WO2004087646A2 - Pyrrolidin -1,2-dicarbonsäure-1-(phenylamid) -2- (4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylamid) derivate und verwandte verbindungen als inhibitoren des koagulationsfaktors xa zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen - Google Patents

Pyrrolidin -1,2-dicarbonsäure-1-(phenylamid) -2- (4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylamid) derivate und verwandte verbindungen als inhibitoren des koagulationsfaktors xa zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen Download PDF

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Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R 1 and R 2 together also a bicyclic or spirocyclic bonded 3- to 7-membered carbocyclic or heterocycle having 0 to 3 N, O and / or S atoms
  • R 3 is H, A, HC ⁇ C-CH 2 -, CH 3 -C ⁇ C-CH 2 -, -CH 2 -CH (OH) -CH 2 OH,
  • E together with W is a 3- to 7-membered saturated carbocyclic or heterocyclic ring having 0 to 3 N, 0 to
  • D is a mono- or binuclear unsubstituted or mono- or polysubstituted by Hal, A, OR 3 , N (R 3 ) 2 , NO 2j CN, COOR 3 or
  • Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 3 , N (R 3 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 3 , CON (R 3 ) 2 , NR 3 COA, NR 3 CON (R 3 ) 2 , NR 3 SO 2 A, COR 3 , SO 2 N (R 3 ) 2 , S (O) n A, - [C (R 4 ) 2 ] n -COOR 3 or -O [C (R 4 ) 2] 0 -COOR 3 is substituted phenyl, naphthyl or biphenyl,
  • Ar ' is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 4 , N (R 4 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 4 , CON (R) 2 , NR 4 COA, NR 4 CON (R 4 ) 2 , NR 4 SO 2 A, COR 4 , SO 2 N (R 4 ) 2 , S (O) n A, - [C (R 4 ) 2 ] n COOR 4 or -O [C (R 4 ) 2] 0 -COOR 4 substituted phenyl, naphthyl or biphenyl,
  • Hai F, Cl, Br or I Hai F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2, o is 1, 2 or 3, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and
  • Stereoisomers including mixtures thereof in all ratios.
  • the compounds of the formula I and their salts possess very valuable pharmacological properties with good compatibility.
  • they show factor Xa-inhibiting properties and can therefore be used to combat and prevent thromboembolic diseases such as thrombosis, myocardial infarction, atherosclerosis,
  • the compounds of the formula I according to the invention can furthermore be inhibitors of the coagulation factors factor VIIa, factor IXa and thrombin of the blood coagulation cascade.
  • Aromatic amidine derivatives having an antithrombotic effect are known, for example, from EP 0540 051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO
  • Cyclic guanidines for the treatment of thromboembolic disorders are e.g. in WO 97/08165.
  • Aromatic heterocycles with factor Xa inhibitory activity are e.g. known from WO 96/10022. Substituted N - [(aminoiminomethyl) -phosphinylalkyl-azaheterocyclylamides as factor Xa inhibitors are described in WO
  • the antithrombotic and anticoagulant effect of the compounds according to the invention is attributed to the inhibiting action against the activated coagulation protease, known by the name of factor Xa, or to the inhibition of other activated serine proteases, such as factor VIa, factor IXa or thrombin.
  • Factor Xa is one of the proteases involved in the complex process of blood clotting. Factor Xa catalyzes the conversion of prothrombin into thrombin. Thrombin splits fibrinogen into fibrin monomers, which contribute to thrombus formation after cross-linking. Activation of thrombin can lead to the occurrence of thromboembolic disorders. However, inhibition of thrombin may inhibit fibrin formation involved in thrombus formation. The measurement of the inhibition of thrombin can be carried out, for example, according to the method of GF Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712. Inhibition of factor Xa can thus prevent thrombin from being formed.
  • the compounds of the formula I according to the invention and their salts intervene in the blood clotting process by inhibiting the factor Xa and thus inhibit the formation of thrombi.
  • the inhibition of the factor Xa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by conventional in vitro or in vivo methods.
  • a suitable method is described e.g. by J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1B 0, 63, 220-223.
  • the measurement of inhibition of factor Xa may be e.g. according to the method of T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.
  • the coagulation factor VIIa after binding to tissue factor, initiates the extrinsic part of the coagulation cascade and contributes to the activation of factor X to factor Xa. Inhibition of factor VIIa thus prevents the formation of factor Xa and thus subsequent thrombin formation.
  • the inhibition of the factor VIIa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by conventional in vitro or in vivo methods.
  • a common method for measuring the inhibition of factor VIIa is e.g. by H.F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81.
  • the coagulation factor IXa is generated in the intrinsic coagulation cascade and is also due to the activation of factor X to factor Xa involved. Inhibition of factor IXa may thus otherwise prevent factor Xa from being formed.
  • the inhibition of factor IXa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by conventional in vitro or in vivo methods. A suitable method is described, for example, by J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094.
  • the compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment of tumors, tumor diseases and / or tumor metastases.
  • the compounds of the formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, in particular for
  • Apoplexy Apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, venous thrombosis, pulmonary embolism, arterial Thrombosis, myocardial ischemia, unstable angina, and thrombosis-based stroke.
  • the compounds according to the invention are also used for the treatment or
  • the compounds are also used in combination with other thrombolytic agents in myocardial infarction, prophylaxis for reocclusion after thrombolysis, percutaneous transluminal angioplasty (PTCA), and coronary artery bypass grafting.
  • the compounds according to the invention are also used for the prevention of rethrombosis in microsurgery, as anticoagulants in connection with artificial organs or in hemodialysis.
  • the compounds also find use in the cleaning of catheters and medical devices in patients in vivo, or as anticoagulants for the preservation of blood, plasma and other blood products in vitro.
  • the compounds of the invention continue to find use in those diseases in which blood coagulation contributes significantly to disease progression or is a source of secondary pathology, e.g. in cancer including metastasis, inflammatory diseases including arthritis, as well as diabetes.
  • the compounds according to the invention are furthermore used for the treatment of migraine (F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47).
  • the compounds according to the invention are also used in combination with other thrombolytically active compounds, such as e.g. with the
  • tissue plasminogen activator t-PA, modified t-PA, streptokinase or urokinase.
  • the compounds according to the invention are added with the other substances mentioned either simultaneously or before or after.
  • the compounds of the invention are also used in
  • Antagonists that inhibit platelet aggregation.
  • the invention relates to the compounds of formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of formula I according to claims 1-16 and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, characterized in that
  • R 1 1 , or R 2 E, X, Y and T are as defined in claim 1, and W is
  • L is Cl, Br, I or a free or reactive functionally modified
  • R 1 , R 2 , E, X, Y and T are as defined in claim 1, and W is
  • D and G are as defined in claim 1 and L is Cl, Br, I or a free or reactively functionally modified OH group,
  • the invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • solvates of the compounds are deposits of inert solvent molecules understood the connections that develop because of their mutual attraction. Solvates are, for example, mono- or dihydrate or alcoholates.
  • the invention also provides mixtures of the compounds of the formula I according to the invention, e.g. Mixtures of two diastereomers, e.g. in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • pyrrolidine-carboxylic acid derivatives are selected from the group consisting of:
  • cyclopentane-carboxylic acid derivatives are selected from the group
  • A is alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1,1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methyl-propyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2 or 1, 2,2-trimethylpropyl, more preferably, for example Trifluoromethyl.
  • Cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
  • Alkylene is preferably methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene or hexylene, furthermore branched alkylene.
  • R 1 and R 2 are each independently, preferably for example
  • H, O, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 ,
  • R 1 H O, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C
  • N 3 ethynyl, vinyl, allyloxy, -OCOR 3 , NHCOA, NHSO 2 A, HC ⁇ C-CH 2 -, CH 3 -C ⁇ C-CH 2 -O-, -O-CH 2 -CH ( OH) -CH 2 OH, -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 NH 2 , -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 Het ', OCH 2 COOCH 3 or OCH 2 COOH.
  • R 1 is ethynyl, vinyl, allyloxy, CH 3 -C ⁇ C-CH 2 -O-, -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 OH, -O-CH 2 -CH ( OH) -CH 2 NH 2 , -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 Het ',
  • R 2 is H, A or OH, Hef is a saturated 3-6-membered heterocycle having 1 to 3 N and / or O atoms, which is unsubstituted or mono- or disubstituted by carbonyl oxygen, Hal, A, OH, NH 2 , N0 2 , CN, COOA or
  • CONH 2 may be substituted.
  • R 1 is ethynyl, vinyl, allyloxy, CH 3 -C ⁇ C-CH 2 -O-, -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 OH,
  • R 2 is H, A or OH
  • Hef a saturated 3-6 membered heterocycle having 1 to 3 N and / or O atoms, which may be unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by carbonyl oxygen.
  • R 1 and R 2 together also mean one to the
  • 3- to 6-membered carbocyclic or heterocycle having 0 to 3 N, O and / or S atoms.
  • the 3- to 6-membered carbo- or heterocycle e.g. Phenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, pyridyl, imidazolyl, piperidinyl or 1,3-dioxolanyl.
  • R 1 and R 2 together in particular denote a
  • the 3- to 6-membered carbocycle preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • R 3 is preferably H or A, and also phenyl, benzyl or [C (R 4 ) 2 ] n COOA, such as, for example, CH 2 COOCH 3 .
  • R 4 is preferably H or A, very particularly preferably H.
  • COR 2 , COR 3 or COR 4 is , for example, CHO or -COA.
  • -COA (acyl) is preferably acetyl, propionyl, and also butyryl,
  • Pentanoyl hexanoyl or e.g. Benzoyl.
  • Hai is preferably F, Cl or Br, but also I.
  • Ar means e.g. Phenyl, o-, m- or p-tolyi, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p- tert
  • Ar is preferably, for example, unsubstituted or mono-, di- or ddrreeiiffaacchr by Hal, A, OR 2 , OR 3 , S0 2 A, COOR 2 or CN substituted
  • Phenyl. Ar is particularly preferably, for example, unsubstituted or mono- or disubstituted by shark, A, OA, phenoxy, SO 2 A, SO 2 NH 2 , COOR 2 or CN substituted phenyl, such as phenyl, 2-methylsulfonylphenyl, 2-
  • Ar is unsubstituted phenyl, 4-
  • Chlorophenyl or 2-methylsulfonylphenyl are Chlorophenyl or 2-methylsulfonylphenyl.
  • X is more preferably -CONH- or -CON (CH 2 COOA) -.
  • Y is preferably cycloalkylene, het-diyl or ar-diyl, particularly preferably unsubstituted or mono- or disubstituted by A, OA, Cl, F, COOCH 3 , COOH, phenoxy or aminocarbonyl-substituted 1,4-phenylene, and also pyridin-diyl , preferably pyridine-2,5-diyl; Piperidinediyl or cyclohexylene.
  • Y is in particular pyridine-diyl, piperidine-diyl, cyclohexylene or unsubstituted or mono- or disubstituted by A, OA, Cl, F, COOCH3, COOH, phenoxy or aminocarbonyl-substituted phenylene.
  • Het means e.g. 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl,
  • 6- or 7-benzisothiazolyI 4-, 5-, 6- or 7-benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-,
  • heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated. Het can so z. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl,
  • Yeast is preferably, for example, 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5 PyrazolyI, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or
  • 5-isothiazolyl 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, furthermore preferably 1, 2,3-triazole-1, -4- or -5-yl, 1 , 2,4-triazole-1, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4 or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazole-3 - or -
  • the heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated.
  • B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2 - or -3-furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or 3-thienyl, 2,3-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- or -5- pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, 2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1 -, -2 - or 4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or -4-pyrazolyl, 1, 4 Dihydro-1
  • T preferably denotes, for example, 2-imino-piperidin-1-yl, 2-imino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-1-r , -pyridin-1-yl, 3-iminomorpholine-4 yl, 4-imino-1H-pyridin-1-yl, 2,6-diimino-piperidin-1-yl, 2-iminopiperazin-1-yl, 2,6-diimino-piperazin-1-yl, 2.5 Diimino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-imino-2H-pyridazin-2-yl, 2-imino-azepan-1-yl, 2-hydroxy-6 -imino-piperazine-1-yl or 2-methoxy-6-iminopiperazine-1-yl.
  • T furthermore preferably also denotes 2-oxo-3-methoxy-1H-pyridin-1-yl.
  • D is preferably mono- or disubstituted by shark-substituted phenyl, thienyl, pyridyl, furyl, thiazolyl, pyrrolyl or imidazolyl, particularly preferably mono- or disubstituted by Hai substituted phenyl, pyridyl, thienyl, furyl or imidazolyl.
  • the radical is preferably pyrrolidine-1, 2-diyl,
  • the compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all these forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings given above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following partial formulas Ia to Iw, which correspond to the formula I and in which the unspecified radicals have the meaning given in the formula I, wherein, however
  • OA NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, NHCOA, NHSO 2 A, OCH 2 COOA or OCH 2 COOH;
  • Ig Y is cycloalkylene, het-diyl or ar-diyl,
  • Ih Y is pyridine-diyl, piperidine-diyl, cyclohexylene or 1,4-phenylene unsubstituted or mono- or disubstituted by A, OA, Cl, F, COOCH 3 , COOH, phenoxy or aminocarbonyl;
  • R 1 and R 2 together also contain a spiro-cyclically bonded 3- to 6-membered carbocycle
  • R 3 is H, A, phenyl, benzyl or [C (R 4 ) 2 ] n COOA,
  • R 4 is H or A
  • Y is cycloalkylene, het-diyl or ar-diyl
  • Hal is F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2;
  • OA NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, NHCOA, NHSO 2 A, OCH 2 COOA or OCH 2 COOH,
  • R 1 and R 2 together also contain a spiro-cyclically bonded 3- to 6-membered carbocycle
  • R 3 is H, A or CH 2 COOA
  • R 4 is H or A
  • E together with W denotes a 3- to 7-membered saturated carbocyclic or heterocyclic ring having 0 to 3 N, 0 to 2 O and / or 0 to 2 S atoms, which may contain one double bond,
  • Y is pyridine-diyl, piperidine-diyl, cyclohexylene or unsubstituted or once or twice by A, OA,
  • A is unbranched or branched alkyl with 1 -10 C
  • Atoms and wherein 1-7 H atoms may be replaced by F, Hai are F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2;
  • R 1 H O, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl with 1, 2, 3, 4, 5 or
  • NHCOA or NHSO 2 A, R 2 H, O, OH, OA or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C
  • R 1 and R 2 together also have a spirocyclic bond
  • Atoms and in which 1-7 H atoms may be replaced by F Hal are F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2,
  • R 1 H O, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl with 1, 2, 3, 4, 5 or
  • R "H H ,, O, OOH, OA or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms,
  • R 1 and R 22 ZzUsSiammen also a spirocyclic bonded
  • R 3 is H or A
  • R 4 is H or A
  • T is mono- or di-carbonyl-substituted morpholin-4-yl
  • A is unbranched or branched alkyl having 1 -10 C-
  • Hal is F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2,
  • R 1 H O, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl with 1, 2, 3, 4, 5 or
  • NHCOA or NHSO 2 A, R 2 H, O, OH, OA or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C
  • R 1 and R 2 together also a spirocyclic bonded
  • R 4 is H or A
  • Trifluoromethyl, ethyl, propyl, Cl or F is substituted 1,3,3 or 1,4-phenylene
  • T is morpholine-4-yl monosubstituted or disubstituted by carbonyl oxygen
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C
  • Hai F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2
  • Carbo or heterocycle having 0 to 4 N, O and / or S
  • R 4 is H or A
  • E together with W is a 3- to 7-membered saturated carbocyclic or heterocyclic ring having 0-3
  • N 0 to 2 O and / or 0 to 2 S atoms, which may contain one double bond, G (CH 2 ) n or (CH 2 ) n NH-,
  • Phenyl, T one or two carbonyl-substituted morpholin-4-yl, A is unbranched or branched alkyl with 1-10 C
  • R 1 H O, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl with 1, 2, 3, 4, 5 or
  • R 2 H O, OH, OA or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, R 1 and R 2 together also a spirocyclic bound
  • N and / or O atoms which are unsubstituted or on or two times by carbonyl oxygen, Hai, A, OH, NH 2 ,
  • N0 2 , CN, COOA or CONH 2 , A may be branched or branched alkyl having 1 -10 C
  • H-afomes may be replaced by F, Hal are F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2;
  • R 1 H O, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, -OCOR 3 .
