WO2004087657A1

WO2004087657A1 - 抗肥満剤

Info

Publication number: WO2004087657A1
Application number: PCT/JP2004/004310
Authority: WO
Inventors: Toshikazu Kamiya; Akio Shirai
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date: 2003-03-28
Filing date: 2004-03-26
Publication date: 2004-10-14
Also published as: CA2520375A1; KR20050106528A; CN1768035A; EP1612206A1; US20060264498A1; CN100351232C; EP1612206A4; JPWO2004087657A1

Abstract

本発明の課題は、抗肥満剤、または抗肥満用の飲食品、飲食品添加剤、飼料もしくは飼料添加剤を提供することにある。該課題を解決するために、本発明は、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗肥満剤、ならびに抗肥満用の飲食品、飲食品添加剤、飼料および飼料添加剤を提供する。

Description

明細書 '

' 抗肥満剤技術分野

本発明は、抗肥満剤、ならびに抗肥満用の飲食品、飲食品添加剤、飼料および飼料添加剤に関する。背景技術

抗肥満剤としては、これまでにマジンドール（Ma z i nd o 1) のような摂食中枢を抑制するもの、シブトラミン（S i but r ami ne) のような中枢性に満腹感の増強と食欲を抑制するもの、オルリス夕ヅト（0 r 1 i s t a t ) のような胃、小腸での脂肪の吸収を抑制するものなどが知られている。しかしながら長期使用できる薬物は少ないため、今後抗肥満剤の需要が増大するのに伴い抗肥満剤の選択肢が増えることが望まれている。

ヒドロキシプロリンは、コラーゲン中の主要構成アミノ酸として自然界に広く存在し、 N—ァセチル体が消炎剤として用いられているほか、力ルバペナム系抗生物質や血圧降下剤、抗喘息薬、末梢循環改善剤、血液凝固阻止剤等種々の医薬品の合成原料として用いられており、また保湿性を有するという機能的特性から化粧品にも用いられている (バイオサイエンスとインダストリー、 1998年、第 56卷、第 1号、 p. 11— 16) 。また食品添加物として、果汁飲料や清涼飲料水、一般食品の味質の調整や風味の改善に使用されたり、フレーバーの原料としても使用されている（第 7版食品添加物公定書解説書、廣川書店、 199 8年、 p. D- 1 1 14- 1 1 15) _G

ヒドロキシプロリンの薬理作用として、肌の老化抑制作用および肌質改善作用 (国際公開第 00/51561号パンフレツト、特閧 2002-80321号公報)、消炎作用、抗リュウマチ作用、鎮痛作用および創傷治癒作用（特閧平 8— 337526号公報) が知られているが、抗肥満作用に関する報告はない。発明の開示

本発明の目的は、抗肥満剤、または抗肥満用の飲食品、飲食品添加剤、飼料もしくは飼料添加剤を提供することにある。本発明は、以下の（1) 〜（7) に関する。

( 1 ) ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗肥満剤。

(2) ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗肥満用の飲食品または飲食品添加剤。

(3) ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗肥満用の飼料または飼料添加剤。

(4) ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を投与することを特徴とする肥満抑制方法。

( 5 ) 抗肥満剤の製造のためのヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。

( 6 ) 抗肥満用の飲食品または飲食品添加剤の製造のためのヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。

( 7 ) 抗肥満用の飼料または飼料添加剤の製造のためのヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。ヒドロキシプロリンは、コラーゲン中の主要構成ァミノ酸成分として、また、エラスチンの構成アミノ酸として自然界に広く存在する。天然に存在するヒドロキシプロリンとしては、プロリンが； D体か L体か、水酸基の位置が 3位か 4位か、およびその立体異性体がシス体かトランス体かによって、 8種類の立体異性体が知られている。具体的には、シス一 4—ヒドロキシ一 L—プロリン、シス一 4一ヒドロキシ一 D—プロリン、シス一 3—ヒドロキシ一 L—プロリン、シス一 3— ヒドロキシ一 D—プロリン、トランス一 4—ヒドロキシ一 L一プロリン、トランス一 4ーヒドロキシ一 D—プロリン、トランス一 3—ヒドロキシ一 L—プロリンおよびトランス一 3—ヒドロキシ一 D—プロリン等があげられる。

本発明においては、いずれのヒドロキシプロリンも用いることができるが、トランス一 4—ヒドロキシ一 L—プロリンが好ましく用いられる。

ヒ Kロキシプロリンは、ブ夕やゥシ等の動物由来のコラーゲンを酸加水分解し、常法により精製して取得することができるが、微生物を用いて製造したヒドロキシプロリンが好ましく用いられる。

