KR20020097223A - Ｒ-1-(아릴옥시)프로판-2-올의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 널리 사용되는 항생제 레보플록사신의 합성에 있어서 유용한 중간체인 (R)-1-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)프로판-2-올의 제조방법을 제공한다. (R)-1-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)-2-트리메틸실옥시프로판의 제조방법 또한 설명되어 있다. 당해 방법은 광학 활성 Co(살렌) 촉매의 존재 하에 2,3-디플루오로-6-니트로페닐 트리메틸실릴 에테르를 사용한 (R)-프로필렌 옥사이드의 개환을 포함한다. 반응물의 트리메틸실릴 그룹은 동일 반응계 내에서 2차 알콜을 보호하는 생성물 아릴옥시 알콜로 전환된다. 분리에 의해, 트리메틸실릴 그룹이 제거되고, 생성된 위치이성질체 혼합물을 정제하여 고순도 및 고수율로 목적하는 (R)-1-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)-프로판-2-올을 수득한다.
Description
1. 기술분야
본 발명은 높은 위치선택성(regioselectivity) 및 거울상이성질선택성(enantioselectivity)을 갖는 (R)-1-아릴옥시-2-트리알킬실옥시프로판으로부터 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올을 제조하는 방법에 관한 것이다. 보다 특정적으로, 본 발명은 (R)-1-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)-2-트리메틸실옥시프로판으로부터 (R)-1-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)프로판-2-올을 제조하는 방법에 관한 것이다. (R)-1-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)프로판-2-올은 항생제 레보플록사신(Levofloxacin)의 합성에 있어서 중간체로서 유용하다.
2. 선행 기술의 설명
제이콥슨(Jacobsen) 등의 미국 특허 제5,665,890호에는 비라세미 키랄 촉매의 존재 하에 친핵체와, 예를 들어 에폭사이드와 같은 키랄 또는 프로키랄 사이클릭 기질과의 반응에 의한 입체선택성 화학적 합성이 기재되어 있다.
또한, 제이콥슨 등의 미국 특허 제5,929,232호에는 비라세미 키랄 촉매의 존재 하에 에폭사이드와 같은 사이클릭 기질의 키네틱 분할(kinetic resolution)이 기재되어 있다.
또한, 제이콥슨 등의 미국 특허 제5,663,393호 및 제5,637,739호에는 상기의 입체선택성 화학적 합성 및 키네틱 분할 반응에 있어서 유용한 촉매가 기재되어 있다.
또한, 제이콥슨 등의 미국 특허 제5,665,890호, 제5,929,232호, 제5,663,393호 및 제5,637,739호의 내용은 모두 본원에 참조문헌으로 인용된다.
아사히 글래스(Asahi Glass)의 일본 특허 제10-77934호는 1-아릴옥시-2-프로판올 유도체의 제조방법을 교시한다.
페놀을 사용한 에폭사이드의 개환은 문헌[참조: Annis and Jacobsen, J. Am. Chem. Soc., 121, 4147-4154(1999) 및 Ready and Jacobsen, J. Am. Chem. Soc, 121, 6086-6087(1999)]에 또한 기재되어 있다.
그러나, 상기 어떠한 참조문헌에도 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판[예: (R)-1-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)-2-트리메틸실옥시프로판]의 제조 및, 레보플록사신의 합성에서 중간체로서 유용한 상응하는 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올[예: (R)-1-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)프로판-2-올]로의 후속적인 전환에 대해 기재되어 있지 않다.
따라서, 본 발명은 널리 사용되는 항생제 레보플록사신의 합성에 있어 중간체로서 유용한 (R)-1-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)프로판-2-올의 제조방법을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 높은 위치 선택성 및 거울상이성질선택성을 갖는 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올의 제조방법을 포함한다. 당해 방법은,
촉매의 존재 하에 아릴 트리알킬실릴 에테르와 (R)-프로필렌 옥사이드를 접촉시켜 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 위치이성질체 혼합물(regioisomeric mixture)을 제조하는 단계;
(R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올과 (S)-2-(아릴옥시)프로판-1-올의 위치이성질체 혼합물을 제조하는데 충분한 시간 동안 특정 온도에서 산의 존재 하에 상기 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 위치이성질체 혼합물을 알콜과 접촉시키는 단계;
(R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리아릴메틸옥시프로판의 조 혼합물을 제조하는데 충분한 시간 동안 특정 온도에서 염기의 존재 하에 상기 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올과 (S)-2-(아릴옥시)프로판-1-올의 위치이성질체 혼합물을 트리아릴메틸 할라이드와 접촉시키는 단계; 및
(R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리아릴메틸옥시프로판의 조 혼합물을 증류시켜 당해 조 혼합물로부터 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올을 분리하는 단계를 포함한다.
