076_0003
(式中、 Yはハロゲン原子、 または、 置換もしくは無置換のへテロ環を表す。 Z は下記一般式 （8) ； 一 O— R4 (8)
[式中、 R4は水素、 炭素数 1〜18の置換もしくは無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 20の置換もしくは無置換のァリール基、 炭素数 7〜 20の置換もしくは無 置換のァラルキル基、 置換もしくは無置換のシリル基、 炭素数 1〜20の置換も しくは無置換のァシル基、 または、 置換もしくは無置換のベテロ環表す。 ]、 下記 一般式 （9) ；
Figure imgf000077_0001
[式中、 R5、 R 6はそれぞれ 立に水素、 炭素数 1〜18の置換もしくは無置換 のアルキル基、 炭素数 6〜 20の置換もしくは無置換のァリール基、 炭素数 7〜 20の置換もしくは無置換のァラルキル基、 置換もしくは無置換のシリル基、 炭 素数 1〜20の置換もしくは無置換のァシル基、 炭素数 1〜18の置換もしくは 無置換のアルキルォキシカルボニル基、 炭素数 7〜20の置換もしくは無置換の ァラルキルォキシカルボ二ル基、 または、 炭素数 6〜20の置換もしくは無置換 のァリールォキシカルボ二ル基を表す。 ]、 または、 下記一般式 ( 10) ；
一 SOn— R7 (10)
[式中、 R7は水素または炭素数 1〜18の置換もしくは無置換のアルキル基、 炭 素数 6〜20の置換もしくは無置換のァリール基または炭素数 7〜 20の置換も しくは無置換のァラルキル基を表す。 nは 0〜2の整数を表す。 ]、 または、 下記 一般式 (11) ；
-CH2OR8 (1 1)
[式中、 R8は水素、 炭素数 1〜18の置換もしくは無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 20の置換もしくは無置換のァリール基、 炭素数 7〜 20の置換もしくは無 置換のァラルキル基、 置換もしくは無置換のシリル基、 炭素数 1〜20の置換も しくは無置換のァシル基、 または、 置換もしくは無置換のへテロ環表す。 ]、 を表 す。 * 3は不斉炭素を表す。 ) で表される化合物を、 下記一般式 (5) ； Ar 2M2 (5)
(式中、 A r 2は炭素数 6〜20の置換もしくは無置換のァリール基を表し、 M2 はアルカリ金属またはハロゲン化アルカリ土類金属を表す。 ） で表される化合物 と反応させることを特徴とする、 一般式 （12) ；
Figure imgf000078_0001
(式中、 Y、 Ar 2、 Z、 * 3は前記におなじ。 * 4は不斉炭素を表す。 ） で表 される光学活性ヒ ドロキシ化合物の製造法。
Figure imgf000078_0002
(式中、 X1はハロゲン原子を表し、 A r1は炭素数 6〜20の置換もしくは無置 換のァリール基、 R1 は水素、 炭素数 1〜 18の置換もしくは無置換のアルキル 基、 炭素数 6〜 20の置換もしくは無置換のァリール基、 炭素数 7〜 20の置換 もしくは無置換のァラルキル基、 置換もしくは無置換のシリル基、 炭素数 1〜2 0の置換もしくは無置換のァシル基、 または、 置換もしくは無置換のへテロ環を 表す。 * 1、 * 2は不斉炭素を表す。 ) で表される光学活性ハロヒ ドリン誘導体
17.
Ar 1が 2, 4—ジフノレオロフェニノレ基または 2， 5—ジフ/レオ口フエ二ノレ 基である請求の範囲第 1 6項記載のハロヒ ドリン誘導体。
1 8 .
R 1が t e r t—ブチルジメチルシリル基、 ピパロイル基、 またはテトラヒ ド ロビラニル基である請求の範囲第 1 6項または第 1 7項のいずれかに記載のハロ ヒ ドリン誘導体。
1 9 .
R 1がビバロイル基である請求の範囲第 1 6項〜第 1 8項のいずれか 1項に記 載のハロヒ ドリン誘導体。 -
2 0 .
一般式 （2 2 ) ；
Figure imgf000079_0001
(式中、 X 1、 X 3， X 4はハロゲン原子を表し、 R 1 2は水素、 炭素数 1〜 1 8の置 換もしくは無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 2 0の置換もしくは無置換のァリ一 ル基、 炭素数 8〜 2 0の置換もしくは無置換のァラルキル基、 置換もしくは無置 換のシリル基、 または、 脂肪族ァシル基を表す。 * 1 1、 * 1 2は不斉炭素を表 す。 ) で表される光学活性ハロヒ ドリン誘導体。
および X 4がフッ素である請求の範囲第 2 0項記載のハロヒ ドリン誘導体,
22.
R12が t e r tーブチルジメチルシリル基、 ビバロイル基である請求の範囲第 20項または第 21項のいずれかに記載のハロヒ ドリン誘導体。 23.
R12がビバロイル基である請求の範囲第 20項〜第 22項のいずれか 1項に記 載のハロヒ ドリン誘導体。
24.
一般式 （23) ；
Figure imgf000080_0001
(式中、 X1、 X5， X6はハロゲン原子を表し、 R13は水素、 炭素数 1〜18の置 換もしくは無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 20の置換もしくは無置換のァリ一 ル基、 炭素数 7〜 20の置換もしくは無置換のァラルキル基、 置換もしくは無置 換のシリル基、 炭素数 1〜20の置換もしくは無置換のァシル基、 または、 置換 もしくは無置換のへテロ環を表す。 * 13、 * 14は不斉炭素を表す。 ） で表さ れる光学活性ハロヒ ドリン誘導体。
25.
X5および X6がフッ素である請求の範囲第 24項記載のハロヒ ドリン誘導体。
26. R13が t e r tーブチルジメチルシリル基、 ビバロイル基、 またはテトラヒ ド 口ビラ-ル基である請求の範囲第 2 4項または第 2 5項記載のハロヒ ドリン誘導 体。
2 7 .
R 1 3がビバロイル基である請求の範囲第 2 4項〜第 2 6項のいずれか 1項に記 載のハロヒ ドリン誘導体。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010059146A (ja) * 2008-08-08 2010-03-18 Kaneka Corp エポキシトリアゾール誘導体の製造法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106608854B (zh) * 2015-10-23 2019-11-05 山东威智医药工业有限公司 艾氟康唑中间体的制备方法
EP3489215B1 (en) * 2016-07-21 2023-12-20 Kaneka Corporation Process for producing organic compound
WO2019031240A1 (ja) 2017-08-10 2019-02-14 住友化学株式会社 エポキシアルコール化合物の製造方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6056966A (ja) * 1983-08-10 1985-04-02 フアイザ−・コ−ポレ−シヨン トリアゾ−ル抗真菌剤
JPH02191262A (ja) 1988-03-04 1990-07-27 Sankyo Co Ltd トリアゾール誘導体
EP0415748A1 (en) 1989-09-01 1991-03-06 Schering Corporation Threonine derived asymmetric chemical synthesis and intermediates for making antifungal compounds
JPH08165263A (ja) 1994-12-09 1996-06-25 Eisai Co Ltd 抗真菌剤の製造方法および中間体
JPH10212287A (ja) 1997-01-31 1998-08-11 Sankyo Co Ltd エポキシトリアゾール化合物の製造法
JPH10306079A (ja) 1997-03-05 1998-11-17 Takeda Chem Ind Ltd アゾール系化合物の結晶
US6300353B1 (en) 1998-03-06 2001-10-09 Basilea Pharmaceutica Ag, A Swiss Company Azoles for treatment of fungal infections
JP2003327578A (ja) * 2002-02-15 2003-11-19 Mitsui Chemicals Inc 光学活性２−フェニル−２，３−ジヒドロキシプロピルアゾール誘導体の製造法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4584307A (en) 1983-08-10 1986-04-22 Pfizer Inc. Antifungal 2-aryl-2-hydroxy perfluoro-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) alkanones and alkanols
HUT53889A (en) 1988-03-04 1990-12-28 Sankyo Co. Ltd.,Jp Fungicides comprising triazole derivatives as active ingredient and process for producing the active ingredient
JP4193198B2 (ja) 1999-03-05 2008-12-10 味の素株式会社 α−アミノケトン類の製造方法
AU2003211498A1 (en) 2002-02-15 2003-09-04 Mitsui Chemicals, Inc. Optically active azole derivative and process for producing the same
US6884892B2 (en) * 2002-06-20 2005-04-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Production methods of epoxytriazole derivative and intermediate therefor