  • NHCOA NHCOA
  • NHSO 2 A HC ⁇ C-CH 2 -, CH 3 -C ⁇ C-CH 2 -O-, -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 OH, -O-CH 2 -CH ( OH) -CH 2 NH 2 or -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 -He,
  • R 2 H 0, OH, OA or alkyl with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C
  • R 1 and R 2 together also a spirocyclic bonded
  • R d is H or A
  • R 4 is H or A
  • N and / or O atoms which may be unsubstituted or mono- or disubstituted by carbonyl oxygen, Hal, A, OH, NH 2 , NO 2 , CN, COOA or CONH 2 ,
  • A is unbranched or branched alkyl with 1 -10 C
  • Atoms and wherein 1-7 H atoms may be replaced by F, Hai are F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2; D mono- or disubstituted by Hai substituted phenyl,
  • R 1 is ethynyl, vinyl, allyloxy, CH 3 -C ⁇ C-CH 2 -0-, "
  • R 1 and R 2 together also have a spirocyclic bond
  • R J is H or A, H or A
  • N0 2 , CN, COOA or CONH 2 , A may be branched or branched alkyl having 1 -10 C
  • Atoms and in which 1 -7 H atoms may be replaced by F, Hal are F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2;
  • R 1 H O, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl of 1, 2, 3, 4, 5 or
  • R 1 and R 2 together also a spirocyclic bonded
  • R 4 is H or A
  • X is CONH, COCH 2 or -CON (CH 2 COOA) -,
  • A is unbranched or branched alkyl with 1 -10 C
  • the starting materials may, if desired, also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of formula I.
  • the starting compounds of the formulas II, IM, IV, V, VI are generally known. If they are new, they can be produced by methods known per se.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent, preferably an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably of potassium, sodium, calcium or cesium.
  • an acid-binding agent preferably an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably of potassium, sodium, calcium or cesium.
  • an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the phenol component of
  • Formula II or the alkylating derivative of the formula III may be favorable.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, depending on the conditions used, and the reaction temperature is between about 0 ° and 150 °, normally between 20 ° and 130 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane,
  • dichloromethane Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, Tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers, such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said
  • Compounds of the formula I can furthermore preferably be obtained by reacting compounds of the formula IV with compounds of the formula V.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent and under conditions as indicated above.
  • L is preferably Cl, Br, I or a free or reactively modified OH group, e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyl-oxy).
  • an activated ester e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyl-oxy).
  • reaction is generally carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic
  • Base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the carboxy component of the formula V.
  • an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or other salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals preferably of potassium, sodium,
  • reaction time is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about
  • Suitable inert solvents are the abovementioned.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent and under conditions as indicated above.
  • L preferably denotes Cl, Br, I or a free or a reactively modified OH group, such as e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms
  • arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyl-oxy).
  • Compounds of formula I can be further preferably obtained by reacting a compound of formula D-NH 2 , wherein D has the meaning given in claim 1, with a chloroformate derivative, for example 4-Nitrophenylchlorformiat to an intermediate carbamate, and this then with a Reacting compound of formula II. This is done under conditions as described above.
  • a chloroformate derivative for example 4-Nitrophenylchlorformiat
  • Compounds of the formula I can furthermore be obtained by reacting compounds of the formula I from one of their functional derivatives Treatment with a solvolysierenden or hydrogenolyzing agent sets in freedom.
  • Preferred starting materials for the solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which, instead of an H atom, which is connected to an N atom, carry an amino protecting group, in particular those which carry an R'-N group instead of an HN group, in which R 'represents an amino protecting group, and / or those which instead of the H atom of a Hydroxy group carry a hydroxy protecting group, eg those which correspond to the formula I, but instead of a group -COOH bear a group -COOR ", in which R" denotes a hydroxy-protecting group.
  • amino protecting group is well known and refers to groups which are capable of protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the molecule.
  • unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are typical of such groups.
  • amino protecting groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8 C atoms.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in the context of the present process.
  • acyl groups derived from cyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups. Examples of such acyl groups are
  • Alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl as
  • Carbobenzoxy 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr.
  • Preferred amino-protecting groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ,
  • hydroxy protecting group is also well known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxy group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction has been carried out at other sites on the molecule. Typical of such groups are the abovementioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups, and also alkyl groups.
  • the nature and size of the hydroxy-protecting groups is not critical since they are removed after the desired chemical reaction or reaction sequence; preferred are groups having 1-20, in particular 1-10 C-atoms. Examples of hydroxy-protecting groups include i.a.
  • Sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid.
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol,
  • Ethanol or isopropanol as well as water.
  • mixtures of the abovementioned solvents are also suitable.
  • TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are suitably between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut and Mtr can z. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5n HCl in dioxane at 15-30 ° cleaved, the FMOC group with an about 5- to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °.
  • Hydrogenolytically removable protecting groups eg CBZ, benzyl or the
  • Liberation of the amidino group from its oxadiazole derivative) may, for.
  • a catalyst e.g., a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as carbon.
  • Suitable solvents are those given above, in particular z.
  • alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is usually carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar.
  • Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as Trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, trifluoromethylbenzene, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide,
  • Carbon disulphide Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • Esters can e.g. be saponified with acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • one can acylate free amino groups in the usual manner with an acid chloride or anhydride or alkylate with an unsubstituted or substituted alkyl halide, or react with CH 3 -C ( NH) -OEt, suitably in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 °.
  • an inert solvent such as dichloromethane or THF
  • a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 °.
  • a base of the formula I can be converted with an acid into the associated acid addition salt, for example by reaction of equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • inorganic acids can be used, e.g.
  • Formic acid acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethylacetic acid,
  • Lactic acid tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid,
  • Ethanedisulfonic acid 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, lauryl sulfuric acid.
  • Salts with physiologically unacceptable acids e.g. Picrates, can be used to isolate and / or purify the compounds
  • compounds of formula I can be converted with bases (e.g., sodium or potassium hydroxide or carbonate) into the corresponding metal, especially alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salts.
  • bases e.g., sodium or potassium hydroxide or carbonate
  • physiologically acceptable organic bases such as e.g. Ethanol amine can be used.
  • the invention also relates to the intermediates of the formula 1-1
  • R 1 is H, OH, OA, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms or
  • R 2 is H, OH, OA or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms,
  • X is COOH
  • A is alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms
  • Hal is F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2, and their isomers and salts.
  • the invention furthermore relates to the compounds
  • the invention also relates to the intermediate compounds of the formula I-2
  • R 1 H O, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, NHCOA, NHSO 2 A,
  • R 1 and R 2 together also contain a spirocyclic bonded 3- to 6-membered carbocycle
  • Hal is F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2, and their isomers and salts.
  • the invention also relates in particular to the intermediates of the formula I-2a,
  • R 1 H O, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C
  • R 3 is H or A
  • the compounds are particularly preferably selected from the group consisting of (S) -pyrrolidine-2-carboxylic acid- ⁇ / - [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide, (R) -pyrrolidine-2-carboxylic acid ⁇ / - [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide, (2R, 4R) -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid ⁇ - [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide,
  • the pharmaceutical activity of the racemates or stereoisomers of the compounds of the invention may differ, it may be desirable to use the enantiomers.
  • the end product or else the intermediates may already be separated into enantiomeric compounds, chemical or physical measures known to those skilled in the art, or already be used as such in the synthesis.
  • Suitable release agents are, for example, optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (eg N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optical active camphorsulfonic acids.
  • optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (eg N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optical active camphorsulfonic acids.
  • a chromatographic separation of enantiomers with the aid of an optically active resolving agent (for example dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or chirally derivatized methacrylate polymers fixed on silica gel).
  • an optically active resolving agent for example dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or chirally derivatized methacrylate polymers fixed on silica gel.
  • Suitable eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures such as hexane / isopropanol / acetonitrile, for example in the ratio 82: 15: 3.
  • the invention further provides the use of the compounds of the formula I and the compounds of claims 24 and 25 and / or their physiologically acceptable salts for the preparation of a pharmaceutical preparation (pharmaceutical preparation), in particular by a non-chemical route.
  • a pharmaceutical preparation pharmaceutical preparation
  • they can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or excipient and optionally in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I, or of a compound of claims 24 and 25, and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates,
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (eg oral), parenteral or topical administration and which do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin , Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, Vaseline. Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used for oral administration in particular for rectal administration.
  • suppositories for parenteral administration solutions, preferably oily or aqueous solutions, further suspensions, emulsions or implants, for topical use ointments, creams or powders or as a nasal spray.
  • parenteral administration solutions preferably oily or aqueous solutions, further suspensions, emulsions or implants, for topical use ointments, creams or powders or as a nasal spray.
  • novel compounds can also be lyophilized and the resulting lyophilizates, for example for the preparation of
  • Injection preparations are used.
  • the stated preparations may be sterilized and / or auxiliaries such as lubricants, preservatives,
  • Flavor and / or several other active ingredients e.g. one or more vitamins.
  • the compounds of the formula I and the compounds of claims 24 and 25 and their physiologically acceptable salts can be used in the control and prevention of thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, migraine , Tumors, tumors and / or tumor metastases.
  • thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, migraine , Tumors, tumors and / or tumor metastases.
  • the substances according to the invention are preferably administered in dosages of between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient will depend on a variety of factors including, for example, the efficacy of the particular compound employed, age, body weight, general health, sex, diet, time and route of administration, rate of excretion, drug combination, and severity the particular disease to which the therapy applies. Oral administration is preferred.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I, or a compound of claims 24 and 25 and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. containing separate ampoules containing in each case an effective amount of a compound of formula I, or one of the compounds of claims 24 and 25, and / or their pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and an effective amount another active pharmaceutical ingredient dissolved or in lyophilized form.
  • the invention furthermore relates to the use of compounds of the formula I, and of the compounds of claims 24 and 25, and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, for the preparation of a medicament for the treatment of Thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, migraine,
  • Tumors, tumors and / or tumor metastases in combination with at least one other drug.
  • the invention further provides a medicament containing (2R, 4R) -4-
  • the invention further provides the use of (2R, 4R) -4-hydroxy-pyrrolidine-1, 2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - ⁇ [4- (3-oxo -morpholin-4-yl) -phenyl] -amide ⁇ and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, for the manufacture of a medicament for the treatment of thromboses, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammations, Apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, migraine, tumors, tumors and / or tumor metastases, in combination with aspirin.
  • reaction solution is evaporated to dryness in vacuo, the residue taken up in 10 ml of 5% sodium bicarbonate solution and the Natriumhydrogebcarbonatants extracted twice with 10 ml of ethyl acetate. After drying the combined organic phases over sodium sulfate and stripping off the solvent, the solid residue is triturated with 20 ml of diethyl ether. This gives 1.4 g of 2- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) phenylcarbamoyl] -pyrrolidine-1-carboxylic acid fer-butyl ester as a white powder; ESI 390.
  • reaction mixture is evaporated and the residue is chromatographed on a silica gel column with dichloromethane / methanol 95: 5 as eluent: (2R, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(5-chloropyridin-2-yl) - amide] -2 - ⁇ [4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide ⁇ ("A6”) as a colorless solid, ESI 454.
  • the reaction mixture is stirred for 12 hours at room temperature, evaporated to dryness in vacuo, the residue is mixed with 20 ml of methylene chloride, the methylene chloride solution is washed successively with 10 ml of saturated sodium chloride solution and water and dried over sodium sulfate. After filtering off the drying agent and stripping off the solvent on a rotary evaporator, the residue is triturated with 30 ml of diethyl ether.
  • Dimethylformamide (DMF) is stirred for 12 hours at 60 ° C. It is then filtered off from insolubles and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is then dissolved with 20 ml of water and the aqueous solution extracted twice with 10 ml of methylene chloride. The combined methylene chloride extracts are finally washed once with 10 ml of saturated brine and dried over sodium sulfate. After filtering off the drying agent and stripping off the solvent, 4.8 g (100%) of (2R, 4S) -4-azido-2- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidin-1 are obtained. carboxylic acid tert -butyl ester as light yellow crystals, ESI 431.
  • the compounds are obtained from the 4-amino compounds by a) reaction with acetyl chloride
  • Reaction solution stirred for 5 hours at room temperature.
  • the methanol and THF are then stripped off on a rotary evaporator and the aqueous solution, after shaking once with 10 ml of methylene chloride, is acidified to pH 2 using saturated citric acid solution and the acidic solution is extracted twice with 10 ml of methylene chloride each time.
  • 0.5 g (53%) of cis-N-BOC-4-methoxy-D-proline is obtained as a pale oil which gradually crystallizes, ESI 246.
  • Example 7 Analogously to Example 7 is obtained from cis-N-BOC-4-methoxy-D-proline, the compound (2R, 4R) -4-methoxy-pyrrolidine-1, 2-dicarboxylic acid 1- [(4-chloro-phenyl ) -amide] -2 - ⁇ [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide ⁇ ("A11") as a white powder, ESI 473, mp 133 °.
  • Example 7 Analogously to Example 7, the compound is obtained by reacting 1-BOC-piperazine-2-carboxylic acid [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide with 4-chlorophenyl isocyanate
  • Example 7 Analogously to Example 7 is obtained from cis-N-Boc-4-ethoxy-D-proline the
  • NMO N-methylmorpholine N-oxide
  • Reaction mixture 9.73 g (42 mmol) of silver oxide added in portions and leaves the reaction mixture for a further 12 hours at room temperature. Thereafter, the reaction mixture is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the residue taken up in 20 ml of saturated citric acid solution. After filtering off the precipitate which precipitated out, the filtrate is extracted twice with 20 ml of ethyl acetate each time. After drying the combined organic phases over sodium sulfate and stripping off the solvent, 11.6 g of (2R, 4R) -4-allyloxy-1-pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate-butyl-2-methyl ester as a red-brown oil; ESI 286.
  • Tetrahydrofuran is mixed with 6.32 g (40.3 mmol) of (2-chloro-ethoxy) -acetyl chloride and then stirred for 20 hours at room temperature.
  • the reaction mixture is concentrated in vacuo, the residue is taken up in 20 ml of water and the aqueous solution is extracted three times with 20 ml of ethyl acetate each time.
  • the residue is taken up in 20 ml of acetonitrile and the resulting solution with 2.3 g of cesium carbonate.
  • the reaction mixture is then allowed to stir at room temperature for 48 hours, then concentrated in vacuo, the residue is taken up in 20 ml of water and the aqueous solution is extracted four times with 20 ml of ethyl acetate each time.

Abstract

Verbindungen der Formel (I), worin W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes C-Atom, E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 0 bis 3 N-, 0 bis 2 O- und/oder 0 bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann, D einen ein- oder zwelkernigen unsubstlituierten oder ein­- oder mehrfach durch Hal, A, OR3, N(R 3 )2, N02, CN, COOR3 oder CON(R3)2 substituierten aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, 0- und/oder S­- Atomen, G -[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nNR3-, -[C(R4)2]nO-, -[C(R4)2]nS- oder -[C(R4)=C(R4)]n-, x -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nNR3CO[C(R 4)2]n-, -[C(R4)2]nNR3[C(R4 )2]n-, -[C(R4)2]nO[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n- oder -[C(R4)2]nCOO[C(R4)2]n-, Y Alkylen, Cycloalkylen, Het-diyl, T einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch =O, =S, =NR3, =N-CN, =N-NO2, =NOR3, =NCOR3, =NCOOR3, =NOCOR3) substituiert ist und ferner ein-, zwei- oder dreifach durch R3, Hal, A, -[C(R4)2]n-Ar, -[C(R4)2]n-Het, -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2NR3 und/oder S(O)nA substituiert sein kann, R1 und R2 die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen und zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

Carbonylverbindungen
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000002_0001
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =O, Hai, A, Ethinyl, OR3, N(R3)2, NO2j CN, N3, COOR3, CON(R3)2l -[C(R )2]n-Ar, -[C(R4)2]n-Het, -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, -OCOR3, NR3COA oder NR3SO2A,
R1 und R2 zusammen auch einen bicyclisch oder spirocyclisch gebundenen 3- bis 7-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, R3 H, A, H-C≡C-CH2-, CH3-C≡C-CH2-, -CH2-CH(OH)-CH2OH,
-CH2-CH(OH)-CH2NH2, -CH2-CH(OH)-CH2Hθt, l
-[C(R4)2]π-Ar', -[C(R4)2]n-Het', -[C(R )2]n-Cycloalkyl,
-[C(R4)2]n-COOA oder -[C(R4)2]nN(R4)2, R4 H oder A,
W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes C-Atom,
E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 0 bis 3 N-, 0 bis
2 O- und/oder 0 bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann, D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, OR3, N(R3)2, NO2j CN, COOR3 oder
CON(R3)2 substituierten aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, G C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nNR3-, -[C(R4)2]nO-, -[C(R4)2]nS- oder
C(R4)=C(R4)]n-,
X C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-, -[C(R4)23nNR3CO[C(R4)2]n-,
;C(R4)2]nNR3[C(R4)2]n-, -[C(R4)23πO[C(R4)2]n-,
C(R4)2]nCO[C(R4)2]n- oder -[C(R4)2]nCOO[C(R4)2]n-, Alkylen, Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl, einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S, =NR3, =N-CN, =N-NO2, =NOR3, =NCOR3, =NCOOR3, =NOCOR3 substituiert ist und ferner ein-, zwei- oder dreifach durch R3, Hai, A, -[C(R4)2]n-Ar,
-[C(R )2]n-Het, -[C(R4)2]n-Cycloalkyl( OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, S02NR3 und/oder S(O)nA substituiert sein kann, unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, S(O)nA, -[C(R4)2]n-COOR3 oder -O[C(R4)2]0-COOR3 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R )2, NR4COA, NR4CON(R4)2, NR4SO2A, COR4, SO2N(R4)2, S(O)nA, -[C(R4)2]n-COOR4 oder -O[C(R4)2]0-COOR4 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, -[C(R4)2]π-Ar, -[C(R4)2]n-Het\ -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, OR3, N(R3)2, NR3CON(R3)2, NO2, CN, -[C(R4)2]n-COOR3, -[C(R4)2]n- CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2NR3, S(0)mA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
Het' einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-
Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch
Carbonylsauerstoff, =S, =N(R4)2) Hai, A, OR4, N(R4)2) N02, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4CON(R4)2, NR SO2A, COR4,
S02NR4 und/oder S(O)nA substituiert sein kann,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, o 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können,
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose,
Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor Vlla, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein. Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z.B. aus der EP 0540 051 B1 , WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511 , WO
00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 oder WO 00/71516 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung throm- boembolischer Erkrankungen sind z.B. in der WO 97/08165 beschrieben.
Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z.B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoiminomethyl)- phβnylalkylj-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO
96/40679 beschrieben.
Andere Carbonsäureamidderivate sind aus WO 02/48099 und WO
02/57236 bekannt, andere Pyrrolidinderivate sind in WO 02/100830 beschrieben.
Weitere heterocyclische Derivate kennt man aus der WO 03/045912.
Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor VI la, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren. Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen. Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und anti- thrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1B 0, 63, 220-223 beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.
Der Gerinnungsfaktor Vlla initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den extrinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlla verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.
Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor Vlla wird z.B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa beteiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird. Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin zur Behandlung von Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden. Ein Zusammenhang zwischen dem Tissuefaktor TF / Faktor Vlla und der
Entwicklung verschiedener Krebsarten wurde von T.Taniguchi und
N.R.Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59, aufgezeigt.
Die im nachfolgenden aufgeführten Publikationen beschreiben eine anti- tumorale Wirkung von TF-VII und Faktor Xa Inhibitoren bei verschiedenen
Tumorarten:
K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999); B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101 : 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur
Behandlung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie
Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen,
Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, venöse Thrombose, pulmonale Embolie, arterielle Thrombose, myocardiale Ischämie, instabile Angina und auf Thrombose basierender Schlaganfall.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch zur Behandlung oder
Prophylaxe von atherosklerotischen Erkrankungen wie koronarer arterieller
Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung oder peripherer arterieller
Erkrankung eingesetzt.
Die Verbindungen werden auch in Kombination mit anderen Thrombolytika bei myocardialem Infarkt eingesetzt, ferner zur Prophylaxe zur Reocclusion nach Thrombolyse, percutaner transluminaler Angioplastie (PTCA) und koronaren Bypass-Operationen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ferner verwendet zur Prävention von Rethrombose in der Mikrochirurgie, ferner als Antikoagulantien im Zusammenhang mit künstlichen Organen oder in der Hämodialyse.
Die Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Reinigung von Kathetern und medizinischen Hilfsmitteln bei Patienten in vivo, oder als Antikoagulantien zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen Blutprodukten in vitro. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung bei solchen Erkrankungen, bei denen die Blutkoagulation entscheidend zum Erkrankungsverlauf beiträgt oder eine Quelle der sekundären Pathologie darstellt, wie z.B. bei Krebs einschließlich Metastasis, entzündlichen Erkrankungen einschließlich Arthritis, sowie Diabetes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Migräne (F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45- 47).
Bei der Behandlung der beschriebenen Erkrankungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit anderen thrombolytisch wirksamen Verbindungen eingesetzt, wie z.B. mit dem
"tissue plasminogen activator" t-PA, modifiziertem t-PA, Streptokinase oder Urokinase. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit den anderen genannten Substanzen entweder gleichzeitig oder vorher oder nachher gegeben.
Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Gabe mit Aspirin, um ein
Neuauftreten der Thrombenbildung zu verhindern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch verwendet in
Kombination mit Blutplättchen-Glycoprofein-Rezeptor (llb/llla)-
Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-16 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin
W N und
G NH bedeuten,
eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000009_0001
worin
R »11, o R2 , E, X, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und W N bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III D-N=C=O III worin D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n- bedeutet,
eine Verbindung der Formel IV
HNR3-[C(R4)2]n-Y-T IV
worin R3, n, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel V
Figure imgf000010_0001
worin
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktioneil abgewandelte
OH-Gruppe bedeutet und R1 , R2, R4, D, E, G, W und n die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben,
umsetzt, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin W N bedeutet,
eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000011_0001
H worin
R1, R2, E, X, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und W N bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel VI
D-G-CO-L VI
worin D und G die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte
Prodrug- Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen
Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungs- gemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115. 61-67 (1995) beschrieben ist.
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind auch Pyrrolidin-carbonsäurederivate ausgewählt aus der Gruppe
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-[(1 '-methyl-[1 ,4']bipiperidinyl-4-yl)-amid],
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,4']bipyridinyl-4-yl)-amid],
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chIor-phenyl)- amid] 2-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,4']bipyridinyl-4-yl)-amid,
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -carbonyl)-pyrrolidin-
1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid, (2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]- pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chIor-phenyl)-amid,
(2R,4R)-2-[4-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid,
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-hydroxy-4-(4-methoxy-phenyl)-piperidin-1- carbonyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid,
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-carbonyl)-pyrrolidin- 1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid, (2R,4R)-2-[4-(4-Ethyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -carbonyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-1 -carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid,
(2R,4R)-2-[4-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-carbonyl]-4- hydroxy-pyrrolidin-1 -carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid, (2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 - carbonyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chloro-phenyl)-amid;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[2-(2-dimethylamino-ethoxy)-4-morpholin-4-yl-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-[(2-ethoxy-4-morpholin-4-yl-phenyl)-amid],
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-[(4-morpholin-4-yl-2-propoxy-phenyl)-amid],
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Gegenstand der Erfindung sind auch Cyclopentan-carbonsäurederivate ausgewählt aus der Gruppe
(rac)-2-[3-(4-Chlor-phenyl)-ureido]-cyclopentancarbonsäure-[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(rac)-2-[3-(4-Chlor-phenyl)-ureido]-cyclopentancarbonsäure-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. A, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter D, E, G, W, X, Y, T, R1 und R2 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1,1-Trifluorethyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen, ferner verzweigtes Alkylen.
R1 und R2 bedeuten, jeweils unabhängig voneinander, vorzugsweise z.B.
H, =O, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3,
Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHSO2A, OCH2COOA oder OCH2COOH. R1 bedeutet bevorzugt H, =0, COOR3, wie z.B. COOA, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, wie z.B. Methylcarbonyloxy, NHCOA, wie z.B. Acetamino, oder NHS02A, wie z.B. Methylsulfonylamino; OCH2COOA wie z.B. OCH2COOCH3; oder
OCH2COOH.
R2 bedeutet vorzugsweise H, =0, OH, OA, wie z.B. Methoxy, oder Alkyl mit
1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet
R1 H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA, NHS02A, H-C≡C-CH2-, CH3-C≡C-CH2-0-, -0-CH2-CH(OH)-CH2OH, -0-CH2-CH(OH)- CH2NH2, -0-CH2-CH(OH)-CH2Het', OCH2COOCH3 oder OCH2COOH. R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
Hef einen gesättigten 3-6gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, Hai, A, OH, NH2, N02, CN, COOA oder CONH2, substituiert sein kann.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform bedeutet R1 Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, CH3-C≡C-CH2-0-, -0-CH2-CH(OH)-CH2OH, -0-CH2-CH(OH)-CH2NH2, -0-CH2-CH(OH)-CH2Het',
OCH2COOCH3 oderOCH2COOH. R2 H, A oder OH, Hef einen gesättigten 3-6gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, Hai, A, OH, NH2, N02, CN, COOA oder
CONH2, substituiert sein kann.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet R1 Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, CH3-C≡C-CH2-0-, -0-CH2-CH(OH)-CH2OH,
-0-CH2-CH(OH)-CH2NH2, -0-CH2-GH(OH)-CH2Hef, OCH2COOCH3 oder OCH2COOH,
R2 H, A oder OH,
Hef einen gesättigten 3-6gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiert sein kann.
Hef bedeutet in diesem Zusammenhang ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder einfach durch Carbonylsauerstoff substituiertes
Pyrrolidin, Piperidin oder Oxazolidin.
R1 und R2 bedeuten zusammen auch einen an das
f j -Ringsystem spirocyclisch oder bicyclisch gebundenen
W
(ankondensierten) 3- bis 6-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen. Dabei bedeutet der 3- bis 6-gliedrige Carbo- oder Heterocyclus z.B. Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridyl, Imidazolyl, Piperidinyl oder 1 ,3-Dioxolanyl.
R1 und R2 bedeuten zusammen insbesondere einen an das
( ) -Ringsystem spirocyclisch gebundenen
W
3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus. Dabei bedeutet der 3- bis 6-gliedrige Carbocyclus bevorzugt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
R3 bedeutet vorzugsweise H oder A, ferner auch Phenyl, Benzyl oder [C(R4)2]nCOOA, wie z.B. CH2COOCH3. R4 bedeutet vorzugsweise H oder A, ganz besonders bevorzugt H. COR2, COR3 bzw. COR4 bedeutet z.B. CHO oder -COA. -COA (Acyl) bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl,
Pentanoyl, Hexanoyl oder z.B. Benzoyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyi, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert-
Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy- carbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methyl- sulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p- Phenoxyphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Di- fluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimefnoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2- Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlor- phenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylamino- phenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Tri- chlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p- lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl.
Ar bedeutet vorzugsweise z.B. unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder ddrreeiiffaacchr durch Hai, A, OR2, OR3, S02A, COOR2 oder CN substituiertes
Phenyl. Ar bedeutet insbesondere bevorzugt z.B. unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai, A, OA, Phenoxy, S02A, S02NH2, COOR2 oder CN substituiertes Phenyl, wie z.B. Phenyl, 2-Methylsulfonylphenyl, 2-
Aminosulfonylphenyl, Phenoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl, 3,4-
Dichlorphenyl, 4-Mefhylphenyl, 4-BromphenyI, 3-Fluor-4-methoxyphenyl,
4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-
Cyanphenyl, 4-Ethoxycarbonylphenyl, Methoxycarbonylphenyl,
Carboxyphenyl oder Aminocarbonylphenyl. Ganz besonders bevorzugt bedeutet Ar unsubstituiertes Phenyl, 4-
Chlorphenyl oder 2-Methylsulfonylphenyl.
G bedeutet besonders bevorzugt (CH2)n, (CH2)nNH-, -CH=CH- oder -CH=CH-CH=CH-.
X bedeutet besonders bevorzugt -CONH- oder -CON(CH2COOA)-.
Y bedeutet vorzugsweise Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl, besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA, Cl, F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes 1 ,4- Phenylen, ferner auch Pyridin-diyl, vorzugsweise Pyridin-2,5-diyl; Piperidin- diyl oder Cyclohexylen. Y bedeutet insbesondere Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA, Cl, F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen.
Het bedeutet z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1 -, 2- oder 3-Pyrrolyl,
1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-
Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-
Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxa∑olyl, 3-, 4-,
5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-,
6- oder 7-BenzisothiazolyI, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-,
4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-,
5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-
Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-δ-yl, 2,1 ,3-Benzothia- diazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl,
2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl,
3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-
Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl. Hef bedeutet vorzugsweise z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1 -, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-PyrazolyI, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder
5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -
5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-
Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothia- diazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Hef kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1 -, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-
Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
T bedeutet vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S, =NR2, =N-CN, =N-N02, =NOR2, =NCOR2, =NCOOR2 oder =NOCOR2 substituiert ist und ferner ein- oder zweifach durch Hai, A oder OA substituiert sein kann.
T bedeutet in einer weiteren Ausführungsform vorzugsweise z.B. 2-lmino- piperidin-1-yl, 2-lmino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-1 r,-pyridin-1-yl, 3-lmino- morpholin-4-yl, 4-lmino-1 H-pyridin-1-yl, 2,6-Diimino-piperidin1-yl, 2-lmino- piperazin-1-yl, 2,6-Diimino-piperazin-1-yl, 2,5-Diimino-pyrrolidin-1-yl, 2- lmino-1 ,3-oxazolidin-3-yl, 3-lmino-2H-pyridazin-2-yl, 2-lmino-azepan-1-yl, 2-Hydroxy-6-imino-piperazin-1 -yl oder 2-Methoxy-6-imino-piperazin-1 -yl.
T bedeutet insbesondere einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S oder =NH substituiert ist und ferner ein- oder zweifach durch Hai, A und/oder OA substituiert sein kann.
T bedeutet besonders bevorzugt ein- oder zweifach durch =0 oder =NH substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl,
Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1 -yl, Azepan-1- yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, Imidazolidinyl, Thiazolyl oder
[1 ,4]Oxazepanyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch Hai, A und/oder OA substituiert sein können; ganz besonders bevorzugt ist 3-Oxo-morpholin-4-yl.
T bedeutet ferner vorzugsweise auch 2-Oxo-3-methoxy-1 H-pyridin-1 -yl. D bedeutet vorzugsweise ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl, Thiazolyl, Pyrrolyl oder Imidazolyl, besonders bevorzugt ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl.
Der Rest bedeutet vorzugsweise Pyrrolidin-1 ,2-diyl,
Figure imgf000022_0001
Piperidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,3-diyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol-1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Iw ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch Hai substituierten aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, bedeutet; in lb D ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl,
Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl bedeutet;
in Ic R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, COOR3, OH,
OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHS02A, OCH2COOA oder OCH2COOH bedeuten;
in Id G (CH2)n, (CH2)nNH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH- bedeutet;
in le X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n- bedeutet;
in If X -CONH- oder -CON(CH2COOA)- bedeutet,
in Ig Y Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl bedeutet,
in Ih Y Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA, Cl, F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes 1 ,4-Phenylen bedeutet;
in li T einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S oder =NH substituiert ist und ein- oder zweifach durch Hai, A und/oder OA substituiert sein kann bedeutet; in Ij T ein- oder zweifach durch =0 oder =NH substituiertes
Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyridin-1 -yl, Morpholin-4- yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2- yl, Imidazolidinyl, Thiazolyl oder [1 ,4]Oxazepanyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch Hai, A und/oder OA substituiert sein können bedeutet;
in Ik Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai, A,
OA, S02A, COOR2, S02NH2, CN, COOA, COOH oder Phenoxy substituiertes Phenyl bedeutet;
in II D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch Hai substituierten aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen,
R 1 , r R.2 j ;eΛ,w..eΛ:iιls„ una
Figure imgf000024_0001
OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHS02A, OCH2COOA oder OCH≥COOH,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
R3 H, A, Phenyl, Benzyl oder [C(R4)2]nCOOA,
R4 H oder A,
W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes C-Atom,
E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 0 bis 3 N-, 0 bis 2 0- und/oder 0 bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann, G (CH2)n, (CH2)nNH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH-,
X -[C(R4)2]nC0NR3[C(R4)2]n-,
Y Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai, A,
OA, S02A, COOR2, S02NH2, CN, COOA, COOH oder
Phenoxy substituiertes Phenyl,
T einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S oder =NH substituiert ist und ein- oder zweifach durch Hai, A und/oder OA substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten;
D ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl,
Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl, R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, COOR3, OH,
OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHS02A, OCH2COOA oder OCH2COOH,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
R3 H, A oder CH2COOA,
R4 H oder A,
W N, CR3, oder ein sp hybridisiertes C-Atom, E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 0 bis 3 N-, 0 bis 2 O- und/oder 0 bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann,
G (CH2)n, (CH2)nNH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH-,
X -CONH- oder -CON(CH2COOA)-,
Y Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA,
Cl, F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen,
T ein- oder zweifach durch =0 oder =NH substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyridin-1 -yl, Morpholin-4- yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2- yl, Imidazolidinyl, Thiazolyl oder [1 ,4]Oxazepanyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch Hai, A und/oder OA substituiert sein können
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten;
D ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl, R1 H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder
6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3,
NHCOA oder NHS02A, R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen
3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus, R3 H oder A, R4 H oder A,
Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4-
Figure imgf000027_0001
oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol- 1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3J-Oxazinan-3,4-diyl,
Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1 H-Pyridin-
1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza- bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten,
D ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl, R1 H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder
6 6 CC--AAttoommeenn,, NN33,, EEtthhiinnyyll, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA oder NHS02A,
R" H H,, ==00,, OOH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C Atomen,
R1 und R22 ZzUuSsiammen auch einen spirocyclisch gebundenen
3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
R3 H oder A, R4 H oder A,
Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4-
Figure imgf000028_0001
oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol-
1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl,
Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder
Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH-, X CONH,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes
1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten,
in Ip X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n- oder
-[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n- bedeutet; in Iq X CONH oder COCH2 bedeutet,
in Ir D ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl,
R1 H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder
6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3,
NHCOA oder NHS02A, R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen
3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
R^ H oder A,
R4 H oder A,
( ) Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4-
W oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol-
1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH oder COCH2,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1 -7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten,
in Is D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch Hai substituierten aromatischen
Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-
Atomen, R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3,
Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA oder NHS02A, R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen
3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
Rd H oder A,
R4 H oder A,
W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes C-Atom,
E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 0 bis 3
N-, 0 bis 2 O- und/oder 0 bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann, G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n- oder -[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n- Y Ar-diyl,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai, A,
OA, S02A, COOR2, S02NH2 oder CN substituiertes
Phenyl, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten,
D ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl, R1 H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder
6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA, NHS02A, CH3-C≡C-CH2-0-, -0-CH2-CH(0H)-CH20H, -0-CH2-CH(OH)-CH2NH2 oder
-0-CH2-CH(OH)-CH2Hef, R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen
3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus, R3 H oder A, R4 H oder A,
( ) Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4-
W oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol-
1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder
Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH oder COCH2,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes
1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl, Hef einen gesättigten 3-6giiedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3
N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, Hai, A, OH, NH2,
N02, CN, COOA oder CONH2, substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Afome durch F ersetzt sein können, Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten;
D ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl, R1 H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3,
NHCOA, NHS02A, H-C≡C-CH2-, CH3-C≡C-CH2-0-, -0-CH2-CH(OH)-CH2OH, -0-CH2-CH(OH)-CH2NH2 oder -0-CH2-CH(OH)-CH2Hef,
R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen
3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
Rd H oder A, R4 H oderA,
Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4-
Figure imgf000032_0001
oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol- 1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Pipera∑in-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH, COCH2, CO oder COO, Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl,
Hef einen gesättigten 3-6gIiedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3
N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, Hai, A, OH, NH2, N02, CN, COOA oder CONH2, substituiert sein kann,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten; D ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl, R1 Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, CH3-C≡C-CH2-0-, "
-0-CH2-CH(OH)-CH2OH,
-0-CH2-CH(OH)-CH2NH2 oder
-0-CH2-CH(OH)-CH2Hef, R2 H oder OH,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen
3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
RJ H oder A, H oder A,
Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4-
Figure imgf000033_0001
oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol- 1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH, CO, COO, COCH2,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes
1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff oder OA substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1 H-Pyridin-
1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1 -yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl,
2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1 -yl, 2-Aza- bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, Hef einen gesättigten 3-6gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3
N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, Hai, A, OH, NH2,
N02, CN, COOA oder CONH2, substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1 -7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten;
D ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl,
Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl, R1 H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder
6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA,
NHS02A, OCH2COOA oder OCH2COOH, R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen
3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus, R H oder A,
R4 H oder A,
Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-
Figure imgf000035_0001
3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1 H- pyrrol-1,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan- 3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl ^ Q oder Azetidin-1 ,2-diyl,
G (CH2)n, (CH2)nNH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH-,
X CONH, COCH2 oder -CON(CH2COOA)-,
Y Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder
15 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA,
Cl, F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff 0 substituiertes Morpholin-4-yl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, 5 Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 0
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, 5 Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge- nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln II, IM, IV, V, VI sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Phenolkomponente der
Formel II bzw. des Alkylierungsderivates der Formel III kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,
Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder
Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover- bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel I können weiter vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V umsetzt. Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel und unter Bedingungen wie oben angegeben.