본 발명은 추가로 높은 위치선택성 및 거울상이성질선택성을 갖는 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올의 제조방법을 포함하며, 당해 방법은,
촉매의 존재 하에 아릴 트리알킬실릴 에테르와 (R)-프로필렌 옥사이드를 접촉시켜 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 위치이성질체 혼합물을 제조하는 단계;
(R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올과 (S)-2-(아릴옥시)프로판-1-올의 위치이성질체 혼합물을 제조하는데 충분한 시간 동안 특정 온도에서 산의 존재 하에 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 위치이성질체 혼합물을 알콜과 접촉시키는 단계;
(R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리플루오로메탄설포닐옥시프로판의 조 혼합물을 제조하는데 충분한 시간 동안 특정 온도에서 염기의 존재 하에 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올과 (S)-2-(아릴옥시)프로판-1-올의 위치이성질체 혼합물을 트리플루오로메탄설포닐 할라이드, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 설폰화제와 접촉시키는 단계; 및
(R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리플루오로메탄설포닐옥시프로판의 조 혼합물을 증류시켜 당해 조 혼합물로부터 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올을 분리하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 높은 위치선택성 및 거울상이성질선택성을 갖는 (R)-1-아릴옥시-2-트릴알킬실옥시프로판의 제조방법을 포함한다. 당해 방법은 라세미 및 비라세미 촉매로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 촉매의 존재 하에 아릴 트리알킬실릴 에테르와 (R)-프로필렌 옥사이드를 접촉시켜 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 위치이성질체 혼합물을 제조하는 단계를 포함한다.
또한 본 발명은, 촉매의 존재 하에 아릴 트리알킬실릴 에테르와 (R)-프로필렌 옥사이드를 접촉시켜 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 위치이성질체 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 위치이성질체 혼합물을 포함한다.
본 발명은 추가로, 높은 위치선택성 및 거울상이성질선택성을 갖는 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판을 제조하기 위한 키네틱 분할 공정을 포함한다. 당해 공정은, 비라세미 촉매의 존재 하에 아릴 트리알킬실릴 에테르와 라세미 프로필렌 옥사이드를 접촉시켜 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 위치이성질체 혼합물을 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 추가로, 비라세미 촉매의 존재 하에 아릴 트리알킬실릴 에테르와 라세미 프로필렌 옥사이드를 접촉시켜 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 위치이성질체 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는 키네틱 분할 공정에 의해 제조되는, 위치이성질체 혼합물을 포함한다.
트리알킬실릴 그룹을 사용한 방향족 하이드록시 화합물 반응물 및 중간체 알콜 유도체의 보호는, 위치이성질체 생성물의 평형을 유도하여 목적하는 위치이성질체 수율의 손실 뿐 아니라, 거울상이성질체 순도(enantiomeric excess)의손상(erosion)을 유발하는, 예를 들어 "스마일스 재배열(Smiles Rearrangement)"과 같은 부작용을 방지한다.
레보플록사신 중간체는 C-2에서 비대칭 탄소 C*를 갖는 광학 활성 화합물이다. 당해 중간체는 하기에 나타난 바와 같이, 목적하는 거울상이성질체의 거울상이성질체 순도를 갖는 생성물을 제조하는 조건 하에 금속 착물 촉매의 존재 하에 치환된 페놀(ArOH)을 프로필렌 옥사이드와 반응시켜 제조될 수 있다:
항생제 화합물 레보플록사신은 하나의 비대칭 중심을 갖는다. 일반적으로, 이러한 중심은 1,2-디올 하이드록실의 몇가지 보호/탈보호 단계를 포함하는 우회적인 다단계 경로를 통한 (R)-프로필렌 글리콜의 결합에 의해 정해진다. 2,3,4-트리플루오로니트로벤젠을 사용한 유리 1차 알콜의 위치선택성 알킬화 후, 최종 탈보호 단계로 인해 (R)-1-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)프로판-2-올이 되고, 이는 이어서 통상적인 수단에 의해 레보플록사신으로 전환된다.
