WO2004089931A1 - Substituierte pyrazole - Google Patents

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ylmethyl
biphenyl
fluoro
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Kai Schiemann
Karl-August Ackermann
Michael Arlt
Dirk Finsinger
Oliver Schadt
Christoph Van Amsterdam
Gerd Bartoszyk
Christoph Seyfried
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    • C07D491/08—Bridged systems

Definitions

  • R 2 (CH 2 ) n Het, (CH 2 ) n Ar, cycloalkyl with 3 to 7 C atoms or CF 3l
  • R 5 H or A A unsubstituted or substituted by shark or CN straight-chain or branched alkyl or cycloalkyl having 2 to 4 carbon atoms, having 1 to 10 carbon atoms, alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, alkoxyalkyl having 2 to 10 carbon atoms or cycloalkyl 4 to 7 carbon atoms,
  • Het an organic radical containing heteroatoms in particular an unsubstituted or mono- or polysubstituted by A and / or shark, saturated, unsaturated or aromatic mono- or bicyclic heterocyclic or a linear radical containing one or two heteroatoms and having 1 to 15 carbon atoms,
  • Ar is an aromatic organic radical, in particular an unsubstituted or singly or multiply by A and / or
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5
  • the object of the invention was to find compounds which can be used for the production of medicaments. It has been found that the compounds of the formula I and their salts and solvates have very valuable pharmacological properties with good tolerability.
  • the invention relates in particular to the compounds mentioned in the examples, which have the properties and properties which are described in the present application
  • the compounds of the formula I according to the invention are particularly suitable as ligands of 5 HT receptors, in particular of 5 HT2A and / or 5HT2C receptors, and can be used in human and veterinary medicine for the prophylaxis and treatment of various diseases of the central nervous system, such as e.g. Schizophrenia, Depression, Dementia, Parkinson's Disease, Alzheimer's Disease, Lewy Bodies Dementia, Huntington's, Tourette's Syndrome, Anxiety, Learning and
  • the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts or solvates are particularly preferred for the preparation of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of psychoses, neurological disorders, amyotrophic lateral skierosis, eating disorders such as bulimia, nervous anorexia, premenstrual syndrome and / or positive influence on obsessive-compulsive disorder (OCD).
  • psychoses neurological disorders, amyotrophic lateral skierosis, eating disorders such as bulimia, nervous anorexia, premenstrual syndrome and / or positive influence on obsessive-compulsive disorder (OCD).
  • OCD obsessive-compulsive disorder
  • the compounds have a central nervous system.
  • the compounds have a strong affinity for 5-HT 2A receptors, furthermore they show 5-HT 2A receptor antagonistic properties.
  • test can be used, for example, for in-vitro detection of the affinity for 5-HT 2A receptors.
  • the ⁇ -HT ⁇ Receptors are exposed to both [ 3 H] ketanserin (a substance known for its affinity for the receptor) and the test compound.
  • the decrease in the affinity of [ 3 H] ketanserin for the receptor is an indication of the affinity of the test substances for the 5-HT 2 A receptor.
  • the proof is made analogously to the description by JE Leysen et al.,
  • the effectiveness of the compounds of the invention as 5-HT 2A receptor antagonists can be used in vitro analog W. Feniuk et al, Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction in. The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, ed Fozard JR, Oxford. University Press, New York, 1989, p.110.
  • the contractility of the rat tail artery, caused by 5-hydroxytryptamine is mediated by 5-HT 2 A receptors.
  • vascular rings prepared from the ventral rat tail artery, are perfused in an organ bath with an oxygen-saturated solution. A response to the cumulative concentration of 5-HT is obtained by adding increasing concentrations of 5-hydroxytryptamine to the solution. Then the test compound in suitable concentrations in the
  • the 5-HT 2A antagonistic property can be determined in vivo analogously to MDSerdar et al., Psychopharmacology, 1996, 128: 198-205.
  • EPS extrapyramidal side effects
  • EPS is characterized by Parkinson's-like syndromes, akathisia and dystonic reactions (e.g. EP 337136). They are also suitable for the treatment of nervous anorexia, angina,
  • endocrine diseases such as hyperprolactinaemia, also for vasospasm, thrombotic
  • the compounds according to the invention are further suitable for reducing the intraocular pressure and for glaucoma treatment. They are also suitable for the prophylaxis and treatment of poisoning symptoms when ergovalin is administered to animals.
  • the compounds are also suitable for the treatment of diseases of the cardiovascular system (WO 99/11641, page 3, lines 14-15).
  • the compounds according to the invention can also be used together with other active substances in the treatment of schizophrenia.
  • Other compounds which may be used are the compounds mentioned in WO 99/11641 on page 13, lines 20-26.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine. They can also be used as intermediates for the production of further active pharmaceutical ingredients.
  • the invention accordingly relates to the use of the compounds of the formula I in human and veterinary medicine.
  • R 1 and X have the meanings given above, with a compound of the formula III
  • the compounds of formula IA and IB can be obtained by using reducing agents such as e.g. Lithium aluminum hydride in the corresponding alcohols of the formulas IC and ID
  • the compounds of the formulas IE and IF can in turn be prepared using known nucleophiles, such as nitrogen bases, in particular hydroxylamine, O-methylhydroxylamine, morpholine, piperidine, piperain, N-ivlethylpiperazine, 4-methylpiperain-1-ylarnine, pyrrolidine, Pyrazolidine or Imida ⁇ olidin, optionally aminated in the presence of a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride or reacted to the corresponding imines.
  • nucleophiles such as nitrogen bases, in particular hydroxylamine, O-methylhydroxylamine, morpholine, piperidine, piperain, N-ivlethylpiperazine, 4-methylpiperain-1-ylarnine, pyrrolidine, Pyrazolidine or Imida ⁇ olidin, optionally aminated in the presence of a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride or reacted to the corresponding imines.
  • the compounds of the formulas IE and IF can be converted by Wittig reaction with methoxymethyltriphenylphosphonium salts to the corresponding enol ethers, which by treatment with an acid in the homologated aldehydes IG and IH
  • the compounds of the formulas IG and IH can be converted analogously to the compounds of the formulas IE and IF to the further compounds of the formula I.
  • Solvates of the compounds of the formula I are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds of the formula I, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono- or dihydrates or alcoholates.
  • R 1 preferably represents A, shark, (CH 2 ) n Het or (CH 2 ) n Ar, in particular A, (CH 2 ) n Het or (CH 2 ) n Ar.
  • R 1 very particularly preferably denotes phenyl, 2-, 3- or 4-cyanophenyl, 2-, 3- or 4-fluorophenyl, 2-, 3- or 4-methyl-, ethyl-, n-propyl- or n-butylphenyl , 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- or 3,6-difluoro-, dichloro- or dicyanophenyl, 3,4,5-trifluorophenyl , 3,4,5-
  • R 2 preferably denotes (CH 2 ) n Het, (CH 2 ) nNHA, (CH 2 ) nNHCH 2 Het or (CH 2 ) n Ar, in particular (CH 2 ) n Het, (CH 2 ) n NHA, (CH 2 ) n NHCH 2 Het.
  • R 2 very particularly preferably denotes phenyl, 2-, 3- or 4-cyanophenyl, 2-, 3- or 4-fluorophenyl, 2-, 3- or 4-methyl-, ethyl-, n-propyl- or n-butylphenyl , 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-difluoro- or dicyanophenyl, thiophene-2-yl or thiophene-3-yl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, 2- or 4-pyridazyl, 2-, 4- or 5-
  • R 4 particularly preferably denotes H.
  • R 5 preferably has the meaning A.
  • A is preferably alkyl, is preferably unbranched and has 1, 2, 3,
  • 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms preferably 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and preferably means methyl, ethyl, n- or propyl, further preferably isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, but also n-pentyl, neopentyl, isopentyl or n-hexyl. Is particularly preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl 'pyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl or n-decyl.
  • A also preferably has the meaning of the group (CH 2 ) m OCH 3 or (CH 2 ) m C 2 H 5 , where m is 2, 3, 4, 5 or 6, but in particular 2.
  • A is alkenyl, it is preferably allyl, 2- or 3-butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, 4-pentenyl, iso-
  • Het is preferably an unsubstituted or aromatic and in particular saturated heterocyclic radical which is substituted by A.
  • Het preferably denotes 1-piperidyl, 1-piperazyl, 1- (4-methyl) -piperazyl, 4-
  • Het is particularly preferably one of the following radicals:
  • Ar preferably denotes an unsubstituted or by shark, OH, CN,
  • n is preferably 0, 1 or 2, in particular 0 or 1.
  • Cycloalkyl preferably has 3-7 C atoms and preferably represents cyclopropyl and cyclobutyl, further preferably cyclopentyl or cyclohexyl, furthermore also cycloheptyl, cyclopentyl is particularly preferred.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following partial formulas 11 to 19, which correspond to the formula I and in which the radicals which are not specified are those given in the formula I.
  • R 1 is (CH 2 ) n Het or (CH 2 ) ⁇ Ar;
  • R 2 is (CH 2 ) n Ar
  • R 1 is (CH 2 ) n Ar R 2 (CH 2 ) n Ar;
  • R 2 (CH 2 ) ⁇ Ar R 4 H R 3 (CHzJn-Het, (CH 2 ) n NHA, (CH 2 ) n NHCH 2 -Het, (CH 2 ) n CO 2 R 5 , (CH 2 ) n CO-Het, CHO, CH 2 OR 5 , (CH 2 ) n -Het, (CH 2 ) n N (R 5 ) 2 or CH N-OA;
  • Hexyl or n-decyl n is 0, 1 or 2;
  • R 3 H R 4 (CH 2 ) nCO 2 R 5 , (CH 2 ) n CO-Het, CHO, CH 2 OR 5 , (CH 2 ) ⁇ -Het,
  • Hexyl or n-decyl n is 0, 1 or 2;
  • the compounds of the formula I and also the starting materials for their preparation are otherwise prepared by methods known per se, as described in the literature (for example in the standard works such as Houben-Weyl, methods of organic chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , are described, namely under reaction conditions which are known and suitable for the reactions mentioned. Use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here in detail.
  • the compound of formula III is preferably by reacting
  • R 2 and A have the meaning given above, obtained under conditions known for such reactions.
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or
  • dichloromethane Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isoprop
  • the pH value required for the reaction can be adjusted on the basis of pH values selected for similar reactions of carbonyl with amino compounds.
  • the pH is preferably predetermined by the use of the respective acid addition salt, preferably a hydrogen halide addition salt of the compound of the formula II, ie there is no additional base or acid addition for reaction mix.
  • Preferred acid addition salts are hydrochlorides or bromides
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethano! and then evaporating.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • So inorganic acids can be used, e.g. Sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, also organic acids, especially aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, e.g. Formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid,
  • the free bases of formula I can be liberated from their salts with bases (e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate).
  • the preferred object of the invention is the use of the compounds of formula I and / or their physiologically acceptable
  • Salts and / or solvates for the production of pharmaceutical preparations, for the treatment or prophylaxis of diseases which can be influenced by the binding of the compounds of the formula I to 5 HT receptors, in particular in a non-chemical way. They can be used together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid
  • Carrier or auxiliary and optionally in combination with an or several other active ingredients are brought into a suitable dosage form.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts and / or solvates for the treatment or prophylaxis of diseases which are influenced by the binding of the compounds of the formula I to 5 HT receptors ,
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate,
  • Gelatin carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, and suspensions for parenteral use.
  • Emulsions or implants for topical application of ointments, creams or powders.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained e.g. can be used for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or one or more further active ingredients, eg one or more vitamins.
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses between 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on age, body weight, in general Health status, gender, the diet, the time and route of administration, the rate of excretion, the combination of drugs and the severity of the disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • Preferred compounds of the formula I have nanomolar affinity for the 5 HT2A receptors, some with low affinity for the 5 HT2C receptor.
  • customary work-up means: if necessary, water is added, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, the mixture is separated off, the organic phase is dried over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
  • a solution of 2.090 g 9 in 25 ml THF is added dropwise to a suspension of 1.139 g lithium aluminum hydride in 25 ml tetrahydrofuran with stirring and ice cooling under a nitrogen atmosphere. After stirring for 1 h, a further 0.500 g of lithium aluminum hydride are added. After stirring for a further 2 h, saturated sodium chloride solution is added dropwise while cooling with ice and the mixture is worked up in the customary manner, giving 10.
  • Methyl hydroxylamine hydrochloride 23 in 8.50 ml dichloroethane and 4.5 ml tetrahydrofuran are added 0.033 ml acetic acid and stirred for 3 hours.
  • the mixture is stirred for 3 h and then 130.287 mg of sodium triacetoxyborohydride are added. After stirring for 5 hours, the mixture is worked up in the customary manner, giving 24.
  • 0.160 g 17 and 0.087 ml 25 are mixed in a mixture of 3.00 ml dichloroethane and 1.50 ml tetrahydrofuran with 0.026 ml acetic acid and stirred for 3 hours. After the addition of 0.188 g of 26, the mixture is stirred overnight and worked up as usual, whereby 28, the free base of 27, is obtained.
  • the hydrochloride 27 can be obtained by reaction with 1 equivalent of a 0.1 M solution of HCl in 2-propanol.
  • Ethylene glycol dimethyl ether is given 4.00 ml of an aqueous 2M sodium carbonate solution and 150.00 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O). The mixture is refluxed for 3 hours. After cooling, the mixture is worked up as usual, giving 32.
  • acetic acid 0.10 ml of acetic acid is added to a solution of 430.00 mg of 34 and 0.210 ml of 35 in 10.0 ml of dichloroethane and 5.0 ml of tetrahydrofuran. The raction mixture is stirred for 3 hours. Then 0.50 g of sodium triacetoborohydride are added, the mixture is stirred for 2 hours and then worked up as usual, whereby the free base of 36 is obtained, from which 36 is obtained in crystalline form by addition of ethereal HCl (mp: 277 ° C. ).

Abstract

Die Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze und Solvate, worin X, R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch (1) angegebenen Bedeutungen aufweisen, eignen sich als Liganden von 5 HT-Rezeptoren.

Description

Substituierte Pyrazole
Die Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel
Figure imgf000002_0001
worin
X CH oder N,
R1 H, A, Hai, (CH2)nHet, (CH2)nAr, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen,
CF3, NO2, CN, C(NH)NOH oder OCF3,
R2 (CH2)nHet, (CH2)nAr, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen oder CF3l
R3, R4 H oder einen organischen Rest, insbesondere (CH2)nCO2R5, (CH2)nCOHet, (CH2)nCON(R5)2f
Figure imgf000002_0002
CHO, (CH2)πOR5, (CH2)nHet, (CH2)πN(R5)2, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2)nNHOA, (CH2)nN(R5)Het, (CH2)nCH=N-Het, (CH2)nOCOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R5)C(R5)HCOOR5, (CH2)nN(R5)CH2COHet, (CH2)nN(R5)CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)CH2COOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)2) CH=CHCOOR5, CH=CHCH2NR5Het, CH=CHCH2N(R5)2l CH=CHCH2OR5, CH=CHCH2Het, (CH2)nN(R5)Ar, (CH2)nN(COOR5)COOR5, (CH2)nN(CONH2)COOR5, (CH2)nN(CONH2)CONH2, (CH2)nN(CH2COOR5)COOR5 I (CH2)nN(CH2CONH2)COOR5, (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR5COR5, (CH2)nCHR5COOR5, (CH2)nCHR5CH2θR5, wobei jeweils einer der Reste R3 oder R4 die Bedeutung H aufweist,
R5 H oder A A unsubstituiertes oder durch Hai oder CN substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Cycloalkyl mit 2 bis 4 C-Atomen, mit 1 bis 10 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 10 C- Atomen, Alkoxyalkyl mit 2 bis 10 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 4 bis 7 C-Atomen,
Het einen Heteroatome enthaltenden organischen Rest, insbesondere einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A und/oder Hai substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen mono- oder bicyclischen heterocyclischen oder einen ein oder zwei Heteroatome enthaltenden linearen Rest mit 1 bis 15 C-Atomen,
Ar einen aromatischen organischen Rest, insbesondere einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A und/oder
Hai, OR5, OOCR5, COOR5, CON(R5)2> CN, NO2, NH2) NHCOR5, CF3 oder SO2CH3 substituierten Phenylrest,
n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5
und
Hai F, Cl, Br oder I
bedeuten, sowie deren Salze und Solvate, Enantiomere und Racemate, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze und Solvate, zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die durch die Bindung der Verbindungen der Formel I an 5 HT-Rezeptoren beeinflusst werden können. Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die in den Beispielen genannten Verbindungen, die die in der vorliegenden Anmeldung geschütertβn Eigenschaften und
Verwendungsmöglichkeiten der Verbindungen der Formel I aufweisen. Ähnliche Verbindungen sind beispielsweise aus DE 2201889, DE 2258033 oder DE 2906252 bekannt.
Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als Liganden von 5 HT-Rezeptoren, insbesondere von 5 HT2A- und/oder 5HT2C-Rezeptoren und können in der Human- und Veterinärmedizin zur Prophylaxe und Behandlung verschiedener Krankheiten des zentralen Nervensystems, wie z.B. Schizophrenie, Depression, Demenz, Parkinsonschen Krankheit, Morbus Alzheimer, Lewy Bodies Dementia, Huntington, Tourette Syndrom, Angst, Lern- und
Erinnerungseinschränkungen, neurodegenerativen Erkrankungen und anderen kognitiven Beeinträchtigungen, sowie Nikotinabhängigkeit und Schmerzen verwendet werden.
Insbesondere bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Psychosen, neurologischen Störungen, amyotropher Lateralskierose, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prämenstrualen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD) verwendet.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, da sie Wirkungen auf das
Zentralnervensystem besitzen. Die Verbindungen weisen eine starke Affinität zu 5-HT2A-Rezeptoren aufweisen, weiterhin zeigen sie 5-HT2A- Rezeptor-antagonistische Eigenschaften.
Insbesondere bevorzugt ist daher Verwendung der Verbindungen der
Formel I und/oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels mit 5-HT-Rezeptor- antagonistischer Wirkung.
Zum in-vitro Nachweis der Affinität zu 5-HT2A-Re∑eptoren kann beispielsweise folgender Test (Beispiel A1) herangezogen werden. Die δ-HT^ Rezeptoren werden sowohl [3H]Ketanserin (eine Substanz, die für ihre Affinität zum Rezeptor bekannt ist) als auch der Testverbindung ausgesetzt. Die Abnahme der Affinität von [3H]Ketanserin zum Rezeptor ist ein Anzeichen für die Affinität der Testsubstan∑ zum 5-HT2A Rezeptor. Der Nachweis erfolgt analog der Beschreibung von J.E. Leysen et al.,
Molecular Pharmacology, 1982, 21 : 301-314 oder wie z.B. auch in EP 0320983 beschrieben.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als 5-HT2A Rezeptor-Antagonisten kann in vitro analog W. Feniuk et al., Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, in: The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, ed. Fozard JR, Oxford University Press, New York, 1989, p.110, gemessen werden. So wird die Kontraktilität der Rattenschwanzarterie, hervorgerufen durch 5-Hydroxytryptamin, durch 5- HT2A Rezeptoren vermittelt. Für das Testsystem werden Gefäßringe, präpariert aus der ventralen Rattenschwanzarterie, in einem Organbad mit einer sauerstoffgesättigten Lösung einer Perfusion unterzogen. Durch Eintrag ansteigender Konzentrationen an 5-Hydroxytryptamin in die Lösung erhält man eine Antwort auf die kumulative Konzentration an 5-HT. Danach wird die Testverbindung in geeigneten Konzentrationen in das
Organbad gegeben und eine zweite Konzentrationskureve für 5-HT gemessen. Die Stärke der Testverbindung auf die Verschiebung der 5-HT induzierten Konzentrationskurve zu höheren 5-HT Konzentrationen ist ein Maß für die 5-HT2A-Rezeptor-anatgonistische Eigenschaft in vitro.
Die 5-HT2A-antagonistische Eigenschaft kann in vivo analog M.D.Serdar et al., Psychopharmacology, 1996, 128: 198-205, bestimmt werden.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich daher sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin zur Behandlung von Funktionsstörungen des Zentralnervensystems sowie von Entzündungen. Sie können zur Prophylaxe und zur Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (apoplexia cerebri) wie Schlaganfall und cerebraler Ischämien sowie zur Behandlung extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen von Neuroleptika sowie des Morbus Parkinson, zur akuten und symptomatischen Therapie der Alzheimer Krankheit sowie zur Behandlung der amyotrophen Lateral- Sklerose verwendet werden. Ebenso eignen sie sich als Therapeutika zur Behandlung von Hirn- und Rückenmarkstraumata. Insbesondere sind sie jedoch geeignet als Arzneimittelwirkstoffe für Anxiolytika, Antidepressiva, Antipsychotika, Neuroleptika, Antihypertonika und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder,
OCD; z.B. WO 9524194), Angstzuständen sowie physiologischen Veränderungen, die mit Angstzuständen einhergehen wie z.B. Tachycardie, Tremor oder Schwitzen (z.B. EP 319962), Panikattacken, Psychosen, Schizophrenie, Anorexie, zwanghaften Wahnvorstellungen, Agoraphobie, Migräne, der Alzheimer Krankheit, Schlafstörungen wie auch Schlafapnoe, tardiver Dyskinesien, Lernstörungen, altersabhängiger Erinnerungsstörungen, Essstörungen wie Bulimie, Drogenmissbrauch wie z.B. von Alkohol, Opiaten, Nikotin, Psychostimulantien wie z.B. Kokain oder Amphetaminen (z.B. US 6004980), Sexualfunktionsstörungen, Schmerzuzuständen aller Art und Fibromyalgie (z.B. WO 9946245).
Die Verbindungen der Formel l eignen sich zur Behandlung extrapyramidaler Nebenwirkungen (extrapyramidal side effects EPS) bei der neuroleptischen Drogentherapie. EPS ist gekennzeichnet durch Parkinson-ähnliche Syndrome, Akathisie und dystonische Reaktionen (z.B. EP 337136). Weiter sind sie geeignet zur Behandlung der nervösen Anorexie, Angina,
Reynaud's Phänomen, koronaren Vasospasmen, bei der Prophylaxe von Migräne (z.B. EP 208235), Schmerz und Neuralgien (z.B. EP 320983), zur Behandlung des Rett-Syndroms mit autistischen Charakterzügen, des Asperger-Syndroms, des Autismus und autistischen Störungen, bei Konzentrationsmangelzuständen, Entwicklungsstörungen, Hyperaktivitäts- zuständen mit mentaler Unterentwicklung und stereotypen Verhaltens- zuständen (z.B. WO 9524194).
Desweiteren sind sie geeignet zur Behandlung von endokrinen Erkran- kungen wie Hyperprolactinaemie, ferner bei Vasospasmen, thrombotischen
Erkrankungen (z.B. WO 9946245), Hypertension und gastrointestinalen
Erkrankungen.
Ferner sind sie geeignet zur Behandlung cardiovaskulärer Erkrankungen sowie extrapyramidaler Symptome wie in der WO 99/11641 auf Seite 2, Zeile 24-30 beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich weiter zur Verminderung des Augeni,nnendruckes und zur Glaucombehandlung. Sie sind auch zur Prophylaxe und Behandlung von Vergiftungserscheinungen bei der Gabe von Ergovalin bei Tieren geeignet. Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems (WO 99/11641 , Seite 3, Zeile 14-15). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zusammen mit anderen Wirkstoffen in der Behandlung der Schizophrenie eingesetzt werden. Als andere Wirkstoffe kommen die in der WO 99/11641 auf Seite 13, Zeile 20- 26 genannten Verbindungen in Frage.
Andere Verbindungen, die ebenfalls 5-HT2-antagonistische Wirkungen zeigen, sind beispielweise in der EP 0320983 beschrieben. In der WO 99/11641 sind Phenylindolderivate mit 5-HT2-antagonistischen Eigenschaften beschrieben.
Keines der oben genannten Dokumente beschreibt jedoch die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen der Formel I als Liganden von 5 HT-Rezeptoren.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend die Verwendung der Verbindungen der Formel I in der Human- und Tiermedizin.
Ein weiterer Gegenstand sind die neuen Verbindungen der Formel I.
Die Verbindungen der Formel l werden vorzugsweise dadurch hergestellt, daß man zunächst eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000007_0001
oder deren Säureadditionssalze worin
R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000008_0001
worin
A und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel IA
Figure imgf000008_0002
umsetzt
oder dadurch, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000008_0003
oder deren Säureadditionssalze worin
R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel IV
Figure imgf000008_0004
worin A und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel IB
Figure imgf000009_0001
umsetzt und die Verbindungen der Formeln IA und IB dann durch übliche Methoden in die weiteren Verbindungen der Formel I überführt.
Insbesondere können die Verbindungen der Formel IA und IB durch Anwendung von Reduktionsmitteln wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid in die entsprechenden Alkohole der Formeln IC und ID
Figure imgf000009_0002
überführt werden, die z.B. mit MnO zu den Verbindungen IE und IF oxidiert werden können.
Figure imgf000009_0003
Die Verbindungen der Formeln IE und IF können ihrerseits nach bekannten Verfahren mit entsprechenden Nucleophilen wie z.B. Stickstoffbasen, insbesondere Hydroxylamin, O-Methylhydroxylamin, Morpholin, Piperidin, Pipera∑in, N-ivlethylpiperazin, 4-Methylpipera∑in-1-ylarnin, Pyrrolidin, Pyrazolidin oder Imida∑olidin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumtriacetoxyborhydrid aminiert oder zu den entsprechenden Iminen umgesetzt werden. Weiterhin können die Verbindungen der Formeln IE und IF durch Wittig-Reaktion mit Methoxymethyltriphenylphosphoniumsalzen zu den entsprechenden Enolethern umgesetzt werden, die durch Behandlung mit einer Säure in die homologisierten Aldehyde IG und IH
Figure imgf000010_0001
überführt werden können. Die Verbindungen der Formel IG und IH können analog zu den Verbindungen der Fomeln IE und IF zu den weiteren Verbindungen der Formel I umgesetzt werden.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Vor- und nachstehend haben die Reste X, A, Ar, Het, n, R1, R2, R3, R4 und R5 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
X bedeutet vorzugsweise CH. R1 steht bevorzugt für A, Hai, (CH2)nHet oder (CH2)nAr, insbesondere für A, (CH2)nHet oder (CH2)nAr. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R1 Phenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- oder 3,6-Difluor- , Dichlor- oder Dicyanophenyl, 3,4,5-Trifluorphenyl, 3,4,5-
Trimethoxy- oder Triethoxyphenyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl oder 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl.
R2 bedeutet vorzugsweise (CH2)nHet, (CH2)nNHA, (CH2)nNHCH2Het oder (CH2)nAr, insbesondere (CH2)nHet, (CH2)nNHA, (CH2)nNHCH2Het. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R2 Phenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n- Butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-Difluor- oder Dicyanophenyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2- oder 4-Pyridazyl, 2-, 4- oder 5-
Pyrimidyl, 2- oder 3-Pyrazinyl, 2- oder 3-Furyl.
Sofern R3 H bedeutet, weist R4 bevorzugt die Bedeutung (CH2)nCO2R5, (CH2)n-Het, (CH2)πNHA, (CH2)nNHCH2-Het, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA, insbesondere aber (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-
Het, CHO, CH=N-OA oder (CH2)n-Het auf. Sofern R4 H bedeutet, weist R3 bevorzugt die Bedeutung (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)πN(R5)2 oder CH=N-OA, (CH2)nN(R5)Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2OR5, (CH2)nN(R5)CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)2, CH=CHCH2NR5Het, CH=CHCH2N(R5)2,
CH=CHCH2OR5, CH=CHCH2Het oder (CH2)nN(R5)Ar, insbesondere aber (CH2)nHet, (CH2)nN(R5)2, (CH2)nN(R5)Het, (CH2)πN(R5)CH2CH2OR5, (CH2)nN(R5)CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2Het, (CH2)πN(R5)CH2CH2N(R5)2, CH=CHCH2NR5Het, CH=CHCH2N(R5)2, CH=CHCH2OR5, CH=CHCH2Het, (CH2)nN(R5)Ar auf. Weitere bevorzugte Bedeutungen der Reste R3 ergeben sich aus den Bespielen. Besonders bevorzugt bedeutet R4 H.
R5 weist vorzugsweise die Bedeutung A auf.
A bedeutet bevorzugt Alkyl, ist vorzugsweise unverzweigt und hat 1 , 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome, vorzugsweise 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-oder Propyl, weiterhin bevorzugt lsopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, aber auch n-Pentyl, neo-Pentyl, Isopentyl oder n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopro'pyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Decyl.
Femer weist A bevorzugt die Bedeutung der Gruppe (CH2)mOCH3 oder (CH2)mC2H5 auf, worin m 2, 3, 4, 5 oder 6, insbesondere aber 2 bedeutet.
Sofern A Alkenyl bedeutet, steht es vorzugsweise für Allyl, 2- oder 3- Butenyl, Isobutenyl, sek.-Butenyl, ferner bevorzugt ist 4-Pentenyl, iso-
Pentenyl oder 5-Hexenyl.
Het ist vorzugsweise ein unsubstituierter oder durch A substituierter aromatischer und insbesondere gesättigter heterocyclischer Rest. Bevorzugt bedeutet Het 1-Piperidyl, 1-Piperazyl, 1-(4-Methyl)-piperazyl, 4-
Methylpiperazin-1-ylamin, 4-Morpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Pyrazolidinyl 1-(2-Methyl)-pyrazolidinyl, 1-lmidazoiidinyl oder 1-(3-Methyl)- imidazolidinyl,Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, das unsubstituiert oder durch eine oder mehrere CN-Gruppe substituiert sein kann, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, Chinolinyl,
Isochinolinyl, 2- oder 4-Pyridazyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, 2- oder 3- Pyrazinyl. Weiterhin bedeutet Het bevorzugt einen Rest aus der folgenden Tabelle:
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Besonders bevorzugt bedeutet Het einen der folgenden Reste:
Figure imgf000019_0002
Ar bedeutet vorzugsweise einen unsubstituierten oder durch Hai, OH, CN,
NO3 NH2, NHCOCH3, COOCH3 CONH2 oder CF3 substituierten Phenylrest. Vorzugsweise ist Ar in 4- oder 3-Position substituiert.
n bedeutet vorzugsweise 0, 1 oder 2, insbesondere 0 oder 1. Cycloalkyl hat vorzugsweise 3-7 C-Atome und steht bevorzugt für Cyclo- propyl und Cyclobutyl, weiterhin bevorzugt für Cyclopentyl oder Cyclo- hexyl, ferner auch für Cycloheptyl, besonders bevorzugt ist Cyclopentyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Sofern die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere chirale C-Atome aufweist, sind die Enantiomeren, Diastereomere und deren Mischungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln 11 bis 19 ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene
Bedeutung haben, worin jedoch
in 11 R1 (CH2)nHet oder (CH2)πAr bedeuten;
in !2 R1 (CH2)πHet oder (CH2)nAr
R2 (CH2)nAr bedeuten;
in l3 R1 (CH2)nAr R2 (CH2)nAr bedeuten;
in 14 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
R2 (CH2)πAr R4 H R3 (CHzJn-Het, (CH2)nNHA, (CH2)nNHCH2-Het, (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA bedeuten;
in 15 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr R2 (CH2)nAr R4 H
R3 (CH2)n-Het, (CH2)nNHA, (CH2)πNHCH2-Het, (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA R5 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-
Hexyl oder n-Decyl bedeuten;
in 16 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr R2 (CH2)πAr R4 H
R3 (CH2)n-Het, (CH2)nNHA, (CH2)πNHCH2-Het, (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA R5 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-
Hexyl oder n-Decyl n 0, 1 oder 2 bedeuten;
in 17 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr R2 (CH2)nAr R3 H R4 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het,
(CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA bedeuten;
in 18 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr R2 (CH2)nAr
R3 H R4 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)π-Het,
(CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA R5 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-
Hexyl oder n-Decyl bedeuten;
in 19 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr R2 (CH2)nAr R3 H R4 (CH2)nC02R5, (CH2)XO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het
(CH2)πN(R5)2 oder CH=N-OA R5 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-
Hexyl oder n-Decyl n 0, 1 oder 2 bedeuten;
Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formeln a bis o:
[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyl]- (a)
(4-methyl-piperazin-1-yl)-amin
4-{2-[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4-yl]- (b) ethyl -morpholin
4-{3-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4-yl]- (c) allylj-morpholin
1 -[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- (d) ylmethyl]-pyrrolidin-3-ol
1 -[1 -(4'-Fluoro-biphenyi-4~yl)-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H- (e) pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin 1-[5-(2-Fluoro-phenyl)-1-(4-thiophen-3-yl-phenyl)-1 H- (f) pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
1 -[5-Furan-2-yl-1 -(4-thiophen-3-yl-phenyl)-1 H-pyrazol-4- (g) ylmethyl]-4-methyl-piperazin N1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phβnyl)-1H-pyrazol-4- (h) ylmethyl]-ethan-1 ,2-diamin 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- (i) ylmethyl]-amino}-ethanol
[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-f luoro-phenyl)-1 H-pyra∑ol-4-ylmethy I]- (j)
(2-methoxy-βthyl)-amin 2-{[1-Biphβnyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4- (k) ylmethyO-methyl-aminoJ-ethanol
1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- (I) ylmethyl]-4-methyl-[1 ,4]diazepam 1-[1-(4'-Fluoro-biphenyl-4-yl)-5-phenyl-1H-pyrazol-4- (m) ylmethyl]-4-methyl-piperazin
1-[5-(2-Fluoro-phenyl)-1-(4-pyrrol-1-yl-phenyI)-1H-pyrazol- (n)
4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]- (o) methyl-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-amin
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben- Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen. Die Verbindung der Formel III wird vorzugsweise durch Umsetzung von
Verbindungen der Formel V
Figure imgf000023_0001
worin A die oben angegebene Bedeutung aufweist, mit Verbindungen der Formel VI
Figure imgf000023_0002
worin R2 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen, unter für derartige Reaktionen bekannten Bedingungen erhalten.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.