微生物としては、アミコラトプシス (Amvcolatopsis 属、ダクチロスポランジゥム ( D actvlosp orangium )属およびストレ; °トマづセス (Streptomvces) 禹から選ばれる属に属する微生物または該微生物由来のプロリン 3位水酸化酵素またはプロリン 4位水酸ィヒ酵素遺伝子を導入された微生物等を用いることができる。アミコラトプシス属、ダクチロスポランジゥム属およびストレプトマイセス属から選ばれる属に属する微生物由来のプロリン 3位水酸化酵素またはプロリン 4位水酸化酵素遺伝子の微生物への導入は、 Molecular Cloning, A

Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989)、 Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons

(1987-1997)等に記載の方法に準じて行うことができる。

また、例えば、トランス一 4ーヒドロキシ一 L—プロリンは、アミコラトプシス属またはダクチロスポランジゥム属に属する微生物より単離したプロリン 4 位水酸化酵素（特開平 7— 3 1 3 1 7 9号公報）を用いて製造することができ、また、シス一 3—ヒドロキシ一 L—プロリンは、ストレプトマイセス属に属する微生物より単離したプロリン 3位水酸化酵素（特開平 7— 3 2 2 8 8 5号公報）を用いて製造することもできる〔バイオインダストリー, H 31 (1997)〕。

本発明で用いるヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体としては、上述の各種ヒドロキシプロリンの立体異性体の N—ァシル誘導体があげられる。該 N—ァシル誘導体のァシルとしては、特に制限がないが、好ましくは炭素数 2〜2 3、より好ましくは炭素数 2〜 1 2、特に好ましくは炭素数 2〜 6のァシルがあげられ、具体的にはァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソプチリル、バレリル、へキサノィル、ヘプタノィル、ォク夕ノィル、デカノィル、エイコサノィル、トリコサノィル等をあげることができる。

ヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体は、ヒドロキシプロリンから、例えば国際公開第 0 0 / 5 1 5 6 1号パンフレツト等に記載の公知の方法により製造することができる。

得られたヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体は、結晶化、クロマトグラフィ一等の通常の精製法を用いて精製することができる。ヒドロキシプロリンまたはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体の薬理学的に許容される塩における塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニゥム、テトラメチルアンモニゥム等のアンモニゥム塩、モルホリン、ピぺリジン等の付加した有機アミン付加塩等があげられる。

本発明の抗肥満剤は、有効成分としてヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはその塩を単独または混合して、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有する製剤である。

該製剤は、有効成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。

製剤の投与形態は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口投与または、例えば静脈内、腹膜内もしくは皮下投与等の非経口投与をあげることができるが、経口投与が好ましい。 ' ' 投与する剤形としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、浸剤 -煎剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤等の経口剤、注射剤、点滴剤、クリーム剤、坐剤等の非経口剤のいずれでもよいが、経口剤として好適に用いられる。

経口剤を製剤化する際には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等の添加剤を用いることができる。

経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビトール、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリ一プ油、大豆油等の油類、 p—ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、パラォキシ安息香酸メチル等のパラォキシ安息香酸誘導体、安息香酸ナトリゥム等の保存剤、スト口べリーフレ一バ一、ぺパ一ミント等のフレーバー類などを添加して製剤化することができる。

また、経口投与に適当な、例えば錠剤、散剤および顆粒剤等は、乳糖、白糖、プドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩ィ匕ナトリウム等の無機物、結晶セルロース、カンゾゥ末、ゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロ一スナトリウム、カルメロ一スカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、ァルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油等の滑沢剤、ポリビニールアル'コール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ェチルセルロース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤などを添加して製剤化することができる。

非経口投与に適当な、例えば注射剤は、好ましくは受容者の血液と等張であるヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはその塩を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩溶液とプドゥ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。

また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した希釈剤、防腐剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、潤沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される 1種またはそれ以上の補助成分を添加することができる。

本発明の製剤の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常、成人一日当り、ヒドロ' キシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはその塩として 5mg〜500 Omg、好ましくは 50mg〜500 Omgとなるように一日一回ないし数回投与する。