목적하는 중간체로의 보다 직접적인 경로는 2,3-디플루오로-6-니트로페놀을 사용한 (R)-프로필렌 옥사이드의 직접적인 개환이다. 이러한 형의 개환은 키랄 Co(살렌, salen) 착물에 의해 촉매화되는 것으로 나타났다. 이러한 경로에 관한문제점 중 코발트(살렌) 촉매가 100% 위치선택성으로 에폭사이드를 개환시키지 못하며, 분리하기 어려운 두개의 가능한 위치이성질체 생성물이 된다는 것이 있다.
본 공정은 촉매의 존재 하에, 예를 들어 2,3-디플루오로-6-니트로페닐 트리메틸실릴 에테르와 같은 아릴 트리알킬실릴 에테르를 사용한 (R)-프로필렌 옥사이드의 개환에 기초한다. 반응물의 트리메틸실릴 그룹은 생성물 아릴옥시 알콜로 전환되고, 이에 의해 동일 반응계 내에서 알콜 그룹이 보호되고, 이에 따라 "스마일스 재배열"을 통한 위치이성질체의 상호전환(interconversion)이 저지된다. 실릴화된 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 위치이성질체 혼합물의 분리에 의해, 트리메틸실릴 그룹이 제거되어 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올과 (S)-2-(아릴옥시)프로판-1-올의 위치이성질체 혼합물을 수득할 수 있으며, 이는 고순도 및 전체적인 고수율로 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올을 제조하기 위해 추가로 정제될 수 있다. 따라서, 레보플록사신 합성의 중간체로 유용한 목적하는 (R)-1-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)프로판-2-올은, 본 발명에 따른 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
아릴 트리알킬실릴 에테르는 방향족 하이드록시 화합물과 트리알킬실릴 유도체(예: 트리알킬실릴 할라이드, 트리알킬실릴 아지드, 트리알킬실릴 아미드, 트리알킬실릴 카복실레이트 및 트리알킬실릴 설포네이트)를 접촉시켜 제조될 수 있다. 접촉단계는 아릴 트리알킬실릴 에테르 반응물을 제조하기에 충분한 시간 동안 특정 온도에서 촉매(예: 산 또는 염기 촉매)의 존재 하에 수행될 수 있다.
바람직하게는, 아릴 트리알킬실릴 에테르 중의 아릴 그룹은 2,3-디플루오로-6-니트로페닐 그룹이다. 따라서, 아릴 트리알킬실릴 에테르는 2,3-디플루오로-6-니트로페놀 및 적절한 실릴화제로부터 제조될 수 있다.
본 발명 방법의 한가지 실시양태로, 촉매의 존재 하에 아릴 트리알킬실릴 에테르와 (R)-프로필렌 옥사이드를 접촉시켜 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 위치이성질체 혼합물을 제조한다.
바람직하게는 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 위치이성질체 혼합물 중 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판 대 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 비율이 적어도 25:1 이며, 보다 바람직하게는 적어도 30:1 이며, 가장 바람직하게는 적어도 49:1 이다.
이어서, 상기 혼합물과 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올)을, 예를 들어 할로겐화 수소, 바람직하게는 염화 수소와 같은 산의 존재 하에 접촉시킨다. 전형적으로 접촉단계는, 실릴 보호 그룹의 제거 및 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올과 (S)-2-(아릴옥시)프로판-1-올의 위치이성질체 혼합물의 제조를 위해 실온에서 약 10분 내지 2시간 동안 수행된다.