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6056966A (ja) * 1983-08-10 1985-04-02 フアイザ−・コ−ポレ−シヨン トリアゾ−ル抗真菌剤
JPH02191262A (ja) 1988-03-04 1990-07-27 Sankyo Co Ltd トリアゾール誘導体
EP0415748A1 (en) 1989-09-01 1991-03-06 Schering Corporation Threonine derived asymmetric chemical synthesis and intermediates for making antifungal compounds
JPH08165263A (ja) 1994-12-09 1996-06-25 Eisai Co Ltd 抗真菌剤の製造方法および中間体
JPH10212287A (ja) 1997-01-31 1998-08-11 Sankyo Co Ltd エポキシトリアゾール化合物の製造法
JPH10306079A (ja) 1997-03-05 1998-11-17 Takeda Chem Ind Ltd アゾール系化合物の結晶
US6300353B1 (en) 1998-03-06 2001-10-09 Basilea Pharmaceutica Ag, A Swiss Company Azoles for treatment of fungal infections
JP2003327578A (ja) * 2002-02-15 2003-11-19 Mitsui Chemicals Inc 光学活性２−フェニル−２，３−ジヒドロキシプロピルアゾール誘導体の製造法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. AM. CHEM. SOC., vol. 97, 1975, pages 7332
KONOSU T. ET AL: "Concise synthesis of optically active oxirane precursors for the preparation of triazole antifungals using the Friedel-Crafts reaction of (S)-2-tosyloxypropionyl chloride", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 32, no. 51, 1991, pages 7545 - 7548, XP002210963 *
SHARPLESS ET AL., SYNLETT, 1995, pages 1110 - 1112
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 42, 2001, pages 3331

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010059146A (ja) * 2008-08-08 2010-03-18 Kaneka Corp エポキシトリアゾール誘導体の製造法

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