In den Verbindungen der Formel V bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyl- oxy). Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart;) beschrieben. Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen
Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Carboxykomponente der Formel V. Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums,
Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa
-30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°. Als inerte Lösungsmittel eignen sich die oben genannten.
Verbindungen der Formel I können weiter vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel VI umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel und unter Bedingungen wie oben angegeben.
In den Verbindungen der Formel VI bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen
(bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyl- oxy).
Verbindungen der Formel I können weiterhin vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel D-NH2, worin D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Chloroformiatderivat, z.B. 4-Nitrophenylchlorformiat zu einem intermediären Carbamat umsetzt, und dieses anschließend mit einer Verbindung der Formel II umsetzt. Dies geschieht unter Bedingungen wie oben beschrieben.
Verbindungen der Formel I können ferner erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe- sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind
Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOG
(tert.-Butyloxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ
("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ,
Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p- Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel- len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder
Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol,
Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlor- säure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die
Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine
Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Trifluormethylbenzol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitrii; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO);
Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH3-C(=NH)-OEt umsetzen, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure- additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche
Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B.
Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoff säuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B.
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure,
Maionsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,
Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure,
Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel- säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der
Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z.B. Ethanol- amin können verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Zwischenverbindungen der Formel 1-1
Figure imgf000043_0001
worin
D ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl, Pyridyl,
Thienyl, Furyl oder Imidazolyl, R1 H, OH, OA, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder
Ethinyl, R2 H, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-dϊyl, Oxazolidin-3,4-
Figure imgf000044_0001
oder 3,5-diyl,
G (CH2)n, (CH2)nNH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH-„
X COOH, A Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie deren Isomere und Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe
3-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-oxazolidin-4-carbonsäure,
3-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure, sowie deren Isomere und Salze. Die Verbindungen sind beschrieben in Beispiel 2.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die Verbindungen
(2R,4S)-BOC-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure, (2R,4R)-BOC-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure,
(2R,4S)-BOC-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-aikylester, (2R,4R)-BOC-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-alkylester, wobei alkyl 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome hat, sowie deren Isomere und Salze.
Die Herstellung ist in Beispiel 8a beschrieben.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Zwischenverbindungen der Formel I-2
Figure imgf000045_0001
I-2
H
worin
R1 H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHS02A,
OCH2COOA oder OCH2COOH, R2 H, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6- gliedrigen Carbocyclus,
Rü H oder A,
Pyrroildin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4-
oder 3,5-diyl,
X CONH,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes
Piρeridin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1 H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin- 1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, A Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie deren Isomere und Salze. Gegenstand der Erfindung sind insbesondere auch die Zwischenverbindungen der Formel l-2a,
Figure imgf000046_0001
| l-2a
H worin
R1 H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHS02A,
OCH2COOA oder OCH2COOH, R2 H, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
R3 H oder A,
Pyrrolidin-1 ,2-diyl,
Figure imgf000046_0002
X CONH,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1,3- oder 1 ,4-Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes
Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1 H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1 -yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin- 1-yl, Azepan-1-yi, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, A Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Hai F, Cl, Br oder l, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie deren Isomere und Salze.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe (S)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-Λ-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid,
4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäurβ-/V-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid,
(R)-4,4-Dimethoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-Λ-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid,
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-Λ-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid, sowie deren Isomere und Salze.
Die Herstellung ist beschrieben z.B. in Beispiel 1 und 7.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I sowie die Verbindungen der Ansprüche 24 und 25 können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I sowie der Verbindungen der Ansprüche 24 und 25 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nichtchemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, oder einer Verbindung der Ansprüche 24 und 25, und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate,
Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl- alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An- wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder oder auch als Nasenspray. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von
Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-,
Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beein- flussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-,
Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I sowie die Verbindungen der Ansprüche 24 und 25 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs- weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt. Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, oder einer Verbindung der Ansprüche 24 und 25 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten
Packungen von (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I, oder einer Verbindung der Ansprüche 24 und 25 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I, oder einer der Verbindungen der Ansprüche 24 und 25, und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I, sowie der Verbindungen der Ansprüche 24 und 25, und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne,
Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Arzneimittel enthaltend (2R,4R)-4-
Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} und/oder seine pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und Aspirin.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von (2R,4R)-4- Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} und/oder seine pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen, in Kombination mit Aspirin.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des
Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit
Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an
Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel:
Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ (wenn nichts anderes angegeben) Beispiel 1
Die Herstellung von (R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A1 ") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000052_0001
1.1 Eine Lösung von 1.0 g (5.2 mMol) 4-(4-Amino-phenyl)- morpholin-3-on in 25 ml Dimethylformamid wird nacheinander mit 0.8 g (5.2 mMol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat, 1.12 g (5.2 mMol) D-Boc- Prolin, 2 g (10.4 mMol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbo- diimidhydrochlorid (DAPECI) und 1.26 ml N-Methylmorpholin versetzt und die so erhaltene Lösung 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung im Vakuum zu Trockne eingedampft, der Rückstand in 10 ml 5%ige Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und die Natriumhydrogebcarbonatlösung zwei mal mit je 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wird der feste Rückstand mit 20 ml Diethylether verrieben. Man erhält so 1.4 g 2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1 -carbonsäure-fer .-butylester als weißes Pulver; ESI 390. 1.2 Eine Lösung von 1.4 g (3.60 mMol) 2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-fett-butylester in 20 ml Dioxan wird mit 40 ml 4N Salzsäure in Dioxan versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der ausgefallene
5 Niederschlag abgesaugt und nacheinander mit je 10 ml Dioxan und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 1.1 g Pyrrolidin-2-carbonsäure-A/-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid- Hydrochlorid als weißes Pulver; ESI 290.
10
1.3 Eine Lösung von 200 mg (0.61 mMol) Pyrrolidin-2-carbonsäure- Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid-Hydrochlorid und 1 ml Triethylamin in 5 ml Methylenchlorid wird mit 95 mg (0.61 mMol) 4- -j 5 Chlorphenylisocyanat versetzt und die Reaktionslösung zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit je 5 ml 1 N Salzsäure und Wasser gewaschen und die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird das Rohprodukt aus 0 Ethanol/Diethylether umkristallisiert. Man erhält so 120 mg der Titelverbindung ("A1 ") als weißes Pulver; ESI 443; F. 227.6°.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen 5 (R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 457, F. 147° (Zersetzung);
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-fluor- 0 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 461 , F. 155°;
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 461 ;
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chIor-phenyl)-amid]-2-{[3- trifluormethyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 511 , F. 147°; 5
(R)-Piperidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 471 , F. 140°; (R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2- oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, F. 221 °;
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2- oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-arnid}, ESI 438, F. 227°;
(S)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyI)-amid]-2-{[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 457; F. 174°;
4,4-Difluor-(R)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chior-phenyl)-amid]- 2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid}, ESI 473; (R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-
4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 455;
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2- oxo-3-methoxy-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 467.
Beispiel 1a
(R)-1-(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure-Λ/-r4-(3- oxo-morpholin-4-vπ-phenyll-amid ("AB1 ")
Eine Lösung von 1.35 g (4.66 mmol) Pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-amid in 30 ml Dimethylformamid wird nacheinander mit 0.71 g (4.66 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat, 0.76 g (4.66 mmol) 5-Chlor-thiophencarbonsäure, 1.79 g (9.33 mmol) N-(3-
Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (DAPECI) und 1.13 ml N-Methylmorpholin versetzt und die so erhaltene Lösung 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktions- lösung im Vakuum zu Trockne eingedampft, der Rückstand in 10 ml
5%ige Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und die
Natriumhydrogencarbonatlösung zweimal mit je 10 ml Essigsäure- ethylester extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen
Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wird der feste Rückstand mit 20 ml Diethylether verrieben. Man erhält so 1.2 g (59.4%) "AB1 ", ESI 434; F. 195°.
Analog erhält man die Verbindung
(R)-1-(5-ChIor-thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure-Λ/-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 448; F. 113°
(Zersetzung).
Beispiel 1
Die Herstellung von (R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} erfolgt wie folgt
Figure imgf000055_0001
a) Die Suspension von 0.82 g (2.63 mMol) Diphenyldiselenid in 12 ml tert.- Butanol wird unter Stickstoff mit 0,19 g (5.1 mMol) Natriumborhydrid (NaBH4) versetzt und die Reaktionsmischung ca. eine Stunde am Rückfluß erhitzt, bis die gelbe Reaktionslösung farblos wird. Anschliessend tropft man bei dieser Temperatur die Lösung voni .99 g (4.11 mMol) (2R,4R)-4- Methansulfonyloxy-2-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoylj- pyrrolidin-1-carbonsäure-_e/f-butylester (s. Beispiel 9.1) in 12 ml tert.- Butanol zu und lässt dann die Reaktionsmischung 12 Stunden am Rückfluß unter Rühren kochen. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand in 20 ml Essigsäureethylester aufgenommen und die so erhaltene Lösung mit 20 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Essigsäure- ethylester-Phase über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 1.82 g (81.3%) (1 R,4R)-2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl- carbamoyl]-4-phenylselanyl-pyrrolidin-1 -carbonsäure-ferf-butylester, ESI
545.
b) Die Lösung von 1 ,72 g (3.16 mMol) der unter a) hergestellten Selenverbindung und 0.4 ml Pyridin in 25 ml Methylenchlorid wird bei 0°C mit 1 ml 30%iges Wasserstoffperoxid (H202) tropfenweise versetzt. Anschliessend lässt man die Reaktionsmischung innerhalb von zwei Stunden auf Raumtemperatur kommen, versetzt sie dann mit 10 ml 5%iger Kaliumhydrogensulfatlösung, trennt die Phasen ab und wäscht die organische Phase mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel Chromatographien Man erhält man so 0.73 g (59.7%) (R)-2-[4-(3-Oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonsäure-te/τ.- butylester, ESI 388.
Die weitere Umsetzung erfolgt analog Beispiel 7. Man erhält (R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 441 , F. 245°.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-
{[4-(2-oxo-1 H-pyrazin-1 -yl)-phenyl]-amid}, (R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2- {[4-(2-oxo-1 H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid},
(R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2- {[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chIor-phenyl)-amid]-2- {[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}.
Beispiel 2
Die Herstellung von (R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor- phenyl)-amid]-4-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylj-amid} ("A2") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000057_0001
2.1 Eine Lösung von 2.10 g (20.0 mmol) D-Serin in 10 ml 1 N wässriger Natronlauge wird mit 1.49 ml (20.0 mmol) 37%iger wässriger Formaldehydiösung versetzt. Die entstandene Lösung wird 18 Stunden bei 5 °C belassen. Die Lösung wird auf 80 °C erhitzt, 6.14 g (40 mmol) 4- Chlorphenylisocyanat zugegeben und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Man lässt abkühlen und filtriert den entstandenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird mit 1 N HCI angesäuert und der entstandene Niederschlag abfiltriert und getrocknet: (R)-3-(4-Ghlorphenylcarbamoyl)- oxazolidin-4-carbonsäure als farbloser Feststoff; ESI 271. 2.2 Eine Lösung von 541 mg (2.00 mmol) (R)-3-(4-Chlorphenyl- carbamoyl)-oxazolidin-4-carbonsäure und 384 mg (2.00 mmol) 4-(4- Amino-phenyl)-morpholin-3-on in 4 ml Dimethylformamid (DMF) wird mit
498 mg (2.60 mmol) Λ-(3-Dimethylaminopropyl)- V-ethylcarbodiimid- hydrochlorid (DAPECI) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert: (R)- Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A2") als farbloser Feststoff; ESI 461.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 459;
(4R.5S)- 5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)- amid]-4-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyi]-amid}, ESI 459;
(4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)- amid-4-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 473;
(R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[4-(2- oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 439;
(4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)- amid]-4-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 453; (4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)- amid]-4-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 477;
(4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)- amid]-4-{[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}) ESI 477; (4R,5R)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)- amid]-4-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 473;
(4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)- amid]-4-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 454;
(R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[4-(2- oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 440; (R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[3- chlor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid}, ESI 473.
Beispiel 2a
Analog Beispiel 2 erhält man, ausgehend von (R)-Cleonin
Figure imgf000059_0001
die nachstehende Verbindung
4-Oxa-6-aza-spiro[2.4]heptan-6,7-dicarbonsäure-6-[(4- chlorphenyl)-amid]-7-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}
Figure imgf000059_0002
Beispiel 3
Die Herstellung von (S)-Thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor- phenyl)-amid]-4-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A3") und (S)-1 ,1-Dioxo-1λ6-thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)- amid] 4-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A4") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000060_0001
3.1 Eine Lösung von 4.54 g (54.0 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 3.60 g (27.0 mmol) 2-(S)-Thiazolidin-4-carbonsäure in 50 ml Wasser wird auf 80° C erhitzt und 8.46 g (54.0 mmol) 4-Chlorphenylisocyanat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Man lässt abkühlen und filtriert den entstandenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird mit 1 N HCI angesäuert und der entstandene Niederschlag abfiltriert und getrocknet: (S)-3-(4-Chlorphenylcarbamoyl)- thiazolidin-4-carbonsäure als farbloser Feststoff; ESI 287.
3.2 Eine Lösung von 573 mg (2.00 mmol) (S)-3-(4-Chlorphenyl- carbamoyl)-thiazolidin-4-carbonsäure und 384 mg (2.00 mmol) 4-(4-
Amino-phenyl)-morpholin-3-on in 4 ml Dimethylformamid (DMF) wird mit 498 mg (2.60 mmol) Λ/-(3-Dimethylaminopropyl)-Λ/-ethylcarbo- diimidhydrochlorid (DAPECI) versetzt und 18 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf gesättigte
Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und der entstandene
Niederschlag abfiltriert: (S)-Thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4- chlorphenyl)-amid]-4-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A3") als farbloser Feststoff; ESI 461.