이어서, 당해 위치이성질체 혼합물과 트리아릴메틸 할라이드(예: 트리페닐메틸 클로라이드 또는 트리페닐메틸 브로마이드)를, 바람직하게는 실온에서 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 접촉시킨다. 바람직하게는, (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올 대 (S)-2-(아릴옥시)프로판-1-트리페닐메틸옥시프로판의 비율이 >100:<1인 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올과 (S)-2-(아릴옥시)프로판-1-트리페닐메틸옥시프로판의 조 혼합물이 제조될 때까지 가스 크로마토그래피에 의해 모니터링한다. 이어서, (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올과 (S)-2-(아릴옥시)프로판-1-트리페닐메틸옥시프로판의 조 혼합물을 간단히 증류하여 고수율 및 고순도의 분리된 생성물인 목적하는 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올, 즉 (R)-1-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)프로판-2-올을 수득한다.
바람직하게는, (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리페닐메틸옥시프로판의 조 혼합물에서 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올 대 미반응된 (S)-2-(아릴옥시)프로판-1-올의 비가 적어도 100:1 이상이며, 바람직하게는 증류된 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올 중의 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올과 (S)-2-(아릴옥시)프로판-1-올의 비 또한 적어도 100:1 이다.
본 발명 방법의 또다른 실시양태로, (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올과 (S)-2-(아릴옥시)프로판-1-올의 위치이성질체 혼합물은 전술한 바와 같이 제조되지만, 이어서 당해 위치이성질체 혼합물과 트리아릴메틸 할라이드를 대신하여 설폰화제를 접촉시킨다. 전술한 바와 같이 접촉단계는, 바람직하게는 실온에서 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 수행된다. 전술한 바와 같이, (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올 대 (S)-2-(아릴옥시)프로판-1-트리페닐메틸옥시프로판의 비율이 >100:<1인 조 혼합물이 제조될 때까지 가스 크로마토그래피에 의해 모니터링한다. 이어서 전술한 바와 같이, (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올과 (S)-2-(아릴옥시)프로판-1-트리페닐메틸옥시프로판의 조 혼합물을 간단히 증류하여 고수율 및 고순도의 분리된 생성물인 목적하는 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올, 즉 (R)-1-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)프로판-2-올을 수득한다.
바람직한 설폰화제는 트리플루오로메탄설폰산 무수물 및 트리플루오로메탄설포닐 할라이드[예: 트리플루오로메탄설포닐 플루오라이드 및 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드] 및 이들의 배합물을 포함한다.
상기 어느 공정 단계 중의 반응온도는 -80 내지 100℃일 수 있다. 바람직하게는, 반응온도는 약 -10 내지 30℃, 가장 바람직하게는 반응온도는 약 실온이다.
또한, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(triflic anhydride)은 위치이성질체 순도 향상 공정 단계에서 트리페닐메틸 할라이드(trityl halide) 대신 사용될 수 있다.
촉매는 에폭사이드에 따라 라세미 또는 비라세미 촉매가 될 수 있다. 에폭사이드가 라세미인 경우, 촉매는 비라세미이어야 한다. 그러나, 에폭사이드가 비라세미인 경우, 촉매는 라세미 또는 비라세미 둘다 일 수 있다. 바람직하게는, 에폭사이드가 비라세미인 경우, 촉매 또한 비라세미이다.
바람직하게는 촉매는, 예를 들어 무기염과 같은 염, 또는 적절한 리간드를 갖는 금속의 키랄 또는 비키랄 착물이다. 바람직한 금속에는 Co(II), Co(III), Mg(II), Zn(II), Al(III), Sc(III), Zr(IV), Ti(IV), Sn(II 또는 IV), La(III), Yb(III) 및 Ce(III)가 포함된다. 적절한 리간드에는 한자리, 두자리, 세자리 또는 네자리 리간드에 기초한 산소, 질소, 황, 인 및 탄소가 포함된다. 특히 바람직한 리간드는 앞서 인용된 제이콥슨 등의 미국 특허 제5,665,890호, 제5,929,232호,제5,663,393호 및 제5,637,739호에 기재된 "살렌(salen)"리간드이다.