Die Ausgangsstoffe der Formeln II, III und IV sind in der Regel bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Im einzelnen erfolgen die Umsetzungen der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III und den Verbindungen der Formel IV in Gegenwart oder Abwesenheit eines vorzugsweise inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan .Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder
Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Der für die Umsetzung erforderliche pH-Wert kann in Anlehnung an für ähnliche Umsetzungen von Carbonyl- mit Aminoverbindungen gewählte pH-Werte eingestellt werden. Vorzugsweise wird der pH-Wert durch die Verwendung des jeweiligen Säureadditionssalzes vorzugsweise eines Halogenwasserstoff-Additionssalzes der Verbindung der Formel II vorgegeben, d.h. es erfolgt keine zusätzliche Basen- oder Säurezugabe zur Reaktionsmichung. Bevorzugte Säureadditionssalze sind Hydrochloride oder -bromide
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure- additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethano! und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure,
Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Lauryl- schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können, falls gewünscht, die freien Basen der Formel I aus ihren Salzen mit Basen (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in Freiheit gesetzt werden.
Bevorzugter Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen
Salze und/oder Solvate zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch die Bindung der Verbindungen der Formel I an 5 HT-Rezeptoren beeinflußt werden können, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen
Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch die Bindung der Verbindungen der Formel I an 5 HT-Rezeptoren beeinflußt werden.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder
Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat,
Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösun- gen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen,
Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungsund/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo- tischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder ein oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen nanomolare Affinität zu den 5 HT2A-Rezeptoren auf, mit teilweise geringer Affinität zum 5 HT2C- Rezeptor.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation.
Beispiel 1
Figure imgf000027_0001
Eine Lösung von 6,218 g 1 und 1,360 g Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) in 200 ml Ethylenglykoldimethyl-ether wird leicht erwärmt und nach Zugabe von 5,26 g 2 und 13,107 g Cäsiumfluorid für 6 Std. unter Rückfluß erhitzt. Durch übliche Aufarbeitung der Reaktionsmischung erhält man 3.
Beispiel 2
Figure imgf000027_0002
4 3,02 g 3 werden in Gegenwart von 1 ,50 g Raney-Nickel in 160 ml Methanol bei normalem Druck hydriert. Durch übliche Aufarbeitung erhält man 4.
Beispiel 3
Figure imgf000028_0001
Cl
2,34 g 4 werden in 23,3 ml Wasser gegeben und unter Rühren bei -5°C bis 0°C innerhalb von 15 min. tropfenweise mit 43,1 ml 32%iger wässriger Salzsäure versetzt. Anschließend wird eine Lösung von 0,949 g Natriumnitrit in 11 ,4 ml Wasser innerhalb von 20 min. zugetropft für weitere 30 min. gerührt. Die erhaltene Mischung tropft man bei -5°C bis 0°C innerhalb von 20 min. in eine Lösung aus 15,58 g Zinn(ll)chlorid-Dihydrat und 35,3 ml konzentrierter Salzsäure. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wie üblich aufgearbeitet, wodurch 5 erhalten wird.
Beispiel 4
Figure imgf000028_0002
8
Eine Lösung von 41 ,00 ml 6 und 61 ,97 ml 7 in 820 ml Tetrahydrofuran wird für 80 Stunden gerührt und anschließend destilliert, wodurch 8 erhalten wird (Kp.161°C bei 0,4 mbar). Beispiel 5
Figure imgf000029_0001
8 4
3,95 g 8, 3,30 g 4 und 170 ml Ethanol werden zusammengegeben und für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch übliche Aufarbeitung der Reaktionsmischung wird 9 erhalten.
Beispiel e
Figure imgf000029_0002
10
Zu einer Suspension von 1,139 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Eiskühlung unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 2,090 g 9 in 25 ml THF getropft. Nach 1 h Rühren werden weitere 0,500 g Lithiumaluminiumhydrid zugefügt. Nach weiteren 2 h Rühren wird unter Eiskühlung gesättigte Natriumchlorid-Iösung zugetropft und die Mischung wie üblich aufgearbeitet, wodurch 10 erhalten wird.
Beispiel 7
Figure imgf000030_0001
11
1,480 g 10, 2,897 g Mangan(IV)oxid, 9,00 ml Tetrahydrofuran und 3,0 ml Dichlormethan werden zusammengegeben und für 3 Tage gerührt. Nach Filtration entfernt man das Lösungsmitte! und arbeitet den Rückstand wie üblich auf, wodurch 11 erhalten wird.
Beispiel 8
Figure imgf000030_0002
11 12 13
Eine Lösung von 0,103 g 11 und 0,040 ml 12 in 2,00 ml Dichlorethan und 1,00 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,017 ml Essigsäure versetzt und für 3 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 0,120 g Natriumtriacetoxyborhydrid wird die Mischung über Nacht gerührt, anschließend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat versetzt und wie üblich aufgearbeitet, wodurch 13 erhalten wird. eispiel 9
Figure imgf000031_0001
Cl Cl
14 15 16
Zu einer Lösung von 91,30 mg 14, 46,00 mg 15 und 6,500 mg Bisdichloropalladium(ll) in 3,00 ml Dimethoxyethan wird 1,00 ml einer 2M Natriumcarbonatlösung getropft. Die Mischung wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird nach Abkühlen mit 5 ml Wasser versetzt und wie üblich aufgearbeitet, wodurch 16 erhalten wird.
Beispiel 10
Figure imgf000031_0002
17 18 19
Zu einer Lösung von 0,685 g 17 und 0,789 g 218 in 10 ml THF wird unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 0,258 g Kalium-tert-butylat in 5 ml THF bei max. 7°C getropft. Die Reaktionsmischung wird für 2 Tage gerührt und anschließend wie üblich aufgearbeitet, wodurch 19 erhalten wird. Beispiel 11
Figure imgf000032_0001
20 21
Eine Mischung von 50,00 mg 20, 3,00 ml einer 16%igen wässrigen
Schwefelsäure und 3,00 ml Toluol wird für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend läßt man die Mischung für 3 Tage bei Raumtemperatur rühren. Durch übliche Aufarbeitung erhält man 21.
Beispiel 12
Figure imgf000032_0002
21 12 22 Zu einer Lösung von 61 ,000 mg 21 und 22,35 mg Morpholin in 3,000 ml Dichlorethan und 1,5 ml Tetrahydrofuran werden 0,010 ml Essigsäure gegeben. Die Mischung wird für 3 h gerührt und anschließend mit 68,668 mg iMatriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Nach 2 tägigem Rühren wird wie üblich aufgearbeitet, wodurch die freie Base von 22 erhalten wird. Nach Umsetzung der Base mit einem Equivalent einer 0,1 M HCI/2-Propanol- Lösung fällt das Hydrochlorid 22 durch Zugabe von Methyl-tert-Butylether aus, so daß es durch Filtration gewonnen werden kann.
Beispiel 13
Figure imgf000033_0001
17 23 24
Zu einer Lösung von 200,00 mg 17 und 74,66 mg o-
Methylhydroxylaminhydrochlorid 23 in 8,50 ml Dichlorethan und 4,5 ml Tetrahydrofuran werden 0,033 ml Essigsäure gegeben und 3 h gerührt. Die Mischung wird für 3 h gerührt und anschließend mit 130,287 mg Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Nach 5 stündigem Rühren wird wie üblich aufgearbeitet, wodurch 24 erhalten wird.
Figure imgf000034_0001
0,160 g 17 und 0,087 ml 25 werden in einer Mischung aus 3,00 ml Dichlorethan und 1,50 ml Tetrahydrofuran mit 0,026 ml Essigsäure versetzt und für 3 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 0,188 g 26 wird über Nacht weiter gerührt und wie üblich aufgearbeitet, wodurch 28, die freie Base von 27, erhalten wird. Durch Umsetzung mit 1 Equivalent einer 0,1 M Lösung von HCI in 2-Propanol kann das Hydrochlorid 27 erhalten werden.
Beispiel 15
Figure imgf000034_0002
28 29
80,00 mg 28 werden in Gegenwart von 0,70 g Raney-Nickel in 10 ml Ethanol bei normalem Druck hydriert. Durch übliche Aufarbeitung und
Zugabe von Salzsäure erhält man 29. Beispiel 16
Figure imgf000035_0001
31
1 ,20 g 6, 2,70 g 30, 6,0 ml Salzsäure und 40,0 ml Dimethylacetamid werden zusammengegeben und über Nacht gerührt. Nach Zugabe von 40 ml Wasser wird die Mischung für weitere 4 h gerührt und wie üblich aufgearbeitet, wodurch 31 erhalten wird.
Beispiel 17
Figure imgf000035_0002
31 32
Zu einer Lösung von 1 ,00 g 31 und 630,0 mg 2 in 15,0 ml
Ethylenglycoldimethylether werden 4,00 ml einer wässrigen 2M Natriumcarbonat-Lösung und 150,00 mg Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) gegeben. Die Mischung wird für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch wie üblich aufgearbeitet, wodurch 32 erhalten wird.
Figure imgf000036_0001
32 33
Zu einer Suspension von 450,00 mg Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 3,6 g 32 in 30 ml Tetrahydrofuran getropft Die Mischung wird für 2 Stunden gerührt. Unter Eiskühlung werden langsam 50 ml einer Mischung von Wasser und Tetrahydrofuran (1:1 v/v) zugetropft, der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat wie üblich aufgearbeitet, wodurch 33 erhalten wird.
Figure imgf000036_0002
33 34
1 ,600 g 33, 4,00 g Mangan(IV)-oxid und 50,00 ml Dichlormethan werden ∑usammengegeben und bei 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiteren 2 g Mangan(IV)-oxid wird für 2 Tage gerührt und anschließend wie üblich aufgearbeitet, wodurch 34 erhalten wird.
Beispiel 20
Figure imgf000037_0001
34 35 36
Zu einer Lösung von 430,00 mg 34 und 0,210 ml 35 in 10,0 ml Dichlorethan und 5,0 ml Tetrahydrofuran wird 0,10 ml Essigsäure gegeben. Die Raktionsmischung wird für 3 Stunden gerührt. Anschließend werden 0,50 g Natriumtriacetoborhydrid zugefügt, die Mischung für 2 Stunden gerührt und danach wie üblich aufgearbeitet, wodurch die freie Base von 36 erhalten wird, aus der durch Zugabe von etherischer HCI 36 in kristalliner Form erhalten wird (Fp.:277°C).