3.3 Eine Suspension von 450 mg (0.976 mmol) "A3" in 50 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1.9 g Oxon in 30 ml Wasser versetzt und das
Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und der entstandene
Niederschlag abfiltriert und getrocknet: (S)-1 ,1~Dioxo-1λ6-thiazolidin-3,4- dicarbonsäure-3-[(4-chlorphenyl)-amid]-4-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid} ("A4") als farbloser Feststoff; ESI 493.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(S)-Thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 475;
(S)-1 ,1 -Dioxo-1λ6-thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)- amid] 4-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 507;
(R)-Thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[4-(2- oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 455.
Beispiel 4
Die Herstellung von 3-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid ("A5") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
4.1 Eine Lösung von 2.00 g (19.0 mmol) DL-Isoserin in 10 ml 1 N wässriger Natronlauge wird mit 1.48 ml (19.9 mmol) 37%iger wässriger Formaldehydiösung versetzt. Die entstandene Lösung wird 18 Stunden bei 5 °C belassen. Zu dieser Lösung wird bei einer Innentemperatur von 0 - 5 °C eine Lösung von 3.46 g (19.1 mmol) 5-Chlorthiophencarbonylchlorid in 10 ml Aceton zugetropft. Während des Zutropfens wird durch Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat der pH auf einen Wert über 7 gehalten. Nach beendeter Zugabe lässt man auf Raumtemperatur erwärmen, gibt Wasser zu und extrahiert mit tert.-Butylmethylether. Die wässrige Phase wird mit 1 N HCI angesäuert und mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Diese organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft: 3- (5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure als farbloser Feststoff; ESI 262.
4.2 Eine Lösung von 500 mg (1.91 mmol) 3-(5-Chlorthiophen-2- carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure und 367 mg (1.91 mmol) 4-(4-
Amino-phenyl)-morpholin-3-on in 5 ml Dimethylformamid (DMF) wird mit
479 mg (2.50 mmol) A-(3-Dimethylaminopropyl)-/V-ethylcarbodiimid- hydrochlorid (DAPECI) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf gesättigte Natriumhydrogen- carbonatlösung gegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert: 3-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-amid ("A5") als farbloser Feststoff; ESI 436.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
3-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure-[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 450;
3-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure-[4-(2-oxo- 2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid, ESI 430.
Beispiel 5
Die Herstellung von (2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(5- chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid} ("A6") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000063_0001
Zu einer Lösung von 570 mg (4.43 mmol) 2-Amino-5-chlorpyridin und 0.73 ml (9.0 mmol) Pyridin in 50 ml Dichlormethan werden 894 mg (4.43 mmol) 4-Nitrophenylchlorformiat gegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der enstandenen Suspension werden 1.49 g (4.43 mmol) (2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenylcarbamoyl]- pyrrolidinium-chlorid und 1.5 ml (9.0 mmol) N-Ethyldiisopropylamin gegeben und das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand an einer Kieseigelsäule mit Dichlormethan/Methanol 95:5 als Laufmittel chromatographiert: (2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(5- chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid} ("A6") als farbloser Feststoff, ESI 454.
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin- 2-yl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 460;
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin- 2-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 455;
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin- 2-yl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid}, ESI 472;
(R)-4,4-Dimethoxypyrroiidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin-2- yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 498;
(R)-4,4-Dimethoxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin-2- yl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 504;
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(6-chlorpyridin- 3-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid}, ESI 454; (2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(6-chlorpyridin-
3-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1 -yl)-phenyl]-amid}, ESI 455.
Beispiel 6
Die Herstellung von (R)-4,4-Dimethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4- chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid} ("A7") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000065_0001
HCI/Dioxan
Methanol
Figure imgf000065_0002
6.1 Zu einer auf 0 °C gehaltenen Mischung von 22 ml Pyridin und 50 ml Dichlormethan werden 12.2 g (122 mmol) Chrom(VI)-oxid gegeben und bei gleicher Temperatur 30 min gerührt. Man lässt die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und tropft innerhalb von 5 min eine Lösung von 5.00 g cis-Boc-4-Hydroxy-D-prolin in 80 ml Dichlormethan zu. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 1 N HCI und tert.-Butylmethylether verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und aus Diethylether/Petrolether umkristallisiert: Boc-4-Keto-
D-prolin als farbloser Feststoff; ES1 130.
6.2 Eine Suspension von 459 mg (2.00 mmol) Boc-4-Keto-D-prolin und 372 mg (2.00 mmol) 1-(4-Amino-phenyl)-1 H-pyridin-2-on in 25 ml Toluol wird mit 742 mg (3.00 mmol) Ethyl-2-ethyox-1 ,2-dihydrochinoiin-1- carboxylat (EEDQ) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 200 ml tert.-Butylmethylether zugegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Zum Filtrat werden 200 ml Petrolether gegeben und der so entstandene Niederschlag abfiltriert: (R)-4-Oxo-2-[4-(2-oxo-2H- pyridin-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1 -carbonsäure-tert.-butylester als bräunlicher Feststoff; ESI 398.
6.3 Eine Suspension von 400 mg (1.01 mmol) (R)-4-Oxo-2-[4-(2-oxo- 2H-pyridin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1 -carbonsäure-tert.-butylester in 5 ml 4 N HCI in Dioxan wird mit 10 ml Methanol versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft: (R)-4,4-Dimethoxy-2-[4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)- phenylcarbamoylj-pyrrolidinium-chlorid als bräunlicher Feststoff; ESI 344.
10
6.4 Eine Lösung von 250 mg (0.658 mmol) (R)-4,4-Dimethoxy-2-[4-(2- oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidinium-chlorid in 10 ml Dichlormethan wird mit 0.12 ml Triethylamin und 127 mg (0.830 mmol) 4- -J5 Chlorphenylisocyanat versetzt. Nach einer Stunde Rühren bei
Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol 95:5 als Laufmittel chromatographiert: (R)-4,4-Dimethoxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)- 0 phenyl]-amid} ("A7") als farbloser Feststoff; ESI 497.
Beispiel 7
5 Die Herstellung von (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A8") erfolgt analog nachstehendem Schema:
0
5
Figure imgf000067_0001
7.1 Eine Suspension von 15 g (64.86 mmol) cis-N-BOC-4-hydroxy-D- Prolin und 12.47 g (64.86 mmol1-(4-Amino-phenyl)-1 H-pyridin-2-on in 250 ml Toluol wird mit 16 g (12.86 mmol) Ethyl-2-ethoxy-1 ,2-dihydro- chinolin-1-carboxylat (EEDQ) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das ausgefallene Produkt abfiltriert, nacheinander mit je 50 ml Toluol und Diethylether gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Man erhält so 24.5 g (93.2%) (2R,4R)-4- Hydroxy-2-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1- carbonsäure-fer.f-butylester als grau-weisses Pulver. ESI 406.
7.2 Eine Lösung von 15 g (37 mmol) (2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyicarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-fet .-butylester in 200 ml Dioxan wird mit 300 ml 4N Salzsäure in Dioxan versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit je 50 ml Dioxan und Diethylether gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Man erhält so 12.64 g (100%) (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure [4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid-Hydrochlorid als weißes Pulver. ESI 306. 7.3 12.64 g (36.98 mmol) (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure- [4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid-Hydrochlorid werden in 1200 ml Dichlomethan suspendiert und unter Eisbadkühlung mit 5.4 ml Triethylamin versetzt. Zu der Mischung tropft man anschließend die Lösung von 5.96 g (38.83 mmol) 4-Chlorphenylisocyanat in 100 ml Dichlometrhan bei 2 °C innerhalb 1.5 Stunden zu, und läßt dann die Reaktionslösung noch weitere 30 min unter Eiskühlung rühren. Danach wird die Dichlormethanlösung nacheinander mit je 100 ml 1 N Salzsäure und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach
Abfiltrieren des Trockenmittels und Einengen der Methylenchloridlösung auf 1/3 des ursprünglichen Volumens am Rotationsverdampfer wird das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit 50 ml Petrolether gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Man erhält so 14.6 g (86%) (2R,4R)-4-Hydroxy- pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A8") als weisses Pulver, ESI 459; F. 216°.
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 473; F. 250°; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2/-/-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 453; F. 160°;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 477; F. 235°;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-pyrazin-1 -yl)-phenyl]-amid}, ESI 454;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid}, ESI 471 ; (2R,3R)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,3S)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-3-methoxy-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 483.
(2S,3S)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 459;
(2S,4S)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 459
Figure imgf000069_0001
(2R,4R)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-methoxycarbonyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid}, ESI 517, F. 119; und daraus durch Hydrolyse
(2R,4R)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-carboxy-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 503, F. 145°,
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-methoxycarbonyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid}, und daraus durch Hydrolyse (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-carboxy-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}. Beispiel 8
Die Herstellung von (2R,4S)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000070_0001
8.1 Zu einer Lösung von 7.0 g (7.26 mmol) (2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.- butylester, 5.77 g (34.5 mmol) p-Nitrobenzoesäure und 9.18 g (35 mmol) Triphenylphosphin in 350 ml Tetrahydrofuran tropft man bei 0 °C unter Stickstoff 5.51 ml (35 mmol) Azodicarbonsäurediethylester (DEAD) zu. Anschliessend lässt man die Reaktionsmischung 12 Stunden bei Raumtemperatur rühren, dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 20 ml Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung nacheinander mit je 10 ml gesättigter Kochsalzlösung und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand mit 30 ml Diethylether verrieben. Man erhält so 8.5 g (88.8%) (2R,4S)-4-(4- Nitro-benzoyloxy)-2-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin- 1 -carbonsäure- ter.f-butylester als leicht gelbe Kristalle, ESI 555.
8.2 Analog zu Beispiel 7 erhält man aus (2R,4S)-4-(4-Nitro-benzoyl- oxy)-2-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbon- säure-te/τ.-butylester die Verbindung 4-Nitro-benzoesäure (3S,5R)-1-(4- chlor-phenylcarbamoyl)-5-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]- pyrrolidin-3-ylester als gelbliche Kristalle, ESI 608.
8.3 Die Lösung von 50 mg (0.082 mmol) 4-Nitro-benzoesäure (3S,5R)- 1 -(4-chlor-phenylcarbamoyl)-5-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl- carbamoyl]-pyrrolidin-3-ylester in 2 ml Methanol wird unter Eiskühlung mit 0.075 ml 1 N Natronlauge versetzt und die Reaktionsmischung 15 min. gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit 2 ml Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält so 35 mg (93%) (2R,4S)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyI]-amid} als farblose Kristalle, ESI 459, F. 243° (Zersetzung).
Analog erhält man
(2R, 3S, 4R)-3,4-Dihydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 475, F. 247;
(2S,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 459; F. 253°; 3,4-Dihydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}. Beispiel 8a
Die Herstellung von (2R,4S)-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid}, ESI 483 erfolgt analog nachstehendem Schema:
1 Äq- Trichlorisocyanursäure ° 0.09 Äq. TEMPO Raumtemp.
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000072_0003
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(2R,4S)-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrroiidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-1 H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid}, ESI 477;
(2R,4S)-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amidj-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1 -yl)-phenyl]-amid}, ESI 478. Beispiel 9
Die Herstellung von (2R,4S)-4-Azido-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A9") und (2R,4S)-4-Amino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2- {[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A10") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000073_0001
9.1 Eine Lösung von 4.5 g (11.1 mmol) (2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-fert.- butylester in 20 ml Pyridin wird unter Eiskühlung mit 1.3 ml (16.65 mmol) Methansulfonsäurechlorid tropfenweise versetzt und die Reaktionslösung bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Anschließend wird das Pyridin im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 10 ml gesättigter Citronen- säurelösung versetzt und die saure Lösung zweimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nun mit 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 5.4 g (100%) (2R,4R)-4-Methansulfonyloxy-2- [4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-fe/t.- butylester als gelbes Öl, ESI 484.
9.2 Eine Mischung von 5.4 g (11.7 mmol) (2R,4R)-4-Methansulfonyl- oxy-2-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbon- säure-terf.-butylester und 3.69 g (56.8 mmol) Natriumazid in 50 ml
Dimethylformamid (DMF) wird 12 Stunden bei 60 °C gerührt. Anschließend wird von Unlöslichem abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dann mit 20 ml Wasser gelöst und die wässrige Lösung zweimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden schließlich einmal mit 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 4.8 g (100%) (2R,4S)-4-Azido-2-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-te/f.-butylester als leicht gelbe Kristalle, ESI 431.
9.3 Analog zu Beispiel 7 erhält man aus (2R,4S)-4-Azido-2-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-terf.-butylester die Verbindung (2R,4S)-4-Azido-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid] 2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A9") als weißes Pulver, ESI 459, F. 145°.
9.4 Eine Lösung von 25 mg (0.052 mmol) "A9" und 20.46 mg (O.Oδmmol) Triphenylphosphin in einer Mischung aus 0.5 ml Tetrahydro- furan und 0.5 ml Wasser wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird nach Abfiltrieren des ausgefallenen Triphenylphosphin- oxids das Filtrat zu Trockne eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Acetonitril/Wasser/0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt.
Man erhält so 12 mg (40%) (2R,4S)-4-Amino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-
1 -[(4-chIor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morphoiin-4-yl)-phenyl]-amid} (" 10") als farblose Kristalle, ESI 458.
Analog erhält man die Verbindungen
(2R,4R)-4-Azido-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 484, F. 125°; (2R,4R)-4-Amino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 458, F. 110°;
(2R,4S)-4-Amino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 472, F. 218°-
Aus den 4-Aminoverbindungen erhält man durch a) Umsetzung mit Acetylchlorid die Verbindungen
(2R,4S)-4-Acetamino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Acetamino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 458; und analog (2R,4S)-4-Acetamino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 514, F. 170°;
b) Umsetzung mit Mesylchlorid die Verbindungen
(2R,4S)-4-Methylsulfonylamino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} und
(2R,4R)-4-Methylsulfonylamino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1 -[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid};
c) Umsetzung mit Butylsulfonylchlorid die Verbindungen (2R,4R)-4-Butylsulfonylamino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1 -[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4S)-4-Butylsulfonylamino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1 -[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 592;
d) Umsetzung mit Isobuttersäurechlorid die Verbindungen
(2R,4S)-4-(2-Methylpropanoyl-amino)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 542; F.169.
Beispiel 10
Die Herstellung von (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A11 ") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000076_0001
10.1 Eine Mischung von 1 g (4.32 mmol) cis-N-BOC-4-Hydroxy-D- prolin und 3.31 g (14.27 mmol) Silberoxid in 15 ml Aceton wird unter Stickstoff mit 0.94 ml (15.1 mmol) Methyliodid versetzt und die Reaktionsmischung 48 Stunden bei Raumtemperarur gerührt. Anschliessend wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1 g (89.2%) cis-N-BOC- 4-Methoxy-D-prolin-methylester als farbloses Öl, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird, ESI 260.
10.2 Eine Lösung von 1 g (3.85 mmol) cis-N-BOC-4-Methoxy-D-prolin- methylester in 75 ml Tetrahydrofuran (THF) wird mit 25 ml Methanol, 25 ml Wasser und 0.28 g (11.57 mmol) Lithiumhydroxid versetzt und die
Reaktionslösung 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Methanol und das THF am Rotationsverdampfer abgezogen und die wässrige Lösung nach einmaligem Ausschütteln mit 10 ml Methylenchlorid mittels gesättigter Citronensäurelösung .auf pH 2 angesäuert und die saure Lösung zweimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. NachTrocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 0.5 g (53%) cis-N-BOC-4-Methoxy-D-prolin als helles Öl, das allmählich kristallisiert, ESI 246.
10.3 Analog zu Beispiel 7 erhält man aus cis-N-BOC-4-Methoxy-D- prolin die Verbindung (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1- [(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A11 ") als weisses Pulver, ESI 473, F. 133°.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(2R,4R)-4-Allyloxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 517, F. 106°
Figure imgf000078_0001
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 487, F. 136°;
(2R,4R)-4-Propoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 501 , F. 106; (2R,4R)-4-Allyloxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 499, F. 100° und als
Nebenprodukt
4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-2-{allyl-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid], ESI 499;
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 487, F. 140°; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 467, F. 133°;
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 491 , F. 109°;
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 468, F.