投与期間は、特に限定されないが、通常は 1日間〜 1年間、好ましくは 2週間〜 3ヶ月間である。

なお、本発明の製剤は、ヒトだけでなく、ヒ卜以外の動物 (以下、非ヒト動物と略す）に対しても使用することができる。

非ヒト動物としては、ほ乳類、鳥類、は虫類、両生類、魚類等、ヒト以外の動物をあげることができる。

非ヒト動物に投与する場合の投与量は、動物の年齢、種類、症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常、体重 lkgl日当たり、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはその塩として 0. 5mg〜 50 Omg、好ましくは 5mg〜500 mgとなるように一日一回ないし数回投与する。

本発明の製剤と同様な方法により、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプ口リンの N—ァシル誘導体またはその塩を有効成分として含有する飲食品添カロ剤を調製することができる。

本発明の飲食品添加剤は、必要に応じて他の飲食品添加物を混合または溶解し、例えば粉末、顆粒、ペレツト、錠剤、各種液剤の形態に加工、製造される。本発明の飲食品は、飲食品中にヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはその塩、あるいは本発明の飲食品添加剤を添加する以外は、一般的な飲食品の製造方法を用いることにより、加工、製造することができる。

また、本発明の飲食品は、例えば流動層造粒、攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒、気流造粒、圧縮成形造粒、解砕造粒、噴霧造粒、噴射造粒等の造粒方法、パンコ一ティング、流動層コーティング、ドライコーティング等のコ一ティング方法、パフドライ、過剰水蒸気法、フォームマット方法、マイクロ波加熱方法等の膨化方法、押出造粒機やエキストルーダー等の押出方法等を用いて製造することもできる。

本発明の飲食品としては、例えばジュース類、清涼飲料水、茶類、乳酸菌飲料、発酵乳、冷菓、バタ一、チーズ、ヨーグルト、加工乳、脱脂乳等の乳製品、ハム、ソ一セージ、ハンバーグ等の畜肉製品、蒲鋅、竹輪、さつま揚げ等の魚肉練り製品、だし巻き、卵豆腐等の卵製品、クッキー、ゼリー、チューインガム、キヤンディー、スナック菓子等の菓子類、パン類、麵類、漬物類、燻製品、干物、佃煮、塩蔵品、ス一プ類、調味料等、いずれの形態のものであってもよい。

また、本発明の飲食品は、例えば粉末食品、シート状食品、瓶詰め食品、缶詰食品、レトルト食品、カプセル食品、夕ブレット状食品、流動食品、ドリンク剤等の形態のものであってもよい。 "

本発明の飲食品は、抗肥満活性を有する健康飲食品または機能性飲食品として用いることができる。

本発明の飲食品または飲食品添加物には、一般に飲食品に用いられる添加剤、例えば食品添加物表示ハンドプック（日本食品添加物協会、平成 9年 1月 6日発行）に記載されている甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等が添加されてもよい。

本発明の飲食品中へのヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N 一ァシル誘導体またはその塩、あるいは飲食品添加剤の添加量は、飲食品の種類、当該飲食品の摂取により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはその塩として、通常は 0 . 1重量％〜1 0 0重量％、好ましくは 1 . 0重量％〜1 0 0重量

%含有するように添加される。

本発明の飲食品は、摂取形態、摂取者の年齢、体重等に応じて異なるが、通常成人一日あたり、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはその塩として、 5 m g〜5 0 0 0 m g、好ましくは 5 0 m g〜5 0 0 O m gとなるように一日一回ないし数回経口投与、すなわち摂取する。

摂取期間は特に限定はないが、通常は 1日間〜 1年間、好ましくは 2週間〜 3 ヶ月間である。

本発明の飲食品添加剤と同様な方法により、ヒドロキシプロリンもしぐはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはその塩を有効成分として含有する飼料添加剤を調製することができる。本発明の飼料添加剤は、必要に応じて他の飼料添加物を混合または溶解し、例えば粉末、顆粒、ペレツト、錠剤、各種液剤の形態に加工、製造される。

本発明の飼料は、非ヒト動物用の飼料にヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはその塩、あるいは本発明の飼料添加剤を添加する以外は、一般的な飼料の製造方法を用いることにより、加工、製造することができる。

非ヒト動物用の飼料としては、ほ乳類、鳥類、は虫類、両生類または魚類等の非ヒト動物用の飼料で有ればいずれでもよく、例えば、ィヌ、ネコ、ネズミ等のペット用飼料、ゥシ、ブ夕等の家畜用飼料、ニヮトリ、七面鳥等の家禽用飼料、タイ、ハマチ等の養殖魚用飼料等があげられる。ヒドロキシプロリンもしくはヒドロ,キシプロリンの N—ァシル誘導体またはその塩、あるいは本発明の飼料添加剤を添加する飼料としては、穀物類、糟糠類、植物性油かす類、動物性飼料原料、その他の飼料原料、精製品等があげられる穀物としては、例えばマイ口、小麦、大麦、えん麦、らい麦、玄米、そば、あわ、きび、ひえ、とうもろこし、大豆等があげられる。