Analog werden unter Verwendung der entsprechenden Vorstufen die folgenden Verbindungen für die erfindungsgemäße Verwendung erhalten:
Beispiele 21 - 240:
IC50 [mol/L]
"(21) [1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-f luoro-ρhenyl)-1 H-pyrazol-4-yl]- 1.20E-06 methanol
(22) 1-biρhenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 1.40E-06 ylmethyl-acetate
(23) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4- 3,00E-08 ylmethylj-piperidin (24) 1-Benzyl-4-[1-biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H- 1 ,70E-07 pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin
(25) 4-{1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 5.60E-07 ylmethyl]-piperidin-4-yl}-morpholin
(26) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 3,40E-08 ylmethyl]-(3-methoxy-propy!)-amin
(27) 2-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 2.80E-07 ylmethyl]-1 ,3,4,6,7, 11 b-hexahydro-2H-pyrazino[2,1- ajisoquinolin
(28) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4- 1 ,10E-06 ylmethylj-morpholin
(29) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 1 ,70E-06 ylmethyl]-amino}-essigsäure (30) 1-Biphenyl-4-yl-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-ylmethyl)-5-(2- 3.60E-08 fluoro-phenyl)-1 H-pyrazole
(31) 1 -[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 4.80E-08 ylmethylj-azepan (32) Benzyl-[1-biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol- 3.20E-07
4-ylmethyl]-ethyl-amin
(33) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 5.50E-08 ylmethyl]-diethyl-amin
(34) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4- 2.10E-08 ylmethyl]-dimethyl-amin
(35) 1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-f luoro-phenyl)-4-pyrrolidin-1 - 3.20E-08 ylmethyl-1 H-pyrazole
(36) 2-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 7,OOE-08 ylmethyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin
(37) {1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 2.00E-07 ylmethyl]-piperidin-4-yl}-dimethyl-amin
(38) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4- 1.70E-07 ylmethyl]-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin
(39) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4- 1 ,60E-07 ylmethyl]-methyl-(1-methyl-piρeridin-4-yI)-amin
40) [1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 1 ,40E-08 ylmethylj-(4-methyI-piperazin-1-yl)-amin
41) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 2.40E-08 ylmethylj-4-methyl-piperazin
42) 4-{2-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 1 ,20E-08 yl]-ethyl}-morpholin
43) 1 -[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-3- 1 ,20E-07 ylmethylj-piperidin
44) 4-[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-3- 1 , 10E-06 ylmethylj-morpholin
(45) 1-[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-3- 3.00E-07 ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(46) 4-{3-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 1 ,70E-08 yl]-allyl}-morpholin
(47) 4-{3-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 2,30E-08 yl]-propylj-morpholin
(48) 1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-4-(2- 5,10E-07 methoxymethyl-pyrrolidin-1 -ylmethyl)-1 H-pyrazole
(49) 1-[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 1 ,30E-07 ylmethyl]-4-methyl-piperidin (50) N-{1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 2,90E-08 ylmethyl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamid
(51 ) {1 -[1 -Biphenyl-4-yi-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 2.70E-07 ylmethyl]-piperidin-2-ylmethyl}-diethyl-amin (52) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4-yl]- 8,20E-07
1 -(4-methyl-piperazin-1 -yl)-methanon
(53) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4- 1 ,40E-08 ylmethyl]-pyrrolidin-3-ol
(54) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 8.20E-08 ylmethyl]-piperazin-1-carboxylsäure tert-butyl ester (55) 1 -[1 -Biphenyl-4-yI-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 2,60E-08 ylmethylj-piperazin
(56) 1-[5-(2-Fluoro-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1 H- 1 ,50E-07 pyra∑o!-4-yImβthyl3-piperazin (57) 1-[5-(2-Fluoro-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- 2.20E-07 pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(58) 1-(1-Biphenyl-4-yl-5-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-4- 5.00E-08 ylmethyl)-4-methyl-pipera∑in (59) 4-(1-Biphenyl-4-yl-5-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-4- 7.80E-07 ylmethyl)-piperazin-1 -carboxylsäure tert-butylester
(60) 1-(1-Biphenyl-4-yl-5-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-4- 2.00E-07 ylmethyl)-piperazin
(61) 4-[1-(4*-Fluoro-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H- 5.20E-07 pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin
(62) 4-[5-(2-Fluoro-phenyl)-1-(4-thiophen-2-yl-pheήyl)-1 H- 6.20E-07 pyrazol-4-ylmethyl]-morphoIin
(63) 1-[1-(2'-Fluoro-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H- 9,30E-08 pyrazol-4-ylmethyI]-4-methyl-piperazin
(64) 1-[1-(4'-Fluoro-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H- 7,80E-09 pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(65) 1-[1-(2\5'-Difluoro-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluoro-phenyl> 5.50E-08 1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(66) 1 -[5-(2-Fluoro-phenyl)-1 -(4-thiophen-3-yl-phenyl)-1 H- 1 ,40E-08 pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(67) 1-(Biphenyl-4-yl-trifluoromethyl-1 H-pyrazol-4-ylmethyl)- 2.60E-07 4-methyl-piperazin
(68) 1-[1-(2',5*-Difluoro-biphenyl-4-yl)-5-phenyl-1 H-pyrazol- 1 ,10E-07 4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(69) 1-[1-(2',5,-Difluoro-biphenyl-4-yl)-5-furan-2-yl-1 H- 3.60E-08 pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-pipera∑in (70) 1-[5-Furan-2-yI-1-(4-thiophen-3-yl-phenyl)-1 H-pyrazol- 4.50E-09
4-yImethyl]-4-methyl-piperazin (71 ) 1 -[1 -(2',5'-Difluoro-biphenyl-4-yl)-5-(2-methoxy-phenyl)- 7.70E-08 1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(72) 4-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyra∑ol-4- 5,80E-07 ylmethyl]-amino}-piperidin-1 -carboxylsäureethyl ester
(73) {4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 6.90E-07 ylmethyl]-piperazin-1-yl}-essisäure ethyl ester
(74) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 4J0E-07 ylmethyl3-piperidin-4-yl-amin
(75) {4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 6.30E-07 ylmethyl]-piperazin-1 -yl}-
(76) N1-[1-Biphenyl-4-yI-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 6.50E-09 ylmethyl]-ethan-1 ,2-diamin (77) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4- 5,20E-09 ylmethyl]-amino}-ethanol
(78) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 1 ,60E-08 ylmethyl]-(2-methoxy-ethyl)-amin (79) 2-{4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4- 2.80E-07 ylmethyl]-piperazin-1-yl}-ethanol
(80) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 2,80E-07 ylmethyl]-4-ethyl-piperidin-4-ol
(81 ) 1 -[1 -Biphenyl-4- l-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 4.30E-07 ylmethyl]-piperidin-4-ol
(82) 5-[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 1 ,60E-07 ylmethyl]-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 Jheptan
(83) 8-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4- 1 ,10E-06 ylmethyl]-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol
(84) 4-[5-(2-Fluoro-phenyl)-1 -(4-trifluoromethyl-phenyl)-1 H- 8,00E-09 pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin-1 -carboxylicacid tert-butyl ester
(85) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4- 8,70E-07 ylmethyl]-piperidin-4-carboxylsäure amid 86) 1-[5-(2-Fluoro-phenyl)-1 -(4-trif luoromethyl-phenyl)-1 H- 4.30E-08 pyrazol-4-ylmethyI]-piperazin
87) 1-[5-(2-Fluoro-phenyl)-1 -(4-trif luoromethyl-phenyl)-1 H- 1 ,60E-07 pyra∑ol-4-ylmethyl]-4-rnethyl-pipera∑in
88) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyI)-1H-pyra∑ol-4- 2,00E-08 ylmethyl]-(1-ethyl-pyrrolidin-2-yImβthyl)-amin
89) [1-Biphenyl-4- l-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyra∑ol-4- 1,80E-07 ylmethyl]-pyridin-3-ylmethyl-amin
90) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 2.80E-08 ylmethyl]-4-ethyl-piperazin
91) 2-{4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 3,70E-08 ylmethyl]-piperazin-1-yl}-1-pyrrolidin-1-yl-ethanon
(92) 2-{[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 1 ,60E-08 ylmethyl]-methyl-amino}-ethanol
(93) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 6.40E-09 yImethyl]-4-methyl-[1,4]diazepam
(94) 8-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 4.00E-07 ylmethylj-1-phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]decän-4-on
(95) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 1 ,00E-07 ylmethyl]-3,5-dimethyl-piperazin
(96) 1 -[1 -(2*-Fluoro-biphenyl-4-yl)-5-phenyl-1 H-pyrazol-4- 8.20E-07 ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(97) 1-[1-(4'-Fluoro-biphenyl-4-yl)-5-phenyl-1 H-pyrazol-4- 1.30E-08 ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(98) 1-Methyl-4-[5-phenyl-1-(4-thiophen-3-yl-phenyl)-1 H- 3,1 OE-08 pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin
(99) 1 -[1 -(2'-Fluoro-biphenyl-4-yl)-5-(4-f luoro-phenyl)-1 H- 2,1 OE-07 pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piρerazin
(100) 1-[1-(4*-Fluoro-biphenyl-4-yl)-5-(4-fluoro-phenyl)-1H- 2.50E-08 pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin (101) 1-[1-(2*,5'-Difluoro-biphenyl-4-yl)-5-(4-fluoro-phenyl)- 2.40E-07
1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin (102) 1 -[5-(4-Fluoro-phenyl)-1 -(4-thiophen-3-yl-phenyl)-1 H- 1 ,10E-06 pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(103) 1-[1-(2'-Fluoro-biphenyl-4-yl)-5-furan-2-yl-1H-pyra∑ol-4- 2,50E-08 ylmethyl]-4-methyl-piperazin
104) 1-[1-(2'-Fluoro-biphenyl-4-yl)-5-(2-methoxy-phenyl)-1 H- 5,20E-08 pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
105) 1-[5-(2-Methoxy-phenyl)-1-(4-thiophen-3-yl-phenyl)-1H- 4.60E-07 pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
106) 1-[5-(2-Fluoro-phenyl)-1-(4-pyrrol-1-yl-phenyl)-1H- 1.70E-08 pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
107) (1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-[1-biphenyl-4-yl-5-(2- 1 ,40E-07 fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-amin
108) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 4,30E-08 ylmethylj-thiomorpholin 1 ,1-dioxide
109) 2-[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 9.40E-08 ylmethyl]-5-methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptan
110) 4-{[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 1 ,70E-07 ylmethyl]-methyl-amino}-piperidin-1-carboxylsäure ethyl ester
111) 2-{4-[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 3.60E-07 ylmethyl]-piperazin-1 -ylj-acetamid
112) 3-{[1 -Biphen l-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 2,10E-07 ylmethyl]-amino}-propionsäure methyl ester
113) 1-(1-Biphenyl-4-yl-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-4- 2.90E-07 ylmethyl)-4-methyl-piperazin
114) 1-[5-(2-Fluoro-phenyl)-1-(4-isopropyl-phenyl)-1 H- 1.20E-07 pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
115) 1 -[5-(2-Fluoro-phenyl)-1 -(4-trifluoromethoxy-phenyl)- 2.70E-07 1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
116) 1 -{5-(2-Fluoro-phenyl)-1 -|6-(4-fluoro-phenyl)-pyridin-3- 1 ,20E-07 yl]-1H-pyrazol-4-ylmethyl}-4-methyl-piperazin 117) [(1 -Biphenyl-4-yl-5-pyridin-3-yl-1 H-pyrazol-4-ylmethyl)- 9.40E-07 aminoj-essisäure ethyl ester
118) 2-{[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 7,30E-07 ylmethyl]-amino}-acetamid
119) {5-(2-Fluoro-phenyl)-1-[6-(4-fluoro-phenyl)-pyridin-3-yl3- 3,00E-07 1 H-pyra∑ol-4-yl}-methanol
120) 1-[5-(2-Fluoro-phenyl)-1-(4-pyridin-3-yl-phenyl)-1H- 1.70E-07 pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
121) 1-[5-(2-Fiuoro-phenyl)-1-(4-pyridin-4-yl-phenyl)-1 H- 7.70E-08 pyrazol-4-ylmethylJ-4-methyl-piperazin
122) [1-(2',5'-Difluoro-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluoro-phenyl)-1H- 3.70E-07 pyrazol-4-ylmethyl]-(tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-amin
123) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 8.30E-07 ylmethyl]-4-methansulfonyl-piperazin
124) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4- 2.80E-07 ylmethyl]-amino}-acetonitrile
125) 2-{4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 5.10E-07 ylmethyl]-piperazin-1-yl}-1-pyrrolidin-1-yl-ethanon
126) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 7.90E-07 ylmethyl]-piperazin-1-carboxylsäure phenylamid
127) N-[5-(2-Fluoro-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1 H- 4.40E-07 pyrazol-4-ylmethyl]-N,N',N'-trimethyl-ethan-1,2-diamin
128) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 2.00E-07 ylmethyl3-amino}-N,N-dimethyl-acetamid
129) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4- 1.00E-07 ylmethyl]-amino}-N-(4-nitro-phenyl)-acetamid
130) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4- 6.00E-07 ylmethyl3-amino}-N-methyl-acetamid
131) 4-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 6.00E-06 ylmethyl3-amino}-isoxazolidin-3-on
132) 2-{[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 9.20E-07 ylmethyl]-methyl-amino}-acetamid (133) (1H-Benzoimidazol-2-ylmethyl)-[1-biphenyl-4-yl-5-(2- 7.60E-08 fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-amin
(134) [5-(2-Fluoro-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- 3,00E-07 pyrazol-4-ylmethyl]-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin
135) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4- 3,80E-07 yImethyl]-4-thiophen-3-ylmethyl-piperazin
136) 2-{[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-ρhenyl)-1 H-pyrazol-4- 1 ,30E-07 ylmethyl]-amino}-2-cyano-acetamid
137) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 3.70E-07 ylmethyl]-amino}-3-(3H-imidazol-4-yl)-propan-1-oI
138) [1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-f luoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 2.40E-07 ylmethylj-isoxazol-3-yl-amin
139) 2-{4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4- 2,30E-07 ylmethyl]-piperazin-1-yl}-N-ethyl-acetamid
140) [1 -(2',5'-Difluoro-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H- 1 ,80E-07 pyrazol-4-ylmethyl]-(1 H-pyrazoI-3-yl)-amin
141) N-{5-(2-Fluoro-phenyl)-1-[6-(4-fluoro-phenyl)-pyridin-3- 1 ,40E-07 y!3-1 H-pyrazol-4-ylmethyl}-N,N',N'-trimethyl-ethan-1 ,2- diamin
142) 2-(4-Fluoro-phenyl)-5-[5-(2-fluoro-phenyl)-4-pyrrolidin- 7,50E-08 1-ylmethyl-pyrazol-1-yl]-pyridin
143) {5-(2-Fluoro-phenyl)-1-[6-(4-fluoro-phenyl)-pyridin-3-ylj- 2.50E-07 1H-pyrazol-4-ylmethyl}-methyl-(1-methyl-piperidin-4- yl)-amin
144) {5-(2-Fluoro-phenyl)-1-[6-(4-fluoro-phenyl)-pyridin-3-yl3- 8.90E-07 1 H-pyrazol-4-ylmethyl}-pyridin-3-yl-amin
145) 1-{5-(2-FIuoro-phenyl)-1-[6-(2-fluoro-phenyl)-pyridin-3- 2,20E-07 ylj-1H-pyrazol~4-ylmethyl}-pyrro!idin-2-carboxylsäure amid
146) 4-{5-(2-Fluoro-phenyl)-1-[6-(2-fluoro-phenyl)-pyridin-3- 6.00E-07 y -1H-pyrazol-4-ylmethyl}-morpholin
147) 1-[1-[6-(2,5-Difluoro-phenyl)-pyridin-3-yl]-5-(2-fluoro- 4,30E-07 phenyl)-1 H-pyrazol-4-ylmethylJ-4-methyl-piperazin
148) ({5-(2-Fluoro-phenyl)-1-[6-(2-fluoro-phenyl)-pyridin-3- 1 ,60E-06 ylj-1 H-pyrazol-4-ylmethyl}-amino)-essigsäure ethyl cöl"l
149) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyra∑bl-4-yl]- 6.20E-07 4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-butan-1 ,3-diol
150) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyra∑ol-4-ylj- 1.30E-06 but-3-en-1-ol
0 151) 1-(3-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4- 6,40E-08 ylmethylJ-amino}-propyl)-pyrrolidin-2-on
152) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 1 ,30E-07 ylmethylJ-(3-imidazol-1-yl-propyl)-amin
153) (2-{[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazoI-4- 1 ,10E-06 5 ylmethyl]-amino}-ethanoylamino)-essigsäure ethyl ester
154) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 1.70E-07 ylmethyl]-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-amin
0 155) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4- 1.70E-06 ylmethyl]-pyrrolidin-2-carboxylsäure amid
156) {5-(2-Fluoro-phenyl)-1-[6-(4-fluoro-phenyl)-pyridin-3-yt}- 3.00E-07 1 H-pyrazol-4-ylmethyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin
157) {5-(2-Fluoro-phenyl)-1-[6-(2-fluoro-phenyl)-pyridin-3-yl]- 2.00E-06 5 1 H-pyrazol-4-ylmethyl}-(2-methoxy-ethyl)-methyl-amin
158) [1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 2.30E-06 ylmethyl]-pyrazin-2-yl-amin
159) [1-[6-(2,5-Difluoro-phenyl)-pyridin-3-yl3-5-(2-fluoro- 1 ,40E-06 0 phenyl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-(2-methoxy-ethyl)- methyl-amin
160) 4-Azetidin-1 -ylmethyl-1 -biphenyl-4-yl-5-(2-f luoro- 4,70E-08 phenyl)-1 H-pyra∑ole
161) (1 -Benzyl-pyrrolidin-3-yl)-[1 -biphenyl-4-yl-5-(2-f luoro- 3,10E-07 o phenyl)-1H-pyrazoi-4-ylmethyl3-amin (162) 4-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4- 1.20E-07 Nlmethyl]-amino}-1 -methyl-1 H-pyrrole-2-carboxylsäure methyl ester
(163) 3-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyra∑ol-4- 5,10E-07 ylmethyl]-amino}-a∑epan-2-on
(164) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 2.70E-07 ylmethylJ-piperidin-4-carboxylsäure (2-hydroxy-ethyl)- amid
(165) C-(1-Biphenyl-4-yl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)- 2.10E-08 methylamin
(166) N-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazoI-4- 1.20E-06 ylmethylene]-N'-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-hydrazin
(167) {1 -[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 2.30E-07 ylmethyl3-pyrrolidin-3-yl}-dimethyl-amin
(168) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 1 ,60E-08 ylmethylj-methyl-(1 -methyI-pyrrolidin-3-yl)-amin
(169) (1-Biphenyl-4-yl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl)-(1- 3.90E-08 methyl-1 H-imidazol-2-ylmethyl)-amin
(170) (1 -Biphenyl-4-yl-5-phenyl-1 H-pyrazol-4-ylmethyl)- 3,1 OE-08 pyrid in-4-ylmethyl-am in