바람직하게는 촉매는, 예를 들어 (S,S)-Co(II)(살렌)촉매, (S,S)-Co(III)(아릴옥시)(살렌)촉매 또는 이들의 혼합물과 같은 비라세미 촉매이며, 앞서 인용된 제이콥슨 등의 미국 특허 제 5,665,890호, 제5,929,232호, 제5,663,393호 및 제5,637,739호에 기재된 비라세미 촉매이다.
상기 코발트-계 촉매는 스마일스 재배열을 통해 위치이성질체의 균형을 촉매화한다는 것이 밝혀졌다. 에폭사이드의 내부적 개환이 키랄 중심을 반전시키기 때문에, 스마일스 재배열은 거울상이성질체의 형성을 유도하고, 표제 화합물의 거울상 이성질체 순도를 손상시킨다. 따라서, 당해 공정의 중요한 장점은 동일 반응계 내에서 2차 알콜의 실릴화가 스마일스 재배열 및 후속적인 거울상이성질체 순도의 손상을 예방한다는 것이다. 또한, 증류에 의한 생성물의 분리는 실릴화에 의해 촉진된다. 탈실릴화 및 정제 후, 표제 화합물, 즉 (R)-1-(아릴옥시)-프로판-2-올은 간단한 증류 단계에 의해 수득된다.
바람직한 보호 그룹은 실시예에서 나타난 바와 같은 트리메틸실릴 그룹이다. 그러나, 어떠한 트리알킬실릴 그룹도, 예를 들어 1 내지 4개의 탄소원자로 된 하나 이상의 알킬 그룹을 갖는 실릴 그룹을 포함하는 트리메틸실릴 그룹 대신 사용될 수 있다. 실릴화제로 사용하는데 적절한 바람직한 트리알킬실릴 유도체는 트리알킬실릴 할라이드, 트리알킬실릴 아지드, 트리알킬실릴 아미드, 트리알킬실릴 카복실레이트 및 트리알킬실릴 설포네이트를 포함한다. 다른 실릴화제는 당해 기술분야의 숙련가에게 또한 명확할 것이며, 따라서 상기 언급된 것과 등가로 고려된다.
다양한 치환 패턴을 갖는 다른 페놀의 트리알킬실릴 유도체도 또한 본 발명의 실시양태를 구성한다. 또한, 대체가능한 친핵체의 트리알킬실릴 유도체는 특히 트리알킬실릴 카복실레이트 에스테르 및 트리알킬실릴 설포네이트 에스테르의 사용으로 예상된다. 모든 가능한 치환 패턴의 대체가능한 에폭사이드는 개환의 위치선택성의 상당한 조절을 나타내는 키랄 촉매와 함께 본 공정에 사용될 수 있다.
라세미 에폭사이드, 특히 라세미 프로필렌 옥사이드는 또한, 높은 거울상이성질체 순도의 생성물을 제조할 수 있는 키네틱 분할에서 위치선택성 뿐 아니라 거울상이성질선택성을 조절하는 키랄 촉매와 함께 당해 공정에서 사용될 수 있다.
촉매 당량의 범위는 0.1 내지 50 mol%, 바람직한 실시양태로는 0.1 내지 1 mol%이다. 에폭사이드 당량은 1.0 내지 50 당량, 바람직한 실시양태로는 1 내지 5 당량의 범위이다.
본 발명의 방법에서 반응물인 에폭사이드는 용매로서 사용될 수 있으며, 또는 공용매(co-solvent)와 배합물로 사용될 수 있다. 에폭사이드가 용매로서 사용되는 경우, 일반적으로 과량으로 사용된다. 공용매와 배합물로 사용되는 경우, 어떠한 적절한 공용매라도 사용될 수 있다. 바람직한 공용매에는, 메틸 3급-부틸 에테르(MTBE), 디클로로메탄 및 테트라하이드로푸란이 포함된다.
본 발명은 높은 위치선택성 및 거울상이성질선택성을 갖는 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판의 제조방법을 포함한다. 당해 방법은, 촉매의 존재 하에 아릴 트리알킬실릴 에테르와 (R)-프로필렌 옥사이드를 접촉시켜 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 위치이성질체 혼합물을 제조하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한, 촉매의 존재 하에 아릴 트리알킬실릴 에테르와 (R)-프로필렌 옥사이드를 접촉시켜 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 위치이성질체 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는, 상기 공정에 의해 제조되는 위치이성질체 혼합물을 포함한다.