糟糠類としては、例えば米ぬか、脱脂米ぬか、ふすま、末粉、小麦胚芽、麦ぬか、ペレット、トウモロコシぬか、トウモロコシ胚芽等があげられる。

植物性油かす類としては、例えば大豆油かす、きな粉、あまに油かす、綿実油かす、落花生油かす、サフラワー油かす、やし油かす、パ一ム油かす、ごま油かす、ひまわり油かす、なたね油かす、カポック油かす、からし油かす等があげられる

動物性飼料原料としては、例えば魚粉（北洋ミール、輸入ミール、ホ一ルミ一ル、沿岸ミール）、フィッシュソルブル、肉粉、肉粉、血粉、分解毛、骨粉、家畜用処理副産物、フェザーミール、蚕よう、脱脂粉乳、カゼイン、乾燥ホエー等があげられる。

その他の飼料原料としては、植物茎葉類（アルフアルファ、ヘイキューブ、ァルフアルファリーフミール、ニセアカシア粉末等）、トウモロコシ加工工業副産物（コーングルテンミール、コーングルテンフィード、コーンステ一プリカ一等 ) 、でんぷん加工品（でんぷん等）、砂糖、発酵工業産物（酵母、ビールかす、麦芽根、アルコールかす、しょう油かす等）、農産製造副産物（柑橘加工かす、豆腐かす、コーヒーかす、ココアかす等）、キヤッサバ、そら豆、グアミ一ル、海藻、ォキアミ、スピルリナ、クロレラ、鉱物等があげられる。

精製品としては、タンパク質（カゼイン、アルブミン等）、アミノ酸、糖質（スターチ、セルロース、蔗糖、グルコース等) 、ミネラル、ビ夕ミン等があげられる。

本発明の飼料は、例えば流動層造粒、攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒、気流造粒、圧縮成形造粒、解砕造粒、噴霧造粒、 B賁射造粒等の造粒方法、パンコーティング、流動層コーティング、ドライコーティング等のコーティング方法、ノフドライ、過剰水蒸気法、フォームマット方法、マイクロ波加熱方法等の膨化方法、押出造粒機やエキストルーダー等の押出方法等を用いて製造することもできる。

本発明の飼料は、抗肥満用の飼料として用いることができる。

本発明の飼料中へのヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N— ァシル誘導体またはその塩、あるいは飼料添加剤の添加量は、飼料の種類、当該飼料 ©摂食により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはその塩として、通常は 0 . 1重量％〜1 0 0重量％、好ましくは 1 . 0重量％〜1 0 0重量％含有するように添加される。

本発明の飼料を非ヒト動物に摂餌させる場合は、摂取形態、摂取動物の種類、該動物の年齢、体重等に応じて異なるが、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはその塩として、通常体重 1 k g 1日当たり、 0 . 5 m g〜5 0 O m gであり、好ましくは 5 m g〜5 0 O m gとなるように一日一回ないし数回経口投与、すなわち摂餌させる。

摂餌期間は、特に限定はないが、通常 1日間〜 1年間、好ましくは 2週間〜 3 ヶ月間である。 '

上記方法でヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはその塩をヒトまたは非ヒト動物に投与することにより、該ヒトまたは非ヒト動物における肥満を抑制することができる。発明を実施するための最良の形態

実施例 1

肥満 2型糖尿病モデルである K K— A y/T a J c 1マウス (日本クレア社、ォス、 6週齢） 1 5匹を 5匹ずつ 3つの群に分け、第 1群〜第 3群とした。第 1群〜第 3群のマウスに自由に摂食、摂水させた。第 1群のマウスに、市販飼料 C E— 2 (日本クレア社製）を摂取させた。第 2群のマウスに、トランス一 4—ヒドロキシ一 L—プロリン（協和発酵工業社製、以下、ヒドロキシプロリンと略す）を 1重量％添加した C E— 2を摂取させた。第 3群のマウスに、トランスー N—ァセチル— 4—ヒドロキシ—L—プロリン（協和発酵工業社製、以下、 N—ァセチルヒドロキシプロリンと略す）を 1重量％添加した C E— 2を摂取させた。