127°; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 491 , F. 99°;
(2R,4R)-4-Mefhoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid}, ESI 485;
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chIor-phenyl)- amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 482, F.132°;
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 505, F. 131°;
(2R,4R)-4-(Prop-2-in-yloxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 497, F. 120°; (2R,4R)-4-(But-2-in-yloxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-(Prop-2-in-yloxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI
515, F. 108°;
(2R,4S)-4-(Prop-2-in-yloxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fIuor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI
515, F. 92°;
(2R,4R)-4-(Methoxycarbonylmethoxy)-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid}, ESI 531 , F. 106°; und daraus durch Hydrolyse
(2R,4R)-4-(Carboxymethoxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 517, F. '
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-brom- phenyl)-amidj-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 536,
F. 103°. Beispiel 11
Die Herstellung von lsobuttersäure-(3R,5R)-1-(4-chlor-phenyl- carbamoyl)- 5-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl-ester ("A12")
5 erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000080_0001
15 Eine Lösung von 0.2 g (0.44 mmol) "A8" und 0.146 ml Isobuttersäureanhydrid in 1 ml Pyridin wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 10 ml Essigsäureethylester versetzt und die Essigsäureethylester-Lösung nacheinander 0 mit je 5 ml 1 N Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 183 mg (79.3%) lsobuttersäure-(3R,5R)-1-(4-chlor-phenyl-carbamoyl)-5-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl-ester ("12") als weisse 5 Kristalle, ESI 529, F. 129°.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
0 Propionsäure-(3R,5R)-1-(4-chlor-phenyl-carbamoyl)-5-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl-ester, ESI 515;
Essigsäure-(3R,5R)-1-(4-chlor-phenyl-carbamoyl)-5-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl-ester, ESI 501 , F. 148°. 5 Beispiel 12
Die Herstellung von [1 ,3]Dioxolan-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)- amid]-5-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000081_0001
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
[1 ,3]Dioxolan-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)-amid]-5-{[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
[1 ,3]Dioxolan-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)-amid]-5-{[4-(2- oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 440;
[1 ,3]Dioxolan-2,2-dimethyl-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)- amid]-5-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 474;
[1 ,3]Dioxolan-2,2-dimethyl-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)- amid]-5-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 488;
[1 ,3]Dioxolan-2,2-dimethyl-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)- amid]-5-{[4-(2-oxo-1 H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 468. Beispiel 13
Analog Beispiel 7 erhält man durch Umsetzung von 1-BOC-piperazin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid mit 4-Chlorphenyl- isocyanat die Verbindung
1 -BOC-piperazin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}
Figure imgf000082_0001
Durch Abspaltung der BOC-Gruppe erhält man Piperazin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}.
Analog erhält man durch Umsetzung von 4-Chlorphenylisocyanat mit [1 ,3]Oxazinan-4-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid die Verbindung
[1 ,3]Oxazinan-3,4-dicarbonsäure-1-[4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}.
Beispiel 13 - 1
Die Herstellung von (R)-4-Oxo-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000083_0001
Die Lösung von 0.3 g (0.65 mMol) (1 R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid} (Beispiel 7) in 15 ml Methylenchlorid wird mit 0.21 g (0.98 mMol) Pyridiniumchlorochromat (PCC) versetzt und die Reaktionsmischung 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, das Filtrat dreimal mit je 20 ml
Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocket. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Man erhält so 140 mg (47%) (R)-4-Oxo-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chloro-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} als weisses Pulver, ESI 457, F. 154 °.
Beispiel 13 - 2
Die Herstellung von (2R,4R)-1-[2-(4-Chlor-phenyl)-acetyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000084_0001
5 Eine Lösung aus 0.5 g (1.46 mMol) (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbon- säure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid (Beispiel 7.2) und 0.2 ml Triethylamin in 20 ml Toluol wird bei Raumtemperatur nacheinander mit 0.25 g (1.46 mMol) 4-Chlorphenylessigsäure und 0.36 g (1.46 mMol) Ethyl- Q 2-ethoxy-1 ,2-dihydrochinolin-1-carboxylat (EEDQ) versetzt. Die so erhaltene Reaktionsmischung lässt man anschliessend 12 Stunden bei Raumtemperatur rühren, wäscht sie dann nacheinander mit je 10 ml 1 N Salzsäure und 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Iösung und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Nach Abziehen des 5 Lösungsmittels wird das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält so 0.31g (46.4%) (2R,4R)-1 -[2-(4-Chlor-phenyl)-acetyl]-4- hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid als weisses Pulver, ESI 458, F. 141 °. 0
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(2R,4R)-1-(4-Chlor-benzoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-[4- 5 (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 444, F. 216°; (2R,4R)-1 -(1 -1 H-lndol-3-yl-methanoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 449, F. 283°;
(2R,4R)-1 -(1 -1 H-lndol-6-yl-methanoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 449, F. 148°.
Beispiel 13 - 3
Die Hersteilung von (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} erfolgt analog nachstehendem Schema:
BeisP'el 7
Figure imgf000085_0001
Eine Suspension von 5 g (21.62 mMol) Cis-N-Boc-4-Hydroxy-D-prolin und 8.66 g (43.24 mMol) Ethyl-4-toluolsulfonat in 5 ml Tetrahydrofuran (THF) wird mit einer Lösung von 2.94 g (73.5 mMol) Natriumhydroxid in 5 ml Wasser zugegeben. Nun wird die Reaktionsmischung 12 Stunden bei 40 °C gerührt, anschliessend am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit 10 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wird dann zweimal mit je 10 ml Methylenchlorid gewaschen und mit 2N Salzsäure angesäuert. Die so erhaltene saure Lösung wird dreimal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten Methylenchlorid-Extrakte über Natriumsulfat und Abziehen des
Lösungsmittels erhält man 4.87 g (86.9%) Gis-N-Boc-4-Ethoxy-D-prolin als farbloses 01. ESI: 232.
Analog Beispiel 7 erhält man aus Cis-N-Boc-4-Ethoxy-D-prolin die
Verbindung
(2R,4R)-4-Efhoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2- {[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 501 , F. 117°.
Analog erhält man die Verbindungen
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(2-oxo-1 H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 481 , F. 209°;
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 505, F. 187°.
Beispiel 13 - 4
Die Herstellung von (R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-2-[(4-chlorphenyl)- amide]-1-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000086_0001
Eine Lösung von 961 mg (5.00 mmol) 4-(4-Amino-phenyl)-morpholin-3-on in 10 ml Dichlormethan wird mit 1.01 g (5.00 mmol) 4-Nifrophenyl- chlorformiat und 0.404 ml (5.00 mmol) Pyridin versetzt und 1 Stunde bei
Raumtemperatur gerührt. Zu der Suspension werden 1.31 g (5.00 mmol)
(R)-2-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-pyrrolidinium-chlorid und 2.55 ml (15.0 mmol) N-Ethyldiisopropylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12
Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiβrt: (R)-Pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-2-[(4-chlorphenyl)-amide]-1-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid} als gelblicher Feststoff, ESI 443.
Analog erhält man
(S)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-2-[(4-chlorphenyl)-amide]-1-{[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 443.
Beispiel 13 - 5
Die Herstellung von (R)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}- pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000088_0001
HCI/Dioxan
Figure imgf000088_0002
DMF
Figure imgf000088_0003
Eine Suspension von 2.80 g (13.0 mmol) N-Boc-D-Prolin und 1.66 g (13.0 mmol) 4-Chloranilin in 50 ml Toluol wird mit 4.82 g (19.5 mmol) Ethyl-2- ethoxy-1 ,2-dihydrochinolin-1-carboxylat (EEDQ) versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit Petrolether versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet: (R)-2-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1 - carbonsäure-tert.-butylester als farblose Kristalle; ESI 325.
4.00 g (12.3 mmol) (R)-2-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1- carbonsäure-tert.-butylester wird in 20 ml 4 N HCI in Dioxan gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und getrocknet: (R)-2-(4-Chlorphenylcarbamoyl)- pyrrolidinium-chlorid als leicht bräunlicher Feststoff; ESI 225.
Eine Lösung von 261 mg (1.00 mmol) (R)-2-(4-Chlorphenylcarbamoyl)- pyrrolidinium-chlorid und 235 mg (1.00 mmol) 4-(3-Oxomorpholin-4-yl)- phenylessigsäure in 2 ml DMF wird mit 0.26 ml (2.4 mmol) 4-Methyl- morpholin und 230 mg (1.2 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'- ethylcarbodiimidhydrochlorid (DAPECI) versetzt und 18 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Das Reakfionsgemisch wird auf Wasser gegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert: (R)-1-{2-[4-(3-Oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)- amid als leicht bräunlicher Feststoff; ESI 442.
Analog erhält man (S)-1 -{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}- pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid, ESI 442.
Herstellung des Carbonsäurebausteins
Figure imgf000089_0001
Eine Suspension von 20.0 g (92.7 mmol) 4-Aminophenylessigsäure- ethylester Hydrochlorid in 25 ml Toluol wird mit 14.6 g (92.7 mmol) (2- Chlorethoxy)-acetylchlorid versetzt und 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und getrocknet: {4-[2-(2- Chlorethoxy)-acetylamino]-phenyl}-essigsäureethylester als gelblicher Feststoff; ESI 300.
Eine Lösung von 26.6 g (88.8 mmol) {4-[2-(2-Chlorethoxy)-acetylamino]- phenyl}-essigsäureethylester in 100 ml Acetonitril wird mit 43.4 g (133 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft: [4- (3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-essigsäureethylester als gelbliches Öl; ESI 264.
In einer Lösung von 3.37 g Natriumhydroxid in 40 ml Ethanol werden 20.2 g (76.8 mmol) [4-(3-Oxomorpholin-4-yl)-phenyl]-essigsäureethylester gelöst und die Reaktionslösung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Es wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft: 4-(3-Oxomorpholin-4-yl)-phenylessigsäure als gelblicher Feststoff; ESI 236.
Analog Beispiel 13-5 erhält man die nachstehenden Verbindungen
(2R,4R)-1 -{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-4-methoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(2R,4S)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)τphenyl]-acetyl}-4-methoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(2S,4R)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-4-methoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(S)-1 -{2-[4-(2-Oxo-1 H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2- carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid, (S)-1 -{2-[4-(2-Oxo-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2- carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(R)-1-{2-[4-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2- carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid, (R)-1 -[4-(2-Oxo-piperidin-1 -yl)-benzoyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4- chlorphenyl)-amid,
(R)-1-[4-(2-Oxo-piperidin-1-yl)-phenyl-oxycarbonyl]-pyrrolidin-2- carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid. Beispiel 13 - 6
Die Herstellung von (2R,4R)-4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-[(4-chIor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid}, erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000091_0001
NMO : N-Methyl-morpholin-N-oxid
Figure imgf000091_0002
Die Lösung von 10.3 g (42 mmol) (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-tört-butylester-2-methylester und 36.34 ml (420 mmol) 3-
Brom-1-propen in 100 ml Dimethylformamid (DMF) wird unter Stickstoff portionsweise mit 1.55 g (38.6 mmol) Natriumhydrid versetzt und anschließend 15 min. bei Raumtemperatur gerührt. Man fügt dann zu der
Reaktionsmischung 9.73 g (42 mmol) Silberoxid portionsweise hinzu und lässt das Reaktionsgemisch noch 12 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Danach wird die Reaktionsmischung abfiltriert, das Filtrat im Vakuum zu Trockne eingedampft und der Rückstand in 20 ml gesättigter Zitronensäurelösung aufgenommen. Nach Abfiltrieren des ausgefallenen Niederschlags wird das Filtrat zweimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 11.6 g (2R,4R)-4-Allyloxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-fett-butylester-2- methylester als rotbraunes Öl; ESI 286.
Die Lösung von 5 g (17.52 mmol) (2R,4R)-4-Allyloxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1 -ferf-butylester-2-methylester in 60 ml Wasser, 25 ml
Aceton und 10 ml tert.Butanol wird bei Raumtemperatur nacheinander mit
6.16 g (52.6 mmol) N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) und 193,7 mg Kaliumosmat-Dihydrat versetzt und 48 Stunden gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 6.6 g (52.6 mmol) Natriumsulfit versetzt und noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen und die wässrige Lösung zweimal mit je 20 ml
Essigsäureethylester extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 4.7 g (2R,4R)-4-(2,3-Dihydroxy-propoxy)-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-ferf-butylester-2-methylester als gelbliches Öl; ESI 320.
Die Lösung von 4.6 g dieses Methylesters werden in 40 ml Tetrahydrofuran, 10 ml Methanol und 10 ml Wasser mit 1.06 g Lithiumhydroxid versetzt und die Reaktionsmischung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung im
Vakuum eingengt, die zurückgebliebene wässrige Lösung mit 10 ml gesättigter Citronensäurelösung versetzt und dreimal mit je 20 ml
Essigsäureethylester extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 4.3 g (2R,4R)-4-(2,3-Dihydroxy-propoxy)-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-fer-butylester als gelbes Pulver; ESI 306. Aus dieser Säure erhält man analog zum Beispiel 7 die Verbindung (2R,4R)-4-(2,3-
Dihydroxy-propoxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]
2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}; ESI 533.
Analog erhält man
(2R,4R)-4-(2,3-Dihydroxy-propoxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid] 2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}; ESI
551.
Beispiel 13 - 7
Die Herstellung von
(2R,4R)-4-(2-Hydroxy-3-pyrrolidin-1 -ylpropoxy))-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-(2-Oxo-oxazolidin-5-ylmethoxy)-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid} und
(2R,4R)-4-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 532, F. 115; erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000094_0001
Beispiel 13 - 8
Die Herstellung von (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{N-methoxycarbonylmethyl-N-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-amid} erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000095_0001
Die Lösung von 1g (2.31 mmol) (2R,4R)-4-Methoxy-2-[4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-fe/t.-butylester (hergestellt analog zum Beispiel 7.1) in 20 ml Dimethylformamid wird mit 61 mg (2.54 mmol) Natriumhydrid versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend fügt man der Reaktionsmischung noch 0.22 mg (2.31 mmol) Bromessigsäuremethylester hinzu und lässt sie dann 12 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 20 ml Wasser aufgenommen und die wässrige Lösung dreimal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 1.1 g (2R,4R)-4-Methoxy-2- {methoxycarbonylmethyl-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-carbamoyl}- pyrrolidin-1-carbonsäure-fetτ.-butylester als gelbes Öl; ESI (M-BOC) 392.
Durch Abspaltung der BOC-Gruppe erhält man daraus (2R,4R)-4-
Methoxy-pyrroiidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{N- methoxycarbonylmethyl-N-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 545, F. 106°.
Analog erhält man die Verbindung (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-
2-{N-methoxycarbonyImethyl-N-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyI]- amid},
ESI 563, F. 100°.
Beispiel 13 - 9
Die Herstellung von (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morphoiin-4-yl)-cyclohexan-1 -yl]-amid} erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000096_0001
13-9.1 Die Lösung von 10 g (40.3 mmol) (4-Amino-cyclohexyl)- carbaminsäure-benzylester und 6.2 ml Triethylamin (TEA) in 300 ml
Tetrahydrofuran wird mit 6.32 g (40.3 mmol) (2-Chlor-ethoxy)-acetylchlorid versetzt und anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Danach engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 20 ml Wasser auf und extrahiert die wässrige Lösung dreimal mit je 20 ml Essigsäureethylester. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 20 ml Acetonitril aufgenommen und die entstandene Lösung mit 2.3 g Cäsiumcarbonat versetzt. Man lässt nun die Reaktionsmischung 48 Stunden bei Raumtemperatur rühren, engt dann im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 20 ml Wasser auf und extrahiert die wässrige Lösung viermal mit je 20 ml Essigsäureethylester.
Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über
Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in 50 ml Tetrahydrofuran auf, versetzt die so entstandene
Lösung mit 0.3 g 5%igem Palladium/Kohle und hydriert bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne im Vakuum eingeengt. Man erhält so 1.5 g 4- (4-Amino-cyclohexyl)-morpholin-3-on als farbloses Öl; ESI 199.
13-9.2 Analog zum Beispiel 7.3 erhält man aus cis-N-BOC-4-
Hydroxy-D-prolin und 4-Chlorpenylisocyanat die Verbindung (2R,4R)-1-(4-
Chlor-phenylcarbamoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure; ESI 285; F.
132°.
13-9.3 Analog zum Beispiel 7.1 erhält man aus dem Amin 13-9.1 und der Säure 13-9.2 die Verbindung (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbon- säure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-cyclohexan-1 - yl]-amid}, ESI 465; F. 245°.
Beispiel 13 - 10
Analog Beispiel 7 erhält man die nachstehenden Verbindungen
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-[(1 '-methyl-[1 ,4']bipiperidinyl-4-yl)-amid], ESI 464; F. 78°
Figure imgf000098_0001
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,4']bipyridinyl-4-yl)-amid], ESI 444
Figure imgf000098_0002
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-amid, ESI 472; (2R,4R)-4-Hydroxy-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-carbonyl)-pyrrolidin-
1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid, ESI 430
Figure imgf000098_0003
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]- pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid, ESI 459
Figure imgf000099_0001
(2R,4R)-2-[4-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid, ESI 447;
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-hydroxy-4-(4-methoxy-phenyl)-piperidin-1- carbonyl]-pyrrolidin-1 -carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid, ESI 456;
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-carbonyl)-pyrrolidin- 1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid, ESI 430; (2R,4R)-2-[4-(4-Ethyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -carbonyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-1-carboηsäure-(4-chlor-phenyl)-amid, ESI 465;
(2R,4R)-2-[4-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-carbonyl]-4- hydroxy-pyrrolidin-1 -carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid, ESI 459; (2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 - carbonyl]-pyrrolidin-1 -carbonsäure-(4-chloro-phenyl)-amid; ESI 450;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[2-(2-dimethylamino-ethoxy)-4-morpholin-4-yl-phenyl]-amid}, ESI 532;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid] 2-[(2-ethoxy-4-morpholin-4-yl-phenyl)-amid], ESI 489;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-[(4-morpholin-4-yl-2-propoxy-phenyl)-amid], ESI 504;
Beispiel 13 - 11
Analog Beispiel 7 erhält man die nachstehenden Verbindungen (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 442;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[3-methyl-4-(2-imino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-amid}, ESI 456;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-[4-{2-[(E)-cyanimino]-imidazolidin-1 -yl)-phenyl]-amid}, ESI 468;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(2-imino-5-methyl-thiazol-3-yl)-phenyl]-amid}, ESI 473;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[2-aminocarbonyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 502;
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 457,
Beispiel 13 - 12
Die Herstellung von (2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4- hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000100_0001
Die Lösung von 1 g (6.62 mmol) 5-Chlor-2-thiophencarboxaldehyd und 1.38 g (13.23 mmol) Malonsäure in 0.07 ml Piperidin und 5 ml Pyridin wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend lässt man die Reaktionslösung abkühlen, giesst sie dann auf 20 ml Wasser und säuert sie mit 2N Salzsäure auf pH 1 an. Das dabei ausgefallene Produkt wird abgesaugt und bei 80° C im Trockenschrank getrocknet. Man erhält so 1.02 g (E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-acrylsäure als braune Kristalle, ESI 189.