본 발명은 추가로, 높은 위치선택성 및 거울상이성질선택성을 갖는 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판의 제조를 위한 키네틱 분할 공정을 포함한다. 당해 공정은, 비라세미 촉매의 존재 하에 아릴 트리알킬실릴 에테르와 라세미 프로필렌 옥사이드를 접촉시켜 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 위치이성질체 혼합물을 제조하는 단계를 포함한다. 또한 본 발명은 추가로, 비라세미 촉매의 존재 하에 아릴 트리알킬실릴 에테르와 라세미 프로필렌 옥사이드를 접촉시켜 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 위치이성질체 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는 키네틱 분할 공정에 의해 제조되는 위치이성질체 혼합물을 포함한다.
대체가능한 후처리 및 분리 공정 또한 가능하고, 이는 당해 기술분야의 숙련가에게 자명하다.
A. 2,3-디플루오로-6-니트로페닐 트리메틸실릴 에테르:
디에틸 에테르(1 ℓ) 중의 2,3-디플루오로-6-니트로페놀(77.9 g, 1.0 당량, 순도 97%) 및 트리에틸아민(63.2 ㎖, 1.05 당량)의 빙냉 용액을 강한 교반과 함께 5℃ 미만의 반응온도를 유지하면서 트리메틸실릴 클로라이드(56 ㎖, 1.0 당량)를 사용하여 처리한다. 2시간 동안의 교반 후, 완전한 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과시키고, 고체를 에테르의 추가분획(3×200 ㎖)으로 세척한다. 합한 여과물을 농축시켜 황금색 오일을 수득하며, 이는 개환 반응에서 직접적으로 사용된다.
B. (R)-1-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)-2-트리메틸실옥시프로판(1):
(S,S)-Co(살렌) 촉매 3(1.40 g, 2.34 mmol, 1 mol%)를 2,3-디플루오로-6-니트로페닐 트리메틸실릴 에테르(57.7 g, 0.233 mol, 1.0 당량)과 함께 실온에서 1시간 동안 대기 하에서 교반한다. 이어서, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, (R)-프로필렌 옥사이드(23 ㎖, 0.33 mol, 1.41 당량, 매사추세츠주 보스톤에 소재한 RhodiaChiRex, Inc.로부터 구매)를 교반하면서 가한다. 플라스크 마개를 하고, 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 숙성시킨다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 레디시 갈색 오일을 수득하고, 이를 증발기(wiped film evaporator)를 통한 진공 증류에 의해 정제한다. 생성물은 옅은 황색 액체로서 분리된, (1) 및 (2)의 혼합물이다. (1):(2)의 전형적인 위치이성질체 비율은 25:1 내지 30:1 이다.
C. (R)-1-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)프로판-2-올:
상기 반응으로부터 수득된, (R)-1-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)-2-트리메틸실옥시프로판(1)과 (S)-2-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)-1-트리메틸실옥시프로판(2)의 혼합물을 0℃에서 10:1의 CH2Cl2/MeOH 200 ㎖ 중에 용해시키고, 이어서교반하면서 MeOH 중의 1M HCl 5 ㎖로 처리한다. 냉각 욕조를 옮기고, 혼합물을 30분 동안 숙성한다. (1)의 탈실릴화에 의해 형성된 (R)-1-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)프로판-2-올 및 (2)의 탈실릴화에 의해 수득된 (S)-2-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)프로판-1-올이 포함된 생성된 혼합물을 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 고진공(high vacuum) 하에서 건조시켜 용매를 제거한다. 농축 후, 잔사를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 트리페닐메틸 클로라이드[트리틸 클로라이드, 목적하지 않은 알콜 위치이성질체 (S)-2-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)프로판-1-올을 기준으로 4 당량]를 가하고, 이어서 피리딘(트리페닐메틸 클로라이드를 기준으로 1 당량)을 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 교반하고, 이어서 반응의 경과를 가스 크로마토그래피 분석에 의해 수행한다. 생성된 위치이성질체 비율, 즉(R)-1-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)프로판-2-올 대 트리페닐메틸화된 (S)-2-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)프로판-1-올이 >100:<1에 달하는 경우, 반응물을 농축건고시킨다. 유성 잔사를 전술한 바와 같이, 증발기(wiped film evaporator)를 사용하여 증류시켜 정제한다. 증류된 화합물은 (1)로부터 유래된 디실릴화된 알콜인 (R)-1-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)프로판-2-올이다. 트리페닐메틸화된 (S)-2-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)프로판-1-올, 즉 (S)-2-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)-1-트리페닐메틸옥시프로판은 증류되지 않는다. (R)-1-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)프로판-2-올을 제조하기 위한 3단계에서 전체적인 수율은 2,3-디플루오로-6-니트로페놀을 기준으로 90 내지 95%이다.