試験開始当日および 1 7日後の体重ならびに試験開始当日より 1 7日後までの摂餌量を測定した。肥満進行の指標として、試験期間中の総摂餌量あたりの試験期間中の体重増加を個体ごとに計算した。値は平均値土標準誤差（n = 5 ) で示し、統計学的な危険率（p値）は t検定により求めた。

上記計算結果を第 1表に示す。第 1表

体重増加摂餌量 (％)

8. 1 ±0. 6

5. S ±0. 4

4. 2 ±0. 6；：

( * : p<0. 05、第 1群に対して) 第 1表から明らかなように、第 3群の摂餌量あたりの体重増加は、第 1群の摂餌量あたりの体重増加と比較して有意に低値を示した。また第 2群の摂餌量あたりの体重増加も、第 1群の摂餌量あたりの体重増加と比較して低値を示す傾向にあった。この結果より、ヒドロキシプロリンおよび N—ァセチルヒドロキシプロリンの抗肥満作用が明らかとなった。実施例 2

第 2表記載の配合の組成物に水を加えて 1 0 0 0 m lとし、抗肥満用清涼飲料水（1 0本分）を製造する。

第 2表

組成

ヒドロキシプロリン 5 g

ビタミン C 1 g

ビタミン B1 5 mg

ビタミン B2 10 mg

ビタミン B6 25 mg

液糖 150 g

クェン酸 3 g

香料 1

実施例 3

第 3表記載の配合の組成物を水 1 0 0 O m lにて抽出し、抗肥満用茶飲料 1 0 0 O m lを製造する。 3表

「有

ヒドロキシプロリン 5

15 s

実施例 4

第 4表記載の配合により抗肥満用チュ - (30個分）を製造する,

第 4表

組成含有重

ヒドロキシプロリン 1.5 g

ガムベース 25 g

砂糖 63 g

水飴 10 g

香料 1 g

実施例 5

第 5表記載の配合により抗肥満用キャンディ一（20個分）を製造する,

第 5表

組成含有量

ヒドロキシプロリン 1 g

砂糖 80 g

20 g

実施例 6 第 6表記載の処方で常法により抗肥満用錠剤（ 1錠あたり 200 m g ) を製造する。

ヒドロキシプ ΰリン 50 mg

90 mg

コーンーチ 30 mg

合成珪酸アルミニウム 1 2 mg

カルボキシメチルセルロース'

カルシウム 1 5 m

ステアリン酸マグネシウム _ 3 mg

実施例 7

第 7表記載の処方で常法により抗肥満用散剤（1包あたり 5 5 O m g ) を製造 i 。

第 7表

組成含有量

N—ァセチルヒドロキシプロリン 50 mg

300 mg

コーンスターチ 200 mg 実施例 8 第 8表記載の処方で抗肥満用ハードカプセル剤（1カプセルあたり 1 6 O m g ) を製造する。第 8表

[成

ヒドロキシプロリ: 50 mg

60

コーンーチ 30 rng

ヒドロキシプロピルセルロー 20 mg

5 Omgのヒドロキシプロリンに乳糖 6 Omgおよびコーンスターチ 30 m gを添加して混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース 2 Omgの水溶液を添加して練合する。次いで、押し出し造粒機を用いて、常法により顆粒を製造する。この顆粒をゼラチンハードカプセルに充填することにより、ハードカプセル剤を製造する。

実施例 9

第 9表記載の処方で抗肥満用ソフトカプセル剤（1カプセルあたり 17 Omg

) を製造する。

第 9表

組成含有量

N—ァセチルヒドロキシプロリン 50 mg

大■∑£油 120 mg

大豆油 12 Omgに N—ァセチルヒドロキシ.プロリン 5 Omgを添加して混合する。次いで、口一夕リ一 .ダイズ式自動成型機を用いて、常法に従い、ソフト力プセルに充填することにより、ソフトカプセル剤を製造する。産業上の利用可能性本発明により、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗肥満剤、または抗肥満用の飲食品、飲食品添加剤、飼料もしくは飼料添加剤が提供される。

Claims

請求の範囲

1. ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗肥満剤。

2. ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗肥満用の飲食品または飲食品添加剤。

3. ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗肥満用の

'飼料または飼料添加剤。

4. ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を投与することを特徴とする肥満抑制方法。 '

5. 抗肥満剤の製造のためのヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。

6. 抗肥満用の飲食品または飲食品添加剤の製造のためのヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。

7. 抗肥満用の飼料または飼料添加剤の製造のためのヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。