(171) (1-Biphenyl-4-yl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl)-(1- . 2.60E-08 methyl-1 H-pyrrol-2-ylmethyl)-amin (172) (1-Biphenyl-4-yl-5-phenyl-1 H-pyrazol-4-ylmethyl)- 2.30E-08 pyridin-2-ylmethyl-amin
(173) 2-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4-yl - 4,70E-07 ethanol
(174) {5-(2-Fluoro-phenyl)-1-[6-(4-fluoro-phenyl)-pyridin-3-yl]- 3,20E-07
1 H-pyrazol-4-ylmethyl}-isoxazol-3-yl-amin
(175) {5-(2-Fluoro-phenyl)-1-[6-(4-fluoro-phenyl)-pyridin-3-yl]- 6.30E-07 1 H-pyrazol-4-ylmethyl}-pyridin-3-yl-amin
(176) 3-{[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-f luoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 4.60E-07 ylmethyl3-amino}-pyrrolidin-1-carboxylsäure tert-butyl ester (177) N3-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4- 1.80E-07 ylmethylJ-pyridin-3,4-diamin
(178) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-f!uoro-phenyl)-1H-pyrazol-4- 3.70E-07 ylmethylJ-(5-methyl-thiazol-2-yl)-amin
(179) [(1-Biphenyl-4-yl-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-4-ylmethyl)- 1 ,00E-06 aminoj-essigsäure tert-butyl ester
(180) [(1 -Biphenyl-4-yl-5-pyridin-3-yl-1 H-pyrazol-4-ylmethyl)- 9.20E-07 methyl-aminoj-essigsäure tert-butyl ester
(181) (1-Biphenyl-4-yl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl)-(5- 2,40E-07 methyl-isoxazol-3-ylmethyl)-amin
(182) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4- 5.80E-08 ylmethyl]-piperazin-1-carboxylsäure ethyl ester
(183) 3-[(1-Biphenyl-4-yl-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-4- 8.30E-07 ylmethyl)-amino]-propionsäure methyl ester
(184) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 7.50E-08 ylmethyl]-4-pyridin-4-ylmethyl-piperazin (185) 4-{2-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 4.00E-08 yl]-ethyl}-morpholin (186) 5-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pγrazol-4- 6.30E-07 ylmethyl3-amino}-3H-imidazole-4-carboxylsäure amid
(187) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4- 5.90E-07 ylmethyl3-(1 ,3,5-trimethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-amin
(188) 2-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4-yl3- 1 ,40E-06 ethylamin
(189) 1-Biphenyl-4-yl-4-chloromethyl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H- 1 ,10E-06 pyrazole
(190) 6-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 5.20E-07 ylmethyl3-amino}-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexan-3- carboxylsäure tert-butyl ester
(191) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4- 2.00E-07 ylmethylJ-1 H-pyridin-2-on
(192) (3-Aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-[1-biphenyl-4-yl-5-(2- 3.20E-07 fluoro-phenyI)-1H-pyrazol-4-ylmethyl3-amin
193) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]- 3.60E-07 1 -morpholin-4-yl-methanon
194) N5-{5-(2-Fluoro-phenyl)-1-[6-(4-fluoro-phenyl)-pyridin-3- 5.90E-07 yl3-1 H-pyrazol-4-ylmethyl}-pyridin-2,5-diamin
195) 3-{1 -[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- 6.60E-08 ylmethyl3-piperidin-4-ylmethyl}-pyridin
196) {5-(2-Fluoro-phenyl)-1-[6-(4-fluoro-phenyl)-pyridin-3-yl3- 1 ,20E-06 1H-pyrazol-4-ylmethyl}-pyrazin-2-yl-amin
197) N-{5-(2-Fluoro-phenyl)-1-[6-(4-fluoro-phenyl)-pyridin-3- 1 ,30E-06 yl3-1 H-pyrazol-4-ylmethyl}-pyrimidin-2,5-diamin
(198) 1-Methyl-4-[1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-5-pyridin-3-yl-1 H- 1.40E-07 pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin
(199) 1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- carbonsäureethylester
(200) [1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-f luor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethylene3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-amin
(201) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(202) {[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-essigsäure-tert-butylester (203) 3-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-thiazolidin
(204) 4-[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-2,6-dimethyl-morpholin (205) 3-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4-yl]- acrylsäure
(206) 3-[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4-yl]- acrylsäureethylester
(207) 3-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4-yl3- prop-2-en-1-ol (208) 1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-f luor-phenyl)-1 H-pyrazoI-3- carbonsäureethylester
(209) [1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-3-yl]- methanol
(210) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-tert-butylester
(211) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-propionsäure-tert-butylester
1 -[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-f luor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin
1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl3-3-cyclohexylmethyl-piperidin
8-[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-1 ,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decan
2-{[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-3-methyl-buttersäure-tert-butylester
1 -[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-2-methyl-piperidin
5-(2-Fluor-phenyl)-1 -(4-nitro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- carbonsäureethylester
1 -(4-Cyano-phenyl)-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- carbonsäureethylester
5-(2-Fluor-phenyl)-1-[4-(1 H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-1 H- pyrazol-4-carbonsäureethylester
1 -[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-piperidin-4-on
{[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-methyl-amino}-essigsäure- tert-butylester
5-(2-Fluor-phenyl)-1-[4-(N-hydroxycarbamimidoyl)- phenyl3-1 H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
5-(2-Fluor-phenyl)-1-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)-phenyl]-1 H-pyrazol-4-carbonsäureethylester (224) 1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- carbaldehyd O-mefhyl-oxime
(225) 1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- carbaldehyd O-allyl-oxime
(226) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1 -(S' '.δ'-trimethoxy-biphenyM- yl)-1H-pyrazol-4-y!methyl3-morpholin
(227) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4'-trifluormethyl-biphenyl-4-yl)- 1 H-pyrazol-4-ylmethyl3-morpholin
(228) 4'-[5-(2-Fluor-phenyl)-4-morpholin-4-ylmethyl-pyrazol- 1 -yl3-biphenyl-2-carbonitrile
(229) 4-[1-(2'-Chlor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- pyrazol-4-y!methyl]-morpholin
(230) 4-[1 -(3,,5*-Dichlor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- pyrazol-4-ylmethyl3-morpholin
(231) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4'-methoxy-biphenyl-4-yl)-1 H- pyrazol-4-ylmethylj-morpholin (232) 4-[1-(3',4,-Difluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin
(233) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4'-methyl-biphenyl-4-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin
(234) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(3,-methoxy-biphenyl-4-yl)-1 H- pyrazol-4-ylmethylj-morpholin
(235) 4-[1 -(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin
(236) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(2'-trifluormethyl-biphenyl-4-yl)- 1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin
(237) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1 -(2'-methoxy-biphenyl-4-yl)-1 H- pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin
(238) 4-[1-(3'-Ethoxy-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- pyra∑ol-4-ylmethyl]-morpholin
(239) 4-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin
240) 4-[1-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,43dioxin-6-yl)-phenyl3-5- (2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin
241) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-thiophen-3-yI-phenyl)-1 H- pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin
242) 4-[1-(4-Butyl-phenyl)-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethylj-morpholin
243) 4'-[5-(2-Fluor-phenyl)-4-morpholin-4-ylmethyl-pyrazol- 1-yl]-biphenyl-4-carbonitrile
244) 4'-[5-(2-Fluor-phenyl)-4-morpholin-4-ylmethyl-pyrazol- 1 -yl]-biphenyl-3-carbonitrile
(245) 4-[1-(3',5'-Difluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin
(246) 4-[1 -(2,,4*-Difluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- pyrazol-4-ylmethylj-morpholin
(247) 4-[1-(2',5'-Difluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- pyrazol-4-ylmethyl3-morpholin
(248) 4-[1-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin
(249) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(3,,4',5'-trifluor-biphenyl-4-yl)- I H-pyrazol-4-ylmethylj-morpholin (250) 5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-1 H- pyrazol-4-carbonsäureethylester
(251) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-p-tolyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]- morpholin (252) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethylj-methyl-aminoj-essigsäure
(253) 1 -[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure
(254) 2-{[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-f luor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl3-amino}-3-methyl-buttersäure (255) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyfj-aminoj-propionsäure
(256) {[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl3-methyl-amino}-morpholin-4-yl-ethanon (257) 5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-imidazol-1-yl-phenyl)-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester
(258) [5-(2-Fluor-phenyl)-1 -(4-imida∑ol-1 -yl-phenyl)-1 H- pyrazol-4-yl]-methanol (259) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-pyrrolidin-2-carbonsäureamid
(260) [5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-1 H- pyrazol-4-yl]-methanol
(261) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-essigsäureethylester
(262) (2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl3-amino}-ethyl)-carbamidsäure-tert-butylester
(263) 4-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl3-amino}-piperidin-1 -carbonsäure-tert- butylester
(264) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethylJ-piperidin-4-carbonsäureethylester
(265) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1 -(4-imidazol-1 -yl-phenyl)-1 H- pyrazol-4-ylmethylj-morpholin
(266) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-imidazol-1-yl-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyli-4-methyl-piperazin
(267) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1 -(4-imidazol-1 -yl-phenyl)-1 H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-essigsäureethylester
(268) 1 -[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-f luor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-piperidin-4-carbonsäure
(269) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl3-amino}-essigsäure
(270) 5-[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptan-2- carbonsäure tert-butylester
271 ) 4-[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethylj-piperazin-l-cärbaldehyd
272) {1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyra∑ol-4- ylmethyl3-3-oxo-piperazin-2-yl}-essigsäureethy!ester
273) 4-[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyI)-1 H-pyrazol-4- ylmethylj-thiomorpholin
274) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethylJ-pyridin-S-yl-amin
275) 1 -[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-imidazolidin-2-on
(276) 4-[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethylj-thiomorpholin 1-oxide
(277) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-succinsäure dimethylester
(278) 4-[1 -(2*,6'-Difluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- pyrazol-4-ylmethyl3-morpholin
(279) 2-{[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-malonamid
(280) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethylj-carbamoylmethyl-carbamidsäureethylester (281) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-morpholin-3,5-dion
(282) 1 -[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethylj-piperidin-4-on O-methyl-oxime (283) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-isopropyl-phenyl)-1 H- pyrazol-4-ylmethylj-morpholin
(284) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-isopropyl-phenyl)-1 H-pyrazol- 4-ylmethyl]-amino}-essigsäureethylester
(285) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethoxy-phenyl)-1 H- pyra∑ol-4-ylmethyl3-morpholin 286) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1 -(4-trif luormethoxy-phenyl)-1 H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-essigsäureethylester
287) 5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1 H- pyrazol-4-carbonsäureethylester
288) [5-(2-Fluor-phenyl)-1 -(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1 H- pyrazol-4-yl]-methanol
289) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1 -(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1 H- pyrazol-4-ylmethylj-morpholin
290) {[5-(2-Fiuor-phenyl)-1 -(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1 H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-essigsäure tert-butylester
291 ) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1 -(6-phenyl-pyridin-3-y!)-1 H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-essigsäure
(292) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1 H-
15 pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin
(293) 1-[5-(2-FIuor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1 H- pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(294) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1 -(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1 H- 20 pyrazol-4-ylmethyt]-piperazin-1 -carbonsäure tert- butylester
(295) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1 H- pyrazol-4-ylmethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
(296) 2-{4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1 -(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1 H- 25 pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin-1 -yl}-nicotinonitrile
(297) (2-{[5-(2-Fluor-phehyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1 H- pyrazol-4-ylmethyl3-amino}-ethyl)-carbamidsäuretert- butylester
30 (298) 4-{[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1 H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-piperidin-1-carbonsäure tert-butylester
(299) 5-{[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1 H- pyrazol-4-ylmethyi]-amino}-furan-2- carbonsäuremethylester
ΌΌ
(300) 4-{[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1 H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-piperidin-1- carbonsäureethylester
301) N1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyra∑ol-4-ylmethyl]-ethan-1,2-diarnin
302) [5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1 H- pyra∑ol-4-ylmethyl]-piperidin-4-yl-amin
303) 1 -[5-(2-Fluor-phenyl)-1 -(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1 H- pyra∑ol-4-ylmethyl3-piperidin-4-carbonsäure
304) 4-Ethyl-1 -[5-(2-fluor-phenyl)-1 -(6-phenyl-pyridin-3-yl)- 1H-pyrazol-4-ylmethyl]-piperidin-4-ol
305) 5-[5-(2-Fluor-phenyl)-1 -(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1 H- pyrazol-4-ylmethyl}-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]heptan
(306) {4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1 H- pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin-1-yl}- essigsäureethylester
(307) {4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1 H- pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin-1-yl}-essigsäure (308) 5-[5-(2-Fluor-phenyl)-4-piperidin-1 -ylmethyl-pyrazoI-1 ■ yl]-2-phenyl-pyridin
(309) 4-{5-(2-Fluor-phenyl)-1 -[6-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3- yl]-1 H-pyrazol-4-yImethyl}-morpholin
(310) ({5-(2-Fluor-phenyl)-1-[6-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl3- 1 H-pyrazol-4-ylmethyl}-amino)-essigsäureethylester
(311) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-essigsäure
(312) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethylj-aminoj-essigsäure-tert-butylester
(313) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1 H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
(314) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1 H- py razol-4-y lmethyl]-am i no}-essigsä u re
(315) [(1 -Biphenyl-4-yl-5-phenyl-1 H-pyrazol-4-ylmethyl)- amino]-essigsäure-tert-butylester
(316) {[Biphenyl-4-yl-(bis trifluormethyl-phenyI)-1 H-pyrazol-4- ylmethylJ-amino}-essigsäure-tert-butylester
(317) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethylJ-pyrrolidin-2-carbonsäure-tert-butylester
(318) 2-{[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-propionsäure-tert-butylester
(319) 2-{[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-3-methyl-butyric acid-tert-butylester
(320) {[Biphenyl-4-yl-(bis-trifluormethyl-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl3-amino}-essigsäure
(321) [(1-Biphenyl-4-yl-5-phenyl-1 H-pyrazol-4-ylmethyl)- aminoj-essigsäure
(322) {[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl3-methyl-amino}-essigsäure-tert-butylester
(323) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl3-methyl-amino}-essigsäure
(324) 1 -[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure
(325) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-3-methyl-butansäure
(326) 2-{[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-propionsäure
(327) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-methyl-amino}-morpholin-4-yl-ethanon (328) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-pyrrolidin-2-carbonsäureamid
(329) {[1 -Biphenyi-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl3-amino}-essigsäureethylester
(330) {[5-(2-FIuor-phenyl)-1 -(4-imidazol-1 -yl-phenyl)-1 H- pyrazol-4-ylmethyl3-amino}-essigsäureethylester 331 ) {[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-f luor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-essigsäure
332) {1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyra∑ol-4- ylmethyl3-3-oxo-piperazin-2-yl}-essigsäureethylester
333) 2-{[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazoI-4- ylmethyl]-amino}-succinsäuredimethyl ester
334) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-malonamid
335) [1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-carbamoylmethyl-carbamidsäureethylester
336) {[5-(2-F!uor-phenyl)-1 -(4-isopropyl-phenyl)-1 H-pyrazol- 4-ylmethyl]-amino}-essigsäureethylester
(337) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethoxy-phenyl)-1 H- pyrazol-4-ylmethyl3-amino}-essigsäureethylester
(338) ({5-(2-Fluor-phenyl)-1-[6-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]- 1H-pyrazol-4-ylmethyl}-amino)-essigsäureethylester
(339) 4-(1 -Biphenyl-4-yl-5-pyridin-2-yl-1 H-pyrazol-4- ylmethyl)-morpholin
Figure imgf000058_0001
R1 R2 X
(340) CH
XJ \^~"
(341) CH
F~ " \_ ~
(342) CH
Q~~ X
Figure imgf000059_0001
(344) w II \ CH //
Figure imgf000059_0002
(3»j4-r9»)
(350)
Figure imgf000059_0003
(356) /=\ /=\ CH
F ü"
Figure imgf000059_0004
(358) CH
Nc- " Q~
Figure imgf000060_0001
(362) CF3 CH
(363) """O- CF3 CH
Figure imgf000060_0002
(365) N x)~ \_
(366) . N
F→ ~ \_
Figure imgf000060_0003
(369) -N\_ N II /> — \_
Figure imgf000060_0004
Figure imgf000061_0001
(381) N
F^C}~ x
(382) N
Q~ XX
Figure imgf000061_0002
(385) J^~ X) N
(386) N
F→Q- X
(387) CF3 N ~
(388) CF3 N °- ~
(389) r CF3 N
Beispiele 390 - 439:
Figure imgf000062_0001
R1 R2 X
(390) ~cτ-r w //
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000063_0001
(407) CH
C^~ Ch
Figure imgf000063_0002
(409) CH ιι > — X
(410) _y X) CH
(411)
F j~ X) CH
(412) CF3 CH
C^
(413) m^ ~ CF3 CH
(414) ϋr CF3 CH
Figure imgf000063_0003
(416) > x N
X-J
Figure imgf000063_0004
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
(431) =\ =\ N
(432) N
N— J ^— (433) _y==v_ rv_ N (434) -N\ ^x N
Figure imgf000064_0003
(436)
F~O~ X) N
(437) CF3 N
Q~
(438) CF3 N
NC~ ~
Figure imgf000065_0001
Beispiele 440 - 489:
Figure imgf000065_0002
R1 R2 X
(440) CH _y \_
(441) CH
F~ ~ _
(442) CH
O- _
Figure imgf000065_0003
(444) CH
N "~ _y
Figure imgf000065_0004
Figure imgf000066_0001
(457) CH
N— ^ ^— N (458) CH
NC \ r- j (459) N- -N CH
N-"N ^
Figure imgf000066_0002
(462) /=\_ CF3 CH
Figure imgf000066_0003
(464) ζr CF3 CH
(465) N _ \_J~~
(466)
F- - x N
(467)
\ N- y ' \ //
(468)
NC \\ y w //
Figure imgf000067_0001
(480) N
\__ ~ Q~
(481) N
F~C^ • Q~
(482) N
Q~~ Q~
(483) N m- -
Figure imgf000068_0001
(485)
\-)~ -ö N
(486)
F~ ~ -ö N
(487) CF3 N ~
(488) CF3 N
Hc^ ~
(489) CF3 N
Beispiele 490 - 539:
Figure imgf000068_0002
R R2 X
Figure imgf000068_0003
(492) CH
\ N // ' \ // ( 03)
Nc C-)- CH
XX
(494) CH
N X~ XX
Figure imgf000069_0001
(506) CH
F_ _ Q~
(507) y=v /^x CH ^ ^
(508) CH
NC_^- Q~
Figure imgf000070_0001
510) θ CH x, y
511 CH
\\ //
512 CF3 CH
\ *
513 CF3 CH
NC " //
514 ^ CF3 CH
515 N
\\ // XJ
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000071_0001
(531) ==\ =\ N
\ // X "
(532) ==\ /=\ N
(533) /=\ =\ N
NC-
(534) N-N. /=\ N ll /) — (\ /)— ■
(535) /=\ ^o N y~ Λ
(536) /=\ o N
F _ ~ U
(537) /=\ CF3 N
Figure imgf000071_0002
(539) ^ ^ CF3 N
Beispiele 540 - 589:
Figure imgf000072_0001
R1 R2 54ÖT "Cf
\\ y \J
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000072_0003
Figure imgf000073_0001
(557) CH
\ * V* (558) CH
NC- X\ // X -N /
Figure imgf000073_0002
(562) CF3 CH
\ N // '
Figure imgf000073_0003
(564) CF3 CH
Figure imgf000073_0004
Figure imgf000074_0001
(581) . =\ /==\ N
Figure imgf000074_0002
(583) /== /== N
NC- VT" *
(584) • N-N == N
N N-N X~ X ^ X~
(585) /=\ ^o N y~ J 74
(586)
F-0- -ϋ N
Figure imgf000075_0001
(588) CF3 N
NC~0~
(589) yy^ CF3 N
Beispiele 590 - 639:
Figure imgf000075_0002
R1 R2 X
(590) CH
G^~ \_I
(591) CH
F~ ~ \__J
Figure imgf000075_0003
(593) CH
NC~0~ X_J
Figure imgf000075_0004
Figure imgf000076_0001
(606) =\ ' =\ CH
(607) /=\ /== CH
\ N- —X ' ~ x ^— N*
Figure imgf000076_0002
(610) =v o CH
{_}- \J
Figure imgf000076_0003
(612) /=\ CF3 CH
W ff n—v
Figure imgf000076_0004
(614) ϋr CF3 CH
(615) N X χ_j—
(616) N
F_\y- X_J~
(617) N ~ χ ~
(618) N C→Q- _
(619) N
II /) —
X__
Figure imgf000077_0001
(630) N ~J
(631) Q~
N
F-Q- • C "
(632) N
Q~ Q~
(633) N
NC→Q-
(634) Q~
N
V N - N ff~
(635)
G^~" -ö N
(636)
F_G^" -ό N
(637) CF3 N
Q~
(638) CF3 N m^O~
(639) <sx^ CF3 N
Beispiele 640 - 689:
Figure imgf000078_0001
R1 R2 X
(640) CH x_x \_}~
(641) CH
\__ ~
(642) CH
Figure imgf000079_0001
(656) CH
F~ ~ Q~
(657) CH
Q~
(658) CH °^~)~ C (659) CH ιι )> —
N-N^ ^
(660) CH
\ ~ ■ -ö
(661)
F-0~ - CH
(662) CF3 CH ~
(663) CF3 CH
NC~0~
(664)
Or CF3 CH o
(665) N __J~ -G^~
(666) ^o- N
G^
(667) N
Q~- G^~
(668) N
NC~0~ G~
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
(681) N
F~G^ ~
Figure imgf000081_0002
(684) N
II > Q~
(685)
G^ -ö N
(686) -o -ö N
(687) 0^ CF3 N
(688)
N°- - CF3 N
(689) r CF3 N
Beispiele 690 - 739:
Figure imgf000082_0001
R1 R2
(690) CH
X_J X_I
Figure imgf000082_0002
(693) CH
NMG~ \_J
(694) CH
X
Figure imgf000082_0003
Figure imgf000083_0001
(710) CH
-y>
(711)
F~ " -Φ CH
Figure imgf000083_0002
(714) Cr CF3 CH
(715) N
XJ XJ
(716) N
F_ ^
(717) N
(G~ J
(718) N
Nc-G^ XX
Figure imgf000083_0003
Figure imgf000084_0001
(731) N
F-0~~ Q~
Figure imgf000084_0002
(733) N
NCHG~ Q~
(734) N
N // " Q~
(735) N
4 "" -ö (736) 0-, // u N
(737) CF3
\ N- // ' (738)
NC- CF3
X\ //
Figure imgf000085_0001
Beispiele 740 - 789:
Figure imgf000085_0002
R1 R2 X
Figure imgf000085_0003
(741) CH
F~G^~ J
(742) CH
Q~ XJ
(743) CH
NcG ~
Figure imgf000085_0004
Figure imgf000086_0001
(757) /=\ /=\ CH
X N— / V/ X X^-M tt
Figure imgf000086_0002
(759) N-N /== CH
Figure imgf000086_0003
(761) _/=\_ ^°\ CH
(762) =\ CF3 CH
X*
(763) =\ CF3 CH
NC ;^x y
Figure imgf000087_0001
(767) =\ N
\ N—V ff \_y
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000087_0003
(780) N ff -N (781) N x // x -N (782)
X * x -N (783) N
NC- X\ // N. -N / (784)
N ^
N -N (785) N y
Figure imgf000088_0001
(787) CF3 N
X * (788) CF3 N
NC- XX //
Figure imgf000088_0002
Beispiele 790 - 839:
Figure imgf000088_0003
R R2 X
(790) CH ff XJ
(791) CH
F"X\ // X // (792) CH
G~ G-
Figure imgf000089_0001
(794) CH
II /) — -
Figure imgf000089_0002
(806) CH
F~0~ Q~
(807) CH
Q~~ Q~ (808) CH
NC- // x -N (809) CH
IN^N x -N (810) CH
\\ (811) CH ~ y w // (812) CF3 CH
N ' (813) CF3 CH
NC-^ /r
Figure imgf000090_0001
(815) N x
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000091_0001
(835)
G^~ -ö N
(836)
F-^G~ X) N
(837) CF3 N
Q~
(838) CF3 N
NC-0~
(839) Cr CF3 N
Beispiele 840 - 889:
Figure imgf000092_0001
R1 R2 X
(840)
G^ CH
G~
(841) CH θ- J
(842) CH
Q~ J
(843) CH
NC — .
XJ
(844) CH
N // J
Figure imgf000092_0002
Figure imgf000093_0001
(860)
G~ X) CH
(861)
FG ~ X) CH
0 (862)
0~ CF3 CH
(863) CF3 CH m-ζ ~
(864) 5 Cr CF3 CH
(865) N
G^~ XJ
Figure imgf000093_0002
0 (867) N
Q~ X_
(868) N
HC~ ^ — XJ
(869) N o N X~ XJ
Figure imgf000094_0001
(881) /=\ /=\ N
F
Figure imgf000094_0002
(883) NC_ =\ =\ N w " \\
Figure imgf000094_0003
(885) ==\ ^-o N
Figure imgf000095_0001
(887) ~ CF3 N
(888) CF3 N n°-{~ ~
(889) er CF3 N
Beispiele 89 - 1059:
HT2A IC50 HT2C IC50
(890) {2-[1-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor- 1.50E-09 2,74E-08 phenyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-ethyl}-dimethyl-amin
(891) 1-[5-Furan-2-yl-1-(4-thiophen-3-yl-phenyl)-1 H- 4.50E-09 2.10E-07 pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(892) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 5.20E-09 4,20E-07 pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-ethanol
(893) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 6.40E-09 2.30E-07 pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-[1,43diazepam
(894) N-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 6.50E-09 4.50E-07 pyrazol-4-ylmethyl]-ethan-1 ,2-diamin
(895) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4'-methoxy-biphenyl- 7,50E-09 1.15E-06 4-yl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl- piperazin
(896) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethyl- 8,00E-09 4.30E-05 phenyl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin-1 - carbonsäuretert-butyl ester (897) [1-Biphenyl-4-yI-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 1 ,10E-08 1 ,00E-06 pyrazol-4-ylmethyl]-diethyl-amin
(898) 4-{2-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 1.20E-08 1.00E-06 pyrazol-4-yl3-ethyl}-morpholin
(899) 1-{1-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)- 1.20E-08 n.d. phenyl3-5-phenyl-1 H-pyrazol-4-yl}-4-methyl- piperazin
(900) 1-[1-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-5-phenyl-1H- 1 ,30E-08 3.10E-07 pyrazoi-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(901) 1-[1-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)- 1.30E-08 8.70E-07 phenyl3-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4- ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(902) 1-[1-(4*-Fluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)- 1.31E-08 2.15E-07 1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(903) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 1.40E-08 4.70E-07 pyrazol-4-ylmethyl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)- amin
(904) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 1 ,40E-08 2,00E-06 pyrazol-4-ylmethyl]-pyrrolidin-3-ol
(905) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 1 ,60E-08 1.00E-06 pyrazol-4-ylmethyl]-(2-methoxy-ethyl)-amin
(906) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 1.60E-08 1.00E-06 pyrazol-4-ylmethyl]-methyl-amino}-ethanol
(907) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 1 ,60E-08 8,40E-08 py razol-4-ylmethyl]-methyl-( 1 -methyl- pyrrolidin-3-yl)-amin (908) 4-{3-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 1.70E-08 n.d. pyra∑ol-4-yl3-allyl}-morpholin
(909) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-pyrrol-1-yl-phenyl)- 1.70E-08 2,10E-07 1 H-pyrazoI-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(910) 1-[1-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-5-phenyl-1 H- 1.80E-08 n.d. pyrazol-4-yl]-4-methyl-piperazin
(911) 1-[1-(4'-Fluorbiphenyl-4-yl)-5-(3-fluorphenyl)- 1.90E-08 n.d. 1 H-pyrazol-4-ylmethylj-4-methylpiperazin
(912) N-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 2,00E-08 9.20E-07 pyrazol-4-ylmethyl3-N,N',N'-trimethyl-ethan-
1 ,2-diamin
(913) 1-{2-[1-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor- 2.00E-08 6,20E-07 phenyl)-1H-pyrazol-4-yl3-ethyl}-pyrrolidin-3-ol
(914) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 2.10E-08 4.50E-07 pyrazol-4-ylmethylJ-dimethyl-amin
(915) C-(1-Biphenyl-4-yl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)- 2.10E-08 9.20E-07 methylamin
(916) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4'-methyl-biphenyl-4- 2.20E-08 9.60E-07 yl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyl3-4-methyl-piperazin
(917) 4-{3-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 2.30E-08 n.d. pyrazol-4-yl]-propyl}-morpholin
(918) (1-Biphenyl-4-yl-5-phenyl-1H-pyrazot-4- 2.30E-08 1.00E-06 ylmethyl)-pyridin-2-ylmethyl-amin
(919) 1-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-ethyl3-4-[5-(2-fluor- ' 2,30E-08 1.00E-06 phenyl)-1 -pyridin-2-yl-1 H-pyrazol-4-ylmethyl]- piperazin
(920) 1-[1-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fIuor- 2.30E-08 3.30E-07 phenyl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl- piperazin
(921) 1-{2-[1-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor- 2,33E-08 7.30E-07 phenyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-ethyl}-4-methyl- piperazin
(922) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(5-phenyl-pyridin-2- 2,40E-08 6,60E-07 yl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyl3-4-methyl-piperazin
(923) 1-[1-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-5-(4-fluor-phenyl)- 2,50E-08 7.50E-07
1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(924) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 2.60E-08 6,60E-07 pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin
(925) (1-Biphenyl-4-yl-5-phenyl-1 H-pyrazol-4- 2.60E-08 5.20E-07 ylmethyl)-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-ylmethyl)- amin
(926) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 2,73E-08 6.00E-07 pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(927) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 2.80E-08 1.00E-06 pyrazol-4-ylmethylj-4-ethyl-piperazin
(928) 1-Ethyl-4-{2-[1-(4'-fluor-biphenyl-4-yl)-5-(2- 2.80E-08 1.30E-06 fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-ethyl}-piperazin
(929) N-{1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 2,90E-08 1.00E-06 pyrazol-4-ylmethyl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamid (930) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(3*-methoxy-biphenyl- 2,90E-08 6.90E-07 4-y I)- 1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methy I- pipera∑in
(931) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 3,00E-08 1.00E-06 pyra∑ol-4-ylmethyl]-piperidin
(932) (1-Biphenyl-4-yl-5-phenyl-1H-pyra∑ol-4- 3.10E-08 1 ,00E-06 ylmethyl)-pyridin-4-ylmethyl-amin
(933) [5-(4-Chlorphenyl)-1-(4'-fluorbiphenyl-4-yl)- 3.10E-08 1.00E-06 1 H-pyrazol-4-yI]-methanol
(934) 1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-4-pyrrolidin- 3,20E-08 1 ,00E-06 1-ylmethyl-1 H-pyrazole
(935) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 3.40E-08 1.00E-06 pyrazol-4-ylmethyl]-(3-methoxy-propyI)-amin
(936) {1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 3.50E-08 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-pyrrolidin-3-yl}-dimethyl- amin
(937) [5-(2-Fluor-phenyl)-1-(5-trifluormethyl-pyridin- 3.50E-08 1.00E-06 2-yl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyl3-dimethyl-amin
(938) 1-Ethyl-4-[1-(4'-fluorbiphenyl-4-yl)-5-(3- 3.50E-08 n.d. methoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]- piperazin
(939) 1-Biphenyl-4-yl-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1- 3,60E-08 n.d. ylmethyl)-5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazole
(940) 1-[1-(4'-Fluorbiphenyl-4-yl)-5-m-tolyl-1H- 3.70E-08 n.d. pyrazol-4-ylmethyl3-4-methylpiperazin (941) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(5-trifluormethyl- 3.90E-08 1,O0E-06 pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl- piperazin
(942) (1-Biphenyl-4-yl-5-phenyl-1 H-pyrazol-4- 3.90E-08 1.00E-06 ylmethyl)-(1 -methyl-1 H-imidazol-2-ylmethyl)- amin
(943) 1-[5-(3-Chlorphenyl)-1-(4'-fluorbiphenyl-4-yl)- 4.10E-08 1,00E-06 1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-isopropyIpiperazin
(944) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethyl- 4.30E-08 7.90E-07 phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin
(945) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 4,30E-08 1.00E-06 pyrazol-4-ylmethyl]-thiomorpholin 1 ,1-dioxid
(946) N-[5-(2-Chlorphenyl)-1-(4'-fluorbiphenyl-4-yl)- 4,40E-08 4.90E-07 1H-pyrazol-4-ylmethyl]-N,N',N'-trimethylethan- 1,2-diamin
(947) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 4.69E-08 1.00E-06 pyrazol-4-ylmethylj-(1-ethyl-pyrrolidin-2- ylmethyl)-amin
(948) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 4.80E-08 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-azepan
(949) 1-(1-Biphenyl-4-yl-5-pyridin-2-yl-1 H-pyrazol-4- 5.00E-08 1.00E-06 ylmethyl)-4-methyl-piperazin
(950) 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-4-[5-(2-fluor- 5.30E-08 n.d. phenyl)-1-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]- piperazin
(951) [5-(2-Chlorphenyl)-1-(4,-fluorbiphenyl-4-yl)- 5.30E-08 1.00E-06 1 H-pyrazol-4-ylmethy l]-d iethylam i n
(952) 4'-[5-(2-Fluor-phenyl)-4-(4-methyl-piperazin-1- 5.30E-08 7,90E-07 ylmethyl)-pyrazol-1-yl]-biphenyl-4-carbonitril
(953) l-fl^'.S'-Difluor-biphenyM-yö-S^-fluor- 5,50E-08 4.70E-07 phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmβthylj-4-methyl- pipera∑in
(954) 1-[1-(4'-Fluorbiphenyl-4-yl)-5-(4- 5.60E-08 n.d. methoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl3-4-(2- pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-piperazin
(955) 1-[1-(2,,4'-Difluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor- 5,60E-08 n.d. phenyl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl- piperazin
(956) 1-[1-(4'-Ethyl-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)- 5.70E-08 n.d. 1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(957) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 5.80E-08 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin-1- carbonsäureethyl ester
(958) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4'-isopropyl-biphenyl- 5,81 E-08 8,30E-07
4-yl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl- piperazin
(959) l-fl^'.S'-Difluor^'-methyl-biphenyM-y -δ- 6,00E-08 n.d. (2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-4- methyl-piperazin
(960) 1-[1-(3',4'-Difluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor- 6,00E-08 3,40E-07 phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyI]-4-methyl- pipera∑in (961) 1-(3-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 6.40E-08 1 ,00E-06 pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-propyl)-pyrrolidin- 2-on
(962) 3-{1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 6,60E-08 n.d. pyrazol-4-ylmethyi]-piperidin-4-ylmethyl}- pyridin
(963) 1-[1-(3*-Chlor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor- 6.90E-08 n.d. o phenyl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyl}-4-methyl- piperazin
(964) 2-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 7,00E-08 1 ,0OE-O6 pyrazol-4-ylmethyl3-1 ,2,3,4-tetrahydro- 5 isochinolin
(965) 1-[5-(2-Chlorphenyl)-1-(4'-fluorbiphenyl-4-yl)- 7.20E-08 6.00E-07 1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methylpiperazin
0 (966) 1-[1-(4'-Fluorbiphenyl-4-yl)-5-o-tolyl-1 H- 7.20E-08 n.d. pyrazol-4-ylmethyl3-4-methylpiperazin
(967) 1-[1-(2',3'-Difluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor- 7,30E-08 n.d. phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethylJ-4-methyi- 5 . piperazin
(968) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 7.50E-08 n.d. pyrazol-4-ylmethyl3-4-pyridin-4-ylmethyl- piperazin 0
(969) (1 H-Benzoimidazol-2-ylmethyl)-[1-biphenyl-4- 7,60E-08 1.00E-06 yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]- amin
5 (970) {4'-[5-(2-Fluor-phenyl)-4-(4-methyl-piperazin- 8.10E-08 n.d.