본 발명은 바람직한 실시양태에 대한 특정 참조자료를 사용하여 설명된다. 상기 설명 및 실시예는 단지 본 발명의 예시로서 이해되어야 할 것이다. 이의 다양한 대안 및 변경은, 본 발명의 본질과 범위를 벗어나지 않고 당해 분야의 숙련가에 의해 고안될 수 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 모든 대안, 변경 및 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하는 변형을 포함하는 것으로 의도된다.
Claims (35)
- 촉매의 존재 하에 아릴 트리알킬실릴 에테르와 (R)-프로필렌 옥사이드를 접촉시켜 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 위치이성질체 혼합물을 제조하는 단계;(R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올과 (S)-2-(아릴옥시)프로판-1-올의 위치이성질체 혼합물을 제조하는데 충분한 시간 동안 특정 온도에서 산의 존재 하에 상기 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 위치이성질체 혼합물을 알콜과 접촉시키는 단계;(R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리아릴메틸옥시프로판의 조 혼합물을 제조하는데 충분한 시간 동안 특정 온도에서 염기의 존재 하에 상기 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올과 (S)-2-(아릴옥시)프로판-1-올의 위치이성질체 혼합물을 트리아릴메틸 할라이드와 접촉시키는 단계; 및(R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리아릴메틸옥시프로판의 조 혼합물을 증류시켜 당해 조 혼합물로부터 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올을 분리하는 단계를 포함하는, 높은 위치선택성 및 거울상이성질선택성을 갖는 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 아릴 트리알킬실릴 에테르 중의 아릴 그룹이 2,3-디플루오로-6-니트로페닐인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 알킬 그룹이 메틸인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 촉매가 라세미 또는 비라세미 촉매인 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 촉매가 염 또는 Co(II), Co(III), Mg(II), Zn(II), Al(III), Sc(III), Zr(IV), Ti(IV), Sn(II 또는 IV), La(III), Yb(III) 및 Ce(III)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 금속의 착물인 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 비라세미 촉매가 (S,S)-Co(II)(살렌)촉매, (S,S)-Co(III)(아릴옥시)(살렌)촉매 및 이의 혼합물인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 위치이성질체 혼합물 중 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판 대 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 비율이 적어도 25:1 인 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올이 (R)-1-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)프로판-2-올인 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 알콜이 메탄올인 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 산이 염화 수소인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 트리아릴메틸 할라이드가 트리아릴메틸 클로라이드인 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 트리아릴메틸 할라이드가 트리페닐메틸 클로라이드인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 온도가 실온인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 염기가 피리딘인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올과 (S)-2-(아릴옥시)프로판-1-올의 위치이성질체 혼합물 중 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올 대 (S)-2-(아릴옥시)프로판-1-올의 비율이 적어도 25:1 인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리페닐메틸옥시프로판의 조 혼합물 중 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올 대 미반응된(S)-2-(아릴옥시)프로판-1-올의 비율이 적어도 100:1 인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 증류된 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올 중 상기 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올 대 (S)-2-(아릴옥시)프로판-1-올의 비율이 적어도 100:1 인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 아릴 트리알킬실릴 에테르가, 아릴 트리알킬실릴 에테르를 제조하기에 충분한 시간 동안 특정 온도에서 촉매의 존재 하에, 방향족 하이드록시 화합물을 트리알킬실릴 할라이드, 트리알킬실릴 아지드, 트리알킬실릴 아미드, 트리알킬실릴 카복실레이트 및 트리알킬실릴 설포네이트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 트리알킬실릴 유도체와 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 방법.