Analog zum Beispiel 7.1 erhält man bei der Reaktion zwischen der Verbindung des Beispiel 7.2 und (E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)- acrylsäure die Verbindung (2R,4R)-1 -[(E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)- acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid als farblose Kristalle, ESI 476, F. 151°.
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
(2R,4R)-1-[(E)-3-Thiophen-3-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 442, F. 137°;
(2R,4R)-1-[(2E,4E)-5-Phenyl-penta-2,4-dienyloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 462, F. 127°;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Methyl-furan-2-yl)-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin- 2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 440, F. 133°; (2R,4R)-1-[(E)-3-Thiophen-2-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 442;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-methoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 508;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 494, F. 111 °;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Chlor-phenyl)-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 470; (2R,4R)-1-[(E)-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 504;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Chlor-phenyl)-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 484;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin-
2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 518;
(2R,4R)-1-[(E)-3-1 H-lmidazol-4-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 426; (2R,4R)-1 -[(E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-methoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 490;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-furan-2-yl)-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 460; (2R,4R)-1 -[(E)-3-(5-Chlor-f uran-2-yl)-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 474;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Chlor-phenyl)-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 498;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 532;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-furan-2-yI)-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 488;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin- 2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 504;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Chlor-phenyl)-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-mόrpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 488;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 522;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-furan-2-yl)-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 478;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-furan-2-yl)-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 492;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Chlor-phenyl)-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 502; (2R,4R)-1-[(E)-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin- 2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 536;
(2R,4R)-1 (E)-3-(4-Chlor-phenyl)-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2 luor-4-(3-oxo-morpholin-4-yi)-phenyl]-amid, ESI 516;
(2R,4R)-1 (E)-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-acryloyI]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2- luor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 550;
(2R,4R)-1 (E)-3-(5-Chlor-furan-2-yl)-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2- luor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 506;
(2R,4R)-1 (E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-acryloyI]-4-ethoxy-pyrrolidin-
2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 522;
(2R,4R)-1 (E)-3-1 H-lmidazol-4-yl-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4 3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 454;
(2R,4R)-1 (E)-3-1 H-lmidazol-4-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2 luor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 444;
(2R,4R)-1 (E)-3-1 fV-lmidazol-4-yl-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2 luor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 458;
(2R,4R)-1 (E)-3-1 /--lmidazol-4-yl-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2- luor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 472;
(2R,4R)-1 (E)-3-Pyridin-3-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2- luor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 455;
(2R,4R)-1 - (E)-3-Pyridin-3-yl-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4 3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 465;
(2R,4R)-1 - (E)-3-Pyridin-3-yl-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2 luor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 469;
(2R,4R)-1 - (E)-3-Pyridin-3-yl-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2 luor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 483;
(2R,4R)-1- (E)-3-Pyridin-3-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4- 3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 437;
(2R,4R)-1- (E)-3-Pyridin-3-yl-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4- 3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 451 ; (2R,4R)-1-[(E)-3-Pyridin-4-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 437;
(2R,4R)-1-[(E)-3-Pyridin-4-yl-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 465;
(2R,4R)-1-[(E)-3-1 H-lmidazol-4-yl-acryloyl]-4-methoxy-pyrroIidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 440;
(2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Brom-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 521 ; (2R,4R)-1 -[(E)-3-(4-Brom-th ophen-2-yl)-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-
2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morphol n-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 549;
(2R,4R)-1 -[(E)-3-(5-Brom-th ophen-2-yI)-acryloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 521 ; (2R,4R)-1 -[(E)-3-(5-Brom-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-
2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 549.
Beispiel 13 - 13
Analog Beispiel 7 werden die folgenden Verbindungen erhalten
(R)-1 -[4-(2-Oxo-piperidin-1-yl)-benzoyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4- chlor-phenyl)-amid, ESI 426; (S)-1 -[4-(2-Oxo-piperidin-1 -yl)-benzoyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4- chlor-phenyl)-amid, ESI 426;
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(5- oxo-[1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 457; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 473;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-((S)-2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 473;
(2R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-((S)- 2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 457; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-((R)-2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 473;
(2R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-((R)- 2-mefhyl-3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 457;
(2R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-2-phenoxy-phenyl]-amid}, ESI 535;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[2-fluor-4-((R)-2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 491 ;
Piperidin-1 ,3-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-3-{[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 457;
Piperidin-1 ,3-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-3-{[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 471 ;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(3-oxo-[1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 473;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[2-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 473;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 459;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[2-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 459.
Beispiel 13 - 14
Analog Beispiel 7 erhält man die nachstehenden Verbindungen
(rac)-2-[3-(4-Chlor-phenyl)-ureido]-cyclopentancarbonsäure-[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 457
Figure imgf000106_0001
(rac)-2-[3-(4-Chlor-phenyl)-ureido]-cyclopentancarbonsäure-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 471.
Beispiel 13 - 15
Die Herstellung von (2R,4R)-4-(2-Methoxy-ethoxy)-pyrrolidin-1,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid}, ESI 517, erfolgt wie nachstehend beschrieben
Figure imgf000106_0002
Figure imgf000106_0003
DAPECI, DMF
Figure imgf000106_0004
Figure imgf000106_0005
14. Beispiele zur Herstellung von Zwischenverbindungen
14.1 Nach folgendem Schema lassen sich all© Verbindungen der folgenden Formel VI (mit R = H oder Methyl; n = 3, 4 oder 5) synthetisieren.
Figure imgf000107_0001
R
Z.B. Synthese von 1 -(4-Amino-2-methyIphenyl)-piperidin-2-on:
Figure imgf000107_0002
14.2 Synthese des Phenylpiperidonbausteins ohne Methylgruppe:
Figure imgf000107_0003
Die Herstellung von 1-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-piperidin-2-on erfogt z.B. wie nachfolgend angegeben:
Toluol
Rückfluss
Figure imgf000108_0002
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000108_0003
14.3 1-(4-Amino-phenyl)-1 H-pyrazin-2-on
Figure imgf000108_0004
Figure imgf000108_0005
14.4 1 -(4-Amino-2,5-dimethyl-phenyl )-piperidin-2-on
Figure imgf000109_0001
14.5 1 -(4-Amino-3-methyl-phenyl)-piperidin-2-on
Figure imgf000109_0002
14.6 1 -(5-Amino-pyridin-2-yl)-piperidin-2-on
Figure imgf000109_0003
Figure imgf000109_0004
14.7 1 -(4-Aminomethyl-phenyl)-piperidin-2-on
Figure imgf000110_0002
14.8 2-(4-Amino-phenyl)-2-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on
Figure imgf000110_0003
14.9 1 -(3-Amino-6-ethyl-phenyl)-pyrrolidin-2-on
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0002
Figure imgf000111_0003
14.10 2-(4-Amino-2-trif luormethyl-phenyl)-2-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on
Figure imgf000111_0004
14.11 1-(4-Amino-3-chlor-phenyl)-pyrrolidin-2-on
Figure imgf000112_0001
10
Figure imgf000112_0002
15
14.12 1 -(4-Amino-2-trifluormethyl-phenyl)-piperidin-2-oή
Figure imgf000112_0003
14.13 3-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-[1 ,3]oxazinan-2-on
öü
Figure imgf000113_0001
14.14 4-(4-Amino-phenyl)-morpholin-3-on
Figure imgf000113_0002
Figure imgf000113_0003
14.15 1-(4-Amino-phenyl)-pyridin-2-on
Figure imgf000113_0004
14.16 1 -(4-Amino-2-methyl-phenyl)-piperidin-2-on
Toluol
Rückfluss
Figure imgf000114_0002
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000114_0003
14.17 1 -(4-Amino-phenyl)-1 H-pyridin-4-on
Figure imgf000114_0004
Figure imgf000114_0005
14.18 1 -(4-Amino-phenyl)-4-tert.-butyloxycarbonyl-piperazin-2-on
Figure imgf000114_0006
14.19 1 -(3-Aminophenyl)-piperidin-2-on
Figure imgf000115_0001
14.20 1 -(4-Amino-phenyl)-2-caprolactam
Figure imgf000115_0002
ammon umc or
14.21 1-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-piperidin-2-on
Figure imgf000115_0003
14.22 1 -(4-Amino-2-fluor-phenyl)-piperidin-2-on
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000116_0002
5 14.23 1-(4-Amino-2-fluorphenyl)-2-caprolactam
Figure imgf000116_0003
14.24 4-(4-Amino-2-fluorphenyl)-[1 ,4]oxazepan-5-on
Figure imgf000116_0004
5 14.25 4-(4-Amino-3-phenoxy-phenyl)-morpholin-3-on
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000117_0002
0
14.26 2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-cyclopentancarbonsäure
5
NaHC03 o ^—^
, _ »» r ι— /^ A~N -°
°- ANC° H A™ H80 °Α>AH «f o
0
14.27 1 -(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-piperidin-3-carbonsäure
Figure imgf000117_0003
0
ö 14.28 4-(4-Amino-phenyl)-[1 ,4]oxazepan-3-on
Figure imgf000118_0001
°zH~Λ frm* V SJWU
Toluol Acetonitril
Figure imgf000118_0002
Figure imgf000118_0003
Figure imgf000118_0004
Die TEMPO-Oxidation wird nach folgender Literatur durchgeführt: L. DeLuca et al., J. Org. Chem. 68, 4999-5001 (2003).
Pharmakologische Daten
Affinität zu Rezeptoren Tabelle 1
Figure imgf000118_0005
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgliser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP0 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000121_0001
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, Hai, A, Ethinyl,
OR3, N(R3)2, N02, CN, N3, COOR3, CON(R3)2, -[C(R4)2]n-Ar, -[C(R4)2]n-Het, -[C(R4)2]n-Cycloalkyl,
-OCOR3, -OCON(R3)2, NR3COA oder NR3S02A, R1 und R2 zusammen auch einen bicyclisch oder spirocyclisch gebundenen 3- bis 7-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, R3 H, A, H-C≡C-CH2-, CH3-C≡C-CH2-,
-CH2-CH(OH)-CH2OH,
-CH2-CH(OH)-CH2NH2, -CH2-CH(OH)-CH2Het', -[C(R )2]n-Ar\ -[C(R4)2]n-Het', -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, -[C(R )2]n-COOA oder -[C(R4)2]nN(R4)2,
R4 H oder A,
W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes C-Atom,
E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 0 bis 3 N-, 0 bis 2 O- und/oder 0 bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann, D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, OR3, N(R3)2, N02, CN, COOR3 oder CON(R3)2 substituierten aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, G -[C(R4)2]π-, -[C(R4)2]nNR3-, -[C(R4)2]nO-, -[C(R4)2]nS- oder
-[C(R4)=C(R4)]n-, X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nNR3CO[C(R )2]π-,
-[C(R )2]πNR3[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nO[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n- oder -[C(R4)2]nCOO[C(R4)2]n-, Y Alkylen, Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl, T einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S, =NR3, =N-CN, =N-N02, =NOR3, =NCOR3, =NCOOR3, =NOCOR3 substituiert ist und ferner ein-, zwei- oder dreifach durch R3, Hai, A, -[C(R4)2]n-Ar, -[C(R4)2]n-Het, -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, OR3, N(R3)2, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3S02A, COR3, S02NR3 und/oder S(0)nA substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
Hai, A, OR3, N(R3)2, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3S02A, COR3, S02N(R3)2,
S(0)nA, -[C(R4)2]n-COOR3 oder -0[C(R4)2]o-C0OR3 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
Hai, A, OR4, N(R )2, N02, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4CON(R4)2, NR4S02A, COR4, S02N(R4)2, S(0)„A, -[C(R4)2]n-COOR4 oder -0[C(R4)2]0-COOR4 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O-
5 und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, -[C(R4)2]n-Ar, -[C(R4)2]n-Het',
-[C(R4)2]n-Cycloalkyl, OR3, N(R3)2, NR3CON(R3)2, N02,
CN,
10 -[C(R4)2]n-COOR3, -[C(R4)2]n-CON(R3)2) NR3COA,
NR3S02A, COR3, S02NR3, S(0)mA und/oder
Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
Hef einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten
-.5 oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, =S, =N(R4)2, Hai, A, OR4, N(R4)2, N02, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4CON(R4)2, NR4S02A, COR4, S02NR4 und/oder 0 S(0)nA substituiert sein kann,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, o 1 , 2 oder 3 5 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen. 0
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch Hai substituierten aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, 5 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
D ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl, Pyridyl,
Thienyl, Furyl oder Imidazolyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
4. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3 , worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, COOR3, OH,
OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHS02A, OCH2COOA oder OCH2COOH bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin
G (CH2)n, (CH2)nNH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH- bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
6. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin
X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n- bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Siereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -6, worin
X -CONH- oder -CON(CH2COOA)- bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
8. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -7, worin
Y Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
9. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 -8, worin
Y Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA, Cl, F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
10. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -9, worin T einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S oder =NH substituiert ist und ein- oder zweifach durch Hai, A und/oder OA substituiert sein kann
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
11. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -10, worin
T ein- oder zweifach durch =0 oder =NH substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl,
Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1- yl, Azepan-1 -yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, Imidazolidinyl, Thiazolyl oder [1 ,4]Oxazepanyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch Hai, A und/oder OA substituiert sein können bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
12. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 , worin Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai, A, OA,
S02A, COOR2, S02NH2, CN, COOA, COOH oder Phenoxy substituiertes Phenyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -12, worin
D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch Hai substituierten aromafischen
Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-
Atomen,
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3,
Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHS02A, OCH2COOA oder OCH2COOH,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
R3 H, A, Phenyl, Benzyl oder [C(R4)2]nCOOA,
R4 H oder A,
W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes C-Atom,
E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 0 bis 3 N-, 0 bis 2 O- und/oder 0 bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann,
G (CH2)n, (CH2)nNH-, -CH=CH- oder -CH=CH-CH=CH-,
X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-,
Y Cycloalkylen, Het-diyi oder Ar-diyl,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai, A, OA, S02A, COOR2, S02NH2, CN, COOA, COOH oder
Phenoxy substituiertes Phenyl,
T einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S oder =NH substituiert ist und ein- oder zweifach durch Hai, A und/oder OA substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
14. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -13, worin D ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl,
Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl, R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, COOR3, OH,
OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3,
Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHS02A, OCH2COOA oder OCH2COOH, R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis
6-gliedrigen Carbocyclus, R3 H, A oder CH2COOA, R4 H oder A,
W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes C-Atom,
E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 0 bis 3 N-, 0 bis 2 O- und/oder 0 bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann, G (CH2)n, (CH2)πNH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH-, X -CONH- oder -CON(CH2COOA)-,
Y Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA, Cl, F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen, T ein- oder zweifach durch =0 oder =NH substituiertes
Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyridin-1 -yl, Morpholin-4- yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Pyrida∑in-2-yl,
Pyrazin-1-yl, Azepan-1 -yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2- yl, Imidazolidinyl, Thiazolyl oder [1 ,4]Oxazepanyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch Hai, A und/oder OA substituiert sein können
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
15. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-14, worin D ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl R1 H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder
6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3,
NHCOA oder NHS02A, R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis
6-gliedrigen Carbocyclus, R3 H oder A,
R4 H oder A, Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4-
Figure imgf000130_0001
oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1 -pyrrol- 1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl,
G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1 7-Pyridin- 1 -yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1 -yl, Azepan-1 -yl, 2-Aza- bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
16. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -15, worin
D ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl, R1 H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder
6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA oder NHS02A,
R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis
6-gliedrigen Carbocyclus,
R3 H oder A, R4 H oder A,
Pyrro!idin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4-
Figure imgf000131_0001
oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol-
1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl,
Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder
Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH-, X CONH,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes
1 ,3- oder 1,4-Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
17. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -16, worin X -[C(R4)2]πCONR3[C(R4)2]n- oder
-rC(R4)2]nCO[C(R4)2]n- bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
18. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-17, worin
X CONH oder COCH2 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
19. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -18, worin D ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl, R1 H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder
6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA oder NHS02A,
R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
R3 H oder A,
R4 H oderA,
( j Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4- W oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyi, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol- 1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl,
Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder
Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH2)n oder (CH2)πNH-,
X CONH oder COCH2,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes
1 ,3- oder 1,4-Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1 -7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
20. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -19, worin
D ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl, R1 H, =0, COOR3, OH, OA, NH2j Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3,
NHCOA, NHS02A, H-C≡C-CH2-, CH3-C≡C-CH2-0-, -O-CH2-CH(0H)-CH2OH, -0-CH2-CH(OH)-CH2NH2 oder -0-CH2-CH(OH)-CH2Het', R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
R3 H oder A,
R4 H oder A,
Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4-
Figure imgf000134_0001
oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol-
1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl,
Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder
Azetidin-1 ,2-diyl,
G (CH2)n oder (CH2)nNH-, X CONH oder COCH2, Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes
1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen, ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl,
Het' einen gesättigten 3-6gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3
N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, Hai, A, OH, NH2,
N02, CN, COOA oder CONH2, substituiert sein kann,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
1. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -20, worin D ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl, R1 Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, CH3-C≡C-CH2-0-,
-0-CH2-CH(OH)-CH2OH,
-0-CH2-CH(OH)-CH2NH2 oder
-0-CH2-CH(0H)-CH2Het', R2 H oder OH,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis
6-gliedrigen Carbocyclus,
Rd H oder A, R4 H oder A,
Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4-
W oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol- 1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl,
Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder
Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH, CO, COO, COCH2l
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes
1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff oder OA substituiertes Piperidin-1 -yl, Pyrrolidin-1 -yl, 1 H-Pyridin-
1 -yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl,
2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1 -yl, Azepan-1 -yl, 2-A∑a- bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, Het' einen gesättigten 3-6gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3
N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, Hai, A, OH, NH2,
N02, CN, COOA oder CONH2, substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
22. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -21 , worin D ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl,
Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl, R1 H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder
6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA,
NHS02A, OCH2COOA oder OCH2COOH, R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis
6-gliedrigen Carbocyclus, R3 H oder A,
R4 H oder A,
PyrroIidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4-
Figure imgf000136_0001
oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol- 1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder
Azetidin-1 ,2-diyl, G (CHz)n, (CH2)nNH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH-, X CONH, COCH2 oder -CON(CH2COOA)-,
Y Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA,
Cl, F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff 0 substituiertes Morpholin-4-yl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, 5 Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen 0 Verhältnissen.