1 -ylmethyl)-pyrazol-1 -yl]-biphenyl-2-ylmethyl}- dim'ethyl-arriin
(971 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 8,20E-08 1.00E-06 pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin-1- carb.onsäuretert-butyl ester
(972) 2-[2-(4'-FIuorbiphenyl-4-yl)-4-(4- 8.50E-08 n.d. methylpiperazin-1-ylmethyl)-2H-pyrazol-3-yI3- pyrazin
(973) 1-[1-(3',5'-Dichlor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor- 8,60E-08 n.d. phenyl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl- piperazin
(974) [1-(4,-Fluorbiphenyl-4-yl)-5-phenyl-1H- 8,70E-08 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)- amin
(975) 1-[5-(2-Chlorphenyl)-1-(4'-fluorbiphenyl-4-yl)- 8,80E-08 1.00E-06 1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-ethylpiperazin
(976) 1-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)- 9.30E-08 3,71 E-07 1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(977) 2-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 9.40E-08 6.80E-07 py razol-4-ylmethyl3-5-methyl-2 , 5-d iaza- bicyclo[2.2.1]heptan
Figure imgf000103_0001
(979) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 1.00E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-3,5-dimethyl-piperazin (980) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 1 ,00E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl3-amino}-N-(4-nitro-phenyl)- acetamid
(981) 1-[1-(2*,5'-Difluor-biphenyl-4-yl)-5-phenyl-1H- 1,10E-07 1.00E-06 pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(982) Cyclopropyl-bis-[1-(4'-fluor-biphenyl-4-yl)-5- 1.10E-07 n.d. furan-2-yl-1 H-pyrazol-4-ylmethylj-amin
(983) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-isopropyl-phenyl)- 1 ,20E-07 5.20E-07. 1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(984) 1-[1-(2'-Chlor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor- 1.20E-07 n.d. phenyl)-1 H-pyrazol-4-ylmethylJ-4-methyl- piperazin
(985) 2-{4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 1.22E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyf]-piperazin-1 -yl}-1 - pyrrolidin-1-yl-ethanon
(986) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 1.30E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperidin
(987) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 1.30E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-2-cyano-acetamid
(988) N-{4'-[5-(2-Fluor-phenyl)-4-(4-methyl- 1,30E-07 n.d. - piperazin-1-ylmethyl)-pyrazol-1-ylj-biphenyl-3- yl}-acetamid
(989) 1-[1-(4-Bromo-phenyl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 1.30E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(990) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethyl- 1.33E-07 4.90E-07 phenyl)-1H-pyrazol-4-yImethyl]-4-methyl- piperazin
(991) (1-A∑a-bicyclo[2.2.23oct-3-yl)-[1-biphenyl-4-yl- 1.40E-07 n.d. 5-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyra∑ol-4-ylmethyl]- amin
(992) [5-(3-ChIorphenyl)-1-(4'-fluorbiphenyl-4-yl)- 1.40E-07 n.d. 1 H-pyrazol-4-yl]-methanol
(993) 4'-[5-(2-Fluor-phenyl)-4-(4-methyl-piperazin-1- 1.40E-07 n.d. ylmethyl)-pyrazol-1 -ylj-biphenyl-3-carbonitril
(994) 1-[1-(4'-Fluorbiphenyl-4-yl)-5-p-tolyl-1H- 1.40E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl3-4-methylpiperazin
(995) [1-Biphenyl-4-yi-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 1.60E-07 n.d. pyrazol-4-yImethyl]-methyl-(1-methyl- piperidin-4-yl)-amin
(996) 5-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 1.60E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]heptan
(997) 1-[5-(2-Chlorphenyl)-1-(4'-fluorbiphenyl-4-yl)- 1.60E-07 1.00E-06
1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-isopropylpiperazin
(998) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 1.70E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin
(999) 4-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 1.70E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-methyl-amino}-piperidin-1- carbonsäureethyl ester
(1000) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-pyridin-3-yl- 1.70E-07 n.d. phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethylj-4-methyl- piperazin
(1001) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 1.70E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-(3-imidazol-1-yl-propyl)- amin
(1002) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 1.70E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-[2-(1H-imidazol-4-yl)- ethyl]-amin
(1003) 1-[5-(4-Chlorphenyl)-1-(4'-fluorbiphenyl-4-yl)- 1.70E-07 1.00E-06 1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-pyrrolidin-3-ol
(1004) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 1 ,80E-07 n.d. pyrazoI-4-ylmethyl]-pyridin-3-ylmethyl-amin
(1005) [1-(2,,5'-Difluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor- 1.80E-07 n.d. phenyl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-(1 H-pyrazol-3- yl)-amin
(1006) N3-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 1 ,80E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-pyridin-3,4-diamin
(1007) 1-[5-(3,4-Dichlorphenyl)-1-(4'-fluorbiphenyl-4- 1.90E-07 n.d. yl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methylpiperazin
(1008) {1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 2.00E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-piperidin-4-yl}-dimethyl- amin
(1009) 1-(1-Biphenyl-4-yl-5-pyridin-2-yl-1 H-pyrazol-4- 2.00E-07 n.d. ylmethyl)-piperazin
(1010) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyI)-1 H- 2,00E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethylj-amino}-N,N-dimethyl- acetamid (1011) 1-Ethyl-4-[1-(4'-fiuorbiphenyl-4-yl)-5-(4- 2.00E-07 n.d. methoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethylj- pipera∑in
(1012) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 2,00E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-1H-pyridin-2-on
(1013) 1-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-5-(4-fluor-phenyl)- 2.10E-07 1 ,00E-06 1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(1014) 3-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 2.10E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-amino}~ propionsäuremethylester
Figure imgf000107_0001
(1016) [5-(4-Chlorphenyl)-1-(4'-fluorbiphenyl-4-yl)- 2.20E-07 1.00E-06 1H-pyrazol-4-ylmethyl]-diethylamin
(1017) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(3'-methyl-biphenyl-4- 2,20E-07 n.d. yl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(1018) 2-{4-[1-Biphenyl-4-yI-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 2.30E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin-1-yl}-N-ethyl- acetamid
(1019) 1-{1-[5-(2-Chlorphenyl)-1-(4'-fluorbiphenyl-4- 2.30E-07 4.00E-08 yl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-piperidin-4-yl}-1 -(4- fluorphenyl)-methanon (1020) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(2'-methyl-biphenyl-4- 2,30E-07 n.d. yl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(1021) 1-[1-(2',5'-Difluor-biphenyl-4-yl)-5-(4-fluor- 2,40E-07 1 ,00E-06 phenyl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyI- piperazin
(1022) [1-Biphenyl-4-yI-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 2.40E-07 1 ,00E-06 pyra∑oi-4-y Imethyl j-isoxazol-3-y l-am i n
(1023) (1-Biphenyl-4-yl-5-phenyl-1 H-pyrazol-4- 2.40E-07 n.d. ylmethyl)-(5-methyl-isoxazoi-3-ylmethyl)-amin
(1024) N-[5-(4-Chlorphenyl)-1-(4'-fluorbiphenyl-4-yl)- 2.40E-07 1 ,00E-06 1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-N , N', N'-trimethylethan-
1 ,2-diamin
(1025) 1-[1-(4-Bromo-phenyl)-5-phenyl-1 H-pyrazol-4- 2.50E-07 n.d. yl]-4-methyl-piperazin
(1026) 1-(Biphenyl-4-yl-trifluormethyl-1 H-pyrazol-4- 2.60E-07 1.00E-06 ylmethyl)-4-methyl-piperazin
(1027) 1-[5-(2-Chlorphenyl)-1-(4'-fluorbiphenyl-4-yl)- 2.60E-07 1 ,00E-06 1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-cyclopentylpiperazin
(1028) {1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 2.70E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-piperidin-2-ylmethyl}- diethyl-amin
(1029) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethoxy- 2J0E-07 4.90E-07 phenyl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl- piperazin
(1030) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 2.70E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-piperidin-4- carbonsäure(2-hydroxy-ethyl)-amid (1031) 2-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 2.80E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyI]-1 ,3,4,6,7,11b-hexahydro- 2H-pyra∑ino[2,1-a]isochinolin
(1032) 2-{4-[1-BiphenyI-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 2.80E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin-1-yl}-ethanol
(1033) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 2.80E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-4-ethyl-piperidin-4-ol
(1034) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 2.80E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-acetonitril
(1035) 1-(1-Biphenyl-4-yl-5-pyridin-3-yl-1 H-pyrazol-4- 2,90E-07 1 ,00E-06 ylmethyl)-4-methyl-piperazin
(1036) (1-Benzyl-pyrrolidin-3-yl)-[1-biphenyl-4-yl-5- 3,10E-07 n.d. (2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-amin
(1037) 1-[5-(4-Chlorphenyl)-1-(4*-fluorbiphenyl-4-yl)- 3.10E-07 1.00E-06 1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-ethylpiperazin
(1038) 2-{4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 3.11E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin-1 -yl}-1 - pyrrolidin-1 -yl-ethanon
(1039) Benzyl-[1-biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 3.20E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-ethyl-amin
(1040) 1-[1-(4'-Fluorbiphenyl-4-yl)-5-(4- 3.20E-07 n.d. methoxyphenyl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-4- isopropylpipera∑in
(1041) (3-A∑a-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-[1-biphenyl-4- 3.20E-07 n.d. yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]- amm
(1042) 2-{4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 3.60E-07 n.d. pyra∑ol-4-ylmethyl]-pipβra∑in-1-yl}-acetarnid
(1043) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 3.60E-07 n.d. pyrazol-4-yl]-1-morpholin-4-yl-methanon
(1044) [1-(2',5,-Difluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor- 3.70E-07 n.d. phenyl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-(tetrahydro- furan-2-ylmethyl)-amin
(1045) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 3.70E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-3-(3H-imidazol-4- yl)-propan-1-ol
(1046) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 3.70E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-(5-methyl-thiazol-2-yl)- amin
(1047) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 3.80E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-4-thiophen-3-ylmethyl- piperazin
(1048) [5-(2-Chlorphenyl)-1-(4'-fluorbiphenyl-4-yl)- 3.80E-07 n.d.
1 H-pyrazol-4-yl]-methanol
(1049) 1-[1-(4'-Chlor-biphenyl-3-yl)-5-(2-fluor- 3.90E-07 n.d. phenyl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl- piperazin
(1050) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(5-trifluormethyl- 3.90E-07 n.d. pyridin-2-yl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-pyrrolidin-
3-ol
(1051) 8-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 4.00E-07 1.00E-06 pyrazol-4-ylmethyl]-1 -phenyl- 1 ,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-on
(1052) 1-[5-(3,5-Dichlorphenyl)-1-(4'-fluorbiphenyl-4- 4,OOE-07 n.d. yl)-1 H-pyra∑ol-4-ylmethyl]-4-methylpiperazin
(1053) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 4.30E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-piperidin-4-oI
(1054) 1-[5-(4-Chlorphenyl)-1-(4'-fluorbiphenyl-4-yl)- 4.40E-07 1 ,OOE-06
1 H-pyrazol-4-ylmethyI]-4-isopropylpiperazin
(1055) 1-[5-(2-Methoxy-phenyl)-1-(4-thiophen-3-yl- 4.60E-07 3.00E-07 phenyl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl- piperazin
(1056) 3-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H- 4.60E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-pyrrolidin-1- carbonsäuretert-butyl ester
(1057) 1-[5-(4-Chlorphenyl)-1-(4'-fluorbiphenyl-4-yl)- 4.60E-07 1.00E-06 1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methylpiperazin
(1058) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 4.70E-07 n.d. pyrazol-4-ylmethyl]-piperidin-4-yl-amin
(1059) 2-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1 H- 4,70E-07 n.d. pyrazol-4-yl]-ethanol Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff. Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 . 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 . 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Beispiel I: Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung der Verbindungen der Formel
Figure imgf000114_0001
worin
X CH oder N,
R1 H, A, Hai, (CH2)nHet, (CH2)nAr, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-
Atomen, CF3, NO2, CN, C(NH)NOH oder OCF3,
R2 (CH2)nHet, (CH2)πAr, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen oder CF3,
R3, R4 H, (CH2)nCO2R5, (CH2)nCOHet, (CH2)nCON(R5)2,
(CH2)nCOO(CH2)nHet, CHO, (CH2)nOR5, (CH2)nHet, (CH2)nN(R5)2, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2)nNHOA, (CH2)nN(R5)Het, (CH2)nCH=N-Het, (CH2)nOCOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R5)C(R5)HCOOR5, (CH2)nN(R5)CH2COHet, (CH2)nN(R5)CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)CH2COOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)2, CH=CHCOOR5, CH=CHCH2NR6Het, CH=CHCH2N(R5)2, CH=CHCH2OR5, CH=CHCH2Het, (CH2)nN(R5)Ar, (CH2)nN(COOR5)COOR5, (CH2)nN(CONH2)COOR5, (CH2)nN(CONH2)CONH2, (CH2)nN(CH2COOR5)COOR5, (CH2)nN(CH2CONH2)COOR5, (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR5COR5, (CH2)nCHR5COOR5, (CH2)nCHR5CH2OR5, wobei jeweils einer der Reste R3 oder R4 die Bedeutung H aufweist, R5 H oderA
A unsubstituiertes oder durch Hai oder CN substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Cycloalkyl mit 2 bis 4 C-Atomen, mit 1 bis 10 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 10 G-
Atomen, Alkoxyalkyl mit 2 bis 10 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 4 bis 7 C-Atomen,
Het bevorzugt einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach 0 durch A und/oder Hai substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen mono- oder bicyclischen heterocyclischen oder einen ein oder zwei Heteroatome enthaltenden linearen Rest mit 1 bis 15 C-Atomen,
5 Ar einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A und/oder Hai, OR5, OOCR5, COOR5, CON(R5)2, CN, NO2, NH2, NHCOR5, CF3 oder SO2CH3 substituierten Phenylrest,
n 0, 1 , 2, 3, 4 oder 5 0 und
Hai F, Cl, Br oder l
5 bedeuten, sowie deren Salze und Solvate, Enantiomere und
Racemate, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die durch die Bindung der Verbindungen der Formel I an 5 HT-Rezeptoren beeinflusst werden können. 0
2. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 und/oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels mit 5-HT-Rezeptor-antagonistischer Wirkung. O
3. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 und/oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels mit 5-HT2A-Rezeptor-antagonistischer Wirkung.
4. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, 2 oder 3 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Psychosen, neurologischen Störungen, amyotropher Lateral- Sklerose, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prämenstrualen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD).
5. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin R Phenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butyiphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- oder 3,6-Difluor- , Dichlor- oder Dicyanophenyl, 3,4,5-Trifluorphenyl, 3,4,5-Trimethoxy- oder Triethoxyphenyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl oder 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl bedeutet.
6. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin R3 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N- OA, (CH2)nN(R5)Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2OR5, (CH2)nN(R5)CH2Het,
(CH2)nN(R5)CH2CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)2, CH=CHCH2NR5Het, CH=CHCH2N(R5)2, CH=CHCH2OR5, CH=CHCH2Het oder (CH2)nN(R5)Ar bedeutet.
7. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin R4 H bedeutet.
8. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin R2 Phenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-,
Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-Difluor- oder Dicyanophenyl, Thiophen-2-yI oder Thiophen-3-yl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2- oder 4-Pyridazyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, 2- oder 3- Pyra∑inyl, 2- oder 3-Furyl bedeutet.
9. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin X die Bedeutung CH aufweist.
10. Verwendung der Verbindungen der Formel (a) bis (o) gemäß
Anspruch 1:
[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyl]- (a)
(4-methyl-piperazin-1 -yl)-amin
4-{2-[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4-yl]- (b) ethylj-morpholin
4-{3-[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4-yl]- (c) allylj-morpholin
1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- (d) ylmethyl]-pyrrolidin-3-ol
1 -[1 -(4'-Fluoro-biphenyl-4-yl)-5-(2-f luoro-phenyl)-1 H- (e) pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
1 -[5-(2-Fluoro-phenyl)-1 -(4-thiophen-3-yl-phenyl)-1 H- (f) pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
1-[5-Furan-2-yl-1-(4-thiophen-3-yl-phenyl)-1 H-pyrazol-4- (g) ylmethyl]-4-methyl-piperazin
N1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- (h) ylmethyl]-ethan-1 ,2-diamin 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- (i) ylmethyl]-amino}-ethanol
[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyl]- (j)
(2-methoxy-ethyl)-amin 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- (k) ylmethylj-methyl-amino}-ethanol 1 -[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4- (I) ylmethyl]-4-methyl-[1,4]diazepam
1 -[1 -(4'-Fluoro-biphenyl-4-yl)-5-phenyl-1 H-pyrazol-4- (m) ylmethyl]-4-methyl-piperazin 1-[5-(2-FIuoro-phenyl)-1-(4-pyrrol-1-yl-phenyl)-1 H-pyrazol- (n)
4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
[1 -Biphenyl-4-yl-5-(2-fluoro-phenyl)-1 H-pyrazol-4-ylmethyI]- (o) methyl-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-amin
sowie deren Salze und Solvate.
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JP2006504584A JP4740115B2 (ja) 2003-04-05 2004-03-08 置換ピラゾール
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Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005037199A2 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
WO2007052615A1 (ja) 2005-10-31 2007-05-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. ヘテロ環置換ピリジン誘導体およびそれらを含有する抗真菌剤
EP1938686A1 (de) * 2006-12-29 2008-07-02 Bayer CropScience AG Substituierte 1-(3-Pyridinyl)pyrazol-4-yl-essigsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
WO2008136279A1 (ja) 2007-04-27 2008-11-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. ヘテロ環置換ピリジン誘導体の塩またはその結晶
WO2008136324A1 (ja) 2007-04-27 2008-11-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. ヘテロ環およびホスホノアミノ基が置換したピリジン誘導体ならびにそれらを含有する抗真菌剤
JP2009518341A (ja) * 2005-12-05 2009-05-07 グラクソ グループ リミテッド Ｇｐｒ３８受容体のアゴニストとして有用なビアリール化合物
WO2009152995A1 (de) * 2008-06-17 2009-12-23 Bayer Cropscience Ag Substituierte 1-(diazinyl) pyrazol-4-yl-essigsäuren, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als herbizide und pflanzenwachstumsregulatoren
US7691882B2 (en) 2005-10-31 2010-04-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocycles substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing thereof
EP2194052A1 (de) 2008-12-06 2010-06-09 Bayer CropScience AG Substituierte 1-(Thiazolyl)- und 1-(Isothiazolyl)pyrazol-4-yl-essigsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
US7829585B2 (en) 2005-03-30 2010-11-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antifungal agent containing pyridine derivative
US7932272B2 (en) 2003-09-30 2011-04-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antifungal agent containing heterocyclic compound
WO2011073098A1 (de) 2009-12-15 2011-06-23 Bayer Cropscience Ag 1-(heteroaryl)-pyrazol-4-yl-essigsäuren, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als herbizide und pflanzenwachstumsregulatoren
WO2012008528A1 (ja) 2010-07-15 2012-01-19 大日本住友製薬株式会社 ピラゾール化合物
US8183264B2 (en) 2006-09-21 2012-05-22 Eisai R&D Managment Co., Ltd. Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same
US8188119B2 (en) 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
US8952026B2 (en) 2013-03-14 2015-02-10 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9023883B2 (en) 2013-03-14 2015-05-05 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9045455B2 (en) 2013-03-14 2015-06-02 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9120757B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9133189B2 (en) 2013-03-14 2015-09-15 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9346761B2 (en) 2013-03-14 2016-05-24 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9365527B2 (en) 2013-03-14 2016-06-14 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9394258B2 (en) 2013-03-14 2016-07-19 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9447079B2 (en) 2013-03-14 2016-09-20 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9598374B2 (en) 2013-03-14 2017-03-21 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
DE202022104072U1 (de) 2022-07-19 2022-07-29 Siva Subramanian Narayanasamy Heterozyklisch substituierte pyridinderivate antimykotische Mittel

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10315573A1 (de) 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazole
DE10315571A1 (de) * 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Pyrazolverbindungen
DE10315569A1 (de) * 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazolverbindungen
US20050241110A1 (en) * 2004-04-09 2005-11-03 Bruce Baker Ergonomic handles, especially for garden tools
JPWO2006016548A1 (ja) * 2004-08-09 2008-05-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環化合物を含有する新規な抗マラリア剤
EP2004627A2 (de) * 2006-04-10 2008-12-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3-pyridinyl-pyrazol-derivate als modulatoren des 5-ht2a-serotonin-rezeptors zur behandlung damit zusammenhängender erkrankungen
US7977358B2 (en) 2007-07-26 2011-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazol derivatives
WO2010032874A1 (ja) * 2008-09-19 2010-03-25 住友化学株式会社 農業用組成物
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2201889A1 (de) * 1972-01-15 1973-07-19 Merck Patent Gmbh Arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2906252A1 (de) * 1979-02-19 1980-08-28 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
WO2003031435A1 (en) * 2001-10-06 2003-04-17 Merck Patent Gmbh Pyrazole derivatives as glycine transporter inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4146721A (en) * 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
US4631343A (en) * 1983-11-07 1986-12-23 Eli Lilly And Company Cyanopyrazole intermediates
WO1996033175A1 (en) * 1995-04-20 1996-10-24 G.D. Searle & Co. Cyclic amidino agents useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6150393A (en) * 1998-12-18 2000-11-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Small molecule modulators of non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors
US20010044445A1 (en) * 1999-04-08 2001-11-22 Bamaung Nwe Y. Azole inhibitors of cytokine production
US6632815B2 (en) * 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
JP2005505506A (ja) * 2001-06-12 2005-02-24 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病の治療に有用な大環状分子
EP1494664A2 (de) * 2002-04-18 2005-01-12 Pharmacia Corporation Kombinationen aus cox-2-hemmer und anderen agenten zur behandlung von morbus parkinsonian
DE10315573A1 (de) * 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazole
DE10315569A1 (de) * 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazolverbindungen
DE10315571A1 (de) * 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Pyrazolverbindungen
US20070093492A1 (en) * 2004-03-09 2007-04-26 Weir-Torn Jiaang Pyrrolidine derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2201889A1 (de) * 1972-01-15 1973-07-19 Merck Patent Gmbh Arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2906252A1 (de) * 1979-02-19 1980-08-28 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
WO2003031435A1 (en) * 2001-10-06 2003-04-17 Merck Patent Gmbh Pyrazole derivatives as glycine transporter inhibitors

Cited By (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7932272B2 (en) 2003-09-30 2011-04-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antifungal agent containing heterocyclic compound
US7517900B2 (en) 2003-10-10 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
WO2005037199A2 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
US7829585B2 (en) 2005-03-30 2010-11-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antifungal agent containing pyridine derivative
US7691882B2 (en) 2005-10-31 2010-04-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocycles substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing thereof
US8158657B2 (en) 2005-10-31 2012-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocycles substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing thereof
US8153662B2 (en) 2005-10-31 2012-04-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocycles substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing thereof
US8841327B2 (en) 2005-10-31 2014-09-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocycles substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing thereof
WO2007052615A1 (ja) 2005-10-31 2007-05-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. ヘテロ環置換ピリジン誘導体およびそれらを含有する抗真菌剤
EP2628738A1 (de) 2005-10-31 2013-08-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclische substituierte Pyridinderivate und Antimykotikum damit
JP2009518341A (ja) * 2005-12-05 2009-05-07 グラクソ グループ リミテッド Ｇｐｒ３８受容体のアゴニストとして有用なビアリール化合物
US8183264B2 (en) 2006-09-21 2012-05-22 Eisai R&D Managment Co., Ltd. Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same
CN101583276B (zh) * 2006-12-29 2013-08-28 拜尔作物科学股份公司 经取代的1-（3-吡啶基）-吡唑-4-基乙酸，其制备方法，及其作为除草剂和植物生长调节剂的用途
CN101583276A (zh) * 2006-12-29 2009-11-18 拜尔作物科学股份公司 经取代的1-（3-吡啶基）-吡唑-4-基乙酸，其制备方法，及其作为除草剂和植物生长调节剂的用途
EP1938686A1 (de) * 2006-12-29 2008-07-02 Bayer CropScience AG Substituierte 1-(3-Pyridinyl)pyrazol-4-yl-essigsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
US8252723B2 (en) 2006-12-29 2012-08-28 Bayer Cropscience Ag Substituted 1-(3-pyridinyl)pyrazol-4-ylacetic acids, processes for their preparation and their use as herbicides and plant growth regulators
WO2008080504A2 (de) * 2006-12-29 2008-07-10 Bayer Cropscience Ag Substituierte 1-(3-pyridinyl)pyrazol-4-yl-essigsäuren, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als herbizide und pflanzenwachstumsregulatoren
WO2008080504A3 (de) * 2006-12-29 2008-12-04 Bayer Cropscience Ag Substituierte 1-(3-pyridinyl)pyrazol-4-yl-essigsäuren, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als herbizide und pflanzenwachstumsregulatoren
WO2008136279A1 (ja) 2007-04-27 2008-11-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. ヘテロ環置換ピリジン誘導体の塩またはその結晶
US8058444B2 (en) 2007-04-27 2011-11-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocycle-substituted pyridine derivative's salt or crystal thereof
US8507530B2 (en) 2007-04-27 2013-08-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
WO2008136324A1 (ja) 2007-04-27 2008-11-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. ヘテロ環およびホスホノアミノ基が置換したピリジン誘導体ならびにそれらを含有する抗真菌剤
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
WO2009152995A1 (de) * 2008-06-17 2009-12-23 Bayer Cropscience Ag Substituierte 1-(diazinyl) pyrazol-4-yl-essigsäuren, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als herbizide und pflanzenwachstumsregulatoren
US8298994B2 (en) 2008-06-17 2012-10-30 Bayer Cropscience Ag Substituted 1-(diazinyl)pyrazol-4-ylacetic acids, processes for their preparation and their use as herbicides and plant growth regulators
EP2135865A1 (de) 2008-06-17 2009-12-23 Bayer CropScience AG Substituierte 1-(Diazinyl) pyrazol-4-yl-essigsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
US8188119B2 (en) 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
US8067611B2 (en) 2008-12-06 2011-11-29 Bayer Cropscience Ag Substituted 1-(thiazolyl)-and 1-(isothiazolyl)pyrazol-4-ylacetic acids, processes for their preparation and their use as herbicides and plant growth regulators
EP2194052A1 (de) 2008-12-06 2010-06-09 Bayer CropScience AG Substituierte 1-(Thiazolyl)- und 1-(Isothiazolyl)pyrazol-4-yl-essigsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
WO2011073098A1 (de) 2009-12-15 2011-06-23 Bayer Cropscience Ag 1-(heteroaryl)-pyrazol-4-yl-essigsäuren, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als herbizide und pflanzenwachstumsregulatoren
US8809383B2 (en) 2010-07-15 2014-08-19 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Pyrazole compound
US8569353B2 (en) 2010-07-15 2013-10-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Pyrazole compound
WO2012008528A1 (ja) 2010-07-15 2012-01-19 大日本住友製薬株式会社 ピラゾール化合物
US11312688B2 (en) 2010-07-15 2022-04-26 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Pyrazole compound
US10723703B2 (en) 2010-07-15 2020-07-28 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Pyrazole compound
US10183913B2 (en) 2010-07-15 2019-01-22 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Pyrazole compound
US10087146B2 (en) 2010-07-15 2018-10-02 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Pyrazole compound
US9663472B2 (en) 2010-07-15 2017-05-30 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Pyrazole compound
US9365527B2 (en) 2013-03-14 2016-06-14 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9868703B2 (en) 2013-03-14 2018-01-16 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9394258B2 (en) 2013-03-14 2016-07-19 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9440950B2 (en) 2013-03-14 2016-09-13 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9447079B2 (en) 2013-03-14 2016-09-20 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9475776B2 (en) 2013-03-14 2016-10-25 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9598374B2 (en) 2013-03-14 2017-03-21 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9630961B2 (en) 2013-03-14 2017-04-25 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9133189B2 (en) 2013-03-14 2015-09-15 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9724332B2 (en) 2013-03-14 2017-08-08 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9732041B2 (en) 2013-03-14 2017-08-15 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9765035B2 (en) 2013-03-14 2017-09-19 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9776972B2 (en) 2013-03-14 2017-10-03 Epizyme Inc. Pyrazole derivatives as arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9346761B2 (en) 2013-03-14 2016-05-24 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9943504B2 (en) 2013-03-14 2018-04-17 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US10039748B2 (en) 2013-03-14 2018-08-07 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US10081603B2 (en) 2013-03-14 2018-09-25 Epizyme Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9120757B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9045455B2 (en) 2013-03-14 2015-06-02 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US10227307B2 (en) 2013-03-14 2019-03-12 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US10632103B2 (en) 2013-03-14 2020-04-28 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9023883B2 (en) 2013-03-14 2015-05-05 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US10800743B2 (en) 2013-03-14 2020-10-13 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US11185531B2 (en) 2013-03-14 2021-11-30 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US8952026B2 (en) 2013-03-14 2015-02-10 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US11512053B2 (en) 2013-03-14 2022-11-29 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
DE202022104072U1 (de) 2022-07-19 2022-07-29 Siva Subramanian Narayanasamy Heterozyklisch substituierte pyridinderivate antimykotische Mittel

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DE10315572A1 (de) 2004-10-14
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AU2004228120B2 (en) 2010-12-02
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