- 촉매의 존재 하에 아릴 트리알킬실릴 에테르와 (R)-프로필렌 옥사이드를 접촉시켜 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 위치이성질체 혼합물을 제조하는 단계;(R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올과 (S)-2-(아릴옥시)프로판-1-올의 위치이성질체 혼합물을 제조하는데 충분한 시간 동안 특정 온도에서 산의 존재 하에 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 위치이성질체 혼합물을 알콜과 접촉시키는 단계;(R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리플루오로메탄설포닐옥시프로판의 조 혼합물을 제조하는데 충분한 시간 동안 특정 온도에서 염기의 존재 하에 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올과 (S)-2-(아릴옥시)프로판-1-올의 위치이성질체 혼합물을 트리플루오로메탄설포닐 할라이드, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 설폰화제와 접촉시키는 단계; 및(R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리플루오로메탄설포닐옥시프로판의 조 혼합물을 증류시켜 당해 조 혼합물로부터 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올을 분리하는 단계를 포함하는, 높은 위치선택성 및 거울상이성질선택성을 갖는 (R)-1-(아릴옥시)프로판-2-올의 제조방법.
- 제19항에 있어서, 상기 트리플루오로메탄설포닐 할라이드가 트리플루오로메탄설포닐 플루오라이드, 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드 및 이의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 아릴 트리알킬실릴 에테르가, 아릴 트리알킬실릴 에테르를 제조하기에 충분한 시간 동안 특정 온도에서 촉매의 존재 하에, 방향족 하이드록시 화합물을 트리알킬실릴 할라이드, 트리알킬실릴 아지드, 트리알킬실릴 아미드, 트리알킬실릴 카복실레이트 및 트리알킬실릴 설포네이트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 트리알킬실릴 유도체와 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 방법.
- 라세미 및 비라세미 촉매로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 촉매의 존재 하에 아릴 트리알킬실릴 에테르와 (R)-프로필렌 옥사이드를 접촉시켜 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 위치이성질체 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는, 높은 위치선택성 및 거울상이성질선택성을 갖는 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판의 제조방법.
- 제22항에 있어서, 상기 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 위치이성질체 혼합물 중 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판 대 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 비율이 적어도 25:1 인 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 비율이 적어도 30:1 인 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 비율이 적어도 49:1 인 방법.
- 촉매의 존재 하에 아릴 트리알킬실릴 에테르와 (R)-프로필렌 옥사이드를 접촉시켜 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 위치이성질체 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성된 위치이성질체 혼합물.
- 비라세미 촉매의 존재 하에 아릴 트리알킬실릴 에테르와 라세미 프로필렌 옥사이드를 접촉시켜 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 위치이성질체 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는, 높은 위치선택성 및 거울상이성질선택성을 갖는 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판의 제조를 위한 키네틱 분할 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 비라세미 촉매가 염 또는 Co(II), Co(III), Mg(II), Zn(II), Al(III), Sc(III), Zr(IV), Ti(IV), Sn(II 또는 IV), La(III), Yb(III) 및 Ce(III)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 금속의 착물인 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 비라세미 촉매가 (S,S)-Co(II)(살렌)촉매, (S,S)-Co(III)(아릴옥시)(살렌)촉매 및 이의 혼합물인 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 아릴 그룹이 2,3-디플루오로-6-니트로페닐인 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 알킬 그룹이 메틸인 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 위치이성질체 혼합물 중 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판 대 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 비율이 적어도 25:1 인 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 비율이 적어도 30:1 인 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 비율이 적어도 49:1 인 방법.
- 비라세미 촉매의 존재 하에 아릴 트리알킬실릴 에테르와 라세미 프로필렌 옥사이드를 접촉시켜 (R)-1-(아릴옥시)-2-트리알킬실옥시프로판과 (S)-2-(아릴옥시)-1-트리알킬실옥시프로판의 위치이성질체 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 위치이성질체 혼합물.
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