23. Verbindungen gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe
5 (R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-
{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, 0 (R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3- fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2- fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3- ö trifluormethyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (R)-Piperidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4- (2-oxo-2 - -pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4- (2-oxo-2H-pyrazin-1 -yl)-phenyl]-amid},
(R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (R)-1 -(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure-
Λ-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(R)-1-(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure- Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-
{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4- {[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(4R,5S)- 5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor- phenyl)-amid]-4-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor- phenyl)-amid-4-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4- {[4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid},
(4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor- phenyl)-amid]-4-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor- phenyl)-amid]-4-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor- phenyl)-amid]-4-{[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(4R,5R)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor- phenyl)-amid]-4-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor- phenyl)-amid]-4-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-
{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-
{[3-chlor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(S)-Thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4- {[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (S)-1 , 1 -Dioxo-1 λδ-thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor- phenyl)-amid] 4-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(S)-Thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4- {[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (S)-1 , 1 -Dioxo-1 λ6-thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor- phenyl)-amid] 4-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]- 4-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
3-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure-[4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
3-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
3-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure-[4- (2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(5- chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(5- chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(5- chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(5- chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]- amid}, (R)-4,4-Dimethoxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(5- chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (R)-4,4-Dimethoxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(5- chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-4,4-Dimethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4- chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morphoIin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(2-oxo-2r7'-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(2R,3R)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,3S)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4S)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2S,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
3,4-Dihydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4S)-4-Azido-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4S)-4-Amino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Azido-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Amino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4S)-4-Acetamino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Acetamino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morphoIin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4S)-4-Methylsulfonylamino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -
[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyi]-amid},
(2R,4R)-4-Methylsulfonylamino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1- [(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Propoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Allyloxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, lsobuttersäure-(3R,5R)-1 -(4-chlor-phenyl- carbamoyl)-5-[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl-ester,
Propionsäure-(3R,5R)-1-(4-chlor-phenyl-carbamoyl)-5-[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl-ester,
Essigsäure-(3R,5R)-1-(4-chlor-phenyl-carbamoyl)-5-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl-ester,
[1 ,3]Dioxolan-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)-amid]-5-{[4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
[1 ,3]Dioxolan-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)-amid]-5-{[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
[1 ,3]Dioxolan-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)-amid]-5-{[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, [1 ,3]Dioxolan-2,2-dimethyl-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)- amid]-5-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
[1 ,3]Dioxolan-2,2-dimethyl-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)- amid]-5-{[3-mefhyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
[1 ,3]Dioxolan-2,2-dimethyl-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)- amid]-5-{[4-(2-oxo-1 H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid},
1 -BOC-piperazin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[4-chlorphenyl)-amid]-2- {[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, Piperazin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
[1 ,3]Oxazinan-3,4-dicarbonsäure-1-[4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4S)-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
4-Oxa-6-aza-spiro[2.4]heptan-6,7-dicarbonsäure-6-[(4- chlorphenyl)-amid]-7-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(6- chlorpyridin-3-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(6- chlorpyridin-3-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4S)-4-Acetamino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4S)-4-Butylsulfonylamino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure- 1- [(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-4-Oxo-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chloro-phenyl)- amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4S)-4-Amino-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(S)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- ρhenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-1-[2-(4-Chlor-phenyl)-acetyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (2R,4R)-1-(4-Ghlor-benzoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4S)-4-(2-Methylpropanoyl-amino)-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure- 1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morphoIin-4-yl)- phenyl]-amid},
(2R,4R)-1 -(1 -1 H-lndol-3-yl-methanoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1 -(1-1 H-lndol-6-yl-methanoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- ( phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-1 H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4S)-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-1 H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4S)-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid},
4,4-Difluor-(R)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(2-oxo-2rV-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2- fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-ρyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-2-[(4-chlorphenyl)-amide]-1-{[4-
(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (S)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-2-[(4-chlorphenyl)-amide]-1 -{[4-
(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyi]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyI)-amid]-2-{[4-(2-oxo-3-methoxy-2H-pyridin-1-yl)-ρhenyl]-amid}, (R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-
(2-oxo-3-methoxy-2ry-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid},
(R)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2- carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(S)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2- carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(2R,4R)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-4- methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(2R,4S)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-4- methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(2S,4R)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-4- methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(S)-1 -{2-[4-(2-Oxo-1 H-ρyridin-1 -yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2- carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(S)-1-{2-[4-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2- carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(R)-1-{2-[4-(2-Oxo-ρyrrolidin-1-yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2- carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid, (R)-1 -[4-(2-Oxo-piperidin-1 -yl)-benzoyl]-pyrrolidin-2- carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(R)-1-[4-(2-Oxo-piperidin-1-yl)-phenyl-oxycarbonyl]-pyrrolidin-2- carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-(Prop-2-in-yloxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-(But-2-in-yloxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-
1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-(2-Hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy))-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-(2-Oxo-oxazolidin-5-ylmethoxy)-pyrrolidin-1,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid},
(R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(2-oxo-1 /--pyrazin-1 -yl)-phenyl]-amid}, (R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[4-(2-oxo-1 /V-pyridin-l -yl)-phenyl]-amid},
(R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2S,3S)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}J
(2S,4S)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
5
(2R,4R)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-methoxycarbonyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid},
_. (2R,4R)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-
10 phenyl)-amid]-2-{[2-carboxy-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R, 3S, 4R)-3,4-Dihydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Allyloxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- 15 phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-(Prop-2-in-yloxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid},
(2R,4S)-4-(Prop-2-in-yloxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-
20 chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid},
(2R,4R)-4-(Methoxycarbonylmethoxy)-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- 25 phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-(Carboxymethoxy)-pyrroIidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-brom- 30 phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-(2,3-Dihydroxy-propoxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1-[(4-chlor-phenyl)-amid] 2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid},
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- öö phenyl)-amid]-2-{N-methoxycarbonylmethyl-N-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-cyclohexan-1-yl]-amid}, (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-imino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-amid}, ESI 442;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid},
ESI 456;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-[4-{2-[(E)-cyanimino]-imidazolidin-1 -yl)-phenyl]-amid},
ESI 468;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(2-imino-5-methyl-thiazol-3-yl)-phenyl]-amid}, ESI 473;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-aminocarbonyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid}, ESI 502;
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yi)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid
(2R,4R)-1-[(E)-3-Thiophen-3-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(2E,4E)-5-Phenyl-penta-2,4-dienyloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Methyl-furan-2-yl)-acryloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-Thiophen-2-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-methoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid, (2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Chlor-phenyl)-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-
2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyI]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-acryloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Chlor-phenyl)-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin- 2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-acryloyl]-4-methoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-1 H-lmidazol-4-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin- 2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyi]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-methoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-furan-2-yl)-acryloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-furan-2-yl)-acryloyl]-4-methoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Chlor-phenyl)-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (2R,4R)-1 -[(E)-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-acryloyl]-4-ethoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-furan-2-yl)-acryloyl]-4-ethoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (2R,4R)-1 -[(E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-ethoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Chlor-phenyl)-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin- 2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-acryloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid, (2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-furan-2-yl)-acryloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-furan-2-yl)-acryloyl]-4-methoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Chlor-phenyl)-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin- 2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (2R,4R)-1 -[(E)-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-acryloyl]-4-methoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Chlor-phenyl)-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-acryloyl]-4-ethoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-furan-2-yl)-acryloyl]-4-ethoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-ethoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-1 H-lmidazol-4-yl-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1 -[(E)-3-1 rV-lmidazol-4-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin- 2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-1 H-lmidazol-4-yl-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin- 2-carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-1H-lmidazol-4-yl-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (2R,4R)-1-[(E)-3-Pyridin-3-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-Pyridin-3-yl-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-Pyridin-3-yl-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-Pyridin-3-yl-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (2R,4R)-1 -[(E)-3-Pyridin-3-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-Pyridin-3-yl-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (2R,4R)-1 -[(E)-3-Pyridin-4-yl-acryloyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-Pyridin-4-yl-acryloyl]-4-ethoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-1 H-lmidazol-4-yl-acryloyl]-4-methoxy-pyrrolidin- 2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Brom-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(4-Brom-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-ethoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Brom-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-1-[(E)-3-(5-Brom-thiophen-2-yl)-acryloyl]-4-ethoxy- pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(R)-1 -[4-(2-Oxo-piperidin-1 -yl)-benzoyl]-pyrrolidin-2- carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid,
(S)-1 -[4-(2-Oxo-piperidin-1 -yi)-benzoyl]-pyrrolidin-2- carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid,
(R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4- (5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-((S)-2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yi)-phenyl]- amid},
(2R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2- {[4-((S)-2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-((R)-2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid},
(2R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2- {[4-((R)-2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-
{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-2-phenoxy-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-((R)-2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid},
Piperidin-1 ,3-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-3-{[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
Piperidin-1 ,3-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-3-{[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-(2-Methoxy-ethoxy)-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -
[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-[1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
24. Pyrrolidin-carbonsäurederivate ausgewählt aus der Gruppe
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid] 2-[(1 '-methyl-[1 ,4']bipiperidinyl-4-yl)-amid], (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid] 2-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,4']bipyridinyl-4-yl)-amid],
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid] 2-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,4']bipyridinyl-4-yl)-amid, (2R,4R)-4-Hydroxy-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -carbonyl)- pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid,
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1- carbonyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid,
(2R,4R)-2-[4-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-hydroxy- pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid,
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-hydroxy-4-(4-methoxy-phenyl)-piperidin- 1 -carbonyl]-pyrrolidin-1 -carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid,
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1 -carbonyl)- pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid,
(2R,4R)-2-[4-(4-Ethyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1 -carbonyl]-4- hydroxy-pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid,
(2R,4R)-2-[4-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-carbonyl]- 4-hydroxy-pyrrolidin-1 -carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid,
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 - carbonyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-(4-chloro-phenyl)-amid;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-(2-dimethylamino-ethoxy)-4-morpholin-4-yl- phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid] 2-[(2-ethoxy-4-morpholin-4-yl-phenyl)-amid],
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-[(4-morpholin-4-yl-2-propoxy-phenyl)-amid],
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
25. Cyclopentan-carbonsäurederivate ausgewählt aus der Gruppe
(rac)-2-[3-(4-Chlor-phenyl)-ureido]-cyclopentancarbonsäure-[4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(rac)-2-[3-(4-Chlor-phenyi)-ureido]-cyclopentancarbonsäure-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
26. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-23 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin W N und
G NH bedeuten,
eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000154_0001
H worin
R1, R2, E, X, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und W N bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
D-N=C=0 III worin D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n- bedeutet,
eine Verbindung der Formel IV
HNR3-[C(R4)2]n-Y-T IV
worin R3, n, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel V
Figure imgf000155_0001
worin
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und R1, R2, R4, D, E, G, W und n die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben,
umsetzt,
oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin W N bedeutet,
eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000155_0002
H worin R1, R2, E, X, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und W N bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel VI D-G-CO-L VI
worin D und G die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
27. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 23, sowie die Verbindungen der Ansprüche 24 und 25, als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.
28. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 23, sowie die Verbindungen der Ansprüche 24 und 25, als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Vlla.
29. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 23, oder eine
Verbindung der Ansprüche 24 und 25, und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
30. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 23, oder einer
Verbindung der Ansprüche 24 und 25, und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
31. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 23, oder der Verbindungen der Ansprüche 24 und 25, und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie,
Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen.
32. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 23, oder einer Verbindung der Ansprüche 24 und 25, und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.
33. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 23, oder von Verbindungen der Ansprüche 24 und 25, und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie,
Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder
Tumormetastasen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.
34. Zwischenverbindungen der Formel 1-1
Figure imgf000158_0001
1-1 D— G" "^O worin
D ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl, Pyridyl,
Thienyl, Furyl oder Imidazolyl, R1 H, OH, OA, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder
Ethinyl, R2 H, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
( J Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4-
W oder 3,5-diyl,
G (CH2)n, (CH2)nNH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH-„
X COOH,
A Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie deren Isomere und Salze.
35. Verbindungen nach Anspruch 34, ausgewählt aus der Gruppe 3-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-oxazolidin-4-carbonsäure, 3-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure, sowie deren Isomere und Salze. 158
36. Zwischenverbindungen ausgewählt aus der Gruppe
(2R,4S)-BOC-4-Eth nyl-4-hydroxy-pyrrolid n-2-carbonsäure, (2R,4R)-BOC-4-Eth ιnyl-4-hydroxy-pyrrolid in-2-carbonsäure, (2R,4S)-BOC-4-Ethι nyl-4-hydroxy-pyrrolid n-2-carbonsäure-alkylester, (2R,4R)-BOC-4-Eth inyl-4-hydroxy-pyrrolid n-2-carbonsäure-alkylester, wobei alkyl 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome hat, sowie deren Isomere und Salze.
37. Zwischenverbindungen der Formel I-2
Figure imgf000159_0001
H worin
R H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHS02A, OCH2COOA oder OCH2COOH,
Rk H, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6- gliedrigen Carbocyclus,
R H oder A,
Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4-
Figure imgf000159_0002
oder 3,5-diyl,
X CONH, Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1 ,3- oder 1 ,4-PhenyIen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes
Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1 H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4- yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, A∑epan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl,
A Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie deren Isomere und Salze.
38. Verbindungen nach Anspruch 37 der Formel l-2a,
Figure imgf000160_0001
| l-2a
H worin
R1 H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6
C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHS02A, OCH2COOA oder OCH2COOH, R2 H, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
R3 H oder A,
f J Pyrrolidin-1 ,2-diyl, W x CONH,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes
Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1 H-Pyridin-1 -yl, Morpholin-4- yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, A Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie deren Isomere und Salze.
39. Verbindungen nach Anspruch 38, ausgewählt aus der Gruppe (S)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid,
(R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-/V-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid, (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-amid,
4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-/V-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid,
(R)-4,4-Dimethoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-
4-yl)-phenyl]-amid, sowie deren Isomere und Salze.
40. Arzneimittel nach Anspruch 30, enthaltend (2R,4R)-4-Hydroxy- pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} und/oder seine pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und Aspirin.
41. Verwendung nach Anspruch 33, enthaltend (2R,4R)-4-Hydroxy- pyrro!idin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} und/oder seine pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, in Kombination mit Aspirin.
PCT/EP2004/002350 2003-04-03 2004-03-08 Pyrrolidin -1,2-dicarbonsäure-1-(phenylamid) -2- (4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylamid) derivate und verwandte verbindungen als inhibitoren des koagulationsfaktors xa zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen WO2004087646A2 (de)

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